MX2013012243A - Compuestos heterociclicos biciclicos y sus usos en terapia. - Google Patents

Compuestos heterociclicos biciclicos y sus usos en terapia.

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Thomas Daniel Heightman
Alison Jo-Anne Woolford
Ildiko Maria Buck
Gianni Chessari
Emiliano Tamanini
James Edward Harvey Day
Elisabetta Chiarparin
Martyn Frederickson
Charlotte Mary Griffiths-Jones
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Abstract

La invención se refiere a compuestos heterociclos biciclicos de fórmula (1):(Ver Formula) o formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R1, Ra2, R2b, R3a, R3b, R5, R6, R7, R8, R9, p y E son como se encuentran definidos en la presente; a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, el cáncer.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLOS BICÍCLICOS Y SUS USOS EN TERAPIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos compuestos heterociclos bicíclicos, composiciones farmacéuticas que comprenden a dichos compuestos y al uso de esos compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
Solicitudes relacionadas La presente solicitud se refiere a la solicitud de patente de invención provisional estadounidense número 61/477,726, presentada el 21 de abril de 2011 y la solicitud de patente de invención del Reino Unido Nro. 1 106817.8, presentada el 21 de abril de 201 1 , cuyos contenidos se incorporan a la presente en su totalidad a modo de referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Familia IAP La familia del inhibidor de las proteínas de la apoptosis (IAP) comprende 8 miembros, XIAP, clAP1 , clAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y BRUCE (también conocido como apollon). Se ha demostrado que los miembros de la familia IAP inhiben la muerte celular programada a través de su capacidad para inhibir directamente a los miembros de la familia caspasa de las enzimas apoptóticas, aunque la función principal de todos los 8 miembros queda aún por definirse completamente. La característica estructural común de todos los miembros de la familia IAP es un pliegue de unión a zinc de ~70 aminoácidos denominado dominio de repetición de IAP de baculovirus (BIR, por sus siglas en inglés), que se halla presente en una a tres copias.
Muchas interacciones entre las IAP y otras proteínas son mediadas por medio de una acanaladura superficial sobre el dominio BIR. Los dominios BIR se pueden clasificar por su especificidad de unión a péptidos. Existen tres tipos de dominios BIR; los dominios tipo III (capaces de unir los péptidos de caspasa (y tipo caspasa) con una especificidad para la prolina en la tercera posición (P3) (por ejemplo, XIAP BIR3), los dominios tipo II (como los dominios tipo III pero que carecen del requisito de prolina, por ejemplo, XIAP BIR2) y los dominios tipo I (que no unen las caspasas o los péptidos similares, por ejemplo, XIAP BIR1 ) (Eckelman et al. Cell Death and Dífferentiation 2008; 15: 920-928). Los BIR son dominios pequeños coordinados por Zn (-70 aminoácidos) y una diversidad de proteínas utilizan su terminal N para interactuar con las acanaladuras de los dominios BIR. Los antagonistas BIR evitan la unión de las caspasas a los BIRs y, por ende, resultan en un aumento de la actividad de las caspasas con lo cual se induce la auto-ubiquitinación y la degradación proteasomal de las IAP.
Las IAP se sobreexpresan en muchos cánceres entre los que se incluyen el cáncer renal, melanoma, de colon, pulmón, mama, ovario y próstata (Tamm et al., Clin. Cáncer Research 2000; 6(5): 1796-803) y han participado en el crecimiento tumoral, en la patogénesis y en la resistencia a la quimio o radioterapia (Tamm 2000).
XIAP La XIAP es una proteína de 57kDa con tres dominios BIR, de los cuales el segundo y el tercero se unen a las caspasas y un dedo de zinc tipo RING (E3 ligasa). La XIAP une varias proteínas además de las caspasas, con inclusión de los sustratos de ligación como, por ejemplo, TAK1 y el cofactor TAB1 , MURR1 que participan en la homeostasis de cobre (Burstein et al., EMBO 2004; 23: 244-254), los inhibidores endógenos como, por ejemplo, un segundo activador de caspasas derivado de la mitocondria (SMAC, por sus siglas en inglés), y aquellos con una función menos clara como, por ejemplo, MAGE-D1 , NRAGE (Jordán et al., J. Biol. Chem. 2001 ; 276: 39985-39989).
El dominio BIR3 se une a la caspasa-9, una caspasa apical en la trayectoria mitocondrial de la activación de la caspasa, y la inhibe. Una acanaladura en la superficie del dominio BIR3 interactúa con la terminal N de la subunidad pequeña de la caspasa-9, cerrando la caspasa-9 en su forma monomérica inactiva con un sitio catalítico incompetente (Shiozaki et al., Mol. Cell 2003; 1 1 : 519-527).
Además de la unión a la caspasa, la XIAP también inhibe la apoptosis a través de otros mecanismos. La XIAP forma un complejo con la TAK1 cinasa y su cofactor TAB1 que conduce a la activación de las trayectorias de transducción de señales de JNK y APK, lo cual, a su vez, causa la activación de la NF B (Sanna et al., Mol Cell Biol 2002; 22: 1754-1766). La XIAP también activa la NFKB al promover la translocación de NFKB hacia el núcleo y la degradación de ? ? (Hofer-Warbinek et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 22064-22068, Levkau et al., Circ. Res. 2001 ; 88: 282-290).
Las células transfectadas con la XIAP son capaces de bloquear la muerte celular programada en respuesta a una diversidad de estímulos apoptóticos (Duckett et al., EMBO 1996; 15: 2685-2694, Duckett et al., MCB 1998; 18: 608-615, Bratton, Lewis, Butterworth, Duckett and Cohén, Cell Death and Differentiation 2002; 9: 881-892).
La XIAP se expresa ubiquitosamente en todos los tejidos normales, pero se eleva patológicamente en muchas leucemias agudas y crónicas, en los tumores de próstata, pulmonar, renal y en otros tipos de tumores (Byrd et al., 2002; Ferreira et al., 2001 ; Hofmann et al., 2002; Krajewska et al., 2003; Schimmer et al., 2003; Tamm et al., 2000). En la leucemia mieloide aguda de novo (AML), la expresión de la XIAP se correlaciona con los subtipos mielomonocíticos francés-estadounidense-británico (FAB) M4/M5 (P < 0.05) y la expresión de los marcadores monocíticos en blastos de AML. Además, se halló que la XIAP se sobreexpresa en los monocitos normales pero es indetectable en los granulocitos. En AML, la expresión de la XIAP fue significativamente inferior en los pacientes que presentaban una citogenética favorable en vez de intermedia o deficiente (n = 74; P < 0.05) (Tamm et al., Hematol. J. 2004; 5(6): 489-95).
La sobreexpresión torna a las células resistentes a la terapia de múltiples agentes y se asocia con un resultado clínico deficiente en la enfermedad que incluye la AML, el cáncer renal, melanoma (Tamm et al., Clin. Cáncer Research 2000; 6: 1796-1803) y cáncer pulmonar (Hofmann et al., J. Cáncer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
La XIAP se traduce por un mecanismo independiente del remate de inicio de la traducción que es mediada por un elemento de secuencia de sitio de entrada de ribosoma interno único (IRES) ubicado en su región no traducida 5'. Ello permite al ARNm de la XIAP traducirse activamente durante las condiciones de esfuerzo celular cuando la mayoría de la síntesis de la proteína celular se encuentra inhibida. La sobre-regulación traductiva de la XIAP en respuesta al esfuerzo aumenta la resistencia a la muerte celular inducida por radiación (Holcik et al., Oncogene 2000; 19: 4174-4177).
La inhibición de la XIAP se investigó in vitro por medio de varias técnicas entre las que se incluyen el silenciamiento del ARN, la inactivación génica, la mimética de ligando peptídico y los antagonistas de moléculas pequeñas, y se demostró que promueve la apoptosis como monoterapia y sensibiliza muchos tipos de tumores a la quimioterapia, inclusive la vejiga (Kunze et al., 2008; 28(4B): 2259-63). Los ratones con inactivación de la XIAP nacen a una frecuencia mendeliana esperada, sin ningún defecto físico o histológico obvio, y con un período de vida normal (Harlin et al., Mol. Cell Biol. 2001 ; 21(10): 3604-3608). Ello indica que la falta de la actividad de la XIAP no es tóxica en los tejidos normales y sugiere una ventana terapéutica en las células tumorales. Se observó que los niveles de clAP1 y clAP2 se sobre-regulan en los ratones inactivados de XIAP y pueden protegerse contra la patología por medio de un mecanismo compensador, que sugiere que puede requerirse una inhibición de pan para la inactivación funcional. De manera similar, los ratones con inactivación de clAP1 y clAP2 también son asintomáticos (Conze et al., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56). Mientras que la falta de cualquiera de las IAP no produjo ningún fenotipo manifiesto en los ratones, la deleción de clAP1 con clAP2 o XIAP resultó en una letalidad embrionaria media (Moulin, EMBO J., 2012).
Los antagonistas de IAP endógenos como, por ejemplo, SMAC, se han utilizado para validar a los miembros de esta familia como dianas para agentes terapéuticos. Los péptidos de SMAC sensibilizan a las células tumorales y en combinación con el ligando que induce la apoptosis relacionada con el Factor a de necrosis tumoral y las platinas (TRAIL) en los xenoinjertos, resulta en un retraso en el crecimiento del tumor (Fulda et al., Nat. Med. 2002; 808-815; Yang et al., Cáncer Res. 2003; 63: 831 -837).
Se identificó un producto natural, la embellina, como de unión en la acanaladura superficial del dominio BIR3 de la XIAP con una afinidad similar al péptido SMAC natural. La embellina induce la apoptosis en lineas celulares in vitro y resulta en un retraso del crecimiento tumoral en los xenoinjertos (Nikolovska-Coleska et al., J. Med. Chem. 2004; 47(10): 2430- 2440; Chitra et al., Chemotherapy 1994; 40: 109-113).
Los oligonucleótidos antisentido de XIAP se desarrollaron como agentes terapéuticos para tumores sólidos y malignidades hematológicas. In vitro, se demostró que estos oligonucleótidos antisentido inactivan los niveles de expresión de proteínas por -70%, inducen la apoptosis y sensibilizan las células a la quimioterapia y retrasan el crecimiento tumoral in vivo. Uno de estos agentes, el AEG351 156, se estudió en ensayos clínicos (Hu et al., Clin. Cáncer Res. 2003; 9: 2826-2836; Cummings et al., Br. J. Cáncer 2005; 92: 532-538).
Los antagonistas de moléculas pequeñas de XIAP desarrollados incluyen peptidomiméticos así como también agentes sintéticos. Los peptidomiméticos tienen como diana al dominio BIR3, imitando la interrupción por SMAC de la unión de la caspasa-9 a la XIAP, demostraron la inducción de la apoptosis en diversas líneas de células tumorales como un agente único, así como también quimiosensibilizadores y se encuentran bajo estudio clínico más profundo (Oost et al., J. Med. Chem. 2004; 47: 4417-4426; Sun et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15: 793-797).
Los antagonistas sintéticos de moléculas pequeñas de los dominios BIR3 y BIR2 también demuestran una actividad antitumoral en varios modelos diferentes, que incluyen la inducción de la apoptosis mediante un manchado con anexina-V y IC50s de <10µ? contra más de un tercio del panel de líneas celulares NCI60. Los antagonistas de XIAP también indujeron la muerte celular dependiente de dosis de las células de leucemia cultivadas primarias en 5 de 5 líneas celulares de leucemia linfocitica crónica y en 4 de 5 líneas celulares de leucemia mieloide aguda (Schimmer et al., Cáncer Cell 2004; 5: 25-35; Berezovskaya et al., Cáncer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
Elevados niveles de proteína XIAP en líneas celulares tumorales se correlacionaron inversamente con la sensibilidad a algunos fármacos anticancerígenos, particularmente citarabina y otros nucleósidos (Tamm et al., Clin. Cáncer Research 2000; 6: 1796-1803). La inhibición de la XIAP potencia la actividad antitumoral inducida por TRAIL en dos modelos preclínicos de cáncer pancreático in vivo (Vogler 2008). Los estudios sobre la expresión y transduccíón de genes sugieren que el aumento de la expresión del supresor de la apoptosis XIAP desempeña una función importante en la resistencia a la anoikis y en la supervivencia de las células del carcinoma de próstata humano circulantes, con lo cual se promueve la metástasis. Se halló que los antagonistas de moléculas pequeñas son antimetastásicos en estos modelos (Berezovskaya et al., Cáncer Res. 2005; 65(6): 2378-86).
Incluso, se halló que la XIAP participa también en otras trayectorias asociadas con el cáncer y con otras enfermedades y ellos se pueden beneficiar con los agentes dirigidos a la XIAP. La actividad de la E3 ligasa del dominio de dedo RING de XIAP es capaz de unirse a TAB1 como también a un receptor BMP en dirección 5' (tipo 1 ), lo cual sugiere que la XIAP puede señalar en una trayectoria mediada por TGF-ß (Yamaguchi et al., EMBO 1999; 179-187). Se demostró que la sobreexpresión de la cínasa de adhesión focal (FAK, por sus siglas en inglés) resulta en la expresión de XIAP sobre-regulada (Sonoda et al., J. Biol. Chem. 2000; 275: 16309-16315). Las E3 ligasas son dianas terapéuticas atractivas y las moléculas que apuntan a esta actividad en otras proteínas, como, por ejemplo, MDM2, se están desarrollando (Vassilev et al., Science 2004; 303: 844-848).
La inhibición directa o indirecta de la actividad de la ligasa de XIAP también puede ser útil en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. La señalización apoptótica disregulada, que resultaría de la inhibición de la función de la IAP en el control de la muerte celular programada, también participó en muchas enfermedades, entre las que se incluyen los trastornos relacionados con la acumulación celular (por ejemplo, cáncer, autoinmunidad, inflamación y restenosis) o trastornos en los que la apoptosis excesiva resulta en una pérdida celular (por ejemplo, accidente cerebro-vascular, insuficiencia cardiaca, neurodegeneración, como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia (accidente cerebro-vascular, infarto de miocardio) y osteoporosis).
La XIAP constituye un regulador apoptótico importante en la encefalomietilis autoinmune experimental y es una diana farmacológica potencial para tratar las enfermedades autoínmunes como, por ejemplo, la esclerosis múltiple (MS) (Moore et al., 2004; 203(1): 79-93). La inactivación mediada antisentído de la XIAP invierte la parálisis en un modelo animal de MS, lo cual sugiere que los tratamientos que apuntan a la XIAP, y quizás a otras IAP, pueden ser útiles en el tratamiento de la MS (Hebb et al., Curr. Drug Disc. Tech. 2008; 5(1 ): 75-7).
La clAP1 , clAP-2, XIAP y survivina se sobreexpresan en el mesotelioma pleural maligno y son responsables de un gran grado de resistencia de las células de mesotelioma cultivadas a la cisplatina. Los niveles de TNF-a circulante son significativamente más altos en los pacientes con mesoteliomas antes de una desvoluminizacion tumoral quirúrgica en comparación con aquellos luego de una cirugía. La TNF-a aumenta los niveles de ARNm y proteínas de IAP-1 , IAP-2 y XIAP (Gordon et al., 2007). La sobre-regulación de NF- b desempeña una función de supervivencia importante en los mesoteliomas en respuesta a los efectos inflamatorios de la exposición a fibras de asbestos (Sartore-Bianchi et al., 2007). Los antagonistas de IAP poseen el potencial de revertir el efecto de pro-supervivencia de TNF-a.
Se cree que la capacidad de las líneas celulares para sobre-regular la expresión de la TNF-alfa de manera suficiente para actuar de manera autocrina y matar las células, una vez suprimidas la clAP1 y 2, es importante para la actividad de la IAP (Nature Reviews Cáncer (2010), 10(8), 561-74, Gryd-Hansen, M). In vivo, sin embargo, ciertos tipos de tumores son rodeados por una red de citocinas proinflamatorias y, por ende, las células tumorales, que en la supresión de clAP1/2 se conmutan hacia la matanza celular por apoptosis, pueden ser accionados para una apoptosis por la TNF-alfa (u otros agonistas de citocinas receptoras de muerte) que ya están produciéndose por las células circundantes en el microentorno del tumor, como, por ejemplo, macrófagos asociados con tumores, o, verdaderamente, por las mismas células tumorales. Ciertos tipos de tumores como, por ejemplo, de mama, ovario y melanomas presentan este "fenotipo inflamatorio", que podría ser potencialmente apuntado por los antagonistas de IAP. clAP1 y clAP2 Las IAP celulares (clAP) 1 y 2 son miembros estrechamente relacionados de la familia IAP con tres dominios BIR, un dominio RING y un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD). Existe una señal de exportación nuclear funcional dentro del dominio CARD de clAP1 , que parece ser importante para la diferenciación celular (Plenchette et al., Blood 2004; 104: 2035-2043). La presencia de este dominio CARD es único para clAP1 y clAP2 dentro de la familia de proteínas IAP. Estos dos genes residen en tándem en el cromosoma 11q22 y en virtud de su elevado grado de similitud, se cree que surgieron por medio de una duplicación génica.
La clAP1 , como la XIAP y survivina, se expresa ampliamente en las líneas celulares tumorales y se halló que se expresa en altos niveles en cánceres colorrectales en particular, así como también, de pulmón, ovario, renales, CNS y de mama (Tamm et al., Clin. Cáncer Res. 2000; 6: 1796-1803). La expresión de clAP2 es generalmente más restringida y se cree que se regula a través de la ubiquitinación constitutiva y degradación por clAP1 (Conze et al., Mol. Biol. Cell 2005; 25(8): 3348-56; Mahoney et al., PNAS 2008; 105: 1 1778-11783). Los análisis de transferencia wéstern e ¡nmunohistoquímica identificaron las clAP1 y clAP2 como oncogenes potenciales, ya que ambas se sobreexpresan en múltiples cánceres de pulmón con o sin números de copia más elevados (Dia et al., Human Mol. Genetics 2003; 12(7): 791-801). El nivel de expresión de clAP1 preferentemente parece desempeñar una función importante en los adenocarcinomas de baja etapa (Hofmann et al., J. Cáncer Res. Clin. Oncology 2002; 128(10): 554-60).
Los niveles aumentados de clAP1 y clAP2 y los niveles reducidos de inhibidores endógenos se asocian con la quimioresistencia, como se ha explicado para el caso de la XIAP. Se halló que la sobreexpresión de la clAP se correlaciona in vitro con la resistencia a los agentes alquilantes de ADN como, por ejemplo, el inhibidor de carboplatina, cisplatina y topoisomerasa VP-16 (Tamm et al., Clin. Cáncer Res. 2000; 6: 1796-1803). Los niveles de clAP1 y survivina se hallaron elevados en las células de cáncer de tiroides luego del tratamiento con cisplatina y doxorubicina. Las células resistentes a la quimioterapia como, por ejemplo, taxol, mostraron una expresión reducida de SMAC y liberaron cantidades mínimas de esta proteina de la mitocondria. Se descubrió que la sub-regulación de clAP1 y survivina aumenta la citotoxicidad de la cisplatina y la doxorubicina, mientras que la sobreexpresión de SMAC mejoró la eficacia de taxol. Sin embargo, el silenciamiento de la clAP1 y la survivina por medio de una interferencia de ARN restauró la sensibilidad a la doxorubicina y cisplatina (Tirró et al.; Cáncer Res. 2006; 66(8): 4263-72).
Originalmente, se pensó que los miméticos de SMAC como, por ejemplo, LBW242, tenían principalmente como diana a la XIAP. Sin embargo, los estudios demostraron que la clAP1 era apuntada para la degradación por la autoubiquitinación en las células (Yang et al., J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16963-16970) y pudo haber contribuido a los efectos apoptóticos resultantes. Se halló que el SiARN de clAP1 y la inducción (o estimulación) del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa se combinan de manera sinérgica y proveen líneas celulares más sensibles (Gaither et al. Cáncer Res. 2007; 67 (24): 11493-1 1498).
Se demostró que clAP1 y clAP2 son reguladores esenciales de la trayectoria de señalización de NFKB, la cual se encuentra involucrada en un intervalo diverso de procedimientos biológicos, particularmente en la inmunidad innata y adaptativa así como también en la proliferación y supervivencia. La desregulación de la trayectoria de la NFKB se asocia con la inflamación y con cánceres, con inclusión de hepatitis y colitis ulcerativa, gastritis, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal y cánceres gástricos, así como también angiogénesis y metástasis (Shen et al., Apoptosis 2009; 14: 348-363).
En la unión de ligandos, el receptor TNF (TNFR) recluta el dominio de muerte asociado con el TNFR (TRADD) y la proteína que interactúa con el receptor (RIP) 1. El TRAF2 y las clAP1/clAP2 son luego reclutadas para formar un complejo grande de membrana. El RIP1 es ubiquitinado y estas cadenas de poliubiquitina sirven como sitio de anclaje para las cinasas en la dirección 3', lo cual resulta en efectos de señalización de la trayectoria de NFKB (Ea et al., Mol. Cell 2006; 22: 245-257; Wu et al., Nat. Cell Biol. 2006; 8: 398-406). Las funciones extendidas son complejas y deben definirse aún completamente, pero las clAP1 y clAP2 se identifican como componentes clave de la regulación de la señalización de NFKB mediada por TNF-alfa así como también de la señalización constitutiva de NFKB (independiente de ligando/clásica) (Varfolomeev et al., Cell 2007; 131 (4): 669-81). Se demostró que la clAP1 y clAP2 se unen a TRAF2, una proteína adaptadora que funciona en ambas trayectorias de la NFKB, la clásica y la alternativa, así como también en la trayectoria de señalización de la trayectoria de MAPK (Rothe et al., Cell 2005; 83: 1243-1252). La clAP1 y la clAP2 directamente apuntan a la diana RIP1 para la ubiquitinación in vitro (Betrand et al., Mol. Cell 2008; 30: 689-700).
La TNF-alfa regula muchas funciones celulares, entre las que se incluyen la apoptosis, inflamación, respuesta autoinmune, y el crecimiento y la diferenciación celulares (Trace et al., Annu. Rev. Med. 1994; 45: 491-503) y los antagonistas terapéuticos de la IAP pueden ser beneficiosos en condiciones en las que se realizan estas funciones.
La producción del TNF-alfa se observa en muchos tumores malignos, y es uno de los impulsores clave de la inflamación relacionada al cáncer que impulsa el desarrollo y/o la progresión del tumor. Las clAP protegen a las células de cáncer de los efectos letales del TNF-alfa.
NAIP La NAIP fue la primera IAP que se descubrió (Roy et al., Cell 1995; 80: 167-178). La NAIP es única entre las IAP debido a que posee un dominio de oligomerización y unión a nucleótidos, así como también repeticiones ricas en leucina que son similares a aquellas contenidas en proteínas que normalmente son parte de la inmunidad innata. Existen indicaciones de que la NAIP se puede sobreexpresar también en algunos cánceres, entre los que se incluyen el de mama y el cáncer de esófago (Nemoto et al., Exp. Mol. Pathol. 2004; 76(3): 253-9) así como también en la MS (Choi et al., J. Korean Med. 2007; 22 Suppl: S17-23; Hebb et al., Mult. Sclerosis 2008; 14(5): 577-94).
ML-IAP El inhibidor de la proteína de la apoptosis de melanoma (ML-IAP) contiene un único motivo de dedo RING y BIR. El ML-IAP es un inhibidor poderoso de la apoptosis inducida por receptores de muerte y agentes quimioterapéuticos, que probablemente funcionan como inhibidores directos de las caspasas efectoras en la dirección 3' (Vucic et al., Curr. Biol. 2000; 10(21): 1359-66). El ML-IAP también es conocido como proteína que contiene repeticiones de IAP baculoviral 7 (BIRC7), inhibidor de la proteina de la apoptosis del riñon (KIAP), proteína dedo RING 50 (RNF50) y Livina. El dominio BIR de la ML-IAP posee un pliegue conservado evolutivamente que es necesario para la actividad antiapoptótica. Se halló que la mayoría de las líneas celulares de los melanomas expresan altos niveles de ML-IAP en contraposición a los melanocitos primarios, que expresaron niveles indetectables. Estas células de melanoma fueron significativamente más resistentes a la apoptosis inducida por fármacos. La expresión elevada de ML-IAP provee células de melanoma resistentes a los estímulos apoptóticos y, por ende, contribuye a la patogénesis de esta malignidad.
ILP2 La ILP-2, también conocida como BIRC8, posee un único dominio BIR y un dominio RING. La ILP-2 se expresa solamente en los testículos en células normales y se une a la caspasa 9 (Richter et al, Mol. Cell. Biol. 2001 ; 21 : 4292-301).
Survivina La survivina, también conocida como BIRC5, inhibe tanto a la caspasa 3 como a la caspasa 7, pero su función primaria es la regulación de avance mitótico, más que la regulación de la apoptosis. La survivina promueve la formación de microtúbulos en el bastoncito mitótico, contrarrestando la apoptosis durante el ciclo celular. La inhibición de la apoptosis mediante la survivina predice un resultado deficiente en el cáncer colorrectal (Kawasaki et al., Cáncer Res. 1998; 58(22): 5071-5074) y en el cáncer gástrico de etapa III (Song et al., Japanese J. Clin. Oncol. 2009; 39(5): 290-296).
BRUCE La enzima BRUCE (enzima de conjugación de ubiquitina que contiene repeticiones de BIR) es una proteína de la membrana periférica en la red de trans-Golgi con un único dominio BIR, muy similar a aquel de la survivina. La enzima BRUCE se inhibe mediante tres mecanismos: (i) la unión de SMAC, (ii) la proteasa HtrA2 y (iii) la escisión mediada por caspasa. Además, la enzima BRUCE actúa como una ligasa de ubiquitina E2/E3 por medio del dominio de conjugación de ubiquitina (UBC, por sus siglas en inglés).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de fórmula (I). La presente invención provee compuestos que son útiles en terapia, en particular en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula pueden ser antagonistas de la familia de proteínas ??? (???) y, especialmente XIAP, y/o clAP (como, por ejemplo, clAP1 y/o clAP2) y pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por ???.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I): o formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; donde el anillo E representa un grupo carbociclico o heterociclico aromático de 6 miembros; G y J se seleccionan de manera independiente de C o N; Q es CR4 o N; R1 se selecciona de alquilo de C-i-4, alquenilo de C2-4 y cicloalquilo de C3-8-(CH2)s-, donde dicho alquilo de Ci-4) alquenilo de C2-4, y cicloalquilo de C3-s pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos Ra; Ra se selecciona entre halógeno, -OH y -O-alquilo de d-6; R2a y R2b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci^)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -(CH2)s-carbociclilo de C3_i2, o los grupos R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, pueden formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dicho alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, los grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R3a y R3b se se|ecc¡onan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, -C(=0)NH(2_q)(alquilo de d. 6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo de C3-12, - C(=0)-(heteroc¡cl¡lo de 3-12 miembros), y -C(=0)-carboc¡clilo de C3.12, o los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, pueden formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dichos grupos alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb¡ R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo de C3-i2, -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-carbociclilo de C3-12> donde dichos grupos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8 y -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, donde dicho alquilo de Ci-6> alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3.8 y cicloalquenilo de C3-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra¡ R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, grupos alquilo de d-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -Y- carbociclilo de C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CR Ry)s-0-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)S-CN, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, -C(=S)RX, -C(=N)RX, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)Ry, -(CH2)S-OC(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-RZ, - (CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-0-C(=0)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-S02-Ry, -(CH2)S-NH-SO2-NRxRy y -(CH2)s-S02NRxRy, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo parcial o completamente saturado de 3-10 miembros, y que pueden fusionarse opcionalmente a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos alquilo de C -e, alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8 pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb (por ejemplo, 1 , 2 o 3); R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -Y-carbociclilo de C3-i2, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -O-(CRxRy)n-ORz, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=0)R , -C(=S)RX, -C(=N)R , -(CR Ry)s-C(=0)OR2, -(CRxRy)s-0-C(=0)-R2, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)Ry, -(CH2)s-OC(=0)NRxRy, -(CH2)S-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-RZ, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(O)(=NRx)Ry, -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-0-C(=0)-R2, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-S02-Ry, -(CH2)s-NH-S02-NR Ry, -(CH2)s-SO2NRxRy y -P(=0)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb (por ejemplo, 1 , 2 o 3); Rb se selecciona independientemente de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C -6, alcanol de C -6, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S(0)q-Rx, -C(=O)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)OR2, -(CRxRy)s-0-C(=0)-R2, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)Ry, -(CH2)s-OC(=0)NRxRy, -(CH2)S-NRxC(=0)ORy -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-R2, -(CH2)s-0-C(=0)-alqu¡lo de d. 4-NRxR\ -(CH2)s-NRx-(CH2)n-0-C(=0)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry, -(CH2)S-NH-S02-NRxRy, -(CH2)s-S02NR Ry y -P(=0)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3.8, cicloalquenilo de C3.8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx; Rx, Ry y Rz representan independientemente halógeno, hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)S-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8> -(CH2)s-fenilo, -(CH2)S-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=0)Oalquilo de C-i-6, hidroxi, alcoxi de Ci.6, haloalquilo de Ci-6, -(CH2)n-0-alquilo de Ci-6, -C(=0)-(CH2)n-alcoxi de Ci-6, -C(=0)-alquilo de Ci-6, -(CH2)S-CN, alquilo de C1-6-N(H)2.q(alquilo de Ci.6)q, - N(H)2-q(alqu¡lo de Ci.6)q, -C(=0)-N(H)2.q(alquilo de C1-6)q, -(CH2)s-NH-S02-N(H)2-q (alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-N(alquilo de C1-4)-S02-N(H)2-q(alquilo de d. 6)q y -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de Ci^-N(H)2.q(alquilo de Ci-6)q, y cuando se encuentran unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, R* y Ry pueden unirse para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, S y las formas oxidadas de N o S; Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -(CRxRy)m-. -C(=CRX)-, -C(=0)-, -NR , -C(=0)NRx-, - NRxC(=0)-, -(CRxRy)q-0-, -0-(CRxRy)q-, -S(0)2-NH, NH-S(0)2- y -S(0)q-; s representa de manera independiente un número entero de 0-4; n representa de manera independiente un número entero de 1-4; p representa de manera independiente un número entero de 0-4; q representa un número entero de 0-2; y m representa un número entero de 1-2.
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I) para utilizar en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con lo descrito en la presente, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y procedimientos para la síntesis de un compuesto de fórmula (I).
A menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento, con inclusión de los usos, métodos y otros aspectos de la invención, incluyen las referencias a todas las otras subfórmulas, subgrupos, preferencias, modalidades y ejemplos como se definen en la presente.
"IAP" significa cualquiera de los miembros de la familia IAP, XIAP, clAP (clAP1 y/o clAP2), NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y/o BRUCE, en particular XIAP, clAP1 , clAP2, ML-IAP, más particularmente XIAP, clAP1 y/o clAP2, más particularmente aún XIAP y/o clAP1. En particular, nos referimos a los dominios BIR de IAP, en particular los dominios BIR de XIAP, clAP1 , o CIAP2.
"Uno o más miembros de la familia IAP" significa cualquiera de los miembros de la familia IAP, en particular XIAP, clAP1 y/o clAP2, más particularmente XIAP y/o clAP1.
"Potencia" es una medida de la actividad del fármaco expresada en términos de la cantidad requerida para producir un efecto de una intensidad dada. Un fármaco altamente potente evoca una mayor respuesta a bajas concentraciones. La potencia es proporcional a la afinidad y eficacia. La afinidad es la capacidad del fármaco para unirse a un receptor. La eficacia es la relación entre la ocupación del receptor y la capacidad para iniciar una respuesta a nivel molecular, celular, de tejido o de sistema.
El término "antagonista" se refiere a un tipo de ligando de receptor o fármaco que bloquea o amortigua las respuestas biológicas mediadas por los agonistas. Los antagonistas poseen afinidad pero no poseen ninguna eficacia agonista para sus receptores cognados, y la unión interrumpirá la interacción e inhibirá la función de cualquier ligando, por ejemplo los ligandos endógenos o sustratos, un agonista o agonista inverso, en los receptores. El antagonismo puede surgir en forma directa o indirecta, y puede ser mediado por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico. Un ejemplo de antagonismo indirecto sería el antagonismo indirecto de clAP como consecuencia de la ubiquinación de clAP que resulta en su degradación. Como resultado, el antagonismo de los ligandos puede manifestarse bajo diferentes circunstancias de maneras funcionalmente diferentes. Los antagonistas median sus efectos al unirse al sitio activo o a sitios alostéricos en los receptores, o pueden interactuar en sitios de unión únicos no comprendidos normalmente en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad del antagonista puede ser reversible o irreversible según la longevidad del complejo antagonista-receptor que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión del receptor antagonista.
El término "tratamiento" de acuerdo con su uso en la presente en el contexto del tratamiento de una afección, es decir, un estado, trastorno o una enfermedad, pertenece generalmente al tratamiento y terapia, ya sea para un ser humano o un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias), en donde se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del avance de la afección, e incluye una reducción en la velocidad del avance, una detención en la velocidad del avance, una mejora de la afección, una disminución un alivio de al menos un síntoma asociado o causado por la afección que se esté tratando y la cura de la afección. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o más síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno.
El término "profilaxis" (es decir el uso de un compuesto como medida profiláctica) de acuerdo con su uso en la presente en el contexto del tratamiento de una afección, es decir, un estado, trastorno o una enfermedad, pertenece generalmente a la profilaxis o prevención, ya sea para un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las que se logra algún efecto preventivo deseado, por ejemplo, en la prevención de la aparición de una enfermedad o en la protección contra una enfermedad. La profilaxis incluye el bloqueo completo y total de todos los síntomas de un trastorno durante un período de tiempo indefinido, la simple disminución de la velocidad del inicio de uno o varios síntomas de la enfermedad o lograr una menor probabilidad de que se produzca.
Las referencias a la profilaxis o al tratamiento de una enfermedad un estado o una afección como, por ejemplo, el cáncer incluye dentro de su alcance aliviar o reducir la incidencia del cáncer.
De acuerdo con su uso en la presente, el término "mediado", de acuerdo con su uso en la presente, por ejemplo junto con IAP, de acuerdo con lo descrito en la presente (y aplicado por ejemplo a una diversidad de procedimientos fisiológicos, enfermedades, estados, afecciones, terapias, tratamientos o intervenciones), se utiliza para operar limitativamente de manera que la diversidad de procedimientos, enfermedades, estados, condiciones, tratamientos e intervenciones a las que el término se aplica son aquellos en los que la proteína desempeña una función biológica. En los casos en los que el término se aplica a una enfermedad, un estado o una afección, la función biológica desempeñada por la proteína puede ser directa o indirecta y puede ser necesaria y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, del estado o la afección (o su etiología o avance). Por ende, la función de la proteína (y en particular los niveles anormales de la función, por ejemplo, una sobre o subexpresión) no necesariamante necesita ser la causa inmediata de la enfermedad, del estado o la afección, más bien, se contempla que las enfermedades, los estados o las afecciones mediadas incluyen aquellas etiologías multifactoriales y avances complejos en los que la proteína en cuestión participa sólo parcialmente. En los casos en los que el término se aplica al tratamiento, la profilaxis o la intervención, la función desempeñada por la proteína puede ser directa o indirecta y puede ser necesaria y/o suficiente para el funcionamiento del tratamiento, la profilaxis o el resultado de la intervención. Por ende, una enfermedad, un estado o una afección mediada por una proteína incluye el desarrollo de la resistencia a todo fármaco o tratamiento contra el cáncer particular.
El término "opcionalmente sustituido" de acuerdo con su uso en la presente se refiere a un grupo que puede estar sustituido o no sustituido por un sustituyente como se define en la presente.
El prefijo "Cx-y", donde x e y son números enteros, de acuerdo con su uso en la presente se refiere a la cantidad de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo de C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de C3.6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de C -4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "halo" o "halógeno", de acuerdo con su uso en la presente, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "nitro" de acuerdo con su uso en la presente se refiere a un grupo O2.
El término "alquilo de C- ", "alquilo de C -6" o "alquilo de Ci-8", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 4, 1 a 6 o 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, y similares.
El término "alquenilo de 02-4", "alquenilo de C2-6" o "alquenilo de C2-8", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y contiene un doble enlace carbono carbono. Entre los ejemplos de esos grupos se incluyen los grupos alquenilo de C3-4 o alquenilo de C3-6, como, por ejemplo, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1 ,4-dienilo, pentenilo, y hexenilo.
El término "alquinilo de C2-6" o "alquinilo de C2-8", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que posee de 2 a 6 o 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y contiene un triple enlace carbono carbono. Entre los ejemplos de esos grupos se incluyen los grupos alquinilo de C3-4 o alquinilo de C3-6 como, por ejemplo, los grupos etinilo y 2 propinilo (propargilo).
El término "alcoxi de Ci-6", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo de Ci-6, donde alquilo de Ci-6 es como se definió en la presente. Entre los ejemplos de esos grupos se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y similares.
El término "alcanol de C-i-6", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 como se definió en la presente, donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hidroxilo.
El término "cicloalquilo de C3.8" de acuerdo con su uso en la presente, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos de esos grupos se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y similares.
El término "cicloalquenilo de C^-e", de acuerdo con su uso en la presente, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que poseen un doble enlace carbono carbono.
El término "haloalquilo de C1.6", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo de d.6 como se define en la presente, donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. El término "haloalquilo de Ci-6" incluye, por lo tanto, monohaloalquilo de C-i-6 y también polihaloalquilo de d-6. Pueden existir uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, por lo cual el haloalquilo de C-i-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Entre los ejemplos de esos grupos se incluyen fluoretilo, fluormetilo, trifluormetilo o trifluoretilo y similares.
El término "haloalcoxi de Ci-6", de acuerdo con su uso en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo de Ci_6 de acuerdo con lo definido en la presente donde uno o más de un átomo de hidrógeno se encuentra reemplazado por un halógeno. El término "haloalcoxi de C-i-6" incluye, por lo tanto, monohaloalcoxi de Cv6 y también polihaloalcoxi de Ci-6. Pueden existir uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, por lo cual el haloalcoxi de Ci-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Entre los ejemplos de esos grupos se incluyen fluoretiloxi, difluormetoxi o trifluormetoxi, y similares.
El término "heterociclilo" y "carbociclilo", de acuerdo con su uso en la presente incluirá, a menos que el contexto indique otra cosa, ambos sistemas de anillo aromático y no aromático. Por lo tanto, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" y "grupo carbociclilo" incluyen dentro de su alcance los sistemas de anillo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y completamente saturados. En general, a menos que el contexto indique otra cosa, dichos grupos pueden ser monocíclicos o biciclicos (con inclusión de los grupos biciclicos fusionados o puenteados) y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros de anillos, más usualmente 5 a 10 miembros de anillos. La referencia a 4 a 7 miembros de anillo incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros de anillo incluye 4, 5, o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros de anillo, más usualmente 3 a 7, o 4 a 7 y, preferentemente, 5, 6 o 7 miembros de anillo, con mayor preferencia 5 o 6 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo y, más habitualmente, 9 o 10 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo que poseen de 5 a 12 miembros de anillo, con mayor frecuencia de 5 a 10 miembros de anillo. Cuando se hace referencia en la presente a los grupos heterociclilo o carbociclilo, el anillo de heterociclilo o carbociclilo puede, a menos que el contexto indique otra cosa, sustituirse opcionalmente, es decir, puede no sustituirse o bien se puede sustituir por uno o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 en particular uno o dos) sustituyentes de acuerdo con lo definido en la presente.
El grupo heterociclilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros, o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cinco heteroátomos seleccionados generalmente entre nitrógeno, azufre y oxigeno. Generalmente, el anillo de heterociclilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo un único heteroátomo. En una modalidad, el anillo heterociclilo contendrá uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S. En una modalidad, el anillo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos de heterociclilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heterociclilo, con inclusión de cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor que cinco.
Los grupos heterociclilo pueden estar unidos por medio de un átomo de carbono o un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno). Igualmente, los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno).
El término "heteroarilo" se utiliza en la presente para denotar un grupo heterociclilo de carácter aromático. El término "heteroarilo" abarca los sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), donde uno o más anillos son no aromáticos, con la condición de que al menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por un anillo no aromático.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son los grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de anillo, y, más habitualmente, de cinco a diez miembros de anillo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero en forma no limitativa a los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, en forma no limitativa a, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre: a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo; b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo; c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; d) un anillo de pirrol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo; e) un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; f) un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; g) un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; h) un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; i) un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; j) un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo; k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo; I) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo; m) un anillo de ciclohexilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo; y n) un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos de anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen, en forma no limitativa a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[1 ,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, en forma no limitativa a, a los grupos benzofuran, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, isobenzofuran, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolpirimidina (por ejemplo, pirazol[1 ,5-a]pirimidina), triazolpirimidina (por ejemplo, [1 ,2,4]triazol[1 ,5- a]pirimid¡na), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolpiridina (por ejemplo, p¡razol[1 ,5-a]p¡rid¡na).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, en forma no limitativa a los grupos quinolina, isoquinolina, croman, tiocroman, isocroman, cromeno, isocromeno, benzodioxan, quinolicina, benzoxazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen a los grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenztiofeno, dihidrobenzofuran, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran, tetrahidrotriazolpirazina (por ejemplo, 5,6,7, 8-tetrah id ro-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirazina), croman, tiocroman, isocroman, cromeno, isocromeno, benzodioxan, benzoxazina, benzodiazepina, e indolina.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno de anillo. El anillo heteroarilo que contiene nitrógeno puede estar unido a N o unido a C. Cada anillo puede, además, contener hasta aproximadamente otros cuatro heteroatomos generalmente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Generalmente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo, 1 , 2 o 3, más generalmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo un único nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, con inclusión de cualquier sustituyente de grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, en forma no limitativa a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benzotiazolilo y bencisotiazol, indolilo, 3H-¡ndolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazepinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
El término "grupo no aromático" comprende, a menos que el contexto indique otra cosa, sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo heterocicliclo parcial y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que la una o más estructura de anillo contiene átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir que el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, C=C o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en los que no existen enlaces múltiples entre los átomos de anillo. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina. Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo pirazolin-2-ilo y pirazolin-3-ilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que .poseen de 3 a 12 miembros de anillo, más frecuentemente 5 a 10 miembros de anillo. Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y generalmente, poseen de 1 a 5 miembros de anillo de heteroátomos (más habitualmente 1 , 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo), seleccionados generalmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, fracciones de éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), fracciones de tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditian), fracciones de amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), fracciones de amida cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona), fracciones de éster cíclicas (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y sus combinaciones (por ejemplo, tiomorfolina).
Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperidinona, pirrolidina (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin- 3-ilo), pirrolidona, azetidina, piran (2H-piran o 4H-piran), dihidrotiofeno, dihidropiran, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropiran (por ejemplo, tetrahidropiran-4-ilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, pirazolin-2-ilo, pirazolidina, piperazinona, piperazina, y piperazinas N-alquilo de Como, por ejemplo, N-metilpiperazina. En general, los grupos heterociclilo no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados como, por ejemplo, piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquilpiperazinas.
En un anillo heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno de anillo. El anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno puede unirse a N o unirse a C. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, fracciones de amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (como, por ejemplo, una pirrolidinona, pipe dona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (como, por ejemplo, un 1 ,1-dióxido de isotiazolidin, 1 ,1-dióxido de [1 ,2]tiazinan o 1 ,1-dióxido de [1 ,2]tiazepan) y sus combinaciones.
Los ejemplos particulares de grupos heterociclilos no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), pirrolidina (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pírrolidona, dihidrotiazol, imidazolína, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1 ,2,5-tiadiazina, pirazolin-2-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolidina, piperazina, y N-alquilpiperazinas como, por ejemplo, N-metilpiperazina.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos fusionados policíclicos o sistemas de anillos puenteados como, por ejemplo, los análogos oxa y aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano). Para una explicación de la distinción entre sistemas de anillo fusionados y puenteados, véase Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
Los grupos carbociclilo pueden ser grupos arilo que poseen de 5 a 12 miembros de anillo, más generalmente de 5 a 10 miembros de anillo. El término "arilo" de acuerdo con su uso en la presente se refiere a grupos aromáticos carbociclilo que incluyen a los grupos fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, y tetrahidronaftiios. El término "arilo" comprende sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en donde uno o más anillos son no aromáticos, con la condición de que al menos un anillo sea aromático. Los ejemplos de grupos arilo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen a los grupos indanilo. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por un anillo no aromático. Los grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen a los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo de acuerdo con lo definido en la presente.
Los grupos heterociclilo o carbociclilo pueden estar cada uno no sustituido o sustituido por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo o carbociclilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo heterociclilo o carbociclilo es monocíclico o biciclico, generalmente es no sustituido o posee 1 , 2 o 3 sustituyentes de acuerdo con lo definido en la presente.
Se puede permitir una combinación de sustituyentes solamente si como, por ejemplo, la combinación resulta en un compuesto viable químicamente o estable (es decir, uno que no sea sustancialmente alterado cuando se mantenga a 40°C o menos durante al menos una semana).
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que conforman los compuestos de la invención se eligen generalmente de manera que el peso molecular del compuesto de la invención no exceda de 1000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 750, por ejemplo inferior a 700, inferior a 650, inferior 600, o inferior a 550. Con mayor preferencia, el peso molecular es inferior a 525 y, por ejemplo, es 510, 500 o menos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, G y J son ambos carbono, o uno es carbono y el otro es nitrógeno. En otra modalidad, G y J son ambos carbono. En una modalidad, G -J es C C, C N o N C. En otra modalidad, G J es C C, donde indica un enlace aromático o único de acuerdo con lo requerido por la fórmula I.
En una modalidad, el anillo E representa un sistema de anillo heterocíclico aromático de 6 miembros. En una modalidad, el anillo E representa un sistema de anillo carbociclilo aromático de 6 miembros. En una modalidad, el anillo E representa un anillo de pirimidinilo, piridazinilo, fenilo o piridilo. En otra modalidad, el anillo E representa un anillo de fenilo, piridilo o piridazinilo. En otra modalidad, el anillo E representa un anillo de fenilo o piridilo. En incluso otra modalidad, el anillo E representa un anillo de piridilo. En incluso otra modalidad, el anillo E representa un anillo de fenilo.
En una modalidad, el anillo E representa uno de los siguientes otra modalidad, el anillo E representa uno de los siguientes anillos E1-E4.
En incluso otra modalidad, el anillo E representa a los anillos E1 o E1A.
E1 E1A En incluso otra modalidad, el anillo E representa al anillo E1A.
En una modalidad, R es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ra. En una modalidad, R1 representa a alquilo de d-4 opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra. En otra modalidad, R1 representa metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra. En una modalidad Ra es halógeno. En otra modalidad, Ra es flúor, por ejemplo, R1 representa -CF3 o -CH2F.
En una modalidad, R1 representa alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos halo. En una modalidad, R1 representa -CH3, -CF3 o -CH2F. En incluso otra modalidad, R1 representa alquilo de C-i_4 no sustituido (por ejemplo, metilo). En una modalidad, R1 se selecciona entre metilo no sustituido (por ejemplo, -CH3 o -CD3), monohalometilo o trihalometilo. En una modalidad, R es metilo no sustituido (por ejemplo, -CH3 o -CD3). En otra modalidad, R1 es -CH3.
En una modalidad, R se encuentra unido al anillo de piperazina que posee la éstereoquímica (2R).
En una modalidad, los grupos R2a y R2 , junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 3-10 miembros o un grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, donde los grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R2a y R2b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C1-6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo de Ci.6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -(CH2)s-carbociclilo de C3-12, donde dichos grupos alquilo de d.6, heterociclilo y carbociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R2a y R2b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de Ci-4. En otra modalidad, R2a y R2b representan ambos hidrógeno.
En una modalidad, los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 3-10 miembros o un grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, donde dichos grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C -6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo de C3-12, -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-carboc¡clilo de C3-12, donde dichos grupos alquilo de Ci.6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad alternativa, R3a y R3b, se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i.6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbocic ilo de C3-i2, -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=O)-carbociclilo de 03.12, donde dichos grupos alquilo de C-|.6, heterociclilo y carbociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C -6, -C(=0)NH(2.q)(alquilo de Ci-6)q, - (heterociclilo de 3-12 miembros), -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), donde dichos grupos alquilo de C1-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad alternativa, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(heterociclilo de 3-12 miembros), -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), donde dichos grupos alquilo de C-i-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad alternativa, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C -6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(heterociclilo de 4-7 miembros), -CH2-(heterociclilo de 4-7 miembros), y -C(=0)-(heterociclilo de 4-7 miembros), donde dichos grupos alquilo de Ci-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de d-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de C^q, -(heterociclilo de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo de 4-6 miembros), y -C(=0)-(heterociclilo de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo de Ci-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad alternativa, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(heterociclilo de 4-6 miembros), -ChVíheterociclilo de 4-6 miembros), y -C(=0)-(heterociclilo de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo de d-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de d.6, -C(=O)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros), y -C(=0)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo de C1.6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R .
En una modalidad alternativa, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci.6)q, -(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), y -C(=0)-(heteroc¡clilo saturado de 4-6 miembros), donde dichos grupos alquilo de C-i-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo de d-6, opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-0-Rz o uno o más átomos de halógeno; -(CH2)s-NRxC(=0)Ry); -C(=0)NH(2.q)(alquilo de Ci-6)q; -(CH2)s-(heterociclilo de 3-6 miembros); -CH2-(heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros); o -C(=0)-(heterociclilo de 3-6 miembros), donde dichos grupos alquilo de C-i-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad alternativa, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo de C-i-6, opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-0-Rz; -(CH2)s-NRxC(=0)Ry); -C(=O)NH(2-p)(alquilo de C1-6)q; -(CH2)S-(heterociclilo de 3-6 miembros); o -C(=0)-(heterociclilo de 3-6 miembros).
En una modalidad, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -OCH3 o -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (por ejemplo, -CH2-NHC(=O)CH3), o uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, -CH2F o -CHF2), -C(=O)NH(2-q)(alquilo de C1-6)q (por ejemplo, -C(=O)NHCH3 o -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-tr¡azolilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo o -CH2-pirrolopiridin¡lo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=0)-pirrolidinilo, -C(=0)-piperidinilo o -C(=O)-morfolinilo), donde dichos grupos alquilo de d-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
En una modalidad alternativa, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CR Ry)s-O-Rz (por ejemplo, -OCH3 o -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (por ejemplo, -CH2-NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2. q)(alquilo de C1-6)q (por ejemplo, -C(=O)NHCH3 o -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)S-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-pirazolilo) o -C(=O)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -C(=O)-azetidinilo o -C(=O)-morfolinilo).
En una modalidad, R3b es hidrógeno.
En una modalidad, R3a representa hidrógeno, alquilo de (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CR*Ry)s-O-Rz (por ejemplo, -OCH3 o -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (por ejemplo, -CH2-NHC(=O)CH3), o uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, -CH2F o -CHF2), -C(=O)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -(CH2)s-heteroarilo de 5-6 miembros, -(CH2)s-heterociclilo saturado de 5-6 miembros o -(CH2)s-heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros) o -C(=O)-(heterocicl¡lo saturado de 4-6 miembros).
En una modalidad alternativa, R3a representa hidrógeno, alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CRxRy)s-O-Rz (por ejemplo, -OCH3 o -OH), -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (por ejemplo, -CH2-NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2.q)(alquilo de C1-6)q, -(CH2)S-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -(CH2)s-heteroarilo de 5-6 miembros) o -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En otra modalidad, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2F, CHF2, -C(=0)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2-(pirazolilo), -CH2-tiazolilo, -CH2-triazolilo, -CH2-p¡raz¡nilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-oxazolidin¡lo, -CH2-imidazolid¡n¡lo, -CH2-pir¡midinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperid¡nilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-pirrolopindinilo, -C(=0)-azetidinilo, -C(=0)-pirrolidinilo, -C(=0)-piper¡dinilo o -C(=0)-morfol¡n¡lo.
En una modalidad alternativa, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=0)CH3, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -CH2-(pirazolilo), -C(=0)-azetidinilo o -C(=0)-morfolinilo.
En otra modalidad, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=0)CH3, -CH2F, CHF2) -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -CH2-(tiazol-2-ilo), -CH2-(1,2,4-triazol-1-ilo), -CH2-(pirazin-1-ilo), -CH2-(piridazin-2-ilo), -CH2-(oxazolidin- 3- ilo), -CH2-(imidazolidin-1-ilo), -CH2-(pirimidin-1-ilo), -CH2-(piridin-1-ilo), -CH2-(pirrolidin-1-ilo), -CH2-(piperidin-1-ilo), -CH2-(piperazin-4-ilo), -CH2-(morfolin-4-ilo), -CH2-(pirrolopiridin-1-ilo), -C(=0)-(azetidin-1-ilo) o -C(=0)-(morfolin-4-ilo).
En una modalidad alternativa, R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=0)CH3, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -C(=0)-(azetidin-1-ilo) o -C(=0)-(morfolin- 4- ilo).
En una modalidad R3b es hidrógeno, y R3a se selecciona entre -(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros) y -C(=0)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En una modalidad alternativa, R3b es hidrógeno, y R3a se selecciona entre -(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros), -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -C(=0)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros).
En una modalidad R3b es hidrógeno, y R3a es -C(=0)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros) por ejemplo, -C(=0)-morfol¡nilo, -C(=0)-pirrolidinilo, -C(=0)-piperidinilo, o -C(=0)-azetidinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. En una modalidad alternativa, R3b es hidrógeno, y R3a es -C(=0)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), por ejemplo -C(=0)-morfolinilo o -C(=0)-azetidinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. En una modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=0)-(heterociclilo no sustituido saturado de 4-6 miembros) por ejemplo, -C(=0)-morfolinilo, -C(=0)-pirrolidinilo, -C(=0)-piperidinilo o -C(=0)-azetidinilo. En una modalidad alternativa, R3b es hidrógeno, y R3a es -C(=0)-( heterociclilo saturado no sustituido de 4-6 miembros), por ejemplo -C(=0)-morfolinilo o -C(=0)-azetidinilo. En una modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=0)-( morfolin-4-ilo), C(=0)-(pirrolidin-1-ilo), -C(=O)-(piperidin-1-il0) o -C(=0)-(azetidin-1-ilo). En una modalidad alternativa, R3b es hidrógeno, y R3a es -C(=0)-(morfolin-4-ilo) o -C(=0)-(azetidin-1-ilo). En otra modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es -C(=O)-morfolinilo, por ejemplo -C(=0)-(morfolin-4-ilo).
En una modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros), por ejemplo CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-triazolilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-pirimidinilo o -CH2-piridinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, =0 o alquilo de Ci-6, como, por ejemplo, metilo).
En una modalidad alternativa, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático de 4-6 miembros) por ejemplo, CH2-pirazolilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb.
En una modalidad, R3 es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático no sustituido de 4-6 miembros), por ejemplo CH2-pirazolilo o -CH2-tiazolilo. En una modalidad alternativa, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo aromático no sustituido de 4-6 miembros) por ejemplo, CH2-pirazolilo. En una modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es CH2-(pirazol-1 -ilo).
En una modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros), por ejemplo pirrolpiridinilo, donde el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo no sustituido de 3-12 miembros), por ejemplo pirrolpiridinilo (como, por ejemplo, pirrolpiridin-1 -ilo).
En una modalidad R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(heterocicl¡lo saturado de 4-6 miembros) por ejemplo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidin¡lo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, =0, halógeno (como, por ejemplo, flúor), alquilo de C -6 (como, por ejemplo, metilo o etilo) o -(CRxRy)s- O-R2 (por ejemplo, -CH2OCH3). En otra modalidad, R3bes hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros) por ejemplo, -CH2-(oxazolidin-3-ilo), -CH2-(imidazolidin-1-ilo), -CH2-(pirrolidin-1-ilo), -CH2-(piperidin-1-ilo), -CH2-(piperazin-4-ilo) o -CH2-(moríolin-4-ilo), donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb (por ejemplo, =0, halógeno (como, por ejemplo, flúor), alquilo de Ci.6 (como, por ejemplo, metilo o etilo) o -(CRxRy)s-0-R2 (por ejemplo, -CH2OCH3) .
En una modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -(CH2)S-(heterociclilo de 3-12 miembros), como, por ejemplo, -CH2-(heterociclilo de 3-12 miembros). En otra modalidad, R3a es -(CH2)s-(heterociclilo de 3-7 miembros), como, por ejemplo, -CH2-(heterociclilo no aromático de 3-7 miembros).
En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterocicl¡lo saturado de 3-7 miembros) por ejemplo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, =0, halógeno (como, por ejemplo, flúor), alquilo de Ci-6 (como, por ejemplo, metilo o etilo) o -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2OCH3).
En incluso otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 6 miembros) por ejemplo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, =0, alquilo de C1-6 (como, por ejemplo, metilo o etilo) o -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, - CH2OCH3).
En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb de acuerdo con lo definido en la presente.
En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como, por ejemplo, halógeno, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)S-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo de C1-6.
En otra modalidad, R3 es hidrógeno, y R3a es -CH2-morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por O a 2 grupos Rb como, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)S-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3_8, -(CR Ry)s-0-Rz, -O-(CR Ry)n-ORz o haloalquilo de C1-6.
En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno a cero grupos Rb como, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)S-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo de Ci-6.
En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por un grupo Rb como, por ejemplo, halógeno, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6> alquinilo de C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz o haloalquilo de C-i-6.
En otra modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido por 0, 1 o 2 grupos Rb (por ejemplo, =0, alquilo de C -6 (como, por ejemplo, metilo o etilo) o -(CR Ry)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2OCH3).
En una modalidad, R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, alquilo de Ci_6 (como, por ejemplo, metilo).
En otra modalidad, R3 es hidrógeno, y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por uno o más grupos Rb como, por ejemplo, metilo.
En otra modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por uno o dos grupos R como, por ejemplo, metilo.
En otra modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es -CH2-(morfolin-4-ilo) sustituido por un único grupo Rb como, por ejemplo, metilo (por ejemplo, 3-metilo).
En una modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es morfolinometilo (por ejemplo, 3-metil-morfolin-4-ilo, como, por ejemplo, (R)-3-metil-morfolin-4-ilo).
En una modalidad, R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de Ci-6l donde dicho alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo.
En una modalidad, R3 es hidrógeno y R3a es alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo. En una modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por uno o dos grupos halo (por ejemplo, flúor). En otra modalidad, R3b es hidrógeno y R3a es alquilo de C1 -6 (por ejemplo, metilo) sustituido por uno o dos grupos halo (por ejemplo, flúor) (por ejemplo, -CH2F o CHF2).
En una modalidad, R3a y R3b representan ambos hidrógeno.
En una modalidad alternativa, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb.
En otra modalidad, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa etilo, CH(CH3)2, -CH2OH, CH2OCH3, -CH2NHC(=0)CH3, -C(=0)NHCH3 o -C(=0)N(CH3)2. En incluso otra modalidad, uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa CH20CH3.
En una modalidad, R3a se encuentra unido al anillo de piperazina que posee la éstereoquímica (5R).
En una modalidad, Q representa N.
Cuando Q representa CR4, en una modalidad R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de C1-4.
En una modalidad, R5 representa hidrógeno o alquilo de Ci-6. En otra modalidad, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo. En incluso otra modalidad, R5 representa hidrógeno o metilo. En incluso otra modalidad, R5 representa hidrógeno.
En una modalidad, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de d.8. En otra modalidad, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C-i-4. En incluso otra modalidad, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y metilo no sustituido (por ejemplo, -CH3 o -CD3).
En una modalidad, R6 y R7 representan ambos hidrógeno. En otra modalidad, R6 y R7 representan ambos alquilo de d-6 (por ejemplo, metilo o etilo). En una modalidad alternativa, R6 y R7 representan ambos alquilo de C -6 (por ejemplo, metilo). En una modalidad, uno de R6 y R7 representa metilo y el otro representa etilo. En una modalidad, R6 y R7 representan ambos etilo. En una modalidad, R6 y R7 representan ambos metilo.
En una modalidad, uno de R6 y R7 representa alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo) y el otro representa -Y- carbociclilo de 03-12 (por ejemplo, -fenilo o -CH2-fenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -piridilo u -oxazolilo), -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -COOCH3) o -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fen¡lo o -CH2OCH3), donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, alquilo de C-t.6, como, por ejemplo, metilo). En una modalidad alternativa, uno de R6 y R7 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo) y el otro representa -Y-carbociclilo de C3-12 (por ejemplo, -CH2-fenilo) o -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo). En otra modalidad, uno de R6 y R7 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo) y el otro representa -(CR Ry)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo).
En una modalidad, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, (por ejemplo, metilo o etilo no sustituidos), -Y- carbociclilo de C3- 2 (por ejemplo, -Y-fenilo) -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -Z-piridilo o -Z-oxazolilo), -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -COOCH3) o -(CRxRy)s-0-Rz como, por ejemplo, -CH2OCH3 o -CH2-0-CH2-fenilo. En una modalidad alternativa, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, (por ejemplo, metilo no sustituido), -Y- carbociclilo de C3-i2 (por ejemplo, -Y-fenilo); o -(CRxRy)s-0-Rz como, por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo. En otra modalidad, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C1-6, -Y- carbociclilo de C3-6; o -(CR Ry)s-0-Rz.
En una modalidad alternativa, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C1-6, como, por ejemplo, metilo o etilo no sustituidos, -Y- carbociclilo de C3.i2 como, por ejemplo, -fenilo o -CH2-fenilo; -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) como, por ejemplo, -piridilo o -oxazolilo; -(CR Ry)s-C(=0)ORz como, por ejemplo, -COOCH3 o -(CRxRy)s-0-Rz como, por ejemplo, -CH2OCH3 o -CH2-0-CH2-fenilo. En una modalidad alternativa, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, como, por ejemplo, metilo no sustituido, -Y-carbociclilo de C3-i2 como, por ejemplo, -Ch fenilo; o -(CR Ry)s-0-Rz como, por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo. En una modalidad alternativa, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, como, por ejemplo, metilo no sustituido, -Y- carbociclilo de C3-i2 como, por ejemplo, fenilo, -CH2-fenilo; o -(CR Ry)s-0-Rz como, por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo. En una modalidad alternativa, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de metilo no sustituido y -Y- carbociclilo de C3-12 como, por ejemplo, fenilo o -CH2-fenilo.
En una modalidad alternativa, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de metilo y fenilo no sustituidos, en particular uno de R6 o R7 es metilo no sustituido y el otro es fenilo o -CH2-fenilo, por ejemplo, fenilo.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o totalmente saturado (por ejemplo, totalmente) de 3-10 miembros o un grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o completamente saturado (por ejemplo, saturado completamente) de 3-10 miembros, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 3-10 miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5- 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 3-10 miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 3-6 miembros o un grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo completamente saturado de 3-6 miembros o grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 , 2 o 3 grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 3-6 miembros o un grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo completamente saturado de 3-10 miembros o grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo completamente saturado de 3-6 miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, donde dichos grupos heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo completamente saturado de 3-6 miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, en donde dichos grupos heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo C(=0)R . En otra modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo azetidina opcionalmente sustituido por un grupo C(=0)Rx (por ejemplo, -C(=0)CH3).
En otra modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo azetidinilo o piperidinilo sustituido por -C(=0)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=0)0-CH2-fenilo sustituido.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 3-10 miembros o grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, que se encuentra fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 3-6 (por ejemplo, 4-5) miembros o grupo heterociclilo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, S y las formas oxidadas de N o S, que se encuentra fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo parcial o completamente (por ejemplo, completamente) saturado de 5 miembros, que se encuentra fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un ciclopentilo, que se fusiona a un anillo fenilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un ciclopentilo, que se fusiona a un anillo fenilo, en donde dichos grupos carbociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad, los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen a indanilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido).
En una modalidad, R6 y R7 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C-i.6 (por ejemplo, metilo), -Y- carbociclilo de C3-12 (por ejemplo, -CH2-fenilo), -(CRxRy)s-0-Rx (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fen¡lo), o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo y heterociclilo completamente saturado de 3-6 miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, que se encuentra opcionalmente fusionado a un anillo fenilo, donde dichos grupos heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -C(=0)Rx (por ejemplo, -C(=0)CH3) o -C(=0)ORz (-C(=0)0-CH2-fenilo). En una modalidad, R6 y R7 representan de manera independiente hidrógeno, metilo, CH2-fenilo, -CH2-0-CH2-fenilo, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, o indanilo, donde dichos grupos azetidinilo y piperidinilo se encuentran sustituidos por -C(=0)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=0)0-CH2-fenilo sustituido.
En una modalidad, p es 0. En una modalidad, p es 1. En una modalidad, p es 2. En una modalidad, p es 0.
En una modalidad, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, =0 y -(CRxRy)s-O-Rz. En una modalidad alternativa, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, =0 y -(CRxRy)s-0-Rz.
En una modalidad, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci.6, halógeno y -(CRxRy)s-0-Rz. En una modalidad alternativa, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y - (CRxRy)s-0-Rz.
En una modalidad, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno y -0-Rx. En una modalidad alternativa, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y -O-Rx.
En una modalidad, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo), alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo) y -O-alquilo de C-i-6 (por ejemplo, -0-CH3). En una modalidad alternativa, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo) y -O-alquilo de Ci-6 (por ejemplo, -O-CH3). En una modalidad, R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor o bromo) y -O-alquilo de C -6 (por ejemplo, -O-CH3).
En una modalidad, p es 1 y R8 se selecciona entre halógeno, =O y -(CRxRy)s-0-Rz.
En una modalidad, p es 1 y R8 es =O.
En una modalidad, p es 1 y R8 es alquilo de C-i-6 (por ejemplo, metilo).
En una modalidad, p es 1 y R8 es halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo).
En una modalidad, p es 2 y R8 se selecciona independientemente de halógeno, =O y -(CR Ry)s-O-Rz En una modalidad, p es 2 y un R8 es =O.
En una modalidad, p es 2 y R8 se selecciona independientemente de halógeno (por ejemplo, cloro), =O y -(CR Ry)s-O-Rz.
En una modalidad, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, los grupos alquilo de Ci-s, -Y-carbociclilo de 03.12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=0)Rx, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NR)íRy, -(CH2)S-NRX-(CH2)s-SO2-Ry, - y -(CH2)s-S02NRxRy, donde dichos grupos alquilo de Ci-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, R9 se selecciona entre halógeno, grupos alquilo de Ci-8> -Y-carbociclilo de C3. 2, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-0-R2, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-RZ, y -(CH2)s-S02NRxRy, donde dichos grupos alquilo de C-|.8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, los grupos alquilo de Ci-e, -Y-carbociclilo de 03.12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)s-S02NRxRy, donde dichos grupos alquilo de Ci-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), los grupos alquilo de C -8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo), -Y-carbociclilo de C3-12 (por ejemplo, -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -Z-furanilo, -Z-pirazolilo, -Z-pirrolidinilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo o -Z-benzofuranil), -0-Rx, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)S-S02NRxRy, en donde dichos grupos alquilo de Ci-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)S-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una modalidad alternativa, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), grupos alquilo de C1-8 (por ejemplo, metilo, propilo butilo, o pentilo), -Y-carbociclilo de C3_i2 (por ejemplo, -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-cicIohexilo, -Y-ciclohexenil), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -0-R*, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)s-S02NR Ry, en donde los grupos C1-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una modalidad, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), los grupos alquilo de Ci^ (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo o ¡sopentilo), -Y-carbociclilo de C3-6 (por ejemplo, -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo,— Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (por ejemplo, -Z-furanilo, -Z-pirazolilo, -Z-pirrolidinilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo o -Z-benzofuranilo), -0-R , -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-R2, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)s-S02NR Ry, en donde dichos grupos alquilo de C-i-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci 6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo de C3-6, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)S-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros por ejemplo, pirrolidinilo).
En una modalidad alternativa, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), los grupos alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, o ¡sopentilo), -Y-carbociclilo de C3-6 (por ejemplo, -Y-ciclopropilo, -Y-fen¡lo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros), -O-R*, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)OR2, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)s-S02NRxRy, en donde dichos grupos alquilo de d-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalqu'ilo de C3-6, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros por ejemplo, pirrolidinilo).
En una modalidad, R9 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, los grupos alquilo de Ci-6, -Y-C3-12 carbociclilo, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-O-Rz, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)s-S02NR Ry, en donde dichos grupos alquilo de Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, R9 se selecciona entre halógeno, grupos alquilo de Ci-6l -Y-carbociclilo de C3-i2, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-R2, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, y -(CH2)s-S02NRxRy, en donde dichos grupos alquilo de Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb.
En una modalidad, R9 se selecciona entre halógeno; los grupos alquilo de C -6; -Y-ciclopropilo; -Y-fenilo; -Y-ciclobutilo; -Y-ciclopentilo; -Y-ciclopentenilo; -Y-ciclohexilo; -Y-ciclohexenilo; -Z-pirrolidinilo; -Z-pirazolilo; -Z-furanilo; -Z-tienilo; -Z-oxadiazolilo; -Z-tetrazolilo; -Z-benzofuranilo¡ -0-Rx, -(CH2)S-CN; -S(0)q-(CRxRy)s-R2; -(CRxRy)s-C(=0)ORz; -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy; -(CH2)s-NRxRy; y -(CH2)s-SO2NRxRy, en donde dichos grupos alquilo de C1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 , 2 o 3 grupos Rb y en donde Rx, Ry y R2 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, y (CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una modalidad alternativa, R9 se selecciona entre los grupos halógeno; alquilo de Ci-6; -Y-ciclopropilo; -Y-fenilo; -Y-ciclopentilo; -Y-ciclopentenilo; -Y-ciclohexilo; -Y-ciclohexenilo; -Z-pirrolidinilo; -Z-pirazolilo; -0-Rx; -(CH2)S-CN; -S(0)q-(CRxRy)s-R2; -(CRxRy)s-C(=0)ORz; -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy; -(CH2)s-NRxRy; y -(CH2)s-S02NRxRy, donde dichos grupos alquilo de Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 , 2 o 3 grupos Rb y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una modalidad, R9 se selecciona entre -S(0)q-(CRxRy)s-R2 y -Y-carbociclilo de C3-i2 opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb, en donde Y se selecciona entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=0)-, -NR", -O-, y -S(0)q-. En una modalidad, R9 se selecciona entre -S(0)2-CH2-fenilo y -Y-fenilo, en donde dicho grupo fenilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos R y en donde Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=0)-, -NH, -NCH3-, -O- y -S(0)2-.
En una modalidad, R9 es -Y-carbociclilo de C3. 2 opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona entre un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=0)-, -NR , -O-, y -S(0)q-. En una modalidad, R9 es -Y-carbociclilo de C3-12 opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona entre un enlace, -CR Ry-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=0)-, -NRX, -O-, y -S(0)2-. En una modalidad alternativa, R9 es -Y-carbociclilo de C3-i2 opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona entre un enlace, -CRxRy-, -C(=0)-, -NRX, -O-, y -S(0)2-.En una modalidad, R9 es -Y-carbociclilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona entre un enlace, -CRxRy-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=0)-, -NRX, -O-, y -S(0)2-. En una modalidad alternativa, R9 es -Y-C3-6 carbociclilo opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb e Y se selecciona entre un enlace, -CR Ry-, -C(=0)-, -NRX, -O-, y -S(0)2-. En una modalidad, el grupo carbociclilo de C3-6 se selecciona entre -Y-ciclopropilo, - Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, e -Y-ciclohexenilo. En una modalidad alternativa, el grupo carbociclilo de C3_6 se selecciona entre -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, e -Y-ciclohexenilo. En una modalidad, R9 es -Y-fenilo, en donde dicho grupo fenilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb y en donde Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OCH3)-, -C(=0)-, -NH, -NCH3-, -O- y -S(0)2-. En una modalidad alternativa, R9 es -Y-fenilo, en donde dicho grupo fenilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb y en donde Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=0)-, -NH, -IMCH3-, -O- y -S(0)2-. En una modalidad, R9 es -Y-fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo de C1-4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo Ci-4 (por ejemplo, OCH3) y -CN, e Y se selecciona entre un enlace, -CRxRy-, -C(=0)-, -NR , -O-, y -S(0)2-.
En una modalidad, R9 es -Y-carbociclilo de 03.12 (por ejemplo, -Y-fenilo o Y-ciclopropilo) opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo de d-4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo Ci-4 (por ejemplo, OCH3) y -CN, Y se selecciona entre -CRxRy- y R* y Ry se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor), alcoxilo Ci-4 (por ejemplo, metoxi). En una modalidad alternativa, R9 es -Y-C3-12 carbociclilo (por ejemplo, -Y-fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo de C^, (por ejemplo, metilo), alcoxilo Ci-4 (por ejemplo, OCH3) y -CN, Y se selecciona entre -CRxRy-, -C(=0)- o -O-, y Rx y Ry se seleccionan de manera independiente de hidrógeno , halógeno (por ejemplo, flúor), alcoxilo C1-4 (por ejemplo, metoxi). En una modalidad, Y es -CR Ry- que se selecciona independientemente de -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- y -CH2-. En una modalidad alternativa, Y es -CRxRy-, que se selecciona independientemente de -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- -CF2CH2-, -CF2- y -CH2-.
En una modalidad, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) por ejemplo, -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo, -Z-benzofuranilo o -Z-pirrolidinilo, donde dichos grupo heretociclilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad alternativa, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) donde dicho grupo heretociclilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-6 miembros) por ejemplo, -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo, o -Z-pirrolidinilo, que se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad alternativa, R9 es -Z-(heterociclilo de 3-6 miembros) por ejemplo, -Z-pirazolilo o -Z-pirrolidinilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb. En una modalidad, R9 es -Z-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), por ejemplo -Z-pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =0. En una modalidad alternativa, R9 es -Z-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros), por ejemplo -CH2-pirrolid¡nilo opcionalmente sustituido por =0. En una modalidad, R9 es -Z-(heteroarilo de 5 miembros), por ejemplo -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo o -Z-tetrazolilo. En otra modalidad, R9 es -Z-(heteroarilo de 5 miembros), por ejemplo -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo o -tetrazolilo. En una modalidad alternativa, R9 es -Z-(heteroarilo de 5 miembros), por ejemplo -Z-pirazolilo. En una modalidad, R9 es heteroarilo de 5 miembros. En una modalidad, R9 es -CH2-pirazolilo.
En una modalidad, R9 se selecciona independientemente de halógeno (por ejemplo, cloro), alquilo de C1-8 (por ejemplo, metilo), haloalquilo de Ci.8 (por ejemplo, CF3), y -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN).
En una modalidad, R9 se selecciona independientemente de cloro y -CN.
En una modalidad, R9 es -CN.
En una modalidad, R9 se selecciona entre los grupos hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), alquilo de C-i-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, o pentilo), alquilo de Ci-6 sustituido con halógeno (por ejemplo, -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH2-CH3) -CF2-CH2-CH(CH3)2), -Y-carbociclilo (por ejemplo, -fenilo, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CH2-ciclohex¡lo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -S02-ciclopropilo), -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (por ejemplo, -S02-pirrolidinilo, -C(=0)-pirrolidininilo, pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo, -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -pirrolidinilo o -tetrazolilo), -0-Rx (por ejemplo, -OCH3 o -OCF3), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), -S(O)q-(CRxRy)s-R2 (por ejemplo, -S02CH3l -S02CH2CH3, -S02-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -C(=0)OCH3), -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy (por ejemplo, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2) -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo, -NH2), y -(CH2)s-S02NRxRy (por ejemplo, -S02-CH2-fenilo, -SO2NHCH3, -S02N(CH3)2, -S02NHCH(CH3)2), donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), =0, alquilo de C-i-4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo Ci-4 (por ejemplo, -OCH3) y -CN; en donde Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CRxRy-, -C(=0)-, -NRX, -O-, and -S(0)2- (por ejemplo, un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=0)-, -NH, -NCH3-, -O- y -S(0)2-); y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C1.4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo de C-i-4 (por ejemplo, trifluormetilo) y -(CH2)s-fenilo (por ejemplo, -CH2-fenilo).
En una modalidad alternativa, R9 se selecciona entre los grupos hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), alquilo de d-6 (por ejemplo, metilo, propilo, butilo, o pentilo), alquilo de C -4 sustituido con halógeno (por ejemplo, -CF3), -Y-carbociclilo (por ejemplo, -fenilo, -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, O-fenilo, - S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -S02-ciclopropil), -Z-(heteroc¡cl¡lo de 4-6 miembros) (por ejemplo, -S02-pirrolidinilo, -C(=0)-pirrolidininilo, pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo), -0-R (por ejemplo, -OCH3 o -OCF3), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), -S(0)q-(CRxRy)s-Rz (por ejemplo, -S02CH3, -SO2CH2CH3> -S02-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=0)OR2 (por ejemplo, -C(=0)OCH3), -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy (por ejemplo, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2) -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo, -NH2), y -(CH2)s-S02NRxRy (por ejemplo, -S02-CH2-fenilo, -S02NHCH3, -SO2N(CH3)2, -S02NHCH(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), =0, alquilo de C^, (por ejemplo, metilo), alcoxilo d-4 (por ejemplo, -OCH3) y -CN; en donde Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CRxRy-, -C(=0)-, -NR , -O-, y -S(0)2- (por ejemplo, un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=0)-, -NH, -NCH3-, -O- y -S(0)2-); y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo de C1-4 (por ejemplo, trifluormetilo) y -(CH2)s-fenilo (por ejemplo, -CH2-fenilo).
En una modalidad, R9 se selecciona entre los grupos hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo o isopentilo), -Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclobutilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros) (por ejemplo, -Z-pirazolilo, - Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-tetrazolilo, o -Z-pirrolidinilo), -O-R", -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CRxRy)s-Rz, -C(=0)Rx, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-S02-Ry - y -(CH2)s-S02NRxRy, en donde Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CR Ry-, -(CRxRy)-(CRxRy)-, -C(=O)-, -NRX, -O-, y -S(0)2- y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)S-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros por ejemplo, pirrolidinilo).
En una modalidad alternativa, R9 se selecciona entre los grupos hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, isobutilo, o isopentilo),-Y-ciclopropilo, -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Z-(heterociclilo de 4-6 miembros), -0-R , -(CH2)S-CN, -S(0)q-(CR Ry)s-Rz, -C(=0)Rx, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRx-S02-Ry - y -(CH2)s-S02NRxRy, en donde Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CRxRy-, -C(=0)-, -NR , -O-, y -S(0)2- y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C-i-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo de C3-6, -(CH2)S-fenilo y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros por ejemplo, pirrolidinilo).
En una modalidad, R9 se selecciona independientemente de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), alquilo de d-e (por ejemplo, etilo, propilo, isobutilo, butilo o -(CH2)2- CH(CH3)2), -Y-C3-12 carbociclilo (por ejemplo, -CH2-fen¡lo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fen¡lo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -O-fenilo, -S02-fen¡lo, -C(=0)-fenilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-ciclobut¡lo, -CF2-CH2-ciclobut¡lo, -ciclopentilo, -ciclopentenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclohexilo o ciciohexenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -tetrazolilo, -benzofuranilo o -CH2-pirrolidinilo), -S(0)q-(CRxRy)s-Rz (por ejemplo,-S02CH3, -S02-CH2CH(CH3)2 o -SO2-CH2-fenilo) o -(CH2)S-S02NRxRy (por ejemplo, -S02N(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilo (por ejemplo, fenilo) o heterociclilo (por ejemplo, pirazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o pirrolidinilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb como, por ejemplo, =0, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo de C -6 (por ejemplo, metilo), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, metoxi).
En una modalidad alternativa, R9 se selecciona independientemente de halógeno (por ejemplo, cloro), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), alquilo de d-s (por ejemplo, -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-C3-i2 carbociclilo (por ejemplo, -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -O-fenilo, -S02-fenilo, -C(=O)-fenilo, -ciclopentilo, -ciclopentenilo, -CH2-ciclohexilo o ciclohexenil), -S(0)q-(CRxRy)s-Rz (por ejemplo,-S02CH3, -S02-CH2CH(CH3)2 o -S02-CH2-fenilo) o -(CH2)s-S02NRxRy (por ejemplo, -S02N(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilo (por ejemplo, fenilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb como, por ejemplo, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo), - (CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), -(CRxRy)s-0-R2 (por ejemplo, metoxi).
En una modalidad, R9 se selecciona independientemente de -Y-carbociclilo de C3- 2 (por ejemplo, -CH2-fenilo) y alquilo de C-i-e (por ejemplo, etilo, propilo, o butilo), en donde dicho grupo alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor) y dicho grupo carbociclilo se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor).
En otra modalidad, R9 se selecciona independientemente de -(CRxRy)i.2-ciclopropilo, -(CRxRy)-ciclobutilo,-(CRxRy)-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor) y en donde Rx y Ry se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y flúor.
En otra modalidad, R9 se selecciona independientemente de -(CRxRy)-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor) y en donde Rx y Ry se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y flúor.
En otra modalidad, R9 se selecciona independientemente de -CF2-(fenilo), -CH2-(fenilo), -CH2-(2-fluorfenilo), -CH2-(4-fluorfenilo), -CH2-(2,4-difluorfenilo), -CF2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -CF2-CH2-ciclobutilo, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3 .
En otra modalidad, R9 se selecciona independientemente de - CH2-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor).
En otra modalidad, R9 se selecciona independientemente de -CH2-(fenilo), -CH2-(2-fluorfenilo), -CH2-(4-fluorfenilo), -CH2-(2,4-difluorfenilo), -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3 . En otra modalidad, R9 se selecciona independientemente de-CH2-(2-fluorfenilo), -CH2-(4-fluorfenilo), -CH2-(2,4-difluorfenilo), -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3.
En una modalidad, R9 es -Y-fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo de Ci-4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo de Ci_4 (por ejemplo, OCH3) y -CN, Y se selecciona entre -CRxRy- y R y Ry se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor), alcoxilo de C-i-4 (por ejemplo, metoxi).
En otra modalidad, R9 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo de Ci-4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo de Ci- (por ejemplo, OCH3) y -CN.
En una modalidad, R9 es -CH2-fenilo sustituido por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor).
En una modalidad, R9 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido (en particular sustituido) por un único grupo Rb, como, por ejemplo, un halógeno (por ejemplo, cloro o flúor).
En una modalidad, R9 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido (en particular sustituido) por un único átomo de flúor.
En una modalidad, R9 es -CH2-(4-fluorfenilo).
En una modalidad, uno de R8 y R9 debe ser diferente a hidrógeno. En una modalidad, R8 es diferente a hidrógeno. En una modalidad, R9 es diferente a hidrógeno.
En una modalidad, Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=R )-, -C(=0)-, -NR , -O-, y -S(O)q-.
En una modalidad, Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -(CR Ry)m-, -C(=RX)-, -NRX, -O-, y -S(0)q-.
En una modalidad, Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -C(=CRX)- (por ejemplo, -C(=CH2)-) y -(CRxRy)m-. En una modalidad, Y o Z es -CRxRy- que se selecciona independientemente de -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CF2- y -CH2-. En una modalidad alternativa, Y o Z es -CRxRy-, que se selecciona independientemente de -CH(OCH3)-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- y -CH2-.
En una modalidad, m es 1. En otra modalidad, Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CF2- y -CH2-.
En otra modalidad, Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CH(CH3), -CH2CH2 y -CH2-. En otra modalidad, Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace y -CH2-. En otra modalidad, Y representa -CH2-.
En una modalidad, cuando el anillo E representa un anillo fenilo y R9 representa un anillo -SO2-heterociclilo, dicho anillo heterociclilo se encuentra sustituido por un grupo Rb diferente a un cicloalquilo -C3-8, fenilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros.
En una modalidad, R6 y R7 representan un grupo diferente a -Y-carbociclilo de C3-i2 o -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros).
En una modalidad, R2a, R2b, R3a y R3b representan cada uno un grupo diferente a -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) o -(CH2)S-carbociclilo de C3-i2.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o Rc, que se seleccionan de manera independiente entre los grupos halógeno, alquilo de d-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-e, -(CH2)S-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fen¡lo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-C-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo de C1-5, haloalcoxi de Ci-6, alcanol de C1-6, -(CH2)S-CN, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, -(CRxRy)s- C(=0)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)S-NRxC(=0)Ry, -(CH2)s-OC(=O)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NRxRy, - (CH2)s-NH-S02-NRxRy, -(CH2)s-S02NRxRy, donde dichos grupos alquilo de d. 6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o Rc, que se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo de C1-6, -(CRxRy)s-0-R2, -(CH2)S-CN, alquilo de C1-6 -N(H)2. q(alquilo de Ci-6)q, -N(H)2-q(alquilo de C -6)q, -(CH2)s-cicloalquilo de C3.8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -S(O)q-Rx, -C(=0)Rx, -(CRxRy)s-C(=O)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-R2, -(CR Ry)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NR C(=0)Ry, -(CH2)5-OC(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NRxRy¡ en donde dichos grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx; Rx, Ry y R2 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C-i.6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3- 8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol de C1-6, -C(=0)Oalquilo de Ci_6, hidroxi, alcoxi de C^, haloalquilo de Ci-6, -(CH2)n-0-alquilo de C1-6, -C(=0)-alquilo de C1-6, -(CH2)S-CN, alquilo de C1-6-N(H)2-q(alqu¡lo de Ci-6)q> -N(H)2-q(alquilo de d-6)q, -C(=0)-N(H)2-q(alqu¡lo de Ci.6)q, y cuando se encuentran unidos a nitrógeno o carbono a un átomo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S y las formas oxidadas de N o S.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o Rc, que se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo de Ci-6, -(CRxRy)s-0-Rz, -(CH2)S-CN, alquilo de C1-6-N(H)2- q(alquilo de Ci-6)q, -N(H)2-q(alquilo de C1-6)q, -(CH2)s-cicloalquilo de C3.8, - (CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -S(0)q-Rx, -C(=0)RX, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)Ry, -(CH2)s-OC(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NR Ry; en donde dichos grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx; Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C^, alcanol de C^, -C(=0)Oalquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de C-i-6, haloalquilo de Ci_6, -(CH2)n-0-alquilo de C1-6, -C(=0)-alquilo de C1-6, -(CH2)S-CN, alquilo de C1.6-N(H)2-q(alquilo de C1-6)q, -N(H)2.q(alquilo de Ci-6)q, -C(=0)-N(H)2-q(alqu¡lo de C1-6)q, y cuando se encuentran unidos a nitrógeno, a carbono o a un átomo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S y las formas oxidadas de N o S.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por R o Rc, que se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo de C-|-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)S-CN, alquilo de C1-6-N(H)2-q(Rx)q, -N(H)2.q(Rx)q, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, y -(CH2)S- N(H)2-q(Rx)q, en donde dichos grupos alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8> fenilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R y en donde R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcanol de C-i-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, y haloalquilo de Ci-6.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o R°, que se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo de Ci-6, -(CH2)s-0- R , -(CH2)S-CN, alquilo de Ci-6-N(H)2- q(Rx)q, -N(H)2-q(Rx)q, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, -(CH2)S- N(H)2-q(Rx)q donde Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C-i-6, alcanol de Ci-6, hidroxi, alcoxi de d.6, y haloalquilo de Ci-6.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o Rc, que se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo de C-i-6, alcoxi de C-i-6, -(CH2)S-CN, alquilo de Ci-6-N(H)2- q(alquilo de Ci-6)q, -N(H)2.q(alquilo de Ci-6)q, -S(0)q-alquilo de C1-6, -C(=0)alquilo de C1-6, -(CH2)S- N(H)2-q(alquilo de C1-6)q.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o Rc, que se seleccionan de manera independiente de halógeno, alquilo de C -6, haloalquilo de Ci-6, haloalcoxi de d-6, alcanol de Ci. 6, -(CH2)s-0-alquilo de Ci-6, -C(=0)alquilo de C -6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros).
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o R°, que se seleccionan de manera independiente de flúor, cloro, metoxi, etoxi, difluormetoxi, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, trifluormetilo, -C(=0)metilo, -N(H)2-q(alquilo de Ci-6)q, morfolino, trifluormetilo, N-metilpiperazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, y morfolinmetilo.
En una modalidad, R6, R7, R8 y R9 se encuentran opcionalmente sustituidos por Rb o Rc, que se seleccionan de manera independiente de flúor, cloro, metilo, metoxi y -CN.
Los grupos R6, R7, R8 y R9 pueden estar sustituidos por más de un sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, pueden haber 1 , 2, 3, o 4 sustituyentes, más habitualmente 1 , 2 o 3 sustituyentes. En una modalidad, en la que R6, R7, R8 o R9 contiene un anillo de seis miembros (como, por ejemplo, un anillo fenilo), puede haber un único sustituyente que puede estar ubicado en cualquiera de las posiciones 2, 3 y 4 en el anillo. En otra modalidad, puede haber dos o tres sustituyentes y ellos pueden estar ubicados en las posiciones 2, 3, 4 o 6 alrededor del anillo. A modo de ejemplo, un anillo fenilo R6, R7, R8 o R9 puede ser 2,6-disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido o 2,4,6-trisustituido.
En una modalidad, en donde R8 y R9 son un anillo fenilo o bencilo, puede estar monosustituido en la posición 2, 3 o 4 o disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor y cloro.
En una modalidad Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de ?^-e, -(CH2)s-cicloalquilo de C3.8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heteroc¡clilo saturado de 4-7 miembros), alcanol de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=0)Oalquilo de C-i-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, -(CH2)n-0-alqu¡lo de C-|.6, -C(=0)-(CH2)n-alcoxi de C1-6, -C(=0)-alquilo de Ci-6, -(CH2)S-CN, alquilo de C1-6-N(H)2.q(alquilo de Ci-6)q, -N(H)2-q(alquilo de d^q, -C(=0)-N(H)2-q(alquilo de C1-6)q, -(CH2)s-NH-S02-N(H)2-q(alquilo de C1-6)q, -(CH2)s-N(alquilo de C1-4)-S02-N(H)2-q(alquilo de d_6)q y -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de Ci-4-N(H)2.q(alquilo de Ci.6)q, y cuando se encuentran unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, Rx y Ry se pueden unir para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N, S y las formas oxidadas de N o S.
En una modalidad, Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo), -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, y -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros) [por ejemplo, pirrolidinilo].
En una modalidad, Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno o alquilo de C1 6 En una modalidad, Rx, Ry y R2 representan de manera independiente hidrógeno o metilo. En una modalidad, Rx y Ry representan hidrógeno.
Sub-Fórmulas En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la): o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde representa un enlace único o doble, y cuando representa un doble enlace, entonces A se selecciona entre CR8 y N, W se selecciona entre CH y N, U se selecciona entre CR8 y N, y V se selecciona entre CR9 y N, o cuando representa un único enlace, entonces A se selecciona entre CR8 y N, W se selecciona entre CH y N, y U es C(=0) y V es NR9, o V es C(=0) y U es NR9, con la condición de que no más de dos de A, U, V y W sean nitrógeno; en donde R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, — representa un doble enlace, A es CR8 (por ejemplo, CH), W es CH, U es CR8, y V es N.
En una modalidad, — representa un doble enlace, A es CR (por ejemplo, CH), W es CH, U es N, y V es CR9.
En una modalidad, — representa un doble enlace, A es CR8 (por ejemplo, CH), W es N, U es CR8 (por ejemplo, CH), y V es CR9.
En una modalidad, representa un doble enlace, A es CR8 (por ejemplo, CH), W es CH, U es CR8 (por ejemplo, CH), y V es CR9.
En una modalidad, — representa un único enlace, A se selecciona entre CR8 (por ejemplo, CH) y N (por ejemplo, A es CH), W se selecciona entre CH y N (por ejemplo, CH), y U es C(=0) y V es NR9.
En una modalidad, R9 se selecciona independientemente de los grupos hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2. e, -Y-carbociclilo de C3- 2, -Z-(heteroc¡clilo de 3-12 miembros), -(CH2)S-CN, -(CRxRy)s-0-R2, -S(0)q-Rx, -C(=0)R\ -C(=S)RX, -C(=N)RX, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CRxRy)s-C(=S)NR2, -(CRxRy)s-C(=N)NRZ, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-S02-Ry, y -(CH2)s-S02NRxRy, en donde dichos grupos alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rc. En una modalidad alternativa, R9 se selecciona independientemente de los grupos hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -Y-carbociclilo de C3-i2, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)S-CN, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, -C(=S)RX, -C(=N)RX, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CR*Ry)s-C(=S)NR2, -(CRxRy)s- C(=N)NRZ, y -(CH2)s-S02NRxRy, en donde dichos grupos alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rc.
Cuando — representa un único enlace, en una modalidad, A se selecciona entre CR8, como, por ejemplo, CH.
Cuando — representa un único enlace, en una modalidad, W es CH.
Cuando - representa un único enlace, en una modalidad, U es C(=0) y V es NR9. Cuando V representa NR9, en una modalidad, R9 representa alquilo de Ci-8 (por ejemplo, metilo o -CH2-CH(CH3)2) o -Y-carbociclilo de C3- 2 (por ejemplo, -CH2-fenilo). Cuando V representa NR9, en una modalidad, R9 representa metilo.
En una modalidad, al menos uno de A, U, V, W es N y un R8 es =0. En una modalidad, uno de A, U, V, W es N y un R8 es =0.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib): o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R , R2a, R3a R3b Re R? A, U, V y W son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, W es CH, U es CR8, y V es N.
En una modalidad, W es CH, U es N, y V es CR9.
En una modalidad, W es N, U es CR8 (por ejemplo, CH), y V es CRS En una modalidad, W es CH, U es CR (por ejemplo, CH), y V es CR9.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (le): o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R1, R3a, R6, R7, A, U, y V son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, A es CH, U es CR8, y V es N.
En una modalidad, A es CH, U es N, y V es CR9.
En una modalidad, A es N, U es CR (por ejemplo, CH), y V es CR9.
En una modalidad, A es CH, U es CR8 (por ejemplo, CH), y V es CR9.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ld)a o (ld)b: o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde representa un enlace único o doble, y cuando representa un doble enlace, entonces A se selecciona entre CR8 y N, W se selecciona entre CH y N, U se selecciona entre CR8 y N, y V se selecciona entre CR9 y N, o cuando representa un único enlace, entonces A se selecciona entre CR8 y N, U se selecciona entre CH y N, y W es C(=0) y V es NR9, o V es C(=0) y W es NR9, con la condición de que no más de dos de A, W, U y W sean nitrógeno; en donde R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (le)a o (le)b: (le)b o las formas tautoméricas o éstereoquimicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde — representa un enlace único o doble, y cuando representa un doble enlace, entonces U se selecciona entre CR8 y N, y V es CR9; o cuando representa un único enlace, entonces U es C(=0) y V es NR9; en donde R3a, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En otra modalidad del compuesto de fórmula (le)a o (le)b, R3a representa hidrógeno, alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb en donde los grupos Rb se seleccionan entre halógeno (por ejemplo, flúor), -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH20-CH3), -(CH2)s-NRxC(=0)Ry) (por ejemplo, -CH2NHC(=0)CH3), -C(=O)NH(2-q)(alquilo de C1-6)q (por ejemplo, -C(=0)NH CH3 o -C(=O)N(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-pirrolopiridinilo, -CH2-triazolilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-p¡peridinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-pirrolidinilo o -CH2-piridinilo) o -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -C(=0)-azetidinilo, -C(=0)-pirrolid¡nilo, -C(=0)-piperidin¡lo o -C(=0)-morfolinilo).
En otra modalidad alternativa del compuesto de fórmula (le)a o (le)b, R3a representa hidrógeno, alquilo de d-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb en donde los grupos Rb se seleccionan entre -(CR Ry)s-0-Rz (por ejemplo, -CH20-CH3), -(CH2)s-NRxC(=0)Ry) (por ejemplo, -CH2NHC(=0)CH3), -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q (por ejemplo, -C(=0)NH CH3 o -C(=0)N(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-pirazolilo) o -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -C(=0)-azetidinilo o -C(=0)-morfolinilo).
En otra modalidad del compuesto de fórmula (le)a o (le)b: R6 y R7 representan ambos hidrógeno; o R6 y R7 representan ambos alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo); o R6 y R7 representan ambos alquilo de d-6 (por ejemplo, etilo); o uno de R6 y R7 representa alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo) y el otro representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, etilo), -(CR Ry)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2-0-CH3 o -CH2-0-CH2-fenilo), -(CRxRy)s-C(=0)OR2 (por ejemplo, -COOCH3), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -piridilo u -oxazolilo), en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo), o -Y-carbociclilo de C3-12 (por ejemplo, -fenilo o -Chfe-fenilo); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un carbociclilo saturado de 3-6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) o un grupo heterociclilo (por ejemplo, azetidina o piperidina), opcionalmente sustituido por un grupo C(=0)R (por ejemplo, -C(=0)CH3) o un -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -COO-CH2-fenilo); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 5 miembros, que se encuentra fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb, como, por ejemplo, indanilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido).
En otra modalidad alternativa del compuesto de fórmula (le)a o (le)b: R6 y R7 representan ambos hidrógeno; o R6 y R7 representan ambos alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo); o uno de R6 y R7 representa alquilo de C1.6 (por ejemplo, metil) y el otro representa -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenil) o -Y-carbociclilo de C3-i2, (por ejemplo, -fenilo); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 3-6 miembros y un grupo heterociclilo (por ejemplo, azetidina), opcionalmente sustituido por un grupo C(=0)R (por ejemplo, -C(=0)CH3); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 5 miembros, que se encuentra fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb, como, por ejemplo, indanilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido).
En otra modalidad del compuesto de fórmula (le)a o (le)b: R6 y R7 representan ambos hidrógeno; o R6 y R7 representan ambos alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo); o uno de R6 y R7 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo) y el otro representa -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un carbociclilo saturado de 3-6 miembros y un grupo heterociclilo (por ejemplo, azetidina), opcionalmente sustituido por un grupo C(=0)Rx (por ejemplo, -C(=0)CH3); o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo saturado de 5 miembros, que se encuentra fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 6 miembros, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos Rb, como, por ejemplo, indanilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido).
En otra modalidad del compuesto de fórmula (le)a o (le)b, R8 es halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), =O o alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo). En incluso otra modalidad del compuesto de fórmula (le), R8 es halógeno (por ejemplo, flúor).
En otra modalidad del compuesto de fórmula (le)a o (le)b, R9 se selecciona entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), alquilo de d-e (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo o -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-carbociclilo de C3_i2 (por ejemplo, -fenilo, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -N(H)-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -S02-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -furanilo, -pirazolilo, -CH2-pirrolidinilo, --tienilo, -oxadiazolilo, -benzofuranilo, -tetrazolilo, -CO-pirrolidinilo, -S02-pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo, pirrolidinilo), -S(0)q-(CR Ry)s-Rz (por ejemplo,-S02 CH3, -S02-CH2CH(CH3)2 o -S02-CH2-fenilo) o -(CH2)S-S02NR Ry (por ejemplo, -S02N(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilos (por ejemplo, fenilo) o grupos heterociclilos (por ejemplo, furanilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tienilo, oxadiazolilo, benzofuranilo o tetrazolilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb como, por ejemplo, =0, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN) o -(CR*Ry)s-0-Rz (por ejemplo, metoxi).
En otra modalidad alternativa del compuesto de fórmula (le)a o (le)b, R9 se selecciona entre halógeno (por ejemplo, cloro), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), alquilo de C1-8 (por ejemplo, -(CH2)2-CH(CH3)2), -Y-carbociclilo de C3.12 (por ejemplo, -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -O-fenilo, -S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo o ciciohexenilo), -S(0)q-(CRxRy)s-Rz (por ejemplo,-S02 CH3l -S02-CH2CH(CH3)2 o -S02-CH2-fenilo) o -(CH2)s-S02NRxRy (por ejemplo, -S02N(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilos (por ejemplo, fenilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb como, por ejemplo, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo de Ci.6 (por ejemplo, metilo), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN) o -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, metoxi).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lf)a o (lf) : (lf)b o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N~ óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde U se selecciona entre CH y N; y R3a es como se define en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En otra modalidad del compuesto de fórmula (lf)a o (lf)b, R3a representa -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2OCH3), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-pirazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-pirrolopiridinilo, -CH2-triazolilo, -CH2-imidazolidinilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-oxazolidinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-pirrolidinilo o -CH2-piridinilo) o -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo -C(=0)-morfolinilo). En otra modalidad alternativa del compuesto de fórmula (If), R3a representa -(CRxRy)s-0-Rz (por ejemplo, -CH2OCH3), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-pirazolilo) o -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo,-C(=0)-morfolinilo). En otra modalidad del compuesto de fórmula (If), R3a representa -CH2OCH3, -CH2-pirazolilo (por ejemplo, -CH2-(pirazol-1-ilo) o -C(=0)-morfolinilo (-C(=0)-(morfolin-4-ilo)).
En una modalidad del compuesto de fórmula (lf)a o (lf)b, R3a representa -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -CH2-morfolinilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de C-i-6 (por ejemplo, metilo).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lg)a o (lg)b: o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R1, R3a, R6, R7, A, U, V, y W son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lg)a o (lg)b: en donde A se selecciona entre CH y C-CI; W se selecciona entre CH y N; U se selecciona entre CR8 y N; V se selecciona entre CR9 y N; R1 es alquilo de C- (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos halo; R3a se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CR Ry)s-0-Rz (por ejemplo, -OCH3 o -OH) o -(CH2)s-NRxC(=O)Ry) (por ejemplo, -NHC(=O)CH3), -C(=O)NH(2 q)(alquilo de 01-6)? (por ejemplo, -CONHCH3 o CON(CH3)2), -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -(CH2)S-heteroarilo de 5-6 miembros) o -C(=O)-(heterociclilo saturado de 4-6 miembros); R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de d-6 (por ejemplo, metilo o etilo), -Y-carbociclilo de C3- 2 (por ejemplo, -fenilo o -CH2-fenilo), -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -COOCH3), -(CRxRy)s-O-Rx (por ejemplo, -CH2-O-CH3 o -CH2-0-CH2-fenilo), -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -piridilo u -oxazolilo), en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de C-i-6 (por ejemplo, metilo), o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo y heterociclilo completamente saturados de 3-6 miembros seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, que se encuentran opcionalmente fusionados a un anillo fenilo, en donde dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -C(=0)Rx (por ejemplo, -C(=0)CH3) o -C(=0)ORz (-C(=0)0-CH2-fenilo); R se selecciona entre hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o flúor), =0, alquilo de C-i-6 (por ejemplo, metilo) y -O-alquilo de Ci_6 (por ejemplo, -0-CH3); R9 se selecciona entre los grupos hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo), alquilo de C- sustituido con halógeno (por ejemplo, -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3l -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2 o -CF2-CH2-CH2-CH3), -Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Y-ciclopropilo, Y-ciclobutilo (por ejemplo, -fenilo, -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -S02-ciclopropil), -Z-pirazolilo, -Z-furanilo, -Z-tienilo, -Z-oxadiazolilo, -Z-benzofuranilo, -Z-tetrazolilo o -Z-pirrolidinilo (por ejemplo, -S02-pirrolidinilo, -C(=0)-pirrolidinilo, pirrolidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo, -furanilo, -pirazolilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -benzofuranilo or -tetrazolilo), -0-R (por ejemplo, -OCH3 o -OCF3), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), -S(0)q-(CRxRy)s-Rz (por ejemplo, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -C(=0)OCH3), -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy (por ejemplo, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2) -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo, -NH2), -(CH2)S-NRx-(CH2)s-S02-Ry (por ejemplo, -NHS02CH3) y -(CH2)s-S02NRxRy (por ejemplo, -S02-CH2-fenilo, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -S02NHCH(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), =0, alquilo de C -4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo C-i-4 (por ejemplo, -OCH3) y -CN; en donde Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CR RY-, -C(=O)-, -NRX, -O-, y -S(0)2-(por ejemplo, un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=0)-, -NH, -NCH3-, -O- y -S(0)2-); y en donde RX, RY y RZ representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo de C- (por ejemplo, trifluormetilo) y -(CH2)s-fenilo (por ejemplo, -CH2-fenilo).
En una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lg)a o (lg)b: en donde A se selecciona entre CH y C-CI; W se selecciona entre CH y N; U se selecciona entre CR8 y N; V se selecciona entre CR9 y N; R1 es alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos halo; R3A se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o CH(CH3)2) opcionalmente sustituido por -(CR RY)S-0-RZ (por ejemplo, -OCH3 o -OH) o -(CH2)S-NRXC(=0)RY) (por ejemplo, -NHC(=0)CH3), -C(=0)NH(2-q)(alquilo de C1-6)Q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros) (por ejemplo, -(CH2)s-heteroarilo de 5-6 miembros) o -C(=0)- (heterociclilo saturado de 4-6 miembros); R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo), -Y-carbociclilo de C3-12 (por ejemplo, -CH2-fenilo), -(CR*Ry)s-0-Rx (por ejemplo, -CH2-0-CH2-fenilo), o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un grupo carbociclilo y heterociclilo completamente saturado de 3-6 miembros seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, que se encuentra opcionalmente fusionado a un anillo fenilo, en donde dichos grupos heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -C(=0)R (por ejemplo, -C(=0)CH3) o -C(=0)OR2 (-C(=0)0-CH2-fenilo); R8 se selecciona entre hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, flúor), =0 y -O-alquilo de d-6 (por ejemplo, -0-CH3); R9 se selecciona entre los grupos hidrógeno, halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, o flúor), alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, propilo, butilo, o pentilo), alquilo de d- sustituido con halógeno (por ejemplo, -CF3),— Y-fenilo, -Y-ciclopentilo, -Y-ciclopentenilo, -Y-ciclohexilo, -Y-ciclohexenilo, -Y-ciclopropilo (por ejemplo, -fenilo, -CH2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, O-fenilo, -S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -S02-ciclopropilo), -Z-pirazolilo o -Z-pirrolidinilo (por ejemplo, -S02-pirrolidinilo, -C(=0)-pirrolidininilo, pirrolidinilo, -CH2-pirazolilo), -0-Rx (por ejemplo, -OCH3 o -OCF3), -(CH2)S-CN (por ejemplo, -CN), -S(0)q-(CRxRy)s-R2 (por ejemplo, - S02CH3, -S02CH2CH3, -S02-CH2CH(CH3)2), -(CRxRy)s-C(=0)ORz (por ejemplo, -C(=0)OCH3), -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy (por ejemplo, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2) -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo, -NH2), y -(CH2)s-S02NRxRy (por ejemplo, -S02-CH2-fenilo, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -S02NHCH(CH3)2), en donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3) grupos seleccionados entre halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), =0, alquilo de Ci.4, (por ejemplo, metilo), alcoxilo de Ci-4 (por ejemplo, -OCH3) y -CN; en donde Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -CRxRy-, -C(=0)-, -NR , -O-, y -S(0)2-(por ejemplo, un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=0)-, -NH, -NCH3-, -O- y -S(0)2-); y en donde Rx, Ry y Rz representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de C (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo de Cu (por ejemplo, trifluormetilo) y -(CH2)s-fenilo (por ejemplo, -CH2-fenilo).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lg)a o (lg)b: en donde; A se selecciona entre CH y C-CI; W se selecciona entre CH y N; U se selecciona entre CR8 y N; V se selecciona entre CR9 y N; R1 representa -CH3, -CF3 o -CH2F.
R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH20-CH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=0)CH3, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1- ¡lo), -CH2-(tiazol-2-ilo), -CH2-(piperazin-4-ilo), -CH2-(pirrolopiridin-1-ilo), -CH2-(triazol-1-ilo), -CH2-(imidazolidin-1-ilo), -CH2-(pirazin-1-ilo), -CH2-(piridaztn-2-ilo), -CH2-(piperidin-1-ilo), -CH2-(morfolin-4-ilo), -CH2-(oxazolidin-3-ilo), -CH2-(pirimidin-1-ilo), -CH2-(pirrolidin-1-ilo) o -CH2-(piridin-1-ilo), -C(=0)-azetidinilo, -C(=0)-p¡rrolidinilo, -C(=0)-p¡perid¡nilo o -C(=0)-morfol¡nilo; R6 y R7 representan de manera independiente hidrógeno, metilo, etilo, -fenilo, CH2-fenilo, -CH2-0-CH3, -COOCH3l -CH2-0-CH2-fenilo, piridinilo, oxazolilo o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, o indanilo, en donde dichos grupos azetidinilo y piperidinilo se encuentran sustituidos por -C(=0)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=0)0-CH2-fenilo sustituido; R8 se selecciona entre hidrógeno, bromo, flúor, cloro, =0, metilo y -0-CH3; R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, isopentilo, -CF3, -CF2-CH3, -CF2-CH2-CH3, -CF2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH(CH3)2, -CF2-CH2-CH2-CH3, -fenilo, -CF2-fenilo, fluoroclorofenilo (por ejemplo, 2-fluoro-5-clorofenilo), -CH2-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -CH2-nitrofenilo (-CH2-3-nitrofenilo), -CH2-fluorfenilo (por ejemplo, -CH2-2-fluorfenilo, -CH2-3-fluorfenilo, -CH2-4-fluorfenilo o -CH2-2,4-difluorfenilo), -CH2-difluorfenilo (-CH2-2,4-difluorfenilo), -CH2-clorofenilo (por ejemplo, -CH2-2-clorofenilo, -CH2-3-clorofenilo, -CH2-4-clorofenilo), -CH2-metoxifenilo (por ejemplo ,-CH2-3-metoxifenilo, -CH2-4- metoxifenilo), -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -O-fenilo, -O-clorofenilo (por ejemplo, 0-(2-clorofenilo)), -O-fluorfenilo (por ejemplo, -0-(2,6-difluorfen¡lo)), -O-clorometilofenilo (por ejemplo, -0-(2-cloro-6-metilofenilo)), -O-metilofenilo (por ejemplo, 0-(2-metilofenilo) o -0-(2,6-dimetilofenilo)), -S02-fen¡lo, -S02-metox¡fenilo (por ejemplo, -S02-(p-metoxifenilo), -C(=O)-fenilo, -C(=0)-p¡rrolid¡n¡nilo, -CH2-c¡clohex¡lo, ciciohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciciohexenilo, -S02-ciclopropilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-CH2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -S02-pirrolidinilo, -CO-pirrolidinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =0, -CH2-pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =0, -CH2-pirazolilo, -furanilo, -pirazolilo sustituido por metilo, -tienilo opcionalmente sustituido por metilo, -oxadiazolilo opcionalmente sustituido por metilo, -benzofuranilo, -tetrazolilo, -OCH3, -OCF3, -CN, -SO2CH3, -S02CH2CH3, -S02-CH2CH(CH3)2l -S02-CH2-fenilo, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -S02NHCH(CH3)2), -C(=0)OCH3, -C(=0)NHCH3l -C(=0)N(CH3)2, -NHS(0)2CH3, -NH2.
En una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lg)a o (lg)b: en donde; A se selecciona entre CH y C-CI; W se selecciona entre CH y N; U se selecciona entre CR8 y N; V se selecciona entre CR9 y N; R1 representa -CH3, -CF3 o -CH2F.
R3a representa hidrógeno, metilo, etilo, CH(CH3)2, -CH2O-CH3, -CH2OH, -CH2-NHC(=0)CH3, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -CH2-(pirazol-1-ilo), -C(=O)-azetidinilo o -C(=0)-morfolinilo; R6 y R7 representan de manera independiente hidrógeno, metilo, CH2-fenilo, -CH2-0-CH2-fenilo, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidina, piperidina, o indanilo, en donde dichos grupos azetidinilo y piperidinilo se encuentran sustituidos por -C(=0)CH3, o dicho grupo piperidinilo es -C(=0)0-CH2-fenilo sustituido; R8 se selecciona entre hidrógeno, bromo, flúor, =0 y -O-CH3; R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, -CF3, -fenilo, fluorclorofenilo (por ejemplo, 2-fluor-5-clorofenilo), -CH2-fenilo, -CH2-nitrofenilo (-CH2-3-nitrofenilo), -CH2-fluorfenilo (por ejemplo, -CH2-2-fluorfenilo, -CHASfluorfenilo, -CH2-4-fluorfenilo), -CH2-difluorfenilo (-CH2-2,4-difluorfenilo), -CH2-clorofenilo (por ejemplo, -CH2-2-clorofenilo, -CH2-3-clorofenilo, -CH2-4-clorofenilo), -CH2-metoxifenilo (por ejemplo,-CH2-3-metoxifenilo, -CH2-4-metoxifenilo), -CH(CH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, 0-fenilo, O-clorofenilo (por ejemplo, 0-(2-clorofenilo)), O-metilofenilo (por ejemplo, O-(2-metilofenilo)), -SO2-fenilo, -S02-metoxifen¡lo (por ejemplo, -S02-(p-metoxifenilo), -C(=0)-fenilo, -C(=0)-pirrolidininilo, -CH2-ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, -S02-ciclopropilo, -S02-pirrolidinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido por =0, -CH2-pirazolilo, -OCH3, -OCF3, - CN, -S02CH3> -SO2CH2CH3, -S02-CH2CH(CH3)2, -S02-CH2-fen¡lo, -SO2NHCH3, -S02N(CH3)2, -S02NHCH(CH3)2), -C(=0)OCH3, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -NHS(0)2CH3, -NH2.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lh)a o (lh)b: o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7 y R9 son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (li)a o (li)b: o las formas tautoméricas o éstereoquimicamente isoméricas, N óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R3a, R6, R7 y R9 son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades. En una modalidad R6 y R7 son ambos metilo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lj)a o (lj) : o las formas tautoméricas o éstereoquimicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde — representa un enlace único o doble, y cuando— representa un doble enlace , entonces A se selecciona entre CR8 y N, W se selecciona entre CH y N, U se selecciona entre CR y N, y V se selecciona entre CR9 y N, en donde R1, R2a, R3a, R3b, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades y en donde z es C, N o O y x es 0, 1 , o 2. En una modalidad de fórmula (Ih) z es 0 y 1.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lk)a o (lk)b: o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R3a, R6, R7 y Rb son como se definen en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Im) o (In): o las formas tautoméricas o éstereoquímicamente isoméricas, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R9 es como se define en la presente o en cualquiera de las modalidades.
En una modalidad, la invención provee un compuesto de fórmula (I), que es la base libre de un compuesto de E1-E266 o una forma tautomérica o éstereoquímicamente isomérica, /V-óxido, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato.
En una modalidad particular que se puede mencionar, la invención provee un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de E1-E 16 o una forma tautomérica o éstereoquímicamente isomérica, ??-óxido, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la presente precedentemente con la condición de que el compuesto sea diferente a 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrol[3,2-c]piridin-1-il}-2-[3-(trifluormetil)pi 1-il]etan-1-ona (E113).
De acuerdo con un aspecto de la invención, se provee un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente con la condición de que el compuesto sea diferente a 3,3-dimetil-1-[(2S)-2-[(3R)-3-metilp¡perazin-1-il]butanoil]-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo (E266).
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) comprende un compuesto de: 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metil-piperazin-1-il)-etanona; 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1 H,2H,3H-pirrol[3,2-c]piridin-1-il}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfolin-4-ilo)carbonil] piperazin-1-ilo]etan-1-ona; 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-indol-1-il)-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-piperazin-1-ilo]-etanona¡ 1 -(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)-2-((2R,5R)-5-metil-2-pirazol-1-ilmetilo-piperazin-1-il)-etanona (E1 2); o una forma tautomérica o éstereoquímicamente isomérica, N-óxido, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, como, por ejemplo: sal de clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metil-piperazin-1 -il)-etanona (E63); sal de clorhidrato de 1-{6-bencil-3,3-dimetil-1H,2H,3H-pirrol[3,2-c]p¡rid¡n-1-¡lo}-2-[(2R,5R)-5-metil-2-[(morfol¡n-4-ilo)carbon¡l]piperaz¡n-1-ilo]etan-1-ona, (E101); o sal de clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-¡l)-2-[(2R,5R)-5-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona, (E111).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de 1-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]pir¡din-1-ilo]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilometil)-piperazin-1-il]-etanona (E259), 1-[6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilometil)-piperazin-1-ilo]-etanona (E260), 1-[6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilometil)-piperazin-1-il]-etanona (E261), 1-[6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilometil)-piperazin-1-il]-etanona (E264), o una forma tautomérica o éstereoquímicamente isomérica, /V-óxido, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, como, por ejemplo, diclorhidrato de 1 -[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1 -il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-ilo]-etanona (E259), diclorhidrato de 1-[6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-ilo]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-ilo]-etanona (E260), diclorhidrato de 1-[6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin^ ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (E261) o diclorhidrato de 1-[6-(2,4-difluor- bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-ilo]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilometil)-piperazin-1-il]-etanona (E264).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de 1-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b] piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-ilo]-etanona (E259) o una forma tautomérica o éstereoquímicamente isomérica, ??-óxido, su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, como, por ejemplo, una sal de clorhidrato de 1-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona, es decir diclorhidrato de 1-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1^ etanona.
A los efectos de evitar dudas, ha de entenderse que cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específicos de un sustituyente se puede combinar con cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específicos de uno o más, con preferencia, de todos los demás sustituyentes de acuerdo con lo definido en la presente así como también que todas dichas modalidades se encuentran comprendidas en la presente solicitud.
Sales, solvatos, tautómeros, isómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos e isótopos Una referencia a un compuesto de la fórmula (I) y sus subgrupos también incluye las formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (con inclusión de los isómeros geométricos y éstereoquímicos), tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y sus formas protegidas, por ejemplo, de acuerdo con lo explicado a continuación; con preferencia, las sales, tautómeros, isómeros, N-óxidos o sus solvatos; y, con mayor preferencia, sus sales, tautómeros, N-óxidos o solvatos, y con mayor preferencia aún sus sales, tautómeros o solvatos.
Sales Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas como, por ejemplo, sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas esas sales se hallan dentro del alcance de la presente invención y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sales de los compuestos.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto madre que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales como, por ejemplo, los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich StahI (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con la base o el ácido adecuados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente, se utilizan medios no acuosos como, por ejemplo, éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo.
Las sales de adición de ácido (mono- o disales) se pueden formar con una amplia diversidad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen monosales o disales formadas con un ácido seleccionado entre el grupo que consta de ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, alginico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1 S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, capriloico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilosulfúrico, etan-1 ,2-disulfónico, etansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, hidrohálico (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yohídrico), isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, mélico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metansulfónico, naftalen-2-sulfónico, naftalen-1 ,5-disulfónico, 1 -hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orático, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúrivo, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluensulfónico, undeciloenico y valérico, así como también los aminoácidos adiados y resinas de intercambio de cationes.
Un grupo particular de sales consta de sales formadas a partir de los ácidos acético, clorhídrico, yohídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succinico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metansulfónico (mesiloato), etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico.
Si el compuesto es aniónico, o posee un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO ), entonces se puede formar una sal con una base orgánica o inorgánica, generando un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, en forma no limitativa a, iones de metales alcalinos como, por ejemplo, Li+, Na+ y K+, cationes de metal alcalihotérreo como, por ejemplo, Ca2+ y Mg2+, y otros cationes como, por ejemplo, Al3+ o Zn+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, en forma no limitativa a, ión de amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, Nhbf , NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: metilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, diciclohexiloamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilobencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como también aminoácidos, como, por ejemplo, lisina y arginina. Un ejemplo de un ión cuaternario de amonio común es N(CH3) +.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, ellos pueden formar sales cuaternarias de amonio, por ejemplo mediante la reacción con un agente alquilante de acuerdo con los métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. Dichos compuestos cuaternarios de amonio se hallan dentro del alcance de la fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono o disales según el pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas de sales de los compuestos de la invención son generalmente sales farmacéuticamente aceptables y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se explican en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically acceptable salts" (Sales farmacéuticamente aceptables), J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermediarias que, entonces, se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Estas formas de sales farmacéuticamente no aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
En una modalidad de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una solución (por ejemplo, una solución acuosa) que contiene un compuesto de la fórmula (I) y sus subgrupos y ejemplos como se describen en la presente en forma de una sal en una concentración superior a 10 mg/ml, generalmente superior a 15 mg/ml y, con preferencia, superior a 20 mg/ml.
N-óxidos Los compuestos de la fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones aminas, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxído. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de una amina correspondiente con un agente oxidante como, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte como, por ejemplo, diclorometano.
Isómeros y tautómeros geométricos Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en varias formas isoméricas y tautoméricas geométricas diferentes y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas esas formas. A fin de evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y se describe o muestra de manera específica solamente una, todas las demás se encuentran, no obstante, abarcadas por la fórmula (I).
Por ejemplo, en los compuestos de la fórmula (I), el anillo E puede existir en dos formas tautoméricas de acuerdo con lo ilustrado a continuación. Por razones de simplicidad, la fórmula general (I) ilustra una forma A pero la fórmula ha de tomarse como abarcativa de ambas formas tautoméricas. otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, y nitro/aci-nitro. ceto enol enolato Éstereoisómeros A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas éstereoquímicamente isoméricas posibles.
Los éstereocentros se iliustran en el modo usual, usando líneas "discontinuas" o "triangulares", por ejemplo Boc-N-metil-L-alanina ácido metil (s)-(+)-2-hidroxi-2-fenilpropiónico Cuando un compuesto se describe como una mezcla de dos diastereómeros/epimeros, la configuración del éstereocentro no se especifica y se representa por líneas rectas.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen a todas sus formas isoméricas ópticas (por ejemplo, enantiómeros, epimeros y diaéstereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales o como mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera otra cosa.
Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar mediante su actividad óptica (es decir, como isómeros + y -, o isómeros d y /) o bien se pueden caracterizar en términos de su éstereoquímica absoluta con el uso de la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold y Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar mediante varias técnicas, que incluyen la cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y dichas técnicas son muy conocidas por el experto en la técnica.
Como alternativa de la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar mediante la formación de sales diaéstereoisoméricas con ácidos quirales como, por ejemplo, (+)-ácido tartáricoc, (-)-ácido piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, y ácido (-)-canforsulfóníco, mediante la separación de los diaéstereoisómeros mediante cristalización preferencial y, luego, la disociación de las sales para proporcionar el enantiómero individual de la base libre.
Adicionalmente, la separación enantiomérica se puede lograr mediante la unión covalente de un auxiliar quiral enantioméricamente puro sobre el compuesto y, luego, mediante la modalidad de la separación del diaéstereisómero con el uso de métodos convencionales como, por ejemplo, cromatografía. Sigue, posteriormente, la escisión de la unión covalente mencionada precedentemente a fin de generar el producto adecuado enantioméricamente puro.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen en forma de dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar como agente terapéutico solamente uno de un par de enantiómeros, o solamente uno de una pluralidad de diaéstereoisómeros. De acuerdo con lo expuesto, la invención provee composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que posee uno o más centros quirales, en donde al menos 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la fórmula (I) se halla presente en forma de un único isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaéstereoisómero). En una modalidad general, el 99% o más (por ejemplo, sustancialmente la totalidad) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) puede estar presente en forma de un único isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaéstereoisómero).
Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener una éstereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los sustituyentes sobre los radicales bivalentes cíclicos o (parcialmente) saturados pueden tener ya sea la configuración c/s o trans. Los términos cis y trans cuando se utilizan en la presente se encuentran de conformidad con la nomenclatura de los Chemical Abstracts (Resúmenes Químicos) (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de los sustituyentes en una fracción de anillo.
De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I), que son éstereoquímicamente puros. Cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como R, ello significa que el compuesto se encuentra sustancialmente libre del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, ello significa que el compuesto se encuentra sustancialmente libre del isómero Z. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos para los expertos en la técnica.
Variaciones isotópicas La presente invención incluye todos los compuestos etiquetados isotópicamente que son farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, compuestos de fórmula (I), en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que poseen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa hallado generalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, como, por ejemplo, 2H (D) y 3H (T), carbono, como, por ejemplo, 11C, 13C y C, cloro, como, por ejemplo, 36CI, flúor, como, por ejemplo, 18F, yodo, como, por ejemplo, 123l, 125l y 13 l, nitrógeno, como, por ejemplo, 13N y 5N, oxígeno, como, por ejemplo, 150, 170 y 180, fósforo, como, por ejemplo, 32P, y azufre, como, por ejemplo, 35S.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden poseer propiedades de diagnóstico valiosas ya que se pueden utilizar para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas, o receptores. Los métodos de detección o identificación pueden utilizar compuestos que están etiquetados con agentes de etiquetado como, por ejemplo, radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, acuorina y luciferasa), etc. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H (T), y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en virtud de la facilidad de incorporación y medios preparados de detección.
La sustitución con isótopos más pesados como, por ejemplo, deuterio, es decir 2H (D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menos requisitos de dosificación, y, por ende, se pueden preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como, por ejemplo, 11C, 18F, 50 y 13N, pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación de la diana.
Los compuestos etiquetados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos que se acompañan y en las preparaciones en las que se utiliza un reactivo etiquetado isotópicamente adecuado en lugar de un reactivo no etiquetado empleado previamente. Ésteres Los ésteres como, por ejemplo, los ésteres de ácido carboxilico, ésteres de aciloxi y ésteres de fosfato de los compuestos de fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxíloico o un grupo hidroxilo también pueden estar comprendidos en la Fórmula (I). Los ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=0)OR, en donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo de C -7, un grupo heterociclilo de 03-12, o un grupo arilo de C5.12.con preferencia un grupo alquilo de C-i-6. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, en forma no limitativa a, -C(=0)OCH3 , -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3, y -C(=0)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) se encuentran representados por -OC(=0)R, en donde R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-6, un grupo heterociclilo de C3-12, o un grupo arilo de C5-i2, preferentemente un grupo alquilo de Ci.6. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, en forma no limitativa a, -OC(=0)CH3 (acetoxi), -OC(=0)CH2CH3) -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=0)Ph, y -OC(=0)CH2Ph. Los ejemplos de ésteres de fosfato son aquellos derivados de ácido fosfórico.
En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxilico o un grupo hidroxilo. En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance a los ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo.
Sulfatos v formas cristalinas También comprendidos en la fórmula (I) se halla cualquiera de las formas polimorfas de los compuestos y solvatos como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. De acuerdo con su uso en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta reacción física comprende diversos grados de enlaces iónicos y covalentes, con inclusión de enlaces de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvente será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" comprende solvatos de fase en solución como también solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras se hallan en solución.
Los solvatos son muy conocidos en la química farmacéutica. Éstos pueden ser de importancia para los procedimiento para la preparación de una sustancia (por ejemplo, en relación a su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia y se forman con frecuencia como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la técnica puede determinar por medio de técnicas estándar y usadas desde hace tiempo, ya sea que se haya formado un hidrato u otro solvato por las condiciones del aislamiento o las condiciones de purificación utilizadas para preparar un compuesto dado. Los ejemplos de dichas técnicas incluyen el análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría de escaneo diferencial (DSC), cristalografía de rayos X (por ejemplo, cristalografía por rayos X de cristal único o difracción en polvo por rayos X) y RMN en estado sólido (SS-RMN, también conocida como RMN de giro de ángulo mágico RMN o MAS-RMN). Estas técnicas constituyen parte de las herramientas analíticas estándar del químico experto como RMN, IR, HPLC y MS.
Alternativamente, el experto puede formar deliberadamente un solvato con el uso de condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del solvente requerido para el solvato particular. Posteriormente, los métodos estándar descritos anteriormente se pueden utilizar para establecer si se formaron solvatos.
Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance de la invención.
Complejos La fórmula (I) también incluye dentro de su alcance, complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos como, por ejemplo, ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos. Los complejos de inclusión, clatratos y complejos de metales se pueden formar mediante métodos muy conocidos por los expertos.
Profármacos También comprendidos en la fórmula (I) se encuentra cualquier profármaco de los compuestos de la fórmula (I). "Profármacos" significa, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I).
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil y fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)OR) se escinde para proporcionar el fármaco activo. Estos ésteres se pueden formar mediante la ésterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=0)OH) en el compuesto progenitor, con, cuando corresponda, la protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto progenitor, seguido por la desprotección, si se requiriese.
Los ejemplos de dichos ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de la fórmula -C(=0)OR, en donde R es: alquilo de Ci-7 (por ejemplo,, -Me, -Et, -nPr, -¡Pr, -nBu, -sBu, -¡Bu, -tBu); aminoalquilo de C1-7 (por ejemplo,, aminoetilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolin)etilo); y aciloxi-alquilo de C-i-7 (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etilo-carbonxiloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexilo-carboniloximetilo; 1 -ciclohexilo-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1 -(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiran¡l)carbon¡loximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Incluso, algunos profármacos se activan enzimáticamente para proporcionar el compuesto activo, o un compuesto que, ante otra reacción química, proporciona el compuesto activo (por ejemplo, como en una terapia de profármaco de enzima dirigida por antígenos (ADEPT, por sus siglas en inglés), la terapia de profármacos de enzimas dirigida por genes (GDEPT, por sus siglas en inglés), y la terapia de profármacos de enzimas dirigida por ligandos (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido. En una modalidad, la fórmula (I) no incluye profármacos de los compuestos de la fórmula (I) dentro de su alcance.
Métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) En esta sección, como en todas las otras secciones de la presente solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) también incluyen a todos sus otros subgrupos y ejemplos de acuerdo con lo definido en la presente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente, que comprende: (a) (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en donde R1, R2a, R2 , R3a, R3b, R5 y Q son de acuerdo con lo definido en la presente precedentemente para los compuestos de fórmula (I) y P1 representa un grupo protector adecuado como, por ejemplo, un grupo ter-butiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (III): en donde R5, R7, R8, R9, p, G, J y E son de acuerdo con lo definido en la presente precedentemente para los compuestos de fórmula (I), seguido por una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; o (ii) para los compuestos de fórmula (I), en donde Q representa NH, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con lo definido anteriormente con un compuesto de fórmula (IV): en donde R5 es como se definió en la presente anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y L1 y L2 representan de manera independiente grupos salientes adecuados como, por ejemplo, halógeno, luego una reacción posterior con un compuesto de fórmula (V): en donde R1, R2a, R2b, R3a y R3b son como se definieron en la presente anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y P1 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado como, por ejemplo, un grupo ter-butiloxicarbonilo (tBoc), seguido por una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; (b) la desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); (c) la interconversión de un compuesto de fórmula (I) o su derivado protegido a otro compuesto de fórmula (I) o su derivado protegido; y (d) la formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
El procedimiento (a)(i) generalmente comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un solvente adecuado y a una temperatura adecuada por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada y un reactivo capaz de activar el grupo de ácido carboxilico presente en el compuesto de fórmula (II). Un solvente adecuado debería ser inerte hacia los reactivos utilizados, por ejemplo, diclorometano. Los ejemplos de bases adecuadas son trietilamina y fy/V-diisopropiletilamina (DIPEA). Los ejemplos de reactivos de activación adecuados son bromo-tris-pirrolidino-fosfonio hexofluorfosfato (PyBrop), 0-benzotriazol-r/,/\/,/V',/\/-tetrametil-uronio-hexafluor-fosfato (HBTU), 1 ,1 '-carbonilodiimidazol, clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetiloaminopropil)-carbodiimida (EDC) y hexafluorfosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilouronio) (HATU). Este procedimiento se puede realizar opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un reactivo coactivador adecuado como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt).
El procedimiento (a) se puede realizar de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente como Procedimiento General 1 (Apareamiento PyBrop), o Procedimiento General 2 (apareamiento HBTU), o con el procedimiento descrito en la presente como Procedimiento General 4 (apareamiento HATU).
El procedimiento (a) (ii) generalmente comprende disolver un compuesto de fórmula (III) en un solvente adecuado como, por ejemplo, diclorometano, luego con un tratamiento con una base adecuada como, por ejemplo, trietilamina, seguido por un compuesto de fórmula (IV). El intermediario reactivo resultante de la reacción de los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) se trata luego con un compuesto de fórmula (V) en un solvente adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina. Los ejemplos de grupos salientes adecuados L1 y L2 en el compuesto de fórmula (IV) son cloro y bromo.
El procedimiento (a) (ii) se puede realizar con el aislamiento del intermediario reactivo formado inicialmente, de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente como Preparación 1 y Preparación 6 o Preparación 442 y Preparación 443. En dicho procedimiento de dos pasos, el primer paso se puede realizar en presencia de una base como, por ejemplo, piridina, trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina en un solvente adecuado como, por ejemplo, dietiléter o diclorometano. Ventajosamente, el primer paso se puede realizar sin una base agregada en un solvente elegido de manera que el intermediario del primer paso se precipite de la mezcla de reacción como una sal de adición de ácido, por ejemplo tolueno o acetonitrilo. El segundo paso se puede realizar entonces en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano o acetonitrilo, en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio anhidro. Cuando L1 representa cloro en el compuesto de fórmula (IV), la reacción puede estar opcionalmente acelerada mediante la adición de una sal de yoduro como, por ejemplo, yoduro de potasio.
Este procedimiento también se puede realizar sin el aislamiento del intermediario reactivo formado mediante la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV). De esta manera, una mezcla de un compuesto de fórmula (III) y una base adecuada en exceso, como, por ejemplo, trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina, disuelta en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, diclorometano se trata con un compuesto de fórmula (IV) seguido, luego de un intervalo de tiempo adecuado de, por ejemplo, 1 o 2 horas, por un compuesto de fórmula (V).
El procedimiento (a) (ii) se puede realizar de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente como Preparaciones 203, 204, 205 y Procedimiento General 5.
En un procedimiento alternativo, los procedimientos (a) (ii) pueden realizarse en dos pasos de procedimiento como se describe en las Preparaciones 442 y 443.
El procedimiento (b) generalmente comprende cualquier reacción de desprotección adecuada, cuyas condiciones dependerán de la naturaleza del grupo protector. Cuando el grupo protector representa tBoc, esa reacción de desprotección comprenderá generalmente el uso de un ácido adecuado en un solvente adecuado. Por ejemplo, el ácido puede comprender de manera adecuada ácido trifluoracético o cloruro de hidrógeno y el solvente puede comprender adecuadamente diclorometano, acetato de etilo, 1 ,4-dioxano, metanol o agua. Opcionalmente, se puede utilizar una mezcla de solventes, por ejemplo, metanol acuoso o acetato de etilo/1 ,4-dioxano.
El procedimiento (b) se puede realizar de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente como Procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I), métodos 1 - 4.
Se apreciará que, cuando el grupo protector representa tBoc, la desprotección con el uso de un ácido adecuado de acuerdo con lo descrito anteriormente, puede generar un compuesto de fórmula (I) en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se puede aislar directamente. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (I) se puede aislar como base libre con los métodos bien conocidos en la técnica y, posteriormente, convertirse en forma opcional a una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el procedimiento (d).
El procedimiento (c) generalmente comprende procedimientos de interconversión conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R8 o R9 representa un primer sustituyente se pueden convertir por medio de métodos conocidos por los expertos en la técnica en compuestos de fórmula (I), en donde R8 o R9 representa un segundo sustituyente alternativo. Los experimentos adecuados para dicha reacción de interconversión se encuentran descritos en la presente bajo el título Preparaciones 134 a 152. En particular, los compuestos de fórmula (I), en donde R8 o R9 representa un átomo de halógeno, como, por ejemplo, cloro o bromo, se pueden convertir a los compuestos de fórmula (I), en donde R8 o R9 representa un grupo carbociclilo -Y-C3-12, como, por ejemplo, un grupo -CH2-fenilo. El experimental adecuado para esa reacción de interconversión se encuentra descrita en la presente bajo el título Procedimiento general 3 (adición de haluro de órganocinc).
Otro caso particular de procedimiento (c) comprende la reacción de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I), en donde R3a o R3b representa alquilo de Ci-6 sustituido con un único grupo Rb, donde Rb representa cloro, bromo o yodo, con un nucleófilo adecuado para la introducción de un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-12 miembros. Este procedimiento se puede realizar en un solvente inerte como, por ejemplo, acetonitrilo en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de potasio, opcionalmente en presencia de una sal de yoduro como, por ejemplo, yoduro de potasio. Este procedimiento se puede realizar de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente como Preparación 436, 438, 440, o Procedimiento general 6.
En una modalidad, la interconversión del procedimiento (c) comprende la siguiente reacción: en donde P1 representa un grupo protector adecuado como, por ejemplo, un grupo ter-butiloxicarbonilo (tBoc), y Het representa un grupo heterociclilo de 3-12 miembros, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb y en donde Rb, R1, R5, R6, R7, R8, R9, G, J, E y p son como se definieron en la presente anteriormente, seguido por una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1.
El procedimiento (d) se puede realizar mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre, disuelto en un solvente adecuado, con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, luego el aislamiento de la sal resultante mediante métodos muy conocidos en la técnica, por ejemplo, la evaporación del solvente o una cristalización.
Si correspondiere, las reacciones descritas anteriormente en los procedimientos (a), (b) y (c) son seguidos o precedidos por una o más reacciones conocidas por los expertos en la técnica y se realizan en un orden adecuado para lograr las sustituciones requeridas en R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5, R6, R7, R8 y R9 definidos anteriormente a fin de proporcionar otros compuestos de fórmula (I). Los ejemplos no limitativos de esas reacciones, cuyas condiciones se pueden hallar en la literatura incluyen: protección de las funciones reactivas, desprotección de las funciones reactivas, halogenación, deshalogenación, desalquilación, alquilación y arilación de amina, anilina, alcohol y fenol, reacción de Mitsunobu en grupos hidroxilo, reacciones de cicloadición en grupos adecuados, reducción de nitro, ésteres, ciano, aldehidos, reacciones de apareamiento catalizadas por metales de transición, acilación, sulfonilación/introducción de grupos sulfonilo, saponificación/hidrólisis de grupos ésteres, amidificación o transésterificación de grupos éster, ésterificación o amidificación de grupos carboxílicos, intercambio de halógeno, sustitución nucleófila con amina, tiol, o alcohol, aminación reductora, formación de oxima en grupos carbonilo y hidroxilamina, S-oxidac¡ón, N-oxidación, salificación.
Los compuestos de fórmula (II), donde Q es NH y en donde R1, R2a, R2b, R3a, R3b y R5 son como se definieron en la presente anteriormente se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente con un compuesto de fórmula (VI) en donde R5 y L1 son como se definieron en la presente anteriormente y P2 representa un grupo protector adecuado, seguido por el retiro del grupo protector P2. Esta reacción se puede realizar en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, acetonitrilo en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio a una temperatura adecuada como, por ejemplo, temperatura ambiente o temperaturas elevadas, por ejemplo, bajo reflujo. De manera ventajosa, el grupo P2 debería ser retirable de manera de dejar al grupo protector P1 intacto, por ende, los ejemplos adecuados para P2 incluyen bencilo y alilo opcionalmente sustituido, donde el retiro se puede realizar mediante hidrogenolisis catalítica o la desalilación catalizada por paladio, respectivamente. De manera alternativa, cuando el grupo P2 representa alquilo inferior, el retiro se puede realizar mediante saponificación, por ejemplo, la hidrólisis con el uso de álcali acuoso.
Los compuestos de fórmula (III), donde J representa C se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII) en donde R8, R9, p, G y E son como se definieron en la presente anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y P3 representa ya sea hidrógeno o un grupo protector adecuado como, por ejemplo, tBoc o trimetilosililetoximetilo, mediante el tratamiento con una base adecuada y la reacción sucesiva con reactivos electrófilos adecuados para la introducción de los grupos R6 y R7, por ejemplo con los compuestos de fórmula R6-L3 y R7-L3, en donde R6 y R7 son como se definieron en la presente anteriormente y L3 representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halógeno, metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi; seguido por la reducción de la fracción amida cíclica mediante métodos muy conocidos en la técnica. Opcionalmente, los grupos funcionales presentes en R6 y R7 se pueden interconvertir mediante métodos muy conocidos en la técnica; esas interconversiones se pueden realizar antes o luego del paso de reducción de amida. Los ejemplos de bases adecuadas para la introducción mediada por bases de los grupos R6 y R7 son sales de metales álcali como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio y reactivos de alquilometal como, por ejemplo, butil litio. Las reacciones como las mencionadas precedentemente que comprenden el uso de sales de metales alcalinos se pueden realizar en un solvente compatible como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo. Las reacciones como las descritas precedentemente que comprenden un reactivo de alquilmetal como base se pueden realizar en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, opcionalmente junto con un aditivo adecuado como, por ejemplo, ?,?,?',?'-tetrametietilendiamina (TMEDA) o un haluro de litio. Se apreciará que los compuestos en los que R6 y R7 se unen para formar un carbociclo o heterociclo de acuerdo con lo definido en la presente precedentemente se pueden preparar de manera análoga con el uso de un electrófilo bidentado adecuado, por ejemplo, 1 ,2-dibromoetano, 1 ,3-diyodopropano o 1 ,4-diyodobutano. Otro ejemplo de un electrófilo adecuado para utilizar en la transformación precedente es un aldehido de bajo peso molecular, por ejemplo, formaldehído o un compuesto de fórmula alquilo de Ci-6-CHO. Por ejemplo, el uso de un exceso de formaldehído en presencia de una sal de metal alcalino como, por ejemplo, carbonato de potasio provee compuestos opcionalmente protegidos con N de fórmula (III) en los que ambos, R6 y R7, representan CH2OH; la interconversión posterior del grupo funcional se puede realizar, por ejemplo, mediante la conversión de los grupos hidroxilo a un grupo saliente adecuado y la reacción con un nucleófilo o nucleófilos adecuados para dar opcionalmente compuestos protegidos de fórmula (III), en la que R6 y R7 pueden estar conectados o no estar conectados para formar un carbociclo o heterociclo de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente. Una instancia particular de esta secuencia genérica se encuentra descrita en la presente para la formación de sistemas de espiro-azetidina con el uso de los procedimientos indicados para las Preparaciones 91 - 98 inclusive. Los reactivos adecuados para la reducción de la fracción amida cíclica incluyen el complejo de borano - sulfuro de dimetilo o Red-Al ® y esas reacciones se pueden realizar en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano o tolueno.
Los compuestos de fórmula (VII) se encuentran disponibles en el comercio, son conocidos en la literatura o se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VIII) en donde R8, R9, p, G y E son como se definieron en la presente anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y P3 representa ya sea hidrógeno o un grupo protector adecuado como, por ejemplo, tBoc o trimetilsililetoximetilo, con el uso de métodos redox. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (VII) se puede tratar con un agente de bromación como, por ejemplo, bromo o tribromuro de piridinio en un solvente adecuado como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano seguido por un tratamiento hidrolítico; el producto, opcionalmente disuelto en un cosolvente adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, se puede tratar luego con un agente reductor adecuado como, por ejemplo, un metal finamente dividido en presencia de un ácido por ejemplo, polvo de zinc en ácido acético o cloruro de amonio acuoso. Dicho procedimiento se puede realizar de manera análoga a los procedimientos descritos en las Preparaciones 102 y 103.
Los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente, en donde R6 y R7 representan hidrógeno, se pueden preparar por reducción directa de un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente con el uso de un agente reductor adecuado, por ejemplo borano en tetrahidrofurano o cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido como, por ejemplo, ácido acético.
Los compuestos de fórmula (VIII) se encuentran disponibles en el comercio, son conocidos en la literatura, se preparan mediante métodos análogos a aquellos de la literatura o bien se preparan mediante métodos análogos a los descritos en los procedimientos experimentales ejemplificativos que se describen más adelante. Por ejemplo, véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 2000, 1045 para una revisión de los métodos conocidos en la técnica para la síntesis de índoles.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) en donde J representa C y R7 representa un grupo CHR7aR7b (en donde R7a y R7b representan de manera independiente alquilo de C1.7, alcoxi de Ci-4-alqu¡lo de C-i-4, carbocililo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, heterociclilo-alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 carbocililo, heterociclilo, carbociclilo-alquilo de C1-4, heterociclilo-alquilo de Ci-4, carbocililo-oxi o heterociclilo-oxi; o se pueden unir juntos para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo) y se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (IX) en donde R6, R7a, R7b R8, R9, p, G, E y P3 son como se definieron en la presente anteriormente y L4 representa un grupo reactivo adecuado, por ejemplo un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno o trifluormetilsulfoniloxi, por ciclado con el uso de un procedimiento mediado por radicales o catalizado por un metal de transición adecuado. Por ejemplo, este procedimiento se puede catalizar con el uso de cobalto, níquel o paladio y se puede realizar en un método análogo al descrito en Tetrahedron Letters 1987, 28, 5291 - 5294, en cuyo caso se requiere una fuente de metal de transición adecuada como, por ejemplo, acetato de paladio y L4 representa ventajosamente yodo. Este procedimiento requiere la presencia de una base como, por ejemplo, una sal de metal alcalino como, por ejemplo, carbonato de sodio o acetato de sodio o una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina, y se puede realizar en presencia de una sal de trialquilamonio como, por ejemplo, cloruro de tetrabutiloamonio. La reacción se puede realizar bajo condiciones reductoras por ejemplo, en presencia de una sal de ácido fórmico como, por ejemplo, formiato de sodio y, opcionalmente, en presencia de un ligando adecuado como, por ejemplo, trifenilofosfino. Los solventes adecuados para este ciclado incluyen ?,?-dimetilformamida y sistemas de solventes mezclados como, por ejemplo, tolueno-agua o dimetilsulfóxido-agua. Una instancia particular de este procedimiento de ciclado se encuentra descrito en las Preparaciones 107-109. Para el ciclado, se necesita un reactivo adecuado para la generación de radicales como, por ejemplo, un reactivo de organoestaño, por ejemplo, tributilestanano. Un ejemplo de un ciclado mediado por radicales de acuerdo con este procedimiento se encuentra descrito en J. Amer. Chem. Soc. 1992, 1 14, 9318 - 9327.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X) en donde R8, R9, p, G, E, L4 y P3 son como se definieron en la presente anteriormente, con un compuesto de fórmula (XI) en donde R6, R7a, R7b y L1 son como se definieron en la presente anteriormente. Este procedimiento se realiza en presencia de una base como, por ejemplo, ter-butóxido de potasio en un solvente adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) en donde G y J representan ambos C y el anillo E es fenileno se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) en donde R8, R9 y p se encuentran definidos en la presente, con un compuesto de fórmula R6R7CHCHO, en donde R6 y R7 son como se definieron en la presente anteriormente, para formar una hidrazona, y el ciclado posterior forma entonces la indolina sustituida deseada. Este procedimiento se realiza generalmente bajo condiciones ácidas, por ejemplo con el uso de ácido acético como solvente o con el uso de un ácido adecuado en un solvente inerte como, por ejemplo, tolueno. Se apreciará que, para ciertas combinaciones de R8 y R9, esta secuencia resultará en la producción de una mezcla de regioisómeros y que su separación se puede realizar mediante métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía de columna. La separación se puede facilitar con una N-acilación del producto de este procedimiento, por ejemplo con el uso de cloruro de cloroacetilo o la protección con N con, por ejemplo, un grupo protector de tBoc luego de lo cual el compuesto de fórmula (III) puede ser opcionalmente regenerado por desprotección con condiciones estándar, por ejemplo para un compuesto protegido tBoc, se utiliza un tratamiento con un ácido adecuado como, por ejemplo, HCI.
Los compuestos de fórmula (III), en donde J es N se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XIII) R8, R9, p, G, E, y P3 son como se definieron anteriormente en la presente, y un compuesto de fórmula (XIV) en donde R6, R7, L1 y L2 son como se definieron anteriormente en la presente. Este procedimiento se puede realizar en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, una sal de metal alcalino como, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente adecuado como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo.
Ciertos compuestos de fórmulas (III), (VII) y (VIII) se pueden preparar mediante interconversiones de grupos funcionales en otros compuestos de fórmulas (III), (VII) y (VIII) o en sus derivados protegidos en forma adecuada y, opcionalmente, una desprotección posterior según corresponda. Los ejemplos de interconversiones de grupos funcionales incluyen C-arilación, C-alquilación o C-aminación con métodos mediados por metales de transición, clorosulfonilación y la transformación posterior a sulfonas y sulfonamidas, deshalogenación con el uso de métodos reductores como, por ejemplo, hidrogenación catalítica, la conversión de un haluro de arilo a una cetona de arilo (por ejemplo, mediante el intercambio de metal-halógeno y el templado con un agente de acilación adecuado), la conversión de un grupo cetona en una fracción de difluormetileno con el uso de un agente de fluoración adecuado y la conversión de un derivado de ácido carboxílico en una amida. Se proveen en la presente varios métodos ilustrativos, véase por ejemplo los procedimientos experimentales ejemplificativos a continuación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) en donde G y J representan ambos C y el anillo E es fenileno se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema: en donde R8, R9, p y L1 son como se definieron anteriormente, Ralk representa un grupo alquilo de Ci-4 u opcionalmente bencilo sustituido, R6c es como se definió para R6 o se puede convertir a R6 mediante interconversiones de grupos funcionales como, por ejemplo, aquellos definidos precedentemente, y R7c es como lo definido para R7 o un átomo de hidrógeno. La etapa (i) comprende una reacción con un compuesto Ralk02CCH(R6cR7c) en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente adecuado como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida. En este procedimiento, L es ventajosamente un halógeno inferior como, por ejemplo, flúor. La transformación R7c = H a R7c = R7 se puede realizar opcionalmente en esta etapa mediante la reacción con un compuesto R7L3 (en donde L3 es como se definió anteriormente) con el uso de una base adecuada como, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente adecuado como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida. La etapa (ii) se puede realizar bajo condiciones de reducción adecuadas, por ejemplo, una hidrogenación o un metal adecuado como, por ejemplo, hierro en presencia de un ácido como, por ejemplo, ácido acético. La etapa (iii) se puede realizar con un agente reductor adecuado, por ejemplo un complejo de borano-sulfuro de metilo en un solvente adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Opcionalmente, las interconversiones de los grupos funcionales se pueden realizar en los grupos R6c, R7c, R8 y R9 en intermediarios derivados de las etapas (i) y (ii) con métodos muy conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (III) en donde G y J representan ambos C y el anillo E es un anillo de piridina, se pueden preparar a partir de una halo-nitropiridina sustituida adecuadamente de manera análoga a aquella mostrada en el esquema precedente.
Ciertos compuestos de fórmula (V) se encuentran disponibles en el comercio o se conocen en la literatura. Otros compuestos de fórmula (V) en donde R2a y R2b representan hidrógeno se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XV) en donde R1, R3a y R3b son como se definieron anteriormente en la presente. Los reactivos adecuados para la reducción de los compuestos de fórmula (XV) incluyen hidruros de metal como, por ejemplo, hidruro de aluminio litio o hidruros de boro como, por ejemplo, borano y dichas reacciones se realizan generalmente en un solvente inerte adecuado como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dietiléter.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar mediante el ciclado de un compuesto de fórmula (XVI) en donde R , R3a y R3b son como se definieron anteriormente en la presente y P4 y P5 representan de manera independiente hidrógeno o un grupo protector adecuado, por ejemplo P4 puede representar tBoc o Cbz y P5 puede representar un grupo alquilo de C1"4. Dicho procedimiento se puede realizar mediante métodos muy conocidos en la técnica para la formación de un enlace de amida, por ejemplo, con el uso de métodos similares a los descritos para el procedimiento (a) descrito precedentemente. En ciertas circunstancias, el ciclado puede proceder en forma concomitante en el retiro de los grupos protectores P4 o P5, por ejemplo, de acuerdo con lo descrito a continuación en la Preparación 3 (véanse los procedimientos experimentales ejemplif ¡cativos).
Ciertos compuestos de fórmula (XVI) son conocidos en la literatura y/o se pueden preparar mediante el apareamiento de dos derivados de aminoácidos adecuadamente protegidos muy conocidos en la técnica para la formación de enlaces de amida, por ejemplo, mediante un procedimiento análogo a aquellos descritos a continuación en la Preparación 2 (véanse los procedimientos experimentales ejemplificativos).
Otros compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante la interconversión de grupos funcionales de los grupos R1, R2a, R2b, R3a y R3b con los métodos conocidos en la técnica. Estas interconversiones se pueden realizar en los compuestos de las fórmulas (V) o (XV), que se pueden proteger en forma adecuada, por ejemplo, con un grupo tBoc y/o benciloxicarbonilo (Cbz). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V) en donde R3a o R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con un único grupo Rb en donde Rb representa cloro, bromo o yodo, se puede tratar con un nucleófilo adecuado para la introducción de un heterociclilo opcionalmente sustituido de un grupo de 3-12 miembros como se definió anteriormente. Este procedimiento se puede realizar en un solvente adecuado como, por ejemplo, acetonitirilo o ?,?-dimetilformamida en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de potasio o hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de una sal de yoduro como, por ejemplo, yoduro de potasio.
Se apreciará que los compuestos de fórmulas (V), (XV) y (XVI) pueden existir en diferentes formas diaéstereoméricas y/o enantioméricas y que los procedimientos para su preparación pueden utilizar precursores sintéticos enantioméricamente puros.
Alternativamente, se pueden utilizar precursores racémicos y las mezclas de los diaéstereoisómeros generados en este procedimiento se pueden separar mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, con el uso de una cromatografía preparativa no quiral o quiral o resolución con derivados diaéstereoméricos: por ejemplo, cristalización de una sal formada con un ácido enantioméricamente puro como, por ejemplo, ácido L-tartárico; o la separación de enantiómeros de un derivado diaéstereomérico formado por la unión covalente de un auxiliar quiral enantioméricamente puro sobre el compuesto, seguido por una separación mediante métodos convencionales como, por ejemplo, cromatografía quiral. La unión covalente mencionada precedentemente se escinde entonces para generar el producto adecuado enantioméricamente puro.
Los compuestos de fórmula (II) en donde Q representa CH se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVII) en donde R1, R2a, R2b, R3a, R3b y P1 son como se definieron en la presente anteriormente; con un compuesto de fórmula (XVIII) en donde R5 y P2 son como se definieron anteriormente en la presente y [P] representa un residuo que contiene fósforo como, por ejemplo, trifenilfosfonio [Ph3P+] o un dialquilfosfonato [(alqO)2P(=0), en donde, por ejemplo, alq representa alquilo de d^], seguido por una reducción del doble enlace de alqueno resultante. La reacción entre los compuestos de fórmulas (XVII) y (XVIII) de acuerdo con lo definido anteriormente en la presente se puede realizar en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, ter-butóxido de potasio en un solvente adecuadamente inerte como, por ejemplo, tetrahidrofurano. El paso posterior se puede realizar mediante métodos muy conocidos en la técnica para la reducción de alquenos, por ejemplo, con el uso de una hidrogenación catalítica.
Un amplio intervalo de interconversiones de grupos funcionales conocidas se encuentran dentro del conocimiento de los expertos en la técnica para convertir un compuesto precursor en un compuesto de fórmula I y se encuentran descritas en Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, 1992. Por ejemplo, las funcionalizaciones posibles catalizadas por metales como, por ejemplo, con el uso de reactivos de órgano-estaño (la reacción de Stille), los reactivos de Grignard y las reacciones con nucleófilos de nitrógeno se encuentran descritas en "Palladium Reagents and Catalysts" [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] y en "Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis" [Volumen 1 , editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
Los compuestos (IV), (VI), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVII) y (XVIII) se encuentran disponibles en el comercio, se conocen en la literatura o se pueden preparar mediante métodos análogos a aquellos descritos en la literatura o mediante métodos similares a aquellos descritos en los procedimientos experimentales ejemplificativos que se describen más adelante.
En otra modalidad, la invención provee un nuevo intermediario. En una modalidad, la invención provee un nuevo intermediario de fórmula (II), (III) o (V).
Grupos protectores En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que se produzca la reacción en una ubicación no deseada en la molécula. Los ejemplos de grupos protectores y los métodos para proteger y desproteger grupos funcionales se pueden hallar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a Edición; John Wiley y Sons, 1999).
Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: un t-butiléter; un tetrahidropiraniléter (THP); un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo), o tritilo (trifenilmetil)éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsililéter; o un acetiléster (- OC(=0)CH3).
Se puede proteger un grupo aldehido o cetona, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=0) se trata, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis con el uso de un exceso grande de agua en presencia de ácido.
Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una amida de metilo (-NHCO-CH3); un carbamato de bencilo (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); como un carbamato de t-butilo (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); un carbamato de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO-OCíCh Cel^CeHs, -NH-Bpoc), como un carbamato de 9-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como un carbamato de 6-nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como un carbamato de 2-trimetilsililetilo (-NH-Teoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (-NH-Troc), carbamato de alilo (-NH-Alloc), o como carbamato de 2(-fenilsulfonil)etilo (-NH-Psec).
Por ejemplo, en los compuestos de fórmula II contiene un grupo amino, el cual se puede proteger por medio de un grupo protector de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente, un grupo preferido es el grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc) mientras se introduce la funcionalización adicional. Cuando no se requiere una modificación posterior del grupo amino, el grupo protector se puede transportar a través de la secuencia de reacción para proporcionar una forma N-protegida de un compuesto de la fórmula (I) que, luego, se puede desproteger mediante métodos estándar (por ejemplo, un tratamiento con ácido en el caso del grupo Boc) para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
Otros grupos protectores para las aminas, como, por ejemplo, aminas cíclicas y los grupos N-H heterocíclicos, incluyen a los grupos toluensulfonilo (tosilo) y metansulfonilo (mesilo), los grupos bencilo como, por ejemplo, un grupo para-metoxibencilo (PMB) y los grupos tetra h id rop irán ¡lo (THP).
Un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como un éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo de Ci-7 (por ejemplo, un metiléster; un t-butiléster); un haloalquilo de Ci- (por ejemplo, un éster de trihaloalquilo de Ci-7); un éster de trialquilsililo C1-7 -alquilo de Ci-7; o un éster de arilo C5_20-alquilo de Ci-7 (por ejemplo, un benciléster; un éster de nitrobencilo; un éster de para-metoxibencilo. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter de bencilo; un éter de acetamidometilo (-S-CH2NHC(=0)CH3).
Aislamiento y purificación de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar de acuerdo con técnicas estándar muy conocidas para los expertos en la técnica y los ejemplos de esos métodos incluyen técnicas cromatográficas como, por ejemplo, cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía ultrarrápida) y HPLC. Una técnica de particular utilidad en la purificación de los compuestos es la cromatografía líquida preparativa con el uso de una espectrometría de masa como medio para detectar los compuestos purificados que emergen de la columna de la cromatografía.
La LC-MS preparativa es un método estándar y eficaz utilizado para la purificación de pequeñas moléculas orgánicas como, por ejemplo, los compuestos descritos en la presente. Los métodos para la cromatografía líquida (LC) y la espectrometría de masa (MS) pueden variarse para proporcionar una mejor separación de los materiales brutos y una mejor detección de las muestras por EM. La optimización del método de CL de gradiente preparativo comprenderá diversas columnas, eluyentes volátiles y modificadores, y gradientes. Los métodos son muy conocidos en la técnica para optimizar los métodos de LC-MS preparativa y, entonces, se utilizan para purificar compuestos. Estos métodos se encuentran descritos en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid La cromatografía/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound librarles; J Comb Chem. 2003; 5(3); 322-9. Un ejemplo de dicho sistema para purificar compuestos por medio de una LC-MS preparativa osoe encuentra descrito a continuación en la sección de Ejemplos de esta solicitud (bajo el título "Sistema LC-MS de purificación dirigida de masa").
Los métodos de cristalización de los compuestos de fórmula (I) y sus sales se pueden realizar mediante métodos muy conocidos por los expertos, véase, por ejemplo (P. Heinrich StahI (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Capitulo 8, Editor Wiley-VCH). Los productos obtenidos de una reacción orgánica raramente son puros cuando se aislan directamente de la mezcla de reacción. Si el compuesto (o una sal del mismo) es sólido, dicho compuesto se puede purificar y/o cristalizar mediante la recristalización de un solvente adecuado. Un buen solvente de recristalización debería disolver una cantidad moderada de la sustancia que se desea purificar a elevadas temperaturas, pero sólo una pequeña cantidad de la sustancia a una temperatura inferior. Debería disolver las impurezas fácilmente a bajas temperaturas o a ninguna. Finalmente, el solvente debería retirarse del producto purificado. Ello significa generalmente que posee un punto de ebullición relativamente bajo y que un experto en la técnica sabrá cómo recristalizar solventes para una sustancia en particular, o si esa información no se encontrare disponible, podrá probar varios solventes. A los efectos de obtener un buen rendimiento del material purificado, se utiliza una cantidad mínima de solvente caliente para disolver la totalidad del material impuro. En la práctica, se utiliza un 3-5% más de solvente que el necesario para que la solución no se sature. Si el compuesto impuro contiene una impureza que es insoluble en el solvente, puede entonces retirarse por filtración y, luego, se deja que la solución se cristalice. Además, si el compuesto impuro contiene trazas de material de color que no pertenecen originalmente al compuesto, ese material se puede retirar mediante el agregado de una pequeña cantidad de agente de decoloración por ejemplo, carbón de activación a la solución caliente, filtrándola luego y dejando que se cristalice. Generalmente, la cristalización se produce espontáneamente al enfriar la solución. En caso de que no se lograre, la cristalización se puede inducir mediante el enfriamiento de la solución por debajo de la temperatura ambiente o mediante el agregado de un único cristal de material puro (un cristal semilla). La recristalización se puede realizar incluso y/o el rendimiento se puede optimizar mediante el uso de un antisolvente o un cosolvente. En este caso, el compuesto se disuelve en un solvente adecuado a elevada temperatura, se filtra y, luego se agrega un solvente adicional, en el que el compuesto requerido posee baja solubilidad a fin de ayudar a la cristalización. Los cristales se aislan luego generalmente por filtración bajo vacio, se lavan y, luego, se secan, por ejemplo, en un horno o mediante desecado.
Otros ejemplos de métodos para purificación incluyen sublimación, que incluye un paso de calentamiento bajo vacio, por ejemplo, con el uso de un dedo frío, y la cristalización de la fusión (Crystallization Technology Handbook, 2a Edición, editado por A. Mersmann, 2001).
Efectos biológicos Los compuestos de la invención, sus subgrupos y ejemplos, son antagonistas del inhibidor de la proteína de la apoptosis (IAP), y que pueden ser útiles para prevenir o tratar las enfermedades, estados o afecciones descritas en la presente. Además, los compuestos de la invención, y sus subgrupos, serán útiles en la prevención o en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la IAP. Las referencias a la prevención, profilaxis o al tratamiento de un estado de enfermedad o afección como, por ejemplo, cáncer, incluyen dentro de su alcance el alivio o la reducción de la incidencia del cáncer.
Por ende, por ejemplo, se prevé que los compuestos de la invención serán útiles en el alivio o la reducción de la incidencia del cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población de adultos. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica.
Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) y sus subgrupos son antagonistas de la IAP. Por ejemplo, los compuestos de la invención poseen afinidad contra XIAP, clAP1 y/o clAP2, y, en particular, una IAP seleccionada entre XIAP y clAP1.
Los compuestos preferidos son compuestos que poseen afinidad para una o más IAP seleccionadas entre XIAP, clAP1 y clAP2. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que poseen valores IC50 inferiores a 0.1 µ?.
Los compuestos antagonistas de fórmula (I) son capaces de unirse a IAP y presentar una potencia IAP. En una modalidad, los compuestos antagonistas de fórmula (I) presentan selectividad para una o más IAP en comparación con otros miembros de la familia IAP, y pueden ser capaces de unirse a XIAP y/o clAP y/o presentar afinidad para XIAP y/o clAP en preferencia con respecto a la unión y/o presentación de afinidad a los otros miembros de la familia IAP.
Además de muchos de los compuestos de la invención, presentan selectividad para la XIAP en comparación con la clAP o viceversa, selectividad para la clAP en comparación con la XIAP (en particular clAP1) y dichos compuestos representan una modalidad de la invención. En particular, los compuestos de la invención pueden tener al menos 10 veces más de afinidad contra uno o más miembros de la familia IAP, en particular XIAP, clAP1 y/o clAP2, que con respecto a los otros miembros de la familia IAP. Ello se puede determinar mediante los métodos descritos en la presente. En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden tener una afinidad equivalente para XIAP, clAP1 y/o clAP2, en particular una afinidad equivalente (es decir, inferior a una diferencia de 10 veces en la afinidad) para XIAP y clAP1.
La antagonización de XIAP y clAP1/2 con una equipotencia debería posibilitar la activación de la apoptosis por medio de la activación de la caspasa-8 y el cambio de la señalización de prosupervivencia de NF-kappaB hacia la apoptosis; y el potente antagonismo de XIAP asegurará que la apoptosis se logre antes de cualquier mecanismo de resistencia inherente se regule en forma ascendente para bloquear el procedimiento. Al agotarse la clAP1/2 por medio de una autoubiquitinación y degradación proteasomal, existe una regulación ascendente temporal de la señalización de NF-kappaB que es responsable de la expresión TNF-alfa en las líneas celulares sensibles, ello también es responsable de la regulación ascendente de factores antiapoptóticos como, por ejemplo, clAP2 y c-FLIP. Por ende, existe la necesidad de un antagonismo potente de XIAP para potenciar la activación de la caspasa efectora y la muerte celular, más que permitir la resistencia mediada por el antagonismo de clAP1/2 para generar. Se cree generalmente que las toxicidades que surgen en la dosificación de estos compuestos in vivo surgirán de la inducción temporal de la señalización de la NFkappaB y la regulación ascendente resultante de las citocinas proinflamatorias, que es mediada únicamente por el antagonismo de clAP1/2. Por lo cual, la potencia dual debería posibilitar una ventana terapéutica a lograr antes de que se logren las toxicidades limitativas de las dosis.
La función de IAP en el control de la muerte celular programada también ha estado relacionada en muchas enfermedades, incluso en los trastornos asociados con la acumulación celular (por ejemplo, cáncer, trastornos autoinmunes, inflamación y restenosis), trastornos en los que la apoptosis excesiva resulta en la pérdida celular (por ejemplo, accidente cerebro-vascular, insuficiencia cardíaca, neurodegeneración como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia (accidente cerebro-vascular, infarto de miocardio) y osteoporosis o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, esclerosis múltiple (E ).
Por lo tanto, también se prevé que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones como, por ejemplo, inflamación, hepatitis, colitis ulcerativa, gastritis, autoinmunidad, inflamación, restenosis, accidente cerebro-vascular, insuficiencia cardíaca, afecciones neurodegenerativas como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica, y esclerosis lateral amiotrófica, SIDA, isquemia como, por ejemplo, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, isquemia cerebral/lesión por reperfusión (l/R), isquemia por lesión CNS aguda y crónica, accidente cerebro-vascular o infarto de miocardio, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético como, por ejemplo, osteoporosis, enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, esclerosis múltiple (MS) y diabetes tipo I, y enfermedades oculares como, por ejemplo, degeneración retinal que resulta de la pérdida de control de la muerte celular programada.
Como consecuencia de su afinidad a las IAP, los compuestos serán útiles en la provisión de un medio de control de la muerte celular programada. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos pueden resultar útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos como, por ejemplo, cánceres. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en los que existe un trastorno asociado con la acumulación celular o en el que la apoptosis excesiva resulte en una pérdida celular.
Los ejemplos de cánceres (y sus contrapartes benignas) que se pueden tratar (o inhibir) incluyen, en forma no limitativa a, tumores de origen epitelial (adenomas y carcinomas de diversos tipos, que incluyen adenocarcinomas, carcinomas escamosos, carcinomas de células transicional y otros carcinomas) como, por ejemplo, carcinomas de la vejiga y el tracto urinario, mama, tracto gastrointestinal (que incluye el esófago, estómago (gástrico), intestino delgado, colon, recto y ano), hígado (carcinoma hepatocelular), vesícula biliar y sistema biliar, páncreas exócrino, riñon, pulmón (por ejemplo, adenocarcinomas, carcinomas pulmonares de células pequeñas, carcinomas pulmonares de células no pequeñas, carcinomas bronquioalveolares y mesoteliomas), de cabeza y cuello (por ejemplo, cánceres de la lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdala, glándulas salivales, cavidad nasal y cavidades paranasales), ovario, trompas de falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, cérvix, miometrio, endometrio, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular tiroideo), adrenal, próstata, piel y anexos (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamoso, queratoacantoma, nevo displásico); malignidades hematológicas (es decir, leucemias, linfomas) y trastornos hematológicos premalignos y trastornos de malignididad de bajo grado de malignididad o limítrofe que incluyen malignidades hematológicas y afecciones relacionadas de linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda [ALL], leucemia linfocítica crónica [CLL], linfomas de linfocitos B como, por ejemplo, linfoma de linfocitos B grande difuso [DLBCL, por sus siglas en inglés], linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfomas y leucemias de linfocitos T, linfomas de células asesinas naturales [NK, por su sigla en inglés], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gammopatía monoclonal de significancia incierta, plasmacitoma, mieloma múltiple, y trastornos linfoproliferativos postransplante) y malignidades hematológicas y afecciones relacionadas de linaje mieloide (por ejemplo leucemia mielógena aguda [AML], leucemia mielógena crónica [CML], leucemia mielomonocitica crónica [CMML], síndrome hipereosinófilo, trastornos mieloproliferativos como, por ejemplo, policitemia vera, tromboditemia esencial y mielofibrosis primaria, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal, por ejemplo, sarcomas de tejido blando, óseo o cartílago como, por ejemplo, osteosarcomas, fibrosarcomas, condrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcoma sinovial, sarcomas epiteloides, tumores de estroma gastrointestinal, histiocitomas malignos, y protuberancias de dermatofibrosarcoma; tumores del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, astrocitomas, gliomas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y schwannomas), tumores endocrinos (por ejemplo, tumores de la pituitaria, tumores adrenales, tumores de células del islote, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de la tiroides); tumores oculares y anéxales (por ejemplo, retinoblastoma); tumores de la célula germinal y trofoblástica (por ejemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, moles hidatidiformes y coriocarcinomas); y tumores pediátricos y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, y tumores neuroectodermales primitivos); o síndromes, congénitos u otros, que dejan al paciente propenso a una malignidad (por ejemplo, Xeroderma Pigmentosum).
El crecimiento de las células es una función estrechamente controlada. El cáncer, una afección de crecimiento celular anormal, resulta cuando las células se replican de manera descontrolada (aumentando en número), crecen incontrolablemente (aumentan de tamaño) y/o experimentan una muerte celular reducida por apoptosis (muerte celular programada), necrosis, o anoikis. En una modalidad, el crecimiento anormal celular se selecciona entre la proliferación descontrolada celular, crecimiento celular excesivo o muerte celular programada reducida. En particular, la afección o la enfermedad de crecimiento anormal celular es un cáncer. Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, los usos o métodos de la presente invención para tratar una enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anormal (es decir, un crecimiento celular descontrolado y/o rápido), la enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anormal, en una modalidad, es un cáncer.
En una modalidad, las malignidades hematológicas es la leucemia. En otra modalidad, las malignidades hematológicas constituyen un linfoma.
Muchas enfermedades se caracterizan por una angiogénesis persistente y no regulada. Las enfermedades crónicas proliferativas se acompañan con frecuencia de una angiogénesis profunda, que puede mantener o contribuir a un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción del tejido a través de la proliferación invasiva de vasos sanguíneos. Se halló que el crecimiento del tumor o la metástasis son dependientes de la angiogénesis. Los compuestos de la invención pueden, por ende, ser útiles en la prevención e interrupción del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la metástasis y los cánceres metastáticos.
La metástasis o la enfermedad metastásica es el esparcimiento de una enfermedad de un órgano o parte de un órgano hacia otro órgano o parte de un órgano no adyacente. Los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos de la invención incluyen tumores primarios (es decir, células de cáncer en el sitio originario), la invasión local (células de cáncer que penetran y se infiltran alrededor de tejidos normales en el área local), y tumores metastásicos (o secundarios), es decir, tumores que se han formado a partir de células malignas que circularon a través de la corriente sanguínea (esparcimiento hematógeno) o por medio de linfático o a través de las cavidades del cuerpo (transcolómico) a otros sitios y tejidos en el cuerpo.
Los cánceres particulares incluyen el carcinoma hepatocelular, melanoma, esofágico, renal, colon, colorrectal, pulmonar, por ejemplo, mesotelioma o adenocarcinoma pulmonar, mamario, de la vejiga, gastrointestinal, ovárico y de próstata.
Los cánceres particulares incluyen el cáncer renal, melanoma, colon, pulmonar, de mama, ovárico y de próstata. En una modalidad, el cáncer se selecciona entre melanoma, de colon, mamario u ovárico. En una modalidad, el cáncer es melanoma. En una modalidad, el cáncer es cáncer de mama inflamatorio.
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para utilizar en la profilaxis o en el tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee cánceres con un alto componente inflamatorio. Esos cánceres son conocidos también como de "fenotipo inflamatorio" e incluyen tumores con elevada señalización de citocinas (por ejemplo, TNF). En una modalidad, el cáncer es un tumor inflamatorio, por ejemplo, melanoma, de colon, de mama y ovario, en particular, melanoma.
En una modalidad, la enfermedad que se ha de tratar es leucemia, como, por ejemplo, leucemias agudas y crónicas, leucemia mieloide aguda (AML), y leucemia linfocítica crónica (CLL). En una modalidad, la leucemia es DLBCL refractaria.
En una modalidad, el cáncer es mesotelioma, que incluye el mesotelioma peritoneal maligno o el mesotelioma pleural maligno.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Ello se puede deber al tipo de tumor (las malignidades epiteliales más comunes son inherentemente quimiorresistentes) o bien la resistencia puede surgir espontáneamente a medida que la enfermedad avanza o como resultado del tratamiento. En este respecto, las referencias a un mesotelioma incluyen al mesotelioma con resistencia a los venenos de topoisomerasa, agentes alquilantes, antitubulinas, antifolatos, compuestos de platino y terapias de radiación, en particular el mesotelioma resistente a cisplatina. De manera similar, las referencias a un mieloma múltiple incluyen al mieloma múltiple sensible a bortezomib o el mieloma múltiple refractario, y las referencias a leucemias mielógenas crónicas incluyen la leucemia mielógena crónica sensible a imitanib y a la leucemia mielógena crónica refractaria.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles al antagonismo de cualquiera de una o más IAP seleccionadas entre XIAP, clAP1 , clAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivina y BRUCE, con mayor preferencia XIAP, clAP1 , clAP2, ML-IAP, y con mayor preferencia aún XIAP.
Se prevé también que los compuestos de la invención, y, en particular, aquellos compuestos que poseen afinidad a la IAP serán particularmente útiles en el tratamiento o prevención de cánceres de un tipo asociado con o caracterizado por la presencia de elevados niveles de IAP o en la amplificación de 1 1q22, por ejemplo, los cánceres mencionados en este contexto en la sección introductoria de la presente solicitud.
Los elevados niveles de IAP debido a la sobreexpresión de la IAP se hallan en muchos cánceres y esta característica se asocia con una prognosis deficiente. Además, los cánceres con la amplificación de 1 1q22 también pueden ser sensibles a un antagonismo de IAP. Los elevados niveles de una IAP y la amplificación de 1 1q22 se pueden identificar mediante las técnicas reseñadas en la presente. Ya sea que un cáncer particular es uno sensible a la función de la IAP, se puede determinar mediante un método como el establecido en la sección titulada "Métodos de diagnóstico".
En otro aspecto, se provee el uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como la descrita en la presente, en particular, el cáncer.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento del crecimiento del tumor, en la patogénesis, en la resistencia a la quimioterapia o radioterapia mediante la sensibilización de las células a la quimioterapia y como agente antimetastásico.
Las intervenciones terapéuticas anticáncer de todos los tipos aumentan necesariamente los esfuerzos impuestos en las células del tumor objetivo. En la mitigación de los efectos perjudiciales de esos esfuerzos, las IAP se relacionan directamente en la resistencia de los efectos de los fármacos para el cáncer y los regímenes de los tratamientos del cáncer. Por lo tanto, los antagonistas de las IAP representan una clase de quimioterapéuticos con el potencial para: (i) sensibilizar células malignas a los fármacos y/o tratamientos anticáncer; (ii) aliviar o reducir la incidencia de la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticáncer; (iii) revertir la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticáncer; (iv) potenciar la actividad de los fármacos y/o tratamientos anticáncer; (v) retrasar o prevenir el inicio de la resistencia a los fármacos y/o tratamientos anticáncer.
Como consecuencia de su afinidad para la IAP, los compuestos serán útiles en la provisión de un medio para controlar la muerte celular programada. Por lo tanto, se prevé que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones como, por ejemplo, trastornos inflamatorios como, por ejemplo, hepatitis, colitis ulcerativa, y gastritis; afecciones neurodegenerativas como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distrofia miotónica, y esclerosis lateral amiotrófica; SIDA, isquemia como, por ejemplo, restenosis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, lesión por isquemia cerebral/reperfusión (l/R), isquemia por lesión CNS aguda y crónica, accidente cerebro-vascular o infarto de miocardio; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético como, por ejemplo, osteoporosis; enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, esclerosis múltiple (MS) y diabetes tipo I, y enfermedades oculares como, por ejemplo, degeneración retinal.
La afinidad de los compuestos de la invención como antagonistas de las IAP se puede medir con ensayos biológicos y biofisicos establecidos en los ejemplos de la presente y el nivel de afinidad presentado por un compuesto dado se puede definir en términos del valor IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que poseen un valor IC50 inferior a 1 µ?, con mayor preferencia inferior a 0.1 µ?.
En una modalidad, la invención provee un compuesto para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o afección que es mediada por IAP (por ejemplo, XIAP y/o clAP por ejemplo, clAP1). En otra modalidad, la invención provee un compuesto para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o afección que sobreexpresa una IAP (por ejemplo, XIAP y/o clAP por ejemplo, clAP1 ).
En una modalidad, la invención provee un compuesto para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o afección que es mediada por una IAP, en donde el compuesto es un antagonista de la IAP que posee un IC50 inferior a 50 µ? en al menos un ensayo (por ejemplo, una unión de desplazamiento) contra una IAP. En particular, la IAP es XIAP, clAP1 y/o clAP2. En otra modalidad, la enfermedad o afección que es mediada por una IAP es un cáncer, que se caracteriza por la sobreexpresión de al menos una IAP y/o amplificación de 1 1q22.
En una modalidad, la invención provee un compuesto para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o afección que es mediada por una IAP, en donde el compuesto posee un IC50 inferior a 10 µ? contra al menos una IAP en un ensayo (por ejemplo, unión de desplazamiento) contra una IAP.
Otro aspecto provee el uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección que es mediada por una IAP, en donde el compuesto es un antagonista de IAP que posee un IC50 inferior a 50 µ? contra al menos una IAP en un ensayo (por ejemplo, una unión de desplazamiento).
Métodos de diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), un paciente puede ser sometido a un examen para determinar si una enfermedad o afección que el paciente padece o puede estar padeciendo es una enfermedad o afección que podría ser susceptible de tratamiento con un compuesto que posea afinidad para una IAP. El término "paciente" incluye a los individuos humanos y veterinarios.
Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un paciente se puede analizar para determinar si una afección o enfermedad, como, por ejemplo, cáncer, que el paciente padece o puede estar padeciendo es alguna caracterizada por una anormalidad genética o una expresión anormal de una proteina que conduce a la regulación ascendente de los niveles de ??? o a la sensibilización de un trayectoria a la función normal de ??? o a la regulación ascendente de una corriente descendente de un trayectoria bioquímico de la activación de la ???.
Los ejemplos de esas anormalidades que resultan en la activación o sensibilización de la ??? son la pérdida o inhibición de las trayectorias apoptóticas, la regulación ascendente de los receptores o ligandos, las anormalidades citogenéticas o la presencia de variantes mutantes de los receptores o ligandos. Los tumores con regulación ascendente de la ???, en particular la sobreexpresión de la ???, pueden ser particularmente sensibles a los antagonistas de la ???. Por ejemplo, la sobreexpresión de XIAP y clAP se identificó en un intervalo de cánceres tal como se explica en la sección de Antecedentes.
La amplificación del cromosoma 11q22 se detectó en líneas celulares y tumores primarios de carcinomas de células escamosas del esófago (Imoto et al., 2001 ) y cérvix (Imoto et al., 2002) así como también en cánceres/líneas celulares pulmonares primarias (Dai et al., 2003). La Los análisis de inmunohistoquímica y transferencia wéstern identificaron a las clAP1 y clAP2 como potenciales oncogenes en esta región, ya que ambas se sobreexpresan en cánceres en los que surge esta rara amplificación.
El término regulación ascendente incluye la expresión elevada o sobreexpresión, que incluye la amplificación de genes (es decir, múltiples copias de genes), la anormalidad citogenética y el aumento en la expresión por un efecto transcripcional. Por lo tanto, el paciente puede estar sometido a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación ascendente de la IAP. El término diagnóstico incluye el chequeo. En el término "marcador" se incluyen los marcadores genéticos, entre los que se incluyen, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar la presencia de las mutaciones de la IAP o la amplificación de 1 1q22. El término marcador también incluye marcadores que son característicos de la regulación ascendente de la IAP, con inclusión de los niveles de proteínas, el estado de las proteínas y los niveles de ARNm de las proteínas mencionadas precedentemente.
Las pruebas y chequeos de diagnóstico se realizan generalmente en una muestra biológica (es decir, el tejido corporal o en los fluidos corporales) seleccionada entre muestras de biopsias de tumores, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de las células del tumor perdidas), fluido cerebroespinal, plasma, suero, saliva, biopsias de defecación, esputo, análisis de cromosomas, fluido pleural, fluido peritoneal, estiletes bucales, biopsias de la piel u orina.
Los métodos de identificación y análisis de la anormalidad citogenética, amplificación genética, mutaciones y regulación ascendente de proteínas son conocidos para los expertos en la técnica. Los métodos de chequeos podrían incluir, en forma no limitativa a, los métodos estándar como, por ejemplo, reacción de cadena de transcriptasa-polimerasa inversa (RT- PCR, por su sigla en inglés) o la hibridación in-situ como, por ejemplo, fluorescencia en la hibridación in situ (FISH).
En el chequeo realizado por RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor se evalúa mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm seguido por la amplificación del ADNc por PCR. Los métodos de la amplificación de la PCR, la selección de los cebadores, y las condiciones para la amplificación, son conocidos por los expertos en la técnica. Las manipulaciones de los ácidos nucleicos y la PCR se realizan mediante métodos estándar, de acuerdo con lo descrito en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., o en Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que comprenden técnicas de ácidos nucleicos también se encuentran descritas en Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede utilizar un conjunto disponible en el comercio para la RT-PCR (por ejemplo, de Roche Molecular Biochemicals) o bien la metodología establecida en las patentes de invención estadounidenses 4,666,828; 4,683,202; 4,801 ,531 ; 5,192,659. 5,272,057. 5,882,864. y 6,218,529, que se incorporan a la presente a modo de referencia.
Un ejemplo de técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación in-situ por fluorescencia (FISH, por las iniciales en inglés) (véase, Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1 ) fijación del tejido que se ha de analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura biológica o tejido; (4) lavados de poshibridación para retirar los fragmentos de ácido nucleicos no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácidos nucleicos hibridados. Las sondas usadas en esas aplicaciones se etiquetan generalmente, por ejemplo, con radioisótopos o informantes fluorescentes. Las sondas preferidas son lo suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, o 200 nucleótidos hasta aproximadamente 1000 o más nucleótidos, a fin de permitir la hibridación específica con los ácidos nucleicos objetivo bajo condiciones severas. Los métodos estándar para realizar una FISH se encuentran descritos en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Bíology, John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview de John M. S. Bartlett en Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo de 2004, páginas 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.
Los métodos para la modalidad del perfil de expresión génica se encuentran descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cáncer, 3:3). En resumen, el protocolo es el siguiente: el ADNc de doble hebra se sintetiza del ARN total con el uso de un oligómero (dT)24 para cebar la síntesis de ADNc de primera hebra, seguido por una síntesis de ADNc de segunda hebra con cebadores de hexámeros aleatorios. El ADNc de doble hebra se utiliza como plantilla para la transcripción in vitro del ARNc con el uso de ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se fragmenta químicamente de acuerdo con los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, Estados Unidos), y, luego se híbrida durante la noche en disposiciones de genoma humano.
Alternativamente, los productos de proteína expresados a partir de los ARNm se pueden ensayar mediante la inmunohistoquímica de las muestras del tumor, inmunoensayo de fase sólida con placas de microtitulación, transferencia Wéstern, electroforesis de gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos de sitio específico. Los expertos en la técnica reconocerán que todas esas técnicas muy conocidas para la detección de la regulación ascendente de la IAP, detección de variantes o mutantes de IAP, o detección de la amplificación de 1 1q22 podrían aplicarse en el presente caso.
Los niveles anormales de proteínas como, por ejemplo, IAP, se pueden medir con el uso de ensayos de proteínas estándar, por ejemplo, aquellos ensayos descritos en la presente. Los niveles elevados o la sobreexpresión se podrían detectar también en una muestra de tejido, por ejemplo, el tejido de un tumor mediante la medición de los niveles de proteínas con un ensayo como, por ejemplo, el de Chemicon International. La proteína de interés se inmunoprecipitaría del lisado de la muestra y se medirían sus niveles.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o elevación de las IAP que incluyen sus isoformas, incluyen la medición de la densidad de los microvasos. Ello se puede medir, por ejemplo, mediante los métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cáncer (1999), 84(2), 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores.
Por lo tanto, todas estas técnicas se podrían utilizar también para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado de enfermedad o una afección en un paciente que fue sometido a un chequeo y del cual se determinó que padece o se encuentra en riesgo de padecer una enfermedad o una afección que sería pasible de tratamiento con un compuesto que tengan afinidad para una IAP (es decir, un antagonista de IAP).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para utilizar en la profilaxis o el tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado entre una subpoblación que posee la sobreexpresión de uno o más miembros de la familia IAP (por ejemplo, clAP y/o XIAP).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la invención para utilizar en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado que posee una anormalidad citogenética que resulta en la sobreexpresión de las IAP, por ejemplo, un paciente seleccionado que posee la amplificación de 11q22.
La determinación por MRI de la normalización de los vasos (por -ejemplo, con el uso del eco de gradiente MRI gradiente, eco de giro, y aumento de contraste para medir el volumen sanguíneo, el tamaño relativo de los vasos y la permeabilidad vascular) en combinación con los biomarcadores en circulación se puede usar también para identificar para el tratamiento con un compuesto de la invención.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención es un método para el diagnóstico y tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por una IAP, método que comprende (i) realizar un chequeo de un paciente para determinar si una enfermedad o afección que el paciente padece o que puede padecer es una enfermedad o afección que sería posible de tratamiento con un compuesto que posee afinidad para IAP; y (ii) en donde se indica la enfermedad o afección que el paciente es propenso a padecer, administrar posteriormente al paciente un compuesto de fórmula 1 y sus subgrupos y ejemplos de acuerdo con lo definido en la presente.
Formulaciones farmacéuticas Mientras es posible administrar el compuesto activo solo, se prefiere presentarlo como composición farmacéutica (por ejemplo, formulación).
Por lo tanto, la presente invención provee además composiciones farmacéuticas, como se definieron anteriormente, y métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de fórmula (I) (y sus subgrupos de acuerdo con lo definido en la presente), junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos o profilácticos, de acuerdo con lo descrito en la presente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre, por ejemplo, vehículos, por ejemplo, un vehículo sólido, líquido o semisólido, adyuvantes, diluyentes, rellenos o agentes voluminizantes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes controladores de la liberación, agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes lubricantes, conservantes, antioxidantes, agentes búfer, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, endulzantes, estabilizadores, o cualquier otro excipiente utilizado convencionalmente en las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de excipientes se establecen en forma más detallada más adelante.
El término "farmacéuticamente aceptable" de acuerdo con su uso en la presente pertenece a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que, dentro del criterio médico, son adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de un individuo (por ejemplo, humano) sin producir una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio-riesgo acorde. Cada vehículo, excipiente, etc. debe ser también "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, Estados Unidos.
Las composiciones farmacéuticas se pueden hallar en cualquier forma adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal, o transdérmica. Cuando las composiciones se administrarán en forma parenteral, se pueden formular para la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para la administración directa en un órgano o tejido diana por inyección, infusión u otro medio de administración. La administración se puede realizar mediante inyección de bolo, infusión a corto plazo o infusión a largo plazo y puede ser una administración pasiva o a través de la utilización de una bomba de infusión adecuada o un conductor de jeringa.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, búferes, bacteriostatos, cosolventes, agentes de superficie activa, mezclas de solventes orgánicos, agentes de acomplejamiento de ciclodextrina, agentes emulsionantes (para formar y estabilizar las formulaciones de emulsión), componentes de liposomas para formar liposomas, polímeros gelificables para formar geles poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones de agentes para, entre otras cosas, estabilizar el ingrediente activo en una forma soluble y tornar la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado. Las formulaciones farmacéuticas de administración parenteral también pueden tomar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21 (2) 2004, páginas 201-230).
Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis únicas o de múltiples dosis por ejemplo, ampolletas selladas, matraces y jeringas prerrellenas, y se pueden almacenar en una condición de secado por congelamiento (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar.
La formulación farmacéutica se puede preparar mediante la liofilización de un compuesto de fórmula (I) o sus subgrupos. La liofilización se refiere al procedimiento de secar por congelamiento una composición. Los términos secado por congelamiento y liofilización se utilizan, por ende, en la presente como sinónimos.
Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables así como también polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables justo antes de usar.
Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), carboximetilocelulosa y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como, por ejemplo, aceite de girasol, aceite de azafrán, aceite de maíz, o aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables como, por ejemplo, oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, con el uso de materiales espesantes o de revestimiento como, por ejemplo, lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y el uso de surfactantes.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes como, por ejemplo, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúnguicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También, puede ser deseable incluir agentes para ajustar la tonicidad como, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante la inclusión de agentes con absorción retrasada como, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica se halla en forma adecuada para la administración i.v., por ejemplo mediante inyección o infusión. Para la administración intravenosa, la solución se puede dosificar tal como se encuentra o se puede inyectar en un saquito de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, 0.9% de solución salina o 5% de dextrosa), antes de la administración.
En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica se halla en forma adecuada para la administración subcutánea (s.c).
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos (revestidos o no revestidos), cápsulas (de envoltura dura o blanda), comprimidos oblongos, pildoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches como, por ejemplo, parches bucales.
Por lo tanto, las composiciones de comprimidos pueden contener una dosis por unidad del compuesto activo junto con un diluyente inerte o vehículo como, por ejemplo, azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo, lactosa, sucrosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar como, por ejemplo, carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado del mismo como, por ejemplo, celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones como, por ejemplo, almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes estándar como, por ejemplo, agentes aglutinantes y granulantes como, por ejemplo, polivinilopirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros reticulados hinchables como, por ejemplo, carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes amortiguantes (por ejemplo, búferes de fosfato o citrato), y agentes efervescentes como, por ejemplo, mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son muy conocidos y no necesitan explicarse en detalle en la presente.
Los comprimidos se pueden diseñar para que liberen el fármaco al tomar contacto con los fluidos estomacales (comprimidos de liberación inmediata) o de manera controlada (comprimidos de liberación controlada) durante un período de tiempo prolongado o con una región específica del tracto Gl. Las formulaciones de cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o de gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, líquida o semisólida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal, sintética, vegetal o derivar de sus equivalentes.
Las formas de dosificaciones sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas etc.) pueden estar revestidas o no revestidas. Los revestimientos pueden actuar ya sea como una película protectora (por ejemplo, un polímero, una cera o barniz) o como mecanismo para controlar la liberación del fármaco o para fines estéticos o de identificación. El revestimiento (por ejemplo, un polímero del tipo Eudragit™) se puede diseñar para que libere el componente activo en una ubicación deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, el revestimiento se puede seleccionar de manera de degradarse bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, para liberar entonces selectivamente el compuesto en el estómago o en el íleo, duodeno, yeyuno, o colon.
En lugar o además de un revestimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprende un agente de control de la liberación, por ejemplo un agente de retardo de la liberación que se puede adaptar para liberar el compuesto de manera controlada en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el fármaco se puede presentar en un revestimiento de polímero, por ejemplo un revestimiento de polímero de polimetacrilato, que se puede adaptar para liberar selectivamente el compuesto bajo condiciones de diversas acidez o alcalinidad en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de la matriz o el revestimiento de retardo de la liberación puede tomar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo, un polímero de anhídrido maleico), que se erosiona sustancialmente en forma continua a medida que la forma de dosificación pasa por el tracto gastrointestinal. En otra alternativa, el revestimiento se puede diseñar para desintegrase bajo la acción microbiana en el intestino. Como alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de administración que provee control osmótico de la liberación del compuesto. La liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retardada o sostenida (por ejemplo formulaciones basadas en resinas de intercambio de iones) se pueden preparar de acuerdo con métodos muy conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula (I), se puede formular con un vehículo y administrarse en forma de nanoparticulas, donde el área superficial aumentada de las nanoparticulas contribuye a su absorción. Además, las nanoparticulas ofrecen la posibilidad de dirigir la penetración en la célula. Los sistemas de administración de fármacos en nanoparticulas se encuentran descritos en "Nanoparticle Technology for Drug Delivery", editado por Ram B Gupta y Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado el 13 de marzo de 2006. Las nanoparticulas para la administración del fármaco también se encuentran descritas en J. Control. Reléase, 2003, 91 (1-2), 167-172, y en Sinha et al., Mol. Cáncer Ther. 1o de agosto (2006) 5, 1909.
Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden de aproximadamente 1 % (p/p) hasta aproximadamente 95%, con preferencia un % (p/p) de ingrediente activo y de 99% (p/p) a 5% (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable o una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Con preferencia, las composiciones comprenden de aproximadamente 20% (p/p) hasta aproximadamente 90% (p/p) de ingrediente activo y de 80% (p/p) hasta 10% de excipiente farmacéuticamente aceptable o una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95%, con preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden hallarse, por ejemplo, en forma de dosis por unidad, como, por ejemplo, en forma de ampolletas, matraces, jeringas prerrellenas, grageas, comprimidos o cápsulas.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar de acuerdo con la forma física deseada de la formulación y, por ejemplo, pueden seleccionarse entre diluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos como, por ejemplo, rellenos o agentes voluminizantes; y diluyentes líquidos como, por ejemplo, solventes y cosolventes), desintegrantes, agentes amortiguantes, lubricantes, auxiliares de flujo, agentes controladores de la liberación (por ejemplo, polímeros o ceras de retardo o retraso de la liberación), aglutinantes, agentes granulantes, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes de ajuste de la tonicidad y agentes de revestimiento.
Los expertos en la técnica tendrán el conocimiento para seleccionar las cantidades adecuadas de ingredientes para utilizar en las formulaciones. Por ejemplo, los comprimidos y la cápsulas generalmente contienen 0-20% de desintegrantes, 0-5% de lubricantes, 0-5% de auxiliares de flujo y/o 0-99% (p/p) de rellenos/o agentes voluminizantes (según la dosis de fármaco). Pueden contener también 0-10% (p/p) de aglutinantes de polímero, 0-5% (p/p) de antioxidantes, 0-5% (p/p) de pigmentos. Los comprimidos de liberación lenta contendrían además 0-99% (p/p) de polímeros controladores (por ejemplo, retardadores) de la liberación (según la dosis). Los revestimientos de película del comprimido o la cápsula contendrán generalmente 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos, y/o 0-2% (p/p) de plastificantes.
Las formulaciones parenterales contendrán generalmente 0-20% (p/p) de tampones, 0-50% (p/p) de cosolventes, y/o 0-99% (p/p) de agua para inyección (WFI, por su sigla en inglés) (según la dosis y si se encuentra liofilizado). Las formulaciones para los depósitos intramusculares pueden contener también 0-99% (p/p) de aceites.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se deseare mediante la granulación de una mezcla sólida, y el procesamiento de la mezcla, si se deseare o fuere necesario, luego de la adición de los excipientes adecuados, en comprimidos, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible incorporarlas en un polímero en una matriz de cera para permitir la difusión de los ingredientes activos o su liberación en cantidades medidas.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas son fases dispersas homogéneas, extremadamente finas, de dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólida, son muy conocidas para utilizar en la tecnología farmacéutica (véase Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) y son útiles para aumentar las velocidades de disolución y la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles en agua.
La presente invención también provee formas de dosificación sólidas que comprenden la solución sólida descrita precedentemente. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables y comprimidos dispersables o efervescentes. Los excipientes conocidos se pueden combinar con la solución sólida para proporcionar la forma de dosificación deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida combinada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (b) un desintegrante, un lubricante y un surfactante. Además, una cápsula puede contener un agente voluminizante, como, por ejemplo, lactosa o celulosa microcristalina. Un comprimido puede contener la solución sólida combinada con al menos un desintegrante, un lubricante, un surfactante, un agente voluminizante y un deslizante. Un comprimido masticable puede contener la solución sólida combinada con un agente voluminizante, un lubricante, y, si se deseare, un agente endulzante adicional (como, por ejemplo, un endulzante artificial), y saborizantes adecuados. Las soluciones sólidas se pueden formar también mediante soluciones de atomización del fármaco y un polimero adecuado sobre la superficie de vehículos inertes como, por ejemplo, perlas de azúcar ("granulados"). Estas perlas se pueden rellenar posteriormente en cápsulas o comprimirse para formar comprimidos.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en "paquetes para pacientes" que contienen un plan de tratamiento completo en un único paquete, generalmente un paquete en ampollas. Los paquetes para los pacientes poseen una ventaja con respecto a las recetas originales, donde un farmacéutico divide la provisión de una forma farmacéutica de una provisión a granel para el, ya que el paciente siempre tiene acceso al contenido del paquete que se encuentra en el paquete para el paciente, que normalmente falta en las recetas para los pacientes. Se demostró que la inclusión de un inserto en el paquete mejora el cumplimiento de las instrucciones del médico por parte del paciente.
Las composiciones para uso tópico y administración nasal incluyen ungüentos, cremas, atomizaciones, parches, geles, gotas líquidas, e insertos (por ejemplo, insertos infraoculares). Estas composiciones se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para la administración rectal o intravaginal incluyen óvulos y supositorios que se pueden formar, por ejemplo, a partir de un material moldeable conformado o un material ceroso que contiene el compuesto activo. Las soluciones del compuesto activo también se pueden utilizar para la administración rectal.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden tomar la forma de composiciones en polvo inhalables o atomizaciones liquidas o en polvo, y se pueden administrar en forma estándar con el uso de dispositivos inhaladores en polvo o dispositivos de administración de aerosol. Estos dispositivos son muy conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo generalmente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente en polvo, sólido, inerte como, por ejemplo, lactosa.
Los compuestos de la fórmula (I) generalmente se presentarán en forma de dosificación por unidad y, como tal, contendrá generalmente suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener desde 1 nanogramo hasta 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo, de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de estos intervalos, los subintervalos particulares de compuesto son 0.1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más usualmente, de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo, 0.1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).
Para las composiciones orales, una forma de dosificación por unidad puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más generalmente 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
Métodos de tratamiento Los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos de acuerdo con lo definido en la presente pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de un intervalo de estados de enfermedad o afecciones mediadas por la IAP. Los ejemplos de esos estados de enfermedad y afecciones se han establecido precedentemente.
Los compuestos se administran generalmente a un sujeto que necesite dicha administración, por ejemplo, un paciente humano o animal, preferentemente un ser humano.
Los compuestos se administrarán generalmente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y que generalmente son no tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades que amenazan la vida), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (I) puede sobrepesar las desventajas de cualquier efecto tóxico o efectos secundarios, en cuyo caso puede considerarse deseable administrar compuestos en cantidades que estén asociadas con el grado de toxicidad.
Los compuestos se pueden administrar durante un período prolongado de tiempo para mantener los efectos terapéuticos beneficiosos o bien se pueden administrar durante un período de tiempo breve solamente. Como alternativa, se pueden administrar de manera continua o de manera que provea una dosificación intermitente (por ejemplo, de manera pulsátil).
Una dosis diaria típica del compuesto de fórmula (I) puede hallarse en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más típicamente 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y, más habitualmente, 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (por ejemplo, 10 nanogramos a 10 miligramos, y, más habitualmente, 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal aunque se pueden administrar dosis mayores o inferiores cuando se requiera. El compuesto de la fórmula (I) se puede administrar sobre una base diaria o repetida, por ejemplo cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 , o 28 días.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma oral en un intervalo de dosis, por ejemplo 1 a 1500 mg, 2 a 800 mg, o 5 a 500 mg, por ejemplo, 2 a 200 mg o 10 a 1000 mg, los ejemplos particulares de dosis incluyen 10, 20, 50 t 80 mg. El compuesto se puede administrar una vez o más de una vez por día. El compuesto se puede administrar en forma continua (es decir, se puede tomar todos los días sin interrupción durante la duración del régimen de tratamiento). Alternativamente, el compuesto se puede administrar de manera intermitente (es decir, se puede tomar en forma continua durante un período dado como, por ejemplo, una semana, luego discontinuarse durante un período como, por ejemplo, una semana y, luego tomarse en forma continua durante otro período como, por ejemplo, una semana, etc. durante toda la duración del régimen de tratamiento). Los ejemplos de regímenes de tratamiento que comprenden la administración intermitente incluyen regímenes en los que la administración se realiza en ciclos de una semana de administración, una semana sin administración, o dos semanas de administración y una semana sin administración; o tres semanas de administración y una semana sin ella; o dos semanas de administración y dos semanas sin ella; o cuatro semanas de administración y dos semanas sin ella, o una semana de administración y tres semanas sin ella, durante uno o más ciclos, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más ciclos.
En un programa de dosificación particular, un paciente tendrá una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante periodos de una hora diaria durante hasta diez días, en particular hasta cinco días durante una semana, y el tratamiento se repite a un intervalo deseado como, por ejemplo, dos a cuatro semanas, en particular cada tres semanas.
Más particularmente, un paciente puede recibir una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante períodos de una hora diaria durante 5 días y el tratamiento se repite cada tres semanas.
En otro programa de dosificación particular, un paciente recibe una infusión durante 30 minutos a 1 hora seguido por infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo 1 a 5 horas, por ejemplo, 3 horas.
En otro programa de dosificación particular, un paciente recibe una infusión continua durante un período de 12 horas a 5 días, y, en particular, una infusión continua de 24 horas a 72 horas.
Sin embargo, finalmente, la cantidad de compuesto administrado y el tipo de composición utilizada estarán de acuerdo con la naturaleza de la enfermedad o la afección fisiológica en tratamiento y dependerá del criterio del médico.
Se ha descubierto que los antagonistas de las IAP se pueden utilizar como un único agente o en combinación con otros agentes anticáncer. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un antagonista que induce la apoptosis con otro agente que actúa por medio de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, con lo cual se tratan dos de los rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Se pueden realizar experimentos de combinación, por ejemplo, de acuerdo con lo descrito en Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships. the combined effects of múltiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55.
Los compuestos de acuerdo con lo definido en la presente se pueden administrar en forma de agente terapéutico único o se pueden administrar en terapia de combinación con uno o más de otros compuestos (o terapias) para el tratamiento de un estado de enfermedad particular, por ejemplo una enfermedad neoplásica como, por ejemplo, un cáncer de acuerdo con lo definido en la presente anteriormente. Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes o adyuvantes anticáncer (agentes de apoyo en la terapia) en la terapia del cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que se pueden administrar juntos (ya sea en forma concurrente o a diferentes intervalos de tiempo) con los compuestos de la fórmula (I) incluyen, en forma no limitativa a,: • Inhibidores de topoisomerasa I • Antimetabolitos · Agentes de direccionamiento de tubulina • Inhibidores de la topoisomerasa II y aglutinante de ADN • Agentes alquilantes • Anticuerpos monoclonales • Antihormonas · Inhibidores de la transducción de señales • Inhibidores de proteasoma • metiltransferasas de ADN • Citocinas y retinoides • Terapias dirigidas a la cromatina · Radioterapia, y, • Otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los ejemplos particulares de agentes o adyuvantes anticáncer (o sus sales), incluyen, en forma no limitativa a, cualquiera de los agentes seleccionados entre los grupos (i)-(xlvi), y, opcionalmente, el grupo (xlvii), a continuación: (i) compuestos de platino, por ejemplo cisplatino (opcionalmente combinados con amifostina), carboplatino u oxaliplatino; (¡i) compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partidas unidas a la proteína paclitaxel (Abraxane™), docetaxel, cabazitaxel o larotaxel; (iii) Inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo compuestos de camptotecina, por ejemplo captotecina, irinotecan(CPT11), SN-38, o topotecan; (iv) Inhibidores de la topoisomerasa II, por ejemplo epipodofilolotoxinas anticáncer o derivados de podofilolotoxina, por ejemplo, etopósido, o tenipósido; (v) Alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vincristina liposomal (Onco-TCS), vinorelbina, vindesina, vinflunina o vinvesir; (vi) Derivados de nucleósidos, por ejemplo, 5-fluoruracilo (5-FU, opcionalmente en combinación con leucovorina), gemcitabinea capecitabina, tegafur, UFT, S1 , cladribina, citarabina (Ara-C, citosina arabinosido), fludarabina, clofarabina, o nelarabina; (vii) Antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatin, tioguanina, tiopurina, 6-mercaptopuhna, o hidroxiurea (hidroxicarbamida); (viii) Agentes alquilantes, como, por ejemplo, mostazas de nitrógeno o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, dorambucilo, carmustina (BCNU), bendamustina, tiotepa, melfalan, treosulfan, lomustina (CCNU), altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, fotemustina, ifosfamida (opcionalmente en combinación con mesna), pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolmida, uracilo, mecloretamina, metilociclohexilocloroetilnitrosurea, o nimustina (ACNU); (¡x) Antraciclinas, antracendionas y fármacos relacionados, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (opcionalmente en combinación con dexrazoxano), formulaciones liposomales de doxorubicina (por ejemplo, Caelyx™, Myocet™, Doxil™), idarubicina, mitoxantrona, epimbicina, amsacrina, o valrubicina; (x) Epotilonas, por ejemplo ixabepilona, patupilona, BMS-310705, KOS-862 y ZK-EPO, epotilona A, epotilona B, desoxiepotilona B (también conocidas como epotilona D o KOS-862), aza-epotilona B (también conocida como BMS-247550), aulimalida, isolaulimalida, o lueterobina; (xi) Inhibidores de metiltransferasa de ADN, por ejemplo temozolmida, azacitidina o decitabina; (xii) Antifolatos, por ejemplo metotrexato, disodio pemetrexado, o raltitrexed; (xiii) Antibióticos citotóxicos, por ejemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, o mitramicina; (xiv) Agentes de unión a tubulina, por ejemplo combrestatin, colchicinas o nocodazol; (xv) Inhibidores de la transducción de señales como, por ejemplo, inhibidores de cinasa (por ejemplo, EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), inhibidores de VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), inhibidores PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), MTKI (inhibidores de cinasa de objetivos múltiples), inhibidores de Raf, inhibidores de mTOR, por ejemplo mesiloato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanib, vatalinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus (RAD 001 ), o vemurafenib (PLX4032/RG7204); (xvi) Inhibidores de cinasa aurora, por ejemplo AT9283, barasertib (AZD1 152), TAK-901 , MK0457 (VX680), cenisertib (R-763), danusertib (PHA-739358), alisertib (MLN-8237), o MP-470; (xvii) Inhibidores de CDK, por ejemplo AT7519, roscovitina, seliciclib, alvocidib (flavopiridol), dinaciclib (SCH-727965), 7-hidroxi-staurosporina (UCN-01), JNJ-7706621 , BMS-387032 (a.k.a. SNS-032), PHA533533, PD332991 , ZK-304709, o AZD-5438; (xviii) Inhibidores de PKA/B e inhibidores del trayectoria de PKB (akt), por ejemplo AT13148, AZ-5363, Semaphore, SF 126 e inhibidores de MTOR como, por ejemplo, análogos de la rapamicina, AP23841 y AP23573, inhibidores de calmodulina (inhibidores de la translocación con forma de cabeza de tenedor), API-2/TCN (triciribina), RX-0201 , enzastaurina HCI (LY317615), NL-71-101 , SR-13668, PX-316, o KRX-0401 (perifosine/ NSC 639966); (xix) Inhibidores de Hsp90, por ejemplo AT13387, herbimicina, geldanamicina (GA), 17-alilamino-17-desmetox¡geldanamicina (17-AAG), por ejemplo, NSC-330507, Kos-953 y CNF-1010, clorhidrato de 17- dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DMAG) por ejemplo, NSC-707545 y Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-02 una purina oral), ganetespib (STA-9090), SNX-5422 (SC-1021 12) o IPI-504; (xx) Anticuerpos monoclonales (no conjugados o conjugados a radioisótopos, toxinas u otros agentes), derivados de anticuerpos y agentes relacionados, como, por ejemplo, anticuerpos anti-CD, anti-VEGFR, anti-HER2 o anti-EGFR, por ejemplo rituximab (CD20), ofatumumab (CD20), ibritumomab tiuxetan (CD20), GA101 (CD20), tositumomab (CD20), epratuzumab (CD22), lintuzumab (CD33), gemtuzumab ozogamicin (CD33), alemtuzumab (CD52), galiximab (CD80), trastuzumab (anticuerpo HER2), pertuzumab (HER2), trastuzumab-DM1 (HER2), ertumaxomab (HER2 y CD3), cetuximab (EGFR), panitumumab (EGFR), necitumumab (EGFR), nimotuzumab (EGFR), bevacizumab (VEGF), ¡pilimumab (CTLA4), catumaxumab (EpCAM y CD3), abagovomab (CA125), farletuzumab (receptor de folato), elotuzumab (CS1), denosumab (ligando RANK), figitumumab (IGF1R), CP751 ,871 (IGF1 R), mapatumumab (TRAIL receptor), metMAB (met), mitumomab (gangiósido GD3), naptumomab estafenatox (5T4), o siltuximab (IL6); (xxi) Antagonistas de receptores de estrógeno o moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERMs) o inhibidores de la síntesis del estrógeno, por ejemplo tamoxifen, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, o raloxifeno; (xxü) Inhibidores de aromatasa y fármacos relacionados, como, por ejemplo, exemestane, anastrozol, letrazol, testolactona aminoglutetimida, mitotan o vorozol; (xxiii) Antiandrógenos (es decir, antagonistas de receptores de andrógeno) y agentes relacionados, por ejemplo bicalutamida, nilutamida, flutamida, ciproterona, o cetoconazol; (xxiv) Sus hormonas y análogos como, por ejemplo, medroxiprogésterona, dietilostilbestrol (a. k a. dietilostilboestrol) o octreótido; (xxv) Ésteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), fluoximestrona o gosipol, (xxvi) Inhibidor de 17alfa-hidroxilada-17,20-liasa (del citocromo ésteroidal P450 (CYP17), por ejemplo, abiraterona; (xxvii) Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRAs), por ejemplo abarelix, acetato de goserelin, acetato de histrelin, acetato de leuprolida, triptorelin, buserelin, o deslorelin; (xxviii) Glucocorticoides, por ejemplo prednisona, prednisolona, dexametasona; (xxix) Agentes de diferenciación como, por ejemplo, retinoides, rexinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo acutan, alitretinoina, bexaroteno, o tretinoina; (xxx) Inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib; (xxxi) Terapias dirigidas a la cromatina como, por ejemplo, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxamida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), dacinostat (NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241 199, JNJ-26481585, tricostatin A, vorinostat, clamidocin, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 , o apicidin; (xxxii) Inhibidores de proteasoma, por ejemplo bortezomib, carfilzomib, CEP-18770, MLN-9708, o ONX-0912; (xxxiii) Fármacos fotodinámicos, por ejemplo porfimer sodio o temoporfin; (xxxiv) Agentes anticáncer derivados de organismos marinos como, por ejemplo, trabectidina; (xxxv) Fármacos radioetiquetados para radioinmunoterapia, por ejemplo con un isótopo emisor de partículas beta (por ejemplo, , yodo-131 , Yitrio -90) o un isótopo emisor de partículas alfa (por ejemplo, Bismuth-213 o Actinium-225), por ejemplo ibritumomab o tositumomab de yodo; (xxxvi) Inhbidores de telomerasa, por ejemplo telomestatin; (xxxvii) Inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat; (xxxviü) Interferones recombinantes (como, por ejemplo, interferon-? e interferón a) e interleucinas (por ejemplo, interleucina 2), por ejemplo aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, o peginterferón alfa 2b; (xxxix) Moduladores selectivos de inmunorespuesta, por ejemplo talidomida, o lenalidomida; (xl) Vacunas terapéuticas como, por ejemplo, sipuleucel-T (Provenge) u OncoVex; (xli) Agentes activadores de citocinas, que incluyen Picibanil, Romurtida, Sizofiran, Virulizin, o Timosin; (xlii) Trióxido arsénico; (xliii) Inhibidores de los receptores apareados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés), por ejemplo atrasentan ; (xliv) Enzimes como, por ejemplo, L-asparaginasa, pegaspargasa, rasburicasa, o pegademasa; (xlv) Inhibidores de la reparación de ADN como, por ejemplo, inhibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, velaparib, iniparib, INO-1001 , AG-014699, o ONO-2231 ; (xlvi) Agonistas del receptor de muerte (por ejemplo, receptor de ligando inductor de la apoptosis relacionada con TNF (TRAIL)), como, por ejemplo, mapatumumab (anteriormente HGS-ETR1 ), conatumumab (formerly AMG 655), PRO95780, lexatumumab, dulanermin, CS-1008 , apomab o ligandos TRAIL recombinantes como, por ejemplo, ligando TRAIL/Apo 2 recombinante humano; (xlvii) Agentes profilácticos (adjuntos); es decir, agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados con agentes de quimioterapia, por ejemplo - agentes antieméticos, - agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen complicaiones que surgen de los niveles reducidos de plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo interleucina-11 (por ejemplo, oprelvekina), eritropoietina (EPO) y sus análogos (por ejemplo, darbepoetin alfa), análogos del factor estimulante de colinias como, por ejemplo, el factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) (por ejemplo, sargramostim), y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y sus análogos (por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim), Agentes que inhiben la resorción ósea como, por ejemplo, denosumab o bisfosfonatos, por ejemplo, zoldronato, ácido zoldrónico, pamidronato e ibandronato, - Agentes que suprimen las respuestas inflamatorias responses como, por ejemplo, dexametasona, prednisona, y prednisolona, - agentes utilizados para reducir los niveles sanguíneos de la hormona del crecimiento e IGF-I (y otras hormonas) en pacientes con acromegalia u otros tumores raros que producen hormonas, como, por ejemplo, las formas sintéticas de la hormona somatostatin, por ejemplo, acetato de octreótido, - Antídotos para fármacos que disminuyen los niveles de ácido fólico como, por ejemplo, leucovorina, o ácido folinico, - Agentes para el dolor, por ejemplo, opiatos como, por ejemplo, morfina, diamorfina y fentanilo, - Fármacos antiinflamatorios no ésteroidales (NSAID) como, por ejemplo, inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib, - Agentes para mucositis, por ejemplo, palifermin, - Agentes para el tratamiento de efectos secundarios, que incluyen anorexia, caquexia, edema o episodios tromoembólicos, como, por ejemplo, acetato de megestrol.
Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la invención se puede administrar en diversos programas de dosis individuales y por medio de diferentes vías. De este modo, la posología de cada uno de los dos o más agentes puede diferir: cada uno de ellos se pueden administrar al mismo tiempo o en momentos diferentes. Un experto en la técnica sabría de acuerdo con su conocimiento común general cuáles son los regímenes de dosificación y las terapias de combinación que se deben usar. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede utilizar en combinación con uno o más de otros agentes que se administran de acuerdo con su régimen de combinación existente. Los ejemplos de regímenes estándar de combinación se indican más adelante.
El compuesto taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para el paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para el docetaxel, en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por plan de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para el irinotecan en una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecan, en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por plan de tratamiento.
El derivado de podofilolotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250mg/m2, particularmente para el etopósido, en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2, para el tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por plan de tratamiento.
El alcaloide vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente para vinblastina, en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina, en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por plan de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU, en una dosificación de 200 a 500mg/m2, para gemcitabina, en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por plan de tratamiento.
Los agentes alquilantes como, por ejemplo, mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administra ventajosamente en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida, en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo, en una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina, en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustina, en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por plan de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina, en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina, en una dosificación de aproximadamente 25 a 45mg/m2, y para idarubicina, en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por plan de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg en forma diaria según el agente en particular y la afección en tratamiento. El tamoxifeno se administra ventajosamente en forma oral en una dosificación de 5 a 50 mg, preferentemente 10 a 20 mg dos veces por día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente como para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente en forma oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez por día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente en forma oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez por día. El droloxifeno se administra ventajosamente en forma oral en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez por día. El raloxifeno se administra ventajosamente en forma oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez por día. El exemestano se administra ventajosamente en forma oral en una dosificación de aproximadamente 25mg una vez por día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si fuere diferente. El trastuzumab se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por plan de tratamiento.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) se administra en una terapia de combinación con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos (con preferencia uno o dos, con mayor preferencia uno), los compuestos se pueden administrar en forma simultánea o secuencial. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que es suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, en un período de 5-10 minutos) o a intervalos más prolongados (por ejemplo, 1 , 2, 3, 4 o más horas aparte, o en períodos aún más prolongados cuando asi se necesite), y el régimen de dosificación preciso se aplica de acuerdo con las propiedades del uno o más agentes terapéuticos. Estas dosificaciones se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más por plan de tratamiento, que se pueden repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Se apreciará que el método y el orden preferidos de administración y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerá del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se esté administrando, su vía de administración, el tumor en particular que se encuentre en tratamiento y el huésped particular en tratamiento. El método y el orden de administración óptimos como también las cantidades y regímenes de dosis óptimos podrán ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica mediante métodos convencionales y en virtud de la información brindada en la presente.
La relación en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes anticáncer cuando se administran en forma de una combinación puede ser determinada por los expertos en la técnica. Dicha relación y la dosificación y frecuencia exactas de administración depende del compuesto particular de acuerdo con la invención y los otros agentes anticáncer utilizados, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección en tratamiento, la edad, el peso, género, dieta y tiempo de administración como así también el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también otra medicación que el individuo esté tomando, tal como se encuentra bien dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Más aún, es evidente que la cantidad diaria efectiva se puede disminuir o aumentar según la respuesta del individuo tratado y/o según la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticáncer puede oscilar de 1/10 a 10/1 , más en particular de 1/5 a 5/1 , e incluso más particularmente de 1/3 a 3/1.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con tratamientos no quimioterapéuticos como, por ejemplo, radioterapia, terapia fotodinámica, terapia de genes; dietas controladas y de cirugía.
Los compuestos de la presente invención también poseen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células tumorales para la radioterapia y quimioterapia. Por ende, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como "radiosensibilizadores" y/o "quimiosensibilizadores" o se pueden administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador". En una modalidad, el compuesto de la invención es para utilizar como quimiosensibilizador.
El término "radiosensibilizador" se define como una molécula administrada a pacientes en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación por ionización y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación por ionización.
El término "quimiosensibilizador" se define como una molécula administrada en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con quimioterapéuticos.
Muchos protocolos de tratamiento para el cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores de rayos x incluyen, en forma no limitativa a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, fluordesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatin, y sus análogos y derivados terapéuticamente efectivos.
La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de cánceres emplea luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, en forma no limitativa a: derivados de hematoporfirina, fotofrin, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbide-a, bacterioclorofilol-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y sus análogos y derivados terapéuticamente efectivos.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, que incluyen, en forma no limitativa a: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de los nutrientes, terapéuticos, y/u oxígeno hacia las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, que incluyen, en forma no limitativa a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores a las células diana; los compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes y/u oxigeno hacia las células diana; los agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los antagonistas del calcio, por ejemplo verapamil, se hallan útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de esos compuestos en malignidades sensibles a los fármacos.
Para el uso en terapias de combinación con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de la fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más de otros agentes terapéuticos se pueden formular, por ejemplo, juntos en una forma de dosificación que contenga dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos, es decir en una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los componentes. En una modalidad alternativa, los agentes terapéuticos individuales se pueden formular en forma separada y se pueden presentar juntos en forma de kit, opcionalmente, con instrucciones para su uso.
En una modalidad, se provee una combinación de un compuesto de fórmula I con uno o más (por ejemplo 1 o 2) otros agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes antiáncer como se describió antes).
En otra modalidad, se provee un compuesto de fórmula I con uno o más (por ejemplo 1 o 2) otros agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes antiáncer) para uso en terapia, tal como en la profilaxis o tratamiento de cáncer.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos.
En otra modalidad, la invención se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la elaboración de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
En otra modalidad, la invención se refiere a un producto que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen de cáncer.
EJEMPLOS La invención se ilustrará a continuación, en forma no limitativa, mediante referencia a modalidades específicas descritas en los siguientes ejemplos. Los compuestos se denominan con el uso de un paquete de denominación automatizada como, por ejemplo, AutoNom (MDL) o de acuerdo con la denominación provista por el proveedor químico.
Los siguientes procedimientos de síntesis se proveen a los efectos ilustrativos de los métodos utilizados; para una preparación dada o un paso dado, el precursor utilizado no necesariamente deriva del lote individual sintetizado de acuerdo con el paso en la descripción dada. En los ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas.
AcOH ácido acético Boc ter-butiloxicarbonilo Boc-Abu-OH ácido (S)-2-(Boc-amino)butírico BuLi butillitio CDI 1 , 1 -carbonildiimidazol DCM diclorometano DIPEA A-etil-/V-( 1 -metiletil)- 2-propilamina DMC carbonato de dimetilo DMF ?/,/V-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo clorhidrato de 1 -etilo-3-(3'-dimetilaminopropil)- EDC carbodiimida Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et20 dietiléter hexafluorfosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)- HATU 1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio) 0-benzotriazol-A/,/ /,A/',A/-tetrametil-uronio-hexafluor- HBTU fosfato HCI ácido clorhídrico HOAc ácido acético HOAt 1-hidroxiazabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión IPA alcohol isopropílico KHMDS hexametíldisilazida de potasio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio MeCN acetonitrilo MeOH metanol mins. minutos EM espectrometría de masa NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio NaOtBu ter-butóxido de potasio NMP N-metil-2-pirrolidinona RMN espectroscopia por resonancia magnética nuclear Pd2(dba)3 trís(dibencilidenacetona)dipaladio (o) Pd(OAc)2 acetato de paladio (2) Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) fracción de éter de petróleo con un intervalo de punto peiroieo de ebullición entre 40-60oC PyBrop hexafluorfosfato de bromo-tris-pírrolidín-fosfonio RT temperatura ambiente S¡02 sílice TBABr bromuro de tetrabutiloamonio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBTU tetrafluorborato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(benzotriazol- 1-il)uronio TEA trietiloamina TFA ácido trifluor acético THF tetrahidrofurano TMEDA ?,?,?,?-tetrametiletilendiamina Datos de RMN: A menos que se indique, los espectros de 1H RMN se registraron a 25°C en un espectrómetro Bruker Avance I que opera a 400 MHz. Los datos se procesaron y analizaron con el uso del software Topspin 2.1. Para los datos de la RMN, cuando la cantidad de protones asignados es menor a la cantidad teórica de protones en la molécula, se supone que la señal o las señales aparentemente faltantes se encuentra/n oscurecidas por los picos de solvente y/o agua. Además, cuando los espectros se obtuvieron en solventes próticos de la RMN, se produce un intercambio de protones de NH y/o OH con el solvente y, por ende, esas señales normalmente no se observan.
Datos de IR: Los espectros de la IR se registraron con un espectrómetro Bruker Alpha P IR.
Sistemas analíticos y de LC-MS preparativa Sistema analítico de LC-MS y descripción del método En los siguientes ejemplos, los compuestos se caracterizaron por medio de una espectroscopia de masa con el uso de los sistemas y condiciones operativas establecidas a continuación. Cuando los átomos con diferentes isótopos se hallan presentes y se cita una única masa, la masa citada para el compuesto es la masa monoisotópica (es decir, 35CI; 79Br etc.).
Sistema de LC-MS de plataforma Waters: Sistema HPLC:Waters 2795 Detector de espec. de masa:Micromass Platform LC Detector PDA:Waters 2996 PDA • Condiciones de la plataforma de MS: Voltaje capilar:3.6 kV (3.40 kV en ES negativa) Voltaje de cono: 30 V Temperatura de la fuente:120 °C Intervalo de escaneo: 125-800 amu Modo de ionización: Electrorociado positivo o Electrorociado negativo o Electrorociado positivo y negativo Sistema de LC-MS Waters Fractionlynx: Sistema HPLC:2767 automuestreador - 2525 bomba de gradiente binario; Detector de espect. de masa:Waters ZQ Detector de PDA:Waters 2996 PDA • Condiciones de la Fractionlynx MS: Voltaje capilar:3.5 kV (3.25 kV en ES negativo) Voltaje de cono:40 V (25 V en ES negativo) Temperatura de la fuente: 120 °C Intervalo de escaneo: 125-800 amu Modo de ionización: Electrorociado positivo o Electrorociado Negativo o Electrorociado positivo y negativo Sistema de LC-MS Aqilent 1200SL-6140 - RAPID: Sistema HPLC.Agilent 1200, serie SL Detector de espect. de masa:Agilent 6140, único cuadrupolo Segundo detector:Agilent 1200 MWD SL • Condiciones de la MS Agilent: Voltaje capilar:4000V e ES pos (3500V en ES Neg) Fragmentador/Ganancia: 100 Ganancia:1 Flujo de gas de secado:7.0 L/min Temperatura del gas: 345°C Presión del nebulizador:2.45 kg/cm2 (35 psig) Rango de escaneo: 125-800 amu Modo de ionización: Conmutación entre Electrorociado Positivo-Negativo Preparación del sistema de LC-MS y descripción del método La LC-MS preparativa es un método estándar y efectivo utilizado para la purificación de pequeñas moléculas orgánicas como, por ejemplo, los compuestos descritos en la presente. Los métodos para la cromatografía liquida (CL) y la espectrometría de masa (MS) se pueden variar para proporcionar una mejor separación de los materiales brutos y una mejor detección de las muestras por medio de una MS. La optimización del método de LC de gradiente preparativo comprenderá diversas columnas, eluyentes volátiles y modificadores, y gradientes. Los métodos son muy conocidos en la técnica para optimizar métodos preparativos de LC-MS y, entonces, para usarlos a los efectos de purificar compuestos. Estos métodos se encuentran descritos en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y en Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid La cromatografía/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound librarles; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
A continuación, se describen varios sistemas para purificar compuestos por medio de LC-MS preparativa, aunque un experto en la técnica apreciará que los sistemas alternativos y los métodos para aquellos descritos se podrían utilizar. A partir de la información que se brinda en la presente, o del empleo de sistemas cromatográficos alternativos, un experto en la técnica podría purificar los compuestos descritos en la presente mediante LC-MS preparativa.
Sistema Waters Fractionlynx: • Hardware: 2767 automuestreador de bucle dual/recolector de fracciones; 2525 bomba preparativa; CFO (organizador fluídico de columna) para la selección de la columna; RMA (administrador de reactivos Waters) como bomba de conformación; Espectrómetro de masa Waters ZQ; Detector de la disposición de fotodiodos Waters 2996; Espectrómetro de masa Waters ZQ; • Condiciones de ejecución de la MS Waters: Voltaje capilar:3.5 kV (3.2 kV en ES Negativo) Voltaje de cono:25 V Temperatura de la fuente: 120°C Intervalo de escaneo: 125-800 amu Modo de ionización: Electrorociado Positivo o Electrorociado Negativo Sistema preparativo de LC-MS Aqilent 1 100: • Hardware: Automuestreador: "prepALS" serie 1100 Bomba: "PrepPump" serie 1100 para el gradiente de flujo preparativo y "QuatPump" serie 1 100 para bombear el modificador en el flujo preparatorio; Detector de UV: Detector de longitud de múltiples ondas "MWD", serie 1 100 Detector de MS: "CL-MSD VL" serie 1 100 Recolector de fracciones: 2 x "Prep-FC" Bomba de conformación: "Waters RMA" Separador activo Agilent • Condiciones de la corrida de S Agilent: Voltaje capilar:4000 V (3500 V en ES Negativo) Fragmentador/Ganancia: 150/1 Flujo de gas de secado: 12.0 L/min Temperatura del gas: 350°C Presión del nebulizador:3.5 kg/cm2 (50 psig) Intervalo de escaneo: 125-800 amu Modo de ionización: Electrorociado positivo o Electrorociado negativo • Columnas: Se puede utilizar un intervalo de columnas disponibles en el comercio, tanto quirales como aquirales, de manera que, junto con la fase móvil, el modificador orgánico y el pH, posibiliten la mayor cobertura en términos de un amplio intervalo de selectividad. Todas las columnas se utilizaron de acuerdo con las condiciones operativas recomendadas por los fabricantes. Generalmente, las columnas con un tamaño de partícula de 5 micrones se utilizaron cuando estaban disponibles. Por ejemplo, las columnas de Waters (que incluyen en forma no limitativa a XBridge™ Prep OBD™ C 8 y Fenilo, Atlantis® Prep T3 OBD™ y Sunfire™ Prep OBD C18 5 pm 19 x 100 mm), Phenomenex (que incluyen, en forma no limitativa a, Synergy MAX-RP y LUX™ Celulosa-2), Astee (columnas Chirobiotic™ que incluyen, en forma no limitativa a, V, V2 y T2) y Diacel® (que incluyen, en forma no limitativa a, Chiralpak® AD-H) se encontraban disponibles para el examen.
• Eluventes: Se eligió un eluyente de fase móvil junto con las limitaciones de fase estacionaria recomendadas por los fabricantes a fin de optimizar un desempeño de separación de columnas.
• Métodos: Cromatografía preparativa aquiral Los ejemplos de los compuestos descritos se sometieron a una purificación por HPLC, cuando se indicaba, con los métodos desarrollados de acuerdo con las recomendaciones descritas en Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradiente de elución The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007.
Cromatografía preparativa quiral Las separaciones preparativas con el uso de fases estacionarias quirales (CSPs, por sus siglas en inglés) constituyen la técnica natural para aplicar a la resolución de mezclas enantioméricas. Igualmente, se puede aplicar a la separación de diaéstereómeros y moléculas aquirales. Los métodos son muy conocidos en la técnica para optimizar separaciones quirales preparativas en CSPs y, entonces, para usarlos para purificar compuestos. Estos métodos se encuentran descritos en Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral La cromatografía; Wiley, Chichéster, 1998.
Preparación 1 : 2-cloro-1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona Se calentaron clorhidrato de hirazina (5.0 g, 28 mmoles) e isobutiraldehído (2.56 mL, 28 mmoles) en ácido acético glacial (93 mL) hasta 60°C durante 3 h. La reacción se enfrió con un baño de agua fría y se diluyó con 1 ,2-dicloroetano (93 mL). Se agregó en porciones NaBH(OAc)3 (3.96 g, 18.7 mmoles) durante 15 min y la reacción se dejó agitar durante 30 min. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) y carbonato de sodio saturado (200 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera saturada (400 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-0% 0-50%, EtOAc/petróleo) proporcionó 2.65 g en forma de aceite amarillo (una mezcla de los isómeros de cloro 4 y 6). La mezcla (2.65 g, 14.6 mmoles) se disolvió en Et2O (73 mL), se enfrió hasta -20°C (acetona/hielo seco). Se agregaron piridina (1.18 mL, 14.6 mmoles) y cloruro de bromoacetilo (1.46 mL, 17.5 mmoles). La reacción se dejó entibiar suavemente hasta la temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó agua (50 mL) y la capa orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con Et2O (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-30% EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (353 mg, 26%) en forma de sólido rojo/rosa. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.1 1 (1 H, dd), 7.22 (1 H, d), 7.16-7.06 (1 H, m), 4.39 (1 H, s), 4.13 (1 H, s), 4.00 (2H, d), 1.38 (6H, d).
Preparación 2: Metiléster del ácido (R)-2-((S)-2-benc¡loxicarbonilamino-3-h¡droxi-propionil-amino)-propiónico Se agregó diisopropiletilamina (375 ml_) por goteo a una mezcla enfriada de clorhidrato de metiléster del ácido (R)-2-amino-propiónico (100 g, 0.716 moles), EDC (165 g, 0.86 moles), carbobenciloxi-L-serina (171.4 g, 0.716 moles) y DCM (3.6 L). La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Luego de retirar el solvente in vacuo a 40°C, el residuo se diluyó con carbonato de sodio saturado (1 L), agua (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 L, 2 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (1 L), una solución de salmuera saturada (1 L), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo a 40°C, para proporcionar el compuesto del título (172 g) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.44-7.28 (6H, m), 5.13 (2H, s), 4.46 (1 H, d), 4.43 (1 H, d), 4.25 (1 H, t), 3.82-3.68 (5H, m), 1.39 (3H, d).
Preparación 3: (3S,6ff)-3-hidroximetil-6-metil-piperazin-2,5-diona A metiléster del ácido (f?)-2-((S)-2-benciloxicarbonilamino-3- h¡drox¡-propionilamino)-prop¡ón¡co (172 g, 0.53 moles), se agregaron 10% Pd/C (8.6 g), MeOH (530 mL) y ciclohexeno (344 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 17 h. Se agregó MeOH (500 mL) y el reflujo se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó la torta con MeOH caliente (2 x 500 mL). Los filtrados combinados se concentraron. El sólido resultante se suspendió en 2-butanona (400 mL) y se agregó petróleo (400 mL) gradualmente durante 10 min. Luego de agitar durante 30 min, los sólidos se filtraron y se lavó la torta con 2:1 petróleo/2-butanona (300 mL). La torta filtro se secó in vacuo a 40°C, para proporcionar el compuesto del título (68.3 g) en forma de sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-d6): 8.08 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 5.1 1 (1 H, t), 3.92 (1 H, q), 3.80-3.71 (1 H, m), 3.71-3.60 (1 H, m), 3.58-3.47 (1 H, m), 1.24 (3H, d).
Preparación 4: Clorhidrato de ((2R,5R)-5-metil-piperazin-2-il)-metanol A (3S, 6f?)-3-hidrox¡metil-6-metil-piperazin-2,5-diona (34 g, 0.215 moles) se agregó una solución de borano en THF (1 M, 1.6 L, 1.6 moles) y la mezcla se calentó hasta 70°C durante 18 h. La solución se enfrió en hielo, luego se agregó gradualmente MeOH (425 mL), seguido por ácido clorhídrico 5 M (1 13 mL). La mezcla se calentó hasta 70°C durante 2 h y, luego, se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó la torta con THF (200 mL) y se secó in vacuo a 40°C, para proporcionar el compuesto del título (39.3 g) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6): 9.79 (3H, s), 5.59 (1 H, s), 3.76-3.40 (5H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.28 (3H, d).
Preparación 5: fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxilico Al diclorhidrato de piperazina (20 g, 1 19 mmoles) en MeOH (96 mL) a 0°C (baño de hielo), se agregó trietilamina (48.7 mL, 357 mmoles). Se agregó dicarbonato de íer-butilo (61 g, 280 mmoles) en MeOH (145 mL) durante 30 min. La temperatura de reacción se mantuvo a <10°C durante 1 h, se entibió hasta la temperatura ambiente durante 1 h y, luego, se calentó hasta 50°C durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en etanol (397 mL). Se agregó una solución de NaOH (23.8 g, 595 mmoles) en agua (397 mL) y la reacción se calentó hasta 100°C durante 18 h, posteriormente se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HCI 1 M (~300 mL) hasta un pH 9 (con un medidor del pH), luego se extrajo con cloroformo (3 x 700 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se redisolvió en MeOH y se concentró para luego secarse in vacuo a 40°C, para proporcionar el compuesto del título (21 g, 75%) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 4.20-4.07 (1 H, m), 3.79 (1 H, dd), 3.71-3.58 (2H, m), 3.54 (1 H, dd), 3.24 (1 H, dd), 3.18-3.01 (1 H, m), 3.01-2.89 (1 H, m), 2.55 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.25 (3H, s).
Preparación 6: ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-r2-(6-cloro-3.3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil1-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico A 2-cloro-1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-etanona (397 mg, 1.31 mmoles) en THF anhidro (1.23 mL), se agregaron trietilamina (366 pL, 2.60 mmoles) y una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (380 mg, 1.6 mmoles) en THF anhidro (730 pL). La reacción se calentó hasta 65°C durante 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-80%, EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (447 mg, 75%) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.15 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 7.09 (1 H, dd), 5.51 (2H, s), 4.23-4.13 (1 H, m), 4.09-3.96 (3H, m), 3.81-3.65 (2H, m), 3.64-3.47 (2H, m), 2.97-2.82 (2H, m), 2.67 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.37 (6H, s), 1.26-1.22 (3H, m).
Preparación 7: 7"er-butiléster del ácido (2R,5R)-4-f2-(6-cloro-3,3-dimet¡l-2,3-d¡hidro-indol-1-il)-2-oxo-etil1-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico A una solución enfriada de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2- (6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) en DMF (1.1 mL) a 0°C (baño de hielo), se agregó hidruro de sodio (60%, 10 mg, 0.24 mmoles). Luego de agitar durante 1 h, se agregó yoduro de metilo (15 µ?_, 0.24 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 mins. La reacción se dejó entibiar suavemente hasta la temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 19%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.14 (1 H, s), 7.27-7.13 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd), 4.19 (1 H, dd), 4.13-3.84 (3H, m), 3.78-3.44 (3H, m), 3.44-3.38 (1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.29 (1 H, d), 3.07-2.94 (1H, m), 2.94-2.81 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.37 (6H, s), 1.34-1.20 (3H, m).
Preparación 8: ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-azidometil-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-2-metil-piperazin-1-carboxílico Se disolvió ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (175 mg, 0.39 mmoles) en DCM anhidro (3.87 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó trietilamina (0.27 mL, 1.94 mmoles), seguido por cloruro de toluen-4-sulfonilo (148 mg, 0.77 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h a 0°C (baño de hielo) y se entibió suavemente hasta la temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 -50%, EtOAc/petróleo). El producto (1 17 mg, 0.25 mmoles) se disolvió en DMF (2.5 ml_) y se agregó azida de sodio (24 mg, 0.37 mmoles). La reacción se calentó hasta 65°C durante 18 h, posteriormente se enfrió hasta la temperatura ambiente y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se suspendió en Et20, se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-75%, EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 44%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.14 (1 H, d), 7.21 (1 H, d), 7.09 (1 H, dd), 4.26-4.15 (1 H, m), 4.10-3.97 (3H, m), 3.76-3.46 (3H, m), 3.46-3.36 (1 H, m), 3.05-2.91 (1 H, m), 2.85 (1 H, dd), 2.70 (1 H, dd), 1.50 (9H, s), 1.38 (6H, s), 1.24 (3H, d).
Preparación 9: ler-butiléster del ácido (2R,5S)-5-(acetilamino-metil)-4-r2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-2-metil-piperazin-1 -carboxilico Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-azidometil-4-[2-(6-cloro-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1 -carboxilico (81 mg, 0.17 mmoles) se disolvió en ácido tioacético (459 µ?_) y se dejó agitar durante 18.5 h, para concentrarse posteriormente. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0 - 100%, EtOAc/petróleo) para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 56%) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.15 (1 H, d), 7.21 (1 H, d), 7.09 (1 H, dd), 4.24-4.14 (1 H, m), 4.06-3.96 (2H, m), 3.84 (1 H, d), 3.71 (1 H, d), 3.56 (1 H, d), 3.48-3.40 (1 H, m), 3.25-3.13 (1 H, m), 3.04-2.96 (1 H, m), 2.92 (1 H, dd), 2.65 (1 H, dd), 1.97 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.38 (6H, s), 1.32-1.19 (3H, m).
Preparación 10: 4-ter-butiléster de 1-benciléster del ácido (2R,5R)-2-hidroximetilo-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxilico A fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin- 1 -carboxílico (21 g, 90 mmoles) en THF (210 mL) a 3-4°C (baño de hielo), se agregó NaOH 1 M acuoso (99.5 mL) y cloroformiato de bencilo (12.9 mL, 90.43 mmoles). Luego de agitar durante 1 h a la misma temperatura, la mezcla se dejó agitar durante otra 1 h y, luego, se entibió hasta la TA. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera saturada (150 mL), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0 - 100%, EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (26 g) en forma de aceite amarillo pálido, que se utilizó directamente en la Preparación 1 1. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.47-7.15 (5H, m), 5.26-5.07 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.04-3.88 (1 H, m), 3.83 (1 H, d), 3.61 (2H, bs), 3.31-3.09 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.14 (3H, t).
Preparación 1 1 : 4-ter-butil-éster de 1-bencil-éster del ácido (2R,5R)-2-metoximetilo-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxilico 4-ter-butiléster de 1-benciléster del ácido (2R,5R)-2-Hidroximetilo-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico (25 g, 68 mmoles) en DCM (823 ml_) se enfrió hasta 4°C (baño de hielo). Se agregó 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno (72 g, 337 mmoles) en una porción seguido de tetrfluorborato de trimetiloxonio (50 g, 337 mmoles) en porciones durante 5 min. La mezcla se agitó durante 35 min a 5°C, the baño de hielo se retiró y, luego, se entibió de 5-17°C durante 1 h. Luego de agitar durante otros 20 min., se agregó lentamente cloruro de amonio acuoso saturado (300 mL) y la reacción se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI 1.0 M (3 x 1.5 L), una solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 1.5 L), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El aceite se disolvió en DCM y se agregó petróleo hasta que se produjo la precipitación de 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-0%, 0-100%, EtOAc/petróleo) proporcionó un aceite que contenía 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno como contaminante. El 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno restante se capturó durante la filtración a través de una columna SCX-2, eluyendo con MeOH, para proporcionar el compuesto del título (18 g, 52% en dos pasos) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.46-7.26 (5H, m), 5.26-5.07 (2H, m), 4.31 (2H, d), 4.04-3.85 (1 H, m), 3.79 (1 H, d), 3.46 (2H, s), 3.28-3.09 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.15 (3H, dd).
Preparación 12: Ter-butíléster del ácido (2R,5R)-5-metoximetilo-2-metil-piperazin-1-carboxíl¡co Se mezclaron Pd/C al 10% (5.05 g, 4.76 mmoles) y 4-fer-butiléster de 1 -benciléster del ácido (2R,5R)-2-metoximetil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico (18 g, 48 mmoles) con MeOH (190 mL) a la temperatura ambiente y la mezcla se hidrogenó a la temperatura ambiente y ~1 bar durante 3 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, para proporcionar el compuesto del título (1 1 g, 99%) en forma de aceite incoloro. H RMN (Me-d3-OD): 4.16 (1 H, dd), 3.80 (1 H, d), 3.71-3.47 (1 H, m), 3.47-3.40 (1 H, m), 3.39 (3H, s), 3.30-3.17 (2H, m), 3.17-3.00 (2H, m), 2.60 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.25 (3H, d).
Preparación 13: fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benc¡loxicarbonilmet¡l-5-metoximet¡l-2-metil-piperazin-1-carboxílico A una suspensión agitada de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1 1 g, 45 mmoles), carbonato de potasio (6.79 g, 49.14 mmoles) y acetonitrilo (48 mL) se agregó por goteo bromoacetato de bencilo (7.08 mL, 44.67 mmoles) a la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente, luego se diluyó con cloroformo (150 mL), se filtró y el filtrado se concentró. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-70%, EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (16 g, 92%) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.45-7.22 (5H, m), 5.21-5.12 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.16-4.03 (1 H, m), 3.91 (1 H, d), 3.62 (1 H, d), 3.56-3.40 (2H, m), 3.31-3.19 (3H, m), 3.04-2.92 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd), 2.68 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.19 (3H, d).
Preparación 14: ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico Se preparó mediante un método de hidrogenolisis análogo a aquel descrito en la Preparación 12; con agitación durante 2 h. 1H RMN (Me-d3-OD): 4.35-4.17 (1 H, m), 4.01 (1 H, d), 3.85-3.55 (3H, m), 3.55-3.34 (6H, m), 3.21-2.94 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.28 (3H, d).
Preparación 15: ter-butiléster del ácido (R)-4-carboximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (R)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico de manera análoga a aquella descrita para ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico en las Preparaciones 13 y 14. 1H RMN (Me-d3-OD): 4.51-4.42 (1 H, m), 4.10-3.99 (1 H, m), 3.58 (1 H, d), 3.53-3.39 (2H, m), 3.28 (1 H, s), 2.99-2.82 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.36 (3H, d).
Preparación 16: 4-ter-butiléster de 1-benciléster del ácido (2Rl5R)-5-metil-piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico A peryodato de sodio (1.76 g, 8.24 moles) disuelto en agua (10.3 mL) y carbonato de dimetilo/acetonitrilo (1 :1 , 5.5 mL), se agregaron RuCI3 (7 mg, 0.05 moles) y 4-ter-butiléster de 1-benc¡léster del ácido(2R,5R)-2-hidroximet¡lo-5-metil-piperaz¡n-1 ,4-d¡carboxíl¡co (1.5 g, 4.12 mmoles) en una mezcla 1 :1 de DMC/MeCN (15 mL). La reacción se agitó durante 1.5 h a la temperatura ambiente. Se agregó agua (20 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL); los orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de un tapón de celite eluyendo con EtOAc. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en Et2Ü, se evaporó y el sólido resultante se trituró con petróleo, para proporcionar el compuesto del título (1.21 g, 78%) en forma de sólido beige. H RMN (Me-d3-OD): 7.45-7.27 (5H, m), 5.26-5.10 (2H, m), 4.70 (1 H, s), 4.55-4.18 (2H, m), 3.83-3.66 (1 H, m), 3.52-3.36 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.18 (3H, t).
Preparación 17: 1 -rer-butiléster de 4-benciléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-metilcarbamoil-piperazina-1 ,4-dicarboxílico 4-fer-butiléster de 1-benciléster del ácido (2R,5R)-5-metil-piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico (200 mg, 0.53 mmoles) se disolvió en DMF anhidro (2.65 mL). Se agregó HATU (221 mg, 0.58 moles) y la reacción se agitó durante 20 min. Se agregaron DIPEA (184 L, 1.06 mmoles) y metilamina en THF (2.0M, 0.53 mL, 1.06 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h. Se agregó agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5.0 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 15 ml_), salmuera (3 x 15 ml_), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (0.12 g, 58%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.48-7.26 (5H, m), 5.30-5.04 (2H, m), 4.44 (1 H, d), 4.21 (2H, s), 3.64 (2H, d), 3.44 (1 H, d), 2.72 (3H, d), 1.46 (9H, s), 1.16 (3H, dd).
Preparación 18: ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-metilcarbamoil-piperazin-1-carboxilico Se preparó mediante un método análogo a aquel descrito en la Preparación 12, comenzando con 1 -ter-butiléster de 4-benciléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-metilocarbamoilo-piperazin-1 ,4-dicarboxíl¡co. 1H RMN (Me-d3-OD): 4.23 (1 H, dd), 4.09-3.94 (1 H, m), 3.46 (1 H, d), 3.28 (1 H, dd), 2.98 (1 H, dd), 2.78 (3H, s), 2.66 (1 H, dd), 1.46 (9H, s), 1.18 (3H, d).
Preparación 19: ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-metilocarbamoil-piperazina-1 -carboxílico Se preparó mediante un método análogo a aquel descrito en la Preparación 13, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-metilcarbamoíl-piperazin-1-carboxílico. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.45-7.29 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.19-4.03 (2H, m), 3.58-3.35 (4H, m), 3.01-2.89 (1 H, m), 2.89-2.67 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.10 (3H, d).
Preparación 20: ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-2-metil-5-metilcarbamoil-piperaz¡n-1-carboxílico Método análogo a aquel descrito en la Preparación 14, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-metilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico. H RMN (Me-d3-OD): 4.30-4.05 (2H, m), 3.62-3.38 (4H, m), 3.05-2.82 (2H, m), 2.82-2.68 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.14 (3H, d).
Preparación 21 : Metiléster del ácido (R)-2-bencilamino-propiónico Una suspensión de clorhidrato de metiléster de D-alanina (5.0 g, 36 mmoles) y benciloaldehído (3.8 g, 36 mmoles) en DCM anhidro (60 mL) se agitaron durante 18 h a la temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio en porciones durante 0.5 h y la reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mL) y ácido clorhídrico 1 M (80 mL). La fase acuosa se separó y se lavó con EtOAc (2 x 30 mL), luego se basificó hasta alcanzar un pH 10 con NaOH 1 M acuoso, se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y se lavó con salmuera (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (5.3 g, 77%) en forma de aceite amarillo pálido. H RMN (Me-d3-OD): 7.43-7.19 (4H, m), 3.85-3.44 (5H, m), 3.39 (1 H, q), 3.33 (1 H, s), 1.32 (3H, d).
Preparación 22: (3S,6R)-1 -bencil-3-etil-6-metil-piperazin-2,5-diona A una solución de metiléster del ácido (R)-2-bencilamino-propiónico (3.5 g, 18.1 mmoles) y EDC (3.65 g, 19.0 mmoles) en DCM anhidro (30 mL), se agregó Boc-Abu-OH (3.68 g, 18.1 mmoles). La reacción se agitó durante 18 h, luego se agregaron Boc-Abu-OH adicional (0.74 mmoles, 3.62 mmoles), EDC (1.35 g 7.1 mmoles) y DMF adicional (2.4 mL) a la reacción, seguido de agitación durante 18 h. El solvente se eliminó in vacuo y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (50 mL x 3), NaOH 1 M acuoso (50 mL x 3), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró, para proporcionar metiléster del ácido (R)-2-[bencil-((S)-2-íer-butoxicarbonilamino-butiril)-amino]-propiónico (6.0 g, 87%) en forma de aceite incoloro pálido. Se disolvió una fracción (3.9 g, 10.3 mmoles) en DCM (52 mL) y se burbujeó gas de HCI a través de la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una hora adicional y, luego, se retiró el solvente in vacuo. El sólido resultante se trituró con Et20, para proporcionar clorhidrato de metiléster del ácido (R)-2-[((S)-2-amino-butiril)-bencil-amino]-propiónico (3.0 g, 93%) en forma de sólido incoloro. Este material se suspendió en EtOAc (47 mL) a la temperatura ambiente y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (14 mL). Luego de agitar durante 18 h, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró, para proporcionar el compuesto del titulo (1.68 g, 72%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me- d3-0D): 7.44-7.23 (5H, m), 5.19 (1 H, d), 4.28-4.08 (2H, m), 3.86 (1 H, q), 2.18-1.99 (1 H, m), 1.96-1.79 (1 H, m), 1.46 (3H, d), 0.95 (3H, t).
Preparación 23: fer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-etil-2-metil-piperazin-1-carboxílico Paso 1 : Una solución de borano en THF (1 M, 197 mL) se agregó lentamente a (3S,6R)-1-bencil-3-etil-6-metil-piperazin-2,5-diona (4.9 g, 19.7 mmoles) durante 15 min bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó luego a 70°C durante 72 h. La solución resultante se enfrió hasta 0°C y se agregaron lentamente MeOH (60 mL) y ácido clorhídrico 5 M (16 mL), posteriormente se calentó la solución a 70°C con agitación durante 2 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre agua y Et20. Se agregó NaOH 1 M acuoso para proporcionar pH 12 y el producto se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró para proporcionar (2R,5S)-1-bencil-5-etil-2-metil-piperazina (3.5 g) en forma de líquido amarillo. MS: [M+H]+ = 219.
Paso 2: Se agregó bromoacetato de bencilo (2.6 mL, 16 mmoles) a una solución de (2R,5S)-1 -bencil-5-etil-2-metil-piperazina (3.5 g, 16 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) que contenía K2C03 (2.4 g, 17.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se diluyó con CHCI3 y el sólido se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de S¡02 (EtOAc:petróleo 4:6) para proporcionar benciléster del ácido((2S,5R)-4-bencil-2-etil-5-metil-piperazin-1- il)-acético (3.4 g) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 7.46-7.14 (10H, m), 5.18 (2H, d), 4.10 (1 H, d), 3.49 (1 H, d), 3.32 (1 H, d), 3.17 (1 H, d), 2.91 -2.79 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd), 2.60-2.42 (3H, m), 2.01-1.79 (1 H, m), 1.60-1.44 (1 H, m), 1.41 -1.23 (1 H, m), 1.14 (3H, d), 0.77 (3H, t).
Paso 3: Una solución de benciléster del ácido ((2S,5R)-4-bencil- 2-etil-5-metil-piperazin-1-il)-acético (3.4 g, 9.3 mmoles) en MeOH (93 mL) que contenia Pd/C (10%, 985 mg) y ácido acético (1.57 mL) se agitó durante la noche bajo H2 (3.5 bar). La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar ácido ((2S,5R)-2-etil-5-metil-piperazin-1-il)-acético, (1.87 g) en forma de sólido blancuzco. El compuesto se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 4: Se agregaron dicarbonato de ter-butilo (2.1 g, 9.6 mmoles) y trietilamina (6.7 mL, 48.4 mmoles) a una suspensión de ácido ((2S,5R)-2-etil-5-metil-piperazin-1-il)-ácido (1.8 g, 9.6 mmoles) en DCM. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar una sal de trietilamina de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetilo-5-etilo-2-metil-piperazin-1-carboxílico (3.8 g) en forma de goma amarilla. 1H RMN (CDCI3): 1 1.73-9.75 (1H, m), 4.20 (1 H, s), 3.86 (1 H, d), 3.34-3.07 (3H, m), 2.97 (6H, q, trietiloamina), 2.77-2.65 (2H, m), 2.60 (1 H, dd), 1.47-1.36 (1 1 H, m), 1.26 (3H, d), 1.24-1.14 (9H, m, trietilamina), 0.87 (3H, t).
Paso 5: Se agregó Cs2C03 (3.4 g, 10.5 mmoles) a una solución de una sal de trietilamina de fer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carbox¡metil-5- et¡l-2-metil-p¡perazin-1-carboxílico (3.9 g, 9.6 mmoles) en DMF (20 mL). Luego de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se agregó una solución de bromuro de bencilo (1.25 mL, 10.5 mmoles) en DMF (10 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 (EtOAc: Petróleo 1 :1) para proporcionar ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-etil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico (2.8 g) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 7.45-7.29 (5H, m), 5.26-5.08 (2H, m), 4.27-4.08 (1H, m), 3.89 (1 H, d), 3.52-3.22 (3H, m), 2.75 (1 H, dd), 2.68-2.40 (2H, m), 1.47 (11 H, d), 1.26 (3H, d), 0.90 (3H, t).
Paso 6: Se agregó Pd/C (10%, 810 mg) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-etil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico (2.8 g, 7.6 mmoles) en MeOH (50 mL). La suspensión se agitó durante la noche bajo H2. y el catalizador se retiró por medio de una filtración a través de celite y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1 .7 g) en forma de sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6): 4.41-3.89 (1 H, m), 3.89-3.64 (1 H, m), 3.37-3.21 (1 H, m), 3.21-3.05 (2H, m), 2.71-2.55 (2H, m), 2.54-2.42 (3H, m), 1.45-1.36 (9H, m), 1.16 (3H, d), 0.83 (3H, t), MS: [M+H]+ = 287.
Preparación 24: Sal de trietilamina de fer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-5-isopropil-2-metil-piperazin-1-carboxílico Preparado con el uso de un procedimiento análogo a aquel descrito en las Preparaciones 22 y 23, a partir de Boc-valina en lugar de Boc-Abu-OH y omitiendo los pasos 5 y 6 de la Preparación 23. 1H RMN (Me-d3-OD): 4.11 (1 H, dd), 3.96 (1 H, d), 3.56-3.35 (3H, m), 3.19 (9H, q, trietilamina), 3.16-3.04 (1 H, m), 3.04-2.82 (1 H, m), 2.82-2.60 (1 H, m), 1.48 (9H,s) 1.32 (14H, t, trietilamina), 1.22 (3H, d), 1.02 (6H, dd).
Preparación 25: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-¡ndol y 4-cloro- 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol Se repitió el paso 1 de la síntesis de 2-cloro-1-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (Preparación 1) con el uso de 3-clorofenilohidrazina (1.0 g, 5.6 mmoles) y los dos isómeros separados por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-60% EtOAc/petróleo, luego 0-100% de Et20/petróleo), para proporcionar 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (38 mg, 4%) en forma de aceite amarillo, 1H RMN (CDCI3): 6.93 (1 H, d), 6.71 (1 H, dd), 6.61 (1H, d), 3.34 (2H, s), 1.31 (6H, s) y 4-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (146 mg, 14%), en forma de aceite amarillo, 1H RMN (Me-d3-OD): 6.93 (1 H, t), 6.58 (1 H, d), 6.53 (1 H, d), 3.27 (2H, s), 1.43 (6H, s).
Preparación 26: 6-bencil-2,3-dihidro-1 H-indol Se agregó una solución de Pd(PPh3) (108 mg, 0.1 mmoles), ácido indol-6-bórico (300 mg, 1.9 mmoles), bromuro de bencilo (333 µ?_, 2.8 mmoles), THF (3.73 ml_) y K2C03 2.0 M acuoso (2.80 ml_, 5.6 mmoles) a un tubo de microondas. La reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó hasta 80°C durante 4 h bajo irradiación de microondas. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-20% EtOAc/petróleo) proporcionó un aceite amarillo (0.27 g). El aceite bruto (242 mg) se disolvió en 1.0 M BH3 en THF (1.75 mL) a 0°C y se agitó durante 30 min. Se agregó por goteo TFA (1.75 mL) y la solución se agitó a 0°C durante 30 min. Se agregó una solución acuosa de NaOH 6 M hasta que la solución se hizo básica (pH 1 1). La solución acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (139 mg), MS: [ +H]+ 210.
Preparación 27: Metilamida del ácido 5-bromo-2.3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico A una suspensión de cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo (véase la Preparación 43) (0.40 g, 1.2 mmoles) en THF (3.38 mL), se agregaron trietilamina (0.660 mL, 4.73 mmoles) y 40% de metiloamina en agua (0.18 mL, 2.4 mmoles). La reacción se calentó hasta el reflujo y se agitó durante 1.5 h, luego se enfrió y concentró. El residuo se suspendió en MeOH caliente y se filtró bajo vacío y lavando con MeOH. El sólido se secó in vacuo a 40°C, para proporcionar metilamida del ácido 1-acetíl-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfón¡co (0.33 g, 85%) en forma de sólido incoloro. Este producto (320 mg, 1.0 mmoles) se suspendió en 1 ,4-dioxano (0.98 mL) y ácido clorhídrico concentrado (0.72 mL), se calentó hasta 100°C durante 1.5 h, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y el solvente se eliminó in vacuo. El pH se ajustó a ~7 con NaOH 1 M acuoso y el precipitado resultante se recogió por filtración bajo vacío, se lavó agua y se secó in vacuo a 40°C, para proporcionar el compuesto del título (0.176 g, 62%) en forma de sólido beige; MS: [M+H]+ 291.
Preparación 28: Dimetilamida del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico A partir de dimetilamina y cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro- 1 H-indol-6-sulfonilo, se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a aquellos descritos para la Preparación 27. H RMN (DMSO-d6): 7.40 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 3.51 (2H, t), 3.01 (2H, t), 2.77 (6H, s).
Preparación 29: benciléster del ácido 6-cloro-1 ,2-dihidrospirof¡ndol-3,4'-piperidin1-1 '-carboxilico A partir de clorhidrato de 3-cloro-hidrazina y benciléster del ácido 4-formil-piper¡din-1-carboxílico, se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a aquellos descritos para la Preparación 25. 1H RMN (CDC ): 7.46-7.31 (5H, m), 6.92 (1 H, d), 6.71 (1 H, dd), 6.62 (1 H, d), 5.25-5.1 1 (2H, m), 4.16 (2H, d), 3.94-3.70 (1 H, m), 3.00 (2H, s), 1.70 (6H, d).
Preparación 30: 6-Cloro-2.3-dihidro-1 H-indol Se disolvió 6-cloro¡ndol (1.0 g, 6.6 mmoles) en una solución de borano en THF (1 M, 9.83 mmoles) a 0°C y se agitó durante 30 min. Se agregó por goteo TFA (9.83 mL) y la solución se agitó a 0°C durante 30 min. Se agregó NaOH 6 M acuoso hasta que la solución se tornó básica (pH 1 1). La solución acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (864 mg, 86%) en forma de aceite amarillo. H RMN (Me-d3-OD): 6.99 (1 H, d), 6.64-6.55 (2H, m), 3.50 (2H, t), 2.95 (2H, t).
Preparación 31 : 6-metil-2,3-dihidro-1 H-indol Se disolvió 6-metilindol (0.50 g, 3.8 mmoles) en ácido acético glacial (19.1 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó en porciones cianoborohidruro de sodio (0.48 g, 7.6 mmoles) y la mezcla se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (8.0 mL), se alcalinizó con 40% de NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (0.256 g, 51 %) en forma de aceite púrpura. 1H RMN (Me-d3-OD): 6.96 (1 H, d), 6.53 (2H, d), 3.44 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.23 (3H, s).
Preparación 32: 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-indol A partir de 6-metoxiindol, se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a aquellos descritos para la Preparación 31 . H RMN (Me-d3-OD): 6.96 (1 H, d), 6.37-6.18 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.47 (2H, t), 2.91 (2H, t).
Preparación 33: 6-Trifluormetilo-2,3-dihidro-1 H-indol A partir de 6-trifluormetilindol, se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a aquellos descritos para la Preparación 31. H RMN (Me-d3-OD): 7.19 (1 H, d), 6.89 (1 H, d), 6.81 (1 H, s), 3.55 (2H, t), 3.05 (2H, t).
Preparación 34: Metiléster del ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-6-carboxílico A partir de 6-indolcarboxilato de metilo, se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a aquellos descritos para la Preparación 31. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.37 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 7.16 (1 H, d), 3.86 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.04 (2H, t).
Preparación 35: 6-cloro-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina Bajo nitrógeno, 6-cloro-5-aza indol (500 mg, 3.29 mmoles) se disolvió BH3.SMe2 en 2.0 M en THF (6.6 ml_, 13.16 mmoles) y se calentó suavemente hasta 68°C durante 2 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó lentamente MeOH (6.0 ml_) durante 20 min. Una vez finalizado el burbujeo, la reacción se calentó hasta 68°C durante 30 min, luego entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-60% EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (209 mg, 41%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): 7.86 (1 H, s), 6.43 (1 H, s), 4.33 (1 H, s), 3.80-3.65 (2H, m), 3.05 (2H, t).
Preparación 36: 5-fluor-6-fen¡l-2,3-dihidro-1 H-indol Una mezcla de 6-bromo-5-fluor-1 H-indol (0.214 g, 1 mmoles), ácido fenilbórico (0.171 g, 1.4 mmoles), carbonato de sodio (1.06 g, 10 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.1 16 g, 0.1 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (5 mL) y agua (5 mL) se agitó bajo nitrógeno a 85°C durante 18 h. La mezcla se dividió entre agua (20 mL) y DCM (2 x 30 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-50% de Et20 en petróleo) proporcionó 5-fluor-6-fenil-1 H-¡ndol (0.202 g, 95%) en forma de sólido verde pálido. MS: [M+H]+ = 212. Una solución de borano en THF (1 M, 1.42 mL) se agregó a 5-fluor-6-fen¡l-1 H-indol (0.20 g, 0.95 mmoles) bajo nitrógeno con un enfriamiento externo proporcionado con un baño de hielo-MeOH. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 h, luego se agregó TFA por goteo durante 0.1 h. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, luego se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.8 g, 20 mmoles) y agua (5 mL) por goteo durante 0.1 h. La mezcla resultante se dividió entre agua (20 mL) y DCM (2 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-100% de Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.17 g, 85%) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 214.
Preparación 37: 6-trifluormetoxi-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó a partir de 6-trifluormetoxi-1 H-¡ndol de manera análoga a aquella utilizada en la Preparación 30. MS: [M+H]+ = 204.
Preparación 38: 6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó a partir de 6-metilsulfonil-1 H-indol de manera análoga a aquella utilizada en la Preparación 30. MS: [M+H]+ = 198.
Preparación 39: 6-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-indol A una solución agitada de 6-bromo-1 H-indol (2.04 g, 1.04 mmoles) en THF bajo nitrógeno a 0°C, se agregó hidruro de sodio (60%, 1.25 g 31.2 mmoles), por goteo, durante 0.2 h. La mezcla se agitó a 0-20°C durante 1 h, luego se enfrió en un baño de hielo-MeOH, luego de lo cual se agregó trifluormetilsulfonato de triisopropilsililo (3.83 g, 12.5 mmoles) por goteo durante 3 h. La mezcla resultante se agitó a ~0°C durante 1 h y, luego, a 20°C durante 72 h. La mezcla se templó (¡precaución!) con una mezcla de THF (30 mL) y agua (1 mL) con un enfriamiento externo de hielo y la solución clara resultante se dividió entre agua (100 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0 -40% Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (3.48 g) en forma de aceite incoloro. H RMN (CDCI3): 7.66-7.64 (1 H, m), 7.50 (1 H, d), 7.25-7.21 (2H, m), 6.61 (1 H, d), 1 .76-1.64 (3H, m), 1 .17 (18H, d).
Preparación 40: 6-fenilsulfonil-1 -triisopropilsilanilo-1 H-indol A una solución agitada de 6-bromo-1 -triisopropilosilanil-1 H-indol (0.687 g, 1.95 mmoles) en THF (12 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó por goteo durante 0.3 h, una solución de ter-butil litio en pentano (1.7 M, 2.52 mL, 4.29 mmoles) (la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70°C). La mezcla se agitó a -78°C durante 0.1 h y, luego se agregó por goteo fluoruro de fenilsulfonilo (0.26 mL, 0.343 g, 2.15 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C, entonces se entibió hasta 20°C y se agitó entonces durante 1 h. Se templó ter-butil litio en exceso mediante la adición de hielo y la mezcla resultante se dividió entre agua (100 mL) y EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y evaporaron in vacuo para proporcionar un semisólido. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% de Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.365 g, 45%). H RMN (CDCI3): 8.21 (1 H, s), 8.00-7.89 (2H, m), 7.70 (1 H, d), 7.63 (1 H, dd), 7.57-7.41 (4H, m), 6.69 (1 H, d), 1.82-1.65 (3H, m), 1.16 (18H, d).
Preparación 41 : 6-fenilsulfonilo-1 H-indol A una solución de 6-fenilsuffonil-1 -triisopropilsilanilo-1 H-indol 0.365 g, 0.88 mmoles) en THF (10 mL), se agregó una solución de TBAF en THF (1 M, 1 mL) seguido por una solución de ácido bórico (0.062 g, 1 mmoles) en agua (1 mL) y la agitación se realizó durante 2 h. La mezcla se dividió entre agua (50 mL) y DCM (3 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.21 g) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 258.
Preparación 42: 6-fenilsulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó a partir de 6-fenilsulfonil-1 H-indol de manera análoga a la utilizada en la Preparación 30. MS: [M+H]+ = 260.
Preparación 43: Cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol- 6-sulfonilo Se agregó 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (0.249 g, 1.04 mmoles) en porciones a ácido clorosulfónico (1 mL) a 20°C con agitación y la mezcla se agitó durante 26 h, luego se vertió sobre hielo triturado. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó in vacuo. El filtrado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y evaporó in vacuo para proporcionar otro sólido. Los dos lotes de sólido se combinaron para proporcionar el compuesto del título (0.25 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: [M-H]" = 336.
Preparación 44: 1 -f5-bromo-6-(pirrolidin-1 -sulfonil)-2 ,3-dihidro-indol-1-ill-etanona Una mezcla de cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo (0.25 g, 0.74 mmoles), pirrolidina (0.156 g, 2.2 mmoles) y THF (10 mL) se agitó a 20°C durante 18 h, luego se dividió entre agua (50 mL) y EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido. La cromatografía (SiO2¡ gradiente de elución con 50-100% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.206 g) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 373.
Preparación 45: 5-bromo-6-(p¡rrolidin-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol Una mezcla de 1-[5-bromo-6-(pirrolidin-1-sulfonil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona (0.203 g, 0.54 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (2 mL) y 1 ,4-dioxano (5 mL) se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 2 h. La mezcla se enfrió, luego se neutralizó con carbonato de hidrógeno de sodio saturado acuoso y el sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.13 g, 72%). MS: [M+H]+ = 331.
Preparación 46: Ter-butiléster del ácido 5-metoxi-2,3-dihidro-pirrol[2,3-clpiridin-1-carboxílico Una mezcla de 5-metoxi-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (0.536 g, 3.6 mmoles) y una solución de un complejo de borano sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 18 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6 h, luego se enfrió hasta 20°C y se dejó entonces durante 16 h. Se agregó por goteo MeOH (4 mL) con un enfriamiento externo proporcionado por un baño de hielo (¡precaución!) durante 0.3 h y la solución clara resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El exceso de solvente se evaporó luego in vacuo. Una mezcla de este residuo con dicarbonato de di-fer-butilo (0.865 g, 4 mmoles) y DCM (20 mL) se agitó a 20°C durante 2 h, luego se evaporó in vacuo para proporcionar un semisólido. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-50% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.429 g, -47%). MS: [M+H]+ = 251.
Preparación 47: Ter-butiléster del ácido 6-bencil-5-oxo-2.3,5,6-tetrahidro-pirrol[2,3-cjpirid¡n-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 5-metoxi-2,3-dihidro-pirrol[2,3-c]pirid¡n-1-carboxílico (0.065 g, 0.26 mmoles), bromuro de bencilo (0.053 g, 0.31 mmoles), yoduro de sodio (0.077 g, 0.52 mmoles) y acetonitrilo (2 ml_) se agitó a 60°C durante 40 h. La mezcla se vertió en una mezcla de agua (10 ml_) y tiosulfato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-100% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del titulo (0.054 g, -64%) en forma de aceite incoloro. MS: [M+H]+ = 327.
Preparación 48: Clorhidrato de 6-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirrol[2,3-clpiridin-5-ona Una mezcla de er-butiléster del ácido 6-bencil-5-oxo-2, 3,5,6-tetrahidro-pirrol[2,3-c]piridin-1-carboxílico (0.050 g, 0.15 mmoles), 1 ,4-dioxano (1 mL) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M, 0.5 mL) se agitó a 20°C durante 18 h, y se evaporó luego in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH, se reevaporó luego y el procedimiento azeótropo se repitió para proporcionar el compuesto del título en forma de un vidrio verde pálido usado sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 227.
Preparación 49: 1-bencensulfonil-3-fluor-benceno Una mezcla de 1-fluor-3-yodobenceno (2.22 g, 10 mmoles), fenilsulfinato de sodio (2.16 g, 13 mmoles), un complejo de trifluormetilsulfonato de cobre (1) - benceno (0.15 g, 0.3 mmoles), ?,?'-dimetiletilendiamina (0.95 g, 1.09 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (20 mL) se calentó a 90°C bajo nitrógeno con agitación durante 2 h, luego a 1 15°C durante 18 h. La mezcla se enfrió, se dividió luego entre agua (150 mL) y 1 : 1 de Et20-EtOAc (100 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL), se secó (Na2S04) y evaporó in vacuo para proporcionar un sólido beige. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% de Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (1.725 g, 73%) en forma de sólido incoloro. H RMN (CDCI3): 8.02-7.93 (2H, m), 7.81-7.71 (1 H, m), 7.71-7.46 (5H, m), 7.28 (1 H, m).
Preparación 50: (3-bencensulfon¡l-fenil)-hidraz¡na Una mezcla de 1-bencensulfonil-3-fluor-benceno (1.34 g, 5.7 mmoles), hidrato de hidrazina (1.4 mL) y sulfóxido de dimetilo (2 mL) se agitó a 1 18°C durante 18 h, luego se enfrió y vertió en agua (100 mL). Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título (1 .34 g, 95%). 1H RMN (DMSO-d6): 7.95-7.84 (2H, m), 7.73-7.56 (3H, m), 7.37-7.21 (3H, m), 7.06 (1 H, d), 6.96 (1 H, dd), 4.14 (2H, br m).
Preparación 51 : 6-bencensulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol Una mezcla de (3-bencensulfonil-fenil)-hidrazina (0.824 g, 3.3 mmoles), isobutoiraldehído (0.245 g, 3.4 mmoles) y tolueno (12 mL), se agitó a 20°C durante 2 h. Se agregó ácido acético (12 mL), seguido por una solución de HCI en 1 ,4-dioxano (4 M, 0.83 mL, 3.3 mmoles) y la agitación se continuó durante 2 h. Se agregó 1 ,2-dicloroetano (12 mL) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1.05 g, 5 mmoles) y se continuó la agitación durante 1 h. La mezcla se concentró hasta ~5 mL in vacuo y el residuo se dividió entre carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (200 mL) y DCM (3 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite naranja. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-30% de Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.044 g). S: [M+H]+ = 288.
Preparación 52: 4,6-dicloro-3.3-dimetil-2,3-dihidro- H-indol Se preparó a partir de clorhidrato de 3,5-diclorofenilhirazina de manera análoga a aquella descrita para 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (Preparación 25). MS: [M+H]+ = 216.
Preparación 53: 6' cloro-espirofciclopentan-1 ,3'-f3Hlindoll-2'(1 'H)-ona A una solución agitada de 6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 6 mmoles) en THF (20 mL) a -25°C bajo nitrógeno se agregó por goteo durante 0.15 h una solución de butillitio en hexanos (1.6 M, 7.5 mL, 12 mmoles). Se agregó tetrametiletilendiamina (1.39 g, 12 mmoles) por goteo durante 0.02 h y la suspensión marrón resultante se agitó durante 0.5 h a -25°C. Se agregó luego 1 ,4-diyodobutano durante 0.02 h y la mezcla resultante se entibió lentamente hasta 20°C y se agitó entonces durante 18 h. La mezcla se templó entonces con cloruro de amonio acuoso saturado, entonces se dividió entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con HCI acuoso (2 M, 100 mL), agua (100 mL), luego se secó (Na2S04) y evaporó in vacuo. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del titulo (0.509 g). MS: [M+H]+ = 222.
Preparación 54: 6'-cloro-1 ',2'-dihidro-espiro[ciclopentan-1 ,3'-r3Hlindoll Una solución de un complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 3.75 mL) se agregó a 6' cloro-espiro[ciclopentan-1 ,3'-[3H]indol]-2'(1 'H)-ona bajo nitrógeno y la solución resultante se agitó a 20°C durante 0.2 h y luego a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió, luego se agregó lentamente MeOH (3 mL) (¡precaución!) y se reanudó el reflujo durante 1 h. El exceso de solvente se evaporó in vacuo y la cromatografía del residuo (Si02; gradiente de elución con 0—40% de Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.335 g, 88%). MS: [M+H]+ = 208.
Preparación 55: Ter-butiléster del ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico Una mezcla de 6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1 1.35 g, 67.7 mmoles), carbonato de sodio (35.9 g, 338.5 mmoles), dicarbonato de rer-butilo (36.7 g, 168.2 mmoles) y THF (300 mL) se agitó a 20°C durante 88 h, luego los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (SiO2; gradiente de elución con 5-25% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (8.746 g) en forma de un aceite. MS: [ -H]" = 266.
Preparación 56: ler-butiléster del ácido 6' cloro-espiro[ciclopropan-1 ,3'-[3Hlindoll-2'(1 'H)-ona-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (2.00 g, 7.5 mmoles), carbonato de potasio (2.18 g, 15.8 mmoles), 1 ,2-dibromoetano (1.56 g, 8.3 mmoles) y DMF (20 mL) se agitó a 20°C durante 18 h, se dividió luego entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (50 mL), entonces se secó (Na2SO4) y evaporó in vacuo. La cromatografía (SiO2¡ gradiente de elución con 0-100% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.594 g). 1H RMN (CDCI3): 8.00 (1 H, d), 7.13 (1 H, dd), 6.74 (1 H, d), 1.90-1.80 (2H, m), 1.67 (9H, s), 1.58-1.55 (2H, m).
Preparación 57: 6' cloro-esp¡ro[ciclopropan-1 ,3'-[3H1indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6' cloro-espiro[ciclopropan-1 ,3'-[3H]indol]-2'(rH)-ona-1-carboxílico (0.70 g, 2.4 mmoles), DCM (5 mL) y TFA (2.5 mL) se agitó a 0°C durante 1 h, luego se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido. La cromatografía (SiO2; gradiente de elución con 10-30% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.359 g) en forma de sólido beige. MS: [M+H]+ = 194.
Preparación 58: 6'-cloro-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1 ,3'- [3H1indoH Una mezcla de 6' cloro-espiro[ciclopropan-1 ,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-ona (0.291 g, 1.5 mmoles) y un complejo de borano - sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 3.0 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfrió y se agregó por goteo MeOH (3 mL) (¡precaución!). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió y el solvente se evaporó ¡n vacuo. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-100% de Et2O en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.142 g). MS: [M+H]+ = 180.
Preparación 59: 6' cloro-espirofciclobutan-1.3'-r3Hlindoll-2'(1 'H)-ona Se preparó de manera análoga a aquella descrita en la Preparación 53, con 1 ,3-diyodopropano en lugar de 1 ,4-diyodobutano. MS: [M+H]+ = 208.
Preparación 60: 6'-cloro-1 ',2'-dihidro-espiro[ciclobutan-1 ,3'-í3H1indoH Se preparó de manera análoga a aquella descrita para la Preparación 54, con 6' cloro-espiro[ciclobutan-1 ,3'-[3H]indol]-2'(1 'H)-ona como material de partida. MS: [M+H]+ = 194.
Preparación 61 : 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona y 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol Los compuestos del título se prepararon a partir de 4-bromofenilclorhidrato de hirazina (4 g, 17.9 mmoles) e isobutiraldehído (1.6 mL, 17.9 mmoles) siguiendo métodos similares a los descritos en la Preparación 25 para proporcionar 1 -(5-bromo-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (2.0 g) en forma de aceite naranja oscuro [1H RMN (CDCI3): 8.09 (1 H, d), 7.32 (1 H, dd), 7.23 (1 H, d), 3.80 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.37 (6H, s). MS: [M+H]+ 268] y 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1.3 g) en forma de líquido naranja. [MS: [M+H]+ 226].
Preparación 62: 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona A una solución de 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1.6 g, 7.1 mmoles) en DCM (40 mL) y piridina (1.1 mL, 14.2 mmoles), se agregó anhídrido acético (1 mL, 11 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego el solvente se retiró in vacuo y el residuo se dividió entre agua y NH4CI acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (1 .8 g), que se usó sin purificación adicional. Los datos analíticos fueron coherentes con aquellos informados en la Preparación 61.
Preparación 63: Cloruro de 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (2.0 g, 7.5 mmoles) se agregó lentamente a ácido clorosulfónico (20 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió luego cuidadosamente sobre hielo y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (2.7 g) en forma de sólido marrón pálido. 1H RMN (Acetona-d6): 9.02 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 4.1 1 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.49 (6H, s).
Preparación 64: 1-(5-bromo-6-etansulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona Una suspensión de cloruro de 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonilo (300 mg, 0.81 mmoles), Na2S03 (206 mg, 1.6 mmoles) y NaHC03 (134 mg, 1.6 mmoles) en agua (5 mL) se agitó a 105°C durante 1.5 h. La solución resultante se enfrió hasta 70°C, luego se agregaron TBABr (1.5 mg, 0.005 mmoles) y yodoetano (323 pL, 4 mmoles) y se mantuvo la agitación a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró y el material bruto se purificó mediante cromatorafía de Si02 (50% EtOAc/Petróleo) para proporcionar el compuesto del título (0.21 g) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 8.92 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 3.87 (2H, s), 3.43 (2H, q), 2.23 (3H, s), 1.39 (6H, s), 1.33-1.26 (3H, m).
Preparación 65: 1-(6-etansulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona A una solución de 1-(5-bromo-6-etansulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-¡l)-etanona (180 mg, 0.5 mmoles) en THF (5 ml_) que contenía NH4CI acuoso saturado (1 ml_) se agregó polvo de zinc (325 mg, 5 mmoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se dividió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un tapón de Celite y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (130 mg) en forma de goma incolora que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 282.
Preparación 66: 6-etansulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol Se disolvió 1-(6-etansulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-etanona (130 mg, 0.46 mmoles) en MeOH (7 mL) y se agregó ácido clorhídrico 5 M (920 pL, 4.6 mmoles). La solución se agitó a 90°C durante 1.5 h, luego se retiró el solvente in vacuo. El residuo es templó con NaHC03 acuoso saturado y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (60 mg), utilizado sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 240.
Preparación 67: 3,3-dimetil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a los descritos en las Preparaciones 64 - 66 con el uso de 1-bromo-2-metil-propano en lugar de yodoetano. S: [M+H]+ = 268.
Preparación 68: 3,3-dimetil-6-fenilmetansulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó el compuesto del titulo mediante métodos similares a los descritos en las Preparaciones 64-66 con el uso de bromuro de bencilo en lugar de yodoetano. MS: [M+H]+ = 302.
Preparación 69: Metilamida del ácido 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-indol-6-sulfón¡co Se agregó metilamina (solución 2 M en THF, 2.4 mL, 4.9 mmoles) a una solución de cloruro de 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo (300 mg, 0.82 mmoles) en THF (10 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se eliminó el solvente ¡n vacuo y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (271 mg) en forma de sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3): 8.93 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 5.07 (1 H, s), 3.88 (2H, s), 2.68 (3H, d), 2.25 (3H, s), 1.48-1.22 (6H, s).
Preparación 70: Metilamida del ácido 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Se suspendieron metilamida del ácido 1-acetil-5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico (270 mg, 0.75 mmoles), Pd/C (10%, 79 mg) y trietilamina (209 µ?_, 1.5 mmoles) en MeOH (10 mL). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h, y, luego, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó ¡n vacuo para proporcionar el compuesto del título (160 mg) en forma de sólido blanco. H RMN (CDCI3): 8.65 (1 H, s), 7.62 (1 H, d), 7.26 (1 H, d), 4.52 (1 H, s), 3.88 (2H, s), 2.70 (3H, d), 2.26 (3H, s), 1.40 (6H, s). MS: [M+H]+ = 283.
Preparación 71 : Metilamida del ácido 3.3-d¡metil-2.3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Se procesó metilamida del ácido 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico (160 mg, 0.56 mmoles) de manera análoga a la Preparación 66. El compuesto del título (91 mg) se obtuvo en forma de una goma incolora. MS: [M+H]+ = 241.
Preparación 72. Dimetilamida del ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Se preparó el compuesto del título mediante métodos similares a aquellos descritos en las Preparaciones 69-71 con dimetilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (CDCI3): 7.14 (2H, s), 6.97 (1 H, s), 3.41 (2H, s), 2.74 (6H, s), 1.35 (6H, s).
Preparación 73: Isopropilamida del ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Se preparó el compuesto del titulo mediante métodos similares a aquellos descritos en las Preparaciones 69-71 con isopropilamina en lugar de metilamina. 1H RMN (CDCI3): 7.23 (1 H, dd), 7.15-7.00 (2H, m), 4.60 (1 H, d), 3.54-3.40 (1 H, m), 3.37 (2H, s), 1.32 (6H, s), 1.09 (6H, d).
Preparación 74: 5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol El compuesto del título (1.6 g) se preparó mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 25 con clorhidrato de 4-fluorfenilhirazina (8.0 g) en lugar de clorhidrato de 3-clorofenilhirazina. 1 H RMN (DMSO-d6): 6.85 (1 H, dd), 6.77-6.62 (1 H, m), 6.44 (1 H, dd), 5.32 (1 H, s), 3.18 (2H, s), 1.21 (6H, s). También, se aisló 1-(5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (3.1 g). 1H RMN (DMSO-d6): 8.01 (1 H, dd), 7.25-7.10 (1 H, m), 7.05-6.90 (1 H, m), 3.87 (2H, s), 2.15 (3H, s), 1.30 (6H, s).
Preparación 75: bromo-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol A una solución de 5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1.6 g, 9.6 mmoles) en 98% de H2S04 (20 ml_), se agregó Ag2S04 (1.6 g, 5.1 mmoles) y la suspensión se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se enfrió luego hasta -5°C, se agregó lentamente Br2 (508 µ?, 9.9 mmoles) durante 15 minutos y se mantuvo la agitación a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre 200 mL de agua/hielo y, posteriormente, se filtró a través de celite. Se agregó 50% de NaOH acuoso a la solución resultante (hasta un pH = 9-10) y el producto se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.58 g) en forma de aceite oscuro. 1H RMN (DMSO-d6): 7.03 (1 H, d), 6.64 (1 H, d), 5.59 (1 H, s), 3.20 (2H, s), 1.25-1.15 (6H, m). MS: [M+H]+ = 244.
Preparación 76: 6-bromo-5-fluor-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil- 2,3-dihidro-1 H-¡ndol Se agregaron trifluormetansulfonato de triisopropilsililo (3.5 mL, 13.0 mmoles) y DIPEA (3.2 mL, 19.5 mmoles) a una solución de 6-bromo-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1.5 g, 6.5 mmoles) en DCM (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se templó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía de Si02 (10% EtOAc en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (1 .8 g) en forma de sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6): 7.07 (1 H, d), 6.65 (1 H, d), 3.44 (2H, s), 1 .64-1.33 (3H, m), 1 .33-1.17 (6H, m), 1.10 (18H, d).
Preparación 77: 6-bencensulfonilo-5-fluor-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol Se agregó lentamente BuLi (solución 2.2 M en Et.2O. 2.4 ml_, 5.4 mmoles) a una solución de 6-bromo-5-fluor-3,3-dimetil-1-triisopropilsilanil-2,3- dihidro-1H-indol (1.8 g, 4.5 mmoles) en THF (20 mL) a -78°C bajo nitrógeno. La solución se agitó durante 15 minutos a -78°C y, luego, se agregó lentamente fluoruro de fenilsulfonilo (541 pL, 4.5 mmoles). La agitación se mantuvo durante 1 h a la misma temperatura. La reacción se templó mediante el agregado de NH4CI acuoso saturado y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 (10% EtOAc en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (1.4 g) en forma de sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3): 7.98 (2H, d), 7.64-7.56 (1 H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.68 (1 H, d), 3.50 (2H, s), 1.55-1.45 (3H, m), 1.24 (6H, s), 1.21-1.11 (18H, m).
Preparación 78: 6-bencensulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro- 1H-indol Se trató 6-bencensulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-1 -triisopropilsilanil-2,3-dihidro-1H-indol (1.43 mg, 3.1 mmoles) con TBAF (solución 1M en THF, 4.0 mL) en THF seco (20 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura o ambiente durante 1.5 horas. La reacción se templó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El material bruto se purificó mediante cromatografía (petróleo: EtOAc 1 :1) para proporcionar el compuesto del titulo (810 mg) en forma de aceite incoloro. MS: [M+H]+ = 306.
Preparación 79: Fluoruro de 4-metoxi-bencensulfonilo A una solución de cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo (1.0 g, 4.8 mmoles) en acetonitrilo (20 mL), se agregó KF (563 mg, 9.7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (780 mg) en forma de aceite incoloro. H RMN (CDCI3): 7.97 (2H, d), 7.09 (2H, d), 3.94 (3H, s).
Preparación 80: 5-fluor-6-(4-metoxi-bencensulfonil)-3,3-dimet¡l-1-tr¡isopropilsilanil-2,3-dihidro- H-indol Se preparó el compuesto del título a partir de 6-bromo-5-fluor-3>3-dimetil-1-triisopropils¡lanil-2,3-dihidro-1 H-indol (400 mg, 1.0 mmoles) y fluoruro de 4-metoxi-bencensulfonilo (190 mg, 1.0 mmoles) mediante métodos similares a aquellos de la Preparación 77 para proporcionar el compuesto del título (270 mg) en forma de aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): 7.92 (2H, dd), 7.20 (1 H, d), 7.01-6.94 (2H, m), 6.67 (1 H, d), 3.87 (3H, s), 3.49 (2H, s), 1.56-1.43 (3H, m), 1.25-1.21 (6H, m), 1.17 (18H, d).
Preparación 81 : 5-fluor-6-(4-metoxi-bencensulfonil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-indol Se trató 5-fluor-6-(4-metoxi-bencensulfonil)-3,3-dimetil-1-trtisopropilsilanil-2,3-dihidro-1 H-indol (250 mg, 0.51 mmoles) con TBAF mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 78 para proporcionar el compuesto del título (1 10 mg) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 7.99-7.81 (2H, m), 7.21 (1 H, d), 7.04-6.92 (2H, m), 6.73 ( H, d), 3.87 (3H, s), 3.35 (2H, s), 1.27 (6H, s).
Preparación 82: Cloruro de 1-acetilo-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo Se trató 1-(5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (1.1 g, 6.0 mmoles) con ácido clorosulfónico (10 mL) mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 63) para proporcionar el compuesto deseado (900 mg) en forma de sólido gris. H RMN (Acetona-d6): 8.76 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 4.10 (2H, s), 2.32-2.23 (3H, m), 1.48 (6H, s).
Preparación 83: 1-[5-fluor-3,3-dimetil-6-(pirrolidin-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-indol-1 -ilol-etanona Se preparó el compuesto del título a partir de cloruro de 1-acetil- 5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo (400 mg, 1.3 mmoles) y pirrolidina (650 µ?_, 7.87 mmoles) mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 69 para proporcionar el compuesto del titulo (287 mg) en forma de sólido naranja oscuro. MS: [M+H]+ = 341.
Preparación 84: 5-fluor-3,3-dimetil-6-(pirrolidin-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó el compuesto del título mediante el tratamiento de 1- [5-fluor-3,3-dimetil-6-(pirrolidin-1-sulfonil)-2,3-dihidro-indol-1-ilo]-etanona (287 mg, 0.84 mmoles) con ácido clorhídrico (5 M, 1.7 mL) medíante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 66 para proporcionar el compuesto del título (145 mg) en forma de aceite marrón claro. H RMN (DMSO-d6): 7.13 (1 H, d), 6.79 (1 H, d), 5.79 (1 H, d), 3.25 (2H, s), 3.23-3.1 1 (4H, m), 1.83-1.68 (4H, m), 1.25 (6H, s).
Preparación 85: 1 -(6-etansulfonil-5-fluor-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona Se preparó el compuesto del título a partir de cloruro de 1-acetil- 5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo (300 mg, 0.98 mmoles), yodoetano (396 µ?_, 4.9 mmoles), Na2S03 (236 mg, 1.87 mmoles), NaHC03 (165 mg, 1.96 mmoles) y TBABr (2 mg, 0.006 mmoles) mediante métodos similares a aquellos descritos en la Prep. 64, para proporcionar el compuesto del título (160 mg). 1H RMN (CDCI3): 8.67 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 3.86 (2H, s), 3.38-3.19 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.38 (6H, s), 1.34-1.27 (3H, m).
Preparación 86: 6-etansulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihiclro-1 H-indol Se trató 1-(6-etansulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (160 mg, 0.53 mmoles) con ácido clorhídrico (5 M, 1.1 mL) mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 66 para proporcionar el compuesto del título (80 mg). MS: [M+H]+ 258.
Preparación 87: 5-fluor-3,3-dimetil-6-(propan-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol Se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en las Preparaciones 85 y 86, con el uso de 2-yodopropano en lugar de yodoetano. MS: [M+Hf = 272.
Preparación 88: 1-f6-(3-cloro-propan-1-sulfoníl)-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-ilo1-etanona Se preparó a partir de cloruro de 1-acetilo-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonilo (500 mg, 1.64 mmoles) y 1-cloro-3-yodo-propano (863 µ?_, 8.2 mmoles) mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 64. El compuesto del título (502 mg) se obtuvo en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 8.72 (1 H, d), 7.01 (1 H, d), 3.88 (2H, s), 3.75-3.57 (2H, m), 3.57-3.35 (2H, m), 2.37-2.18 (5H, m), 1.41 (6H, s).
Preparación 89: 1 -(6-ciclopropansulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol- -il)-etanona A una solución de 1-[6-(3-cloro-propan-1-sulfonil)-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona (502 mg, 1.44 mmoles) a -78°C en THF (30 ml_) bajo N2, se agregó lentamente KHMDS (0.5 M en tolueno, 3 ml_). La solución se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura y, posteriormente, 30 minutos a temperatura ambiente, luego se templó ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografia de Si02 (EtOAc:Petróleo 1 :1) para proporcionar el compuesto del titulo (310 mg). MS: [M+H]+ = 312.
Preparación 90: 6-ciclopropansulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol 1 -(6-ciclopropansulfonil-5-fluor-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (310 mg, 0.99 mmoles) se procesó de manera similar a aquella descrita en la Preparación 66 para proporcionar el compuesto del título (106 mg), usado sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 270.
Preparación 91 : ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-bis-hidroximetilo-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (2.7 g, 10.1 mmoles), carbonato de potasio (4.2 g, 30.3 mmoles), THF (150 mL) y paraformaldehído (7.2 g, 0.24 moles) se agitó a 20°C durante 2 h, luego se vertió sobre hielo (100 g) y NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y evaporaron in vacuo. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 30 - 100% EtOAc en petróleo) proporcionó un sólido naranja (3.7 g). La cristalización a partir de EtOAc y petróleo proporcionó el compuesto del título (1.23 g). La cromatografía del licor madre proporcionó otro producto más (0.978 g). MS: [M-ter-Bu]+ = 272 (ión de fragmento).
Preparación 92: 6-cloro-3,3-bis-hidroximetil-1.S-dihidro-indol^-ona Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-bis-hidroximetilo-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (1.9 g, 5.8 mmoles), DCM (50 mL) y TFA (10 mL) se agitó a 20°C durante 5 h, luego se evaporó in vacuo para proporcionar un semisólido. Se realizó un azeótropo con THF para proporcionar el compuesto del título (2.5 g). MS: [M+H]+ = 228.
Preparación 93: (6-cloro-3-hidroximetil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-iQ-metanol Una mezcla de 6-cloro-3,3-b¡s-hidroximetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (5.8 mmoles), THF (10 mL) y una solución de un complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 30 mL) se calentó a 70°C durante 3 h, luego se enfrió hasta 20°C. Se agregó MeOH (30 mL) por goteo (¡precaución!) durante 0.2 h, luego la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió, luego se evaporó in vacuo para proporcionar un residuo de aceite. La cromatografía (Si02¡ gradiente de elución con 20-100% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (1.15 g) en forma de aceite, que se cristalizó. MS: [M+H]+ = 214.
Preparación 94: Ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-bis-hidroximetil-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico Una mezcla de (6-cloro-3-hidroximetil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-metanol (1.1 g, 5.15 mmoles), bicarbonato de di-fer-butilo (1.24 g, 5.67 mmoles) y THF (20 mL) se agitó a 20°C durante 24 h, luego a ~ 40°C durante 1 h, y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-100% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (1.15 g) en forma de aceite que, posteriormente, se solidificó. MS: [M-H]" = 312.
Preparación 95: Ter-butiléster del ácido 1-difenilmetil-6'-cloro-1 ',2'-dihidrospiro[azetidina-3,3'-indol1-1 '-il-carboxílico A una mezcla agitada de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-bis-hidroximetil-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico (0.31 g, 1 mmoles), DIPEA (0.645 g, 5 mmoles) y acetonitrilo (5 mL) a -25°C bajo nitrógeno, se agregó una solución de anhídrido trifluormetiisulfónico en DCM (1 M, 2.1 mL) por goteo durante 0,3 h (T < -20°C) y la mezcla resultante se agitó a -20°C durante 1 h), luego se agregó una solución de C,C-difenilmetilamina (0.179 g, 0.98 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) (T < -20°C) y se continuó la agitación durante 0.5 h. La mezcla se entibió lentamente hasta 20°C y se dejó entonces durante 16 h, se calentó a 75°C durante 8 h y, luego, se evaporó in vacuo. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% Et2O en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.273 g). 1H RMN (CDCI3): 7.47 (4H, d), 7.35-7.27 (6H, m), 7.22 (2H, t), 7.05 (1 H, dd), 4.41 (1 H, s), 4.15-4.10 (2H, m), 3.37 (2H, d), 3.30 (2H, d), 1.64-1.55 (9H, m).
Preparación 96: Ter-butiléster del ácido 6'-cloro-1 ',2'-dihidrospiro[azetidina-3,3'-indon-1 '-il-carboxílico Ter-butiléster del ácido l-difenilmetil-e'-cloro-l '^'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-indol]-1'-il-carboxílico (0.10 g, 0.22 mmoles) se disolvió en DCM (2 mL) y, luego, se enfrió en un baño de hielo-agua bajo N2. Se agregaron por goteo cloroformiato de 1-cloroetilo (26 uL, 0.24 mmoles) y DIPEA (76 uL, 0.43 mmoles) premezclados en DCM (1 mL). La reacción se agitó durante 15 minutos y, posteriormente, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó MeOH (10 mL) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y se utilizó sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 295.
Preparación 97: fer-butiléster del ácido 1-acetil-6'-cloro-1 ',2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-indon-1'-il-carboxilico A una solución agitada de AcOH (19 uL, 0.33 mmoles) en DCM (2.2 ml_) bajo N2, se agregaron secuencialmente EDC (63 mg, 0.33 mmoles), HOAt (46 mg, 0.33 mmoles) y DIPEA (173 uL, 0.99 mmoles). Luego de 10 minutos, se agregó la amina y la reacción se agitó durante 16 h para luego templarse con el agregado de NaHCO3 acuoso saturado mediante extracción con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4, luego se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 337.
Preparación 98: Clorhidrato de 1-acetil-6'-cloro-1',2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-indol1 Se tomó rer-butiléster del ácido 1-acetil-6'-cloro-1 ',2'-dihidrospiro[azetid¡n-3,3'-indol]-1'-il-carboxílico (56 mg) en HCI saturado en EtOAc (5 mL). La reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y, luego, se concentró in vacuo. El residuo se tomó en MeOH y se concentró in vacuo nuevamente para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 237.
Preparación 99: 7er-buti leste r del ácido 1-acetil-6'-bencil-1',2'-dihidrosp¡ro[azetidin-3,3'-¡ndoll-1'-il-carboxílico Se disolvieron en NMP seco dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-iliden)(3-cloropiridil)paladio (II) (2 mg, 10 % molar) y LiBr (41 mg, 0.47 mmoles) y la solución se desgasificó con N2 durante 5 minutos, luego se agregaron fer-butiléster del ácido 1-acetil-6'-cloro-1 ',2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-¡ndol]-1'-ilo-carboxílico (100 mg, 0.29 mmoles) y bromuro de bencilcinc (solución 0.5M en tolueno, 950 µ?, 0.475 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 durante 4 h. Se agregó una segunda fracción de catalizador (2 mg) y bromuro de bencilzinc (950 µ?_) y se mantuvo la agitación durante 4 h. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc: petróleo 1 : 1 a EtOAc 100%) para proporcionar el compuesto del título (200 mg) en forma de aceite amarillo pálido (aproximadamente 50% puro por RMN, contaminado con NMP), que se usó sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 393.
Preparación 100: Clorhidrato de 1-acetil-6'-bencil-1 '.2'-d¡hidrospiro[azetidin-3,3'-indoll Ter-butiléster del ácido 1-acetil-6'-bencil-1 ',2'-d¡hidrospiro[azetidin-3,3'-indol]-1 '-ilo-carboxilico se tomó en HCI saturado en EtOAc (5 mL). La reacción se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y, luego, se concentró in vacuo. El residuo se tomó en MeOH y se concentró in vacuo nuevamente para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 293.
Preparación 101 : 6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-pirrol[3,2-c1piridina Se agregó hidruro de sodio (60%, 1.40 g, 35.0 mmoles) en porciones durante 20 min a una solución de 6-cloro-5-aza-indol (4.45 g, 29.1 mmoles) en DMF (17.2 mL) a 0°C (baño de hielo). La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó posteriormente (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (5.83 g, 35.0 mmoles) durante 15 min. Luego de agitar durante 1 h, la reacción se templó con agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 300 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo 40-60°C), proporcionó el compuesto del título (6.7 g, 82%) en forma de aceite amarillo. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.61 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 6.71 (1 H, d), 5.57 (2H, s), 3.53 (2H, t), 0.88 (2H, t), -0.04—0.16 (9H, m).
Preparación 102: 3,3-dibromo-6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 ,3-dihidro-p¡rrol[3,2-clpiridin-2-ona Una solución de 6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (6.70 g, 23.8 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (41 mL) se agregó a una solución de perbromuro de hidrobromuro de piridio (38.0 g, 1 19 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (41 mL) durante 30 min. Luego de agitar durante 1 h, se agregó agua (100 mL) y la reacción se agitó durante 10 min, luego se extrajo con EtOAc (100 mL x 3), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (3 x 100 mL), se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y concentró, para proporcionar el compuesto del título (10.3 g) en forma de aceite rojo. 'H RMN (CDCI3): 8.56 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 5.21 (2H, s), 3.62 (2H, t), 0.99-0.92 (2H, m), 0.02—0.01 (9H, m). MS: [M+H]+ = 456.
Preparación 103: 6-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 ,3-dihidro-pirrol[3,2-c1pirídin-2-ona Se agregó polvo de zinc (14.8 g, 226 mmoles) a una mezcla bifásica de 3,3-dibromo-6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 ,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona (10.3 g, 22.6 mmoles) en THF (129 mL) y una solución de cloruro de amonio saturado (33 mL). Debido a la exoterma retrasada, la reacción se enfrió en hielo. La reacción se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) y se pasó por un tapón corto de celite, se lavó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (5.08 g, 75%) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.14 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 5.17 (2H, s), 3.63 (2H, t), 0.94 (2H, t), 0.18-0.18 (9H, m).
Preparación 104: 6-cloro-3,3-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 ,3-dihidro-pirrolf3,2-clpiridin-2-ona 6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 ,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona (5.08 g, 17.05 mmoles) en THF anhidro (85 mL) se enfrió hasta -78°C. Se agregó LiHMDS 1 M en THF (37.5 mL) por goteo durante 10 min y la reacción se agitó durante 30 min. Se agregó yoduro de metilo (3.18 mL, 51.1 moles) y la reacción se agitó durante 30 min, para luego entibiarse hasta la temperatura ambiente durante 1.5 h y se templó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL), y se extrajo entonces con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 150 mL), salmuera (3 x 150 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución 0-70%, EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (2.83 g, 51 %) en forma de aceite amarillo pálido; 1H RMN (Me-d3-OD): 8.22 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 5.19 (2H, s), 3.60 (2H, t), 1.44 (6H, s), 0.93 (2H, t), 0.16-0.20 (9H, m).
Preparación 105: e-cloro-S.S-dimetil-I .S-dihidro-pirroiP^-ctoiridin-2-ona A una solución de 6-cloro-3,3-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 ,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona (7.25 g, 22.2 mmoles) en DCM (50 mL), se agregó TFA (50 mL) y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 1 h. La solución se evaporó in vacuo, el residuo se disolvió en MeOH y el solvente se reevaporó para proporcionar un sólido. A una fracción de este material (2.40 g) en THF (53 mL), se agregó piperazina (4.56 g, 52.9 mmoles). Luego de agitar durante 1 h, se agregaron agua (30 mL) y EtOAc (30 mL) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (30 mL x 2) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo) proporcionó el compuesto del título (1.4 g, 67%) en forma de sólido incoloro. H RMN (Me-d3-OD): 8.12 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 1.41 (6H, s).
Preparación 106: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolf3,2-clpiridina Se disolvió 6-cloro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-pirrol[3,2-c]p¡ridin-2-ona (1.4 g, 7.14 mmoles) en una solución de un complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 36 mL, 71.4 mmoles) y se calentó hasta 65°C durante 3 h, para luego enfriarse hasta la temperatura ambiente. Se agregó MeOH y la reacción se calentó a reflujo durante 1.5 h. Luego de agitar durante la noche, el solvente se eliminó in vacuo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (1.23 g, 95%) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.65 (1 H, s), 6.42 (1 H, s), 3.43 (2H, s), 1 .34 (6H, s). 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 - -pirrolf3,2-c1piridina (Síntesis alternativa) Preparación 107: 2-cloro-5-vodo-piridin-4-ilamina Se agregó /V-yodosuccinimida (24.75 g, 1 10.0 mmoles) a una solución de 2-cloro-pifidin-4-ilamina (12.85 g, 100.0 mmoles) en acetonitrilo (400 mL) y la mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante la noche. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (250 mL), tiosulfato de sodio saturado (100 mL) y agua (250 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 ? 250 mL), se separó y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite naranja que se sometió a una cromatografía en cromatografía sobre sílice. El gradiente de elución con 30-50% de EtOAc en petróleo proporcionó un sólido naranja pálido que se enjuagó con 25% de EtOAc en petróleo (80 mL). Los sólidos se recolectaron por filtración y se absorbieron secos para proporcionar el compuesto del título (7.32 g) en forma de sólido blancuzco. Los licores madre se concentraron hasta secarse in vacuo y los residuos se sometieron a una cromatografía en columna sobre sílice. La levigación con 30-50% de EtOAc en petróleo proporcionó más material puro (1.90 g). Rendimiento combinado: (9.22 g, 36%) 1H RMN (DMSO-d6) 8.20 (1 H, s), 6.64 (1 H, s), 6.50 (2H, br s). MS: [M+H]+ 255.
Preparación 108: (2-cloro-5-yodo-piridin-4-ilo)-(2-metil-alil)-amina Se agregó ter-butóxido de potasio (4.56 g, 40.73 mmoles) a una solución agitada de 2-cloro-5-yodo-p¡ridin-4-ilamina (8.62 g, 33.94 mmoles) en THF anhidro (140 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.25 h. Se agregó 3-bromo-2-metil-propeno (5.51g, 40.73 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó ¡n vacuo y los residuos se dividieron entre DCM (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, el solvente se eliminó in vacuo y los residuos se sometieron a una cromatografía en columna sobre sílice. El gradiente de elución con 5-20% de EtOAc en petróleo proporcionó el compuesto del título (7.93 g, 76%) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6) 8.24 (1 H, s), 6.50 (1 H, br t), 6.39 (1 H, s), 4.84 (1 H, d), 4.73 (1 H, d), 3.83 (2H, d), 1.70 (3H, s). MS: [M+H]+ 309.
Preparación 109: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-clpiridina Se agregaron acetato de paladio (II) (300 mg, 1.34 mmoles), formiato de sodio (2.40 g, 30.53 mmoles), cloruro de tetra-n-butil-amonio (8.48 g, 30.53 mmoles) y trietilamina (10.6 mL, 76.32 mmoles) a una solución de (2-cloro-5-yodo-piridin-4-ilo)-(2-metil-alil)-amina (7.85 g, 25.44 mmoles) en tolueno (200 mL) y agua (10 mL), la mezcla se agitó y se mantuvo a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró mientras se hallaba caliente y los sólidos se enjuagaron con tolueno (50 mL), agua (50 mL) y EtOAc (50 mL). El solvente orgánico se eliminó in vacuo, los residuos acuosos se diluyeron con agua (100 mL) y se extrajeron con EtOAc (2 ? 200 mL). La capa orgánica se separó, el solvente se eliminó in vacuo y los residuos se sometieron a una cromatografía en columna sobre sílice. La levigación con 30-100% de EtOAc en petróleo proporcionó el compuesto del título (4.12 g, 89%) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) 7.72 (1 H, s), 6.75 (1 H, br s), 6.33 (1 H, s), 3.32 (2H, d), 1.25 (6H, s). S: [M+H]+ 183.
Preparación 1 10: Ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridin-1-carboxílico A una solución de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-cjpiridina (1.3 g, 7.4 mmoles) en THF (20 mL) se agregaron bicarbonato de ter-butilo (4.1 g, 18.6 mmoles) y dimetil-piridin-4-il-amina (2.22 g, 18.6 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h. Se agregó agua (60 mL) y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó. La cromatografía (SiO2, levigada con petróleo-EtOAc 0-40%) proporcionó el compuesto del título (1.04 g). 1H RMN (Me-d3-OD): 8.04 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 3.81 (2H, s), 1.59 (9H, s), 1.40 (6H, s). MS: [M+H]+ = 283.
Procedimiento alternativo: Se agregó ter-butóxido de potasio (600 mg, 5.36 mmoles) a una solución agitada de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (800 mg, 4.38 mmoles) en THF anhidro (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutes. Se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (1.07 g, 4.89 mmoles) en THF anhidro (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se eliminó in vacuo, los residuos acuosos se diluyeron con agua (100 mL) y se extrajeron con EtOAc (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.19g, 96%). Los datos de la RMN fueron coherentes con aquellos obtenidos anteriormente.
Preparación 11 1 : fer-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-fenilamino-2,3-dihidro-pirrolf3,2-c1piridin-1-carboxilico Un recipiente que contiene ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -carboxilico (100 mg, 0.35 mmoles), anilina (64 uL, 0.71 mmoles), 2-(diciclohexilofosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1 ,1 '-bifenilo (19 mg, 0.035 mmoles), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.018 mmoles) y NaO'Bu (51 mg, 0.53 mmoles) en tolueno (2 mL) se evacuó y se lavó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 1 10°C durante la noche, luego se dejó enfriar para dividirse posteriormente entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó in vacuo. La cromatografía (S¡02; gradiente de elución con 50-100% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 50%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 340.
Preparación 112: Clorhidrato de (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1pir¡din-6-il)-fenil-amina Se trató ter-butiléster del ácido 3,3-d¡metil-6-fenilamino-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (60 mg, 0.18 mmoles) con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó posteriormente hasta secarse in vacuo para proporcionar una goma incolora, que se utilizó sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 240.
Preparación 113: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimet¡l-6-o-toliloxi-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridin-1-carboxílico Un recipiente que contiene ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (100 mg, 0.35 mmoles), 2-metil-fenol (38 mg, 0.42 mmoles), 2-d¡-ter-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilobifenilo (tBuXPhos) (5 mg, 0.01 mmoles), Pd(OAc)2 (1.6 mg, 0.007 mmoles) y fosfato de potasio (150 mg, 0.70 mmoles) en tolueno (2 mL) se evacuó y se lavó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 1 10°C durante la noche, luego se dejó enfriar para dividirse posteriormente entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y evaporó in vacuo. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-10% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto de título (89 mg) {MS: [M+H]+ = 355} en forma de una mezcla inseparable con material de partida.
Preparación 114: Clorhidrato de 3, 3-dimetil-6-o-toliloxi-2.3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina El producto de la Preparación 113 (89 mg) se trató con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 5 h. La mezcla se evaporó luego hasta secarse in vacuo para proporcionar una goma incolora que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación 1 15: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(metilo-fen¡lo-am¡no)-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2-clpiridin-1-carboxílico Una solución de fer-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (1 16 mg, 0.41 mmoles), N-metilanilina (89 pL, 0.82 mmoles), RuPhos (20 mg, 0.041 mmoles), cloro(2-diciclohexilfosfino-2\6'-di-iso-propoxi-1 ,-1 '-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)paladio (II), aducto de metil-fer-butiléter (33 mg, 0.041 mmoles) y NaO'Bu (99 mg, 1.8 mmoles) en tolueno (2 mL) se evacuó y enjuagó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 110°C durante 5 h. Se dejó que las mezclas se dejaron enfriar y, luego, se dividieron entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y evaporó in vacuo. La cromatografía (SiO2; gradiente de elución con 5-20% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (112 mg, 56%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 354.
Preparación 116: (3.3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirroir3,2-c1piridin-6-il)-metil-fenil-amina Se trató ter-butiléster del ácido 3,3-dimet¡l-6-(metil-fenil-amino)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]pir¡din-1-carboxilico (1 12 mg, 0.32 mmoles) con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó entonces hasta secarse ¡n vacuo para proporcionar una goma incolora, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación 1 17: Ter-butiléster del ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-clpiridin-1-carboxilico A una mezcla desgasificada con nitrógeno de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (1.12 g, 4 mmoles), bromuro de litio (1.39 g, 16 mmoles), dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-iliden)(3-cloropiridil)paladio (II) (0.056 g, 0.08 mmoles), 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) y THF (10 mL) se agregó una solución de bromuro de bencilzinc en THF (0.5 M, 32 mL) y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y ácido cítrico acuoso 5% (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con 1 :1 EtOAc-petróleo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó ( a2S04) y evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02, eluida con petróleo-Et20 0-80%) proporcionó el compuesto del título (1.1 g) como un aceite. 1H RMN (CDCI3): 8.20 (1 H, s), 7.32 (4H, d), 7.27-7.03 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.37 (6H, s).
Preparación 1 18: ter-butiléster del ácido 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-c1piridin-1-carboxilico A partir de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico, se preparó el compuesto del titulo mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 117 con el uso de cloruro de 2-fluorbencilcinc en lugar de cloruro de bencilcinc. H RMN (Me-d3-OD): 8.15 (1H, s), 7.64-7.20 (3H, m), 7.20-7.03 (2H, m), 4.12 (2H, s), 3.74 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.37 (6H, s). MS: [M+H]+ = 357.
Preparación 119: Clorhidrato de 6-(2-fluor-bencil)-3.3-dimetil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(2-fluoro-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 257.
Preparación 120: Clorhidrato de 6-(2-cloro-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina Se preparó de manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (Preparación 1 19) con el uso de cloruro de 2-clorobencilcinc en lugar de cloruro de 2-fluorbencilcinc. MS: [M+H]+ = 273.
Preparación 121 : Clorhidrato de 6-ciclohexilmetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridina Se preparó de manera análoga a clorhidrato de 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (Preparación 1 19) con el uso de bromuro de ciclohexilmetilcinc en lugar de cloruro de 2-fluorbencilcinc. MS: [M+H]+ = 245.
Preparación 122: Clorhidrato de 6-(3-ciano-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-clpiridina Se preparó de manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (Preparación 1 19) con el uso de bromuro de 3-cianobencilcinc en lugar de cloruro de 2-fluorbencilocinc. MS: [M+H]+ = 264.
Preparación 123: Clorhidrato de 6-(4-cloro-benci0-3.3-dimetil-2.3-d¡hidro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina Se preparó de manera análoga al clorhidrato de 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (Preparación 1 19) con el uso de cloruro de 4-clorobencilcinc en lugar de cloruro de 2-fluorbencilcinc. MS: [M+Hf = 273.
Preparación 124: fer-butiléster del ácido (6-metoxi-4-metil-piridin-3-¡l)-carbámico Se agregó a 5-amino-2-metoxi-4-picolina (5.0 g, 36.2 mmoles) y bicarbonato de di-ter-butilo (7.9 g, 36.2 moles) en THF (80 ml_), Na2C03 acuoso saturado (21 ml_). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre DCM y agua. El producto se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. El producto se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (8.6 g, >90% puro) en forma de sólido rojo. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.97 (1 H, s), 6.69 (1 H, s), 3.88 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.51 (9H, s). MS: [M+H]+ = 239.
Preparación 125: ácido (5-fer-butoxicarbonilamino-2-metoxi-pirid¡n-4-ilo)-acético Se agregó s-BuLi (2.2 eq., 1.4 M en ciclohexano (59 mL)) lentamente a una solución agitada vigorosamente de ter-butiléster del ácido (6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-carbámico (10.0 g, 37.8 mmoles) en THF (315 mL) a -78°C bajo N2. Luego de 10 minutos, se burbujeó C02 a través de una fuente de sólido por medio de una cánula durante 1 h, mientras se dejaba entibiar lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se templó cuidadosamente con ácido clorhídrico 2 M hasta un pH2, se ajustó hasta un pH 4 con NaOH acuoso (1 M) y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgS04. El producto se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (10.8 g. >85% puro) en forma de aceite rojo, utilizado sin purificación adicional. Se purificó una muestra mediante HPLC prep. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.26 (1 H, br s), 6.74 (1 H, s), 3.88 (3H, s), 3.48 (2H, s), 1.52 (9H, s). MS: [M+H]+ = 283.
Preparación 126: ter-butiléster del ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-pirrol[2,3-clpiridin-1-carboxílico Se disolvió ácido (5-rer-butoxicarbonilamino-2-metoxi-piridin-4-ilo)-acético (10 g, 35.4 mmoles) en DCM (142 ml_) y se agregaron secuencialmente EDC (7.5 g, 39 mmoles), HOAt (5.4 g, 39 mmoles) y DIPEA (15 ml_, 85.7 mmoles) bajo N2. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se templó mediante la adición de NaHCOa saturado acuoso y se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (9.5 g) en forma de sólido marrón pálido. H RMN ( DMSO-d6): 8.38 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 3.84 (3H, s), 3.77 (2H, s), 1.57 (9H, s). MS: [M+H]+ = 265.
Preparación 127: ter-butiléster del ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-pirrol[2,3-c1piridin-1 -carboxílico Se disolvió fer-butiléster del ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-pirrol[2,3-c]piridin-1 -carboxílico (5.8 g, 22.0 mmoles) en acetona (73 ml_) y K2CO3 (10.6 g, 46.1 mmoles) y, entonces se agregaron Mel (7.8 g, 55.9 mmoles), bajo N2. La reacción se calentó a reflujo durante la noche, se dejó enfriar y, luego, se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el producto se purificó por cromatografía en columna (100% DCM, Rf 0.21 ) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.53 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 3.92 (3H, s), 1 .66 (9H, s), 1.44 (6H, s). MS: [M+H]+ = 293.
Preparación 128: fer-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(2-metil-alil)-2,5-d¡oxo-2,3,5,6-tetrahidro-pirrol[2.3-c1piridin-1 -carboxílico Ter-butiléster del ácido 5-metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-pirrol[2,3-c]piridin-1 -carboxílico se calentó con 3-bromo-2-metilpropeno (4 eq.) a 100X durante 4 h en un matraz de reacción y, luego, se dejó enfriar. Se agregó HCI saturado en EtOAc (-10 vol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró luego in vacuo para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 333.
Preparación 129: ter-butiléster del ácido 6-isobutil-3.3-dimetil-2.5-dioxo-2.3.5.6-tetrahidro-pirrol[2.3-clpiridin-1-carboxíl¡co 3,3-dimetil-6-(2-metil-alil)-1 ,6-dihidro-3H-pirrol[2,3-c]piridin-2,5-diona se tomó en MeOH (0.10 M) y se agregó 10% Pd/C (0.15 eq ). La reacción se batió bajo H2 durante 16 horas, luego se filtró y se concentró in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 335.
Preparación 130: 6-isobutil-3,3-dimetil-1.2.3,6-tetrahidro-pirrol[2.3-c1piridin-5-ona Se trató íer-butiléster del ácido 6-isobutil-3,3-dimetil-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-pirrol[2,3-c]piridin-1-carboxilico con HCI saturado en EtOAc durante 1 h, y luego, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH y el solvente se reevaporó para proporcionar 6-isobutil-3,3-dimetil-1 ,6-dihidro-3H-pirrol [2,3-c]piridin-2,5-diona. Se agregó Red-Al (1.5 eq., 67% en tolueno) a este material en tolueno (0.20 M) a 80°C bajo N2. La reacción se mantuvo a 80°C durante 1.5 horas. Se agregó mas Red-Al de acuerdo con lo requerido para llevar la reacción a su compleción. La reacción se dejó entonces enfriar y se templó cuidadosamente con NaOH (1 M, ac.) en un baño de hielo. La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con CHCI3:IPA (3: 1 , x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgS04, luego se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo, que se utilizó sin purificación adicional.
MS: [M+H]+ = 221.
Preparación 131 : 5-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[2,3-clpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 5-metox¡-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-pirrol[2,3-c]piridin-1-carboxílico (Preparación 126) mediante desprotección y reducción con métodos análogos a aquellos de las Preparaciones 116 y 130. MS: [M+H]+ = 179 Preparación 132: 3.3,6-trimetil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirrol[2.3-ctoiridin-5-ona Se preparó con un método análogo al de 6-¡sobutil-3,3-dimetil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirrol[2,3-c]piridin-5-ona con yodometano en lugar de 3-bromo-2-metilpropeno y se omitió el paso de hidrogenación (véanse las Preparaciones 128 y 130).
Preparación 133: 6-bencil-3,3-dimetil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirrolf2,3-clpiridin-5-ona Se preparó con un método análogo al de 6-isobutilo-3,3-dimetil- ,2,3,6-tetrahidro-pirrol[2,3-c]piridin-5-ona con bromuro de bencilo en lugar de 3-bromo-2-metilpropeno y se omitió el paso de hidrogenación (véanse las Preparaciones 128 y 130).
Procedimiento general 1 (Acoplamiento PvBrop): ter-butiléster del ácido (R)-4-f2-(6-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil1-2-met¡l-p¡perazin-1-carboxilico Se disolvieron en DCM (1.94 mL) ter-butiléster del ácido (R)-4-carboximetil-2-metil-piperazin-1-carbox¡lico (100 mg, 0.39 mmoles), 6-bromoindolino (100 mg, 0.43 mmoles) y trietilamina (0.148 mL, 1.06 mmoles) a temperatura ambiente. Se agregó PyBrop (199 mg, 0.43 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 52%) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.32 (1 H, s), 7.24-7.10 (2H, m), 5.50 (1 H, s), 4.38-4.17 (3H, m), 3.83 (1 H, d), 3.31 (1 H, s), 3.17 (2H, t), 2.91 (1 H, d), 2.81 (1 H, d), 2.33 (1 H, dd), 2.20-2.09 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1 .30 (3H, d).
Los compuestos del siguiente Cuadro 1 se prepararon mediante los procedimientos análogos a aquellos descritos precedentemente, a partir del 2,3-dihidroindol sustituido o dihidro-pirrolpiridina sustituida adecuada y carboximetilpiperazina sustituida adecuada (sintetizada del modo descrito anteriormente, los números de referencia de las preparaciones se mencionan cuando corresponde).
CUADRO 1 Ter-butiléster del ácido (R)- 4-[2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-2- MS: [M+H]+ = 360 15 oxo-etil]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(3-cloro-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 - MS: [M+H]+ = 557 14, 154 il]-2-oxo-etil}-5-metoximetil- 2-metil-piperazin-1 -carboxílico (2R,5R)-4-{2-[3,3-Dimetil-6-(1 -fenil-etil)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -¡l]-2-oxo- MS: [M+H]+ = 537 14, 155 etil}-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico acid ter-butil éster Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 - MS: [M+H]+ = 541 14, 156 il]-2-oxo-etil}-5-metoximetil- 2-metil-piperazin-1 -carboxílico Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(3-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 - MS: [M+H]+ = 553 14, 157 il]-2-oxo-etil}-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro- MS: [M+H]+ = 499 14, 162 pirrol[3,2-c]piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2- MS: [M+H]+ = 507 23, 153 c]piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-5-etil-2-metil-p¡perazin-1 -carboxilico Procedimiento general 2 (Acoplamiento de HBTU) La amina de partida se disolvió en DCM (0.1 M) y se trató sucesivamente con HBTU (1.5 eq.), ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.3 eq.) y, posteriormente, DIPEA (3.0 eq.) bajo N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se templó mediante la adición de NaHCC»3 acuoso saturado. El producto se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgS04 para concentrarse luego ¡n vacuo. El producto se purificó mediante HPLC o cromatografía en columna.
Los compuestos del Cuadro 2 a continuación se prepararon con el uso de procedimientos análogos al descrito anteriormente, a partir de la dihidropirrolpiridina sustituida adecuada o tetrahdiropirrolpiridinona o dihidrospiro[azetidin-3,3'-indol] y carboximetilpiperazina sustituida (síntesis como la descrita anteriormente, los números de referencia de la preparación se mencionan cuando corresponde).
CUADRO 2 Preparación 134: 2-((R)-3-metil-piperazin-1 -ÍQ-1 -(6-fenilamino-2,3-dihidro-indol-1 -il)-etanona A Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmoles), (2-bifenil)P(t-Bu)2 (1 mg, 0.005 mmoles) y NaO'Bu (31 mg, 0.32 mmoles) se agregó una solución de la anilina (26 mg, 0.27 mmoles) en tolueno (0.57 mL), seguido de Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxilico (50 mg, 0.11 mmoles). La mezcla se calentó hasta 100°C durante 18 h, luego se filtró y concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método TFA), para proporcionar el compuesto del titulo (12 mg, 24%) en forma de sólido naranja/marrón. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.05 (1 H, dd), 7.30-7.17 (2H, m), 7.13 (1 H, d), 7.10-7.02 (2H, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.58 (1 H, s), 4.43-4.26 (2H, m), 4.26-4.16 (1 H, m), 4.16-4.04 (2H, m), 3.71 (1 H, d), 3.58-3.38 (2H, m), 3.29-3.18 (4H, m), 1.51 (9H, s), 1.43 (3H, d).
Preparación 35: 1-í6-(metil-fenil-amino)-2,3-dihidro-indol-1-il1-2- ((R)-3-metil-piperazin-1-il)-etanona A partir de N-metilanilina, el compuesto del titulo se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 134, MS: [M+H]+ = 465.
Preparación 136: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-isopropil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil1-2-metil-piperazin-1-carboxilico Se disolvieron Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.03 mmoles), Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-pipera2in-1-carboxilico (246 mg, 0.56 mmoles) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1 13 mg, 0.67 mmoles) en DMF (1 .87 mL). Se agregó Cs2CO3 (549 mg, 1.7 mmoles) disuelto en agua (0.37 mL) a la solución de DMF. La reacción se desgasificó y se calentó hasta 85°C durante 18 h, luego se filtró y concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), proporcionó Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-isopropenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.18 g) en forma de aceite amarillo. Se mezclaron 10% Pd/C (48 mg, 0.05 mmoles) y (R)-4-[2-(6-isopropenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.18 g) con MeOH (4.5 mL). La reacción se hidrogenó a ~ 1 bar durante 30 min a temperatura ambiente, luego se filtró bajo vacio y se concentró, para proporcionar el compuesto del titulo (157 mg, 86%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.08 (1 H, s), 7.15 (1 H, d), 6.95 (1 H, d), 4.35-4.18 (3H, m), 3.83 (1 H, d), 3.30 (2H, s), 3.25-3.12 (3H, m), 2.97-2.76 (3H, m), 2.33 (1 H, dd), 2.20-2.08 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (3H, d), 1.25 (6H, d).
Preparación 137: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-amino-2,3-dihidro-¡ndol-1-il)-2-oxo-et¡l1-2-metil-piperazin-1-carboxilico Ter-butiléster del ácido(R)-2-metil-4-[2-(6-nitro-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-oxo-etil]-piperazin-1-carboxílico (390 mg, 0.96 mmoles) y 10% Pd/C (0.102 mg, 0.10 mmoles) se mezclaron con MeOH (9.6 mL). La reacción se hidrogenó a ~ 1 bar durante 30 min a temperatura ambiente, luego se filtró bajo vacio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (360 mg, 100%) en forma de vidrio blancuzco. H RMN (Me-d3-OD): 7.64 (1 H, d), 6.97 (1 H, d), 6.47 (1 H, dd), 4.32-4.17 (3H, m), 3.82 (1 H, d), 3.28 (2H, s), 3.24-3.14 (1 H, m), 3.07 (2H, t), 2.92 (1 H, d), 2.81 (1 H, d), 2.32 (1 H, dd), 2.24-2.07 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (3H, d).
Preparación 138: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-metansulfonilamino-2,3-d¡hidro-indol-1-il)-2-oxo-etin-2-metil-piperazin-1-carboxilico Ter-butiléster del ácido R)-4-[2-(6-amino-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1 -carboxilico (75 mg, 0.20 mmoles) se disolvió en DCM anhidro (1.0 mL) y se agregaron trietilamina (43 pL, 0.24 mmoles) y metansulfonilo (17 pL, 0.22 mmoles). Luego de una agitación durante 18 h, se agregaron trietilamina (43 pL) adicional y cloruro de metansulfonilo (17 pL). Luego de una agitación de 1 h, el solvente se retiró in vacuo y se disolvió en THF (1.0 mL) y H20 (0.6 mL). Se agregó hidróxido de sodio (24 mg, 0.6 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 h. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (65 mg, 72%) en forma de vidrio blancuzco. 1H RMN (CDCI3): 8.17 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.19 (2H, s), 4.37-4.19 (3H, m), 3.85 (1 H, d), 3.32 (2H, s), 3.29-3.10 (3H, m), 2.94 (3H, s), 2.88 (1 H, d), 2.74 (1 H, d), 2.41 (1 H, d), 2.23 (1 H, t), 1.47 (9H, s), 1.28-1.25 (3H, m).
Preparación 139: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridin-1-il)-2-oxo-etil1-2-metil-piperazin-1-carboxilico 10% Pd/C (62 mg, 0.06 mmoles) y ter-butiléster del ácido (R)-4- [2-(4-cloro-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (232 mg, 0.6 mmoles) se mezclaron con THF (5.82 mL) y se agregó trietilamina (1.22 mL, 0.87 mmoles). La reacción se hidrogenó a ~ 1 bar durante 5 h a temperatura ambiente, luego se filtró bajo vacío y el solvente se evaporó ¡n vacuo. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó sobre una columna de SCX eluyendo con MeOH, luego con amoniaco 2 M en MeOH para liberar la amina y se concentró, para proporcionar el compuesto del titulo (11 1 mg, 53%) en forma de aceite amarillo, H RMN (Me-d3-OD): 8.35 (1 H, s), 8.31 (1 H, d), 8.05 (1 H, s), 4.33 (2H, t), 4.28-4.17 (1 H, m), 3.83 (1 H, d), 3.28 (2H, d), 3.24-3.08 (1 H, m), 3.00-2.79 (3H, m), 2.36 (1 H, dd), 2.26-2.12 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (3H, d).
Preparación 140: 7er-butiléster del ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-metilcarbamoil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-piperazin-1-carboxílico Metiléster del ácido 1-[2-((R)-4-ter-butoxicarbonil-3-metil-piperazin-1-il)-acetil]-2,3-dihidro- H-indol-6-carboxílico (200 mg, 0.48 mmoles) se disolvió en metilamina 2.0 M en MeOH (2.4 mL) y se calentó bajo irradiación de microondas a 120°C durante 4 h. El solvente se retiró in vacuo y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 20%) en forma de sólido incoloro, 1H RMN (Me-d3-OD): 8.58 (1 H, s), 7.51 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 4.39-4.28 (2H, m), 4.23 (1 H, d), 3.88-3.77 (1H, m), 3.31-3.14 (3H, m), 2.92 (3H, s), 2.84 (1 H, d), 2.39-2.30 (1 H, m), 2.24-2.12 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (3H, d).
Preparación 141 : Ácido 1-[2-((R)-4-ter-butoxicarbon¡l-3-metil-piperazin-1-il)-acetill-2,3-dih¡dro- H-indol-6-carboxílico Se disolvió en THF/MeOH/H20 (3.3/3.3/1.7 mL) metiléster del ácido 1-[2-((R)-4-ter-butoxicarbonil-3-metil-piperazin-1-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carboxílico (690 mg, 1.65 mmoles) y se agregó hidróxido de sodio (331 mg, 8.27 mmoles). La reacción se agitó durante 18 h y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M (4.1 mL). El solvente se retiró in vacuo y el residuo se azeoptropó con MeOH hasta secarse, para proporcionar el compuesto del título (630 mg, 95%) en forma de sólido rojo/rosa. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.76 (1 H, s), 7.71 (1 H, dd), 7.27 (1 H, d), 4.39-4.28 (2H, m), 4.27-4.10 (1 H, m), 3.83 (1 H, d), 3.28-3.07 (3H, m), 2.93 (1 H, d), 2.84 (1 H, d), 2.33 (1 H, dd), 2.26-2.08 (1 H, m), 1.47 (9H, s), 1.34-1.27 (3H, m).
Preparación 142: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-dimetilcarbamoil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-2-metil-piperazin-1-carboxílico A partir de dimetilamina y ácido 1-[2-((R)-4-ter-butoxicarbonil-3-metil-piperazin-1-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carboxílico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en el Procedimiento general 1. MS: [M+H]+ = 431.
Preparación 143: Ter-butiléster del ácido (R)-2-metil-4-(2-oxo-2-[6-(pirrolidin-1-carbonil)-2,3-d¡hidro-indol-1-in-etil)-piperazin-1-carboxilico A partir de pirrolidina y ácido 1-[2-((R)-4-ter-butox¡carbonil-3-metil-piperazin-1-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carboxilico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en el Procedimiento general 1. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.31 (1 H, s), 7.34 (1 H, d), 7.22 (1 H, dd), 4.32 (2H, t), 4.24 (1 H, s), 3.83 (1 H, d), 3.67-3.54 (2H, m), 3.54-3.41 (2H, m), 3.31 -3.09 (5H, m), 2.93 (1 H, d), 2.83 (1 H, d), 2.41-2.23 (1 H, m), 2.23-2.09 (1 H, m), 2.02-1.98 (2H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (3H, d).
Preparación 144: 1 -(1'-acetil-6-cloro-1 ,2-d¡hidrosp¡rofindol-3,4'-p¡per¡din1-1-il)-2-f(3R)-4-rer-butoxicarbonil-3-metilpiperaz¡n-1-¡lletan-1-ona 10% Pd/C (9 mg, 0.01 mmoles) y benciléster del ácido 6-cloro-1-{2-[(3R)-4-íer-butoxicarbonil-3-metilpiperazin-1-il]acetil}-1 ,2-dih¡drospiro [indol-3,4'-piperidin]-1 '-carboxílico (51 mg, 0.09 mmoles) se mezclaron con EtOAc (0.34 mL) a temperatura ambiente y se agregó ácido acético glacial (0.02 mL). La reacción se hidrogenó a - 1 bar durante 1 h a temperatura ambiente, luego se filtró y se concentró in vacuo. El aceite bruto de color marrón se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto (21 mg). A este material en DCM anhidro (0.18 mL), se agregó trietilamina (13 pL, 0.09 mmoles) y anhídrido acético (6 pL, 0.06 mmoles). Luego de una agitación durante 2 h a temperatura ambiente, el solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó sobre una columna de SCX eluyendo con MeOH y, posteriormente, amoniaco 2.0 M en MeOH para liberar la amina. El solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 92%) en forma de aceite incoloro. MS: [M+H]+ 505.
Preparación 145: Ter-butiléster del ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-metilsulfamoil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-piperazin-1-carboxilico A partir de ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-metilsulfamoil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 139. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.63 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd), 7.44 (1 H, d), 4.35 (2H, t), 4.24 (1 H, d), 3.83 (1 H, d), 3.26-3.12 (1 H, m), 2.93 (1 H, d), 2.83 (1 H, d), 2.55 (3H, s), 2.35 (1 H, dd), 2.24-2.12 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (3H, d).
Preparación 146: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-dimetilsulfamoil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil1-2-metil-piperazin-1-carbox^ A partir de ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-dimetilsulfamoil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-oxo-et¡l]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 139. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.56 (1 H, s), 7.54-7.42 (2H, m), 4.43-4.18 (3H, m), 3.83 (1 H, d), 3.26-3.10 (1 H, m), 3.01-2.78 (2H, m), 2.70 (6H, s), 2.35 (1 H, dd), 2.24-2.10 (1 H, m), 1 .48 (9H, s), 1 .31 (3H, d).
Preparación 147: Ter-butiléster del ácido (R)-2-metil-4-{2-oxo-2-r6-(pirrolidin-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-indol-1 -ill-etil)-piperazin-1-carboxil¡co A partir de ter-butiléster del ácido (R)-4-{2-[5-bromo-6-(pirrolidin-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-indol-1 -il]-2-oxo-etil}-2-metil-piperazin-1 -carboxílico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 139). MS: [M+H]+ = 493 Preparación 148: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(3.3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-oxo-etin-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A partir de ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(4-cloro-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 139. 1H RMN (Me-d3-OD). 8.10 (1 H, d), 7.36-7.15 (2H, m), 7.15- 7.04 (1 H, m), 4.24 (1 H, s), 4.13-4.01 (2H, m), 3.83 (1 H, d), 3.29 (2H, s), 3.23-3.06 (1 H, m), 2.96-2.86 (1 H, m), 2.82 (1 H, d), 2.38-2.23 (1 H, m), 2.22-2.08 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.37 (6H, s), 1.30 (3H, d).
Preparación 149: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(5-Bromo-6-dimetilsulfamoil-2.3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etin-2-metil-piperazin-1-carboxilico A partir de ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(5-bromo-6-dimetilsulfamoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazir^ 1-carboxílico, el compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 139. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.56 (1 H, s), 7.54-7.42 (2H, m), 4.43-4.18 (3H, m), 3.83 (1 H, d), 3.26-3.10 (1 H, m), 3.01-2.78 (2H, m), 2.70 (6H, s), 2.35 (1 H, dd), 2.24-2.10 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (3H, d).
Preparación 150: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-[2-(3.3-dimetil-6-fenoxi-2.3-dihidro-pirrol[3.2-clpiridin-1-il)-2-oxo-etin-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico Se combinaron ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (100 mg, 0.21 moles), fenol (24 mg, 0.206 moles), K3PO4 (96 mg, 0.43 mmoles), 2-di-ter-butilfosfino-2,,4',6'-triisopropilbifenilo (3 mg, 0.01 mmoles), Pd(OAc)2 y se suspendieron en tolueno (0.714 mL). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C. Luego de 18 h, la reacción se enfrió hasta la TA. Se agregó MeOH y la solución pasó por una columna de NH2 Phenomenex, eluyendo con MeOH y, posteriormente, amoníaco 2.0 M en MeOH para liberar la amina. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo), para proporcionar (75 mg). Una purificación adicional mediante HPLC preparativa (método básico), proporcionó el compuesto del título (19 mg, 17%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.91 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.42 (2H, t), 7.22 (1 H, t), 7.10 (2H, d), 4.22-4.12 (1 H, m), 4.05 (2H, q), 3.95 (1 H, d), 3.70 (1 H, d), 3.60 (1 H, dd), 3.52 (1H, d), 3.00 (1 H, s), 2.85 (1 H, dd), 2.64 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.43 (6H, s), 1.22 (3H, d).
Preparación 151 : Ter-butiléster del ácido (R)-4-f2-(6-Bencensulfonil-5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etin-2-metil-piperazin-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-bromo-5-fluor-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etíl]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.137 g, 0.30 mmoles), fenilsulfinato de sodio (0.064 g, 0.39 mmoles), un complejo de trifluormetilsulfonato de cobre (1) - benceno (0.0045 g, 0.009 mmoles), ?,?'-dimetiltilendiamina (0.29 g, 0.33 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (1.5 mL) se agitó a 150°C bajo nitrógeno durante 18 h en un recipiente sellado. La mezcla resultante se dividió entre agua (50 mL) y 1 :1 Et2O-EtOAc (30 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL), se secó (Na2SO4) y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-100% de EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.031 g, -25%). MS: [M+H]+ = 518.
Preparación 152: 7er-butiléster del ácido (R)-4-(2-[6-(4-cloro-2-fluor-fen¡l)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridin-1-il]-2-oxo-etil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]pir¡din-1-¡l)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico, ácido 2-fluor-5-cloro-fenilbórico, K2CO3 2.0 M acuoso y 1 ,4-dioxano se desgasificaron bajo nitrógeno durante 5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 y la reacción se calentó hasta 110°C durante 18 h. Luego de un enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la reacción se disolvió en MeOH, se filtró y se cargó sobre una columna de SCX. Se realizó una elución con MeOH y, posteriormente, amoníaco 2.0 M en MeOH y el eluato básico se concentró ¡n vacuo. El aceite marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100% EtOAc/petróleo). El sólido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (método básico), para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 14%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.46 (2H, s), 7.80 (1 H, dd), 7.52-7.41 (1 H, m), 7.27 (1 H, t), 4.38 (2H, t), 4.24 (1 H, s), 3.83 (1 H, d), 3.27-3.06 (1 H, m), 3.06-2.76 (3H, m), 2.36 (1 H, dd), 2.25-2.1 1 (1 H, m), 1.95-1.76 (1 H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (3H, d).
Procedimiento general 3 (Adición de haluro de organocinc) Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2.3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico A una solución desgasificada (N2) de LiBr (20 mg, 0.2 mmoles) y dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-¡liden)(3-cloropiridil)paladio (II) (1.0 mg, 0.14 mmoles) en THF/NMP anhidro (1 :1 , 0.48 mL), se agregó una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (65 mg, 0.14 mmoles), THF (0.1 mL) y bromuro de bencilcinc (575 pL, 0.30 mmoles). La reacción se agitó durante 18 h y se eluyó con MeOH, posteriormente se cargó sobre una columna de SCX eliuyendo con MeOH y, posteriormente, amoníaco 2.0 M -MeOH para liberar la amina. El solvente se retiró in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (9.0 mg, 12%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.03 (1 H, s), 7.33-7.03 (6H, m), 6.96 (1 H, d), 4.15 (1 H, d), 4.10-3.93 (5H, m), 3.76 (1 H, dd), 3.67 (1 H, d), 3.59-3.49 (2H, m), 2.93-2.83 (2H, m), 2.65 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.35 (6H, s), 1.23 (3H, d).
Los compuestos del siguiente Cuadro 3 se prepararon usando procedimientos análogos a esos descritos antes, a partir del dihidroindol halo sustituido adecuado o dihidropirrolpiridina (síntesis como la descrita anteriormente).
CUADRO 3 Preparación 153: Sal de clorhidrato de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirrolf3,2-clpiridina Se preparó a partir de rer-butiléster del ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico mediante un método análogo al de la Preparación 1 6. MS: [M+H]+ = 239.
Los compuestos de las Preparaciones 154-160 detalladas a continuación se prepararon en dos pasos a partir de fer-butiléster del ácido 6- cloro-3,3-dimetil-2,3-d¡h¡dro-p¡rrol[3,2-c]p¡rid¡na-1-carboxílico mediante (i) una reacción con el haluro de arilalquilcinc adecuado mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 117 y (¡i) una desprotección mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116.
Preparación 154: Sal de clorhidrato 6-(3-cloro-bencil)-3.3-dimetil- 2.3-dihidro-1 H-pirrolf3.2-c1p¡ridina MS: [M+H]+ = 273.
Preparación 155: Sal de clorhidrato 3,3-dimetil-6-(1-fenil-etil)-2.3-dih¡dro-1H-pirrol[3,2-clpiridina MS: [M+H]+ = 253.
Preparación 156: Sal de clorhidrato 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-clpiridina MS: [M+H]+ = 257.
Preparación 157: e-O-metoxi-benciD-S.S-dimetíl^.S-dihidro-l H-pirrol[3,2-c1piridina, sal de clorhidrato MS: [M+H]+ = 269.
Preparación 158: 6-(3-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina, sal de clorhidrato MS: [M+H]+ = 257.
Preparación 159: 6-(4-Metoxi-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridina, sal de clorhidrato MS: [M+H]+ = 269.
Preparación 160: 6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina, sal de clorhidrato MS: [M+H]+ = 275.
Preparación 161 : Ter-butiléster del ácido 6-ciclopent-1-enil-3.3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-c1piridina-1-carboxilico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (340 mg, 1.2 mmoles), ácido ciclopenten-1-ilbórico (270 mg, 2.4 mmoles), carbonato de potasio (414 mg, 3.0 mmoles) y diclorobis(tri-o-tolil-fosfino)paladio(ll) (38 mg, 0.04 mmoles) en 1 ,4-dioxano (6 mL) y agua (1.5 mL) se desgasificó y se calentó en un matraz de reacción a 90 C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua (20 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (S1O2, petróleo- EtOAc 0-60%) para proporcionar el compuesto del título (213 mg, 57%). MS: [M+H]+ = 315.
Preparación 162: 6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolf3,2-clpiridina, sal de clorhidrato Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 215.
Preparación 163: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-[2-(6-ciclopentil-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirrolfS^-cIpiridin-l-iD^-oxo-etin-S-metoximetil-2-metil-piperaz¡n-1-carboxílico A una solución de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclopent-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxo-etil]-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (véase el Cuadro 1) (60 mg, 0.12 mmoles) en THF (5 mL) y MeOH (5 mL) se agregó paladio sobre carbono (10%, 10 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 2 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 87%) en forma de sólido blanco. MS [M+H]+ = 501.
Preparación 164: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-( 1 -fenil-v¡nil)-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 161 con ácido 1-fenilvinil-bórico en lugar de ácido ciclopenten-1-ilbórico¡ la reacción se calentó a 90°C durante la noche. MS: [M+H]+ = 351.
Preparación 165: 3.3-dimetil-6-(1-fenil-v¡nil)-2.3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina, sal de clorhidrato.
Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(1-fenil-vinil)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 251.
Preparación 166: Ter-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico A una solución de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(1-fenil-vinil)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (914 mg, 2.6 mmoles) en THF (10 mL), acetona (5 mL) y agua (5 mL), se agregó Nal04 (2.8 g, 13.05 mmoles), luego Os04 (2 mL de solución al 4% en agua, 0.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se agregó agua (20 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, se levigó con petróleo-EtOAc 0-40% para proporcionar el compuesto del titulo (654 mg, 65%). MS: [M+H]+ = 353.
Preparación 167: 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3.2-clpiridina, sal de clorhidrato Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 253.
Preparación 168: Ter-butiléster del ácido 6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1pirídina-1-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al de la Preparación 161 , con ácido ciclohexen-1-ilbórico en lugar de ácido ciclopenten-1-ilbórico; la reacción se calentó a 90°C durante la noche. MS: [M+H]+ = 329.
Preparación 169: 6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro- H-pirrol[3,2-clpiridina, sal de clorhidrato Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxilico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 229.
Preparación 170: Ter-butiléster del ácido 3,3,6-trimetil-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico Se preparó a partir de rer-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3>2-c]piridina-1-carboxilico mediante un método análogo al de la Preparación 1 17 con cloruro de cinc de metilo (2.0 M en THF, 9.75 mmoles), para proporcionar el compuesto del titulo (510 mg, 55%) en forma de aceite incoloro. MS: [M+H]+ = 263.
Preparación 171 : Ácido 3,3.6-trimet¡l-2,3-dihidro-pirrolf3.2-clpiridina-1-carboxílico, 5-óxido, ter-butiléster A ter-butiléster del ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0.4 g, 1.53 mmoles) en DCM (3.2 mL), se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (0,29 g, 1.7 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se agregó más ácido 3-cloroperbenzoico (750 mg) y la reacción se agitó durante 6 h. Se agregó DCM (5.0 mL) y la solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 5.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se retiró in vacuo. La cromatografía (Si02, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo, luego Si02, gradiente de elución, 0-10%, MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (0.38 g, 90%) en forma de espuma de color amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 279.
Preparación 172: Ter-butiléster del ácido 6-acetoximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1p¡ridina-1-carboxílico El ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico, 5-óxido, ter-butiléster (0.375 g, 1.34 mmoles) se disolvió en anhídrido acético (1.68 mL) y se calentó hasta 125°C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía (S1O2, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo), proporcionó el compuesto del título (0.280 mg, 65%) en forma de aceite amarillo. MS: [M+H]+ = 321.
Preparación 173: Ter-butiléster del ácido 6-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3-d)hidro-pirrol[3,2-clpiridin-1-carboxilico A ter-butiléster del ácido 6-acetoximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0.261 g, 0.82 mmoles), en MeOH (8.2 mL), se agregó carbonato de potasio (0.45 g, 3.3 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (0.268 g) en forma de aceite amarillo pálido, que se utilizó sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 279.
Preparación 174: Ter-butiléster del ácido 6-metansulfoniloximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-clpiridin-1-carboxilico A ter-butiléster del ácido 6-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0.268 g, 0.96 mmoles) y trietilamina (0.417 mL, 3 mmoles) en EtOAc (4.8 mL), se agregó cloruro de metansulfonilo (0.224 mL, 2.9 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se agregó agua (5 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5.0 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.279 g,) en forma de aceite amarillo pálido. MS: [M+H] + = 357.
Preparación 175: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-pirazol-1-ilmetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-c1piridina-1-carboxilico A una solución de ter-butóxido de potasio (0.090 g, 0.80 mmoles) en THF anhidro (4.0 mL), se agregó pirazol (0.104 g, 1.52 mmoles). La reacción se agitó durante 30 min. Se agregó fer-butiléster del ácido 6-metansulfoniloximetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0.271 g, 0.76 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó un segundo equivalente de pirazol (104 mg), seguido de ter-butóxido de potasio (90 mg) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió agua (4.0 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5.0 mL), se lavó con una solución de salmuera saturada (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía (Si02, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo luego SiO2, gradiente de elución, 0-5%, MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (0.13 g, 52%) en forma de aceite amarillo pálido, MS: [M+H] + = 329.
Preparación 176: 3,3-dimetil-6-pirazol-1-ilmetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-pirazol-1 -ilmetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -carboxilico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H] + = 229 Preparación 177: S.S-dimetil^.S-dihidro-I H-pirrolfS^-cl iridin-e-carbonitrilo Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0.405 g, 1.43 mmoles), K4[Fe(CN)6] (1.21 g, 2.86 mmoles), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmoles), di-1-adamantilfosfino de butilo (77 mg, 0.21 mmoles) y carbonato de sodio (0.304 g, 2.86 mmoles) se suspendió en NMP (14.3 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 185°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se disolvió en agua y se extrajo con dietiléter/petróleo (1 :1 , 3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x), se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se retiró in vacuo. La cromatografía (Si02, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo) proporcionó el compuesto del título (36 mg, 15%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H] + = 174 Preparación 178: (2-clorometil-aliloximetil)-benceno Se agregaron alcohol bencílico (3.5 mL, 33.6 mmoles) y DMF (8 mL) a una suspensión de NaH (60% de suspensión en aceite mineral, 1.8 g, 43.7 mmoles, se lavaron con hexano antes de usar) en THF (35 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y, posteriormente, 1 h a reflujo. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó lentamente durante 1 h a una solución de 3-cloro-2-clorometil-propeno (4.2 g, 33.6 mmoles) en THF (40 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se templó con salmuera/agua (1 :1) y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. La cromatografía (Si02, EtOAc: Petróleo 1 :9) proporcionó el compuesto del título (3.1 g) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): 7.46-7.29 (5H, m), 5.35 (1 H, s), 5.30 (1 H, d), 4.56 (2H, s), 4.24-4.06 (4H, m).
Preparación 179: (2-bromometil-aliloximetil)-benceno Se secó por llama LiBr (2.7 g, 31.6 mmoles) bajo vacío y, posteriormente, se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregaron luego TBABr (255 mg, 0.79 mmoles), (2-clorometil-aliloximetil)-benceno (3.1 g, 15.8 mmoles) y THF (5 mL) y la suspensión se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (3.4 g) en forma de aceite incoloro que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): 7.47-7.30 (5H, m), 5.47-5.33 (1 H, m), 5.30 (1 H, q), 4.56 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.08 (2H, s).
Preparación 180: (2-benciloximetil-alil)-(2-cloro-5-vodo-piridin-4-il)-amina El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-cloro-5-yodo-piridin-4-il-amina y (2-bromometil-aliloximetil)-benceno mediante un método similar al descrito en la Preparación 108. La reacción se agitó a 55°C durante 3 h. MS: [M+H]+ = 415.
Preparación 181 : 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2l3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridina El compuesto del título se obtuvo de (2-benciloximetil-alil)-(2-cloro-5-yodo-piridin-4-il)-amina mediante ciclado catalizado por paladio mediante un método similar al descrito en la Preparación 109 para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 289.
Preparación 182: Ter-butiléster del ácido 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-p¡rrolf3,2-clpiridina-1-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 3-benciloximetil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (500 mg, 1.74 mmoles) mediante un método similar al descrito para la Preparación 110. MS: [M+H]+ = 389.
Preparación 183: Ter-butiléster del ácido 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidro-pirrolí3,2-clp¡ridin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 3-bencilox¡metil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxilico (520 mg) mediante un método similar al descrito para la Preparación 1 17. [M+H]+ = 445.
Preparación 184: Sal de clorhidrato de 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2.3-dihidro-1 H-p¡rrolf3.2-c1piridina El compuesto del título se preparó a partir de íer-butiléster del ácido 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (82 mg) mediante un método similar al descrito para la Preparación 1 16. MS: [M+H]+ = 345.
Preparación 185: 6-cloro-3-metil-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona A una solución enfriada (- 78°C) de 6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (4.0 g, 24 mmoles) y TMEDA (1 1.2 mL, 79 mmoles) en THF (100 mL) se agregó lentamente BuLi (solución 2.2 M en ciclohexano, 22 mL, 48 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y, posteriormente, se agregó lentamente yodometano (2.2 mL, 36 mmoles). La reacción se agitó a -20°C durante 1.5 h. La reacción se templó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía (Si02, EtOAc/Petróleo 2:8) proporcionó el compuesto del titulo (2.7 g) en forma de sólido rosa pálido. MS: [M+H]+ = 182.
Preparación 186: 3-bencil-6-cloro-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se preparó a partir de 6-cloro-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (700 mg) mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 185 con bromuro de bencilo en lugar de yodometano para proporcionar el compuesto del título (641 mg) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 272.
Preparación 187: 3-bencil-6-cloro-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol Se redujo 3-bencil-6-cloro-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (641 mg) con BH3.Me2S mediante un método similar al descrito para la Preparación 54 para proporcionar el compuesto del título (410 mg) en forma de goma incolora. MS: [M+H]+ = 258.
Preparación 188: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(2-oxo-pirrol¡din-1-il)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico Un recipiente que contenía una solución de rer-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (150 mg, 0.53 mmoles), 2-pirrolidinona (68 mg, 0.80 mmoles), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos) (46 mg, 0.079 mmoles), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.052 mmoles) y carbonato de cesio (260 mg, 0.79 mmoles) en 1 ,4- dioxano (3 mL) se vació y se enjuagó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 1 10°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y, posteriormente, se dividió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. La cromatografía (SiO2; gradiente de elución con 50-100% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (102 mg). MS: [M+H]+ = 332.
Preparación 189: Sal de clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridin-6-il)-pirrolidin-2-ona Se trató fer-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)- 2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]p¡ridina-1-carboxílico (100 mg) con HCI (solución saturada en EtOAc) y se agitó durante 4 h. La mezcla luego se evaporó hasta secarse in vacuo para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 232.
Preparación 190: Ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil- 2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-clpiridina-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-piridin-4-ilamína mediante métodos análogos a aquellos reseñados anteriormente para fer-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (Preparaciones 107-1 10). Sólido incoloro. 1H RMN (CDCI3) 8.00 (1 H, s), 7.87 (1 H, br s), 3.75 (2H, s), 1.59 (9H, br s), 1.39 (6H, s). MS: [M+H-(Bu]+ 271 , 273. Los intermediarios de síntesis aislados en este procedimiento fueron los siguientes: 2-bromo-5-yodo-piridin-4-ilamina (sólido naranja pálido, H RMN (DMSO-d6) 8.18 (1 H, s), 6.78 (1 H, s), 6.48 (2H, br s); MS: [M+H]+ 299, 301 ); (2-bromo-5-yodo-piridin-4-il)-(2-metil-alil)-amina (aceite naranja pálido, 1H RMN (DMSO-d6) 8.20 (1 H, s), 6.52 (1 H, s), 6.47 (1 H, br t), 4.85 (1 H, d), 4.74 (1 H, d), 3.82 (2H, d), 1.68 (3H, s); MS: [M+H]+ 353, 355); 6-Bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 /-/-pirrol[3,2-c]piridina (sólido incoloro, 1H RMN (DMSO-de) 7.70 (1 H, s), 6.73 (1 H, br s), 6.47 (1 H, s), 3.30 (2H, d), 1.26 (6H, s); MS: [M+H]+ 227, 229).
Método general para la síntesis de piperazinas sustituidas con amido protegidas: Paso 1 : Se agregó 1 ,1'-carbonildiimidazol (490 mg, 3.0 mmoles) se agregó a una solución agitada de 4-fer-butiléster de 1-benciléster del ácido (2f?,5R)-5-metil-piperazin-1 ,2,4-tricarboxilico (950 mg, 2.5 mmoles) en diclorometano (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego de lo cual se agregó la amina secundaria (3.75 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16-48 horas. Se agregó ácido clorhídrico (2 M, 20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se evaporó hasta secarse in vacuo para proporcionar el producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. Los compuestos de las Preparaciones 191-196 se prepararon por ese medio con el reactivo de amina secundaria adecuado indicado: Preparación 191 : 4-ter-butiléster de 1-benciléster del ácido (2 5f?)-2-Dimetilcarbamoil-5-metil-piperazin-1.4-dicarboxilico. Con el uso de dimetilamina (40% en peso en agua; 2 mL). MS: [M+H-'Bu]+ 350.
Preparación 192: 4-ter-butiléster de 1-benciléster del ácido (2f?,5f?)-2-(azetidin-1-carbonil)-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico Con el uso de azetidina. MS: [M+H-fBu]+ 362.
Preparación 193: 1-ter-butiléster de 4-benciléster del ácido (2 5R)-2-metil-5-(morfolin4-carbonil)-piperazin-1 ,4-dicarboxílico Con el uso de morfolina. MS: [M+H-'Bu]* 392.
Preparación 194: 4-ter-butiléster de -benciléster del ácido (2 ?,5f?)-2-dietilcarbamoil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico Con el uso de dietilamina. MS: [M+H]+ 434.
Preparación 195: -ter-butiléster del ácido (2 5/:?)-2-metil-5- (pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 ,4-dicarboxílico Con el uso de pirrolidina. MS: [M+H]+ 432.
Preparación 196: 1-fer-butiléster de 4-benciléser del ácido (2f?,5f?)-2-metil-5-(piperidin-1-carbonil)-piperaz¡n-1 ,4-dicarboxilico Con el uso de piperidina. MS: [M+H]+ 446.
Paso 2: Se agregó 10% de paladio sobre carbono (200 mg) a una solución del derivado de piperazina protegida con benciloxicarbonilo (2.5 mmoles) en metanol (40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera (un kg/cm2) de hidrógeno durante 16-48 horas. Los sólidos se retiraron mediante filtración bajo gravedad y se enjuagaron con metanol (10 mL). Los filtrados combinados se evaporaron hasta secarse in vacuo para proporcionar el producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional. Los compuestos de las Preparaciones 197 - 202 se prepararon de ese modo con el precursor adecuado indicado: Preparación 197: Ter-butiléster del ácido (2 5f?)-5-dimetilcarbamo¡l-2-metil-p¡peraz¡n-1-carboxílico A partir de 4-ter-butiléster de 1 -benciléster del ácido (2R,5R)-2-dimetilcarbamoil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico. MS: [M+H]+ 272 Preparación 198: Ter-butiléster del ácido (2fl,5f?)-5-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico A partir de 4-ter-butiléster de 1 -benciléster del ácido (2/?,5f?)-2-(azetidin-1 -carbonil)-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxilico. MS: [M+H]+ 284 Preparación 199: Ter-butiléster del ácido (2R,5f?)-2-metil-5-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1 -carboxilico A partir de 1 -fer-butiléster de 4-benciléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-(morfolin4-carbonil)-piperazin-1 ,4-dicarboxílico. MS: [M+H]+ 314 Preparación 200: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-dietilcarbamoil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A partir de 4-ter-butiléster de 1 -benciléster del ácido (2f?,5R)-2-dietilcarbamoil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico. MS: [M+H]+ 300.
Preparación 201 : Ter-butiléster del ácido (2f?,5ft)-2-metil-5-(pirrolidin-1 -carbonil)-piperazin-1 -carboxilico A partir de 1 -fer-butiléster de 4-benciléster del ácido (2R,5R)-2- metil-5-(pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1 ,4-dicarboxilico. MS: [M+H]+ 298 Preparación 202: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-(piperidin-1 -carbonil)-piperazin-1-carboxilico A partir de 1 -ter-butiléster de 4-benciléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-(piperidin-1-carbonil)-piperazin-1 ,4-dicarboxilico. MS: [M+H]+ 312.
Método general para la síntesis de productos acoplados protegidos: Se agregó trietilamina (0.230 mL, 1 .65 mmoles) a una solución agitada de clorhidrato de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (137 mg, 0.5 mmoles) en DCM anhidro (2.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó cloruro de cloroacetilo (0.044 mL, 0.55 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó el derivado de piperazina sustituida (0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre DCM (20 mL) y agua (20 mL), la capa orgánica se separó y el solvente se retiró in vacuo. La cromatografía (Si02, 20 - 100% EtOAc en petróleo proporcionó el producto en forma de sólido incoloro. Los compuestos de las Preparaciones 203-205 se prepararon de ese modo, con la piperazina sustituida adecuada indicada.
Preparación 203: Ter-butiléster del ácido (2f?.5R)-4-f2-(6-bencil- 3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3.2-c1piridin-1-ih-2-oxo-etil1-5-dimetilcarbamoil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A partir de fer-butiléster del ácido (2ft,5f?)-5-dimetilcarbamoil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico. MS: [M+H]+ 550.
Preparación 204: Ter-butiléster del ácido (2f?,5R)-5-(Azetidin-1-carbonil)-4-r2-(6-bencil-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirroir3,2-c1piridin-1-il)-2-oxo-et¡ll-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A partir de fer-butiléster del ácido (2f?,5R)-5-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-píperaz¡n-1-carboxílico. MS: [M+H]+ 562.
Preparación 205: Ter-butiléster del ácido (2 5ffl-4-f2-(6-bencil-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridin-1-il)-2-oxo-etin-2-metil-5-(morfolin-4-carbonil)-p¡perazin-1 -carboxílico A partir de fer-butiléster del ácido (2R,5f?)-2-metil-5-(morfolin4-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico. MS: [M+H]+ 592.
Preparación 206: fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-f2-(6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridin-1-il)-2-oxo-etil1-5-dimetilcarbamo¡l-2-metil-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título (40 mg) se preparó a partir de sal de clorhidrato de 6-bencil-3-benciloximetil-3-metil-2,3-dihidro- H-pirrol[3,2-cjpiridina (60 mg, 0.15 mmoles), cloruro de cloroacetilo (18 µ?_, 0.22 mmoles), TEA (75 µ?_, 0.54 mmoles) y ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-dimetilcarbamoil-2-metil-l-piperazin-1-carboxílico (59 mg, 0.22 mmoles) preparado mediante un método similar al descrito para la Preparación 203. MS: [M+H]+ = 656.
Preparación 207: (1 ,4-dibencil-piperazin-2-il)-metanol A una solución agitada de hidruro de aluminio de litio en THF (1 M, 49.6 ml_, 49.6 mmoles) a -5°C bajo nitrógeno se agregó, por goteo durante 0.5 h, una solución de etiléster del ácido (1 ,4-dibencil-piperazin-2-il)-carboxílico (8.4 g, 24.8 mmoles) en THF (30 ml_), temperatura interna mantenida <5°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h, luego a 20°C durante 18 h, posteriormente se templó mediante la adición de una mezcla de agua (4 mL) y THF (100 mL) con un enfriamiento externo en un baño de hielo-metanol. La suspensión resultante se trató con tartrato de potasio de sodio acuoso saturado (-50 mL) y la mezcla se dejó agitar a 0°C durante 1 h. El líquido sobrenadante se decantó y se evaporó in vacuo. El aceite resultante se disolvió en dicíorometano y la solución se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (8.04 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ =297.
Preparación 208: 1 ,4-dibencil-2-fluormetil-piperazina A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminosulfuro (0.89 g, 5.53 mmoles) en DCM (4 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó una solución de (1 ,4-dibencil-piperazin-2-il)-metanol (1.364 g, 4.61 mmoles) en DCM (6 mL), por goteo durante 0.2 h (temperatura interna < -65°C). La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 h, luego se entibió lentamente hasta 20°C y se agitó entonces durante 16 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-metanol y, luego, se agregó hielo con agitación. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S¡02; gradiente de elución con 0-25% de dietiléter en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.471 g) en forma de aceite. 1H RMN (CDCI3): 7.38-7.23 (10H, m), 4.93-4.64 (1 H, m), 4.55 (1 H, ddd), 4.03 (1 H, d), 3.52 (3H, d), 2.91 (1 H, d), 2.84-2.64 (2H, m), 2.56 (1 H, s), 2.48-2.21 (3H, m).
Preparación 209: 2-fluormetil-piperazina, sal de diacetato Una mezcla de 1 ,4-dibencil-2-fluormetil-piperazina (0.47 g, 1.6 mmoles), etanol (20 mL), ácido acético (0.4 mL) y 10% paladio sobre carbono (0.2 g) se hidrogenó a 20°C y 4 bar durante 72 h. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido incoloro. La trituración (dos veces) con éter proporcionó el compuesto del título (0.332 g) en forma de sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6): 7.38-5.74 (4H, m), 4.40-4.27 (1 H, m), 4.27-4.14 (1 H, m), 2.94-2.69 (4H, m), 2.69-2.58 (1 H, m), 2.58-2.52 (1 H, m), 2.32 (1 H, dd), 1.87 (6H, s).
Preparación 210: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-[2-(6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etin-2-metil-5-(morfolin4-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico Se preparó a partir de 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol y íer-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-(morfolin4-carbonil)-piperazin-1-carboxilico mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 203. MS: [M+H]+ =535.
Preparación 21 1 : (1 '-rer-butiloxicarbonil-6'-cloro)-1 ,1',2',3-tetrahidrospiro[inden-2,3'-indol1 A ter-butiléster del ácido 6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (2.5 g, 9.36 mmoles) y K2C03 (2.85 g, 20.6 mmoles) en DMF (25 mL), se agregó dibromuro de o-xilileno (5.98 g, 22.7 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó agua (150 mL) y la reacción se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y el solvente se retiró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo), una segunda columna (gradiente de elución, 0-100%, DCM/petróleo), para proporcionar el compuesto del título (541 mg, 30%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H] = 314 (M-tBu).
Preparación 212: (6'-cloro)-1 ,1',2',3-tetrahidrospiroíinden-2.3'-indoll Se disolvió (1 er-butiloxicarbonil-6'-cloro)-1 ,1',2',3-tetrahidrospiro[inden-2,3'-indol] (0.541 g, 1.5 mmoles) en 50% TFA en DCM (7.3 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en tolueno y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-50%, EtOAc/petróleo) proporcionó un sólido incoloro. MS: [M+H] =270. Una solución de este material (0.226 g, 0.84 mmoles) en BH3.SMe2 2.0 M en THF (4.2 mL) se calentó hasta 75°C durante 3 h, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregó MeOH (4 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h, luego se concentró in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-50%, EtOAc/petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.17 g, 80%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H] = 256.
Preparación 213: 1 \2\3-tetrahidrospiroíinden-2,3'-indol1-6'-carbonitrilo Se combinaron (6'-cloro)-1 , 1 \2\3-tetrahidrospiro[inden-2,3'-indol (348 mg, 1.92 mmoles), Zn(CN)2 (0.257 mg, 2.19 mmoles), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.15 mmoles), Sphos (0126 mg, 0.31 mmoles) y se disolvieron en NMP (9.6 ml_). La suspensión se desgasificó (N2) durante 5 min. La reacción se calentó bajo irradiación de microondas durante 2 h a 180°C y, luego, se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregaron reactivos adicionales: Zn(CN)2 (0.257 mg, 2.19 mmoles), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.15 mmoles), Sphos (126 mg, 0.31 mmoles) y la reacción se calentó hasta 185°C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter/petróleo (1 :1) (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0-100%, EtOAc/petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.06 g, 18%) en forma de sólido amarillo pálido. MS: [M+H] =247.
Preparación 214: 1'-(2-f(2R,5R)-4-(ter-butiloxicarbonil)-5-metil-2-[(morfolin-4-¡l)carboninpiperazin-1-inacetil)-1 ,1 ',2',3-tetrahidrospironnden-2,3'-indol1-6'-carbonitrilo El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 203: la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 2 h. MS: [M+H] = 600.
Preparación 215: Ter-butiléster del ácido 6-(2-cloro-fenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridin-1 -carboxílico Una solución de ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (150 mg, 0.46 mmoles), 2-clorofenol (0.071 ml_, 0.69 mmoles), Cul (17 mg, 0.046 mmoles), ácido picolínico (23 mg, 0.092 mmoles) y fosfato de potasio (195 mg, 0.92 mmoles) en DMSO (1 ml_) se agitó a 85°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y, posteriormente, se dividió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 2-10% de acetato de etilo en petróleo) proporcionó el compuesto del título (143 mg). MS: [M+H]+ = 375.
Preparación 216: Clorhidrato de 6-(2-cloro-fenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirroir3,2-c1pir¡dina Ter-butiléster del ácido 6-(2-cloro-fenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (143 mg) se trató con HCI (solución saturada en acetato de etilo) y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó luego hasta secarse in vacuo para proporcionar un sólido incoloro, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 275.
Preparación 217: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5- hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico Una mezcla de 4-ter-butiléster de 1-benciléster del ácido(2R,5R)- 2-hidroximetil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxilico (3.48 g, 15.1 mmoles), benzaldehído (1.76 g, 16.6 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (3.84 g, 18.1 mmoles) y 1 ,2-dicloroetano (30 mL) se agitó a 20°C durante 18 h y, posteriormente, se dividió entre aHC03 acuoso saturado (150 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y, luego, se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2, 0-30% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (4.588 g, 74%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 321.
Preparación 218: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-2- metil-5-pirazol-1 -ilmetil-piperazin-1 -carboxílico A una solución agitada de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4- bencil-5-hidroximetil-2-metil-píperazin-1 -carboxílico (0.96 g, 3 mmoles) en DCM (10 mL) enfriada externamente en un baño de hielo-metanol, se agregó trietilamina (0.91 g, 1 .25 mL, 9 mmoles) por goteo durante 0.05 h y seguido de cloruro de metilsulfonilo (0.38 g, 0.26 mL, 3.3 mmoles). La mezcla se agitó a 0-20°C durante 2 h, luego se agregó pirazol (0.27 g, 4 mmoles) en una porción y se continuó la agitación a 20°C durante 7 días. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x 20 ml_). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), y, luego, se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02, 0-100% Et20 en petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.24 g). MS: [M+H]+ = 371.
Preparación 219: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-pirazol-1-ilmetil-piperazin-1-carboxilico 7er-butiléster del ácido (2R,5R)-4-Bencil-2-metil-5-pirazol-1 -ilmetíl-piperazin-1-carboxílico (0.24 g, 0.65 mmoles) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbono a 4 bar con el uso de un procedimiento similar al descrito para la Preparación 209. El producto bruto se disolvió en metanol, el solvente se revaporó y el residuo se secó in vacuo a 40°C durante 6 h para proporcionar el compuesto del título (0.21 g). MS: [M+H]+ = 281.
Preparación 220: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-f2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3,2-clpiridin-1-il)-2-oxo-etill-2-metil-5-pirazol-1-ilmetil-piperazin-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-pirazol-1 -ilmetil-piperazin-1 -carboxilico (0.103 g,0.37 mmoles) y 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina, sal de clorhidrato (0.101 g, 0.37 mmoles) mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 203, excepto que se agregó cloroformo (10 mL) a la mezcla de reacción luego de la adición del reactivo y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 días. El compuesto del título (0.019 g) se obtuvo en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 559.
Preparación 221 : 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo Se combinaron 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1 g, 5.5 mmoles), cianuro de cinc (0.74 g, 6.3 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.2 g, 0.9 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.4 g, 1.1 mmoles) y se disolvieron en N-metil-pirrolidinona (27.6 ml_). La suspensión se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. La reacción se calentó bajo irradiación de microondas durante 2 h a 185°C, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y la reacción se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter/petróleo (1 :1 ) (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La cromatografía (gel sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.14 g, 15%) en forma de sólido amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 173.
Preparación 222: 1-(2-cloro-acetil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo A una solución de 3,3-dimetilindolin-6-carbonithlo (0.35 g, 2.0 mmoles) y trietilamina (0.56 mL, 4.0 mmoles) en DCM (10 mL) a 0°C, se agregó cloruro de cloroacetilo (0.16 mL, 2.0 mmoles) por goteo. La reacción se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó posteriormenteo con agua. La fase orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.39 g). 1H RMN (CDCI3): 8.47 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
Preparación 223: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(6-ciano-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etill-2-metil-piperazin-1-carboxilico A una solución de 1-(2-cloroacetil)-3,3-dimetilindolin-6-carbonitrilo (0.10 g, 0.40 mmoles) y 2-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (0.088 g, 0.41 mmoles) en acetonitrilo (1.5 mL), se agregó trietilamina (0.083 mL, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió luego y se concentró. La reacción se repitió en una escala de 0.6 mmoles y el material bruto combinado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con 20% EtOAc en heptano, para proporcionar el compuesto del título (0.29 g) [M+H]+ = 413.
Preparación 224: Ter-butiléster del ácido (R)-4-[(S)-2-(6-ciano-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-1-metil-2-oxo-etil1-2-metil-piperazin-1-carboxílico A una solución agitada de ácido 2-cloro-1-propiónico (0.11 mL, 1.16 mmoles) en DCM (20 mL) se agregó 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluor-fosfato (0.55 g, 1 .45 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregaron luego trietilamina (0.48 mL, 3.44 mmoles), 3,3-dimetil-2,3-dihidro- H-indol-6-carbonitrilo (0.2 g, 1.16 mmoles) y una gota de DMF. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con DCM y se lavó con agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se lavó con dietiléter y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con 10% EtOAc en heptano para proporcionar (R)-1-(2-cloropropanoil)-3,3-dimetilindolin-6-carbonitrilo (0.133 g) [M+H]+ = 263. Una solución de este material, ter-butiléster del ácido (R)-2-metil-piperazin-1-carboxilico (0.13 g, 0.51 mmoles) y carbonato de potasio (0.10 g, 0.51 mmoles) en acetonitrileo (2.5 mL) se calentó a 60°C durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con 15% EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (33.5 mg), [M+H]+ = 427.
Preparación 225: Ter-butiléster del ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico El compuesto del título se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico y cloruro de metilcinc mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 117, MS: [M+H]+ = 206 (-tBu).
Preparación 226: Ter-butiléster del ácido 5-bromo-6-bromometil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico A ter-butiléster del ácido 3,3,6-trimetil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (1.25 g, 1 mmol) en tetracloruro de carbono (58.2 ml_) se agregó peróxido de dibenzoilo (0.02 g, 0.1 mmoles), 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (17 mg, 0.10 mmoles) y A/-bromosuccinimida (0.93 g, 5.2 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h a reflujo. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-20%, EtOAc en petróleo 40-60), proporcionó el compuesto del título, 1H RMN (CDC ): 7.83 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 3.71 (2H, s), 2.38 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.38-1.28 (6H, m).
Preparación 227: Ter-butiléster del ácido 5-bromo-3,3-dimetil-6- (2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico A 2-pirrolidinona (0.8 g, 9.4 mmoles) en THF (15.6 mL), se agregó ter-butóxido de potasio (1.05 g, 9.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó ter-butiléster del ácido 5-bromo-6-bromometil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico se agregó en una porción y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.17 g) MS: [M+Hf = 424.
Preparación 228: 1-(5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilmetil)-pirrolidin-2-ona El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 116. El producto bruto se aplicó a una columna de SCX, y la amina se liberó con amoníaco 2 M en metanol, MS: [M+H]+ = 324.
Preparación 229: 3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1 H-indol El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 25, MS: [M+H]+ = 162 Preparación 230: 6-bromo-3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1 H-indol Se disolvió 3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1.84 g, 11.43 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (25 mL) y se agregó sulfato de plata (1.90 g, 6.06 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h y se agregó bromo (0.6 mL, 1 1.77 mmoles) durante 5 minutos. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y se templó muy lentamente mediante una adición lenta a 50% de hidróxido de sodio acuoso (100 mL) con un enfriamiento con hielo (¡PRECAUCIÓN!). Se agregó más hidróxido de sodio acuoso para ajustar el pH a básico. La mezcla resultante se extrajo con dietiléter (3x) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-50%, EtOAc en petróleo 40-60), proporcionó el compuesto del título (1.30 g), MS: [M+H]+ = 241.
Preparación 231 : 3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-6-carbonitrilo Se combinaron 6-bromo-3,3,5-trimetil-2,3-dihidro-1 H-indol (1.0 g, 4.17 mmoles), cianuro de cinc (0.563 g, 4.79 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.094 g, 0.42 mmoles), 1 ,1 '-bisdifenilfosfin)ferroceno (0.462 g, 0.83 mmoles) y cinc en polvo (0.054 g, 0.83 mmoles) y se disolvieron en dimetilacetamida (20.8 mL). La reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 5 minutos, luego se calentó con irradiación de microondas durante 30 minutos a 150°C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se extrajo con dietiléter (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-20%, EtOAc en petróleo 40-60), proporcionó el compuesto del título (110 mg) MS: [M+H]+ = 185.
Preparación 232: (6-cloro-3-yodo-piridin-2-il)-(2-metil-alil)-amina El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 108, 1H RMN (270MHz, CDCI3): 7.72-7.68 (1 H, d), 6.36-6.33 (1 H, d), 5.10 (1 H, bs), 4.89-4.86 (2H, m), 4.02-4.00 (2H, m), 1.79 (3H, s).
Preparación 233: 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[2.3-blpiridina El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 109, MS: [M+H]+ = 183.
Preparación 234: 5-bromo-2-vodo-piridin-3-ilamina Se disolvió 3-amino-5-bromopiridina (13.8 g, 79.8 mmoles) en ácido acético (440 mL) y se colocó debajo de una atmósfera de nitrógeno. Se cargó /V-yodosuccinimida (16.15 g, 71.8 mmoles) a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc (200 mL) y carbonato de hidrógeno acuoso saturado (200 mL). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (200 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (sílice; 1.4 Kg empaquetado en 70% de DCM:30% heptano, eluyendo con 70-100% DCM en heptano) proporcionó el compuesto del título (1 1.5 g). 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 7.83 (1 H, m), 7.04 (1 H, m), 4.33 (2H, br s).
Preparación 235: (5-bromo-2-vodo-piridin-3-il)-(2-metil-alil)-amina El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 108, excepto que se usó 5-bromo-2-yodopíridinil-3-amina, ter-butóxido de potasio (1.1 eq) y 3-bromo-2-metilpropano (1.1 eq), 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 7.76 (1 H, d), 6.72 (1 H, d), 4.92 (2H, m), 4.61 (1 H, s), 3.70 (2H, d), 1.69 (3H, s).
Preparación 236: 6-bromo-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3.2-blpiridina Una mezcla de (5-bromo-2-yodo-piridin-3-il)-(2-metil-alil)-amina (10.2 g, 28.9 mmoles), cloruro de tetrabutilamonio (9.64 g, 34.7 mmoles), formiato de sodio (2.36 g, 34.7 mmoles), acetato de paladio (0.97 g, 4.3 mmoles), trietilamina (8.76 g, 86.7 mmoles), agua (12.1 mL) y sulfóxido de dimetilo (255 mL) se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió mediante la adición de hielo (100 g) y, posteriormente, se diluyó con agua (200 mL) con agitación. La mezcla se dividió entre agua (1 L) y una mezcla de tolueno (600 mL) y EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua (4 x 250 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía (SiO2, gradiente de elución with 0-100% de dietiléter en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (2.84 g) en forma de sólido amarillo. S: [M+H]+ = 227, 229.
Preparación 237: Ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-pirrolí3,2-blpi dina-1-carboxílico 6-bromo-2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (2.45 g, 10.8 mmoles) se disolvió en THF (44 mL) y se colocó debajo de una atmósfera de nitrógeno. Se agregó ter-butóxido de potasio (1.2 g, 10.8 mmoles) a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se cargó di-rer-butildicarbonato (2.73 mL, 1 1.9 mmoles) a la reacción, que se agitó durante 1 h. Se realizó una carga adicional de di-fer-butildicarbonato (0,25 mL, 1 ,0 mmoles) a reacción. Luego de otros 45 minutos, la reacción se concentró. El residuo se dividió entre agua (50 mL) y DCM (50 mL). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (sílice; 250 g empaquetado en heptano, eluyendo con 5% EtOAc: heptano) proporcionó el compuesto del titulo (2.3 g), MS: [M+H]+ = 327.
Preparación 238: Ter-butiléster del ácido 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-blpiridin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 117, 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 8.00 (1H, s), 7.39-7.18 (6H, m), 3.91 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.50 (9H, s) y 1 .34 (6H, S).
Preparación 239: 6-bencil-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1H-pirrolf3.2-blpiridina Ter-butiléster del ácido 6-bencil-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1 -carboxílico (1.66 g, 4.9 mmoles) se disolvió en metanol (16 mL) y se colocó debajo de una atmósfera de nitrógeno. Se agregó HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (18.5 mL, 74 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar una goma pegajosa. El residuo se separó del dietiléter (2 x 30 mL), lo cual proporcionó un sólido pegajoso. El sólido se disolvió en DCM (25 mL) y se concentró, para proporcionar el compuesto del título (1 .2 g), MS: [M+H]+ = 239.
Preparación 240: (3,6-dicloro-piridazin-4-il)-(2-metil-alil)-amina Se cargó en porciones ter-butóxido de potasio (157.5 g) a una solución agitada de 3,6-dicloro-piridazin-4-ilamina (210 g) en THF (3.36 L). Luego de 15 minutos, se agregó 3-bromo-2-metilpropeno (141.8 mL) en porciones durante un período de 30 minutos, manteniendo la temperatura <25°C. La solución se dejo en agitación a temperatura ambiente durante 16 h, luego de lo cual la reacción se concentró y el residuo se dividió entre DCM (6 L) y agua (6 L). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 L). Las fases oránicas combinadas se lavaron (salmuera, 5 L), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (Gel de sílice, eluyendo con 70:30 Heptano:- EtOAc) proporcionó el compuesto del título (211.7 g). 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 6.49 (1 H, s), 5.48 (1 H, br s), 5.00 (1 H, s), 4.91 (1 H, s), 3.81 (2 H, d, J = 6 Hz), 1.80 (3H, s).
Preparación 241 : Ter-butiléster del ácido (3,6-dicloro-piridazin-4-il)-(2-metil-alil)-carbámico Se cargó en di-íer-butildícarbonato (267.5 mL) una solución agitada de (3,6-dicloro-piridazin-4-il)-(2-metil-alil)-amina (21 1.7 g) y 4-(dimetilamino)piridina (23.65 g) en THF (4.54 L). Luego de la adición, la solución se entibió hasta 60°C y se dejó agitar durante 2 h. Luego de este período, el solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 75:25 Heptano.EtOAc, para proporcionar el compuesto del título (296.9 g). MS: [M+H]+ = 318.
Preparación 242: 7er-butiléster del ácido 3-cloro-7,7-dimetil-6.7-d¡hidro-pirrol[3.2-clpiridazin-5-carboxilico Se disolvieron ter-butiléster del ácido (3,6-dicloro-piridazin-4-il)-(2-metil-alil)-carbámico (239 g), Bu4NCI (251.8 g), formiato de sodio (64.2 g), Et3N (354 ml_) y Pd(OAc)2 (13 g) en D SO (6 L) y agua (354 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C y se mantuvo a temperatura durante 10 minutos, luego de lo cual la reacción ya estaba completa y la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (9 L) y se extrajo con EtOAc (4 x 3 L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 L). La emulsión se dejó separar durante la noche y la interfaz se extrajo nuevamente con EtOAc (3 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 10% de EtOAc en heptano a 20% de EtOAc en heptano, proporcionó el compuesto del título (1 18 g) [ +H]+ = 284.
Preparación 243: 3-cloro-7,7-dimetil-6,7-dih¡dro-5H-pirrolí3.2-clpiridazina Ter-butiléster del ácido 3-cloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrol[3,2-c]piridazine-5-carboxílico (75 mg) suspendido en EtOAc (0.5 mL) se agitó bajo una atmósfera de N2. Se agregó lentamente HCI 4M/EtOAc (5 mL) y, luego de completada la adición, la mezcla se agitó durante 8 h. El análisis de la CL indicó que quedaba un 10% de material de partida. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y a la mañana siguiente se tomó en 4M HCI/EtOAc (5 mL). La solución se agitó durante 1 h, luego de lo cual el análisis de CL indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se azeotropó con MeOH (2 x 5 mL) para porporcionar el compuesto del título (61 mg) en forma de sólido blanco. 1H RMN (270 MHz, D4-MeOH): 6.92 (1 H, s), 3.79 (2H, s) y 1.44 (6H, s). MS: [M+H]+ = 184.
Preparación 244: Ter-butiléster del ácido 5-bromo-6-cloro-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico A ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (0.500 g, 2.75 mmoles) en MeCN (3.78 mL), se agregó N-bromosuccinimida (0.492 g, 2.76 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-40%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (356 mg), H RMN (Me-d3-OD): 7.80 (1 H, s), 7.43 (1 H, s), 3.73 (2H, s), 1.66-1.51 (9H, m), 1.32 (6H, s).
Preparación 245: Ter-butiléster del ácido 6-dloro-3,3-dimetil-2.3-dihidro-indol-1 ,5-dicarboxilico Ter-butiléster del ácido 5-bromo-6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro- indol-1 -carboxílico (0.336 g, 0.93 mmoles) se disolvió en THF (3.73 ml_) y se enfrió hasta -78°C bajo nitrógeno. Se agregó butillitio (2.5 M en hexanos, 0.41 1 ml_, 1.03 mmoles) por goteo. La reacción se agitó durante 20 minutos y se burbujeó dióxido de carbono a través de la reacción y la temperatura se dejó entibiar suavemente hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua y la capa orgánica se separó y se extrajo con NaOH acuoso 2 M (3x). Las capas acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (3 x), se acidularon a un pH 4 con HCI 2M. Se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título (67 mg), MS: [ +H]+ = 326.
Preparación 246: Ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-metil-[1 ,2,41oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico Se agregó a 1 -ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1 ,5-dicarboxílico (0.067 g, 0.21 mmoles) en DMF (1.03 mL) N,N-diisopropiletilamina (0.126 uL, 0.72 mmoles) y hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.08 g, 0.21 mmoles) a temperatura ambiente. Luego de una agitación duante 10 minutos, se agregó N-hidroxiacetamidina (0.015 g, 0.41 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 h. Se agregó DMF (3.44 mL) y la reacción se calentó hasta 120°C durante 3 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con dietiléter (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-60%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (36 mg). S: [M+H]+ = 364.
Preparación 247: 6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-met¡l-f 1 ,2,41 oxadiazol-5-¡n-2.3-dihidro-1 H-indol Ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-5-(3-met¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (36 mg, 0.11 mmoles) se disolvió en 50% TFA en DCM (0.534 ml_) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró. El residuo se disolvió en metanol, se cargó en una columna de SCX y se eluyó con metanol y, luego, amoníaco 2.0 M en metanol para liberar la amina y las fracciones se concentraron, para proporcionar el compuesto del título (26 mg), MS: [M+H]+ = 264.
Preparación 248: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-propionil-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-blpiridina-1 -carboxílico.
Ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (1.33 g, 4.07 mmoles) en THF (20.3 ml_) se enfrió hasta -78°C bajo nitrógeno y se agregó butillitio (2.5 M en hexanos, 3.75 ml_, 9.4 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y se agregó N-metoxi-N-metil-propionamida (0.71 g, 6.1 mmoles), para agitarse luego durante 1 h. Se agregaron agua y EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x) y se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-60%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.823 g), MS: [M+H]+ = 305, como una mezcla 2:1 con rer-butiléster del ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxilico.
Preparación 249: Ter-butiléster del ácido 6-(1.1-Difluor-prop¡h- 3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-b1piridina-1-carboxilico La mezcla producto de la Preparación 248 (0.50 g) se disolvió en una solución de THF de desoxo-fluor (50%, 1.64 g, 7.4 mmoles) y se calentó a 90°C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en carbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM (3x), se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-25%, EtOAc/petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.25 g). MS: [M+H]+ = 327.
Preparación 250: 6-(1.1-difluor-propil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b1piridina Se disolvió ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (0.245 g, 0.75 mmoles) en HCI 5M acuoso y MeOH (1 :1 , 10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se retiró in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (0. 78 g) MS: [M+H]+ = 227.
Preparación 251 : Ter-butiléster del ácido 3-(2,4-difluor-bencil)-7,7-dimet¡l-6,7-dihidro-pirrol[3,2-c1piridaz¡ne-5-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 1 17, MS: [M+H]+ = 376.
Preparación 252: 3-(2.4-difluor-bencil)-7,7-dimetil-6.7-dihidro-5H-pirrolf3.2-c1piridazina El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a los descritos en la Preparación 116. El producto bruto se cargó en una columna de SCX eluyendo con metanol y, luego amoníaco 2.0 M en metanol para liberar la amina. Las fracciones relevantes se concentraron, MS: [M+H]+ = 276.
Preparación 253: Di-ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-formil-5-metil-piperazin-l ^-dicarboxilico A di-ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-hidroximetil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico (1.42 g, 4.3 mmoles) en DCM (18.7 mL) se agregó periodinano de Dess-Martin (1.83 g, 4.3 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se agregaron carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y tiosulfato de sodio (1 :1 ) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato de hidrógeno acuoso saturado y tiosulfato de sodio (1 :1 ) (3x), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (1.71 g, 96%) en forma de sólido amarillo pálido, que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): 9.58 (1H, s), 4.78-4.08 (3H, m), 3.73 (1 H, m), 3.39-3.06 (2H, m), 1.53-1.41 (18H, m), 1.18 (3H, t).
Preparación 254: Di-ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-(Hidroxi-tiazol-2-il-metil)-5-metil-p¡perazin-1.4-dicarboxílico Se disolvió 2-bromotiazol (0.500 g, 3.05 mmoles) en THF anhidro (7.62 ml_) y se enfrió hasta 4°C (baño de hielo) bajo nitrógeno. Se agregó i-PrMgCI.LiCI en THF (2.0 M, 1.52 ml_, 3.05 mmoles) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó di-ter-butioléster del ácido (2R,5R)-2-formil-5-metil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico (0.500 g, 1.52 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (473 mg). MS: [M+H]+ = 414.
Preparación 255: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-(hidroxi-tiazol-2-il-metil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico Se agrego hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.08 g, 1.9 mmoles) a di-ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-(hidroxi-tiazol-2-il-metil)-5- metil-piperazin-1 ,4-dicarboxilico (0.393 g, 0.95 mmoles) en THF (4.8 mL) a 0°C (baño de hielo) bajo nitrógeno. La reacción se calentó hasta 70°C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.1 11 g) MS: [M+H]+ = 314.
Preparación 256: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-(2-f6-(1.1-difluor-butil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rrolf3,2-c1piridin-1-in-2-oxo-etil)-5-(h¡droxi-tiazol-2-il-metil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico A 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-cjpiridina (0.252 g, 1.05 mmoles) y A/.N-diisopropiletilamina (0.28 g, 2.2 mmoles) en DCM (4.2 mL) enfriada con un baño de hielo bajo nitrógeno, se agregó por goteo cloruro de cloroacetilo (0.09 g, 0.8 mmoles). Luego de una agitación a esta temperatura durante 1.5 h, se agregó ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-(hidroxi-tiazol-2-il-metil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.18 g, 0.6 mmoles) en DCM (0.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con DCM (3 x). Los extractos orgánicos combinados se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.076 g). MS: [M+H]+ = 594.
Preparación 257: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-(Cloro-tiazol-2-il-metil)-4-{2-[6-( .1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3.2-clpiridin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1 ,1 -difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro^irrol[3,2-c]piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-5-(hidroxi-tiazol-2-il-met^ 2-metil-piperazin-1 -carboxílico (0.076 g, 0.13 mmoles) y trietilamina (36 uL, 0.3 mmoles) en DCM (0.6 ml_) enfriada con un baño de hielo bajo nitrógeno se agregó cloruro de metansulfonilo (12 µ?_, 0.2 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y, posteriormente, se entibió hasta la temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.03 g). MS: [M+H]+ = 612.
Preparación 258: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-{2-(6-( ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3.2-clpiridin-1-in-2-oxo-etil)-2-metil-5-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1 -carboxilico Se disolvieron ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-(cloro-tiazol-2-il-metil)-4-{2-[6-(1 , 1 -difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-l H oxo-etil}-2-metil-piperazin-1-carboxilico (0.03 g, 0.05 mmoles), Pd/C (0.01 g, 0 mmoles), trietilamina (0.01 g, 0.1 mmoles) en EtOAc (0.2 mL) y se hidrogenaron a temperatura ambiente y 1 bar durante 30 minutos, seguido por una hidrogenación a 2.8 kg/cm2 (40 psi) en un hidrogenador Parr durante 1 h. La reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60), para proporcionar el compuesto del título (0.0 1 g). MS: [M+H]+ = 578.
Preparación 259: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico Tres frascos de reacción separados se cargaron cada uno con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.486 g, 12.16 mmoles) y DMF anhidro (40.5 mL). Se agregó a ellos pirrolidinona (0.924 mL, 12.16 mmoles) por goteo. Luego de una agitación a esta temperatura durante 30 minutos, se agregó a cada frasco ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (2.74 g, 8.11 mmoles) a temperatura ambiente. Las reacciones se agitaron a 80°C durante 4 h. Las reacciones se combinaron y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con dietiléter (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (5.9 g), MS: [M+H]+ = 388.
Preparación 260: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperaz¡n-1-carboxíl¡co Se disolvieron ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (5.9 g, 15.25 mmoles) y 10% Pd/C (2.13 g, 1.5 mmoles) en ácido acético glacial/etanol (27.2 mL/72.6 ml_) y se agitaron bajo hidrógeno a 1 bar durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se agregaron carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y EtOAc. La capa de EtOAc se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas combinadas de DCM se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se azeotropó con tolueno, para proporcionar el compuesto del título (3.9 g), ?? RMN (CDCI3): 4.23-4.08 (1 H, m), 3.95-3.77 (1 H, m), 3.69 (1 H, d), 3.59-3.46 (1 H, m), 3.46-3.34 (1 H, m), 3.34-3.07 (3H, m), 3.07-2.89 (1 H, m), 2.55-2.39 (3H, m), 2.15-1.92 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.23 (3H, d).
Preparación 261 : Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-Benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxo-p¡rrolidin-1-ilmetil)-piperaz¡n-1-carboxilico A ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (2.73 g, 9.19 mmoles) y carbonato de potasio (1.4 g, 10.1 mmoles) en MeCN (9.8 mL) se agregó bromoacetato de bencilo (2.1 1 g, 9.2 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura durante 18 h, se diluyó luego con cloroformo, se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-60%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (4 g). MS: [M+H]+ = 446.
Preparación 262: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carbox¡metil- 2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmet¡l)-piperazin-1-carboxíl¡co Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (4.29 g, 9.64 mmoles) y 10% Pd/C (1.35 g, 1 mmoles) en EtOAc (45.9 mL) se hidrogenaron a temperatura ambiente y 1 bar. Luego de una agitación durante 30 minutos, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se azeotropó con tolueno para proporcionar el compuesto del título (2.9 g,). MS: [M+H]+ = 356.
Preparación 263: Ter-butiléster del ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-b1piridina-1-carboxílico Se agregó butilitio (12.0 mL, 2.5 M solución en hexanos, 30 mmoles) por goteo a una solución de fer-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]pirídina-1-carboxílico (8.0 g, 24.5 mmoles) en dietiléter (80 mL) a -78°C. La suspensión naranja resultante se agitó 30 minutos a esta temperatura antes de agregar una solución de /V-metoxi-/V-metilbutiramida (preparada de manera similar a la descrita en US2010/060696) (5.3 g, 36.6 mmoles) en dietiléter (40 mL) por goteo durante 1 h. La reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó 1 h más, luego se templó con cloruro de amonio acuoso saturado y las dos capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04l se filtraron y concentraron. La cromatografía (0-30% EtOAc/petróleo) proporcionó el compuesto del título (5.6 g, 72%) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 319.
Preparación 264: Ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2.3-d¡hidro-pirroir3.2-blpir¡dina-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (1.43 g, 4.49 mmoles) y desoxo-flúor (9.9 mL, 50% solución en THF, 22.5 mmoles) se calentó a 70°C durante 18 h. La reacción se enfrió en hielo y se trató cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso saturado hasta que alcanzó un pH 10. Se agregó EtOAc (20 mL) y las capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. La cromatografía (0-25% EtOAc/petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.47 g, 31 %) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 341. La elución adicional proporcionó la cetona inicial (0.30 g).
Preparación 265: 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrol[3,2-b1piridina Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-( 1 , 1 -dif luor-butit)-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirrolta^-blpiridina-l-carboxílico con el uso de un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 241.
Preparación 266: A/-metoxi-3-A/-dimetil-butiramida Una solución de etil- so-valerato (3.01 mL, 20 mmoles) y clorhidrato de ? , ?-dimetilhidroxilamina (2.93 g, 30 mmoles) en THF (40 mL) se enfrió hasta -20°C bajo nitrógeno. Se agregó por goteo cloruro de ¡so-propilmagnesio (30 mL de una solución 2M en THF, 60 mmoles) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 40 min antes de templarse con cloruro de amonio acuoso saturado y se dejó entibiar luego hasta la temperatura ambiente. Las capas se separaron, la fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (2.84 g, 98%), que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): 3.69 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.32 (2H, d), 2.27-2.1 1 (1 H, m), 0.98 (6H, d).
Preparación 267: 6-(1 ,1-difluor-3-metil-butil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1H-pirrolf3,2-b1piridina Se preparó a partir de N-metoxi-3,N-dimetil-butiramida de manera análoga a 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (véanse las Preparaciones 264 y 1 16. MS: [M+H]+ = 255.
Preparación 268: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-met¡l-piperaz¡n-1-carboxílico Una mezcla de fe -butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (14.58 g, 63 mmoles), benzaldehído (7.39 g, 70 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (16.0 g, 76 mmoles) y 1 ,2-dicloroetano (100 mL) se agitó a 20°C, luego se templo con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (500 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-25% EtOAc en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (15.4 g, 76%) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 321. 1H RMN (CDCI3): 7.42-7.12 (5H, m), 4.12-3.88 (2H, m), 3.85-3.55 (4H, m), 3.27 (1 H, dd), 2.91-2.79 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd), 2.63 (1 H, s), 2.33 (1 H, dd), 1.49 (9H, s), 1.21 (3H, d).
Preparación 269: fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-Bencil-5-fluormetil-2-metil-piperaz¡n-1-carboxíl¡co A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminosulfuro (0.32 mL, 0.393 g, 2.44 mmoles) en DCM (2 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó una solución de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-met¡l-piperazin-1-carboxílico (0.651 g, 2.03 mmoles) en DCM (6 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 0.5 h y, luego, a 20°C durante 3 h. La mezcla se vertió en carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (100 mL) y hielo (20 g), luego se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% Et.20 en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.393 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 323.
Preparación 270: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-fluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico, acetato Una mezcla de rer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-fluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.627 g, 1.95 mmoles), etanol (20 mL), ácido acético (0.5 mL) y 10% paladio sobre carbono (0.30 g) se hidrogenó a 20°C y 3 bar durante 4 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó in vacuo con un azeótropo de tolueno (x 2). El residuo se secó in vacuo a 40°C para proporcionar el compuesto del título (0.52 g). MS: [M+H]+ = 233.
Preparación 271 : Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-benciloxicarbonilmet¡l-5-fluormet¡l-2-metil-piperazin-1-carboxilico Una mezcla de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-fluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.371 g, 1.27 mmoles), carbonato de potasio (0.70 g, 5.1 mmoles), bromoacetato de bencilo (0.38 g, 1.65 mmoles) y acetonitrilo (10 ml_) se agitó a 20°C durante 18 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml_) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml_). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución with 0-100% Et20 en 40-60 de éter de pertróleo) proporcionó el compuesto del título (0.424 g, 87%) en forma de aceite. MS [M+H]+ = 381.
Preparación 272: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-carboximetil-5-fluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-fluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.42 g, 1.1 mmoles), metanol (20 mL) y 10% de paladio sobre carbono (0.14 g) se hidrogenó a 20°C y 1 bar durante 18 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.289 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 291.
Preparación 273: 7er-buti leste r del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-formil-2-metil-piperazin-1-carboxílico A una solución de cloruro de oxalilo en DCM (2 M, 3 mL, 6 mmoles) y DCM (5 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó por goteo, con agitación, una solución de DMSO (1.0 mL, 1.09 g, 14 mmoles) en DCM (5 mL) y la mezcla se agitó a -78°C durante 0.4 h. Se agregó por goteo una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (1.12 g, 3.5 mmoles) en DCM (5 mL) durante 0.2 h y la mezcla se agitó a -78°C durante 0.6 h. Posteriormente, se agregó trietilamina (3.9 mL, 2.83 g, 28 mmoles) por goteo durante 0.2 h y se continuó la agitación durante 0.3 h más. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla se entibió lentamente hasta 20°C durante 16 h. La fase orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar una pasta, que se dividió entre 1 :1 Et20 + 40-60 éter de petróleo (50 mL) y agua (3 x 50 mL) y la fase orgánica se secó (Na2S04) y evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0-20% EtOAc en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.275 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 319.
Preparación 274: 7er-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-difluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílíco Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-formil-2-met¡l-piperazin-1-carboxílico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 269. MS: [M+H]+ = 341.
Preparación 275: fer-buti leste r del ácido (2R,5R)-5-difluormetil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-difluormetil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 270. 1H RMN (Me-d3-OD): 5.91 (1 H, dt), 4.26-4.08 (1 H, m), 4.04-3.88 (1 H, m), 3.31-3.17 (1 H, m), 3.15-2.94 (2H, m), 2.61 (1 H, dd), 1.48 (9H, d), 1.24 (3H, d).
Preparación 276: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-difluormetil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-difluormetil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 271. MS: [M+H]+ = 399.
Preparación 277: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-difluormetil-2-met¡l-piperazin-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-difluormetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 272. MS: [M-H]" = 307.
Preparación 278: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-pirazol-1 -ilmetil-piperazin-1 -carboxílico (procedimiento alternativo) Una solución de anhídrido metansulfónico (0.65 g, 3.72 mmoles) en DCM (5 mL) se agregó lentamente a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.08 g, 3.38 mmoles) y trietilamina (1.42 mL, 1.02 g, 10.1 mmoles) en DCM (10 mL) con agitación bajo nitrógeno y un enfriamiento externo con un baño de hielo. La agitación se continuó a 0°C durante 2 h y, luego, se agregó pirazol (0.3 g, 4.4 mmoles) en una porción. La agitación a 20°C se continuó 18 h, y, posteriormente, la mezcla se dividió entre NaHC03 acuoso saturdo (40 mL) y DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2; gradiente de elución con 0—40% de Et20 en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del titulo (0.81 1 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 371.
Preparación 279: Ter-butiléster del ácido (2R.5RV-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetil-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-pirazol-1-ilmetil-piperazin-1-carboxílico (véase la Preparación 219) con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 271. MS: [M+H]+ = 429.
Preparación 280: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetil-piperazin-1 -carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-pirazol-1-ilmetil-piperazin-1-carboxílico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 272. MS: [M+H]+ = 339.
Preparación 281 : Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1 -ilmet¡l)-p¡perazin-1 -carboxílico Se preparó a partir de 4-metilpirazol con el uso de un método similar al de la Preparación 278. MS: [M+H]+ = 385.
Preparación 282: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico, acetato Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico con el uso de un método similar al de la Preparación 270. MS: [M+H]+ = 295.
Preparación 283: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico Se preparó a partir de fer-buti leste r del ácido (2R,5R)-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-ptperazin-1-carboxilico con el uso de un método similar al de la Preparación 271. MS: [M+H]+ = 443.
Preparación 284: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1 -ilmetil)-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4- Benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico con el uso de un método similar al de la Preparación 272. MS: [M+H]+ = 353.
Preparación 285: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-(4-fluor-pirazol-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de 4-fluoropirazol (véase England et al., Tetrahedron Letters 2010 51 2849-2851) con el uso de un método similar al de la Preparación 278. 1H RMN (Me-d3-OD): 7.63 (1 H, d), 7.45-7.20 (6H, m), 4.31 (1 H, dd), 4.27-4.08 (2H, m), 3.81 (1 H, d), 3.65 (2H, d), 3.31-3.20 (2H, m), 2.84 (1 H, dd), 2.38 (1 H, dd), 1.57-1.45 (9H, m), 1 .19 (3H, d).
Preparación 286: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-(4-fluor-pirazol-1-ilmetil)-2-met¡l-piperazin- -carboxilico, acetato Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-(4-fluor-pirazol-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico con el uso de un método similar al de la Preparación 270. MS: [M+H]+ = 299.
Preparación 287: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-(4-fluor-pirazol-1-ilmetil)-2-metil-p¡perazin-1-carboxílico Se preparó a partir de rer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-(4-fluor-pirazol-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico con el uso de un método similar al de la Preparación 271. MS: [M+H]+ = 447.
Preparación 288: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-carboximetil-5-(4-fluor-p¡razol-1-ilmetil)-2-met¡l-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de ter-butil-ester del ácido (2R,5R)-4-benciloxicarbonilmetil-5-(4-fluor-pirazol-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico con el uso de un método similar al de la Preparación 272. MS: [M+H]+ = 357.
Preparación 289: Ter-butiléster del ácido 6-(difluor-fenil-met¡D-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirrolfS. -clpiridina-l-carboxílico A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminosulfuro (14.8 ml_, 18 g, 112.5 mmoles) en DCM (20 ml_) a -78°C bajo nitrógeno se agregó una solución de ter-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (9.9 g, 28.1 mmoles) en DCM (30 mL) y la solución resultante se agitó a -78°C durante 1 h y, luego, a 20°C durante 6 días. La mezcla se enfrió a -78°C y se agregó una solución de etanol en DCM (2 mL). La solución resultante se agitó a 20°C durante 1 1 días. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una mezcla de hielo (200 g) y NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (5 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 10-40% Et20 en 40-60 éter de petróleo) proporcionó un sólido amarillo. La cristalización a partir del EtOAc y 40-60 éter de petróleo proporcionó el compuesto del título (6.22 g) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 375.
Preparación 290: Clorhidrato de 6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-pirrolf3.2-c1piridina Una mezcla de rer-butiléster del ácido 6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (6.22 g, 16.6 mmoles), metanol (30 mL) y ácido clorhídrico (5 M, 30 mL) se agitó a 20°C durante 3 h, a 35°C durante 4 h y, luego, se dejó a 20°C durante 14 h. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se azeotropó con tolueno (x 3), isopropanol y metanol (x 3). El residuo se secó in vacuo a 50°C durante 4 h para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 275.
Preparación 291 : ler-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(1-metilene-prop¡l)-2,3-dih¡dro-p¡rrol[3,2-clpirid¡na-1-carboxílico Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metilen-propil)-[1 ,3,2]dioxaborolano (0.793 g, 4.36 mmoles), ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-1-carbox¡lico (0.821 g, 2.9 mmoles), carbonato de potasio (1.20 g, 8.7 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (0.133 g, 0.145 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos, 0.060 g, 0.145 mmoles), 1 ,4-dioxano (18 mL) y agua (45 mL) se calentó a 94°C durante 18 h, luego se vertió en NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-25% Et2Ü en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.487 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 303. Además, la cromatografía de las fracciones mezcladas proporcionó más compuesto del título (0.20 g).
Preparación 292: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-propionil-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(1-metilen-propil)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0.65 g, 2.15 mmoles), periodato de sodio (1.89 g, 8.61 mmoles), 4% de tetróxido de osmio acuoso (1.65 mL, 0.26 mmoles), THF (16 mL), acetona (8 mL) y agua (16 mL) se agitó a 20°C durante 4 h y, luego, se dividió entre agua (50 mL) y DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-30% Et20 en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó un sólido, que se trituró con 40-60 éter de petróleo para proporcionar un sólido (0.25 g). Los licores madre se concentraron y purificaron mediante cromatografía como se indicó anteriormente para proporcionar más sólido (0.27 g). Los dos lotes de sólido se combinaron para proporcionar el compuesto del título (0.52 g). MS [M+H]+ = 305.
Preparación 293: Ter-butiléster del ácido 6-( , 1 -difluor-propiQ-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-clpiridina-1-carboxilico A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminosulfuro (0.53 mL, 0.64 g, 4 mmoles) en DCM (3 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó por goteo durante 0.2 h una solución de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-propionil-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0.52 g, 1.7 mmoles) en DCM (7 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y, luego, a 20°C durante 16 h. La mezcla se vertió en hielo (30 g) y NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-30% de Et20 en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.398 g) en forma de sólido. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.30 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 3.87-3.76 (2H, m), 2.37-2.18 (2H, m), 1.60 (9H, s), 1.43 (6H, s), 0.98 (3H, t).
Preparación 294: Clorhidrato de 6-(1 ,1-difluor-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirroir3.2-c1pir¡dina Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0.398 g, 1.2 mmoles), ácido clorhídrico (5 M, 12 mL) y metanol (12 mL) se agitó a 20°C durante 16 h y, luego, se evaporó in vacuo. El residuo se azeotropó con metanol (x 3) y tolueno (x 2) para proporcionar el compuesto del título (0.3 g) en forma de sólido. MS: [M+H]+ = 227.
Preparación 295: Ter-butiléster del ácido 6-(1-hidroxi-2-metil-prop¡l)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1-carboxílico A una solución agitada de ter-butiléster del ácido 6-formil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -carboxinco (0.65 g, 2.36 mmoles), en THF (20 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó por goteo durante 0.1 h, una solución de un complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en THF (1.3 M, 2.7 mL, 3.53 mmoles). La solución resultante se agitó a -78°C, luego se templó con ácido cítrico acuoso (5%, 30 mL) y se extrajo con DCM (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar una espuma. La cromatografía (Si02¡ gradiente de elución con 0-100% EtOAc en 40- 60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.398 g). 1H RMN (Me-d3-OD): 8.15 (1 H, s), 8.08-7.45 (1 H, m), 4.41 (1 H, d), 3.78 (2H, s), 2.10-1.97 (1 H, m), 1.60 (9H, s), 1.40 (6H, d), 0.92 (6H, t).
Preparación 296: Ter-butiléster del ácido 6-¡sobutiril-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1-carboxilico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 6-(1-hidroxi-2-metil-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0.366 g, 1.14 mmoles), DCM (50 mL) y óxido de manganeso (IV) (9.6 g, 110 mmoles) se agitó a 20°C durante 18 h, luego los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-40% EtOAc en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.299 g) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 319.
Preparación 297: Ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-2-metil-propil)-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-isobutiril-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 293. MS: [M+H]+ = 341.
Preparación 298: Clorhidrato de 6-(1 ,1-difluor-2-metil-propil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(1 , 1 -difluor-2-metil-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico con el uso de un método similar al de la Preparación 294. MS: [M+H]+ = 241.
Preparación 299: Ter-butiléster del ácido 6-(ciclopropil-hidroxi-metiD-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirroirS^-cIpiridin-l-carboxílico Se preparó mediante unmétodo similar al de la Preparación 295 con el uso de cloruro de ciclopropilmagnesio. MS: [M+H]+ = 319.
Preparación 300: Ter-butiléster del ácido 6-ciclopropanocarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridin-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(ciclopropil-hidroxi-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 296. MS: [M+H]+ = 317.
Preparación 301 : Ter-butiléster del ácido 6-(ciclopropil-difluor-metil)-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxilico Una mezcla de rer-butiléster del ácido 6-ciclopropancarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0.21 g, 0.66 mmoles), THF (2 ml_) y desoxoflúor (50% en THF, 1.4 mL, 1.5 g, 3.3 mmoles) se calentó a 80°C durante 18 h y, luego, se dividió entre hielo (20 g), aHCO3 acuoso saturado (30 mL) y DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02¡ gradiente de elución con 0-25% de EtOAc en 40-60 deéter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.189 g) en forma de aceite que se solidificó. MS: [M+H]+ = 339.
Preparación 302: 6-(ciclopropil-difluor-metil)-3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-1 H-pirrol[3,2-clp¡ridina Se preparó a partir de rer-butiléster del ácido 6-(cicloprop¡l-difluor-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico con el uso de un método similar al de la Preparación 294. El residuo de la evaporación se convirtió a la base libre mediante la división entre DCM y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, luego se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.085 g). MS: [M+H]+ = 239.
Preparación 303: 7er-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(3-metil-butil)-2,3-dih¡dro-p¡rrol[3,2-clp¡ridina-1-carboxílico Se preparó mediante un método análogo al de la Preparación 1 17, con el uso de bromuro de 3-metilbutilcinc. MS: [M+H]+ = 319.
Preparación 304: Ter-butiléster del ácido 3,3-d¡metil-6-(3-metil-butil)-5-oxi-2,3-d¡hidro-p¡rrol[3,2-c1piridina-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(3-metil-butil)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (1.77 g, 5.57 mmoles), DCM (20 ml_) y ácido 3-cloroperbenzoico (1.37 g, 6.12 mmoles) se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se aplicó directamente a un cartucho de sílice y la elución se realizó con 20-100% EtOAc en 40-60 de éter de petróleo, seguido de 0-20% MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del título (1.596 g) en forma de sólido. MS: [M+H]+ = 335.
Preparación 305: Ter-butiléster del ácido 6-(1-hidroxi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico Una mezcla de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(3-metil-butil)-5-oxi-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (1.6 g, 4.8 mmoles) y anhídrido acético (10 ml_) se calentó a 100°C durante 2 h, luego se vertió en hielo-agua (50 g) y se agitó durante 1 h. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 y, luego, se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite (2.096 g). Este material se mezcló con metanol (20 mL), hidróxido de sodio (0.25 g, 6.13 mmoles) y agua (1 mL) y se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( a2S04) y se evaporaron in vacuo. La cromatografía del residuo (Si02; gradiente de elución con 0-100% EtOAc en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (1 .757 g) en forma de espuma incolora. MS: [M+H]+ = 335.
Preparación 306: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(3-metil-butyril)-2,3-dih'idro-pirrolf3,2-c1pirid¡na-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(1-hidroxi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxilico con el uso de un método similar al de la Preparación 296. [M+H]+ = 333.
Preparación 307: Ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-3-metil-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(3-metil-butyril)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico con el uso de un método similar al de la Preparación 293. MS: [M+H]+ = 355.
Preparación 308: 6-(1 , 1 -difluor-3-metil-butin-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-pirrolí3,2-clpiridina Se preparó a partir de íer-butiléster del ácido 6-(1 , 1 -difluor-3-metil-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1 -carboxílico con el uso de un método similar al de la Preparación 294. El residuo de la evaporation se convirtió a la base libre mediante la división entre DCM y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso para proporcionar el compuesto del título (0.795 g) en forma de sólido blancuzco. MS: [M+H]+ = 255.
Preparación 309: fer-butiléster del ácido 6-butil-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1 -carboxílico Se preparó mediante un método análogo al de la Preparación 1 17 con el uso de bromuro de butilcinc. MS [M+H]+ 305.
Preparación 310: Ter-butiléster del ácido 6-butil-3,3-dimetil-5-oxi- 2l3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina-1 -carboxilico A una solución enfriada (baño de hielo 3-4°C) de ter-butiléster del ácido 6-butil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1 -carboxílico (13.4 g, 44.08 mmoles) en DCM (490 ml_) se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (10.37 g, 46.28 mmoles) en porciones durante 0.25 h. La temperatura se mantuvo por debajo de 5°C durante la adición, luego la mezcla se entibió suavemente durante la noche a 20°C. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 500 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. La cromatografía (S¡02 gradiente de elución, 0-20%, MeOH en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (12 g, 85%) en forma de sólido amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 321.
Preparación 311 : Ter-butiléster del ácido 6-( 1 -hidroxi-butiO-3.3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-butil-3,3-dimetil-5-oxi-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un método análogo al de la Preparación 305. MS: [M+H]+ = 321.
Preparación 312: Ter-butiléster del ácido 6-butiril-3.3-dimetil-2.3-dihidro-pirrol[3.2-c1p¡rid¡na-1-carboxíl¡co Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(1-hidroxi-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico mediante un método análogo al de la Preparación 296. MS: [M+H]+ = 319.
Preparación 313: Ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3,2-clp¡ridin-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-butiril-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un método análogo al de la Preparación 293. MS: [M+H]+ = 341.
Preparación 314: 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrol[3,2-c1piridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1 -difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un método análogo al de la Preparación 294. El residuo de la evaporación se convirtió a la base libre mediante la división entre DCM y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso para proporcionar el compuesto del título (0.799 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 241.
Preparación 315: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-(2-r6-(2-fluor-benciD-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirrolfS^-cIpiridin-l-ill^-oxo-etiD-S-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico, cloruro de cloroacetilo y 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina mediante un método análogo al de la Preparación 203, pero con DIPEA como base en lugar de trietilamina y se realizó un calentamiento a 40°C (Véase también el Procedimiento general 5, a continuación). MS: [M+H]+ = 527.
Preparación 316: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4- {2-r6-(2-fluor-bencil)-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2-clpiridin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A una solución agitada de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6- (2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-h¡drox¡metil-2-metil-piperaz¡n-1-carboxíl¡co (0.572 g, 0.97 mmoles) y trietilamina (0.22 mL, 0.157 g, 1.55 mmoles) en DCM (10 mL) a -10°C bajo nitrógeno, se agregó una solución de cloruro de metansulfonilo (0.09 mL, 0.133 g, 1.2 mmoles) en DCM (5 mL). La mezcla se agitó a 20°C durante 18 h y, luego, se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (50 mL) y DCM (3 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.576 g) en forma de aceite, que se utilizó sin purificación adicional. MS: [M+H]+ = 545.
Preparación 317: Clorhidrato de 6-(2,6-dimetil-fenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirroir3,2-c1piridina Se preparó a partir de 2,6-dimetilfenol con el uso de métodos análgoso a las Preparaciones 215 y 216. MS: [M+H]+ = 269.
Preparación 318: Clorhidrato de 6-(2,6-difluor-fenoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1pirid¡na Se preparó a partir de 2,6-difluorfenol con el uso de métodos análogos a las Preparaciones 215 y 216. MS: [M+H]+ = 277.
Preparación 319: Clorhidrato de 6-(2-cloro-6-metil-fenox¡)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridina Se preparó a partir de 2-cloro-6-metilfenol mediante métodos análogos a los de las Preparaciones 215 y 216. MS: [M+H]+ = 289.
Preparación 320: Ter-butiléster del ácido 6-formil-3.3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1-carboxílico Se disolvieron ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico (1 g, 3.5 mmoles), viniltrifluorborato de potasio (950 mg, 7 mmoles), trietilamina (986 uL, 7 mmoles) y PdCI2(dppf)2.DCM en EtOH y se calentaron a 100°C durante 11 horas. La mezcla se dejó enfriar y, posteriormente, se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre DCM y agua. La capa de DCM se lavó con salmuera y se secó (MgS04). La purificación mediante cromatografía de alúmina (eluyendo con DCM) proporcionó el producto en forma de aceite amarillo (842 mg, 87%). MS: m/z = 275 [M+H]+. Este material (842 mg, 3.07 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF/acetona/agua (2:2:1 ; 25 mL) y, posteriormente, se trató con Nal04 (3.27 g, 15.3 mmoles) y Os04 (2 mL, 4% en H20; ~ 0.01 mol eq.). La mezcla se agitó durante la noche y, posteriormente, se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía de SiO2 (eluyendo con 20-40% EtOAc-hexanos) proporcionó el compuesto del título (500 mg, 59%). MS.
[M+H]+ = 277.
Preparación 321 : 6-cloro-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se agregó BuLi (2.2 M en ciclohexano, 22 ml_, 48 mmoles) por goteo a -78°C a una solución de 6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (4 g, 24 mmoles) y TMEDA (1 1.2 ml_, 79 mmoles) en THF (100 ml_) bajo N2. La solución se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y, posteriormente, se agregó Mel (2.2 mL, 36 mmoles). La mezcla de reacción se entibió hasta -20°C y se agitó a esta temperatura durante 1.5 h. La reacción se templó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía proporcionó el compuesto del título (2.7 g) en forma de sólido rosa pálido. MS: [M+H]+ = 182.
Preparación 322: 6-cloro-3-et¡l-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 321 con el uso de 6-cloro-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (500 mg, 2.76 mmoles) y EtI (242 uL, 3 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (250 mg) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 210.
Preparación 323: 6-cloro-3-etil-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol Se agregó BH3-Me2S (2 M en THF, 5.7 mL, 11.5 mmoles) a una solución de 6-cloro-3-etil-3-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (240 mg, 1.1 mmoles) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó cuidadosamente MeOH (aproximadamente 20 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Los solventes se retiraron luego in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (147 mg) en forma de aceite incoloro. MS: [M+H]+ = 196.
Preparación 324: Dimetiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-malónico A una solución enfriada (0°C) de dimetilmalonato (16.7 mL, 146 mmoles) en DMF (100 mL), se agregaron 4-bromo-1-fluor-2-nitro-benceno (21.4 g, 97.3 mmoles) y K2C03 (40 g, 291 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, posteriormente, se vertió en HCI 2 M acuoso/hielo. Se agregó más HCI acuoso 2 M hasta que se completó la precipitación del producto. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (24 g) en forma de sólido blancuzco. MS: [M+H]+ = 332.
Preparación 325: Dimetiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fen¡l)-2-metil-malónico Con métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 324 con el uso de dimetiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-malónico (10 g, 30 mmoles), Mel (2 mL, 33 mmoles) y K2C03 (4.6 g, 33 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (9.4 g) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 346.
Preparación 326: Metiléster del ácido 6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxilico Una mezcla de dimetiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-2-metil-malónico (5 g, 14.4 mmoles) en AcOH (30 mL) que contenía polvo de hierro (2.4 g, 43.3 mmoles) se agitó a 95°C durante 1 h. Luego de ese tiempo, se agregó una segunda fracción de polvo de hierro (803 mg, 14.4 mmoles) y se mantuvo agitando durante una hora adicional. El solvente se retiró luego in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. El sólido se recogió mediante filtración y se disolvió en HCI acuoso 2 M (20 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el producto se extrajo luego con DCM (3x). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (2.7 g) en forma de sólido blanco. MS: [M+H)+ = 284.
Preparación 327: (6-bromo-3-metil-2.3-dihidro-1H-indol-3-il)-metanol Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 323 con el uso de metiléster del ácido 6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico (500 mg, 1.76 mmoles) y BH3-Me2S (2M en THF, 8.8 ml_, 17.6 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (279 mg) en forma de semisólido blanco. MS: [M+H]+ = 242.
Preparación 328: Ter-butiléster del ácido 6-bromo-3-hidroximetil-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico Bicarbonato de di-íer-butilo (271 mg, 1.24 mmoles) y DIPEA (226 µ?_, 1.3 mmoles) se agregaron a una solución de (6-bromo-3-met¡l-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-metanol (279 mg, 1.15 mmoles) en DCM (5 ml_) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y DCM, La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (360 mg) en forma de semisólido blanco, MS: [M-'Bu]+ = 286.
Preparación 329: 7~er-butiléster del ácido 6-bromo-3-metoximetil-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico Se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido 6-bromo-3-hidroximetil-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (360 mg, 1.05 mmoles) en DMF seco (5 ml_). Luego de 10 minutos, se agregó Mel (66 pL, 1.1 mmoles) y se mantuvo la agitación durante 2 h. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía (20% EtOAc en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (300 mg) como un líquido incoloro. MS: [ -'Bu]+ = 300.
Preparación 330: Sal de clorhidrato de 6-bromo-3-metoximetil-3-metil-2.3-dihidro-1 H-indol Se agregó HCI saturado en EtOAc (10 mL) a fer-butiléster del ácido 6-bromo-3-metoximetil-3-metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (300 mg, 0.84 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró in vacuo, el sólido se lavó con Et20 y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (220 mg) en forma de semisólido amarillo. MS: [M+H]+ = 256.
Preparación 331 : Metiléster del ácido 6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-carboxílico A una solución de metiléster del ácido 6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.7 mmoles) en tolueno bajo N2 se agregaron Fe3(C012) (14 mg, 0.028 mmoles) y PhSiH3 (33 pL) y la mezcla se agitó a 100X durante 16 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite (lavado con EtOAc). El solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (70 mg) en forma de goma incolora. MS: [M+H]+ = 270.
Preparación 332: Metiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-2-fenil-propiónico Una solución de metiléster del ácido fenilacético (4 g, 27.3 mmoles) y 4-bromo-1-fluor-2-nitro-benceno (5 g, 22.7 mmoles) en DMF (30 mL) se agregó lentamente a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 3 g, 77.1 mmoles) en DMF (80 mL) a 0°C bajo N2. La reacción se agitó luego durante 3 h a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió Mel (5.6 mL, 91 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a la misma temperatura. La reacción se templó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía (10% EtOAc en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (2.6 g) en forma de semisólido naranja. 1H RMN (DMSO-d6): 8.21-8.14 (1 H, m), 7.86-7.77 (1 H, m), 7.44-7.36 (5H, m), 6.84 (1 H, d), 3.53 (3H, s), 2.06 (3H, s).
Preparación 333: 6-bromo-3-metil-3-fenil- ,3-dihidro-indol-2-ona Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 326 a parir de metiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-2-fenil-propiónico (1.3 g, 4.9 mmoles) y polvo de hierro (890 mg, 15 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (875 mg) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 302.
Preparación 334: 6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 323 con el uso de 6-bromo-3-metil-3-fenil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (875 mg, 2.89 mmoles) y BH3-Me2S (2M en THF, 14.58 ml_, 28.9 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (600 mg) en forma de aceite incoloro. MS: [M+H]+ = 288.
Preparación 335: 1 -(6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-etanona Se agregaron cloruro de acetilo (163 uL, 2.29 mmoles) y TEA (313 µ?_, 2.29 mmoles) a una solución de 6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol (600 mg, 2.1 mmoles) en DCM (20 ml_) a 0°C. La reacción se agitó duerante 45 minutos a temperatura ambiente y, posteriormente, se templó con HCI 1 M acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (660 mg) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 330.
Preparación 336: 1 -acetil-3-metil-3-fenil-2.3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo Se agregó CuCN (179 mg, 2 mmoles) a una solución de 1-(6-bromo-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (330 mg, 1 mmoles) en NMP (5 mL). La reacción se agitó a 175°C durante 16 h. Se añadió Et2Ü a la mezcla y el sólido se filtró. El filtrado se lavó con HCI 2 M acuoso y NaHC03 acuoso saturado. El solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (250 mg) en forma de sólido marrón. MS: [M+H]+ = 277.
Preparación 337: 3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo Se agregó HCI 5 M acuosoHCI (3 ml_) a una solución de 1-acetil-3-metil-3-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitr¡lo (250 mg, 0.9 mmoles) en acetonitrilo (10 ml_). La solución se agitó a reflujo durante 1 h y, posteriormente, se enfrió hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó NaHC03 acuoso saturado a la mezcla de reacción hasta que el pH de la solución alcanzó un pH 8 y el producto se extrajo entonces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (200 mg) en forma de goma marrón claro. MS: [M+H]+ = 235.
Preparación 338: Etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-2-piridin-2-il-propiónico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 332 a partir de 4-bromo-1-fluor-2-nitro-benceno (5 g, 22.7 mmoles), etiléster del ácido piridin-2-il-acético (4.5 g, 27.3 mmoles), Mel (5.6 mL, 91 mmoles) y NaH (60% en aceite mineral, 3 g, 77.1 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (7.2 g) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 379.
Preparación 339: 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-1 ,3-dihidro-indol- 2-ona Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 326 con el uso de etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-2-piridin-2-il-propiónico (4 g, 10.5 mmoles) y polvo de Fe(0) (1.76 g, 31.6 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (2.8 g) en forma de semisólido marrón pálido. MS: [M-H]" = 302.
Preparación 340: 6-bromo-3-metil-3-pirid¡n-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 323 con el uso de 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.4 g, 4.6 mmoles) y BH3-Me2S (2M en THF, 23 mL, 46 mmoles) e obtuvo el compuesto del título (1.2 g) en forma de goma amarilla. MS: [M+H]+ = 289.
Preparación 341 : 1-(6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 335 con el uso de 6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol (1.2 g, 4.1 mmoles), cloruro de acetilo (360 µ?_, 5 mmoles) y TEA (721 pL, 5 mmoles) se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 331.
Preparación 342: 1-(6-benc¡l-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-indol-1-¡l)-etanona A una solución desgasificada de LiBr (165 mg, 1.9 mmoles) y dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-iliden)(3-cloropiridil)paladio (II) (8 mg, 0.012 mmoles) en NMP (3 mL) bajo N2 se agregaron una solución de 1-(6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (400 mg, 1.2 mmoles) en THF (3 mL) y bromuro de bencilcinc (0.5 M en THF, 3.8 mL, 1.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y, posteriormente, se dividió entre salmuera y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía (50% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (350 mg) en forma de goma incolora. MS: [M+H]+ = 343.
Preparación 343: 6-bencil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol Se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 337. MS: [M+Hf = 301.
Preparación 344: 1-acetil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo Se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 336 a partir de 1-(6-bromo-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona. MS: [M+H]+ = 278.
Preparación 345: 3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo Se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 337 a partir de 1-acetil-3-metil-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo. MS: [M+H]+ = 236.
Preparación 346: Metiléster del ácido piridin-3-il-acético Una solución de clorhidrato del ácido piridin-3-il-acético (10 g, 57.6 mmoles) en eOH (30 ml_) se trató con cloruro de tionilo (4.2 ml_, 57.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se dividió entre NaHCC>3 acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (7.9 g) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): 8.53 (2H, m), 7.64 (1 H, d), 7.33-7.20 (1 H, m), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s).
Preparación 347: 6-bencil-3-metil-3-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indol Mediante métodos similares a aquellos descritos en las Preparaciones 338-343 a partir de 4-bromo-1-fluor-2-nitro-benceno y metiléster del ácido piridin-3-il-acético se obtuvo el compuesto del título (1 17 mg) en forma de goma amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 301.
Preparación 348: 6-bencil-3-metil-3-(3-metil-isoxazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-indol Mediante métodos similares a aquellos descritos en las Preparaciones 338-343 a partir de 4-bromo-1-fluor-2-nitro-benceno y metiléster del ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (se preparó a partir del ácido correspondiente con el uso de un método similar al de la Preparación 346) se obtuvo el compuesto del título (370 mg) en forma de goma amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 305.
Preparación 349: 6-cloro-3,3-dietil-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 321 a partir de 6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (4 g, 25 mmoles), TMEDA (11.2 mL, 79 mmoles), BuLi (1.6M en hexano, 30 mL, 48 mmoles) y Etl (2.9 mL, 36 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (1.3 g). MS: [M+H]+ = 224. .
Preparación 350: 6-cloro-3,3-dietil-2,3-dihidro-1H-indol Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 323 a partir de 6-cloro-3,3-dietil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.3 g, 5.8 mmoles) y BH3-Me2S (2M en THF, 29 mL, 58 mmoles) se obtuvo el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 210.
Preparación 351 : Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperaz¡n-1-carboxílico Se agregó cloruro de metansulfonílo (570 µ?_, 7.35 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.9 g, 6.12 mmoles) que contenia TEA (2.6 mL, 18.4 mmoles) en DCM (30 mL) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se dividió entre NH4CI acuoso y DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía (30% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (1.6 g) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 339.
Preparación 352: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico Se agregaron K2C03 (610 mg, 4.4 mmoles), Kl (730 mg, 4.4 mmoles) y oxazolidinona (170 mg, 2.2 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (500 mg, 1.47 mmoles) en acetonitrilo (10 mL). La reacción se agitó a 60°C durante 3 días. Los sólidos se filtraron y el solvente se retiró in vacuo. La cromatografía (40% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (450 mg) en forma de sólido blanco, MS: [M+H]+ = 390.
Preparación 353: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico, sal de acetato Se agregaron ácido acético (1.5 ml_) y Pd/C (400 mg) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico (450 mg, 1.15 mmoles) en EtOH (20 ml_) y la mezcla resultante se hizo reaccionar bajo H2 (1 bar) durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración a tavés de un tapón de Celite y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (530 mg) en forma de goma incolora. MS: [M+H]+ = 300.
Preparación 354: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 13 con el uso de fer-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico (530 mg), bencilbromoacetato (183 pl_) y K2CO3 (467 mg) para proporcionar el compuesto del título (265 mg). MS: [M+H]+ = 448.
Preparación 355: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil- 2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 12, a partir de rer-butiléster del ácido (2R,5S)-4- benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (265 mg), y Pd/C (65 mg) se obtuvo el compuesto del titulo (189 mg) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 358.
Preparación 356: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-oxo-morfolin-4-¡lmetil)-piperazin-1 -carboxílico Se agregó morfolin-3-ona (896 mg, 8.87 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 355 mg, 8.87 mmoles) en DMF (10 mL) bajo N2. La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y, posteriormente, se agregó lentamente una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (2.0 g, 5.9 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a 65CC durante 2 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. La cromatografía (50% EtOAc en petróleo) proporcionó el compuesto del título (1.76 g) en forma de goma amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 404.
Preparación 357: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico Se preparó a partir de ter'butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (1.75 g), ácido acético (8 mL) y Pd/C (1.3 g) mediante un método análogo al de la Preparación 353.
El catalizador se retiró por filtración y el solvente se retiró in vacuo. El material bruto se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (870 mg) en forma de goma incolora. H RMN (CDCI3): 4.18 (3H, d), 4.00 (1 H, dd), 3.90 (2H, t), 3.70 (1 H, d), 3.55-3.37 (2H, m), 3.37-3.16 (3H, m), 3.08 (1 H, dd), 2.51 (1 H, dd), 2.38-1.78 (1 H, m), 1.47 (9H, s), 1.22 (3H, d).
Preparación 358: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-piperaz¡n-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 356 a partir de piperidin-2-ona. MS: [M+H]+ = 402.
Preparación 359: Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-2-metil-5-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 357 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico. 1H RMN (CDC ): 4.24-4.05 (1 H, m), 4.05-3.78 (1 H, m), 3.66 (1 H, d), 3.46-3.34 (1 H, m), 3.34-3.15 (4H, m), 3.03-2.92 (1 H, m), 2.48 (1 H, dd), 2.44-2.32 (2H, m), 2.07 (2H, s), 1.97-1.72 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (3H, d).
Preparación 360: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxíl¡co El compuesto del titulo se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 356 a partir de 1-metil-¡midazolidin-2-ona. MS: [M+H]+ = 403.
Preparación 361 : Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 357 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-Bencil-2-metil-5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico. 1H RMN (CDCI3): 4.17 (1 H, t), 3.82 (1 H, dd), 3.71 (1H, d), 3.57-3.41 (1 H, m), 3.41-3.19 (5H, m), 3.19-3.08 (1 H, m), 2.87-2.76 (4H, m), 2.48 (1H, dd), 1.92 (ÍH, s), 1.47 (9H, s), 1.24 (3H, d).
Preparación 362: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((S)-3-fluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 352 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (300 mg, 0.88 mmoles) y (S)-3-fluor-pirrolidina (165 mg, 1.32 mmoles). MS: [M+H]+ = 392.
Preparación 363: Ier-butiléster del ácido (2R,5S)-5-((S)-3-fluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 357 a partir de /er-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-5-((S)-3-fluor-p¡rrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico. H RMN (CDCI3): 5.30-5.01 (1 H, m), 4.28-3.98 (1 H, m), 3.69 (1 H, d), 3.42-3.25 (1 H, m), 3.1 1 (1 H, dd), 3.05-2.63 (5H, m), 2.63-2.32 (2H, m), 2.32-1.83 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.27 (3H, d).
Preparación 364: Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-4-bencil-5-((R)- 3-fluor-pirrolidin-1 -¡lmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 352 a partir de íer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1 -carboxilico y (R)-3-fluor-pirrolidina. MS: [M+H]+ = 392.
Preparación 365: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-5-((R)-3-Fluor-pirrolidin-1 -ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 357. 1H RMN (CDCI3): 5.28-5.01 ( H, m), 4.25-3.95 (1 H, m), 3.70 (1 H, d), 3.31 (1 H, dd), 3.1 1 (1 H, dd), 3.06-2.68 (5H, m), 2.68-2.35 (2H, m), 2.35-1.82 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (3H, d).
Preparación 366: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-5-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 356 a partir de íer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico y pirrolidin-2,5-diona. 1H RMN (CDCI3): 7.37-7.01 (5H, m), 4.24-4.06 (1 H, m), 3.89 (1 H, d), 3.80-3.47 (4H, m), 3.22 (2H, d), 3.09-2.78 (1 H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 2.33 (1 H, dd), 1.48 (9H, s), 1.19 (3H, d).
Preparación 367: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-5-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-met¡l-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 357. H RMN (CDCI3): 4.21-4.06 (1 H, m), 3.96 (1 H, dd), 3.68 (1 H, d), 3.39 (1 H, dd), 3.29 (2H, dd), 3.15 (1 H, dd), 2.72 (4H, s), 2.38 (1 H, dd), 1.81 (1 H, s), 1.46 (9H, s), 1.17 (3H, d).
Preparación 368: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1.1 -difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-pirrolf3,2-blpiridin-1-ill-2-oxo-etil)-5-h¡drox¡metil-2-metil-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 203 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.74 g, 7.5 mmoles), 6-(1 , 1-difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (1.1 g, 5.0 mmoles), cloruro de cloroacetilo (490 µ?_, 6.1 mmoles) y DIPEA (3 mL, 16.6 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (1.47 g) en forma de semisólido naranja. MS: [M+H]+ = 483.
Preparación 369: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4- (2-f6-(1 -difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3,2-blpiridin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 351 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1 ,1-difluor-etil)-3,3-dimettl-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-b]pi 2-oxo-etil}-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico. MS: [M+H]+ = 501.
Preparación 370: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-(2-r6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridin-1-ill-2-oxo-etil)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 203 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-h¡droximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.1 g, 3.2 mmoles), clorhidrato de 6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (1.0 g, 3.55 mmoles), cloruro de cloroacetilo (282 µ?_, 3.55 mmoles) y DIPEA (2 mL, 11.3 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (1.37 g) en forma de goma naranja. MS: [M+H]+ = 545.
Preparación 371 : Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-r6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3,2-c1ptridi etil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 351 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.37 g, 2.5 mmoles), cloruro de metansulfonilo (234 µ?_, 3.0 mmoles) y TEA (582 uL, 4.0 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (1.0 g) en forma de goma amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 563.
Preparación 372: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-met¡l-5-((R)-3-metil-morfolin-4-¡lmetil)-p¡perazin-1-carboxílico Se agregaron K2C03 (81.6 g, 591 mmoles) y Kl (73.6 g, 443 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (50 g, 147.9 mmoles) en acetonitrilo (400 mL) seguido de clorhidrato de (R)-3-metil-morfolino (26.4 g, 192 mmoles). La reacción se agitó a 70°C durante 18 h. El sólido se retiró luego mediante filtración y el solvente se retiró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía con el uso de una almohadilla de sílice (20% EtOAc en petróleo) para proporcionar el compuesto del título (41.3 g) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 404.
Preparación 373: Ter-butiléster del ácido í2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico Se agregaron Pd/C (33 g) y ácido acético (220 mL) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico (41.3 g, 102 mmoles) en EtOH (300 ml_). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de Celite para retirar el catalizador y el solvente se retiró in vacuo. El material bruto se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM y el producto se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 l se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (30.5 g) en forma de aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 4.43-3.87 (1 H, m), 3.78 (1 H, d), 3.73-3.55 (3H, m), 3.32 (1 H, dd), 3.22 (1 H, dd), 3.16-2.93 (3H, m), 2.93-2.72 (1 H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.35-2.15 (2H, m), 1.89 (1 H, dd), 1.45 (9H, s), 1.26 (3H, d), 0.96 (3H, d).
Preparación 374: 7er-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benc¡loxicarbonilmetil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico Se agregaron bromoacetato de bencilo (25.2 ml_, 126 mmoles) y K2CO3 (50 g, 389 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R.5S)-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxíl¡co (30.5 g, 97.4 mmoles) en acetonitrilo (300 ml_) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se retiró mediante filtración y el solvente se retiró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía con el uso de una almohadilla de sílice eluyendo con EtOAc/petróleo (1/9 a 4/6) para proporcionar el compuesto del título (39 g). MS: [M+H]+ = 462.
Preparación 375: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxil¡co Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (39 g, 84.6 mmoles) en EtOH (200 ml_) se hidrogenó (1 atmósfera H2) en presencia de Pd/C (8.9 g) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (28 g) en forma de sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): 4.21-4.05 (1 H, m), 4.05-3.83 (3H, m), 3.83-3.55 (4H, m), 3.55-3.27 (4H, m), 3.27-3.13 (1 H, m), 3.05 (1 H, s), 2.87 (1 H, s), 2.64 (1 H, dd), 2.50 (1 H, d), 1.48 (9H, s), 1.37-1.06 (6H, m). MS: [M+H]+ = 372.
Preparación 376: 5-óxido de 6-(2.4-difluor-bencil)-3.3-dimetil-2,3-dthidro-1 H-pirrolF3.2-clpirtdina Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (895 mg, 3.58 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido 6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (895 mg, 2.39 mmoles) en DCM (45 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó dos veces con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar fer-butiléster del ácido 6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-5-oxi-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. MS: [M+H]+ 391. Una solución agitada de este material en acetato de etilo (10 mL) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta secarse in vacuo y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2 M. La capa orgánica se separó y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo pálido que se enjuagó con éter de petróleo, se filtró y se succionó seco bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (570 mg, 82%) en forma de sólido amarillo pálido. 1H RMN (D SO-d6) 7.90 (1 H, s), 7.40 (1 H, m), 7.23 (1 H, td), 7.06 (1 H, td), 6.38 (1 H, br s), 6.08 (1 H, s), 3.98 (2H, s), 3.27 (2H, s), 1.26 (6H, s). MS: [M+H]+ = 291.
Preparación 377: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-f6-(2^-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirroir3.2-clpirid etil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico Se agregó cloruro de cloracetilo (0.995 mL, 12.0 mmoles) por goteo a una solución agitada de clorhidrato de 6-(2,4-d¡fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (3.10 g, 10.0 mmoles) y trietilamina (4.6 mL, 33.0 mmoles) en DCM anhidro (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-Hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxilico (2.76 g, 12.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Se agregaron más trietilamina (1 mL) y ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (700 mg) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y el solvente se retiró in vacuo. La cromatografía (sílice, elución con 30-100% acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1- carboxílico (4.36 g, 80%) en forma de espuma color tostado pálido. MS: [M+H]+ 545. Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.78 mL, 10.0 mmoles) a una solución agitada de ter-butiléster el ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-d¡fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (4.36 g, 8.0 mmoles) y trietilamina (1.67 mL, 12.0 mmoles) en DCM anhidro (40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y, posteriormente, agua. La capa orgánica se separó y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (4.0 g, 71 %) en forma de espuma de color amarillo pálido. MS: [M+H]+ = 563, 565.
Preparación 378: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-í2-(6-ciclohexil-3.3-dimetil-2.3-dihidro-pirrol[3.2-clpiridin-1-in-2-oxo-etil1-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico A una solución de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-ciclohex-1-enil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)-2-oxo-etil]-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (véase el Cuadro 1) (65 mg, 0.13 mmoles) en EtOH (5 mL), se agregó paladio sobre carbono (10%, 20 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 2 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 92%) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 515.
Preparación 379: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-in-2.3-dihidro-pirrol[3,2-clpiridina-1-carboxílico Una mezcla de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.609 g, 3.0 mmoles), ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil^.S-dihidro-pirroP^-clpiridina-l-carboxílico (0.282 g, 1.0 mmoles), carbonato de potasio (0.414 g, 3.0 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (0.091 g, 0.1 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxib¡fenilo (SPhos, 0.041 g, 0.1 mmoles), ,4-dioxano (6 ml_) y agua (1.5 ml_) se calentó a 90°C durante 18 h. El solvente se evaporó, se agregó agua (30 ml_) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0 - 100% EtOAc en 40-60 éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.267 g) en forma de aceite. MS: [ +H]+ = 329.
Preparación 380: 3.3-dimetil-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2.3-dihidro-pirrolf3,2-clpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico con el uso de un procedimiento análogo a la Preparación 1 16. MS [M+H]+ 229.
Preparación 381 : Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-tiophen-3-il-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico y ácido tiofen-3-bórico con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 379. MS [M+H]+ 331.
Preparación 382: 3.3-dimetil-6-tiofen-3-il-2.3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-clpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-tiophen-3-il-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxilico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 1 6. MS: [M+H]+ = 231.
Preparación 383: Ter-butiléster del ácido 6-(hidrox¡-fenil7metil)-3,3-d¡metil-2,3-d¡hidro-pirrolf3,2-clpiridina-1-carboxilico A una solución de ter-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]pir¡dina-1 -carbox¡lico (0.35 g, 1.0 mmoles) en metanol (10 mL), se agregó borohidruro de sodio (0.114 g, 3.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó agua (5 mL y la mezcla de reacción se concentró. Se agregó agua y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-60% de EtOAc en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del titulo (0.26 g, 73%) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 355.
Preparación 384: ler-butiléster del ácido 6-(metoxi-fenil-met¡n-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirrolfS^-clpiridina-l-carboxílico A una solución de ter-butiléster del ácido 6-(hidroxi-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico (0.15 g, 0.42 mmoles) en THF (5 mL), se agregó hidruro de sodio (60%, 0.02 g, 0.50 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó yoduro de metilo (52 uL, 0.84 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2x10 mL). La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02; gradiente de elución con 0-70% de EtOAc en 40-60 de éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (0.1 1 g, 70%) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 369.
Preparación 385: 6-(metoxi-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-clpirid¡na Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-(metoxi-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxilico con el uso de un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS [M+H]+ 269.
Preparación 386: Ter-butiléster del ácido 6-furan-3-il-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-pirrolf3,2-c1piridina-1-carboxílico Se preparó a partir de rer-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico y ácido furan-3-bórico mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 161. MS: [M+H]+ = 315.
Preparación 387: 6-furan-3-il-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirroir3.2-clpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-furan-3-il-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 1 16. MS: [M+H]+ = 215.
Preparación 388: Ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-2,3-d¡hidro-pirroir3,2-c1piridina-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-[1 ,3,2]dioxaborolano con el uso de un procedimiento similar al de la Preparación 379. MS: [M+H]+ = 345.
Preparación 389: 3.3-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il) -2.3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 3,3-dimetil-6-(5-metil-tiofen-2-il)-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1 -carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 1 16. MS: [M+H]+ = 245.
Preparación 390: Ter-butiléster del ácido 6-benzofuran-2-il-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-clp¡ridina-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico y ácido benzofuran-2-bórico mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 161. MS: [M+H]+ = 365.
Preparación 391 : 6-benzofuran-2-il-3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-1H-pirrol[3,2-clp¡rid¡na Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-benzofuran-2-il- 3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 265.
Preparación 392: Ter-butiléster del ácido 6-lsopropenil-3.3-dimetil-2.3-dihidro-pirrol[3,2-c1piridina-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxilico y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 379. MS: [M+H]+ = 289.
Preparación 393: Ter-butiléster del ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3.2-clpiridina-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-isopropenil-3,3- dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-carboxilico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 166. S: [M+H]+ = 291.
Preparación 394: Ter-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-etil)-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c1pirid¡na-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-c]pir¡dina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 293. MS: [M+H]+ = 313.
Preparación 395: 6 (1 ,1 -difluor-etil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c1piridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(1 , -difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 213.
Preparación 396: Ter-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b|piridina-1-carboxilico Se agregó n-butil litio (5.0 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 12 mmoles) por goteo a una solución de ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (3.27 g, 10.0 mmoles) en dietiléter (20 mL) a -78°C. La suspensión naranja resultante se agitó 30 minutos a esta temperatura y, luego, se agregó una solución de /V-metoxi-A/-metil-benzamida (2.3 mL, 15.0 mmoles) en dietiléter (10 mL) por goteo. La reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó otra 1 h, luego se templó con cloruro de amonio acuoso y las dos capas se separaron. La fracción se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-30% EtOAc/petróleo) para proporcionar el compuesto del título (2.4 g, 67%) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 353.
Preparación 397: 6-benzoil-3,3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-blpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 1 16. MS: [M+H]+ = 253.
Preparación 398: Ter-butiléster del ácido 6-acetil-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-p¡rroir3,2-blpiridina-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico y A/-metoxi-A/-metil-acetamida mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 263. MS: [M+H]+ = 291.
Preparación 399: fer-butiléster del ácido 6-(1 ,1-difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rrol[3,2-b1piridina-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-acetil-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]pir¡dina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 264. MS: [M+H]+ = 313.
Preparación 400: 6-(1 ,1-difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrol[3,2-b1piridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(1 , 1 -difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 213.
Preparación 401 : Ter-butiléster del ácido 6-(2,4-difluor-benciQ- 3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-pirrol[3,2-blpiridin-1-carboxílico A una mezcla desgasificada con nitrógeno ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetíl-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1 -carboxílico (4.90 g, 15.0 mmoles), bromuro de litio (3.87 g, 45.0 mmoles), dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-iliden)(3-cloropiridil)paladio (II) (0.2 g, 0.3 mmoles), 1-metil-2-pirrolidinona (40 mL) y THF (40 mL), se agregó una solución de bromuro de 2,4-difluor-bencilcinc en THF (0.5 M, 60 mL, 30 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y 5% de ácido cítrico acuoso (50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et20 (3x100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (3x100 mL), se secó (MgS04) y se evaporó ¡n vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2, eluida con petróleo-EtOAc 0-30%) proporcionó el compuesto del título (5.7 g, 100%) en forma de aceite.
MS: [M+H]+ = 375.
Preparación 402: 6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-b1piridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. MS: [M+H]+ = 275.
Preparación 403: 7er-butiléster del ácido 6-(4-fluor-bencil)-3.3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-blpiridina-1-carboxílico A una mezcla desgasificada con nitrógeno de rer-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilico (3.27 g, 10.0 mmoles), bromuro de litio (2.58 g, 30.0 mmoles), dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-iliden)(3-cloropiridil)paladio (II) (0.136 g, 0.2 mmoles), 1-metil-2-pirrolidinona (30 mL) y THF (30 mL) se agregó una solución de cloruro de 4-fluor-bencilcinc en THF (0.5 M, 40 mL, 20 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y 5% de ácido cítrico acuoso (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et20 (3x70 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (3x100 mL), se secó (MgS0 ) y se evaporó ¡n vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02, eluyendo con petróleo-EtOAc 0-30%) proporcionó el compuesto del título (3.5 g, 99%) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 357.
Preparación 404: 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-b1pirid¡na Una solución de fer-butiléster del ácido 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (9.0 g, 25 mmoles) en metanol (62.5 mL) se trató con ácido clorhídrico 5 M (62.5 mL) y la mezcla se agitó a 20°C durante 18 h, luego se calentó a 50°C durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua (200 mL) y EtOAc (3x). La fase acuosa se vertió lentamente en NaHC03 acuoso saturado y el sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (3.45 g). 1 H RMN (CDCI3): 7.81 (1 H, s), 7.16 (2H, dd), 6.99 (2H, t), 6.58 (1 H, d), 3.84 (2H, s), 3.38 (2H, s), 1.36 (6H, s). MS: [M+H]+ = 257. Se obtuvo otro compuesto del título (1.5 g) mediante la extracción del ácido acuoso de los extractos orgánicos combinados y, posteriormente, con una basificación de los extractos acuosos combinados.
Preparación 405: Ter-butiléster del ácido 6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b1piridina-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-benzoil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]pirid¡na-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 264. MS: [M+H]+ = 375.
Preparación 406: 6-(difluor-fenil-metil)-3.3-dimet¡l-2,3-dihidro-1 H-pirrolf3,2-b1piridina Se preparó a partir de íer-butiléster del ácido 6-(difluor-fenil-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 1 16. MS: [M+H]+ = 275.
Preparación 407: Metoximetilamida dej ácido ciclobutancarboxílico A una suspensión enfriada con hielo de clorhidrato de N,0-dimetoxihidroxilamina (1.95 g, 20 mmoles) en DCM (50 mL), se agregó DIPEA (7.0 mL, 40.0 mmoles) y ácido ciclobutancarboxílico (1.9 mL, 20 mmmoles). Luego de una agitación durante 5 min, se agregó EDC (4.2 g , 22.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se permitía que se entibie hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se transifirió a un embudo separador. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2><50 mL), agua (1 x50 mL), salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía (Si02, eluida con petróleo-EtOAc 0-40%) proporcionó el compuesto del título (1.9 g, 67%) en forma de aceite. MS: [M+Hf = 144.
Preparación 408: Ter-butiléster del ácido 6-ciclobutanecarbonil-3,3-dimetil-2,3-díhidro-pírrolf3,2-blpirídina-1-carboxílico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico y metoximetilamida del ácido ciclobutancarboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 263. MS: [M+H]+ = 331.
Preparación 409: Ter-butiléster del ácido 6-(ciclobutil-difluor-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b1piridina-1-carboxílico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-ciclobutanecarbonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 264. MS: [M+H]+ = 353.
Preparación 410: 6-(ciclobutil-difluor-metil)-3,3-d¡metil-2,3-dihidro- H-pirrol[3,2-blpiridina Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido 6-(ciclobutil-difluor-metil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 116. La sal de clorhidrato que se obtuvo inicialmente se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 253.
Preparación 411 : 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metil-acetamida Se preparó a partir del ácido ciclopropilacético de manera análoga a la preparación 407 MS [M+H]+ = 144.
Preparación 412: Ter-butiléster del ácido 6-(2-ciclopropil-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-b1piridina-1-carboxílico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carbox¡lico y 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metil-acetamida mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 263. MS: [M+H]+ = 331.
Preparación 413: Ter-butiléster del ácido 6-(2-ciclopropil-1.1-difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b1piridina-1-carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(2-ciclopropil-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1 -carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 264. MS: [M+H]+ = 353.
Preparación 414: 6-(2-ciclopropil-1 ,1-difluor-etil)-3.3-dimetil-2.3-dihidro-1 H-pirrolf3.2-b1piridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(2-ciclopropil- 1 ,1-difluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1 -carboxílico mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 1 16. La sal de clorhidrato obtenida inicialmente se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc para proporcionar el compuesto del título. MS: [M+H]+ = 253.
Preparación 415: Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-4-Bencil-2-metil-5-morfolin-4-¡lmetil-piperazin-1-carboxílico Se agregaron K2C03 (12.4 g, 90.0 mmoles), Kl (8.29 g, 51.0 mmoles) y morfolino (3.9 mL, 45.0 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-bencil-5-clorometil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (10.0 g, 30.0 mmoles) en acetonitrilo (150 mL). La reacción se agitó a 70°C durante 18 h. Los sólidos se filtraron y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se dividió entre DCM (150 mL) y agua (150 mL). La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía (Si02, levigada con petróleo-EtOAc 0-50%) proporcionó el compuesto del título (9.0 g, 77%) en forma de sólido blanco. MS: [M+H]+ = 390.
Preparación 416: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piperaz¡n-1-carboxílico Se agregaron ácido acético (30.0 mL) y Pd/C (10%, 6.0 g) a una solución de íer-butiléser del ácido (2R,5S)-4-bencil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piperazin-1-carboxilico (9.0 g, 23.1 mmoles) en EtOH (240 mL) y la mezcla resultante se hidrogenó a 1 bar durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (150 ml_), la solución orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (150 ml_), agua (150 ml_), se secó (MgS04 ) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de goma incolora (6.57 g, 95%). 1H RMN (CDCI3): 4.32-3.90 (1 H, m), 3.77-3.64 (5H, m), 3.30 (1 H, dd), 3.16-2.82 (2H, m), 2.67 (1 H, dd), 2.59-2.49 (2H, m), 2.47-2.30 (2H, m), 2.21 (1 H, dd), 2.17-2.07 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.27 (3H, d).
Preparación 417: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-2-metil-5-morfol¡n-4-ilmetil-piperazin-1-carboxilico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 13 con el uso de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piperazin-1-carboxílico (3.13, 10.5 mmoles), bencilbromoacetato (2.16 m, 13.69 mmoles) y K2C03 (4.33 g, 31.5 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (4.28 g, 91 %). MS: [M+H]+ = 448.
Preparación 418: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piperazin-1-carboxilico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 14, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbon¡lmetil-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carbox¡l¡co (4.28 g, 9.57 mmoles), y Pd/C (0.5 g), se obtuvo el compuesto del título (3.2 g 94%) en forma de sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): 4.13 (2H, s), 3.96-3.78 (4H, m), 3.73 (1 H, d), 3.59 (2H, d), 3.34 (1 H, dd), 3.20 (1 H, dd), 2.99 (1 H, d), 2.84-2.74 (2H, m), 2.74-2.63 (2H, m), 2.55 (1 H, dd), 2.38 (1 H, dd), 1.56-1.37 (9H, m), 1.25 (3H, d).
Preparación 419: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-(2-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il1-2-oxo-etil)-5-hidroxi 2-metil-piperazin-1-carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 203 o en el Procedimiento general 5, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.38 g, 6.0 mmoles), clorhidrato de 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (1.17 g, 4.0 mmoles) Con el uso de DIPEA como base se obtuvo el compuesto del título (1.34 g, 64%) en forma de semisólido naranja. MS: [M+H]+ = 527.
Preparación 420: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4- {2-f6-(4-fluor-benc¡l)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rrolf3.2-blpirid¡n-1-il1-2-oxo-etil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 316 a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(4-fluor-benci -S.S-dimetil^.S-dihidro-pirro ^-bjpiridin-l-ilj^-oxo-etilJ-S-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (1.38 g, 2.6 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (1.1 1 g, 78%) en forma de semisólido naranja. MS: [M+H]+ = 545.
Preparación 421 : Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-(2-[6-(1 ,1-difluor-but¡l)-3,3-dimetil-2.3-dihídro-pirroir3.2-b1pirid¡n-1-ill-2-oxo-etil>-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxilico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 203 o en el Procedimiento general 5, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.69 g, 3.0 mmoles), 6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina, cloruro de cloroacetilo (185 µ?_, 2.3 mmoles) y DIPEA (1.42 mL, 8.4 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0.61 g, 60%). MS: [M+H]+ = 511.
Preparación 422: Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-5-clorometil-4-(2-r6-(1 ,1-difluor-butil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-blpiridin-1-il1-2-oxo^ 2-metil-piperazin-1 -carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 316, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1 ,1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (0.61 g, 1.2, mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0.7 g, 100%) en forma de semisólido marrón. MS: [M+H]+ = 529.
Preparación 423: Ter-butiléster del ácido 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3.2-blpiridina-1-carboxilico A una mezcla desgasificada con nitrógeno de ter-butiléster del ácido 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (4.09 g, 12.5 mmoles), bromuro de litio (3.22 g, 37.5 mmoles), dicloruro de (1 ,3-diisopropilimidazol-2-iliden)(3-cloropiridil)paladio (II) (0.17 g, 0.25 mmoles), 1 -metil-2-pirrolidinona (30 mL) y THF (30 mL) se agregó una solución de cloruro de 2-fluor-bencilcinc en THF (0.5 M, 40 mL, 20 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y ácido cítrico acuoso al 5% (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con Et20 (3x70 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (3x100 mL), se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02, elución con petróleo-EtOAc 0-30%) proporcionó el compuesto del título (4.29 g 96%) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 357.
Preparación 424: 6-(4-fluor-bencil)-3.3-dimet¡l-2.3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-blpiridina Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido 6-(2-fluor-bencil)- 3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxílico (3.69 g, 10.3 mmoles) mediante un procedimiento análogo al de la Preparación 404 para proporcionar el compuesto del título (2.33 g, 88%) en forma de sólido blancuzco. [M+H]+ = 257.
Preparación 425: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2-fluor-benciO-S.S-dimetil^.S-dihidro-pirrolfS^-b^ 2-metil-piperaz¡n-1-carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 203 o en el Procedimiento general 5, a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.69 g, 3.0 mmoles) y 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]p¡ridina (0.55 g, 2.0 mmoles) con el uso de DIPEA como base, se obtuvo el compuesto del título (0.92 g, 87%) en forma de semisólido naranja. MS: [M+H]+ = 527.
Preparación 426: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-(2-r6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirrolf3.2-blpiridin-1-ill-2-oxo-etilV^ metil-piperazin-1 -carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 316, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (0.92 g, 1.74 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0.8 g, 84%) en forma de semisólido naranja. MS: [M+H]+ = 545.
Preparación 427: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-(2-[6-(1.1-Difluor-propin-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3.2-b1piridin-1-in-2-oxo-etilV^ hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxilico Mediante métodos similares a los descritos para la Preparación 203 o en el Procedimiento general 5, a partir de rer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-hidroximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.35 g, 3.0 mmoles) y 6-(1 ,1-difluor-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]p¡ridina (0.23 g, 1.0 mmoles) con el uso de DIPEA como base, proporcionó el compuesto del título (0.33 g, 66%). MS [M+H]+ = 497.
Preparación 428: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-(2-r6-(1.1-difluor-propi0-3,3-d¡metil-2,3-d¡hidro-pirroir3,2-blp¡ridin-1-¡n-2-oxo-etil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico Mediante métodos similares a aquellos descritos en la Preparación 316, a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[6-(1 ,1-difluor-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-5-h¡droximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.32 g, 0.65 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0.33 g, 100%) en forma de sólido color tostado. MS: [M+H]+ = 515.
Preparación 429: ler-butiléster del ácido (2R,5S)-4-Benciloxicarbonilmetil-5-((R)-3-fluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (2R,5S)-5-((R)-3-fluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico de manera análoga a aquella descrita para la Preparación 13. MS: [M+H]+ = 450 Preparación 430: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-Carboximetil-5-((R)-3-fluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1 -carboxilico Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-5-((R)-3-fluor-p¡rrolidin-1-ilmetil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico con el uso de un método similar a aquella descrita para la Preparación 272 (EtOH utilizado como solvente). 1H RMN (CDCI3): 10.12-9.12 (1 H, br s), 5.27 (1 H, d), 4.17-3.89 (1 H, m), 3.81-3.45 (3H, m), 3.45-2.78 (8H, m), 2.78-2.43 (2H, m), 2.42-1.99 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.23 (3H, d).
Los compuestos del siguiente Cuadro 4 se prepararon con el uso de procedimientos análogos a aquellos descritos en el Procedimiento general 1 (véase más arriba), a partir del adecuado 2,3-dihidroindol sustituido o la dihidro-pirroiopiridina y carboximetilpiperazina sustituida (sintetizados de acuerdeo con lo descrito anteriormente. Los números de referencia de las preparaciones y las diferentes significativas del procedimiento general se mencionan cuando corresponde).
CUADRO 4 OBSERVACIÓN: a Se usó DIPEA como base en lugar de TEA Procedimiento general 4 (Acoplamiento de amida con el uso de HATU) Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-4-(2-f6-(1 ,1-difluor-propil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-blpirídm^^ 1 -ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico Se disolvieron ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico (0.20 g, 0.56 mmoles) y 6-(1 ,1-difluor-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (0.15 g, 0.6 mmoles) en DMF (2.8 mL). Se agregaron V,/V-diisoprop¡letilam¡na (0.36 g, 2.8 mmoles) y hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.43 g, 1.1 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con alcohol de petróleo ("petroleum spirit")(20 mL), se lavó con agua (3x), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-5%, metanol en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0.178 g), MS: [M+H]+ = 564.
Los compuestos del siguiente Cuadro 5 se prepararon con el uso de procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente en el Procedimiento general 4, a partir del 2,3-dihidroindol sustituido adecuado o dihidropirrolopiridina y carboximetilpiperazina sustituida adecuada (sintetizada de acuerdo con lo descrito anteriormente. Los números de referencia de las preparaciones se mencionan cuando corresponde).
CUADRO 5 Procedimiento general 5 (Acoplamiento del componente 3) Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-í6-(4-fluor-bencil)-3.3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirroir3,2-clp¡ridin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piperazin-1 -carboxílico A una solución agitada de 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina (0.1 1 g, 0.43 mmoles) y diisopropiletilamina (0.082 mL, 0.061 g, 0.47 mmoles) en DCM (3 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó cloruro de cloroacetilo (0.036 mL, 0.051 g, 0.45 mmoles) y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. Se agregó más diisopropiletilamina (0.22 mL, 0.166 g, 1.29 mmoles), seguido de una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-morfolin-4-¡lmetil-piperazin-1 -carboxílico (0.141 g, 0.47 mmoles) en DCM (2 mL). La mezcla se agitó a 35°C durante 64 h, y, posteriormente, la mezcla se dividió entre NaHCÜ3 acuoso saturado y DCM (x3) y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. La cromatografía (Si02, gradiente de elución con 0-100% EtOAc en 40- 60 PE) proporcionó el compuesto del título (0.184 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 596.
Los compuestos del siguiente Cuadro 6 se prepararon con el uso de procedimientos análogos al descrito en el Procedimiento general 5 anteriormente, a partir del 2,3-dihidroindol adecuado sustituido o dihidro-pirrolopiridina y piperazina sustituida adecuada (sintetizada de acuerdo con lo descrito anteriormente). En los casos en los que el paso de alquilación era lento, se realizó un calentamiento suave de la mezcla de reacción (como en la ilustración precedente), de lo contrario las reacciones se realizaron a temperatura ambiente. Los números de referencia de las preparaciones y las diferentes significativas de los procedimientos generales se mencionan cuando corresponde.
CUADRO 6 Procedimiento general 6 (Alquilación con el uso de clorometilpiperazinas acopladas) 7er-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-f6-(2.4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-pirrolf3.2-clpiridin-1-in-2-oxo-etil)-2-metil-5-(2-oxo-2H-pirimidin-1 -ilmetil)-p¡perazin-1 -carboxilico Una mezcla de fer-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-piperazin-1 -carboxilico (124 mg, 0.23 mmoles), yoduro de potasio (83 mg, 0.5 mmoles), carbonato de potasio anhidro (276 mg, 2.0 mmoles) y 1 H-pirimídin-2-ona (48 mg, 0.5 mmoles) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó y se mantuvo a reflujo en un tubo sellado durante 16 horas. Al enfriarse hasta la temperatura ambiente, el solvente se retiró in vacuo y los residuos se dividieron entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, el solvente se retiró in vacuo y los residuos se purificaron mediante cromatografía en columna (sílice, elución con 30-100% de acetato de etilo en éter de petróleo, luego 0-50% de metanol en acetato de etilo) para fer-butiléster del ácido proporcionar (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-5-(2-oxo-2H-pir¡midin-1-ilmetil)-piperazin-1 -carboxilico (70 mg, 49%) en forma de sólido incoloro. MS: [M+H]+ = 623.
Los compuestos del Cuadro 7 a continuación se prepararon con el uso de procedimientos análogos al descrito en el Procedimiento general 6 anterior, mediante la reacción del nucleofilo adecuado con la halopiperazin-amida sustituida adecuada (sintetizada del modo descrito anteriormente, se menciona el número de referencia de la preparación).
CUADRO 7 Preparación 431 : Ter-butiléster del ácido (2R.5R)-4-(2-[3,3- Dimetil-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-indol-1-il1-2-oxo-etil)-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico Se disolvieron 10% Pd/C (12 mg, 0.1 mmoles) y ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-{2-[5-bromo-3,3-dimetil-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-indol-1 -il]-2-oxo-etil}-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (66 mg, 0.1 mmoles) en metanol (0.44 mL) y se agregó trietilamina (23 µ?_, 0.16 mmoles). La reacción se hidrogenó a 1 bar durante 1 h a temperatura ambiente, luego se filtró bajo vacío y se concentró. El residuo se disolvió en metanol, se cargó sobre una columna de SCX eluyendo con metanol, luego amoníaco 2.0 M en metanol para liberar la amina y las fracciones relevantes se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (60 mg), MS: [M+H]+ = 529.
Preparación 432: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-r2-(6-Bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[2,3-blpiridin-1-il)-2-oxo-etil1-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en el Procedimiento general 3, MS: [M+H]+ = 523 Preparación 433: Ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-f2-(6-Bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-blpiridin-1 -il)-2-oxo-et¡ll-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó mediante métodos similares a aquellos descritos en el Procedimiento general 3, MS: [M+H]+ = 523.
Preparación 434: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-í6-(1 ,1-Difluor-butil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirrolf3,2-clpiridin-1-¡n-2-oxo-etil)-2-meti morfolin-4-ilmetil-piperazin-1 -carboxílico Una solución agitada de 6-(1 ,1 -difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-c]piríd¡na (100 mg, 0.42 mmoles) en DCM (5 ml_) y piridina (0.5 mL) a 0°C se trató con cloruro de cloroacetilo (0.036 mL, 0.46 mmoles). Luego de 2 h, la solución se trató con ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piperazin-1-carboxilico (124 mg, 0.42 mmoles) y más piridina (0.5 mL). Luego de agitar hasta el día siguiente, no se produjo ningún apareamiento. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con DMF (3 mL), se trató con DMAP (1 mg) y se calentó hasta 75°C. Luego de 6 h, la CL/E mostró -80% de avance. La mezcla se enfrió y se dividió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron hasta secarse. La purificación por HPLC preparativa proporcionó un vidrio marrón pálido (30 mg, 12%). MS: [M+H]+ = 580 Preparación 435: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-f6-(4- Fluor-benc¡l)-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-pirroir3,2-blpiridin-1-¡ll-2-oxo-etil)-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carbox¡lico A rer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (1.5 g, 4.04 mmoles) y 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (1.14 g, 4.4 mmoles) en DMF (20.2 mL) se agregaron hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetramet¡luronio (2.31 g, 6.1 mmoles) y ?/, V-diisopropiletilamina (1.41 ml_, 8.1 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se agregó carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con dietiléter (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera (3x), luego se secarbon con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del titulo (1.9 g, 77%), MS: [M+H]+ = 610.
Preparación 436: Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-4-(2-[6-(4- Fluor-benciD-3,3-dimetil-2.3-dihidro-p¡rrolf3,2-b1piridin-1-¡ll-2-oxo-etil)-2-metil-5- ((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico, Procedimiento alternativo Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-piperazin-1-carboxílico (véase la Preparación 420) y (R)-3-metil-morfolino de manera similar al Procedimiento general 6. MS: [M+H]+ = 610.
Preparación 437: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-r6-(1 ,1- D¡fluor-butin-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3.2-blpiridin-1-ill-2-oxo-et¡l)-2-metil-5 ((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico Se agregaron HATU (3.8 g, 9.9 mmoles) y DIPEA (2.4 mL, 13.3 mmoles) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (1.7 g, 6.7 mmoles) y 6-( , 1 -difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (1.6 g, 6.7 mmoles) en DMF (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y, posteriormente, se dividió entre aHC03 acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x), se secó sobre MgSO4 y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía (70% EtOAc en Petróleo) proporcionó el compuesto del título (2.1 g) en forma de sólido amarillo. MS: [M+H]+ = 594.
Preparación 438: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-[6-(1 ,1-Difluor-but¡n-3.3-d¡metil-2,3-dihidro-pirroir3,2-b1piridin-1-in-2-oxo-etil)-2-metil-5- ((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico, Procedimiento alternativo Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(1 , 1-difluor-butil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridi il]-2-oxo-etil}-2-metil-piperazin-1-carboxílico y (R)-3-metil-morfol¡no de manera similar al Procedimiento general 6. MS: [M+H]+ = 594.
Preparación 439: Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-f2-f6-(2- Fluor-bencil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rroir3.2-b1piridin-1-ill-2-oxo-etilV2-m ((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxíl¡co A íer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3- metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico (1.5 g, 4.04 mmoles) y 6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (1.14 g, 4.45 mmoles) en DMF (20.2 ml_), se agregaron hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2.31 g, 6.1 mmoles) y ?,?-düsopropiletilamina (1.41 mL, 8.1 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con dietiléter (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera (3x), luego se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución, 0-100%, EtOAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (1.43 g), MS: [M+H]+ = 610.
Preparación1 440: Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-4-(2-f6-(2-Fluor-bencil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirroir3.2-b1piridin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperaz¡n-1-carboxílico, Procedimiento alternativo Se preparó a partir de ter-butiléster del ácido (2R,5R)-5-clorometil-4-{2-[6-(2-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1 ^ 2-oxo-etil}-2-metil-piperazin-1-carboxílico y (R)-3-metil-morfolino de manera similar al Procedimiento general 6. MS: [M+H]+ = 610.
Preparación 441 : Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-[6-(2,4-Difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-blpiridin-1-ill-2-oxo-etil)-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico Una mezcla de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-carboximetil-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (0.12 g, 0.32 mmoles), 1 ,1'-carbonildiimidazol (0.057 g, 0.35 mmoles) y DCM (5 mL) se agitó a 20°C durante 24 h. Se agregó 6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridina (0.088 g, 0.32 mmoles) y la mezcla se calentó a 35°C durante 24 h. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en 1 ,2-dicloroetano y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 24 h. La mezcla se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y DCM (3 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02, gradiente de elución, 0-100% EtoAc en petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (0.103 g) en forma de aceite. MS: [M+H]+ = 628.
Preparación 442: Clorhidrato de 2-cloro-1-f6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-blpiridin-1-ill-etanona A una suspensión agitada de 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3- dihidro-1 H-pirrol[3,2-b]piridina (6.68 g, 26 moles) en acetonitrilo (20 mL) a 20 °C se agregó, en forma constante durante 0.2 h, una solución de cloruro de cloroacetilo (3.83 g, 2.7 mL, 33.9 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), manteniendo a la mezcla de reacción a una temperatura de 20°C o menos con un baño externo de hielo-metanol. Resultó una solución clara y, luego, cuando la temperatura interna alcanzó 0°C, comenzó a cristalizarse un sólido de la mezcla de reacción. Se continuó agitando a 20°C durante 1 h, se agregaron luego tolueno (20 mL) y 40-60 éter de petróleo (20 mL) lentamente y se continuó la agitación durante 0.2 h. El sólido incoloro resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (8.0 g, 83%). 1 H RMN (Me-d3-OD): 8.81 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 7.39-7.29 (2H, m), 7.16-7.04 (2H, m), 4.45 (2H, s), 4.19 (4H, s), 1 .58 (6H, s). MS: [M+H]+ = 333.
Preparación 443: Ter-butiléster del ácido (2R.5S)-4 2-f6-(4-Fluor-bencil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-p^ ((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-1 -[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1 -il]-etanona (6.63 g, 17.96 mmoles), ter-butiléster del ácido (2R,5S)-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin- 1 -carboxílico (5.62 g, 17.96 mmoles), carbonato de potasio (9.95 g, 72 mmoles) y yoduro de potasio triturado finamente (5.98 g, 36 mmoles) en acetonitrilo (40 ml_) se agitó a 20°C durante 1 h. Se agregó agua (200 ml_) y la mezcla se agitó durante 0.2 h, posteriormente la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml_). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (11.3 g) en forma de aceite, que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.28-8.19 (1 H, m), 8.13-8.04 (1 H, m), 7.25 (2H, dd), 7.04 (2H, t), 4.23-4.13 (1 H, m), 4.13-4.04 (2H, m), 4.04-3.95 (3H, m), 3.81-3.58 (4H, m), 3.54 (1 H, d), 3.25 (2H, dd), 3.01-2.66 (4H, m), 2.62-2.42 (2H, m), 2.42-2.17 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.43-1.37 (6H, m), 1.29-1.21 (3H, m), 1.01 (3H, d). MS: [M+H]+ = 610. IR: vc=o 1685, 1653 cm"1.
Procedimientos generales para las preparaciones de los compuestos de Fórmula (I) Tal como lo entienden los expertos en la técnica, los compuestos sintetizados con el uso de los protocolos indicados pueden existir como solvatos, por ejemplo, hidrato y/o contener solventes residuales o impurezas menores. Los compuestos aislados en forma de sal, pueden ser estequiométricos enteros, es decir, mono o disales, o de estequiometria intermedia.
Los siguienes procedimientos son ilustrativos de los métodos generales utilizados en la preparación de los ejemplos 1-1 12, mencionados en el siguiente Cuadro 8.
Método 1 Metilamida del ácido 1-[2-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-acetill-2.3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico (Ejemplo 27) Ter-butiléster del ácido (R)-2-metil-4-[2-(6-metilsulfamoil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-piperazin-1-carboxílico (65 mg, 0.14 mmoles) se disolvió en TFA (0.72 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se retiró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó sobre una columna de SCX eluyendo con MeOH y, posteriormente, NH3 2,0 M MeOH para liberar la amina. El solvente se retiró in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 93%) en forma de sólido incoloro.
Método 2 1-(2,3-dihidro-pirrol[2,3-blpiridin-1-il)-2-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-etanona, sal de clorhidrato (Ejemplo 36) Ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(2,3-Dihidro-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico (300 mg, 0.83 mmoles) se disolvió en HCI saturado en EtOAc (20.8 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH y se concentró y el residuo se secó a 40°C in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (241 mg) en forma de sólido beige.
Método 3 Sal de clorhidrato de 1-(5-fluor-6-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-etanona (Eiemplo 24) Una mezcla de ter-butiléster del ácido (R)-4-[2-(5-fluor-6-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-oxo-etil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.138 g), HCI en 1 ,4-dioxano (4 M, 2 ml_) y MeOH (2 ml_) se agitó a 20°C durante 3 h y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0.076 g).
Método 4 Sal de clorhidrato de 1-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-p¡rrolf3.2-clpiridin-1-il)-2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metil-piperaz¡n-1-il)-etanona (Eiemplo 63) Una mezcla de rer-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pírrol[3,2-c]piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.17 g, 0.33 mmoles), MeOH (5 ml_) y ácido clorhídrico (5 M, 5 ml_) se agitó a 20°C durante 4 h, luego a 40°C durante 0.5 h y la mezcla se evaporó in vacuo. El residuo se redisolvió en MeOH y se reevaporó in vacuo. Este procedimiento azeótropo con MeOH se repitió 4 veces para proporcionar el compuesto del título (0.145 g) en forma de sólido incoloro.
EJEMPLOS 1 - 112 Mediante métodos similares y/o análogos a los descritos anteriormente, se prepararon los compuestos mencionados en el Cuadro 8 a partir de los correspondientes derivados protegidos con N-Boc, con ocualquier variación significativa indicada debajo, excepto que se mencione otra cosa. Los compuestos del título se aislaron directamente como la base libre o la sal adecuada sin purificación adicional, o bien se purificaron, por ejemplo, con el uso de una HPLC preparativa dirigida a la masa, cristalización o trituración.
CUADRO 8 EJEMPLO 113 1-{6-bencil-3.3-dimetil-1H,2H,3H-pirroir3,2-c1piridin-1-il)-2-r3- (trifluormetil)piperazin-l -M1etan-1 -ona Una solución de bromocloruro de acetilo (0.535 g, 3.4 mmoles) en DCM (5 mL) se agregó a una mezcla de dos fases de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridina (0.467 g, 1.7 mmoles) carbonato ácido de sodio (1.43 g, 17 mmoles), DCM (20 mL) y agua (25 mL) con un enfriamiento con hielo durante 0.1 h. La mezcla se agitó a ~0°C durante 2 h, luego la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite, que se purificó mediante cromatografía (Si02, 20-50% de EtOAc en petróleo) proporcionó un aceite que se solidificó. Una mezcla de este material (0.081 g, 0.23 mmoles) 2-trifluormetilpiperazina (0.039 g, 0.25 mmoles), carbonato de potasio (0.064 g, 0.46 mmoles) y acetonitrilo (2 mL) se agitó a 20°C durante 4 h. La mezcla se dividió entre agua (30 mL) y DCM (3 x 20 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite. La cromatografía (S1O2, 0-20% MeOH en EtOAc) proporcionó un producto impuro, por lo cual se continuó con otra cromatografía (S¡02, 0-5% de MeOH en EtOAc), luego HPLC preparativa (método básico) para proporcionar el compuesto del título (0.005 g). 1H RMN (Me-d3-OD): 8.24 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.34-7.23 (4H, m), 7.23-7.16 (1 H, m), 4.1 1 (2H, s), 4.03-3.92 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.08 (1 H, d), 3.04-2.81 (3H, m), 2.32 (2H, q), 1.42 (6H, s). MS: [M+H]+ = 433.
EJEMPLO 114 l-ÍG-bencil-a^-dimetil-IH^H.SH-pirroira^-cIpiridin-l-iD^-ra- (fluormetiDpiperazin-1 -illetan-1 -ona Se preparó con un método análogo al descrito para la Preparación 203 con el uso de 6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-c]pirid¡na, cloruro de cloroacetilo y 2-fluormetil-piperazina, sal de diacetato. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (método básico) para proporcionar el compuesto del titulo (0.05 g). 1H RMN (Me-d3-OD): 8.24 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.36-7.14 (5H, m), 4.53-4.39 (1 H, m), 4.39-4.26 (1 H, m), 4.10 (2H, s), 4.05-3.66 (3H, m), 3.52-3.37 (2H, m), 3.25-2.76 (5H, m), 2.31 (1 H, d), 2.25-2.08 (1 H, m), 1 .42 (6H, s). MS: [M+H] + = 397.
EJEMPLO 115 1 -f 6-bencil-3.3-dimetil-1 H,2H,3H-pirroir3.2-c1piridin-1 -il)-2-r(3S)-3- (fluormetil)piperazin-l -illetan-1 -ona Se preparó mediante la separación por HPLC preparativa quiral del Ejemplo 114: celulosa 2 LUX (Phenomenex), 5 u, 250 x 21.2 mm, eluyendo con heptano-etanol 80:20, isómero de elución más rápida. 1H R N (Me-d3-OD): 8.24 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.34-7.15 (5H, m), 4.50-4.38 (1 H, m), 4.38-4.25 (1 H, m), 4.10 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.40-3.35 (2H, m), 3.1 1 (1 H, d), 3.03-2.77 (4H, m), 2.28 (1 H, t), 2.17-2.04 (1 H, m), 1.42 (6H, s). MS: [M+H] + = 397.
EJEMPLO 116 1 -{6-bencil-3,3-dimetil-1 H.2H.3H-pirroir3,2-clpiridin-1 -il)-2-f(3R)-3- (fluormetil)piperazin-1-il1etan-1 -ona Se preparó mediante la separación por HPLC preparativa del Ejemplo 1 13: celulosa 2 LUX (Phenomenex), 5 u, 250 x 21.2 mm, eluyendo con heptano-etanol 80:20, isómero de elución más lenta. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.24 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.39-7.15 (5H, m), 4.50-4.37 (1 H, m), 4.37-4.24 (1 H, m), 4.10 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.37 (2H, s), 3.12 (1 H, s), 3.05-2.73 (4H, m), 2.35-2.21 (1 H, m), 2.10 (1 H, t), 1.42 (6H, s). MS: [M+H] + = 397.
EJEMPLOS 117-256 Mediante métodos similares y lo análogos a los descritos anteriormente, se prepararon los compuestos establecidos en el Cuadro 9 a partir de los derivados protegidos con N-Boc correspondientes, donde se indica toda variación significativa, excepto donde se indique otra cosa. Los compuestos del título se aislaron directamente como base libre o sal adecuada sin purificación adicional, o bien se purificaron por ejemplo con el uso de una HPLC preparativa dirigida a la masa, cristalización o trituración.
Observaciones: a Véanse los procedimientos generales para las preparaciones de los compuestos de Fórmula (I), Métodos 1-4, mencionados anteriormente. b Condiciones para la separación cromatográfica quiral: Celulosa 2 Phenomenex LUX, 5 µ?, 250 x 21.2 mm eluyendo con 70/30 de heptano-EtOH. c Condiciones para la separación cromatográfica quiral: Celulosa 2 LUX Phenomenex, 5 µ?, 250 x 21.2 mm eluyendo con 50/50 de heptano-EtOH.
CUADRO 9 t EJEMPLO 257 Clorhidrato de 1 -(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir2.3-b1piridin-1 -il)- 2-((2R,5R)-2-metoximetil-5-metil-piperazin-1-il)-etanona Se disolvió en DCM (10 mL) ter-butiléster del ácido (2R,5R)-4-[2-(6-bencil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-5-metoximetil-2-metil-piperazin-1-carbox¡lico (200 mg, 0.38 mmoles) y se colocó debajo de una atmósfera de nitrógeno. Se agregó TFA (2 mL) a la reacción que se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre DCM (100 mL) y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La cromatografía: (sílice; 30 g empaquetados en DCM y se levigados con 5% MeOH en DCM-5-10% de MeOH:DCM:0,5% NH4OH) proporcionó un producto. Este material se disolvió en EtOAc y la solución se trató con HCI 2 M en Et20 y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco, que se secó en un horno a 40°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título (132 mg). 1H RMN (Me-d3-OD): 7.60 (1 H, s), 7.33 (4H, s), 7.24 (1 H, s), 7.03 (1 H, s), 4.76 (1 H, d), 4.67-4.54 (1 H, m), 4.10 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.53 (6H, s), 3.26 (1 H, d), 3.20 (3H, s), 1.38 (9H, s). MS: [M+H]+ = 423.
EJEMPLO 258 Clorhidrato de 1 -f3.3-dimetil-6-( 1 H-tetrazol-5-il)-2,3-dihidro-indol-1 -??-2- (2R,5R)-2-metoximetil-5-metil-piperazin-1-il)-etanona Una solución agitada de clorhidrato de 1-{2-[(2R,5R)-2- (metox¡met¡l)-5-met¡lp¡perazin-1-¡l]acet¡l}-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-6-carbonitrilo (25 mg, 0.06 mmoles) en DMF (1 mL) se trató con azida de sodio (9.0 mg, 0.13 mmoles) y cloruro de amonio (4.0 mg, 0.06 mmoles), y se calentó bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de 16 h, la mezcla se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, método básico, luego se trató con una solución saturada de HCI en EtOAc seguido de una concentration hasta secarse in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.2 mg, 4%). 1H RMN (Me-d3-OD): 8.86-8.78 (1 H, m), 7.77 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 3.95 (1 H, d), 3.88 (1 H, d), 3.78 (1 H, d), 3.68 (1 H, d), 3.62-3.46 (2H, m), 3.39-3.33 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.13 (1 H, d), 3.07-2.91 (2H, m), 1.49-1.35 (6H, s), 1.29 (3H, d). MS: [M+H]+ = 400.
EJEMPLO 259 Diclorhidrato de 1 -r6-(4-fluor-bencil -3.3-dimetil-2.3-dihidro-pirroir3.2- b1p¡rid¡n-1-in-2-r(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)- piperazin-1-in-etanona Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡hidro-p¡rrol[3,2-b]pirid¡n-1 -¡l]-2-oxo-etil}-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-¡lmetil)-p¡peraz¡n-1-carboxíl¡co (1.9 g, 3.29 mmoles) se disolvió en EtOAc (48 ml_) y HCI 4 M en dioxano (82 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se retiró in vacuo y el sólido resultante se trituró con dietiléter y se secó en un horno de vacío a 40°C, para proporcionar el compuesto del título (1.36 g). H RMN (DMSO-d6): 11.71-10.46 (1 H, m), 10.14 (1 H, s), 9.52 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 7.32 (2H, dd), 7.15 (2H, t), 4.12-4.01 (4H, m), 4.01-3.56 (7H, m), 3.45 (4H, s), 3.22 (2H, d), 3.17 (2H, s), 3.09 (1 H, d), 2.89 (1 H, d), 1.41 (6H, s), 1.24 (6H, m). MS: [M+H]+ = 510.
EJEMPLO 260 . Diclorhidrato de 1-í6-(1 ,1-difluor-butil)-3.3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3.2- b1piridin-1-il1-2-r(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)- piperazin-1 -??-etanona Se agregó HCI 4 N en dioxano (35 mL) a una solución de ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(1 ,1-difluor-butil)-3>3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilm piperazin-1-carboxílico (2.1 g) en EtOAc (10 mL). La suspensión resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró luego in vacuo. El sólido se trituró en Et20, se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (1.7 g) en forma de sólido amarillo. 1H RMN ( e-d3-OD): 8.77 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 4.36-3.91 (9H, m), 3.91-3.41 (8H, m), 3.18-2.99 (1 H, m), 2.34-2.15 (2H, m), 1.67-1.36 (15H, m), 1.00 (3H, t). MS: [M+H]+ = 494.
EJEMPLO 261 Diclorhidrato de 1 -r6-(2-fluor-benci0-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirroir3.2- b1piridin-1-in-2 (2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin^-ilmetih- piperazin-1 -W-etanona Ter-butiléster del ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2-fluor-benc¡l)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3I2-b]pir¡din-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-5-((R)-3-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico (1.43 g, 2.35 mmoles) se disolvió en EtOAc (34 mL) y 4 M HCI en dioxano (59 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se retiró in vacuo, luego el residuo se redisolvió en metanol y se concentró. El producto bruto se purificó mediante recristalización (isopropanol/dietiléter) para proporcionar el compuesto del título (0.90 g). 1H RMN (DMSO-d6): 10.64-10.27 (1 H, m), 9.97-9.64 (1 H, m), 9.43-9.02 (1 H, m), 8.23 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 7.43-7.35 (1 H, m), 7.35-7.26 (1 H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 4.07-3.84 (8H, m), 3.69-3.30 (6H, m), 3.26-2.95 (4H, m), 2.91-2.82 (1 H, m), 1.32 (6H, d), 1.28-1.13 (6H, m). S: [M+H]+ = 510.
EJEMPLO 262 1 6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3,2-blpiridin-1-ill-2- r(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin^-¡lmetil)-piperaz¡n-1-¡n-etanona Diclorhidrato de 1-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfol¡n-4-ilm piperazin-1-il]-etanona (1.8 g) se disolvió en agua (50 mL) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase acuosa se basificó (pH 8) con NaHC03 acuoso saturado y, luego, se extrajo con DCM (5 x 50 mL). Los extractos combinados de DCM se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1 .72 g) en forma de espuma. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.24 (1 H, s), 8.07 (1 H, d), 7.24 (2H, dd), 7.03 (2H, t), 4.19-4.06 (1 H, m), 3.99 (3H, d), 3.90 (1 H, d), 3.71 (1 H, d), 3.65-3.48 (2H, m), 3.19-2.70 (8H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.26 (1 H, s), 2.09-1.93 (1 H, m), 1.87 (1 H, d), 1.41 (6H, d), 1.04 (3H, d), 0.97 (3H, d).
EJEMPLO 262A 1-r6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolf3,2-b1piridin-1-¡n-2- f(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin^-ilmetil)^iperazin-1-¡n-etanona A una solución agitada vigorosamente de fer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxilico (1 1.3 g, 18.5 mmoles) en acetato de etilo (100 mL) a 20°C, se agregó una solución de HCI en dioxano (100 mL) y se continuó la agitación durante 18 h. El precipitado amarillo fino resultante se recogió mediante filtración y se secó in vacuo. Este material se suspendió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). La fase orgánica se lavó con HCI 0.1 acuoso (50 mL) y los extractos combinados acuosos se enfriaron en un baño de hielo y se basificaron mediante la adición por goteo de NaOH acuoso 5 M. La mezcla resultante se extrajo con DCM (4 x 60 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (8.29 g) en forma de una espuma incolora. Los datos de la 1H RMN y la MS fueron coherentes con aquellos obtenidos anteriormente para el Ejemplo 262. IR i c=o 1685 cm"1.
EJEMPLO 263 Clorhidrato de 1 -r6-(4-fluor-bencil)-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-pirroir3,2- blp¡ridin-1-¡n-2 (2R,5R)-5-metH-2-((R)-3-met¡l-morfolin-4-ilmetil)- piperazin-1-ill-etanona Se disolvió en EtOAc (40 mL) 1 -[6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1 -il]-2-[(2R,5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (1.72 g), luego se trató por goteo con una mezcla de HCI 4 M en dioxano y EtOAc (40 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La solución clara resultante se dejó reposar durante 64 h, luego se evaporó in vacuo para proporcionar una espuma, que se disolvió en isopropanol y, posteriormente, se reevaporó. El residuo resultante se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título (1.43 g) en forma de polvo blanco. H RMN (Me-d3-OD): 8.19 (1 H, s), 8.13 (1H, s), 7.31-7.19 (2H, m), 7.04 (2H, t), 4.16-3.79 (7H, m), 3.79-3.42 (4H, m), 3.02 (5H, m), 2.61-1.92 (2H, m), 1.42 (6H, d), 1.32 (3H, s), 1.17 (3H, d), 1.16-0.77 (3H, m).
EJEMPLO 264 Diclorhidrato de 1 -r6-(2.4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2.3-dihidro-pirrolf3,2- b1piridin-1-in-2-í(2R.5R)-5-metil-2-((R)-3-metil-morfolin-4-ilme piperazin-1 -ill-etanona Una mezcla de fer-butiléster del ácido (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico (0.103 g), acetato de etilo (10 mL) y HCI 4 M en dioxano (10 mL) se agitó a 20°C durante 18 h y el sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.075 g). 1H RMN (Me-d3-OD): 8.76 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 7.56-7.44 (1H, m), 7.11-6.98 (2H, m), 4.27 (5H, d), 4.16-3.96 (5H, m), 3.82 (3H, s), 3.66-3.41 (5H, m), 3.18 (4H, d), 1.62 (6H, s), 1.41 (6H, br m). MS: [M+H]+ = 528.
EJEMPLO 265 1-r6-(4-fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirroir3,2-blpiridin-1 -i 3-metil-piperazin-1 -il)-etanona Se preparó a partir de fer-butiléster del ácido (R)-4-{2-[6-(4-Fluor-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrol[3,2-b]piridin-1-il]-2-oxo-etil}-2-m piperazin-1-carboxilico de manera análoga al Ejemplo 264. 1H RMN (Me-d3-OD): 8.75 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 7.33 (2H, dd), 7.09 (2H, t), 4.41 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.87-3.68 (4H, m), 3.61-3.41 (2H, m), 3.27 (1 H, t), 1.59 (6H, s), 1.44 (3H, d). MS: [M+H]+ = 397.
EJEMPLO 266 3.3-dimetil-1 -r(2S)-2-r(3R)-3-metilpiperazin-1 -¡nbutanoill-2.3-dihidro-1 H- indol-6-carbonitrilo, sal de clorhidrato A una solución agitada de ácido (R)-2-cloro-1 -butírico (0.47 mL, .60 mmoles) en DCM, se agregó HBTU (2.18 g, 5.75 mmoles). Luego de una agitación durante 30 min, se añadieron trietilamina (0.96 ml_, 6.9 mmoles) y 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo (0.80 g, 4.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante la noche. Se agregó una gota de DMF y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con acetato de etilo y se lavó con agua. Los orgánicos se separaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en heptano para proporcionar (R)-1-(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolin-6-carbonitrilo que contenía 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbonitrilo sin reaccionar. La mezcla se tomó en DCM y se lavó con una solución de HCI 2M. Los orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar (R)-1 -(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolín-6-carbonitrilo (0.38 g). 1H R N (400 MHz, CDCI3) 8.53 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.22-4.29 (m, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.09 (t, 3H).
A una suspensión de (R)-1-(2-clorobutanoil)-3,3-dimetilindolin-6-carbonitrilo (0.1 g, 0.36 mmoles), íer-butiléster del ácido (R)-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.072 g, 0.36 mmoles) en acetonitrilo (2.5 mL) se agregó carbonato de potasio (0.049 g, 0.36 mmoles) y la reacción se calentó hasta 50°C durante 48h, seguido de 80°C durante 24h y 60°C durante 36h. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con acetato de etilo y se lavó con agua. Los orgánicos se separaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice; eluyendo con 20-30% acetato de etilo en heptano para proporcionar fer-butiléster del ácido (R)-4-[(S)-1-(6-ciano-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-propil]-2-metil-piperazin-1-carboxílico (0.023 g). MS: [M+H]+ = 441.
Se agregó HCI 4 M en dioxano (1 ml_) a (R)-1-(2-clorobutanoil)- 3,3-dimetilindolin-6-carbonitrilo (22 mg, 0.049 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2h. La mezcla de reacción se concentró y los sólidos resultantes se trituraron con dietiléter para proporcionar clorhidrato de 3,3-dimetil-1-((S)-2-((R)-3-metilpiperazin-1 -il)butanoil)indolin-6-carbonitrilo (3.9 mg). MS: [M+H]+ = 341. El sobrenadante se concentró también para proporcionar un segundo baño de clorhidrato de 3,3-dimet¡l-1 -((S)-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)butanoil)indolin-6-carbonitrilo (1 1.3 mg, pureza combinada -70%). MS: [M+H]+ = 341.
Ensayos biológicos Expresión y purificación de los dominios BIR3 de XIAP, clAP-1 y clAP-2 El dominio recombinante BIR3 de la XIAP humana (residuos 252-350) fusionado a una etiqueta His, la clAP-1 humana (residuos 267-363) fusionado a una etiqueta GST y la clAP-2 humana (residuos 244-337) fusionado a una etiqueta His se sobreexpresaron a partir de células de Escherichia coli cultivadas en un medio de TB. La proteína se aisló de los lisados con el uso de una cromatografía de afinidad Ni-NTA (XIAP/clAP-2) o cromatografía de afinidad de glutatión sefarasa 4 B (clAP-1). Las etiquetas de afinidad para XIAP y clAP-1 se escindieron con trombina en 25 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 50 uM de Zn(OAc)2 y 1 mM de Ca(OAc)2 seguido de una purificación de los dominios BIR3 mediante una cromatografía de exclusión por tamaño. La etiqueta His no se escindió para la clAP-2 y la proteína no se concentró más de 3 mg/ml debido a cuestiones de autooligomerización covalente inducida por agregados. La proteína purificada se almacenó en 25 mM de Tris, pH 7.5, y 100 mM de NaCI a -80°C.
Ensayos de unión por desplazamiento competitivo in vitro de la XIAP, clAP-1 y clAP-2 Los pépotidos SMAC modificados y los compuestos se probaron para determinar su capacidad para desplazar el marcador fluorescentes de, ya sea, XIAP, clAP-1 o clAP-2. Los dominios BIR3 de clAP-1 , clAP-2 y XIAP se incubaron con los compuestos de prueba o los péptidos basados en SMAC y sus respectivas sondas de péptidos (Peptide Protein Research) en un tampón de ensayo (50 mM de Hepes, pH 7.5, 0.025% de Tween-20, 0.01 % de BSA, y 1 mM de DTT). Los controles positivos constaron de proteínas BIR3 y marcador (ninguna inhibición) y los controles negativos contenían marcador o rastreador solamente (100% de inhibición). Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hr (XIAP y clAP-2) o 3hrs (clAP-1 ) antes de realizarse la lectura en el BMG Pherastar en el modo de polarización fluorescente (FP 485 nm, 520 nm, 520 nm). Los valores IC50 se determinaron a partir de gráficos de respuestas a las dosis mediante un análisis del menor cuadrado no lineal.
Condiciones finales para los ensayos de XIAP, clAP- y clAP-2 Los compuestos de los Ejemplos 1-24, 26-43 y 85 se probaron en el ensayo de clAP1 con el uso de la sonda de péptido AVPIK(5&6FAM)-amida (Sonda A). Los compuestos restantes se probaron en el ensayo de clAP1 con la sonda de péptido AbuRPFK(5&6FAM)-sonda de amida (Sonda B). El compuesto del Ejemplo 25 se probó en el ensayo de clAP1 con la sonda de péptido AVPIK(5&6FAM)-amida (Sonda A) y la sonda de péptido AbuRPFK(5&6FAM)-sonda de amida (Sonda B). Los compuestos de los Ejemplos 12, 15, 20, 24, 29, 33, 35, 38, 40-49, 51-65, 67-72, 74-80, 83-84, 86-87, 89-100, 102-103, 106-110 y 1 14-130, 132, 134-146, 148-156, 161-163, 165, 168-170, 174-175, 177,181 , 183-184, 186-190, 198, 21 1-212, 214, 220, 222, 226, 228, 231 , 235, 253, 255-257 y 265 poseen valores IC50 inferiores a 10 µ? o proveen una inhibidión de la actividad de al menos 50% a una concentración de 10 µ? en el ensayo, mientras que los compuestos de los Ejemplos 35, 40, 42-45, 47-48, 56, 58-60, 62-64, 67, 70-72, 74-80, 83, 86-87, 89-100, 102-103, 106-1 10 y 1 14-130, 132, 134-146, 148-155, 161 , 163, 165, 168-170, 174-175, 177,181 , 183-184, 186-190, 198, 21 1-212, 214, 220, 222, 226, 228, 231 , 235, 253 y 255-256 poseen valores IC50 inferiores a 1 µ? o proveen una inhibidión de al menos 50% de la actividad a una concentración de 1 µ?. Los compuestos preferidos de la invención poseen valores IC50 inferiores a 0.1 µ contra XIAP y/o clAP1 y/o clAP2. Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos mencionados precedentemente se proveen en el Cuadro 10.
Actividad antiproliferativa La inhibición del crecimiento celular se mide mediante un ensayo Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina su resorufina del producto fluorescente. Para cada ensayo de proliferación, las células se colocan en placas de 96 pocilios y se dejan recubrir durante 16 horas antes de la adición de los compuestos inhibidores (en 0.1 % D SO v/v) durante otras 72 horas. Al final del periodo de incubación, se agrega 10% (v/v) de Alamar Blue y se incuba durante otras 6 horas antes de determinar el producto fluorescente a 535nM ex / 590nM em.
Las actividades antiproliferativas de los compuestos de la invención se pueden determinar mediante la medición de la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento en 3 lineas de células de cáncer: • EVSA-T (carcinoma de mama del ser humano) DSMZ cat. nro. ACC 433 • MDA-MB-231 (carcinoma de mana del ser humano) ECACC cat. nro. 92020424 • HCT116 (carcinoma de colon del ser humano) ECACC cat. nro. 91091005 (línea celular insensible utilizada como control para la citotoxicidad no específica) Se halló que muchos compuestos de la invención poseen valores EC50 inferiores a 1 µ? en ensayos de líneas celulares EVSA-T (y menores a 10 µ? en comparación con la línea celular MDA-MB-231) y los compuestos preferidos poseen valores EC50 inferiores a 0.1 µ? en ensayos celulares EVSA-T (e inferiores a 1 µ? en comparación con la línea celular de MDA-MB-231) y EC50 > 10 µ? en comparación con las células HCT116.
En un ensayo en el que se utiliza la línea celular EVSA-T, los ejemplos 29, 41-45, 47-48, 56, 58-60, 62-64, 67-68, 70-71 , 74-80, 82-83, 86-94, 96-97, 99-101 , 104-106, 108-1 12, 1 18-122, 126, 128, 130, 131-133, 135-137, 140-141 , 143-153, 157-161 , 163-167, 170-180, 182, 184-186, 188-195, 197-256 y 259-264 poseen un EC50 inferior a 10 µ?. En un ensayo en el que se utiliza la línea celular MDA-MB-231 , los Ejemplos 47-48, 58, 60, 63-64, 67, 75-80, 82-83, 86-91 , 93-94, 96-97, 99-101 , 104-106, 110-1 12, 1 19, 121-122, 128, 130, 131-133, 137, 144, 146-148, 150-151 , 157-160, 163-167, 170-180, 182, 184-186, 188-195, 197-221 , 223-256 y 259-264 poseen un EC50 inferior a 10 µ?. Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos mencionados anteriormente se proveen en el Cuadro 10.
En los casos en los que se obtuvo un dato, el cuadro muestra un promedio (por ejemplo, promedio geométrico) de estos datos (hasta 2 cifras significativas).

Claims (42)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I) o sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, /V-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde el anillo E representa un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de 6 miembros; G y J se seleccionan de manera independiente de C o N; Q es CR4 o N; R1 se selecciona de alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4 y -(CH2)s-cicloalquilo de C3.8, donde dicho alquilo de C- , alquenilo de C2-4, y cicloalquilo de C3-8 pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos Ra; Ra se selecciona entre halógeno, -OH y -O-alquilo de Ci-6; R2a y R2b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- G, -C(=O)NH(2-q)(alquilo de Ci_6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -(CH2)s-carbociclilo de 03.12, o los grupos R2a y R2b, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dicho alquilo de Ci.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, los grupos heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb¡ R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-i.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci.6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo de C3.-12, -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-carbociclilo de C3-12, o los grupos R3a y R3b, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo saturado de 3-10 miembros, donde dichos grupos alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-6l alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo de C3- 2, -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-carbociclilo de C3--|2, donde dichos grupos alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, heterociclilo y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb¡ R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)S-cicloalquilo de C3-8 y -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, donde dicho alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8 y cicloalquenilo de C3-e pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, grupos alquilo de Ci.8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -Y-carbociclilo de C3- 2, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz, -(CH2)S-CN, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, -C(=S)RX, -C(=N)RX, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-R2, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)Ry, -(CH2)s-OC(=0)NRxRy, -(CH2)S-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-RZ, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRz, -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de C1-4-NRxRy, -(CH2)S-NRX-(CH2)n-0-C(=0)-Rz, -(CH2)s-NRx-(CH2)s-S02-Ry> -(CH2)s-NH-S02-NRxRy y -(CH2)s-S02NRxRy, o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se pueden unir para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo parcial o completamente saturado de 3-10 miembros, y que pueden fusionarse opcionalmente a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, donde dichos grupos alquilo de C-i-e, alquenilo de C2.8 y alquinilo de C2-e pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos Rb y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb (por ejemplo, 1 , 2 o 3); R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo de C-?-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -Y-carbociclilo de C3-12, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CRxRy)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S(0)p-(CRxRy)s-Rz, -C(=0)Rx, -C(=S)RX, -C(=N)RX, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)S-NRxC(=0)Ry, -(CH2)s-OC(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)ORy, -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-RZ, -(CRxRy)s-C(=S)NRz, -(CRxRy)s-C(=N)NRx, -S(0)(=NRx)Ry, -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de Ci.4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-0-C(=0)-Rz, - (CH2)s-NRx-(CH2)s-S02-Ry, -(CH2)s-NH-S02-NRxRy, -(CH2)s-S02NRxRy y -P(=0)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R y donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb (por ejemplo, 1 , 2 o 3); Rb se selecciona independientemente de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3-8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), -(CR Ry)s-0-Rz, -0-(CRxRy)n-ORz, haloalquilo de Ci-6, haloalcoxi de C1-6, alcanol de C1-6, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S(0)q-Rx, -C(=0)Rx, -(CRxRy)s-C(=0)ORz, -(CRxRy)s-0-C(=0)-Rz, -(CRxRy)s-C(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=0)Ry, -(CH2)S-OC(=0)NRxRy, -(CH2)s-NRxC(=O)ORy -(CH2)s-NRxRy, -NRX-(CH2)S-RZ, -(CH2)S-0-C(=0)-alquilo de C1-4-NRxRy, -(CH2)s-NRx-(CH2)n-0-C(=0)-Rz, -(CH2)S-NRX-(CH2)s-S02-Ry, -(CH2)s-NH-S02-NRxRy, -(CH2)s-S02NRxRy y -P(=0)(Rx)2, donde dichos grupos alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6> alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3.8, cicloalquenilo de C3-8 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rx¡ Rx, Ry y R representan independientemente halógeno, hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, -(CH2)s-cicloalquilo de C3.8, -(CH2)s-cicloalquenilo de C3-8, -(CH2)s-fenilo, -(CH2)s-(heterociclilo saturado de 4-7 miembros), alcanol de Ci.6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -C(=0)Oalquilo de C-i-6, hidroxi, alcoxi de C -6, haloalquilo C -6, -(CH2)n-0-alquilo de Ci-6, -C(=0)-(CH2)n-aÍcox¡ de C1-6, -C(=0)-alquilo de Ci-6, -(CH2)S-CN, alquilo de d-e-NíH^íalquilo de Ci-6)q, -N(H)2-q(alquilo de C1-6)q, -C(=0)-N(H)2-q(alqu¡lo de C1-6)q, -(CH2)S-NH-S02-N(H)2-q (alquilo de Ci-ejq, -(CH2)s-N(alquilo de C1-4)-S02-N(H)2-q(alquilo de C -6)q y -(CH2)s-0-C(=0)-alquilo de Ci-4-N(H)2-q(alquilo de Ci-6)q, y cuando se encuentran unidos a un átomo de nitrógeno, carbono, silicio o fósforo, R y Ry pueden unirse para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, S y las formas oxidadas de N o S; Y y Z se seleccionan de manera independiente de un enlace, -(CRxRy)m-, -C(=CRX)-, -C(=0)-, -NRX, -C(=0)NRx-, - NRxC(=0)-, -(CRxRy)q-C-, -0-(CRxRy)q-, -S(0)2-NH, NH-S(0)2- y -S(0)q-; s representa de manera independiente un número entero de 0-4; n representa de manera independiente un número entero de 1-4; p representa de manera independiente un número entero de 0-4, q representa un número entero de 0-2; y m representa un número entero de 1-2.
  2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q representa N.
  3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque el anillo E representa piridilo, piridazinilo o fenilo.
  4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el anillo E representa piridilo.
  5. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 representa alquilo de Ci- , opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ra, como, por ejemplo, halógeno.
  6. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 representa metilo.
  7. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2a y R2b son hidrógeno.
  8. 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R3a y R3b se seleccionan de manera independiente de los grupos hidrógeno, alquilo de Ci-6, -C(=0)NH(2-q)(alquilo de Ci-6)q, -(CH2)s-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)s-carbociclilo de C3. 2, y -C(=0)-(heterociclilo de 3-12 miembros), y -C(=0)-carbocicl¡lo de C3-12, en donde dicho alquilo de Ci-6, heterociclilo y carbociclilo se pueden sustituir opcionalmente por uno o más grupos Rb.
  9. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque uno de R3a y R3b representa hidrógeno y el otro representa: alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido por halógeno, -(CR Ry)s-O-R2; -(CH2)s-NRxC(=0)Ry)¡ -C(=0)NH(2-q)(alqu¡lo de C1-6)q¡ -(CH2)S-(heterociclilo de 3-6 miembros); o -C(=0)-(heterociclilo de 3-6 miembros), en donde dichos grupos heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb.
  10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, y R3a es -CH2-(heterociclilo saturado de 6 miembros), como, por ejemplo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo o -CH2-morfolinilo, en donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, =0, alquilo de C-i-6 (como, por ejemplo, metilo o etilo) o -(CR*Ry)s-0-R2 (por ejemplo, -CH2OCH3).
  11. 1 1 . - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque R3b es hidrógeno, y R3a es -CH2-(4-morfolinilo) opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb (por ejemplo, alquilo de Ci_6, como, por ejemplo, metilo).
  12. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado además porque R5 representa hidrógeno.
  13. 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, -Y-carbociclilo de C3. 6; -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros); -(CRxRy)s-C(=0)ORz; o -(CRxRy)s-0-Rz.
  14. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R6 y R7 son ambos metilo.
  15. 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, se unen para formar un carbociclilo o heterociclilo completamente saturado de 3-6 miembros, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo carbociclilo o heterociclilo aromático de 5-6 miembros, en donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 , 2 o 3 grupos Rb.
  16. 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque p es 1 y R8 se selecciona entre halógeno, =0, alquilo de C i-6 y -(CRxRy)s-0-Rz.
  17. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque p es 0.
  18. 18 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque R9 se selecciona entre halógeno, -(CH2)S-CN, alquilo de Ci-8, -Y-carbociclilo de C3.i2, -Z-(heterociclilo de 3-12 miembros), -S(0)q-(CRxRy)s-Rz o -(CH2)s-S02NRxRy, en donde dichos grupos carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb, como, por ejemplo, =0, halógeno, alquilo de Ci-6, -(CH2)S-CN o -(CRxRy)s-0-Rz.
  19. 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R9 se selecciona entre los grupos cloro, flúor, bromo,-CN, metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo, -(CH2)2-CH(CH3)2), -CH2-fenilo, -CF2-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, -CH(OCH3)-fenilo, -C(=CH2)-fenilo, -0-fenilo, -S02-fenilo, -C(=0)-fenilo, -CF2-ciclopropilo, -CF2-ciclobutilo, -CF2-CH2-ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclopentenilo, -CH2-ciclohexilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -pirazolilo, -furanilo, -tienilo, -oxadiazolilo, -tetrazolilo, -benzofuranilo, -CH2-pirrolidinilo,-S02CH3, -S02-CH2CH(CH3)2, -S02-CH2-fenilo,-S02N(CH3)2), en donde dichos grupos fenilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o pirrolidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb, como, por ejemplo, =0, flúor, cloro, metilo,-CN o metoxi.
  20. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R9 se selecciona entre -(CRxRy)i-2-ciclopropilo, -(CR Ry)-ciclobutil-(CR Ry)-fenilo, etilo, propilo o butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor) y en donde Rx y Ry se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y flúor.
  21. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R9 es -CH2-(4-fluorfenilo).
  22. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (le): (le) en donde R1, R3a, R6, R7, A, U y V son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
  23. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (li)a o (li)b: (li)a (li)b o sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, /V-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R3a, R6, R7 y R9 son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
  24. 24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (lk)a o (lk)b: (lk)a (lk)b o sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, /V-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R3a, R6, R7 y Rb son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
  25. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de fórmulas (Im) o (In): (??) o sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, A/-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos; en donde R9 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
  26. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es la base libre de un compuesto seleccionado entre los Ejemplos 1 a 266 o una de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, A/-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o su solvato.
  27. 27. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
  28. 28. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
  29. 29. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usarse en terapia.
  30. 30. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usarse en la profilaxis o en el tratamiento de un estado de enfermedad o una afección mediada por una IAP, como, por ejemplo, una XIAP y/o clAP.
  31. 31.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usarse en la profilaxis o en el tratamiento de un estado de enfermedad o una afección que sobreexpresa una IAP, como, por ejemplo, XIAP y/o clAP.
  32. 32. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usarse en la profilaxis o en el tratamiento de un estado de enfermedad o una afección de acuerdo con lo descrito en la presente.
  33. 33. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usarse en la profilaxis o en el tratamiento del cáncer.
  34. 34. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en combinación con uno o más (por ejemplo 1 o 2) de otros agentes terapéuticos (por ejemplo agentes anticáncer).
  35. 35.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en combinación con uno o más (por ejemplo 1 o 2) de otros agentes terapéuticos (por ejemplo agentes anticáncer) para uso en terapia, como en la profilaxis o tratamiento de cáncer.
  36. 36.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): (II) en donde R1, R2a, R2 , R3a, R3 , R5 y Q son de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y P1 representa un grupo protector adecuado como, por ejemplo, un grupo ter-butiloxicarbonilo (tBoc), con un compuesto de fórmula (III): (III) en donde R6, R7, R8, R9, p, G, J y E son de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1; o (ii) para los compuestos de fórmula (I) en donde Q representa NH, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con lo definido anteriormente con un compuesto de fórmula (IV): (IV) en donde R5 es de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, y L1 y L2 representan de manera independiente grupos salientes adecuados como, por ejemplo, halógeno, y, posteriormente, una reacción con un compuesto de fórmula (V): (V) en donde R1, R2a, R2b, R3a y R3b son de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y P1 representa hidrógeno o un grupo protector adecuado como, por ejemplo, un grupo fer-butiloxicarbonilo (tBoc), seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1 ; y/o (b) una desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y/o (c) una interconversión de un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo a otro compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo; y (d) la formación opcional de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
  37. 37 - El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la interconversión de un compuesto de fórmula (I) o un derivado protegido del mismo a otro compuesto de fórmula (I) o derivado protegido del mismo comprende la siguiente reacción: en donde P1 representa un grupo protector adecuado como, por ejemplo, un grupo ter-butiloxicarbonilo (tBoc), y el Het representa un grupo heterociclilo de 3-12 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb y en donde Rb, R1, R5, R6, R7, R8, R9, G, J, E y p son de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, seguido de una reacción de desprotección adecuada para retirar el grupo protector P1.
  38. 38.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o una afección mediada por una IAP, como, por ejemplo, XIAP y/o clAP.
  39. 39.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o una afección que sobreexpresa una IAP, como, por ejemplo, XIAP y/o clAP.
  40. 40.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad como se describe en la presente.
  41. 41 - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer.
  42. 42.- El uso de compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en combinación con uno o más (por ejemplo 1 o 2) de otros agentes terapéuticos (por ejemplo agentes anticáncer) para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer.
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