TW201309673A - 雙環雜環化合物及其治療用途 - Google Patents

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Christopher Norbert Johnson
Emiliano Tamanini
Alison Jo-Anne Woolford
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Abstract

本發明係有關於一種如式(I)之雙環雜環化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物：□其中，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5、R6、R7、R8、R9、p及E係如說明書中所定義。本發明更提供一包含此化合物之醫藥組成物、及此化合物於疾病(如，癌症)治療上之用途。

Description

雙環雜環化合物及其治療用途
本發明係關於一種新穎雙環雜環化合物，尤指包含該化合物之一要組成物、及該化合物於治療疾病(如，癌症)上之用途。
本發明與2011年4月21日於美國提出之臨時案申請第61/477,726號、及2011年4月21日於英國提出之專利申請第1106817.8號相關，且上述申請案內容均併入本發明以供參酌。
IAP家族
細胞凋亡抑制劑(IAP)蛋白家族包括八個成員：XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素及BRUCE(亦稱為apollon)。雖然IAP家族所有八個成員之確切機制尚未完全了解，但已知IAP家族成員可透過對細胞凋亡酵素之硫胱胺酸蛋白酶(caspase)家族成員直接抑制之能力，以抑制計畫性細胞死亡。所有IAP家族成員之共通結構特徵係為具有一至三重複之含約70個胺基酸之鋅結合摺疊單元，亦稱之桿狀病毒IAP重複(BIR)區域。
IAP與其他蛋白間之許多作用，係透過BIR區域之表面溝槽。BIR區域可依其胜肽鍵結專一性做分類。其中，BIR區域有三種類型：第III型區域，其透過第三位置之脯氨酸(P3)，而可專一性的與硫胱胺酸蛋白酶(及硫胱胺酸蛋白酶相似)胜肽鏈結合(即XIAP BIR3)；第II型區域，係與第III 型區域相似但不一定有脯氨酸(即XIAP BIR2)；以及第I型區域，其不會與硫胱胺酸蛋白酶或其相似胜肽鏈結合(即XIAP BIR1)(Eckelman et al.Cell Death and Differentiation 2008；15：920-928)。BIR係為小型Zn-結合區域(約70個胺基酸)，且多種蛋白係使用其N端以與BIR區域溝槽作用。BIR拮抗劑可防止硫胱胺酸蛋白酶與BIR結合，進而增加硫胱胺酸蛋白酶活性，而導致IAP之自動泛素化及蛋白酶體降解。
IAP在許多癌症中係過度表現，包括腎癌、黑色素瘤、大腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌及前列腺癌(Tamm et al.,Clin.Cancer Research 2000；6(5)：1796-803)，且與腫瘤生長、致病機轉、及化學療法與放射線療法抗性相關(Tamm 2000)。
XIAP
XIAP係為分子亮57kDa且具有三個BIR區域之蛋白質，其第二及第三個BIR區域係與硫胱胺酸蛋白酶及RING-型鋅手指(E3接合酶)結合。XIAP會與多種除了硫胱胺酸蛋白酶以外之蛋白質結合，包括如TAK1及協同因子TAB1之接合酶受體、與銅離子內穩定態相關之MURR1(Burstein et al.,EMBO 2004；23：244-254)、如第二粒線體衍生之凋亡蛋白酶啟動劑之內生抑制子(SMAC)、及如MAGE-D1、NRAGE等功能尚不清楚之蛋白質(Jordan et al.,J.Biol.Chem.2001；276：39985-39989)。BIR3區域係結合並抑制硫胱胺酸蛋白酶-9，其係為一在硫胱胺酸蛋白酶活化之粒線體路徑中之重要硫胱胺酸蛋白酶。BIR3區域之表面溝槽係與硫胱胺酸蛋白酶-9小次單元之N端作用，並以一無效酵 素狀態使硫胱胺酸蛋白酶-9以一非活化單體狀態存在(Shiozaki et al.,Mol.Cell 2003；11：519-527)。
除了硫胱胺酸蛋白酶結合外，XIAP亦透過其他機制抑制細胞凋亡。XIAP會與TAK1激酶及其協同因子TAB1形成一複合體，而活化JNK及MAPK訊息傳導，進而造成NFκB活化(Sanna et al.,Mol Cell Biol 2002；22：1754-1766)。XIAP亦透過促進NFκB移位至細胞核而活化NFκB，並可促進IκB之裂解作用(Hofer-Warbinek et al.,J.Biol.Chem.2000；275：22064-22068,Levkau et al.,Circ.Res.2001；88：282-290)。將細胞以XIAP轉殖後，可抑制對各種細胞凋亡刺激所產生之計畫性細胞死亡(Duckett et al.,EMBO 1996；15：2685-2694,Duckett et al.,MCB 1998；18：608-615,Bratton,Lewis,Butterworth,Duckett and Cohen,Cell Death and Differentiation 2002；9：881-892)。
XIAP係在所有組織中泛素化表現，但在許多急性及慢性白血病、前列腺癌、肺癌、腎癌及其他癌症中病理上之表現有提升(Byrd et al.,2002；Ferreira et al.,2001；Hofmann et al.,2002；Krajewska et al.,2003；Schimmer et al.,2003；Tamm et al.,2000)。在原發性急性骨髓性白血病(AML)中，XIAP表現係與骨髓單核細胞白血病French-American-British(FAB)亞型M4/M5(P<0.05)相關，並與AML芽細胞(blast)中單核細胞標記表現相關。此外，亦發現XIAP在正常單核細胞中有過度表現，但此現象未見於顆粒型細胞中。在AML中，XIAP在病患中表現明顯降低，而遺傳上的表現則較為中等或較弱(n=74；P< 0.05)(Tamm et al.,Hematol.J.2004；5(6)：489-95)。過度表現會造成細胞對多試劑療法產生抗藥性，並造成較差之疾病臨床治療效果，包括AML、腎癌、黑色素瘤(Tamm et al.,Clin.Cancer Research 2000；6：1796-1803)及肺癌(Hofmann et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncology 2002；128(10)：554-60)。
XIAP係透過轉錄起始作用之帽非依類型機制進行轉錄，其係透過在5’非轉錄區域之內部核糖體進入位點(IRES)序列單元進行。當主要細胞蛋白合成受到抑制時，在細胞受到壓力的過程中，此機制可使XIAP mRNA活化轉錄。對細胞壓力所產生XIAP轉錄上升調節反應，會增加對導致細胞凋亡之放射線之抗性(Holcik et al.,Oncogene 2000；19：4174-4177)。
XIAP抑制機制已經過各種體外試驗加以探討，包括RAN基因沉默試驗、基因剔除試驗、胜肽配體模擬試驗及小分子拮抗劑等，且已被證實可以單一療法幫助細胞凋亡病提升各種癌症之化療敏感性，包況膀胱癌(Kunze et al.,2008；28(4B)：2259-63)。XIAP基因剔除小鼠可在孟德爾基因頻率之根據下出生，而無顯著的物理或組織學上之缺陷，並具有正常的授命(Harlin et al.,Mol.Cell Biol.2001；21(10)：3604-3608)。此結果顯示，當缺乏XIAP活性並不會對正常組織造成活性，而可作為腫瘤細胞之治療窗口。需注意的是，在XIAP基因剔除小鼠中，cIAP1及cIAP2量係上升調節，而可透過補償作用以保護病變，故完全抑制可能需要功能上剔除。同樣的，cIAP1及cIAP2剔除小鼠亦無病 症(Conze et al.,Mol.Biol.Cell 2005；25(8)：3348-56)。當未在老鼠中造成明顯病症之IAP之任何一項缺乏時，cIAP1及cIAP2或XIAP刪除會導致胚胎死亡(Moulin,EMBO J.,2012)。
如SMAC之內生IAP拮抗劑已證實可為此家族成員之治療標靶，而作為治療試劑。腫瘤細胞對SMAC胜肽有化學敏感性，將SMAC胜肽與含鉑藥物及異體移植之腫瘤壞死因子α相關的誘導凋亡配體(TRAIL)共同使用時，可延遲腫瘤細胞生長(Fulda et al.,Nat.Med.2002；808-815；Yang et al.,Cancer Res.2003；63：831-837)。信筒子醌(embellin)之天然物，係被認為可與XIAP之BIR3區域之表面溝槽結合，且其結合親和力係與天然SMAC胜肽相似。信筒子醌在體外可導致細胞株細胞凋亡，而延遲異體移植之腫瘤生長(Nikolovska-Coleska et al.,J.Med.Chem.2004；47(10)：2430-2440；Chitra et al.,Chemotherapy 1994；40：109-113)。
XIAP反向寡核苷酸序列以備發展作為治療固態瘤及血液惡性腫瘤之治療藥劑。於體外試驗中，這些反向寡核苷酸序列可阻斷約70%之蛋白質表現，造成細胞凋亡，並使細胞具有化療敏感性，並可延遲體內試驗中之腫瘤生長。於這類藥劑中之其中一者AEG351156，已進行臨床試驗(Hu et al.,Clin.Cancer Res.2003；9：2826-2836；Cummings et al.,Br.J.Cancer 2005；92：532-538)。已發展之小分子XIAP拮抗劑包括擬胜肽及合成藥劑。擬胜肽係標靶BIR3區域，模擬硫胱胺酸蛋白酶結合至XIAP之SMAC阻 斷，且被證實可以單一藥劑之形式誘導各種腫瘤細胞株枝細胞凋亡，同時亦可作為化療增敏劑，且目前更進行臨床試驗中(Oost et al.,J.Med.Chem.2004；47：4417-4426；Sun et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005；15：793-797)。
合成之BIR3及BIR2區域小分子拮抗劑，亦在各種不同模型中具有抗腫瘤效果，包括annexin-V染色之細胞凋亡誘導試驗、及在NCI60細胞株檢測盤中超過三分之一之IC50為<10 μM。XIAP拮抗劑亦造成初級培養白血病細胞之計量相關細胞死亡，五種慢性淋巴性白血細胞株之五種均有細胞死亡，而急性骨髓性白血細胞株中之四種均觀察到細胞死亡(Schimmer et al.,Cancer Cell 2004；5：25-35；Berezovskaya et al.,Cancer Res.2005；65(6)：2378-86)。
腫瘤細胞株中XIAP蛋白質量相當高，且與部份抗癌藥物之敏感性呈現負相關，特別是賽德薩(cytarabine)及其他核苷酸藥物(Tamm et al.,Clin.Cancer Research 2000；6：1796-1803)。於兩種前列腺癌之預臨床模型體內試驗中，XIAP抑制可能與TRAIL-誘導抗癌活性相關(Vogler 2008)。基因表現及轉染試驗顯示，細胞凋亡抑制劑XIAP表現量增加，係與失巢凋亡(anoikis)抗性相關，亦與人類循環性前列腺癌細胞存活有關，進而導致癌症轉移。而小分子拮抗劑則被證實可在此兩種模型中達到抗轉移之效果(Berezovskaya et al.,Cancer Res.2005；65(6)：2378-86)。
目前發現XIAP與其他癌症或疾病相關路徑有關，且此發現有利於XIAP標靶藥劑之發展。XIAP之RING手指區域 之E3接合酶活性可與TAB1及BMP受體(第一型)上游區域結合，表示XIAP可在TGF-β相關路徑進行訊息傳遞(Yamaguchi et al.,EMBO 1999；179-187)。黏著斑激酶(FAK)過度表現會導致XIAP表現上升調節(Sonoda et al.,J.Biol.Chem.2000；275：16309-16315)。E3接合酶可做為治療標靶，且目前已發展出能在其他蛋白質中(如MDM2)標靶E3接合酶活性之分子(Vassilev et al.,Science 2004；303：844-848)。直接或間接抑制XIAP接合酶活性，亦可有效於治療癌症或其他疾病。細胞凋亡訊息傳遞調節異常會使IAP在控制計畫性細胞死亡之功能受到抑制，且與多種疾病相關，包括與細胞具及相關疾病(如，癌症、自體免疫、發炎反應、及再狹窄(restenosis))、或因過度細胞凋亡導致細胞損失之疾病(如，中風、心臟衰竭、神經變性(如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症)、AIDS、局部缺血(中風、心肌梗塞)及骨質疏鬆)。
XIAP在實驗性自體腦脊髓炎及治療如多發性硬化(MS)之自體免疫疾病之潛在標靶藥物上，係為一重要的細胞凋亡調節因子(Moore et al.,2004；203(1)：79-93)。在可作為XIAP及其他可能IAP之標把治療的MS動物模式中，XIAP反向麻痹(XIAP reverses paralysis)之反向介導基因踢除可用於MS治療上(Hebb et al.,Curr.Drug Disc.Tech.2008；5(1)：75-7)。
cIAP1、cIAP-2、XIAP及生存素會過度表現在惡性胸膜間皮瘤，且與人工培養的間皮瘤細胞對順鉑之抗藥性極 度相關。循環之TNF-α量在間皮瘤患者中在進行手術腫瘤切除前，大幅高於進行手術後。TNF-α會造成IAP-1、IAP-2及XIAP之mRNA及蛋白質表現量提升(Gordon et al.,2007)。對暴露在石棉纖維下所造成之發炎反應而言，NF-κb上升調節則與間皮瘤存活與否高度相關(Sartore-Bianchi et al.,2007)。因此，IAP拮抗劑具有反向調節TNF-α促生存效應(pro-survival effect)之潛力。
一但cIAP1及cIAP2減少，細胞株上升調節TNF-α表現之能力足夠作用於自體分泌反應及殺死細胞，而此現象被認為對IAP活性相當重要(Nature Reviews Cancer(2010),10(8),561-74,Gryd-Hansen,M)。然而，於活體試驗上，特定腫瘤類型會被促發炎細胞因子網路包圍，因此腫瘤細胞之cIAP1/2減少會導致細胞凋亡，而誘發透過TNF-α(或其他致死調節因子細胞因子拮抗劑)之細胞凋亡，其中TNF-α(或其他致死調節因子細胞因子拮抗劑)係在腫瘤微環境中被周圍細胞(如腫瘤相關巨噬細胞)或腫瘤細胞本身所生成。如乳癌、卵巢癌及黑色素瘤之特定腫瘤類型會有上述”發炎表現型”，其具有可作為IAP拮抗劑標靶之潛力。
cIAP1及cIAP2
細胞IAP(cIAP)1及2係與三個BIR區域、RING區域及凋亡蛋白酶募集(CARD)區域之IAP家族成員高度相關。功能性核輸出訊號係鑑於cIAP1之CARD區域中，其與細胞分化高度相關(Plenchette et al.,Blood 2004；104：2035-2043)。此CARD區域係特殊存在於蛋白質IAP家族中之cIAP1及 cIAP2中。此兩個基因係前後存在於11q22染色體上，且其高度基因相似性被視為因基因複製所造成。
如同XIAP及生存素，cIAP1係廣泛表現在腫瘤細胞株中，且特別在直腸結腸癌、肺炎、卵巢癌、腎癌、CNS及乳癌中高度表現(Tamm et al.,Clin.Cancer Res.2000；6：1796-1803)。cIAP2表現則較受到限制，且被認為受到cIAP1泛素化及降解而受到調節(Conze et al.,Mol.Biol.Cell 2005；25(8)：3348-56；Mahoney et al.,PNAS 2008；105：11778-11783)。用於判斷cIAP1及cIAP2是否為潛在致癌基因之免疫組織分析及西方墨點分析，顯示在多種肺癌中，cIAP1及cIAP2均以高或低基因拷貝數之方式過度表現(Dia et al.,Human Mol.Genetics 2003；12(7)：791-801)。cIAP1表現量似乎與前期腺癌高度相關(Hofmann et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncology 2002；128(10)：554-60)。
與XIAP相同，cIAP1及cIAP2表現量增加及內源性抑制因子表現量減少，均與抗藥性有關。在體外試驗中發現，cIAP過度表現與對DNA烷基化試劑(如卡鉑定、順鉑及之拓樸異構酶VP-16)之抗藥性相關(Tamm et al.,Clin.Cancer Res.2000；6：1796-1803)。在順鉑及阿黴素(doxorubicin)治療後，發現於甲狀腺癌細胞中有較多之cIAP1及生存素。細胞對於如紫杉醇之化學治療藥劑的抗藥性，會造成SMAC表現減少，並造成粒線體分泌少量之SMAC蛋白質。cIAP1及生存素之下降調節能增加順鉑及阿黴素之細胞毒性，而SMAC過度表現則可提升紫杉醇療效。然而，以RNA干擾所造成之cIAP1及生存素基因沉默，則會恢復順鉑及 阿黴素之藥物敏感性(Tirrò et al.；Cancer Res.2006；66(8)：4263-72)。
如LBW242之SMAC模擬物起先被認為主要標靶XIAP。然而，研究顯示cIAP1能透過細胞中自體泛素化而造成細胞降解(Yang et al.,J.Biol.Chem.2004；279(17)：16963-16970)，且可能與細胞凋亡相關。cIAP1及腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導(或模擬)之siRNA，則可協同造成細胞株更具有藥物敏感性(Gaither et al.Cancer Res.2007；67(24)：11493-11498)。
cIAP1及cIAP2係為NFκB訊息傳遞重要調節因子，其參予了多種生物程序，特別是先天及後天免疫反應、及細胞增生與存活等。NFκB路徑去調控則與發炎反應及癌症相關，包括肝炎及潰瘍性結腸炎、胃炎、肝細胞癌、結腸直腸癌及胃癌、及血管新生及癌症轉移等(Shen et al.,Apoptosis 2009；14：348-363)。
在配位體結合上，TNF受體(TNFR)會募集TNFR-相關死亡區域(TRADD)及受體相互作用蛋白(RIP)1。而後，TRAF2及cIAP1/cIAP2會募集而形成大細胞膜複合體。RIP1經泛素化後，此些聚泛素鏈則作為下游激酶結合位址，而造成NFκB訊息傳遞效果(Ea et al.,Mol.Cell 2006；22：245-257；Wu et al.,Nat.Cell Biol.2006；8：398-406)。雖然衍生作用相當複雜且仍未完全清楚，但cIAP1及cIAP2被認為是TNF-α誘導NFκB訊息調控及配位體非依賴/典型NFκB訊息傳遞之關鍵因子(Varfolomeev et al.,Cell 2007； 131(4)：669-81)。cIAP1及cIAP2可與TRAF2結合，其中TRAF2係為一在典型及交互NFκB訊息傳遞路徑、及MAPK訊息傳遞路徑之銜接蛋白(Rothe et al.,Cell 2005；83：1243-1252)。在體外試驗上，cIAP1及cIAP2可直接標靶RIP1進行泛素化(Betrand et al.,Mol.Cell 2008；30：689-700)。
TNF-α調控許多細胞功能，包括細胞凋亡、發炎反應、免疫反應及細胞生長與分化(Trace et al.,Annu.Rev.Med.1994；45：491-503)，且治療用IAP拮抗劑則有效於這些細胞功能受到影響的情況下。
NAIP
NAIP係為第一個被發現之IAP(Roy et al.,Cell 1995；80：167-178)。NAIP在IAP中相當特殊，因其具有核苷酸結合及寡聚化區域且富含亮氨酸重複序列，此富含亮氨酸重複序列與先天免疫相關蛋白中之富含亮氨酸重複序列相似。目前顯示，NAIP亦在包含乳癌及食道癌之部份癌症中過度表現(Nemoto et al.,Exp.Mol.Pathol.2004；76(3)：253-9)，且在MS中亦過度表現(Choi et al.,J.Korean Med.2007；22 Suppl：S17-23；Hebb et al.,Mult.Sclerosis 2008；14(5)：577-94)。
ML-IAP
細胞凋亡蛋白之黑色素瘤抑制因子(ML-IAP)包含單一BIR及RING手指結構。於死亡受體及化學治療藥劑所導致之細胞凋亡中，ML-IAP係為相當有效之抑制因子，且可作為下游效應凋亡蛋白酶(downstream effector caspase)之直接抑制因子(Vucic et al.,Curr.Biol.2000；10(21)： 1359-66)。已知ML-IAP亦為桿狀病毒含IAP重複蛋白7(BIRC7)、腎臟細胞凋亡蛋白抑制因子(KIAP)、RING手指蛋白50(RNF50)及凋亡抑制因子Livin。ML-IAP之BIR區域具有抗細胞凋亡活性必須之演化上保守結構。目前發現，黑色素瘤細胞株主體會表現多量的ML-IAP，但原本的黑色細胞之ML-IAP表現幾乎偵測不到。黑色素瘤細胞對藥物導致之細胞凋亡有顯著抗性。ML-IAP表現增加會造成黑色素瘤細胞對細胞凋亡刺激之抗性，並與其惡性腫瘤之致病機制潛在相關。
ILP2
ILP-2，亦為BIRC8，係具有單一BIR區域以及RING區域。ILP-2僅表現在睪丸正常細胞中，且與硫胱胺酸蛋白酶9結合(Richter et al,Mol.Cell.Biol.2001；21：4292-301)。
生存素
生存素，亦為BIRC5，係抑制硫胱胺酸蛋白酶3及硫胱胺酸蛋白酶7，但其主要功能係為細胞有絲分裂調控，而非細胞凋亡調控。生存素可幫助有絲分裂紡綞體中為小館生成，且在細胞週期中參與細胞凋亡。生存素之細胞凋亡抑制在大腸直腸癌(Kawasaki et al.,Cancer Res.1998；58(22)：5071-5074)及第三期胃癌(Song et al.,Japanese J.Clin.Oncol.2009；39(5)：290-296)中效果不佳。
BRUCE
BRUCE(含BIR重複泛素化結合酵素)係為高爾基體反面的網絡結構(trans-Golgi network)周圍膜蛋白，其具有單一BIR區域，並與生存素最為相似。BRUCE可透過三種機 制加以抑制：(i)SMAC結合、(ii)HtrA2蛋白酶及(iii)凋亡蛋白酶誘導蛋白裂解。此外，BRUCE亦可透過其泛素化結合(UBC)區域，而作為E2/E3泛素接合酶。
本發明係提供一種式(I)化合物。本發明一提供此化合物於治療上之用途，特別是癌症治療上之用途。此化合物可作為IAP家族蛋白質(IAP)之拮抗劑，特別是XIAP、及/或cIAP(如cIAP1及/或cIAP2)，且可用於治療IAP-相關疾病上。
於本發明之一實施態樣中，係提供一如式(I)之化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，環E係為一六員芳香碳環基或雜環基；G及J係各自獨立選自由C或N；Q係CR4或N；R1係選自由C1-4烷基、C2-4烯基及-(CH2)s-C3-8環烷基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及-(CH2)s-C3-8環烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代； Ra係選自由鹵素、-OH及-O-C1-6烷基；R2a及R2b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、及-(CH2)s-C3-12碳環基，或R2a及R2b基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員飽和碳環基或雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代；R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、-C(=O)-(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，或R3a及R3b基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員飽和碳環基或雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代；R4係選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、-C(=O)-(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代；R5係選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基及-(CH2)s-C3-8環烯基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基及C3-8環烯基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代； R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-C(=S)Rx、-C(=N)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=S)NRz、-(CRxRy)s-C(=N)NRz、-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基，且該3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，其中該C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代；R8及R9係各自獨立選自由氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、=O、=S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-C(=O)Rx、-C(=S)Rx、-C(=N)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、 -(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=S)NRz、-(CRxRy)s-C(=N)NRx、-S(O)(=NRx)Ry、-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-(CH2)s-SO2NRxRy及-P(=O)(Rx)2，其中該C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代；Rb係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、=O、=S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz、-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-(CH2)s-SO2NRxRy及-P(=O)(Rx)2，其中該C1-8烷基、C2-6烯基C2-6炔基、C3-8環烷基、-C3-8環烯基及雜環基可選擇性的經一或以上Rx基團所取代； Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、選擇性經一或以上鹵素取代之C1-6烷醇基、-C(=O)OC1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-C(=O)-(CH2)n-C1-6烷氧基、-C(=O)-C1-6烷基、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-N(C1-4烷基)-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q及-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且當與氮、碳、矽或磷原子連接時，Rx、及Ry可連接以形成一3-7員環，且該3-7員環係選擇性的包含一或兩個額外選擇自由O、N、S及N或S氧化態之雜原子；Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-(CRxRy)m-、-C(=CRx)-、-C(=O)-、-NRx、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-(CRxRy)q-O-、-O-(CRxRy)q-、-S(O)2-NH、NH-S(O)2-及-S(O)q-；s係各自獨立為0-4之整數；n係各自獨立為1-4之整數；p係各自獨立為0-4之整數；q係0-2之整數；以及m係1-2之整數。
於本發明之再一實施態樣中，係提供一種式(I)化合物於預防或治療本發明所述之疾病或病症上之用途、包含式(I)化合物之醫藥組成物、及式(I)化合物之合成製程。
定義
除非說明書中特殊指明，本發明說明書中所有部份所指之式(I)(包括本發明之用途、方法或其他態樣)均包括本說明書中所定義之所有其他次化學式、次基團、較佳態樣、實施例及實驗例。
“IAP”一詞係指IAP家族中XIAP、cIAP(cIAP1及/或cIAP2)、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素及/或BRUCE任一成員，較佳為XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP，更佳為XIAP、cIAP1及/或cIAP2，最佳為XIAP及/或cIAP1。特別是，本發明係指IAP之BIR區域，特別是XIAP、cIAP1或cIAP2之BIR區域。
“一或多個IAP家族成員”係指IAP家族成員中之任一者，較佳為XIAP、cIAP1及/或cIAP2，最佳為XIAP及/或cIAP1。
“藥效”係指藥物活性之測量單位，其係以能產生預定強度效果的量來表示。強效藥在低劑量時可引發較大的反應。藥效係與親和力與功效成正比。親和力係指藥物結合受體之能力。功效係受體佔有率與引發分子、細胞、組織或系統反應能力之間的關係。
“拮抗劑”係指能阻斷或抑制增效劑誘導生物反應之受體配體或藥物之類型。拮抗劑具有對其同源受體之親和 力，但不具有對其同源受體之促效力，且結合後會阻斷在受體上之任何配體(如：內源性配體或受質、促效劑或返效劑)之作用，並阻斷任何配體之功能。拮抗作用可在任何生裡階段中直接或間接引起，且可被任何機制所誘發。間接拮抗作用之例子，可為cIAP之間接拮抗作用，造成cIAP泛素化而裂解。因此，配體之拮抗作用可在不同環境下以不同的作用方式進行。拮抗劑係與受體之活性區域或異位(allosteric site)結合以產生拮抗作用，或者可與非一般之和受體活性生理調節相關之特定結合區域結合。拮抗劑活性可為可逆或不可逆，其係取決於拮抗劑-受體複合體之維持時間長短，而此係與拮抗劑受體結合特性有關。
於本發明中，“治療”係指無論是針對人類或動物(即獸醫領域)在治療病症(如：病徵、異常或疾病)之領域上，一般係指治療或療法，且藉由治療或治癒病症，而可達到某種所預期之治療效果(如抑制病症發展)，其包含減緩疾病發展速度、暫緩疾病發展速度、改善病症、消除或減緩病症所引起或與病症相關之至少一症狀。例如，治療可消除疾病之一或多種症狀、或可完全病除。
“預防”(即，化合物作為預防措施之用途)，係指無論是針對人類或動物(即獸醫領域)在治療病症(如：病徵、異常或疾病)之領域上，一般係指預防或防止病症，而可達到某種所預期之預防效果，例如防止疾病發生或不受疾病感染。預防包括在一未定的時間內，可完全及整體阻止疾病所有病症，減緩疾病一或多種症狀產生，或不易發病。預 防並不會改善病症、減緩或消除病症所引起或與病症相關之至少一症狀(在此，病症係指受到治療或治癒之病症)。
在此所指之預防或治療如癌症之疾病種類或病症，包括減緩或減少癌症之發生率。
於本發明中，與IAP共軛之”誘導”一詞(同時亦用於如各種生理反應、疾病、病態、病症、療法、治療或介入)，係指有限制的作用，使得於各種生理反應、疾病、病態、病症、療法、治療及介入中，蛋白質有生理上之作用。當”誘導”一詞用於疾病、病徵或病症時，蛋白質之升力作用係直接或間接的，且必須及/或足以使疾病、病徵或病症(或其病因或疾病發展)之狀態表現。因此，蛋白質作用(特別是作用異常，如過度或過少表現)並不一定是疾病、病徵或病症之主要起因；然而，雖然蛋白質僅部分參與，但包括多重病因及複雜的疾病發展，卻可能誘發疾病、病徵或病症。當”誘導”一詞用於治療、預防或介入時，蛋白質之作用可為直接或間接，且必須及/或足以造成治療、預防或介入之效果。因此，因蛋白質所誘導之疾病狀態或病症，包括對任何特定癌症藥物之抗性發展或治療。
於本發明中，”選擇性的取代”係指一基團可受本發明所定義之取代基所取代或未取代。
於本發明中，“Cx-y”(其中x及y係為整數)係指基團中之碳數。因此，C1-6烷基包含1至6個碳原子，C3-6環烷基包含3至6個碳原子，C1-4烷氧基包含1至4個碳原子等等。
於本發明中，“鹵”或”鹵素”係指氟、氯、溴或碘。
於本發明中，”硝基”一詞係指NO2基團。
於本發明中，作為一基團或是基團之一部分之”C1-4烷基”、”C1-6烷基”或”C1-8烷基”，係指直鏈或支鏈之飽和碳氫基團，其分別包含1至4、1至6或1至8個碳原子。這類基團之例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基或其相似基團。
於本發明中，作為一基團或是基團之一部分之”C2-4烯基”、”C2-6烯基”或”C2-8烯基”，係指直鏈或支鏈之碳氫基團，其分別包含2至4、2至6或2至8個碳原子，並包含一碳碳雙鍵。這類基團之例子包括C3-4烯基或C3-6烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異戊烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、庚烯基及己烯基。
於本發明中，作為一基團或是基團之一部分之”C2-6炔基”或”C2-8炔基”，係指直鏈或支鏈之碳氫基團，其分別包含2至6或2至8個碳原子，並包含一碳碳三鍵。這類基團之例子包括C3-4炔基或C3-6炔基，如乙炔基及2-丙炔基(炔丙基)。
於本發明中，作為一基團或是基團之一部分之”C1-6烷氧基”係指一-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基係如本發明中所定義。這類基團之例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其相似基團。
於本發明中，作為一基團或是基團之一部分之”C1-6烷醇基”係指如本發明中所定義之C1-6烷基，但其中一或以上之氫原子備一羥基所取代。
於本發明中，”C3-8環烷基”係指一含有3至8個碳原子之飽和單環碳氫環。這類基團之例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其相似基團。
於本發明中，”C3-8環烯基”係指一含有3至8個碳原子且具有一碳碳雙鍵之單環碳氫環。
於本發明中，作為一基團或基團之一部分之”鹵C1-6烷基”，係為如前述所定義之C1-6烷基，其中一或以上氫原子經一鹵素所取代。因此，”鹵C1-6烷基”包括單鹵素C1-6烷基，亦包括含有多鹵素C1-6烷基。可能會有一、二、三或多個氫原子受鹵素所取代，故鹵C1-6烷基可具有一、二、三或以上鹵原子。這類基團之例子包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基及其相似基團。
於本發明中，作為一基團或基團之一部分之”鹵C1-6烷氧基”，係指如前述所定義之-O-C1-6烷基，其中一或以上氫原子經一鹵素所取代。因此，”鹵C1-6烷氧基”包括單鹵素C1-6烷氧基，亦包括含有多鹵素C1-6烷氧基。可能會有一、二、三或多個氫原子受鹵素所取代，故鹵C1-6烷氧基可具有一、二、三或以上鹵原子。這類基團之例子包括氟乙氧基、雙氟甲氧基或三氟甲氧基及其相似基團。
於本發明中，除非有特別指明，”雜環基”及”碳環基”應包括芳香環及非芳香環系統兩者。因此，舉例而言，” 雜環基”及”碳環基”之範圍中包括芳香環、非芳香環、不飽和、部分飽和及全飽和之碳環或雜環系統。一般而言，除非特別指明，這類基團可為單環或雙環(包括稠和及橋鍵結雙環)，且可包含如3至12員環，通常為5至10員環。4至7員環中，於該環中係包括4、5、6或7個原子；而4至6員環中，於該環中係包括4、5或6個原子。單環之例子為含3、4、5、6、7及8員環，通常為3至7、或4至7員環，且較佳為5、6或7員環，更佳為5或6員環。雙環的例子為含8、9、10、11及12員環，通常為9或10員環。雜環基團可為具有5至12員環之雜芳基，且通常為5至10員環。於本發明所舉之雜環或碳環之例子中，除非特別指明，雜環或碳環可選擇性的受取代，即未取代或經一或以上(如1、2、3或4，特別是1或2)個本發明所定義之取代基所取代。
舉例而言，雜環基團可為五員或六員單環，或可為由五員及六員環稠和、或兩個六員環稠和、或兩個五員環稠和所形成之雙環結構。每一環可包含至多五個雜原子，且雜原子一般係選自由氮、硫及氧。一般而言，雜環含有至多4個雜原子，通常含有至多3個雜原子，且最常含有至多2個雜原子，如單一雜原子。於一實施例中，雜環係包含一或兩個選自由N、O、S及N或S之氧化態之雜原子。於一實施例中，雜環包含至少一環上之氮原子。雜環中之氮原子可在基礎結構上，如咪唑或吡啶基；或可為必要元素但非在基礎結構上，如吲哚或吡咯基之氮原子。一般而言，在 雜環基團之基礎結構上之氮原子數目(包含環上任何胺基取代基)，為五以下。
雜環基可透過一碳原子或一雜原子(如，氮)連接。相同的，雜環基在碳原子或雜原子(如，氮)可被取代。
於本發明中，”雜芳基”係指一具有芳香環之雜環基。”雜芳基”包含多環(如，雙環)系統，其中一或多環係為非芳香環，且至少一環為芳香環。於這類多環系統中，基團上可連接有一芳香環或一非芳香環。
雜芳基之例子可為包含五至十二員環之單環及雙環基團，且一般為五至十員環。
五員環之雜芳基例子包括，但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱(furazan)、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡唑、三唑及四唑基團。
六員環之雜芳基例子包括，但不限於吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及三嗪。
雙環雜芳基，舉例而言可為選自由下列之基團：a)與含有1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之苯環；b)與含有0、1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之吡啶環；c)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之嘧啶環；d)與含有0、1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之吡咯環； e)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之吡唑環；f)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之咪唑環；g)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之噁唑環；h)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之異噁唑環；i)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之噻唑環；j)與含有0、1或2個雜原子之5-或6-員環稠和之異噻唑環；k)與含有0、1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之噻吩環；l)與含有0、1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之呋喃環；m)與含有1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之環己烷環；以及n)與含有1、2或3個雜原子之5-或6-員環稠和之環庚烷環。
含有一五員環與另一五員環稠和之雙環雜芳環之特定例子包括，但不限於咪唑並噻唑(imidazothiazole)(如，咪唑[2,1-b]噻唑(imidazo[2,1-b]thiazole))及咪唑並咪唑 (imidazoimidazole)(如，咪唑[1,2-a]咪唑(imidazo[1,2-a]imidazole))基團。
含有一六員環與一五員環稠和之雙環雜環基團之特定例子包括，但不限於苯呋喃、苯噻吩、苯咪唑、苯噁唑、異苯噁唑、苯異噁唑、苯噻唑、苯異噻唑、異苯噻唑、吲哚、異吲哚、吲哚嗪(indolizine)、吲哚啉(indoline)、異吲哚啉、嘌呤(如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑(indazole)、吡唑並嘧啶(如，吡唑[1,5-a]嘧啶)、苯並二唑(benzodioxole)、咪唑並吡啶及吡唑並吡啶(如，吡唑[1,5-a]吡啶)基團。
含有兩個稠和之六員環之雙環雜環基團之特定例子包括，但不限於喹啉、異喹啉、苯並二氫吡喃(chroman)、硫代苯並二氫吡喃(thiochroman)、異苯並二氫吡喃、苯並色烯(chromene)、異苯並色烯、苯並二噁烷(benzodioxan)、喹嗪(quinolizine)、苯並噁嗪(benzoxazine)、吡啶並吡啶(pyridopyridine)、喹喔啉(quinoxaline)、喹唑啉(quinazoline)、噌啉(cinnoline)、二氮雜萘(phthalazine)、萘啶(naphthyridine)及喋啶(pteridine)基團。
含有一芳香環及一非芳香環之多環雜環之例子包括，四氫異喹啉(tetrahydroisoquinoline)、四氫喹啉、二氫苯並噻吩(dihydrobenzthiophene)、二氫苯並呋喃(dihydrobenzofuran)、2,3-二氫苯並[1,4]噠嗪(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine)、苯並[1,3]二唑(benzo[1,3]dioxole)、4,5,6,7-四氫苯並呋喃、四氫三唑吡嗪(tetrahydrotriazolopyrazine)(如，5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑 [4,3-a]吡嗪(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine))、苯並二氫吡喃、硫代苯並二氫吡喃、異苯並二氫吡喃、苯並色烯、異苯並色烯、苯並二噁烷、苯並噁嗪、苯並重氮(benzodiazepine)、及吲哚啉(indoline)基團。
含氮雜芳環基含有至少一氮環員子。含氮雜芳環可為N-連接或C-連接。此外，每一環可包含至多約四個其他氮原子，且一般係選自由氮、硫及氧。一般而言，雜芳環包含至多3個雜原子，例如1、2或3，且通常最多為2個氮，如一個氮原子。雜芳環中之氮原子可基礎結構上，如咪唑或吡啶基；或可為必要元素但非在基礎結構上，如吲哚或吡咯基之氮原子。一般而言，在雜芳基之基礎結構上之氮原子數目(包含環上任何胺基取代基)，為五以下。
含氮之雜芳基之例子包括，但不限於吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋吖基(furazanyl)、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、三唑基(如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並異唑基(benzisoxazole)、苯並噻唑基、(benzothiazolyl)及苯並異噻唑基(benzisothiazole)、吲哚基(indolyl)、3H-吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚啉基(isoindolinyl)、嘌呤基(如、腺嘌呤([6-胺基嘌呤]([6-aminopurine]))、鳥嘌呤([2-胺基-6-羥基嘌呤]([2-amino-6-hydroxypurine]))、吲唑基(indazolyl)、喹嗪 基(quinolizinyl)、苯並噁嗪基(benzoxazinyl)、苯並二氮雜環庚三烯(benzodiazepinyl)、吡啶並吡啶(pyridopyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)及蝶啶基(pteridinyl)。
包含芳香環及非芳香環之含氮多環雜環基團之例子，包括四氫異喹啉基、四氫喹啉基及吲哚基。
除非特別指明，“非芳香基”包括不含有芳香環特徵之不飽和環狀系統、部分飽和及全飽和雜環系統。”不飽和”及”部分飽和”係指環結構中含有共同分享超過一個共價鍵之原子，即環中包含至少一多鍵，如C=C、C≡C或N=C。”全飽和”係指環之環原子間不包含多鍵。飽和雜環基團包含六氫嘧啶(piperidine)、嗎啉(morpholine)、硫代嗎啉(thiomorpholine)。部分飽和雜環基團包含吡唑啉(pyrazoline)，如吡唑啉-2-基及吡唑啉-3-基。
非芳香雜環基團之例子為3至12員環之基團，且通常為5至10員環。舉例而言，這類基團可為單環或雙環，且一般為具有1至5個雜原子之環狀基團(通常為具有1、2、3或4個雜原子之環狀基團)，且雜原子係選自由氮、氧或硫。舉例而言，雜環基團可包含環醚基團(如，四氫呋喃及二氧陸圜(dioxane))、環硫醚基團(如四氫噻吩及二噻烷(dithiane))、環胺基團(如，吡咯烷(pyrrolidine))、環醯胺基團(如，吡咯酮(pyrrolidone))、環硫醯胺、環硫酯、環尿素(如，2-咪唑啉酮(imidazolidin-2-one)、環酯基團(如，丁 內酯)、環碸(如環丁碸(sulfolane)及亞碸(sulfolene))、環亞碸(sulfoxide)、環磺胺(sulfonamide)及其混合物(如，硫代嗎啉(thiomorpholine))。
具體例子包括嗎啉、哌啶(如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、哌啶酮、吡咯烷(pyrrolidine)(如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吖丁啶(azetidine)、哌喃(pyran)(2H-哌喃或4H-哌喃)、二氫噻吩、二氫哌喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二氧陸圜、四氫哌喃(如，四氫哌喃-4-基)、咪唑啉(imidazoline)、咪唑啉酮(imidazolidinone)、噁唑啉(oxazoline)、噻唑啉(thiazoline)、吡唑啉-2-基、吡咯烷(pyrazolidine)、哌嗪酮(piperazinone)、哌嗪(piperazine)及N-烷基哌嗪(如N-甲基哌嗪)。一般而言，較佳之非芳香雜環基團包括如哌啶、吡咯烷、吖丁啶、嗎啉、哌嗪及N-烷基哌嗪。
於含氮非芳香雜環中，環上必須含有至少一環氮原子。含氮非芳香雜環可為N-連接或C-連接。雜環基團可包含如環胺基團(如，吡咯烷)、環醯胺基團(如，吡咯酮、哌啶酮或己內醯胺)、環硫醯胺(如異噻唑烷1,1-二氧化物(isothiazolidine 1,1-dioxide)、[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物([1,2]thiazinane 1,1-dioxide)或[1,2]硫氮雜環1,1-二氧化物([1,2]thiazepane 1,1-dioxide))及其混合物。
含氮非芳香雜環基團之特定例子包括吖丙啶(aziridine)、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶(如，哌啶-1-基、哌啶 -2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、吡咯烷(如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮、二氫噻唑、咪唑、四氫咪唑酮、噁唑啉、6H-1,2,5-噻二嗪、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡咯烷酮(pyrazolidine)、哌嗪、及N-烷基哌嗪(如N-甲基哌嗪)。
雜環基團可為多環稠和環系統或橋鍵結環系統，如雙環烷、三環烷之氧雜-(oxa-)及氮雜-(aza-)類似物(如，金剛烷(adamantane)及氧雜金剛烷)。關於稠和及橋鍵結環系統間之差異，可參考Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131-133,1992。
雜環基團可為具有5至12員環之芳環，且一般通常為5至10員環。”芳環”在此係指碳環芳香基團，包括苯基、萘基、二氫茚基(indanyl)、茚基(indenyl)及四氫化萘基。”芳環”包括多環(如，雙環)系統，其中一或以上環為非芳香環，且至少一環為芳香環。含有一芳香環及一非芳香環之多環(如，雙環)之芳環例子包括二氫茚基。於這類多環系統中，基團可連接一芳香環、或一非芳香環。非芳香環基團包括如說明書中所定義之環烷基及環烯基。
雜環或碳環基可各自經一或多取代基所取代或未取代。例如，雜環或碳環基可經1、2、3或4個取代基所取代或為取代。當雜環或碳環基為單環或雙環，一般而言，期可為未經取代或具有如說明書中所定義之1、2或3個取代基。
僅有在取代基之結合後可產生穩定或化學可行之化合物時，始可將取代基結合(即，在40C或以下放至至少一周仍不會有實質上的改變者)。
形成本發明化合物之各種官能基及取代基，一般係為可使本發明化合物分子量不會超過1000者。較佳為，化合物分子量係少於750，如少於700、或少於650、或少於600、或少於550。更佳為，化合物分子量少於525，且例如510、550或以下。
本發明詳細說明
於一實施例中，G及J係均為碳、或其中一者為碳而另一者為氮。於更一實施例中，G及J係均為碳。於一實施例中，G…-J係為C…C、C…N或N…C。於更一實施例中，G…-J係為C…C，其中…係指如式I所定義之芳香環或單鍵。
於一實施例中，環E係為一六員芳香雜環基。於一實施例中，環E係為一六員芳香碳環基。於一實施例中，環E係為嘧啶、噠嗪、苯環或吡啶環。於再一實施例中，環E係為苯環或吡啶環。於更一實施例中，環E係為吡啶環。於更再一實施例中，環E係為苯環。
於一實施例中，環E係為下列環E1-E6所示之其中一者。
於一實施例中，環E係為環E1-E4所示之其中一者。 於再一實施例中，環E係為環E1或E1A。
於更一實施例中，環E係為環E1A。
於一實施例中，R1係選擇性的經一或兩個Ra基團所取代。於一實施例中，R1係為選擇性的經一或以上Ra基團所取代之C1-4烷基。於再一實施例中，R1係為選擇性的經一或以上Ra基團所取代之甲基。於一實施例中，Ra係為鹵素。於另一實施例中，Ra係為氟，舉例而言，R1係為-CF3或-CH2F。
於一實施例中，R1係為選擇性的經一、二或三個鹵素基團所取代之C1-4烷基(如，甲基)。於一實施例中，R1係為-CH3、-CF3或-CH2F。於再一實施例中，R1係為未經取代之C1-4烷基(如，甲基)。於一實施例中，R1係選自由未經取代之甲基(如，-CH3或-CD3)、單鹵素甲基或三鹵素甲基。於一實施例中，R1係為未經取代之甲基(如，-CH3或-CD3)。於更一實施例中，R1係為-CH3。
於一實施例中，R1係連接至具有(2R)立體化學結構之哌嗪基。
於一實施例中，R2a及R2b係與其連接之碳原子一同連接成一3-10員飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S之氧化態之雜原子，且其中該雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R2a及R2b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、及-(CH2)s-C3-12碳環基，其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R2a及R2b係各自獨立選自由氫及C1-4烷基。於再一實施例中，R2a及R2b係均為氫。
於一實施例中，R3a及R3b係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S之氧化態之雜原子，且其中該雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、-C(=O)-(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、-C(=O)-(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)及-C(=O)-(3-12員雜環基)，且其中 該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)及-C(=O)-(3-12員雜環基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(4-7員雜環基)、-(CH2)s-(4-7員雜環基)及-C(=O)-(4-7員雜環基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(4-6員雜環基)、-(CH2)s-(4-6員雜環基)及-C(=O)-(4-6員雜環基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(4-6員雜環基)、-(CH2)s-(4-6員雜環基)及-C(=O)-(4-6員雜環基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(4-6員芳香雜環基)、 -(CH2)s-(4-6員芳香雜環基)、-(CH2)s-(4-6員飽和雜環基)、-(CH2)s-(9-10員雙環雜環基)、及-C(=O)-(4-6員飽和雜環基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(4-6員芳香雜環基)、-(CH2)s-(4-6員芳香雜環基)、及-C(=O)-(4-6員飽和雜環基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R3a及R3b其中一者為氫，而另一者為：選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz或一或以上鹵原子所取代之C1-6烷基；-(CH2)s-NRxC(=O)Ry；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-6員雜環基)；-(CH2)s-(9-10員雙環雜環基)；或-C(=O)-(3-6員雜環基)，其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b其中一者為氫，而另一者為：選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz所取代之C1-6烷基；-(CH2)s-NRxC(=O)Ry；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-6員雜環基)；或-C(=O)-(3-6員雜環基)。
於一實施例中，R3a及R3b其中一者為氫，而另一者為：C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)，其係選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz(如，-OCH3或-OH)、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry(如，-CH2-NHC(=O)CH3)、或一或以上鹵原子(如，-CH2F或-CHF2)所取代；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(如， -C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2)；-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-吡唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-三唑基、-CH2-吡嗪基、-CH2-噠嗪基、-CH2-噁唑烷基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基、-CH2-嗎啉基或-CH2-吡咯並吡啶基)；或-C(=O)-(3-12員雜環基)(如，-C(=O)-氮雜環丁基(azetidinyl)、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基或-C(=O)-嗎啉基)，且其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3a及R3b其中一者為氫，而另一者為：C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)，其係選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz(如，-OCH3或-OH)、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry(如，-CH2-NHC(=O)CH3)所取代；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(如，-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2)；-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-吡唑基)；或-C(=O)-(3-12員雜環基)(如，-C(=O)-氮雜環丁基或-C(=O)-嗎啉基)。
於一實施例中，R3b為氫。
於一實施例中，R3a為：氫；C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)，其係選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz(如，-OCH3或-OH)、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry(如，-CH2-NHC(=O)CH3)、或一或以上鹵原子所取代(如，-CH2F或-CHF2)所取代；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-(CH2)s-(5-6員雜環基)、-(CH2)s-(5-6員飽和雜環基)或 -(CH2)s-(9-10員雙環雜環基)；或-C(=O)-(4-6員飽和雜環基)。
於另一實施例中，R3a為：氫；C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)，其係選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz(如，-OCH3或-OH)所取代；-(CH2)s-NRxC(=O)Ry(如，-CH2-NHC(=O)CH3)；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-(CH2)s-(5-6員雜芳基))；或-(CH2)s-(4-6員飽和雜環基)。
於另一實施例中，R3a為氫、甲基、乙基、CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2-NHC(=O)CH3、-CH2F、CHF2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2-(吡唑基)、-CH2-噻唑基、-CH2-三唑基、-CH2-吡嗪基、-CH2-噠嗪基、-CH2-噁唑烷基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基、-CH2-嗎啉基、-CH2-吡咯並吡啶基、-C(=O)-氮雜環丁基、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基或-C(=O)-嗎啉基。
於另一實施例中，R3a為氫、甲基、乙基、CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2-NHC(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2-(吡唑基)、-C(=O)-氮雜環丁基或-C(=O)-嗎啉基。
於另一實施例中，R3a為氫、甲基、乙基、CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2-NHC(=O)CH3、CH2F、CHF2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2-(吡唑-1-基)、-CH2-(噻唑-2-基)、-CH2-(1,2,4-三唑-1-基)、-CH2-(吡嗪-1-基)、 -CH2-(噠嗪-2-基)、-CH2-(噁唑烷-3-基)、-CH2-(咪唑烷-1-基)、-CH2-(嘧啶-1-基)、-CH2-(吡啶-1-基)、-CH2-(吡咯烷-1-基)、-CH2-(哌啶-1-基)、-CH2-(哌嗪-4-基)、-CH2-(嗎啉-4-基)、-CH2-(吡咯並吡啶-1-)、-C(=O)-(氮雜環丁-1-基)或-C(=O)-(嗎啉-4-基)。
於另一實施例中，R3a為氫、甲基、乙基、CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2-NHC(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2-(吡唑-1-基)、-C(=O)-(氮雜環丁-1-基)或-C(=O)-(嗎啉-4-基)。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係選自由-(5-6員雜芳基)、-(CH2)s-(5-6員雜芳基)、-(CH2)s-(4-6員飽和雜芳基)及-C(=O)-(4-6員飽和雜芳基)。
於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係選自由-(5-6員雜芳基)、-(CH2)s-(5-6員雜芳基)、-(CH2)s-(3-12員飽和雜芳基)及-C(=O)-(4-6員飽和雜芳基)。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-(4-6員飽和雜芳基)，如-C(=O)-嗎啉基、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基或-C(=O)-氮雜環丁基，其中該雜芳基團可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-(4-6員飽和雜芳基)，如-C(=O)-嗎啉基或-C(=O)-氮雜環丁基，其中該雜芳基團可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-(非經取代之4-6員飽和雜芳基)，如-C(=O)-嗎啉基、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基或-C(=O)-氮雜環丁 基。於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-(非經取代之4-6員飽和雜芳基)，如-C(=O)-嗎啉基或-C(=O)-氮雜環丁基。於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)-(吡咯烷-1-基)、-C(=O)-(哌啶-1-基)或-C(=O)-(氮雜環丁-1-基)。於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-(嗎啉-4-基)或-C(=O)-(氮雜環丁-1-基)。於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-C(=O)-嗎啉基，如-C(=O)-(嗎啉-4-基)。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(4-6員芳香雜環基)，如-CH2-吡唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-三唑基、-CH2-吡嗪基、-CH2-噠嗪基、-CH2-嘧啶基或-CH2-吡啶基，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代(如，=O或C1-6烷基(如，甲基))。
於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(4-6員芳香雜環基)，如-CH2-吡唑基，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(4-6員不飽和芳香雜環基)，如-CH2-吡唑基或-CH2-噻唑基。於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(4-6員不飽和芳香雜環基)，如-CH2-吡唑基。於一實施例中，R3b為氫，且R3a係CH2-(吡唑-1-基)。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(3-12員芳香雜環基)，如吡咯並吡啶基，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。於再一實施例中，R3b為氫，且R3a 係-(CH2)s-(3-12員不飽和芳香雜環基)，如吡咯並吡啶基(如，吡咯並吡啶-1-基)。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(4-6員飽和芳香雜環基)，如-CH2-噁唑烷基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基或-CH2-嗎啉基，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代(如，=O、鹵素(如，氟)、C1-6烷基(如，甲基或乙基)或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-OCH3))。於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(4-6員飽和芳香雜環基)，如-CH2-(噁唑烷-3-基)、-CH2-(咪唑烷-1-基)、-CH2-(吡咯烷-1-基)、-CH2-(哌啶-1-基)、-CH2-(哌嗪-4-基)或-CH2-(嗎啉-4-基)，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代(如，=O、鹵素(如，氟)、C1-6烷基(如，甲基或乙基)或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-OCH3))。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(3-12員芳香雜環基)，如-(CH2)s-(3-12員芳香雜環基)。於再一實施例中，R3a係-(CH2)s-(3-7員芳香雜環基)，如-(CH2)s-(3-7員非芳香族雜環基)。
於更一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(3-7員飽和雜環基)，如-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基或-CH2-嗎啉基，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代(如，=O、鹵素(如，氟)、C1-6烷基(如，甲基或乙基)或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-OCH3))。
於再更一實施例中，R3b為氫，且R3a係-(CH2)s-(6員飽和雜環基)，如CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基或-CH2-嗎啉基，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代(如，=O、C1-6烷基(如，甲基或乙基)或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-OCH3))。
於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經本發明所定義之一或以上Rb基團所取代。
於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經一或以上Rb基團所取代，其中Rb基團係如鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz或鹵C1-6烷基。
於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經0至2個Rb基團所取代，其中Rb基團係如鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz或鹵C1-6烷基。
於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經1或0個Rb基團所取代，其中Rb基團係如鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz或鹵C1-6烷基。
於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經一個Rb基團所取代，其中Rb基團係如鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz或鹵C1-6烷基。
於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經0、1或2個Rb基團(如，=O、C1-6烷基(如甲基或乙基)、或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2OCH3)所取。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經一或以上Rb基團(如，C1-6烷基(如甲基))所取代。
於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經一或以上如甲基之Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經一或兩個如甲基之Rb基團所取代。
於另一實施例中，R3b為氫，且R3a係-CH2-(嗎啉-4-基)，其係選擇性的經單一個Rb基團(如甲基(如，3-甲基))所取代。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係嗎啉基甲基(如，3-甲基-嗎啉-4-基(如，(R)-3-甲基-嗎啉-4-基))。
於一實施例中，R3a及R3b係各自獨立選自由氫及C1-6烷基，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上鹵素基團所取代。
於一實施例中，R3b為氫，且R3a係為一選擇性的經一或以上鹵素基團所取代之C1-6烷基。於一實施例中，R3b為氫，且R3a係為一選擇性的經一或以上鹵素基團(如，氟)所取代之C1-6烷基(如，甲基)。於再一實施例中，R3b為氫，且R3a係為一選擇性的經一或兩個鹵素基團(如，氟)所取代之C1-6烷基(如，甲基)，如-CH2F或CHF2。
於一實施例中，R3a及R3b兩者均為氫。
於另一實施例中，R3a及R3b之其中一者為氫，另一者為一選擇性的經一或以上Rb基團所取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)。
於在一實施例中，R3a及R3b之其中一者為氫，另一者為乙基、CH(CH3)2、-CH3OH、CH2OCH3、-CH2NHC(=O)CH3、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2。於再一實施例中，3a及R3b之其中一者為氫，另一者為CH2OCH3。
於一實施例中，R3a係連接至具有(5R)立體化學結構之哌嗪。
於一實施例中，Q係為N。
當Q為CR4，一實施例中之R4係選自由氫及C1-4烷基。
於一實施例中，R5係為氫或C1-6烷基。於再一實施例中，R5係為氫、甲基或乙基。於更一實施例中，R5係為氫或甲基。於再更一實施例中，R5係為氫。
於一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫及C1-8烷基。於再一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫及C1-4 烷基。於更一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫及未經取代之甲基(如，-CH3或-CD3)。
於一實施例中，R6及R7兩者均為氫。於再一實施例中，R6及R7兩者均為C1-6烷基(如甲基或乙基)。於另一實施例中，R6及R7兩者均為C1-6烷基(如甲基)。於一實施例中，R6及R7之其中一者為甲基，而另一者為乙基。於一實施例中，R6及R7兩者均為乙基。於一實施例中，R6及R7兩者均為甲基。
於一實施例中，R6及R7之其中一者為C1-6烷基(如甲基)，而另一者為-Y-C3-12碳環基(如，-苯基或-CH2-苯基)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-吡啶基或-噁唑基)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-COOCH3)或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-O-CH2-苯基或-CH2OCH3)，其中該雜環基可選擇性的一或以上Rb基團所取代(如，C1-6烷基(如，甲基))。於另一實施例中，R6及R7之其中一者為C1-6烷基(如甲基)，而另一者為-Y-C3-12碳環基(如，-苯基)或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-O-CH2-苯基)。於再一實施例中，R6及R7之其中一者為C1-6烷基(如甲基)，而另一者為-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-O-CH2-苯基)。
於一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-6烷基(如，未經取代之甲基或乙基)、-Y-C3-12碳環基(如，-Y-苯基)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-Z-吡啶基或-Z-噁唑基)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-COOCH3)或-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz(如-CH2-O-CH2-苯基)。於另一實施 例中，R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-Y-C3-12碳環基、或-(CRxRy)s-O-Rz。
於另一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫；C1-6烷基(如，未經取代之甲基或乙基)；-Y-C3-12碳環基，如，-苯基或-CH2-苯基；-Z-(3-12員雜環基)，如-吡啶基或-噁唑基；-(CRxRy)s-C(=O)ORz，如-COOCH3；或-(CRxRy)s-O-Rz，如-CH2OCH3或-CH2-O-CH2-苯基。於另一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫；C1-6烷基，如未經取代之甲基；-Y-C3-12碳環基，如-CH2-苯基；或-(CRxRy)s-O-Rz，如-CH2-O-CH2-苯基。於另一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由氫；C1-6烷基，如未經取代之甲基；-Y-C3-12碳環基，如苯基、-CH2-苯基；或-(CRxRy)s-O-Rz，如-CH2-O-CH2-苯基。於另一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由未經取代之甲基；及-Y-C3-12碳環基，如苯基或-CH2-苯基。於另一實施例中，R6及R7係各自獨立選自由未經取代之甲基及苯基，特別是R6及R7其中一者係為未經取代之甲基，而另一者係為苯基或-CH2-苯基(如，苯基)。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S氧化態之雜原子，且該3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基，且該3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，而該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基(其係選自由環丙基、環丁基及環戊基)，且該3-10員全或部分飽和碳環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，而該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基(其係選自由環丙基、環丁基及環戊基)，且該3-10員全或部分飽和碳環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S氧化態之雜原子，且該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S氧化態之雜原子，而該3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與 一5-6員芳香碳環或雜環融合，且該碳環基或雜環基可選擇性的經1、2或3個Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或含有一或兩個氮雜原子之雜環基，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S氧化態之雜原子，且該3-10員全或部分飽和碳環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中該3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基係選自由環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基，且該碳環基可選擇性的經一個Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中該3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基係選自由環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基，且該雜環基可選擇性的經一C(=O)Rx基團所取代。於再一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一選擇性經C(=O)Rx基團(如，-C(=O)CH3)取代之氮雜環丁基。
於再一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成經-C(=O)CH3取代之氮雜環丁基或哌啶基、或經-C(=O)O-CH2-苯基取代之哌啶基。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S氧化態之雜原子，且該3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，而該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員(如，4-5員)全或部分飽和碳環基或雜環基，其中雜環基係包括一或兩個選自由N、O、S及N或S氧化態之雜原子，且該3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，而該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一5員全或部分飽和碳環基，其係與一6員芳香碳環或雜環融合，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一環戊基，該環戊基係與一苯環、吡嗪環或噠嗪環融合，而該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一環戊基，該環戊基係與一苯環融合，而該碳環基可選擇 性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於一實施例中，R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一選擇性飽和(如，不飽和)茚滿基(indanyl)。
於一實施例中，R6及R7係各自獨立為氫、C1-6烷基(如，甲基)、-Y-C3-12碳環基(如，-CH2-苯基)、-(CRxRy)s-O-Rx(-CH2-O-CH2-苯基)、或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全飽和碳環基或雜環基，其中該3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基係選自由環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基，並係選擇性的與一苯環融合，其中該雜環基可選擇性的經一-C(=O)Rx(如，-C(=O)CH3)或-C(=O)ORz(-C(=O)O-CH2-苯基)。於一實施例中，R6及R7係各自獨立為氫、甲基、CH2-苯基、CH2-O-CH2-苯基，或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基或茚滿基，其中該氮雜環丁基及哌啶基係經-C(=O)CH3所取代，或該哌啶基係經-C(=O)O-CH2-苯基所取代。
於一實施例中，p為0。於一實施例中，p為1。一實施例中，p為2。於一實施例中，p為0。
於一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、C1-8烷基、鹵素、=O及-(CRxRy)s-O-Rz。於另一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、鹵素、=O及-(CRxRy)s-O-Rz。
於一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、C1-8烷基、鹵素及-(CRxRy)s-O-Rz。於另一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、鹵素及-(CRxRy)s-O-Rz。
於一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、鹵素及-O-Rx。於另一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、鹵素及-O-Rx。
於一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氯、氟或溴)、C1-6烷基(如，甲基)、及-O-C1-6烷基(如，-O-CH3)。於另一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氯、氟或溴)、及-O-C1-6烷基(如，-O-CH3)。於一實施例中，R8係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氟或溴)、及-O-C1-6烷基(如，-O-CH3)。
於一實施例中，p為1，且R8係選自由鹵素、=O及-(CRxRy)s-O-Rz。
於一實施例中，p為1，且R8係=O。
於一實施例中，p為1，且R8係C1-6烷基(如，甲基)。
於一實施例中，p為1，且R8係鹵素(如，氯、氟或溴)。
於一實施例中，p為2，且R8係各自獨立選自由鹵素、=O及-(CRxRy)s-O-Rz。於一實施例中，p為2，且一個R8係=O。
於一實施例中，p為2，且R8係各自獨立選自由鹵素(如，氯)、=O及-(CRxRy)s-O-Rz。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由氫、鹵素、C1-8烷基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry及-(CH2)s- SO2NRxRy，其中該C1-8烷基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由鹵素、C1-8烷基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-8烷基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由氫、鹵素、C1-8烷基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-8烷基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-8烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、-Y-C3-12碳環基(如，-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環丁基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-Z-呋喃基、-Z-吡唑基、-Z-吡咯烷基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基、-Z-四唑基、或-Z-苯並呋喃基)、-O-Rx、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、 -(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-8烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)。
於再一實施例中，R9係各自獨立選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-8烷基(如，甲基、丙基、丁基或戊基)、-Y-C3-12碳環基(如，-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基)、-Z-(3-12員雜環基)、-O-Rx、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-8烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)。
於一實施例中，R9係選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-8烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基或異戊基)、-Y-C3-6碳環基(如，-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環丁基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基)、-Z-(4-6員雜環基)(如，-Z-呋喃基、-Z-吡唑基、-Z- 吡咯烷基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基、-Z-四唑基、或-Z-苯並呋喃基)、-O-Rx、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-6環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)(如，吡咯烷基)。
於另一實施例中，R9係選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-6烷基(如，甲基、異丙基、異丁基或異戊基)、-Y-C3-6碳環基(如，-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基)、-Z-(4-6員雜環基)、-O-Rx、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-6環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)(如，吡咯烷基)。
於一實施例中，R9係選自由氫、鹵素、C1-6烷基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、 -(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R9係選自由鹵素、C1-6烷基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。
於一實施例中，R9係選自由鹵素；C1-6烷基；-Y-環丙基；-Y-苯基；-Y-環丁基；-Y-環戊基；-Y-環戊烯基；-Y-環己基；-Y-環己烯基；-Z-吡咯烷基；-Z-吡唑基；-Z-呋喃基；-Z-噻吩基；-Z-噁二唑基；-Z-四唑基；-Z-苯並呋喃基；-O-Rx；-(CH2)s-CN；-S(O)q-(CRxRy)s-Rz；-(CRxRy)s-C(=O)ORz；-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy；-(CH2)s-NRxRy；及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經1、2或3個Rb基團所取代，而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)。
於另一實施例中，R9係選自由鹵素；C1-6烷基；-Y-環丙基；-Y-苯基；-Y-環戊基；-Y-環戊烯基；-Y-環己基；-Y-環己烯基；-Z-吡咯烷基；-Z-吡唑基；-O-Rx；-(CH2)s-CN；-S(O)q-(CRxRy)s-Rz；-(CRxRy)s-C(=O)ORz； -(CRxRy)s-C(=O)NRxRy；-(CH2)s-NRxRy；及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經1、2或3個Rb基團所取代，而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)。
於一實施例中，R9係選自由-S(O)q-(CRxRy)s-Rz及選擇性經一或以上Rb基團所取代之-Y-C3-12碳環基，其中Y係選自由一鍵、-(CRxRy)m-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於一實施例中，R9係選自由-S(O)2-CHs-苯基及-Y-苯基，其中該苯基係選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，且Y係選自由一鍵、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(=O)-、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-。
於一實施例中，R9係為選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-12碳環基，其中Y係選自由一鍵、-(CRxRy)m-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於一實施例中，R9係為選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-12碳環基，其中Y係選自由一鍵、-CRxRy-、-(CRxRy)-(CRxRy)-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於另一實施例中，R9係為選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-12碳環基，其中Y係選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於一實施例中，R9係為選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-6碳環基，其中Y係選自由一鍵、-CRxRy-、-(CRxRy)-(CRxRy)-、 -C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於另一實施例中，R9係為選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-6碳環基，其中Y係選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於一實施例中，C3-6碳環基係選自由-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環丁基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基及-Y-環己烯基。於另一實施例中，C3-6碳環基係選自由-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基及-Y-環己烯基。於一實施例中，R9係為-Y-苯基，且該苯基係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，其中Y係選自由一鍵、-CH2-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OCH3)-、-C(=O)-、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-。於另一實施例中，R9係為-Y-苯基，且該苯基係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，其中Y係選自由一鍵、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(=O)-、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-。於一實施例中，R9係為-Y-苯基，其係經一或以上(如1、2或3)選自由鹵素(如，氯或氟)、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，OCH3)及-CN基團所取代，且Y係選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)2-。
於一實施例中，R9係為選擇性經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-12碳環基(如，-Y-苯基或Y-環丙基)，該Rb基團係選自由鹵素(如，氯或氟)、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，OCH3)及-CN基團，且Y係選自由-CRxRy-，而Rx及Ry係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氟)、C1-4烷氧基(如，甲氧基)。於另一實施例中，R9係為選擇性 經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-C3-12碳環基(如，-Y-苯基)，該Rb基團係選自由鹵素(如，氯或氟)、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，OCH3)及-CN基團，且Y係選自由-CRxRy-、-C(=O)-或-O-，而Rx及Ry係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氟)、C1-4烷氧基(如，甲氧基)。於一實施例中，Y係-CRxRy-，其係各自獨立選自由-CH(OCH3)-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CF2-及-CH2-。於另一實施例中，Y係-CRxRy-，其係各自獨立選自由-CH(OCH3)-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CF2CH2-、-CF2-及-CH2-。
於一實施例中，R9係-Z-(3-12員雜環基)，如-Z-吡唑基、-Z-呋喃基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基、-Z-四唑基、-Z-苯並呋喃基或-Z-吡咯烷基，其中該雜環基係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於另一實施例中，R9係-Z-(3-12員雜環基)，其中該雜環基係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於一實施例中，R9係-Z-(3-12員雜環基)，如-Z-吡唑基、-Z-呋喃基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基、-Z-四唑基、或-Z-吡咯烷基，其係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於另一實施例中，R9係-Z-(3-6員雜環基)，如-Z-吡唑基或-Z-吡咯烷基，其係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代。於一實施例中，R9係-Z-(4-6員飽和雜環基)，如-Z-吡咯烷基，其係選擇性的經=O所取代。於另一實施例中，R9係-Z-(4-6員飽和雜環基)，如-CH2-吡咯烷基，其係選擇性的經=O所取代。於一實施例中，R9係-Z-(5員雜芳基)，如-Z-吡唑基、-Z-呋 喃基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基或-Z-四唑基。於再一實施例中，R9係-Z-(5員雜芳基)，如-Z-吡唑基、-Z-呋喃基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基或-Z-四唑基。於另一實施例中，R9係-Z-(5員雜芳基)，如-Z-吡唑基。於一實施例中，R9係-Z-(5員雜芳基)。於一實施例中，R9係-CH2-吡唑基。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由鹵素(如，氯)、C1-8烷基(如，甲基)、氯C1-8烷基(如，CF3)及-(CH2)s-CN(如，-CN)。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由氯及-CN。
於一實施例中，R9係-CN。
於一實施例中，R9係選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、經鹵素取代之C1-6烷基(如，-CF3、-CF2-CH3、-CF2-CH2-CH3、-CF2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH2-CH3、-CF2-CH2-CH(CH3)2)、-Y-C3-6碳環基(如，-苯基、-CH2-苯基、-CF2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(OCH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CH2-環己基、-CF2-環丙基、-CF2-CH2-環丙基、-CF2-環丁基、環戊烯基、環戊基、環己基、環己烯基、-SO2-環丙基)、-Z-(4-6員雜環基)(如，-SO2-吡咯烷基、-C(=O)-吡咯烷基、吡咯烷基、-CH2-吡唑基、-吡唑基、-呋喃基、-噻吩基、-噁二唑基、-吡咯烷基或-四唑基)、-O-Rx(如，-OCH3或-OCF3)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3、 -SO2-CH2CH(CH3)2)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-C(=O)OCH3)、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy(如，-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)s-NRxRy(如，-NH2)、及-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2-CH2-苯基、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH(CH3)2)基團，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)選自由鹵素(如，氯或氟)、=O、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，-OCH3)及-CN基團所取代，且其中Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-(如，一鍵、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(=O)-、-NRx、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-)；而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-4烷基(如，甲基、乙基、丙基)、鹵C1-4烷基(如，三氟甲基)及-(CH2)s-苯基(如，-CH2-苯基)。
於另一實施例中，R9係選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-6烷基(如，甲基、丙基、丁基或戊基)、經鹵素取代之C1-4烷基(如，-CF3)、-Y-C3-6碳環基(如，-苯基、-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CH2-環己基、環戊烯基、環戊基、環己烯基、-SO2-環丙基)、-Z-(4-6員雜環基)(如，-SO2-吡咯烷基、-C(=O)-吡咯烷基、吡咯烷基、-CH2-吡唑基)、-O-Rx(如，-OCH3或-OCF3)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-C(=O)OCH3)、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy(如，-C(=O)NHCH3、 -C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)s-NRxRy(如，-NH2)、及-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2-CH2-苯基、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH(CH3)2)基團，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)選自由鹵素(如，氯或氟)、=O、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，-OCH3)及-CN基團所取代，且其中Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-(如，一鍵、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(=O)-、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-)；而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-4烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、鹵C1-4烷基(如，三氟甲基)及-(CH2)s-苯基(如，-CH2-苯基)。
於一實施例中，R9係選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-6烷基(如，甲基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、或戊基)、-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環丁基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基及-Y-環己烯基、-Z-(4-6員雜環基)(如，-Z-吡唑基、-Z-呋喃基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基、-Z-四唑基、或-Z-吡咯烷基)、-O-Rx、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRx-SO2-Ry及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CRxRy-、-(CRxRy)-(CRxRy)-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)2-；而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-4烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-6 環烷基、-(CH2)s-苯基、及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)(如，吡咯烷基)。
於另一實施例中，R9係選自由氫、鹵素(如，溴、氯或氟)、C1-6烷基(如，甲基、異丙基、異丁基、或異戊基)、-Y-環丙基、-Y-苯基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基、-Z-(4-6員雜環基)、-O-Rx、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRx-SO2-Ry及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)2-；而Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-4烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-6環烷基、-(CH2)s-苯基、及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)(如，吡咯烷基)。
於一一實施例中，R9係各自獨立選自由鹵素(如，溴、氯或氟)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、C1-8烷基(如，乙基、丙基、異丁基、丁基或-(CH2)2-CH(CH3)2)、-Y-C3-6碳環基(如，-CH2-苯基、-CF2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(OCH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CF2-環丙基、-CF2-環丁基、-CF2-CH2-環丁基、環戊基、環戊烯基、-CH2-環己基、環己基或環己烯基)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-吡唑基、-呋喃基、-噻吩基、-噁二唑基、-四唑基、-苯並呋喃基或-CH2-吡咯烷基)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2、-SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2N(CH3)2)，其中該碳環基(如， 苯基)或雜環基(如，吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、-並呋喃基或吡咯烷基)可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，且Rb基團係如=O、鹵素(如，氟或氯)、C1-6烷基(如，甲基)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、-(CRxRy)s-O-Rz(如，甲氧基)。
於另一實施例中，R9係各自獨立選自由鹵素(如，氯)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、C1-8烷基(如，-(CH2)2-CH(CH3)2)、-Y-C3-12碳環基(如，-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-環戊基、-環戊烯基、-CH2-環己基、或環己烯基)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2或-SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2N(CH3)2)，其中該碳環基(如，苯基)可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且Rb基團係鹵素(如，氟或氯)、C1-6烷基(如，甲基)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、-(CRxRy)s-O-Rz(如，甲氧基)。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由-Y-C3-12碳環基(如，-CH2-苯基)及C1-8烷基(如，乙基、丙基或丁基)，其中該烷基係選擇性的經一或以上鹵素原子(如，氟)所取代，且該碳環基係選擇性的經一或以上鹵素原子(如，氟)所取代。
於再一實施例中，R9係各自獨立選自由-(CRxRy)1-2-環戊基、-(CRxRy)-環丁基、-(CRxRy)-苯基、乙基、丙基或丁基，且每一上述基團之可選擇性的經一或以上鹵素原子(如，氟)所取代，其中Rx及Ry係各自獨立為氫及氟。
於更一實施例中，R9係各自獨立選自由-(CRxRy)-苯基、乙基、丙基或丁基，且每一上述基團之可選擇性的經一或以上鹵素原子(如，氟)所取代，其中Rx及Ry係各自獨立為氫及氟。
於更一實施例中，R9係各自獨立選自由-CF2-(苯基)、-CH2-(苯基)、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(4-氟苯基)、-CH2-(2,4-雙氟苯基)、-CF2-環丙基、-CF2-環丁基、-CF2-CH2-環丁基、-CF2-CH3、-CF2-CH2-CH3、-CF2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3。
於更一實施例中，R9係各自獨立選自由-CH2-苯基、乙基、丙基或丁基，且每一上述基團之可選擇性的經一或以上鹵素原子(如，氟)所取代。
於更一實施例中，R9係各自獨立選自由-CH2-(苯基)、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(4-氟苯基)、-CH2-(2,4-雙氟苯基)、-CF2-CH3、-CF2-CH2-CH3、-CF2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3。於更一實施例中，R9係各自獨立選自由-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(4-氟苯基)、-CH2-(2,4-雙氟苯基)、-CF2-CH3、-CF2-CH2-CH3、-CF2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3。
於一實施例中，R9係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-Y-苯基，且Rb基團係選自由鹵素(如，氟或氯)、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，OCH3)及-CN，且Y係選自由-CRxRy-，而Rx及Ry係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氟)、C1-4烷氧基(如，甲氧基)。
於更一實施例中，R9係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-CH2-苯基，且Rb基團係選自由鹵素(如，氟或氯)、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，OCH3)及-CN。
於一實施例中，R9係選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代之-CH2-苯基，且Rb基團係選自由鹵素(如，氟或氯)。
於一實施例中，R9係選擇性的經一Rb基團所取代之-CH2-苯基，且Rb基團係如鹵素(如，氟或氯)。
於一實施例中，R9係選擇性的經一單一氟原子取代(特別是，經取代)之-CH2-苯基。
於一實施例中，R9係-CH2-(4-氟苯基)。
於一實施例中，R8及R9之其中一者需非為氫。於一實施例中，R8非為氫。於一實施例中，R9非為氫。
於一實施例中，Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-(CRxRy)m-、-C(=CRx)-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。於一實施例中，Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-(CRxRy)m-、-C(=CRx)-、-NRx、-O-及-S(O)q-。
於一實施例中，Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-C(=CRx)-(如，-C(=CH2)-)及-(CRxRy)m。於一實施例中，Y或Z係-CRxRy-，其係各自獨立選自由-CH(OCH3)-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CF2CH2-、-CF2-及-CH2-。於另一實施例中，Y或Z係-CRxRy-，其係各自獨立選自由-CH(OCH3)-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CF2-及-CH2-。
於一實施例中，m為1。於另一實施例中，Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CF2-及-CH2-。
於另一實施例中，Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CH(CH3)-、-CH2CH2-及-CH2-。於另一實施例中，Y及Z係各自獨立選自由一鍵及-CH2-。於更一實施例中，Y為-CH2-。
於一實施例中，當環E為苯環且R9為-SO2-雜環基時，該雜環基係經除了-C3-8環烷基、苯基或4-7員飽和雜環基以外之Rb基團所取代。
於一實施例中，R6及R7係為除了-Y-C3-12碳環基或-Z-(3-12員雜環基)之基團。
於一實施例中，每一R2a、R2b、R3a及R3b係為除了-(CH2)s-(3-12員雜環基)或-(CH2)s-C3-12碳環基以外之基團。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rx所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、-(CH2)s-CN、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基及雜環基可選擇性的經一或以上Rx基團所取代。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基及雜環基可選擇性的經一或以上Rx基團所取代；Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、C1-6烷醇基、-C(=O)OC1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且當與氮、碳、矽或磷原子連接時，Rx及Ry可連接以形成一3-7員環，且該3-7員環係選擇性的包含一或兩個額外選擇自由O、N、S及N或S氧化態之雜原子。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8 環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基及雜環基可選擇性的經一或以上Rx基團所取代；Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷醇基、-C(=O)OC1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且當與氮或碳原子連接時，Rx及Ry可連接以形成一3-7員環，且該3-7員環係選擇性的包含一或兩個額外選擇自由O、N、S及N或S氧化態之雜原子。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(Rx)q、-N(H)2-q(Rx)q、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx及-(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基及雜環基可選擇性的經一或以上Rx基團所取代；且Rx係各自獨立為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷醇基、羥基、C1-6烷氧基及鹵C1-6烷基。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、-(CH2)s-O-Rx、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(Rx)q、-N(H)2-q(Rx)q、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q，其中Rx係各自獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷醇基、羥基、C1-6烷氧基及鹵C1-6烷基。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-S(O)q-C1-6烷基、-C(=O)C1-6烷基、-(CH2)s-N(H)2-q(Rx)q。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、-(CH2)s-O-C1-6烷基、-C(=O)C1-6烷基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由氟、氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、-C(=O)甲基、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、嗎啉基、三氟甲基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷並甲基(pyrrolidinylmethyl)、及嗎啉並甲基(morpholinomethyl)。
於一實施例中，R6、R7、R8及R9係選擇性的經Rb或Rc所取代，其係各自獨立選自由氟、氯、甲基、甲氧基、及-CN。
R6、R7、R8及R9可選擇性的經超過一取代基所取代。因此，舉例而言，可為1或2或3或4個取代基，且特別是1、2或3個取代基。於一實施例中，當R6、R7、R8或R9含有一六員環(如，苯環)，則可具有一位於2-、3-及4-位置之任一位置之取代基。於另一實施例中，可具有兩或三個取代基，且其位於環上2-、3-、4-或6-位置上。舉例而言，R6、R7、R8或R9可為經2,6-雙取代、2,3-雙取代、2,4-雙取代、2,5-雙取代、2,3,6-三取代或2,4,6-三取代。
於一實施例中，當R8及R9為苯環或苯甲基環，其可為在2-、3-或4-位置經取代基單取代，或在2-及6-位置經取代基雙取代，且取代基係各自獨立選自由氟及氯。
於一實施例中，Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、選擇性經一或以上鹵素取代之C1-6烷醇基、-C(=O)OC1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-C(=O)-(CH2)n-C1-6烷氧基、-C(=O)-C1-6烷基、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-N(C1-4烷基)-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q及-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且當與氮、 碳、矽或磷原子連接時，Rx、及Ry可連接以形成一3-7員環，且該3-7員環係選擇性的包含一或兩個選擇自由O、N、S及N或S氧化態之雜原子。
於一實施例中，Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基)、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-苯基及-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)(如，吡咯烷基)。
於一實施例中，Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫或C1-6烷基。於一實施例中，Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫或甲基。於一實施例中，Rx、Ry及Rz係為氫。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ia)化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，----係指一單鍵或一雙鍵；且當----為一雙鍵時，A係選自由CR8及N，W係選自由CH及N，U係選自由CR8及N，且V係選自由CR9及N；或者當----為一單鍵時，A係選自由CR8及N，W係選自由CH及N，以及U係為C(=O)且V係為CR9，或者V係為C(=O)且U係為CR9；且A、U、V及W之不超過兩者為氮； 其中R1、R2a、R3a、R3b、R6、R7、R8及R9係如說明書或實施例任一者中所定義。
於一實施例中，----為一雙鍵、A係CR8(如，CH)、W係CH、U係CR8、且V係N。
於一實施例中，----為一雙鍵、A係CR8(如，CH)、W係CH、U係N、且V係CR8。
於一實施例中，----為一雙鍵、A係CR8(如，CH)、W係N、U係CR8(如，CH)、且V係CR9。
於一實施例中，----為一雙鍵、A係CR8(如，CH)、W係CH、U係CR8(如，CH)、且V係CR9。
於一實施例中，----為一單鍵、A係選自由CR8(如，CH)及N(如，A為CH)、W係選自由CH及N(如，CH)、U係C(=O)、且V係NR9。
於一實施例中，R9係各自獨立選自由氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-CN、-(CRxRy)s-O-Rz、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-C(=S)Rx、-C(=N)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CRxRy)s-C(=S)NRz、-(CRxRy)s-C(=N)NRx、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rc基團所取代。於另一實施例中，R9係各自獨立選自由氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-Y-C3-12 碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-CN、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-C(=S)Rx、-C(=N)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CRxRy)s-C(=S)NRz、-(CRxRy)s-C(=N)NRx、及-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rc基團所取代。
於一實施例中，當----為一單鍵，A係選自由CR8，如CH。於一實施例中，當----為一單鍵，W為CH。
於一實施例中，當----為一單鍵，U係C(=O)且V係CR9。於一實施例中，當V係CR9，R9係C1-8烷基(如，甲基或-CH2-CH(CH3)2)或-Y-C3-12碳環基(如，-CH2-苯基)。於一實施例中，當V係NR9，R9係甲基。
於一實施例中，A、U、V、W之至少一者為N，且一R8為=O。
於一實施例中，A、U、V、W之一者為N，且一R8為=O。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ib)化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中R1、R2a、R3a、R3b、R6、R7、A、U、V及W係如說明書或實施例任一者中所定義。
於一實施例中，W係CH、U係CR8、且V係N。
於一實施例中，W係CH、U係N、且V係CR9。
於一實施例中，W係N、U係CR8(如，CH)、且V係CR9。
於一實施例中，W係CH、U係CR8(如，CH)、且V係CR9。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ic)化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中R1、R3a、R6、R7、A、U及V係如說明書或實施例任一者中所定義。
於一實施例中，A係CH、U係CR8、且V係N。
於一實施例中，A係CH、U係N、且V係CR9。
於一實施例中，A係N、U係CR8(如，CH)、且V係CR9。
於一實施例中，A係CH、U係CR8(如，CH)、且V係CR9。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Id)a或(Id)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，----係指一單鍵或一雙鍵；且當----為一雙鍵時，A係選自由CR8及N，W係選自由CH及N，U係選自由CR8及N，且V係選自由CR9及N；或者當----為一單鍵時，A係選自由CR8及N，U係選自由CH及N，以及W係為C(=O)且V係為CR9，或者V係為C(=O)且W係為CR9；且A、W、U及W之不超過兩者為氮；其中R1、R2a、R3a、R3b、R6、R7、R8及R9係如說明書或實施例任一者中所定義。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ie)a或(Ie)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，----係指一單鍵或一雙鍵；且當----為一雙鍵時，U係選自由CR8及N，且V係CR9；或者當----為一單鍵時，U係為C(=O)，且V係NR9；其中R3a、R6、R7、R8及R9係如說明書或實施例任一者中所定義。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再一實施例中，R3a係氫、選擇性的經一或以上Rb基團所取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)，其中Rb係選自由鹵素(如，氟)、-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2O-CH3)、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry(如，-CH2NHC(=O)CH3)、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(如，-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-吡唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-吡嗪基、-CH2-吡咯並吡啶基、-CH2-三唑基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-吡嗪基、 -CH2-噠嗪基、-CH2-哌啶基、-CH2-嗎啉基、-CH2-噁唑烷基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡咯烷基或-CH2-吡啶基)、或-C(=O)-(3-12員雜環基)(如，-C(=O)-氮雜環丁基、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基或-C(=O)-嗎啉基)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再另一實施例中，R3a係氫、選擇性的經一或以上Rb基團所取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)，其中Rb係選自由-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2O-CH3)、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry(如，-CH2NHC(=O)CH3)、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(如，-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-吡唑基)、或-C(=O)-(3-12員雜環基)(如，-C(=O)-嗎啉基)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再另一實施例中：R6及R7均為氫；或R6及R7均為C1-6烷基(如，甲基)；或R6及R7均為C1-6烷基(如，乙基)；或R6及R7之一者為C1-6烷基(如，甲基)，而另一者為C1-6烷基(如，乙基)、-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-O-CH3或-CH2-O-CH2-苯基)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-COOCH3)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-吡啶基或-噁唑基)，其中該雜環基可選擇性的經一或以上C1-6烷基(如，甲基)、或-Y-C3-12碳環基(如，-苯基或-CH2-苯基)所取代；或者R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基(如，環丙基、環丁基或環戊基)或雜環 基(如，氮雜環丁基或哌啶基)，其係選擇性的經一-C(=O)Rx基團(如，-C(=O)CH3)或一-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-COO-CH2-苯基)所取代；或者R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一5員飽和碳環基，且該5員飽和碳環基係與一6員芳香碳環或雜環融合，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，如選擇性的經茚滿基所取代(如，未取代)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再另一實施例中：R6及R7均為氫；或R6及R7均為C1-6烷基(如，甲基)；或R6及R7之一者為C1-6烷基(如，甲基)，而另一者為-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-O-CH2-苯基)、或-Y-C3-12碳環基(如，-苯基)；或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基(如，氮雜環丁基)，其係選擇性的經一-C(=O)Rx基團(如，-C(=O)CH3)所取代；或者R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一5員飽和碳環基，且該5員飽和碳環基係與一6員芳香碳環或雜環融合，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，如選擇性的經茚滿基所取代(如，未取代)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再另一實施例中：R6及R7均為氫；或 R6及R7均為C1-6烷基(如，甲基)；或R6及R7之一者為C1-6烷基(如，甲基)，而另一者為-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2-O-CH2-苯基)；或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全或部分飽和碳環基或雜環基(如，氮雜環丁基)，其係選擇性的經一-C(=O)Rx基團(如，-C(=O)CH3)所取代；或者R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一5員飽和碳環基，且該5員飽和碳環基係與一6員芳香碳環或雜環融合，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代，如選擇性的經茚滿基所取代(如，未取代)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再另一實施例中，R8係為鹵素(如，氟、氯或溴)、=O或C1-6烷基(如，甲基)。於式(Ie)之更再一實施例中，R8係為鹵素(如，氟)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再一實施例中，R9係選自由鹵素(如，氯、氟或溴)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、C1-8烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基或-(CH2)2-CH(CH3)2)、-Y-C3-12碳環基(如，-苯基、-CH2-苯基、-CF2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(OCH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-N(H)-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CH2-環己基、-CF2-環丙基、-CF2-CH2-環丙基、-SO2-環丙基、-CF2-環丁基、環戊烯基、環戊基、環己基或環己烯基)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-呋喃基、-吡唑基、-CH2-吡咯烷基、-噻吩基、-噁二唑基、-苯并呋喃基、 -四唑基、-CO-吡咯烷基、-SO2-吡咯烷基、CH2-吡唑基、吡咯烷基)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2或-SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2N(CH3)2)，其中該碳環基(如，苯基)或雜環基(如，呋喃基、吡唑基、吡咯烷基、噻吩基、噁二唑基、苯並呋喃基、或四唑基)可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，其中Rb基團係如=O、鹵素(如，氟或氯)、C1-6烷基(如，甲基)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、或-(CRxRy)s-O-Rz(如，甲氧基)。
於式(Ie)a或(Ie)b化合物之再另一實施例中，R9係選自由鹵素(如，氯)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、C1-8烷基(如，-(CH2)2-CH(CH3)2)、-Y-C3-12碳環基(如，-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CH2-環己基、環戊烯基、環戊基或環己烯基)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2或-SO2-CH2-苯基)或-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2N(CH3)2)，其中該碳環基(如，苯基)可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，其中Rb基團係如鹵素(如，氟或氯)、C1-6烷基(如，甲基)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、或-(CRxRy)s-O-Rz(如，甲氧基)。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(If)a或(If)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，U係選自由CN及N；且R3a係如說明書或實施例任一者中所定義。
於式(If)a或(If)b化合物之再一實施例中，R3a係為-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2O-CH3)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-吡唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-吡嗪基、-CH2-吡咯並吡啶基、-CH2-三唑基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-吡嗪基、-CH2-噠嗪基、-CH2-哌啶基、-CH2-嗎啉基、-CH2-噁唑烷基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡咯烷基或-CH2-吡啶基)、或-C(=O)-(3-12員雜環基)(如，-C(=O)-嗎啉基)。於式(If)a或(If)b化合物之更另一實施例中，R3a係為-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2O-CH3)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-吡唑基)或-C(=O)-(3-12員雜環基)(如，-C(=O)-嗎啉基)。於式(If)a或(If)b化合物之更一實施例中，R3a係為 -CH2O-CH3、-CH2-吡唑基(如，-CH2-(吡唑-1-基))或-C(=O)-嗎啉基(如，-C(=O)-(嗎啉-4-基))。
於式(If)a或(If)b化合物之一實施例中，R3a係為-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-CH2-嗎啉基)，其係選擇性的經一或以上C1-6烷基(如，甲基)所取代。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ig)a或(Ig)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中R1、R3a、R6、R7、A、U、V及W係如說明書或實施例任一者中所定義。
於式(Ig)a或(Ig)b化合物之再一實施例中：其中，A係選自由CH及C-Cl；W係選自由CH及N；U係選自由CR8及N； V係選自由CR9及N；R1係選擇性的經一、二或三個鹵素取代之C1-4烷基(如，甲基)；R3a係選自由氫、選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz(如，-O-CH3或-OH)或-(CH2)s-NRxC(=O)ORy(如，-NHC(=O)CH3)所取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基或CH(CH3)2)、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q(如，-CONHCH3或CON(CH3)2)、-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-(CH2)s-5-6員雜芳基)或-C(=O)-(4-6員飽和雜環基)；R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-6烷基(如，甲基或乙基)、-Y-C3-12碳環基(如，-苯基或-CH2-苯基)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-COOCH3)、-(CRxRy)s-O-Rx(如，-CH2-O-CH3或-CH2-O-CH3-苯基)、-Z-(3-12員雜環基)(如，-吡啶基或-噁唑基)，其中該雜環基可選擇性的經一或以上C1-6烷基(如，甲基)所取代，或者R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全飽和碳環基及雜環基，該3-6員全飽和碳環基及雜環基係選自由環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基，且其選擇性的與一苯環稠和，其中該雜環基可選擇性的經一-C(=O)Rx(如，-C(=O)CH3)或-C(=O)ORz(如，-C(=O)O-CH2-苯基)所取代；R8係選自由氫、鹵素(如，氯、溴或氟)、=O、C1-6烷基(如，甲基)及-O-C1-6烷基(如，-O-CH3)；R9係選自由氫、鹵素(如，氯、溴或氟)、C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基)、經鹵素 取代之C1-4烷基(如，-CF3、-CF2-CH3、-CF2-CH2-CH3、-CF2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH(CH3)2或-CF2-CH2-CH2-CH3)、-Y-苯基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基、-Y-環丙基、-Y-環丁基(如，-苯基、-CH2-苯基、-CF2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(OCH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CH2-環己基、環戊烯基、環戊基、環己基、環己烯基、-CF2-環丙基、-CF2-CH2-環丙基、-CF2-環丁基、-SO2-環丙基)、-Z-吡唑基、-Z-呋喃基、-Z-噻吩基、-Z-噁二唑基、-Z-苯並呋喃基、-Z-四唑基或-Z-吡咯烷基(如，-SO2-吡咯烷基、-C(=O)-吡咯烷基、吡咯烷基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-吡唑基、-呋喃基、-吡唑基、-噻吩基、-噁二唑基、-苯並呋喃基或-四唑基)、-O-Rx(如，-OCH3或-OCF3)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-C(=O)OCH3)、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy(-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)s-NRxRy(如，-NH2)、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry(如，-NHSO2CH3)及-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2-CH2-苯基、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH(CH3)2)，其中該環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)選自由鹵素(如，氯或氟)、=O、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，-OCH3)及-CN；其中Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、 -NRx、-O-及-S(O)2-(如，一鍵、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(=O)-、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-)；且其中Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、C1-4烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、鹵C1-4烷基(如，三氟甲基)及-(CH2)s-苯基(如，-CH2-苯基)。
於另一實施例中，式(I)化合物係為式(Ig)a或(Ig)b化合物：其中，A係選自由CH及C-Cl；W係選自由CH及N；U係選自由CR8及N；V係選自由CR9及N；R1係選擇性的經一、二或三個鹵素取代之C1-4烷基(如，甲基)；R3a係選自由氫、選擇性的經-(CRxRy)s-O-Rz(如，-O-CH3或-OH)或-(CH2)s-NRxC(=O)ORy(如，-NHC(=O)CH3)所取代之C1-6烷基、C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)(如，-(CH2)s-5-6員雜芳基)或-C(=O)-(4-6員飽和雜環基)；R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-6烷基(如，甲基)、-Y-C3-12碳環基(如，-CH2-苯基)、-(CRxRy)s-O-Rx(如，-CH2-O-CH2-苯基)，或者R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全飽和碳環基及雜環基，該3-6員全飽和碳環基及雜環基係選自由環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基，且其選擇性的與一苯環稠和，其中該雜環基可選 擇性的經一-C(=O)Rx(如，-C(=O)CH3)或-C(=O)ORz(如，-C(=O)O-CH2-苯基)所取代；R8係選自由氫、鹵素(如，溴、氟)、=O及-O-C1-6烷基(如，-O-CH3)；R9係各自獨立選自由氫、鹵素(如，氯、溴或氟)、C1-6烷基(如，甲基、丙基、丁基、或戊基)、經鹵素取代之C1-4烷基(如，-CF3)、-Y-苯基、-Y-環戊基、-Y-環戊烯基、-Y-環己基、-Y-環己烯基、-Y-環丙基(如，-苯基、-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CH2-環己基、環戊烯基、環戊基、環己烯基、-SO2-環丙基)、-Z-吡唑基或-Z-吡咯烷基(如，-SO2-吡咯烷基、-C(=O)-吡咯烷基、吡咯烷基、-CH2-吡咯烷基)、-O-Rx(如，-OCH3或-OCF3)、-(CH2)s-CN(如，-CN)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz(如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2)、-(CRxRy)s-C(=O)ORz(如，-C(=O)OCH3)、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy(-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)s-NRxRy(如，-NH2)及-(CH2)s-SO2NRxRy(如，-SO2-CH2-苯基、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH(CH3)2)，其中該環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)選自由鹵素(如，氯或氟)、=O、C1-4烷基(如，甲基)、C1-4烷氧基(如，-OCH3)及-CN；其中Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-CRxRy-、-C(=O)-、-NRx、-O-及-S(O)2-(如，一鍵、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(=O)-、-NH、-NCH3-、-O-及-S(O)2-)；且其中Rx、Ry及Rz係各自 獨立為氫、C1-4烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、鹵C1-4烷基(如，三氟甲基)及-(CH2)s-苯基(如，-CH2-苯基)。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ig)a或(Ig)b化合物：其中，A係選自由CH及C-Cl；W係選自由CH及N；U係選自由CR8及N；V係選自由CR9及N；R1係-CH3、-CF3或-CH2F；R3a係選自由氫、甲基、乙基、-CH(CH3)2、-CH2O-CH3、-CH2OH、-CH2-NHC(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2-(吡唑-1-基)、-CH2-(噻唑-2-基)、-CH2-(哌嗪-4-基)、-CH2-(吡咯烷-1-基)、-CH2-(三唑-1-基)、-CH2-(咪唑烷-1-基)、-CH2-(吡嗪-1-基)、-CH2-(噠嗪-2-基)、-CH2-(哌啶-1-基)、-CH2-(嗎啉-4-基)、-CH2-(噁唑烷-3-基)、-CH2-(嘧啶-1-基)、-CH2-(吡咯烷-1-基)或-CH2-(吡啶-1-基)、-C(=O)-氮雜環丁基、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基或-C(=O)-嗎啉基；R6及R7係各自獨立選自由氫、甲基、乙基、-苯基、CH2-苯基、-CH2-O-CH3、-COOCH3、-CH2-O-CH2-苯基、哌啶基、噁唑基，或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基或 茚滿基，其中該氮雜環丁基及哌啶基係經-C(=O)CH3所取代，或該哌啶基係經-C(=O)O-CH2-苯基所取代；R8係選自由氫、溴、氟、氯、=O、甲基及-O-CH3；R9係各自獨立選自由氫、溴、氟、甲基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、異戊基、-CF3、-CF2-CH3、-CF2-CH2-CH3、-CF2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH(CH3)2、-CF2-CH2-CH2-CH3、-苯基、-CF2-苯基、氟氯苯基(如，2-氟-5-氯苯基)、-CH2-苯基、-CH(OCH3)-苯基、-CH2-硝基苯基(-CH2-3-硝基苯基)、-CH2-氟苯基(如，-CH2-2-氟苯基、-CH2-3-氟苯基、-CH2-4-氟苯基或-CH2-2,4-二氟苯基)、-CH2-二氟苯基(-CH2-2,4，-二氟苯基)、-CH2-氯苯基(如，-CH2-2-氯苯基、-CH2-3-氯苯基、-CH2-4-氯苯基)、-CH2-甲氧基苯基(如，-CH2-3-甲氧基苯基、-CH2-4-甲氧基苯基)、-CH(CH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-O-氯苯基(如，-O-(2-氯苯基))、-O-氟苯基(如，-O-(2,6-二氯苯基))、-O-氯甲基苯基(如，-O-(2-氯-6-甲基苯基))、-O-甲基苯基(如，-O-(2-甲基苯基)或-O-(2,6-二甲基苯基))、-SO2-苯基、-SO2-甲氧基苯基(如，-SO2-(p-甲氧基苯基))、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡咯烷基、-CH2-環己基、環己基、環戊烯基、環戊基、環己烯基、-SO2-環丙基、-CF2-環丙基、-CF2-CH2-環丙基、-CF2-環丁基、-SO2-吡咯烷基、-CO-吡咯烷基、選擇性經=O取代之吡咯烷基、選擇性經=O取代之-CH2-吡咯烷基、-CH2-吡唑基、-呋喃基、經甲基取代之吡唑基、經甲基取代之噻吩基、經甲基取代之噁二唑 基、-苯并呋喃基、-四唑基、-OCH3、-OCF3、-CN、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2、-SO2-CH2-苯基、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH(CH3)2、-C(=O)OCH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH2。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ig)a或(Ig)b化合物：其中，A係選自由CH及C-Cl；W係選自由CH及N；U係選自由CR8及N；V係選自由CR9及N；R1係-CH3、-CF3或-CH2F；R3a係選自由氫、甲基、乙基、-CH(CH3)2、-CH2O-CH3、-CH2OH、-CH2-NHC(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2-(吡唑-1-基)、-C(=O)-氮雜環丁基或-C(=O)-嗎啉基；R6及R7係各自獨立選自由氫、甲基、CH2-苯基，或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、哌啶基或茚滿基，其中該氮雜環丁基及哌啶基係經-C(=O)CH3所取代，或該哌啶基係經-C(=O)O-CH2-苯基所取代；R8係選自由氫、溴、氟、=O及-O-CH3； R9係各自獨立選自由氫、溴、氯、氟、甲基、異丙基、異丁基、異戊基、-CF3、-苯基、氟氯苯基(如，2-氟-5-氯苯基)、-CH2-苯基、-CH2-硝基苯基(-CH2-3-硝基苯基)、-CH2-氟苯基(如，-CH2-2-氟苯基、-CH2-3-氟苯基、-CH2-4-氟苯基)、-CH2-二氟苯基(-CH2-2,4，-二氟苯基)、-CH2-氯苯基(如，-CH2-2-氯苯基、-CH2-3-氯苯基、-CH2-4-氯苯基)、-CH2-甲氧基苯基(如，-CH2-3-甲氧基苯基、-CH2-4-甲氧基苯基)、-CH(CH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-NH-苯基、-N(CH3)-苯基、-O-苯基、-O-氯苯基(如，-O-(2-氯苯基))、-O-甲基苯基(如，-O-(2-甲基苯基))、-SO2-苯基、-SO2-甲氧基苯基(如，-SO2-(p-甲氧基苯基))、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡咯烷基、-CH2-環己基、環戊烯基、環戊基、環己烯基、-SO2-環丙基、-SO2-吡咯烷基、選擇性經=O取代之吡咯烷基、-CH2-吡唑基、OCH3、-OCF3、-CN、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2、-SO2-CH2-苯基、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH(CH3)2、-C(=O)OCH3、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NHS(O)2CH3、-NH2。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ih)a或(Ih)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物：
其中R1、R2a、R3a、R3b、R6、R7及R9係如說明書或實施例任一者中所定義。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ii)a或(Ii)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中R3a、R6、R7及R9係如說明書或實施例任一者中所定義。於一實施例中，R6及R7係均為甲基。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ij)a或(Ij)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，----係為單鍵或雙鍵，且當----為雙鍵時；A係選自由CR8及N；W係選自由CH及N；U係選自由CR8及N；以及V係選自由CR9及N；其中，R1、R2a、R3a、R3b、R6、R7及R9係如說明書或實施例任一者中所定義，且其中z為C、N或O，且x為0、1或2。於式(Ih)之一實施例中，z為0及1。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Ik)a或(Ik)b化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，R3a、R6、R7及Rb係如說明書或實施例任一者中所定義。
於一實施例中，式(I)化合物係為式(Im)或(In)化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，R9係如說明書或實施例任一者中所定義。
於本發明之一實施例中，係提供一種式(I)化合物，其係為化合物E1-E266之自由鹼、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物。
於本發明之可能之特定實施例中，係提供一種式(I)化合物，其係為化合物E1-E116之自由鹼、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物。
於本發明之一實施態樣中，係提供一種前述所定義之式(I)化合物，除了1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[3-(三氟甲基)吡嗪-1-基]乙-1-酮(1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one)(E113)以外。
於本發明之一實施態樣中，係提供一種前述所定義之式(I)化合物，除了3,3-二甲基-1-[(2S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]丁醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚基-6-碳腈(3,3-Dimethyl-1-[(2S)-2-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]butanoyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile)(E266)以外。
於再一實施例中，式(I)化合物包含：1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 (1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-((2R,5R)-2-methoxymethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone)；1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(嗎啉-4-基)羰基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-[(morpholin-4-yl)carbonyl]piperazin-1-yl]ethan-1-one)；1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(嗎啉-4-羰-哌嗪-1-基]-乙酮(1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-(morpholine-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)；1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-pyrazol-1-ylmethyl-piperazin-1-yl)-ethanone)(E112)；或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物，如：1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮氫氯酸鹽 (1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-((2R,5R)-2-methoxymethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone hydrochloride salt)(E63)；1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[(嗎啉-4-基)羰基]哌嗪-1-基]乙-1-酮，氫氯酸鹽(1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-[(morpholin-4-yl)carbonyl]piperazin-1-yl]ethan-1-one,hydrochloride salt)(E101)；或1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮，氫氯酸鹽(1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-(morpholine-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethanone,hydrochloride salt)(E111)。
於一實施例中，式(I)化合物係為：1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)(E259)；1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (1-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)(E260)；1-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)(E261)；1-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1-[6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)(E264)；或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物，如：1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮氫氯酸鹽(1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yi]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride)(E259)； 1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮氫氯酸鹽(1-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride)(E260)；1-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮氫氯酸鹽(1-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride)(E261)；或1-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮氫氯酸鹽(1-[6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride)(E264)。
於一實施例中，式(I)化合物係為：1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮 (1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)(E259)；或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物，如：1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮之氫氯酸鹽，即，1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮氫氯酸鹽。
為了避免受到質疑，應了解的是各個一般或特定較佳之取代基實施例及例子可與各個一般或特定較佳之一或以上實施例及例子相互結合，較佳為本發明中所定義及其他實施例中之所有其他取代基均併入本發明中。
鹽類、溶劑合物、互變異構物、立體化學異構物、N-氧化物、酯類、前驅藥物及同位素
式(I)化合物及其次基團之例子，舉例而言，亦包括如下述之其離子形式、溶劑合物、異構物(包括幾何異構物及立體化學異構物)、互變異構物、N-氧化物、酯類、前驅藥物、同位素及其保護形式；較佳為其鹽類或互變異構物或異構物或N-氧化物或溶劑合物；更佳為其鹽類或互變異構物或N-氧化物或溶劑合物；且最佳為其鹽類或互變異構物或溶劑合物。
鹽類
多種式(I)之化合物可以其鹽類形式存在，舉例而言，其酸加成鹽，或者於特定例子中係為有機及無機鹼之鹽類，如羧酸鹽、磺酸鹽及磷酸鹽。所有這類鹽類均屬於本發明之範圍中，且式(I)之化合物之例子可包括化合物之鹽類形式。
本發明之鹽類可由透過如Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),CamilleG.Wermuth(Editor),ISBN：3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002所述之習知化學合成方法，從含鹼性或酸性基團之母化合物合成而得。一般而言，這類鹽類可將化合物之自由酸或鹼形式與適當的鹼或酸，於水或有機溶液中或其混合物加以合成而得；且一般而言，係使用非水性溶質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或丙腈。
藉由與多數酸(包括無機及有機酸)，可形成酸加成鹽類(單或雙鹽)。酸加成鹽類之例子包括與酸形成之單或雙鹽，且酸係選自由乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸(adipic)、藻酸(alginic)、抗壞血酸(ascorbic)(如，L-抗壞血酸)、L-天門冬胺酸(L-aspartic)、苯磺酸(benzenesulfonic)、安息香酸(benzoic)、4-乙醯氨基苯甲酸(4-acetamidobenzoic)、丁酸(butanoic)、(+)樟腦酸((+)camphoric)、樟腦磺酸(camphor-sulfonic)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、葵酸(capric)、己酸(caproic)、辛酸(caprylic)、肉桂酸(cinnamic)、檸檬酸(citric)、環拉酸(cyclamic)、十二烷基硫酸(dodecylsulfuric)、乙烷-1,2-雙硫酸 (ethane-1,2-disulfonic)、乙烷硫酸(ethanesulfonic)、2-羥基乙烷硫酸(2-hydroxyethanesulfonic)、蟻酸(formic)、反丁烯二酸(fumaric)、粘酸(galactaric)、龍膽酸(gentisic)、葡庚糖酸(glucoheptonic)、D-葡糖酸(D-gluconic)、葡糖醛酸(glucuronic)(如，D-葡糖醛酸)、谷氨酸(glutamic)(如，L-谷氨酸)、α-酮戊二酸(α-oxoglutaric)、甘醇酸(glycolic)、碼尿酸(hippuric)、氫鹵酸(hydrohalic acid)(如，氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸)、羥乙磺酸(isethionic)、乳酸(lactic)(如，(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸(lactobionic)、馬來酸(maleic)、蘋果酸(malic)、(-)-L-蘋果酸、丙二酸(malonic)、(±)-DL-杏仁酸((±)-DL-mandelic)、甲烷磺酸(methanesulfonic)、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfonic)、萘-1,5-二磺酸(naphthalene-1,5-disulfonic)、1-羥基-2-萘酸(1-hydroxy-2-naphthoic)、菸鹼酸(nicotinic)、硝酸、油酸(oleic)、乳清酸(orotic)、草酸(oxalic)、棕櫚酸(palmitic)、撲酸(pamoic)、磷酸(phosphoric)、丙酸(propionic)、丙酮酸(pyruvic)、L-焦谷氨酸(L-pyroglutamic)、水楊酸(salicylic)、4-胺基-水楊酸(4-amino-salicylic)、癸二酸(sebacic)、硬酯酸(stearic)、琥珀酸(succinic)、硫酸(sulfuric)、鞣酸(tannic)、(+)-L-酒石酸((+)-L-tartaric)、硫氰酸(thiocyanic)、對甲苯磺酸(p-toluencsulfonic)、十一烯酸(undecylenic)及正戊酸(valeric acid)所組成之群組、以及醯化胺基酸(acylated amino acid)及陽離子交換樹脂。
於一特定鹽類之群組中，係由以下鹽類所組成之群組：乙酸、氫氯酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、鹽酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸、萘磺酸、正戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸及乳糖酸。
若化合物一陰離子或具有一可為陰離子之官能基時(如，-COOH可為-COO-)，則鹽類可與能產生適合陽離子之有機或無機鹼一同形成。適合的無機陽離子例子包括，但不限於：如Li+、Na+及K+之鹼金屬陽離子、如Ca2+及Mg2+之鹼土金屬陽離子、及其他如Al3+或Zn+之陽離子。適合的有機陽離子例子包括，但不限於：銨鹽離子(即，NH4+)及經取代之銨鹽離子(如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。部份適當的經取代銨鹽離子之例子，係衍生自：甲基胺、乙基胺、二乙基胺、丙基胺、二環己基胺、三乙基胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、氯離子、葡甲胺(meglumine)及氨丁三醇(tromethamine)、以及如賴胺酸及精胺酸之胺基酸。一般四級胺鹽之例子係為N(CH3)4 +。
當式(I)化合物含有一胺基官能基時，則可形成四級胺鹽，例如依據本技術領域者已知之方法，透過與烷基化試劑反應以形成四級胺鹽。這類的四級胺鹽化合物亦包含在式(I)之範圍中。
本發明之化合物，依據其所形成鹽類之酸的pKa值，可以單-或雙-鹽形式存在。
本發明化合物之鹽類形式為一般之醫藥上可接受之鹽類，而醫藥上可接受之鹽類之例子係如Berge et al.,1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19中所述。然而，非醫藥上可接受之鹽類，亦可作為一中間形式化合物，以後續轉換成醫藥上可接受之鹽類。舉例而言，在純化或分離本發明化合物時，所形成之這類可使用之非醫藥上可接受之鹽類形式，亦為本發明之一部份。
於本發明之一實施例中，係提供一種醫藥組成物，包括一包含式(I)化合物之溶液(如，水溶液)及其次單元，而在此所述之例子中，其鹽類濃度係不超過10 mg/ml，一般係大於15 mg/ml，且較佳係大於20 mg/ml。
N-氧化物
含胺基官能基之式(I)化合物亦可形成N-氧化物。本發明中含胺基官能基之式(I)化合物之例子亦包括N-氧化物。當化合物含有多個胺基官能基時，一或以上氮原子可被氧化而形成N-氧化物。N-氧化物之特殊利子係為四級胺之N氧化物或含氮雜環之氮原子。N-氧化物可藉由將對應胺以氧化劑(如過氧化氫或高酸(per-acid))處理後所形成，如Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages所示。更佳為，N-氧化物可透過L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)所述製程製作，其中胺化合物係與間氯過氧苯甲酸 (m-chloroperoxybenzoic acid,MCPBA)於如二氯甲烷之惰性溶劑中進行反應。
立體化學異構物及互變異構物
式(I)化合物亦可以多種不同立體化學異構物及互變異構物之形式存在，且式(I)化合物之例子係包括前述所有形式。為了避免受到質疑，化合物可以多種立體化學異構物或互變異構物之其中一者形式存在，且僅有其中一例具體描述或表示於本發明中，然而，其他形式亦包括在式(I)之範圍內。
舉例而言，於式(I)化合物中，環E可以下示兩種互變異構物存在。為了簡單說明，通式(I)僅表示其中一種形式A，但其化學式仍應包含互變異構物。
其他互變異構物之例子包括酮基、烯醇基(enol-)及烯醇酯(enolate-)形式，舉例而言，如下示互變異構物對所示：酮/烯醇(如下所述)、亞胺(imine)/烯胺(enamine)、醯胺(amide)/亞胺醇(imino alcohol)、脒(amidine)/烯二胺(enediamine)、亞硝基(nitroso)/肟(oxime)、硫酮(thioketone)/硫酚(enethiol)及硝基/硝酸亞基(aci-nitro)。
立體異構物
除非特殊說明或指明，化合物化學命名代表所有可能立體化學異構物形式之混合物。
當式(I)化合物包含一或以上掌性中心時，則可以兩種或以上光學異構物形式存在，而式(I)化合物之例子包括，除非說明書特別說明，所有其光學異構物形式(即，對掌異構物、表異構物(epimer)及非鏡像異構物)，亦可為各個光學異構物或其混合物(如，外旋混合物)或兩個或以上光學異構物。
光學異構物可以其光學特性表示及判別(即，+及-異構物、或d及l異構物)，或可使用”R及S”命名法以其絕對立體化學定義來表示，此命名法係由Cahn、Ingold及Prelog所發展出，可參見Advanced Organic Chemistry by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114及Cahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。
光學異構物可以數種技術來分離，包括光學層析法(chiral chromatography)(使用掌性擔體之管柱層析)，以及本技術領域者已知之這類技術。
除了光學層析法外，光學異構物亦可使用與掌性酸形成非鏡像異構物鹽類、再藉由優選結晶法分離非鏡像異構物鹽類、而後分離鹽類而得到自由鹼之各個鏡相異構物之方式加以分離，其中掌性酸係如(+)-酒石酸((+)-tartaric acid)、(-)-pyroglutamic acid焦谷氨酸((-)-pyroglutamic acid)、(-)-雙甲苯甲醯基-L-酒石酸((-)-di-toluoyl-L-tartaric acid)、(+)-苯乙醇酸((+)-mandelic acid)、(-)-蘋果酸((-)-malic acid)、及(-)-樟腦磺酸((-)-camphorsulfonic)。
另外，亦可透過將純鏡相掌性輔助劑與化合物共價鍵結後，再使用如管柱層析之習知方法進行非鏡相異構物分離，而達到鏡相異構物分離。而後，再將前述共價鍵結切除而可得到適當的純掌性異構物產物。
當式(I)化合物以二或以上光學異構物形式存在時，一對鏡相異構物之其中之一鏡相異構物可展現較另一鏡相異構物較佳之特性，例如生物活性。因此，於特定情形下，較佳係使用一對鏡相異構物之其中一者或是多個非鏡相異構物之其中一者作為治療試劑。因此，本發明提供一種含具有一或以上掌性中心之式(I)化合物之組成物，其中式(I)化合物中之至少55%(如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)係為單一光學異構物(如，鏡相異構物或非鏡相異構物)。於一實施例中，式(I)化合物之總量的99%或以上(如，基本上為全部)可為單一光學異構物(如，鏡相異構物或非鏡相異構物)。
含有雙鍵之化合物於雙鍵處可具有一E(反側)或Z(同側)立體化學。在雙價環或(部分)飽和自由基上之取代基，可為順式或反式構形之其中一者。在此所使用之順式及反式一磁係根據Chemical Abstracts nomenclature(J.Org.Chem.1970,35(9),2849-2867)，且係指環狀基團上取代基之位置。
於一特定較佳態樣中，式(I)化合物具有純的立體化學特性。當式(I)化合物中以R標示時，代表此化合物基本上不包括S型異構物。若式(I)化合物以E標示時，代表此化合物基本上不包括Z型異構物。在此，所使用之順式、反式、R、S、E及Z均為本技術領域已知之名詞。
同位素
本發明包括所有醫藥上可接受之同位素標定化合物，即式(I)化合物中一或以上原子經具有相同原子序之原子所取代，但其原子量或質量數與天然中一般常見之原子量或質量數不同。
適用於本發明化合物之同位素例子包括：氫之同位素，如2H(D)及3H(T)；碳之同位素，如11C、13C及14C；氯之同位素，如36Cl；氟之同位素，如18F；碘之同位素，如123I、125I及131I；氮之同位素，如13N及15N；氧之同位素，如15O、17O及18O；磷之同位素，如32P；及硫之同位素，如35S。
於特定同位素標定之式(I)化合物中，例如以放射性同位素標定之化合物，可適用於藥物及/或受質組織分布研究上。式(I)化合物亦具有診斷效果，其可用以偵測或判定標定化合物與其他分子、胜肽、蛋白質、酵素或受體間複合物產生。偵測或標定方法可使用經標定試劑標定之化合物，其中標定試劑可為放射性同位素、酵素、螢光物質、化學發光物質(如，發光胺(luminol)、發光胺衍生物、螢光素(luciferin)、水母發光蛋白(aequorin)及螢光酵素 (luciferase))等。放射性同位素氚(即3H(T))及碳-14(即，14C)，因其可容易使用並為常見之偵測方法，而特別適用於偵測或標定上。
具較重同位素之取代基，如氘(即2H(D))亦可用於特定治療上，而造成更有效之代謝穩定性，舉例而言，其活體內半衰期可提升或治療需求可降低，因而特別適用於部分情形中。
具發射正電子(positron)同位素之取代基，如11C、18F、15O及13N可應用在正電子放射斷層掃描(PET)試驗上，已檢測標的佔有率。
同位素標定之式(I)化合物一般可以本技術領域已知之習知技術製備，或使用適當的同位素標定試劑取代前述所使用之非標定試劑以實施例或製備例相似製程製備。
酯類
含有羧酸基或羥基之酯類之式(I)化合物，如羧酸酯、醯氧基酯(acyloxy ester)及磷酸酯等，亦包含在式(I)中。酯類之例子包括含有-C(=O)OR之化合物，其中R係為酯取代基，例如C1-7烷基、C3-12雜環基或C5-12芳基，較佳為C1-6烷基。酯基之特殊例子包括，但不限於-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3及-C(=O)OPh。醯氧基(逆酯)基團例子係如-C(=O)OR所示，其中R係為醯氧基取代基，例如C1-6烷基、C3-12雜環基或C5-12芳基，較佳為C1-6烷基。醯氧基之特殊例子包括，但不限於-OC(=O)CH3(乙 醯氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、及-OC(=O)CH2Ph。磷酸酯之例子係衍生自磷酸。
於本發明一實施例中，式(I)包括含有羧酸基或羥基之酯類之式(I)化合物之範圍。於本發明另一實施例中，式(I)不包括羧酸基或羥基之酯類之式(I)化合物之範圍。
溶劑合物及結晶型式
式(I)化合物同時包含化合物之任何多型態，如水合物之溶劑合物、醇化物之溶劑合物及其相似物。
本發明之化合物可形成溶劑合物形式，舉例而言，可與水(即，水合物)或其他有機溶劑形成溶劑合物。於本發明中，”溶劑合物”一詞係指本發明之化合物與一或以上溶劑分子之物理連結。此物理連結牽涉到不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵。於特定情形下可將溶劑合物分離，例如，當一或以上溶劑分子係在晶體之晶體晶格中。”溶劑合物”一詞亦延伸至包和溶劑態及揮發性溶劑合物。適合之溶劑合物之非限定例子包括：本發明之化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺之組合；及其相似物。本發明之化合物儘管在溶劑中，亦可展現其生理活性。
溶劑合物在藥物化學中已廣為人知。溶劑化合物對於物質之製備製程上(如，與其純化有關)、物質儲存特性(如，其穩定性)及物質操作簡易度而言相當重要，且溶劑化合物一般係為化學合成之分離或純化階段之一部分產物。本發明所屬技術領域者，可根據一般及長時間使用之 技術手段加以決定在製備預定化合物之分離條件或純化條件下形成何種水合物或其他溶劑合物。這類技術手段包括熱重分析儀(TGA)、示差掃描量熱儀(DSC)、X光晶體分析(如，單晶X光晶體分析或X光粉末繞射)、及固態NMR(SS-NMR，亦稱之魔角旋轉NMR或MAS-NMR)。這類技術亦可為本技術領域者已知之標準分析工具一部分，如NMR、IR、HPLC及MS。
另一方面，本發明所屬技術領域者更可使用結晶條件形成溶劑合物，其中結晶條件包括一用以形成特定溶劑合物之溶劑量。在此，上述之一般方法均可使用，無論是否形成溶劑合物。再者，本發明化合物可具有一或以上多型態或非晶型晶體形式，且這部分亦包含在本發明之範圍中。
複合物
式(I)化合物亦包括在化合物複合物之範圍中(如，包結複合物(inclusion complexe)、或與如環糊精(cyclodextrin)之化合物籠合體(clathrate)、或與金屬之複合物)。包結複合物、籠合體及金屬複合物可使用本技術領域者已知之方法手段形成。
前驅藥物
式(I)化合物同時包含式(I)化合物之前驅藥物。”前驅藥物”係指任可在活體內轉換成式(I)之生理活性化合物之任一化合物。舉例而言，部分前驅藥物係為活性化合物之酯類(如，生理可接受可代謝不穩定酯類)。在代謝過程中，酯基基團(-C(=O)OR)係可被切割而形成活性藥物。舉例而 言，這類酯類可透過將母化合物中之羧酸基團(-C(=O)OH)之任一者與母化合物中任一其他適當之保護前反應基團經酯化反應形成，如需要再進行去保護反應。
這類可代謝不穩定酯類之例子包括式-C(=O)OR之化合物，其中R為：C1-7烷基(如，Me、Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、tBu)；C1-7胺烷基(如，胺乙基；2-(N,N-二乙基胺基)乙基；2-(4-嗎啉)乙基)；以及酸基(醯氧基)(acyloxy)-C1-7烷基(如，醯氧基甲基；醯氧基乙基；新戊醯氧基甲基(pivaloyloxymethyl)；乙醯氧基甲基(acetoxymethyl)；1-乙醯氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羧基氧基乙基(1-(1-methoxy-1-methyl)ethyl-carbonxyloxyethyl)；1-(苯甲醯基氧基)乙基(1-(benzoyloxy)ethyl)；異戊氧基-羧基氧基甲基(isopropoxy-carbonyloxymethyl)；1-異戊氧基-羧基氧基乙基(1-isopropoxy-carbonyloxyethyl)；環己基-羧基氧基甲基(cyclohexyl-carbonyloxymethyl)；1-環己基-羧基氧基乙基(1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl)；環己基氧基-羧基氧基甲基(cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl)；1-環己基氧基-羧基氧基乙基(1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl)；(4-四羥基吡喃基氧基)羧基氧基甲基((4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxymethyl)；1-(4-四羥基吡喃基氧基)羧基氧基乙基(1-(4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl)；(4-四羥基吡喃基)羧基氧基甲基((4-tetrahydropyranyl) carbonyloxymethyl)；以及1-(4-四羥基吡喃基1)羧基氧基乙基)(1-(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl)。
同時，部分前驅藥物可經酵素活化而得到活性化合物、或者是藉由後續化學反應而可可得到活性化合物之化合物(舉例而言，抗原-定向酵素前驅藥物治療法(ADEPT)、基因-定向酵素前驅藥物治療法(GDEPT)、及配基-定向前驅藥物治療法(LIDEPT)等)。舉例而言，前驅藥物可為醣類衍生物或其他葡萄糖結合物，或可為胺基酸酯類衍生物。於一實施例中，式(I)不包括此範圍中之式(I)化合物之前驅藥物。
式(I)化合物之製備方法
除非特別指明，於此段落及本說明書其他部分中，式(I)之例子亦包括所有其他次基團且其例子係如本說明書中所定義。
本發明之再一態樣中，系提供一種前述所定義之式(I)化合物之製備流程，其包括：(a)(i)將式(II)化合物與式(III)化合物反應，而後再進行去保護反應以移除P1保護基團： 於式(II)化合物中，R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及Q係如前述式(I)化合物中所定義，且P1係為一適當保護基團，如叔-丁氧基羧基(tBoc)基團；以及於式(III)化合物中，R6、R7、R8、R9、p、G、J及E係如前述式(I)化合物中所定義；或者(ii)若式(I)化合物中之Q為NH，則將前述式(III)化合物與式(IV)化合物反應，而後再與式(V)化合物反應，接著進行去保護反應以適當的移除P1保護基團： 於式(IV)化合物中，R5係如前述式(I)化合物中所定義，而L1及L2係各自獨立為適當的離去基團，如鹵素；以及於式(V)化合物中，R1、R2a、R2b、R3a及R3b係如前述式(I)化合物中所定義，P1係為氫或一如叔-丁氧基羧基(tBoc)基團之適當保護基團；(b)對式(I)化合物之經保護之衍生物進行去保護；(c)將式(I)化合物或其經保護之衍生物轉換成式(I)之更一化合物或其經保護之衍生物；以及(d)選擇性的形成式(I)化合物其醫藥上可接受之鹽類。
步驟(a)(i)一般係包括：於適當溶劑中且適當溫度(如，室溫)下，且在適當鹼及可使式(II)化合物中之羧酸基團活化之試劑下，將式(II)化合物與式(III)化合物進行反應。適當溶劑應為相較於所使用之試劑為一惰性溶劑，例 如二氯甲烷。適當鹼之例子係為三甲基胺及N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。適當活化試劑係為三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexofluoro phosphate,PyBrop)、O-苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟磷酸鹽(O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate,HBTU)、1,1’-羰基二咪唑(1,1’-carbonyldiimidazole)、1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)-碳醯二亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3’-dimethylamino propyl)-carbodiimide hydrochloride,EDC)、以及2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HATU)。此步驟可選擇性的使用一催化上或化學劑量上劑量之適當輔活性試劑下進行反應，輔活性試劑係如1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole,HOBt)或1-羥基氮雜苯並三唑(1-hydroxyazabenzotriazole,HOAt)。
步驟(a)於本發明所述之製程中可作為一般製程1(PyBrop耦合反應)、或作為一般製程2(HBTU耦合反應)、或與一般製程4(HATU耦合反應)之製程一同進行。
步驟(a)(ii)一般係包括：將式(III)化合物溶解於一如二氯甲烷之適當溶劑中，再經過如三甲基胺之適當鹼之處理後，再與式(IV)化合物進行反應。接著，於如四氫呋喃之適當溶劑下，並於如三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺之適當鹼之存在下，將由式(III)及(IV)化合物反應形成之反應 中間產物與式(V)化合物進行反應。式(IV)化合物中適當離去基團L1及L2之例子係為氯及溴。
步驟(a)(ii)中，可根據本發明所述之製備例1及製備例6或製備例442及製備例443之製程，將所形成之初反應中間產物分離。於這樣的兩步驟製程中，第一步驟可在如吡啶、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺之適當鹼之存在下，並於如二乙基醚或二氯甲烷之適當溶劑中進行。較佳為，第一步驟係在不用添加鹼下，並在可使第一步驟之中間產物以酸加成鹽之形式由反應混合物中沉澱出之溶劑(例如甲苯或丙腈)中之進行。而後，第二步驟可在適當的惰性溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷或丙腈)中，並在如三乙基胺或無水碳酸鉀之鹼存下進行。當式(IV)化合物中L1為氯時，可選擇性的添加碘鹽(如碘酸鉀)加速反應。
此製程可無須將由式(III)化合物與式(IV)化合物反應所形成之活性中間產物分離。因此，溶於適當惰性溶劑(如二氯甲烷)之式(III)化合物與過量適當鹼(如三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺)之混合物，則接著可與式(IV)化合物反應，且再經過適當反應時間後(如，1或2小時)再與式(V)化合物反應。
步驟(a)(ii)可依據本發明所述之製備例203、204、205及一般製程5所述之製程進行。
步驟(b)一般係包括：任何適當的去保護反應，且其反應條件係根據保護基團特性來決定。當保護基團為tBoc時，去保護反應一般包括：於適當溶劑中使用適當酸。舉 例而言，適當的酸可包括三氯乙酸或氫氯酸，且適當溶劑包括二氯甲烷乙酸乙酯、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)、甲醇或水。此外，亦可選擇性的使用溶劑混合物，例如甲醇水溶液或乙酸乙酯/1,4-二噁烷水溶液。
步驟(b)亦可依據本發明所述之式(I)化合物一般製備流程，方法1-4來進行。
應了解的是，當保護基團為tBoc時，如前述之使用適當酸進行去保護可能產生式(I)化合物，其可作為醫藥上可接受之鹽類，故可直接分離。或者，使用本技術領域已知之方法可將式(I)化合物可以游離鹼的形式分離，而後再選擇性的根據步驟(d)轉換成醫藥上可接受之鹽類。
步驟(c)一般係包括：本技術領域已知之轉換製程。例如，當式(I)化合物中之R8或R9係為第一取代基，式(I)化合物可使用本技術領與者已知之方法轉換成R8或R9係為第二另一取代基之式(I)化合物。轉換反應之適當例子係如本發明製備例134至152所述。特別式，R8或R9係為鹵原子(如氯或溴)之式(I)化合物可轉換成R8或R9係為-Y-C3-12碳環基(如-CH2-苯基)之式(I)化合物。這類轉換反應之適當例子係如本發明一般製程3(有機鹵化鋅加成反應)所述。
步驟(c)之另一特殊例子包括：式(I)化合物之經保護衍生物反應，其中R3a或R3b係經Rb取代之C1-6烷基，其中Rb係為氯、溴或碘，且具有一適當的可將選擇性經取代之3-12員環雜環基團(如前述所定義)之親核基團。這個步驟可在如丙腈之惰性溶劑中且在如碳酸鉀之適當鹼中，並選擇性 地在如碘酸鉀之碘鹽下進行反應。這個步驟亦可依據本發明所述之製備例436、438、440或一般製程6之製程進行。
於一實施例中，步驟(c)之轉換反應包括下列反應： 其中，P1係為如叔-丁氧基羧基(tBoc)基團之適當保護基團，且Het係為3-12員雜環基團，3-12員雜環基團可選擇性的經一或以上Rb所取代，且Rb、R1、R5、R6、R7、R8、R9、G、J、E及p係如前述所定義；而後再進行去保護反應以適當的移除P1保護基團。
步驟(d)則可將自由鹼形式之式(I)化合物溶於適當溶劑中，而後以化學劑量或過量之醫藥上可接受之有機或無基酸處理，再將所得鹽類以本技術已知之方法(如，溶劑蒸發或結晶法)加以分離。
若適當，則先前步驟(a)、(b)及(c)所述之反應可接著或以本技術領域者已知之一或以上反應進行，且可選擇適當的反應順序以在前述所定義之R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5、R6、R7、R8及R9上得到預定之取代基，以製得其他式(I)化合物。這類反應之條件已記載於文獻上，且其非限定例子包括：反應性基團保護反應；反應性基團去保護反應；鹵化反應； 去鹵化反應；去烷基化反應；胺、苯胺、醇及苯酚之烷基化反應及芳基化反應；羥基上之三信反應(Mitsunobu reaction)；適當基團上之環加成反應；硝基、酯基、氰基、醛基之還原反應；過度金屬-催化耦合反應；乙醯化反應；磺醯化反應/磺醯基導入反應；皂化反應/酯基之水解反應；酯基之醯胺化反應或轉酯反應；羧基之酯化反應或醯胺化反應；鹵原子置換反應；使用胺基、硫基或醇之親核取代反應；還原性胺化反應；於羧基或羥胺基上之肟形成反應；S-氧化反應；N-氧化反應；以及醯胺酸成鹽反應(salification)。
當式(II)化合物中Q為NH且R1、R2a、R2b、R3a、R3b及R5係如前述所定義時，式(II)化合物之製備，可透過將前述定義之式(V)化合物與式(VI)化合物反應後，再將保護基團P2移除： 其中，R5及L1係如前述所定義，且P2係為一適當保護基團。此反應可在適當之如丙腈之惰性溶劑中且在如碳酸鈉或碳酸鉀中，並在如室溫或升溫之適當溫度下進行，如在回流狀態下。較佳為，保護基團P2之移除應在不對保護基團P1之情形下進行，因此適當的P2之例子包括選擇性經取代之甲苯基及烯丙基，其可分別透過催化性加氫裂化法或鈀催化去烯丙基化反應進行移除反應。另一方面，若P2為較小烷基時，可透過皂化反應進行移除反應，如使用強鹼水溶液進行水解反應。
當式(III)化合物中J為C時，式(III)化合物之製備，可透過將式(VII)化合物與適當鹼反應，再與適當親電子試劑反應以導入如前述所定義之R6及R7取代基(例如與式R6-L3及R7-L3化合物反應，其中R6及R7係如前述所定義，而L3係為如鹵素、甲基磺醯氧基或三氟甲基磺醯氧基之適當離去基團)，而後再以本技術領與已知方法將環醯胺基團進行還原反應： 其中，R8、R9、p、G及E係如前述式(I)化合物中所定義，且P3係為氫或者適當保護基團，如tBoc或三甲基矽基乙氧 基甲基。選擇性的，R6及R7中之官能基可使用本技術領域已知方法相互轉換；且此相互轉換可在醯胺還原反應步驟前或後進行。用於將R6及R7基團導入之鹼-媒介導入反應中之適當鹼之例子係為如碳酸鈉或碳酸鹼之鹼金屬鹽類或如丁基鋰之烷基金屬試劑。前述使用鹼金屬鹽類之反應可在如N,N-二乙基甲醯胺或丙腈之可相容溶劑中進行。前述使用烷基金屬試劑之反應則可在如四氫呋喃之適當惰性溶劑中進行，並選擇性的使用如N,N,N’,N’-四甲基乙烯二胺(TMEDA)或鹵化鋰之適當添加劑。較佳為，當化合物中R6及R7係相互連接而形成前述所定義之碳環或雜環，此化合物可使用雙配基親電子(bidentate electrophile)試劑以類似方法製備，其中雙配基親電子試劑之例子係如1,2-二溴乙烷、1,3-二碘丙烷或1,4-二碘丁烷。於前述轉化反應中所使用之適當親電子試劑之例子係為低分子量醛，例如甲醛或式C1-6烷基-CHO化合物。例如，當使用過量甲醛且使用如碳酸鉀之鹼金屬鹽時，可得到一式(III)之選擇性N-被取代之化合物，其中係R6及R7係為CH2OH；而後可進行官能基轉換反應，例如將羥基轉換成適當離去基、以及與適當親核試劑反應，以得到選擇性經取代之式(III)化合物，其中R6及R7可相互連接或不相互連接而形成如前述所定義之碳環基或雜環基。在此，僅說明使用包括製備例91-98所述之製程之螺-氮雜環系統(spiro-azetidine system)形成反應之一般順序之特殊例子。環醯胺基團之還原反應之適當試劑 包括硼烷-二甲基硫化物複合物或Red-Al®，且這類反應可在如四氫呋喃或甲苯之適當惰性溶劑下進行反應。
式(VII)化合物可由商業上購得，且為文獻上已知化合物，並可透過氧化還原法由式(VIII)化合物所製備而得： 其中，R8、R9、p、G及E係如前述式(I)化合物中所定義，且P3係為如氫或三甲基矽基乙氧基甲基之適當保護基團。舉例而言，式(VII)化合物可與溴化試劑(如溴或三溴化吡啶)於如1,4-二噁烷之適當溶劑下進行反應，而後再進行水解反應；將產物選擇性的溶於適當共溶劑(如四氫呋喃)中，而後再以適當還原試劑(如精細分離之金屬)在酸性條件下進行反應，如乙酸或氯化銨水溶液中之鋅粉。此步驟可以本說明書所述之製備例102及103所述之製程之相似方法進行。
若前述式(III)化合物中R6及R7為氫時，式(III)化合物可以適當的還原試劑(如，溶於四氫呋喃之硼烷或於如乙酸之酸性條件下之硼氫化氰鈉)直接將式(VIII)化合物進行還原反應而得。
式(VIII)化合物可由商業購得，且為文獻上已知化合物，其可使用文獻上之類似方法或者下述實施例中所述之類似方法加以製得。例如，可參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2000,1045，其為本技術領域已知之吲哚合成方法之文獻回顧。
另一方面，當式(III)化合物中J為C且R7係為CHR7aR7b(其中，R7a及R7b係各自獨立為C1-7烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、碳環基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、雜環基-C1-4烷氧基-C1-4烷基碳環基、雜環基、碳環基-C1-4烷基、雜環基-C1-4烷基、碳環基-氧基或雜環基-氧基；或R7a及R7b可一同連結形成碳環基或雜環基)，式(III)化合物可藉由使用適當過渡金屬催化或自由基媒介反應將式(IX)化合物進行環化反應製得： 其中，R6、R7a、R7b、R8、R9、p、G、E及P3係如前述所定義，且L4係為適當反應基團，如離去基(如鹵素或四氟甲基磺醯基氧基)。舉例而言，此步驟可使用鈷、鎳或鈀進行催化反應，且可使用Tetrahedron Letters 1987,28,5291-5294所述之類似方法進行，其中需使用如乙酸鈀之適當過渡金屬源，且L4係較佳為吲哚。此步驟需要在如鹼金屬鹽(如碳酸鈉或乙酸鈉)之條件下或有機鹼(如三乙基胺)之條件下進行，且可在如氯化四丁基銨之三烷基銨鹽之存在下進行。此反應可在還原條件下進行，例如在甲酸鹽(如甲酸鈉)之存在下，且選擇性的在適當配基(如三苯基鏻)下進行。適用於此環化反應之溶劑包括N,N-二甲基甲醯胺及如甲 苯-水或二甲基亞碸-水之混合溶劑系統。此環化反應之特殊例子係如製備例107-109中所述。至於自由基環化反應，需使用可產生自由基之適當試劑，例如有機錫(如，三丁基錫烷)。自由基媒介之環化反應之例子，係如J.Amer.Chem.Soc.1992,114,9318-9327中所述之製程。
式(IX)化合物之製備，可藉由將式(X)化合物與式(XI)化合物反應而得： 其中，式(X)中之R8、R9、p、G、E、L4及P3係如前述所定義，且式(XI)中之R6、R7a、R7b及L1係如前述所定義。此製程可在鹼(如叔丁醇鉀)的存在下並於適當溶劑(如四氫呋喃)中進行。
另一方面，當式(III)中G及J均為C且E係為亞苯基時，式(III)化合物，式(III)化合物之製備可藉由將式(XII)化合物與式R6R7CHCHO化合物反應(其中，R6及R7係如前述所定義)形成腙(hydrazone)，而後再進行環化反應形成預定經取代吲哚而得： 其中，R8、R9及p係如前述所定義。此反應一般可在酸性條件下完成，例如使用乙酸做為溶劑或在惰性溶劑中(如甲 苯)使用適當酸進行反應。應了解的是，於R8及R9之特定組合下，此順序可能會形成位置異構物混合物，而此混合物之分離則可使用本技術領域者已知方法進行，例如，管柱層析法。此分離方法可在式(III)化合物可選擇性的使用一般條件(如，tBoc保護化合物)透過去保護反應再生，並使用適當酸(如HCl)處理後，將產物進行N-乙醯化反應而達成，例如使用氯乙醯氯或N-保護反應(例如使用tBoc保護基)。
當式(III)化合物中J為N時，式(III)化合物可由式(XIII)化合物及式(XIV)化合物所製備而成： 於式(XIII)中，R8、R9、p、G、E、及P3係如前述所定義；且於式(XIV)中，R6、R7、L1及L2係如前述所定義。此製程可在如鹼金屬鹽之適當鹼(如碳酸鉀)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或丙腈)存在下進行。
式(III)、(VII)及(VIII)化合物之製備，可藉由將其他式(III)、(VII)及(VIII)化合物或其適當經保護衍生物經過官能基轉換製程得到，且選擇性的逕行適當的去保護反映。官能基轉換反應之例子包括使用過度金屬媒介方法之C-芳基化反應、C-烷基化反應或C-胺基化反應、氯磺醯化反應後再轉換成碸及磺胺(sulfonamide)、使用如催化氫化反應之還原法之去鹵反映、將芳鹵化物轉換成芳基酮之轉換反 應(如，藉由金屬-鹵素交換且與適當芳基試劑反應)、使用適當的氟化試劑將酮基團轉換成二氟甲基基團之轉換反應、以及將羧酸衍生物轉換成醯胺之轉換反應。在此，係舉例部分方法(請參見下述實施例製程)。
此外，當式(III)化合物之G及J均為C且環E為亞苯基(phenylene)時，式(III)化合物可以下述流程製備： 其中，R8、R9、p及L1係如前述所定義，Ralk係C1-4烷基或選擇性經取代之苯甲基，R6c係與R6定義相同或可透過前述之官能基轉換反應轉換成R6，且R7c係與R7定義相同或為一氫原子。步驟(i)係與化合物RalkO2CCH(R6cR7c)之反應，其係在鹼(如氫化鈉)之存在下且在適當的溶劑中(如N,N-二甲基甲醯胺)下進行。於此步驟中，L1較佳為低鹵素，如氟。將R7c=H轉換成R7c=R7之轉換反應可選擇性的在此階段進行，其藉由使用適當鹼(如，氫化鈉)並於適當的溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺)下與化合物R7L3(其中L3係如前述所定義)進行反應。步驟(ii)之進行，則可使用適當的還原環境中(如，氫化反應)或在酸(如，乙酸)存在下使用適當的金屬(如，鐵)。步驟(iii)之進行，則可使用適當的還原劑(如，硼烷-甲基硫化物複合物)並於適當溶劑(如，四氫呋喃)中進行。選擇性的，官能基轉換反應可使用本技術領域已 知方法將步驟(i)及(ii)所得到之中間產物上之官能基R6c、R7c、R8及R9進行轉換。
當式(III)化合物中之G及J均為C且環E為吡啶環時，式(III)化合物可以前述流程類似方法從適當的經取代鹵-硝基吡啶製備而得。
特定式(V)化合物可由商業上購得，或為文獻中已知化合物。當式(V)中R2a及R2b為氫時，式(V)化合物可藉由將式(XV)化合物進行還原反應所製備而得： 其中，R1、R3a及R3b係如前述所定義。式(XV)化合物還原反應用之適當試劑包括金屬氫化物(如，氫化鋁鋰)或硼氰化物(如，硼烷)，且這類反應一般係在適當的惰性溶劑中進行，如四氫呋喃或二乙基醚。
式(XV)化合物則可藉由將式(XVI)化合物進行環合反應所製得： 其中，R1、R3a及R3b係如前述所定義，P4及P5係各自獨立為氫或適當保護基團，舉例而言P4可為tBoc或Cbz而P5可為C1-4烷基。此反應可使用本技術領域者已知之醯胺鍵形成 方法進行，例如使用如前述步驟(a)所述之類似方法。於特定實施例中，環合反應可與去除保護基團P4及P5一同進行，例如下述製備例3所述之例子(請參見實施例實驗流程)。
特定式(XVI)化合物為文獻上已知，及/或可使用兩適當經保護胺基-酸基衍生物以本技術領域已知之醯胺基形成方法進行偶合反應而得，例如使用與下述製備例2所述之類似製程(請參見實施例實驗流程)。
式(V)化合物可以本技術領域已知方法，將官能基R1、R2a、R2b、R3a及R3b進行官能基轉換反應製得。此轉換反應可在經適當保護之式(V)或(XV)化合物上進行，例如以tBoc及/或苄氧羰基(benzyloxycarbonyl,Cbz)基團保護。舉例而言，當式(V)化合物中之R3a或R3b係為經單一Rb取代之C1-6烷基時，其中Rb係為氯、溴或碘，式(V)化合物可透過與適當親核基團反應以將如前述所定義之選擇性經取代3-12員雜環基導入。此步驟可在如丙腈或N,N-二甲基甲醯胺之惰性溶劑中，並在適當鹼(如，碳酸鉀或氫化鈉)之存在下，且選擇性的在碘鹽(如，碘酸鉀)之存在下進行。
應了解的是，式(V)、(XV)及(XVI)化合物可存在有不同非鏡像異構物及/或鏡像異構物之形式，且其製備步驟可使用純鏡像合成前驅物進行。
此外，可使用鏡像前驅物，且於製程中所產生之非鏡像異構物混合物則可使用本技術領域者已知方法加以分離，例如，使用非-掌性掌性製備層析管柱或使用非鏡像異 構物衍生物之分離方法：例如以純鏡像酸(如，L-酒石酸)之鹽類結晶法；或將純鏡像掌性輔助體與化合物共價鍵結，而後使用如掌性管柱層析法之習知方法加以分離，而使非鏡像異構物分離。而後，將前述之共價鍵結切斷而可得到適當的純鏡像產物。
當式(II)化合物中Q為CH時，式(II)化合物可藉由將式(XVII)化合物與式(XVIII)化合物反應，而後將所得之烯雙鍵還原後製備而得： 於式(XVII)中，R1、R2a、R2b、R3a、R3b及P1係如前述所定義；而於式(XVIII)中，R5及P2係如前述所定義，[P]係為含磷基團，如三苯基鏻[Ph3P+]或二烷基磷酸鹽[(alkO)2P(=O)，其中alk之例子係為C1-4烷基]。如前述定義之式(XVII)及(XVIII)化合物間之反應可在適當鹼(如，叔丁醇鉀)及適當惰性溶劑(如，四氫呋喃)下進行。後續的步驟則可使用本技術領域已知之烯類還原反應進行，如使用催化氫化反應。
本技術領域者已知有多種已知之官能基轉換反應，以將前驅物化合物轉換成式(I)化合物，其可參見Advanced Organic Chemistry by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,1992。舉例而言，如有機錫試劑(施蒂勒反應(Stille reaction))之金屬催化官能基化反應、格里納試劑(Grignard Reagent)及與氮親核基團之反應，其可參見‘Palladium Reagents and Catalysts’[Jiro Tsuji,Wiley,ISBN 0-470-85032-9]以及Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis[Volume 1,Edited by Ei-ichi Negishi,Wiley,ISBN 0-471-31506-0]。
式(IV)、(VI)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XVII)及(XVIII)化合物為商業上可購得且為文獻上已知，或可使用文獻上所述之類似方法製備，或以下述實施例之實驗步驟之類似方法加以製備。
於本發明之再一實施例中，係提供一種新穎中間產物。於本發明之一實施例中，係提供式(II)或(III)或(V)之新穎中間產物。
保護基團
於前述之多種反應中，可能需要保護一或以上官能基以防止於分子上非預期位置之反應。保護基團之例子及保護及去保護官能基之方法，可參見Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons,1999)。
羥基可以醚(-OR)或酯(-OC(=O)R)的方式被保護，舉例而言，可形成：叔丁基醚；四氫吡喃(THP)醚；苯甲基、二苯甲基(benzhydryl)(diphenylmethyl)、或三苯甲基(trityl(triphenylmethyl)醚；三甲基矽基或叔丁基二甲基矽基醚；或乙醯酯(-OC(=O)CH3)。
醛或酮基團可被保護，舉例而言，可分別形成縮醛(acetal)(R-CH(OR)2)或縮酮(ketal)(R2C(OR)2)，其中羰基 (>C=O)係與如一級醇反應。在酸的存在下，使用過量的水之水合反應，則可將醛或酮再生還原。
胺基可被保護，舉例而言，可形成醯胺(-NRCO-R)或胺甲酸酯(-NRCO-OR)，舉例而言，可形成：甲醯胺(-NHCOCH3)；苯甲基胺甲酸酯(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz或NH-Z)；叔丁基胺甲酸酯(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-二苯基-2-炳基胺甲酸酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、NH-Bpoc)；9-芴甲基胺甲酸酯(-NH-Fmoc)；6-硝基藜蘆基(nitroveratryl)胺甲酸酯(-NH-Nvoc)；2-三甲基矽基乙基胺甲酸酯(-NH-Teoc)；2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(-NH-Troc)；烯丙基胺甲酸酯(-NH-Alloc)；或2(-苯基碸基)乙基胺甲酸酯(-NH-Psec)。
舉例而言，若式(II)化合物含有胺基時，當欲導入額外官能基時，胺及可使用前述所定義之保護基團之方式加以保護，而其一較佳實施例係為叔丁氧基羧基(Boc)基團。當胺基無須後續修飾反應時，保護基團可透過反應而得到N-保護形式之式(I)化合物，其可接著使用一般方法(如，在Boc基團時可以酸處理)進行去保護，而得到式(I)化合物。
胺基之其他保護基團，如環胺及雜環N-H基團，係包括甲苯碸(tosyl)及甲烷碸(mesyl)基團、苯甲基(如，對甲氧基苯甲基(PMB))基團及四氫吡喃(THP)基團。
羧酸基團可以酯之方式被保護，舉例而言，可形成：C1-7烷基酯(如，甲基酯；叔丁基酯)；C1-7鹵烷基酯(如，C1-7三鹵烷基酯)；三C1-7烷基矽基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7 烷基酯(如，苯甲基酯；硝基苯甲基酯；對-甲氧基苯甲基酯)。硫基亦可以硫醚(-SR)之方式被保護，舉例而言，可形成：苯甲基硫醚；乙醯胺基甲基醚(acetamidomethyl ether)(-S-CH2NHC(=O)CH3)。
本發明化合物之分離及醇化
本發明化合物可以本技術領域者已知之一般技術加以分離及醇化，而此方法之例子包括層析法，例如管柱層析法(如，快速管柱層析法)及HPLC。特別有效之用以純化化合物之技術係為使用質譜儀之製備型液相管柱層析法，其係用以作為一個與層析管柱結合之純化化合物檢測方法。
製備型LC-MS係為一般常見且有效之純化小分子有機化合物(如本發明所述之化合物)之方法。液相管柱層析法(LC)及質譜儀(MS)可加以變更，以提供更佳粗產物之分離且提升使用MS之樣品偵測。製備型梯度LC方法最佳化條件包括使用不同管柱、揮發性沖堤液及修飾劑、及沖堤梯度。可利用本技術領域已知之最佳化製備型LC-MS方法，而後將得到之方法用以純化化合物。此方法係如Rosentreter U,Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J Comb Chem.；2004；6(2),159-64以及Leister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9中所 述。透過製備型LC-MS純化化合物之系統之例子係如本發明下述實施例部分所述(請參考標題”分子量指引純化LC-MS系統”)。
式(I)化合物極其鹽類之再結晶方法可使用本技術領域者已知之方法，請參見P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN：3-90639-026-8,Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Chapter 8,Publisher Wiley-VCH。當直接從反應混合物分離時，從有機反應所得之產物較少為純產物。若化合物(或其鹽類)為固體時，則可從適當溶劑中透過再結晶法純化及/或結晶。好的再結晶溶劑須為在升溫條件下可溶解適量之待純化物質，但在低溫條件下則溶解少量物質。其在低溫下亦須溶解不純物，或不完全溶解不純物。最後，溶劑應須容易地從純化產物中移除。溶劑通常係指具有相對低沸點以及本技術領域者將了解特定物質用之再結晶溶劑；但若上述資訊無法取得時，則須測試多種溶劑。為了得到高產率之純化物質，熱溶劑最低使用量係為能將所有不純物溶解之用量。實際上，係使用較所需使用量多3-5%之溶劑，以使溶液為不飽和狀態。若不純化合物中含有無法溶於溶劑中之不純物時，則後續可透過過濾法移除，再使溶液進行結晶。此外，若不純化合物含有少量非化合物本身之有顏色產物時，則可於熱溶液中添加少量去色劑(如，碳)，經過濾後再使溶液進行結晶。通常在冷卻溶液時，結晶會自動進行。但若無自動進行，則可將溶液冷卻至室溫下或添加純物質之單晶(晶種)以促使結晶進行。亦可進行 再結晶，及/或使用抗溶劑或共溶劑使產率最佳化。於此情形下，化合物係於升溫下溶解在適當溶劑中，過濾後再添加另一溶劑以幫助再結晶，其中所添加之另一溶劑係為化合物於此溶劑中具有低溶解度之溶劑。而後，所得之晶體一般可使用真空過濾法分離，經清洗後再於如烘箱或乾燥法進行乾燥。
純化方法之其他例子包括：昇華法，其包括於真空環境下加熱之步驟(例如，使用冷凝管)；以及從熔融態之結晶法(Crystallization Technology Handbook 2nd Edition,edited by A.Mersmann,2001)。
生理效果
本發明化合物、次類及其實施例係作為細胞凋亡蛋白質抑制劑(IAP)之拮抗劑，且其可有效預防或治療本發明所述之疾病病症或症狀。此外，本發明化合物及其次類亦有效於預防或治療由IPA所導致之疾病或症狀。如癌症之疾病病症或症狀之預防或抑制或治療之例子包括減緩或抑制癌症發生率之範圍。
因此，舉例而言，本發明化合物將可有效減緩或抑制癌症發生率。
本發明化合物係可用於成人治療上。本發明化合物亦可用於孩童治療上。
特別是，式(I)化合物及其次類係為IAP拮抗劑。舉例而言，本發明化合物具有XIAP、cIAP1及/或cIAP2之親和力，且特別是選自由XIAP及cIAP1之IAP。
較佳化合物係為對一或以上選自由XIAP、cIAP1及cIAP2之IAP具有親和力之化合物。本發明之較佳化合物係為IC50值為低於0.1 μM之化合物。
拮抗劑式(I)化合物係可與IAP結合並抑制IAP作用。於一實施例中，拮抗劑式(I)化合物係可對IAP家族成員中一或以上IAP展現選擇性，相較與IAP其他家族成員結合及/或展現親和力，拮抗劑式(I)化合物較會與XIAP及/或cIAP結合及/或對XIAP及/或cIAP展現親和力。
此外，本發明多數化合物對XIAP較cIAP具有選擇性，或反之亦然，即對cIAP較XIAP具有選擇性(特別是cIAP1)，且本發明一實施例中係說明此些化合物。特別是，相較於其他IAP家族成員，本發明化合物對一或以上特別是XIAP、cIAP1及/或cIAP2之IAP家族成員可展現至少十倍以上之親和力。此可以本發明所述之方法加以測定。於再一實施例中，本發明化合物可具有對XIAP、cIAP1及/或cIAP2相當之親和力，特別是對XIAP及cIAP1具有相當之親和力(即，親和力差異低於10倍)。
具有相同效力之XIAP及cIAP1/2能透過活化硫胱胺酸蛋白脢-8啟動細胞凋亡反應，並抑制促-生存NF-κB訊息傳遞朝細胞凋亡方向進行；且XIAP之可能拮抗作用可確保在任何用以抑制此過程之阻抗機制上升調節前達到細胞凋亡作用。透過自泛素化反應及蛋白酶體分解以消除cIAP1/2時，會產生NF-κB訊息傳遞之暫時上升調節，其係與敏感細胞株中TNF-α之表現有關，且與如cIAP2及c-FLIP之抗- 細胞凋亡因子之上升調節有關。因此，需要XIAP拮抗反應以使細胞凋亡酶活化且造成細胞死亡，而非必要促使cIAP1/2拮抗作用-相關阻抗機制。一般認為，於體內施予此些化合物所造成之毒性反應將暫時誘發NF-κB訊息傳遞，並造成促-發炎細胞因子上升調節，此反應係由cIAP1/2拮抗作用單獨所造成。因此，此雙重效果將於劑量限制毒性反應發生前，形成一治療窗口。
IAP在控制系統性細胞死亡之功能上，已被應用在多種疾病中，包括與細胞聚集相關之異常(如，癌症、字體免疫疾病、發炎反應及心血管再狹窄(restenosis))、過度細胞凋亡導致細胞損失之異常(如，中風、心臟衰竭、神經變性，如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌肉萎縮症、AIDS、局部缺血(中風、心肌梗塞)及骨質疏鬆症，或治療自體免疫疾病，如多發性硬化症(MS)。
因此，本發明化合物亦可用於治療其他症狀，如發炎反應、肝炎、潰瘍性結腸炎、胃炎、自體免疫、發炎反應、心血管再狹窄、中風、心臟衰竭、神經變性症狀(如，阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、肌肉強直症、及肌萎縮性脊髓側索硬化症)、AIDS、局部缺血(如，創傷性腦損傷、脊隨損傷、腦缺血、腦缺血/灌注(I/R)損傷、急性及慢性CNS損傷局部缺血、中風或心肌梗塞)、骨肌肉系統之變性疾病(如，骨質疏鬆症)、自體免疫疾病(如，多發性硬化症(MS)及第一型糖尿病)、以及眼病(如，系統性細胞死亡控制失調所導致之視網膜退行性疾病)。
若考量到其與IAP之親和性，化合物將可用以作為控制系統性細胞死亡之手段。因此，化合物可用以治療或預防增生型疾病，如癌症。此外，本發明化合物可用於與細胞聚集相關疾病或過度細胞凋亡導致細胞損失之疾病等疾病治療上。可被治療(或抑制)之癌症(及其良性組織)之例子包括，但不限於上皮區域腫瘤(各種形式之腺瘤及惡性腫瘤，包括腺癌、鱗狀上皮瘤、移行細胞瘤或其他惡性腫瘤)，如膀胱及尿道、乳房、腸胃道(包括食管、胃、小腸、大腸、直腸及肛門)、肝臟(肝癌)、膽囊及膽管系統、胰外分泌腺、腎臟、肺臟(如，肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺炎、細支氣管肺泡癌及間皮瘤)、頭頸部(如，舌、口腔、喉、咽、鼻咽、耳鼻、唾液腺、鼻腔及鼻竇)、卵巢、輸卵管、腹膜陰道、陰道口、陰莖、子宮頸、子宮內膜、甲狀腺(如，甲狀腺濾泡性癌)、腎上腺、前列腺、皮膚及皮膚屬件(如，黑色素瘤、基底細胞瘤、鱗狀上皮瘤、角化棘皮瘤、發育不良痣)、血液惡性腫瘤(即，白血病、淋巴瘤)、包括血液惡性腫瘤及淋巴系統之癌前血液疾病及交界性惡性腫瘤(如，急性淋巴細胞白血病[ALL]、慢性淋巴細胞白血病[CLL]、如瀰漫性大B細胞淋巴癌[DLBCL]之B細胞淋巴癌、結節性淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及白血病、自然殺手細胞[NK]淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、毛細胞白血病、非特定單株免疫球增生、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、及後-淋巴增生疾病)、及血液惡性腫瘤及骨髓系統相關病症(如，急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨 髓性白血病[CML]、慢性粒單核細胞白血病[CMML]、嗜酸性細胞增多症、如真性多血症之骨髓增生性疾病、原發性血小板過多症及原發性骨髓纖維化、骨髓增生性疾病、骨髓發育不良症候群及早幼粒細胞白血病)等惡性腫瘤；間葉來源腫瘤，如軟組織、骨骼或軟骨之肉瘤，如骨肉瘤、纖維瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、尤文氏肉瘤、滑膜細胞瘤、上皮肉瘤、腸胃道基質瘤、良性及惡性組織細胞瘤、及隆突性皮膚纖維瘤；中央或周圍神經系統腫瘤(如，星型細胞瘤、膠質瘤或膠狀母細胞瘤、腦膜瘤、室管膜瘤、松果體腫瘤及許旺細胞瘤)；內分泌瘤(如，腦下垂體瘤、腎上腺瘤、胰島細胞瘤、甲狀旁腺腺瘤、類癌瘤及甲狀腺髓質瘤)；眼部及眼部屬件瘤(如，視網膜母細胞瘤)；生殖細胞及滋養細胞瘤(如，卵巢畸胎瘤、精原細胞瘤、惡性胚胎瘤、水泡狀胎及絨毛膜癌)；以及兒童及胚胎瘤(如，髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、感姆式瘤及原發性神經上皮細胞瘤)；或先天或容易造成增生情形之病症(如，著色性乾皮病)。
細胞生長之機制須緊密控制。癌症係為一非正常細胞生長情形，當細胞複製不受控制時(數量增加)，癌症會導致未受控制的細胞成長(變大)及/或因細胞凋亡導致細胞死亡(系統性細胞死亡)、壞疽或脫落凋亡。於一實施例中，不正常之細胞生長係選自由：不受控制之細胞增生、過度細胞生長或減少系統性細胞死亡。特別是，不正常細胞生長之症狀或疾病稱之為癌症。因此，於本發明之治療包含 異常細胞生長(即，不受控制及/或快速細胞生長)之疾病或症狀之醫藥組成物、用途或方法中，一實施例中之含有不正常細胞生長之疾病或症狀係為癌症。
於一實施例中，惡性血液疾病係白血病。於另一實施例中，惡性血液疾病係為淋巴癌。
許多疾病係具有不斷且未受調控血管新生之特徵。慢性增生疾病一般係與血管新生高度相關，其可能造成或維持在發炎及/或增生狀態，或因侵入性增生至血管而導致細胞損傷。腫瘤生長及轉移已被證實與血管新生有關。因此，本發明之化合物可用於抑制或阻斷腫瘤血管新生開始。特別是，本發明之化合物可用於治療轉移或轉移性癌症。
轉移或轉移性疾病係為疾病從一器官或部位轉移至另一非相鄰器官或部位。可透過本發明化合物治療之癌症包括原發性腫瘤(即，在原發性位置之腫瘤細胞)、區域性侵入癌症(腫瘤細胞在一局部區域中穿過或浸潤至鄰近正常組織)、及轉移癌症(或繼發性癌症)，即，腫瘤會從增生細胞開始形成，其中增生細胞係透過血液(血液型擴散)或透過淋巴或穿過體腔(空間性轉移)至身體其他區域及組織而進行循環。
癌症之特殊例子包括肝癌、黑色素瘤、食道癌、腎臟癌、大腸癌、直腸結腸癌、肺癌(如，間皮瘤或肺腺癌)、乳癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌及前列腺癌。
特殊癌症之例子包括腎臟癌、大腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌及前列腺癌。於一實施例中，癌症係選自由黑色素 瘤、大腸癌、乳癌及卵巢癌。於一實施例中，癌症係威黑色素瘤。於一實施例中，癌症係為發炎性乳癌。
本發明之再一實施態樣包括：本發明化合物於一患者上預防或治療癌症之用途，其中患者係選自由具有高度發炎情形之癌症之次族群。這類癌症已知亦為”發炎性特徵”且包括上升細胞激素訊息傳遞(如，TNF)之癌症。於一實施例中，癌症係為發炎性腫瘤，舉例而言，係為黑色素瘤、大腸癌、乳癌及卵巢癌，且特別是黑色素瘤。
於一實施例中，待治療之疾病係為白血病，如急性及慢性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、及慢性淋巴細胞白血病(CLL)。於一實施例中，白血病係為DLBCL。
於一實施例中，癌症係為間皮瘤，包括增生腹膜間皮瘤或增生胸膜間皮瘤。
某些癌症係對特殊藥物具有抗藥性。此原因可能與癌症種類(最常見係為上皮惡性腫瘤本身即具有化學抗藥性)，或者抗性可能會造成自動疾病發展或造成治療效果。因此，間皮瘤抗藥性之例子包括對拓樸異構酶藥物、甲基化試劑、抗微管蛋白試劑、抗葉酸試劑(antifolate)、鉑化合物及放射治療等抗藥性，特別是抗順鉑之間皮瘤。同樣的，多發性骨髓瘤之例子包括硼替左米(bortezomib)-敏感多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤，且慢性骨髓性白血病之例子包括依麥替尼布(imitanib)-敏感慢性骨髓性白血病及難治性慢性骨髓性白血病。
癌症可為對選自由XIAP、cIAP1、cIAP2、NAIP、ILP2、ML-IAP、生存素及BRUCE之任一或以上IAP之拮抗反應具有敏感性，較佳為XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP，且更佳為XIAP。
發明人更發現本發明之化合物，特別是具有IAP親合性之化合物可特別適用在與IAP量增加或11q22擴增相關癌症之治療或預防上，且癌症的例子係如本發明先前技術所述。
於多種癌症中，發現有因IAP過度表現所導致之IAP量增加，且IAP量增加會造成預後較差。此外，與11q22擴增相關之癌症，亦對IAP拮抗劑敏感。IAP量增加及11q22擴增可使用本發明所述之技術加以判定。無論哪一個對IAP功能敏感之癌症，均可以本說明書中”診斷方法”一段所述之方法加以檢測。
本發明之再一態樣係提供一種化合物之用途，其係用以製造本發明所述之疾病或病症之治療藥物，特別是癌症。
本發明之化合物亦可用以治療癌症生長、發生、對化學療法敏感化細胞之化學及放射性治療抗藥性、並作為抗轉移試劑。
所有癌症之治療抗癌干預必須能增加對目標腫瘤細胞之壓力。在減緩壓力所造成之有害反應，IAP係直接抵抗癌症藥物及治療法之效果。因此，IAP拮抗劑係為一種具有下述能力之化療藥劑：(i)增加有害細胞對抗癌藥物及/或治療之敏感性；(ii)緩和或減少抗癌藥物及/或治療 之抗性發生率；(iii)改變抗癌藥物及/或治療之抗性；(iv)展現抗癌藥物及/或治療之活性；(V)減緩或防止抗癌藥物及/或治療之抗性產生。
若考量到對IAP親合性，化合物可有效作為控制系統係細胞死亡之方法。因此，更發現本發明之化合物可用以治療其他病症：如肝炎、潰瘍性結腸炎及胃炎所導致之發炎反應；如阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、強直性肌營養不良及肌肉萎縮症；AIDS；如心血管再狹窄、創傷性腦損傷、脊髓損傷、腦缺血、腦缺血/灌注(I/R)損傷、急性及慢性CNS損傷局部缺血、中風或心肌梗塞等局部缺血；如骨質疏鬆症之肌肉骨骼系統退化性疾病；如多發性硬化症(MS)及第一型糖尿病之自體免疫疾病；及如視網膜退化之眼病。
本發明化合物作為IAP拮抗劑之親和力可使用本發明實施例所述之生理及生物物理試驗方法加以測定，且因化合物所展現之親和力則可以IC50一詞加以定義。本發明較佳化合物係為IC50小於1 μM，且較佳為小於0.1 μM之化合物。
於本發明一實施例中，係提供一種化合物係用以治療以IAP作為媒介之疾病或病症之用途(如，XIAP及/或cIAP(如cIAP1))。於本發明之再一實施例中，係提供一種化合物於治療IAP過度表現所造成之疾病或病症之用途(如，XIAP及/或cIAP(如cIAP1))。
本發明之一實施例係提供一種化合物用以治療IAP作為媒介之疾病或病症之用途，其中化合物係作為IAP拮抗劑，並於至少一試驗中(如，結合置換試驗)對IAP之IC50係小於50 μM。特別是，IAP係為XIAP、cIAP1及/或cIAP2。於更一實施例中，以IAP作為媒介之疾病或病症之特徵，係為過度表現IAP至少一者及/或11q22擴增。
本發明之一實施例係在提供一種化合物用以治療IAP作為媒介之疾病或病症之用途，其中化合物於對IAP試驗中(如，結合置換試驗)對至少一IAP之IC50係小於10 μM。
本發明一實施態樣係在提供一種化合物用以製做治療IAP作為媒介之疾病或病症之藥物之用途，其中化合物係為一IAP拮抗劑，並於至少一試驗中(如，結合置換試驗)對IAP之IC50係小於50 μM。
診斷方法
在施予式(I)化合物前，患者並需經過篩選，以判定患者是否罹患或可能罹患能以對IAP具有親和力之藥物加以治療之疾病或病症。”患者”一詞包括人類及動物。
舉例而延，從病患取得之生理樣品可加以分析，以判定患者是否罹患疾病或病症(如，癌症)、或可能罹患基因異常或蛋白質異常表現之病症，其中基因異常或蛋白質異常表現導致IAP量上升調節或對正常IAP功能路徑敏感或對IAP活化之生化路徑下遊之上升調節。
造成IAP活化或敏感之異常例子，為減少或抑制細胞凋亡路徑、受體或配體上升調節、受體或配體細胞遺傳異 常或突變。IAP上升調節癌症，特別式IAP過度表現，對IAP拮抗劑特別敏感。例如，多種癌症已發現有XIAP及cIAP過度表現，如先前技術中所述。
染色體11q22擴增除了可見於細胞株中，亦可見於食道(Imoto et al.,2001)及頸部(cervix)(Imoto et al.,2002)之麟狀細胞癌之原發性腫瘤中，以及原發性肺癌/細胞株(Dai et al.,2003)中。免疫組織染色及西方墨點測試結果亦證實，cIAP1及cIAP2在不容易放大之癌症中過度表現，而被視為潛在致癌基因。
上升調節一詞包括表現增加或過度表現，包括基因放大(即，多基因複製數)、細胞遺傳異常及轉錄導致之表現增加。因此，患者可進行診斷以檢驗IAP上升調節之生物標記特性。診斷一詞也包括篩選。以生物標記而言，例如，可使用基因生物標記，藉由測量DNA組成而能檢測是否有IAP突變或11q22擴增異常。生物標記一詞亦包括具有上升調節IAP特性之生物標記，其中上升調節IAP特性包括前述蛋白質之蛋白質量、蛋白質狀態及mRNA量。
診斷試驗或篩選一般係在生理樣品(如，體組織或體液)上進行，其中生理樣品細選自由腫瘤切片樣品、血液樣品(分離且多量之剝落腫瘤細胞)、腦脊髓液、血漿、血清、唾液、糞便檢測樣品、痰、染色體分析、胸水、腹水、口針、皮膚切片或尿液。
細胞遺傳異常、基因放大、突變及蛋白質上升調節之分析及檢測方法係為本技術領域已知。篩選方法可包括， 但不限於如反轉錄聚合酶鏈所反應(RT-PCR)之標準檢測法、或如螢光原位雜交法(FISH)之原位雜交法。
於RT-PCR篩檢中，腫瘤中之mRNA量係藉由產生mRNA之cDNA複製後再以PCR將cDNA放大所進行。PCR放大之方法、引子之選擇及放大之反應條件，係為本技術領域者已知。核酸操作及PCR係以一般方法進行，舉例如Ausubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc.、或Innis,M.A.et al.,eds.(1990)PCR Protocols：a guide to methods and applications,Academic Press,San Diego中所述。與核酸技術相關之反應及操作，亦可參見Sambrook et al.,(2001),3rd Ed,MolecularCloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press。此外，亦可使用商業上可購得之RT-PCR套組(如，Roche Molecular Biochemicals)，或者使用如美國專利第4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864及6,218,529號中所述之方法，且其內容均納入本發明中以供參考。
用以檢測mRNA表現之原位雜交法技術之例子可為螢光原位雜交法(FISH)(請參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152：649)。
一般而言，原位雜交法包括下列主要步驟：(1)固定待分析組織；(2)預雜交處理樣品，以增加目標核酸之雜交機率並減少非專一性結合；(3)對核酸混合物以及生理結構或組織中之核酸進行雜交；(4)雜交後清洗，以移除未連接雜交之核酸片段；以及(5)偵測雜交核酸片段。本 試驗中所使用之探針一般係為經如放射性同位素或螢光報導試劑標定之探針。較佳之探針必須具有足夠長度，例如，約50、100或200個核苷酸至約1000或以上個核苷酸，以於嚴峻的條件下可專一性的與目標核酸進行雜交。進行FISH的常見方法係Ausubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.；ISBN：1-59259-760-2；March 2004,pps.077-088；Series：Methods in Molecular Medicine如中所述。
基因表達圖譜之方法係如DePrimo et al.(2003),BMC Cancer,3：3中所述。簡而言之，此方法如下所述：使用用於引子單股cDMA合成之(dT)24寡聚體，從總RNA中合成雙股cDNA，而後使用隨機六聚體引子合成雙股cDNA。雙股cDNA係用以作為使用生物素標定核醣核苷酸之體外cRNA轉錄之模板。cRNA係使用Affymetrix(Santa Clara,CA,USA)所述之步驟以化學法切割成片段，而後以人全基因試驗(Human Genome Array)進行隔夜雜交。
此外，從mRNA表現的道之蛋白質產物，亦可對腫瘤樣品以免疫組織染色、使用微量滴定板之固相免疫檢測、西方墨點法、二維SDS聚丙烯醯胺膠體電泳法、ELISA、流式分析法及本技術領域已知之偵測特定蛋白質之方法，進行檢測。檢測方法可包括使用區域專一性抗體。本技術領域者均知道，可偵測IAP上升調節、IAP變異或突變之方 法、或11q22擴增偵測等這類習知技術，均可應用於本發明中。
如IAP蛋白之異常表現亮，可使用一般蛋白質檢測法測量，例如，本發明所述之方法。量增加或過度表現均可在組織樣品中檢測，例如，可使用如Chemicon International之檢測方法測量腫瘤組織中之蛋白質量。從樣品裂解液中則可免疫沉澱出目標蛋白，並對蛋白量進行檢測。
對包含IAP異構體之過度表現及增加量之另一種測量方法，包括微血管密度測量法。例如，可使用Orre and Rogers(Int J Cancer(1999),84(2),101-8)所述之方法進行測量。檢測方法亦包括使用生物標記。
因此，此些方法均可用以檢測特別適用於使用本發明化合物治療之腫瘤。
藉此，本發明之再一實施態樣係包括，一種使用本發明化合物製作治療或預防病患中疾病狀態或病症之方法，其中此病患係經篩選及檢測而被認為已罹患疾病或病症或具有罹患風險之患者，且此疾病或病症係為能以具有IAP親和力化合物(即，IAP拮抗劑)治療之疾病或病症。
本發明之另一實施態樣係包括，一種本發明之化合物，其係用於治療或預防病患之癌症，且選自由過度表現一或以上IAP家族成員(如，cIAP及/或XIAP)之次族群。
本發明之另一實施態樣係包括，一種本發明化合物之用途，其係用於治療或預防病患之癌症，其係選自由患有 細胞基因遺傳異常而導致IAP過度表現之病患，例如，病患係選自由罹患11q22擴增之病患。
血管標準化之MRI評估(如，使用MRI梯度回波、自旋回波、及顯影劑增強方式以測量血液體積、相對血管體積及血管通透度)與循環生物標記之合併使用，可用以檢測本發明或合物之治療。
因此，本發明之再一實施態樣係在提供一種經由IAP之疾病狀態或病症之診斷及治療方法，此方法包括：(i)對一患者進行篩選，以判斷此患者是否已罹患或可能罹患疾病或病症之患者，其中此疾病或病症係為能以對IAP具有親和力之化合物進行治療；以及(ii)若結果顯示患者罹患此病症或疾病，則對此患者施予式(I)及次群組化合物或本發明實施例所述之化合物。
藥物劑型
若活性化合物可單獨使用，則較佳係以醫藥組成物的方式(如，劑型)。
因此，本發明更提供如前述定義之醫藥組組成物、及製作醫藥組成物之方法，包括(如，混合)至少一式(I)化合物(及本發明所定義之其次群組)與一或以上醫藥上可接受之賦型劑，且選擇性的包括其他本發明所述之治療或預防試劑。
醫藥上可接受之賦型劑可選自由如載體(如，固態、液態或半固態載體)、佐劑、稀釋劑、填充劑或增容劑、成粒劑、包覆劑、控制釋放劑、黏著劑、崩解劑、潤滑劑、防 腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、懸浮劑、增稠劑、增香劑、甜味劑、遮味劑、穩定劑或其他醫藥組成物常用之賦型劑。用於多種醫藥組成物之賦型劑之例子後續將詳細描述。
本發明所使用之“醫藥上可接受”一詞與化合物、材料、組成物及/或藥劑形式均相關，其均在深思熟慮之醫療決定之範圍中，而適用於與主體(如，人類)之組織接觸，而不會造成過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，且可得到合理的效益風險比。每一載體、賦型劑等亦須為”可接受”，而在與藥劑中其他成分均可相容。
含有式(I)化合物之醫藥組成物可以已知技術加以製備，請參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
醫藥組成物可為任何適合口服、非腸胃道、局部、鼻腔吸入、支氣管內、舌下、眼、耳、直腸、陰道內或皮膚投藥。當組成物用以非腸胃道投藥，則可製成靜脈內、肌肉內、腹腔內、皮下投藥，或以注射、灌注或其他投藥方法直接投藥至目標器官或組織。投藥亦可採用一次性注射、短期灌注或長時間灌注，並可透過被動投藥或使用適當之灌注幫浦或注射器驅動器。
適用於非腸胃道投藥之醫藥劑型包括水性或非水性無菌注射溶液，其可包括抗氧化劑、緩衝溶液、抗菌劑、共溶劑、表面活性劑、有機溶劑混合物、環糊精複合劑、乳化劑(用以形成及穩定乳化藥劑)、用以形成微脂體之微脂體成份、用以形成聚合膠體之可膠體化聚合物、冷凍保 護劑及其組合，尤其是在溶液形式下可穩定活性試劑且可使藥劑與血液具有等滲透壓之試劑。非腸道投藥之醫藥劑型亦可為水性或非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮試劑及增稠劑(R.G.Strickly,Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations,Pharmaceutical Research,Vol 21(2)2004,p 201-230)。
藥劑可存放在單一劑量或多劑量容器中，例如密封安瓶、藥水瓶及預填充注射劑，且可存放在僅需再注射前添加無菌液態載體(例如注射用水)之冷凍乾燥(凍乾)狀態下。
醫藥劑型可透過將式(I)化合物或其次群組凍乾法製備。凍乾法係指冷凍乾燥組成物之製程。因此，本發明所使用冷凍乾燥及凍乾係為同義字。
直接注射溶液或懸浮液，可從無菌粉末、顆粒或錠片製備。
本發明之用於非腸胃道注射之醫藥組成物可包括醫藥上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散劑、懸浮劑或乳化劑，且可包括在使用前重組添加至無菌注射溶液或懸浮劑之無菌粉末。
適用之水溶性或非水溶性載體、稀釋劑、溶劑或載劑之例子包括，水、乙醇、多元醇(如，甘油、聚丙烯醇、聚乙烯醇及其相似物)、羧甲基纖維素及其適當混合物、植物油(如，葵花油、紅花油、玉米油或橄欖油)、及可注射有機酯(如，油酸乙酯)。如須維持適當流動性，例如，可透過使用如卵磷脂之增稠或包覆物質、在分散液情形下維持所需顆粒尺寸、及使用介面活性劑。
本發明之組成物亦可包括佐劑，如防腐劑、增濕劑、乳化劑及分散劑。亦可透過天加多種抗菌劑或防霉劑以防止微生物生長，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其相似物。此外，亦可添加可調整張力之試劑，如糖類、氯化鈉及其相似物。注射醫藥劑型之長效吸收可透過添加能延緩吸收之試劑達成，如單硬脂酸鋁及明膠。
於本發明一較佳實施例中，醫藥組成物係為適用於靜脈內(i.v.)投藥(如，注射或灌注)之劑型。以靜脈內投藥而言，溶液可在投藥前可分裝在或注射於灌注袋(含有醫藥上可接受之賦型劑，如0.9%生理食鹽水或5%葡萄糖)中。
於另一較佳實施例中，醫藥組成物係為一適用於皮下注射(s.c.)投藥之劑型。
醫藥劑型可製作成適用於口服投藥之形式，包括錠片(包覆或未包覆)、膠囊(硬殼或軟殼)、圓形藥錠、藥片、錠劑、藥漿、藥水、藥粉、顆粒、馳劑及懸浮劑、舌下錠片、薄片或貼片(如，口頰貼片)。
因此，錠片組成物可包括單一劑量之活性化合物及惰性稀釋劑或載體，如糖類或糖醇，如：乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；及/或非糖類衍生稀釋劑，如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或纖維素或其衍生物，如微晶纖維素(MCC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素及如玉米澱粉之澱粉。錠片亦可包含一般添加劑，如聚乙烯吡咯啶酮之黏著劑及成粒劑、崩解劑(如，可膨脹交聯聚合物，如交聯羧甲基纖維素)、潤滑劑(如，硬脂酸酯)、防腐劑(如，對羥基苯 甲酸酯)、抗氧化劑(如，BHT)、緩衝劑(如，磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)、及起泡劑(如，檸檬酸酯/二羧酸酯混合物)。這類賦型劑係為本技術已知，故在此不再贅述。
錠劑可設計成在與胃液接觸時釋放藥物(直接釋放錠劑)，或控制在一段時間後或與腸胃道特定區域接觸時釋放藥物(控制釋放錠劑)。膠囊劑型亦可為硬明膠或軟明膠類型，而固態、半固態或液態活性藥物係設置於其中。明膠膠囊可由動物明膠、或其合成或植物類似物所製成。
固態藥劑形式(如，錠片、膠囊等)可經包覆或未包覆。包覆膜可作為保護膜(如，聚合物、蠟或清漆)，或作為控制釋放藥物之機制，或用於外觀或辨識目的。包覆膜(如，EudragitTM型聚合物)可設計成在腸胃道預定地方釋放活性成分。因此，所選擇之包覆膜須在腸胃道特訂pH條件下裂解，進而選擇性的在胃或迴腸、十二指腸、空腸或大腸釋放化合物。
此外，若不使用包覆膜，則藥物可以固態基質的形式，其包括一釋放控制劑，如可用以控制於腸胃道釋放藥物之釋放延遲劑。此外，藥物亦可設置在聚合物包覆膜中，如聚甲基丙烯酸聚合物包覆膜，其可用以在腸胃道不同的酸性或鹼性環境下選擇性的釋放化合物。再者，基質材料或釋放延遲包覆膜亦可為可侵蝕聚合物形式(如，馬來酸酐聚合物)，當藥劑通過腸胃道時，其基本上可持續被侵蝕。於另一態樣中，包覆膜可設計成在透過腸道內微生物作用而碎裂的形式。再另一態樣中，活性化合物可製備成釋放 系統，其可以滲透方式控制化合物釋放。滲透釋放或其他延遲釋放或持續釋放劑型(如，離子交換樹脂之劑型)，可依照本技術領域者已知之方法製備。
式(I)化合物可製與載體一同製備且以奈米粒子形式投藥，而奈米粒子之較大表面積可幫助其吸收。此外，奈米粒子可直接穿過細胞。奈米粒子藥物釋放系統係如“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”,edited by Ram B Gupta and Uday B.Kompella,Informa Healthcare,ISBN 9781574448573,published 13th March 2006。藥物釋放之奈米粒子亦可參見J.Control.Release,2003,91(1-2),167-172,and in Sinha et al.,Mol.Cancer Ther.August 1,(2006)5,1909中所述。
醫藥組成物基本上包括約1%(w/w)至約95%(w/w)活性成分，且99%(w/w)至5%(w/w)之醫藥上可接受之賦型劑或賦型劑混合物。較佳為，組成物包括約20%(w/w)至約90%(w/w)活性成分，且80%(w/w)至10%之醫藥上可接受之賦型劑或賦型劑混合物。醫藥組成物包括約1%至約95%，較佳約20%至約90%活性成分。舉例而言，本發名ㄓ一要組成物可以單一劑型形式，如安瓶、藥水瓶、栓劑、預填充注射劑、藥丸、錠劑或膠囊。
醫藥上可接受賦型劑之選擇可依照藥劑所需之物理型態，例如，可選自由稀釋劑(如，固態稀釋劑，如填充劑及增容劑；以及液態稀釋劑，如溶劑及共溶劑)、崩解劑、緩衝劑、潤滑劑、流動輔劑、釋放控制劑(如，釋放減速或 延遲聚合物或蠟)、黏著劑、成粒劑、色素、塑化劑、抗氧化劑、防腐劑、增香劑、遮味劑、張力調整劑及包覆劑。
本技術領域者均可選擇用於藥劑中之適當成分量。舉例而言，錠劑及膠囊一般含有0-20%崩解劑、0-5%潤滑劑、0-5%流動輔劑及/或0-99%(w/w)填充劑/或增容劑(依據藥劑劑量而定)。其亦可包含0-10%(w/w)聚合物黏著劑、0-5%(w/w)抗氧化劑、0-5%(w/w)色素。此外，緩釋放錠劑可含有0-99%(w/w)釋放控制(如，延緩)聚合物(依據藥劑劑量而定)。錠劑或膠囊之包覆膜一般含有0-10%(w/w)聚合物、0-3%(w/w)色素、及/或0-2%(w/w)塑化劑。
非腸道劑型一般包括0-20%(w/w)緩沖溶液、0-50%(w/w)共溶劑、及/或0-99%(w/w)注射用水(WFI)(依據劑量及是否乾燥而定)。肌肉內投藥之劑型可包含0-99%(w/w)油。
口服投藥之醫藥組成物可藉游漿活性藥物與固態載體混合而得，若需要或必要而須得到成粒之混合物，則在添加適當複型劑後，將混合物加工成錠劑、藥丸核心或膠囊。同時，亦可將其與聚合物或蠟基質混合，而使活性成分可以所計算之劑量擴散或釋放。
本發明之化合物亦可製成固態分散劑型。固態分散劑型為二或多個固體之均質細微分散態。固態溶液(分子分散系統)，其為固態分散之形式之一，係常用於製藥技術中(請參見Chiou and Riegelman,J.Pharm.Sci.,60,1281-1300 (1971))，且有利於增加難水溶性藥物之溶解率及提昇其生物活性。
本發明亦提供一種固態藥劑形式，其包括前述之固態溶液。固態藥劑形式包括錠劑、膠囊、可嚼錠劑及可分散或起泡錠劑。已知之賦型劑可與固態溶液混合，而提供所需藥劑形式。舉例而言，膠囊可含有與(a)崩解劑及潤滑劑、或(b)崩解劑、潤活劑及界面活性劑混合之固態溶液。此外，膠囊可含有增容劑，如乳糖或微晶纖維素。錠劑可含有與崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、增容劑及助流劑之至少一者混合之固態溶液。可嚼錠片可含有與增容劑、潤滑劑混合之固態溶液，且如需要亦可額外添加甜味劑(如人工甘味劑)、及適當的增香劑。固態溶液可製成藥物與適當聚合物在如糖類微珠(非糖心)之惰性載體表面上之噴霧溶液形式。此微珠基本上可填充於膠囊中或壓錠成錠劑。
醫藥藥劑可以”患者藥包”形式呈現給患者，其單一包裝中包含有完整治療進程，且通常為罩板包裝(blister pack)。傳統的處方中藥劑師係從總體計量分成一病患供給藥物量，但患者藥包之優點在於病患一定會看到藥包中之藥物說明書，此為患者常常會患略的部份。因藥包中含有藥物說明書，可使患者更容易服從醫療人員之指示。
局部及鼻腔投藥之組成物包括藥膏、乳霜、噴霧、貼片、凝膠、液滴及置入劑(如，眼內置入劑(intraocular insert))。此組成物可以習知方法製備。
直腸或陰道內投藥劑型包括藥栓及栓劑，舉例而言，其可由包含活性化合物之可塑造或蠟質材料製作而成。活性化合物溶液亦可用於直腸投藥。
以吸入方式投藥之組成物可為吸入型粉末組成物、液體、或粉末噴霧，且可使用粉末吸入裝置或氣霧分散裝置等一般形式進行投藥。此些裝置均為已知。針對吸入方式投藥，粉末劑型一般包括活性藥物及嵌入固體粉末稀釋劑，如乳糖。
式(I)化合物一般可以單一劑量形式呈現，且其本身一般含有足夠量化合物以提供所需之生理活性。舉例而言，藥劑可含有1 ng至2 g之活性成分，如1 ng至2 mg之活性成分。在此範圍中，化合物之特殊次範圍係為0.1 mg至2 g之活性成分(較多為10 mg至1 g，如，50 mg至500 mg)、或1 μg至20 mg(如，1 μg至10 mg，如0.1 mg至2 mg之活性成分)。
於口服組成物中，單一劑量形式可含有1 mg至2 g，一般較多為10 mg至1 g，例如50 mg至1g，如100 mg至1 g之活性化合物。
活性化合物可施予一足夠達到所預期之治療效果之劑亮至所需之病患(如，人類或動物患者)。
治療方法
本發明所定義之式(I)化合物及其次群組可應用於預防或治療由IAP媒介之各種疾病狀態或病症。此疾病狀態及病症之例子係如前所述。
化合物一般係施予一所需投予之主體，例如人類或動物患者，較佳為人類。
化合物一般所投予的量係為治療上或預防上有效之亮，且一般不會產生毒性。然而，於特殊情形下(例如，威脅生命之疾病)，投予式(I)化合物之功效則較任何毒性反應及副作用之缺點重要，於此情形下，則可考慮施予會造成一定毒性之化合物量。
化合物可投藥一段時間以維持有效之治療效果，或僅投予短暫時間。此外，其可持續投藥，或以間歇性投藥方式投藥(如，週期性方式)。
雖然劑量可能會依照需求而調高劑量或調低劑量，但式(I)化合物一般每天劑量可為體重每公斤100 pg至100 mg，一般常為體重每公斤5 ng至25 mg，且通常為體重每公斤10 ng至15 mg(如，每公斤10 ng至10 mg，且一般常為每公斤1 mg至每公斤20 mg，例如，每公斤1 μg至10 mg)。舉例而言，式(I)化合物可每天或每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10、或14、或21、或28天之重複週期投藥。
本發明化合物口服劑量範圍係如，1至1500 mg、2至800 mg、或5至500 mg，如2至200 mg或10至1000 mg，且劑量之特殊例子包括10、20、50及80 mg。化合物可以每天一次或超過一次之方式投藥。化合物可以持續方式投藥(即，每天服用不間斷並持續整個治療療程)。此外，化合物可以間歇性方式投藥(即，在整個治療療程中，持續服用一段時間(如，一週)，而後停用一段時間(如，一週)，再持 續服用一段時間(如，一週)等)。使用間歇性投藥之治療療程之例子包括：一週投藥一週停藥之週期；或兩週投藥一週停藥之週期；或三週投藥一週停藥之週期；或兩週投藥兩週停藥之週期；或四週投藥兩週停藥之週期；或一週投藥三週停藥之週期，並進行一或以上個週期，如2、3、4、5、6、7、8、9或10或以上個週期。
於一特定劑量療程中，將施予病患式(I)化合物灌注每天一小時，最多十天，較佳為每週最多五天，且此治療以預定間隔重複，如二至四週，且較佳為每三週。
更佳為，係施予病患式(I)化合物灌注每天一小時，並進行五天，且每三週重複治療。
於另一特定劑量療程中，係施予病患灌注30分鐘至1小時，而後持續灌注一段時間，如1至5小時(如，3小時)。
於更一特定劑量療程中，係施予病患持續灌注12小時至5天，且特別是持續灌注24小時至72小時。
然而，施予之化合物量及所使用之組成物形式最終仍與待治療之疾病或生理病症特性相關，且由醫護人員進行判斷。
目前發現，IAP拮抗劑可做為單一試劑或與其它抗癌試劑一同使用。舉例而言，較家係將可誘發細胞凋亡之拮抗劑與其他透過不同機制調節細胞生長之試劑合併使用，因此達到治療癌症發展之兩種病徵。舉例而言，合併試驗係如Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regulat 1984；22：27-55中所述。
本發明所定義之化合物可以單獨治療試劑方式投藥，或可與衣或以上其它化合物(或療法)一同使用已治療特定疾病狀態，舉例而言，如前述之癌症之腫瘤疾病。於治療前述病症時，本發明化合物較佳係與一或以上其他藥劑合併使用，較佳在癌症治療上係與其他抗癌藥物或佐劑(治療上輔劑)一同使用。可與式(I)化合物共同投藥(包括同時或不同時間間隔)之其它治療藥劑或治療法之例子包括，但不限於：‧拓樸異構酶I抑制劑；‧抗代謝藥物；‧微管蛋白標的試劑；‧DNA結合及拓樸異構酶II抑制劑；‧甲基化試劑；‧單株抗體；‧抗荷爾蒙試劑；‧信號傳遞抑制劑；‧蛋白質體抑制劑；‧DNA甲基轉移酶；‧細胞激素及類視色素(retinoid)；‧染色質標的治療法；‧放射性療法；以及‧其他治療或預防試劑。
抗癌試劑或佐劑(或其鹽類)之特殊例子包括，但不限於任一選自由群組(i)-(xlvi)、及選擇性群組(xlvii)之如下試劑：
(i)鉑化合物，如順鉑(選擇性與阿米福汀(amifostine)合併使用)、卡鉑(carboplatin)或益樂鉑(oxaliplatin)；
(ii)紫衫烷類(Taxane)化合物，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白結合粒子(AbraxaneTM)、紫杉寧(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或拉洛他赛(larotaxel)；
(iii)拓樸異構酶I抑制劑，如喜樹鹼(camptothecin)化合物，如喜樹鹼、依立替康(irinotecan)(CPT11)、SN-38、或拓撲替康(topotecan)；
(iv)拓樸異構酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)或鬼臼毒(podophyllotoxin)衍生物，如依託泊甙(etoposide)、或鬼臼噻吩苷(teniposide)；
(v)長春花生物鹼(Vinca alkaloid)，如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春新鹼脂質體(liposomal vincristine)(Onco-TCS)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春花鹼醯胺(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)或vinvesir；
(vi)核苷酸衍生物，如5-氟脲嘧啶(5-FU，選擇性與亞葉酸(leucovorin)合併使用)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、替加氟(tegafur)、UFT、S1、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C,cytosine arabinoside)、氟達拉濱(fludarabine)、克羅拉濱(clofarabine)、或奈拉濱(nelarabine)；
(vii)抗代謝藥物，如克羅拉濱(clofarabine)、氨基蝶呤(aminopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿紮胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫嘌呤(thiopurine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、或羥基脲(hydroxyurea)(hydroxycarbamide)。
(viii)甲基化試劑，如氮芥子氣(nitrogen mustards)或亞硝基脲(nitrosourea)，如環磷醯胺(cyclophosphamide)、氯氨布西(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine,BCNU)、苯達莫司汀(bendamustine)、塞替派(thiotepa)、美法侖(melphalan)、曲奧舒凡(treosulfan)、洛莫司汀(lomustine,CCNU)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、達卡巴仁(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)(選擇性與美司鈉(mesna)合併使用)、哌泊溴烷(pipobroman)、甲基苄肼(procarbazine)、鏈佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、尿嘧啶(uracil)、氮芥(mechlorethamine)、甲基環己基氯乙基亞硝基脲(methylcyclohexylchloroethylnitrosurea)、或尼莫司汀(nimustine,ACNU)；
(ix)蒽環類耐(anthracycline)、蒽醌(anthracenedione)及其相關藥物，如道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin) (其係選擇性與右雷佐生(dexrazoxane)合併使用)、阿黴素之微脂體劑型(如，CaelyxTM、MyocetTM、DoxilTM)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、胺苯丫啶(amsacrine)、或戊柔比星(valrubicin)；
(x)埃博霉素(epothilone)，如伊沙匹隆(ixabepilone)、帕土匹龍(patupilone)、BMS-310705、KOS-862及ZK-EPO、埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B、脫氧埃博霉素B(desoxyepothilone B)(已知亦稱為埃博霉素D或KOS-862)、氮雜埃博霉素B(已知亦稱為BMS-247550)、aulimalide、isolaulimalide、或伊留塞羅賓(luetherobin)；
(xi)DNA甲基轉移酶抑制劑，如替莫唑胺(temozolomide)、氮雜胞苷(azacytidine)或地西他濱(decitabine)；
(xii)抗葉酸試劑，如甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞二納(pemetrexed disodium)、或拉替群司德(raltitrexed)；
(xiii)細胞毒抗生素，如抗霉素D(antinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、更生霉素(dactinomycin)、洋紅霉素(carminomycin)、道諾黴素(daunomycin)、左咪唑(levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、或光神霉素(mithramycin)；
(xiv)微管蛋白結合試劑，如考布他丁(combrestatin)、可樂喜定(colchicines)或諾考達唑(noeodazole)；
(xv)信號傳遞抑制劑，如激酶抑制劑(如，EGFR(內皮生長因子)抑制劑、VEGFR(血管內皮生長因子受體)抑制劑、PDGFR(血小板衍生生長因子受體)抑制劑、MTKI(多標的激酶抑制劑)、Raf抑制劑、mTOR抑制劑，如甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、多韋替尼(dovotinib)、阿西替尼(axitinib)、尼洛替尼(nilotinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)(RAD 001)、或威羅菲尼(vemurafenib)(PLX4032/RG7204)；
(xvi)突變激酶抑制劑(aurora kinase inhibitor)，如AT9283、barasertib(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、cenisertib(R-763)、达努塞替(danusertib)(PHA-739358)、alisertib(MLN-8237)、或MP-470；
(xvii)CDK抑制劑，如AT7519、roscovitine、seliciclib、alvocidib(夫拉平度(flavopiridol))、dinaciclib(SCH-727965)、7-羥基-星形孢菌素(7-hydroxy-staurosporine)(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(亦稱為SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709、或AZD-5438；
(xviii)PKA/B抑制劑及PKB(akt)路徑抑制劑，如AT13148、AZ-5363、Semaphore、SF1126及MTOR抑制劑，如雷帕霉素(rapamycin)類似物、AP23841及AP23573、鈣調 素(calmodulin)抑制劑(叉頭轉位抑制劑(forkhead translocation inhibitor))、API-2/TCN(曲西立濱(triciribine))、RX-0201、enzastaurin HCl(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316、或KRX-0401(哌立福新(perifosine)/NSC 639966)；
(xix)Hsp90抑制劑，如AT13387、除莠霉素(herbimycin)、格爾德黴素(geldanamycin)(GA)、17-丙烯胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin)(17-AAG)，如NSC-330507、Kos-953及CNF-1010、17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素氫氯酸(17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin hydrochlorid)(17-DMAG)，如NSC-707545及Kos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021，口服嘌呤)、ganetespib(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)或IPI-504；
(xx)單株抗體(與放射性同位素、毒素或其他試劑未共軛或共軛)、抗體衍生物及相關試劑，如抗-CD、抗-VEGFR、抗-HER2或抗-EGFR抗體，如利妥昔(rituximab)(CD20)、奧法木單抗(ofatumumab)(CD20)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)(CD20)、GA101(CD20)、托西莫單抗(tositumomab)(CD20)、依帕珠單抗(epratuzumab)(CD22)、林妥珠單抗(lintuzumab)(CD33)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)(CD33)、阿來組單抗(alemtuzumab)(CD52)、加利昔單抗(galiximab)(CD80)、曲妥珠單抗(trastuzumah)(HER2抗體)、帕妥珠單抗 (pertuzumab)(HER2)、曲妥珠單抗-DM1(HER2)、厄馬索單抗(ertumaxomab)(HER2及CD3)、西妥昔單抗(cetuximab)(EGFR)、帕尼單抗(panitumumab)(EGFR)、奈昔木單抗(necitumumab)(EGFR)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)(EGFR)、貝伐單抗(bevacizumab)(VEGF)、伊匹單抗(ipilimumab)(CTLA4)、卡妥索單抗(catumaxumab)(EpCAM及CD3)、阿巴伏單抗(abagovomab)(CA125)、法利珠單抗(farletuzumab)(葉酸受體)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)(CS1)、地諾單抗(denosumab)(RANK配體)、figitumumab(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、馬帕木單抗(mapatumumab)(TRAIL受體)、metMAB(met)、米妥莫單抗(mitumomab)(GD3神經節苷酯)、他那莫單抗(naptumomab estafenatox)(5T4)、或司妥昔單抗(siltuximab)(IL6)；
(xxi)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)或雌激素合成抑制劑，例如它莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法洛德(faslodex)、或雷洛西芬(raloxifene)；
(xxii)芳香酶(aromatase)抑制劑及相關藥物，如依西美坦(exemestane)、安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、睪內酯氨魯米特(testolactone aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)或伏氯唑(vorozole)；
(xxiii)抗雄激素(antiandrogen)(即，雄激素受體拮抗劑)及相關藥物，如比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、氟他胺(flutamide)、環丙孕酮(cyproterone)、或酮康唑(ketoconazole)；
(xxiv)荷爾蒙及其類似物，如醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、乙烯雌(diethylstilbestrol)(亦稱為二乙基己烯雌酚(diethylstilboestrol))或奧曲肽(octreotide)；
(xxv)類固醇，如屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、諾龍(nandrolone)(癸酸酯(decanoate)、苯丙酸酯(phenpropionate))；
(xxvi)類固醇類染色體P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，如阿比特龍(abiraterone)；
(xxvii)促性腺激素(gonadotropin)釋放荷爾蒙促效劑或劫抗劑(GnRA)，如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈含瑞林(goserelin acetate)、醋酸組氨瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、曲譜瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、或德含瑞林(deslorelin)；
(xxviii)糖皮質激素(Glucocorticoid)，如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)；
(xxix)分化試劑，如維甲酸(retinoid)、rexinoid、維生素D或維他命A酸(retinoic acid)及維他命A酸代謝阻斷劑(retinoic acid metabolism blocking agents,RAMBA)，如異 維A酸(accutane)、阿利維甲酸(alitretinoin)、蓓薩羅丁(bexarotene)、或維A酸(tretinoin)；
(xxx)脂肪酸轉移酵素抑制劑(Farnesyltransferase inhibitor)，如替吡法尼(tipifarnib)；
(xxxi)如組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之染色質標的療法，如丁酸鈉(sodium butyrate)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamide acid,SAHA)、聯合阿糖胞苷(depsipeptide)(FR 901228)、達諾司他(dacinostat)(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古菌素A(trichostatin A)、伏立諾他(vorinostat)、厚膜素(chlamydocin)、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、或芹菜苷配基(apicidin)；
(xxxii)蛋白質體抑制劑，如硼替左米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、CEP-18770、MLN-9708、或ONX-0912；
(xxxiii)光動力治療藥，如卟吩姆鈉(porfimer sodium)或替莫泊芬(temoporfin)；
(xxxiv)海洋生物衍生抗癌藥劑，如曲貝替定(trabectidin)；
(xxxv)用以放射線免疫療法之放射線標定藥物，如標定有β粒子釋放同位素(如，碘-131、釔-90)、或α粒子釋放同位素(如，鉍-213或錒-225)，如替伊莫單抗(ibritumomab)或托西莫單抗(Iodine tositumomab)；
(xxxvi)端粒酶抑制劑，如端粒酶素(telomestatin)；
(xxxvii)基質金屬蛋白酶抑制劑，如巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、prinostat或metastat；
(xxxviii)重組干擾素(如，干擾素-γ及干擾素α)及介白素(如，介白素2)，如阿地白介素(aldesleukin)、白介素融合毒素(denileukin diftitox)、干擾素α2a、干擾素α2b、或聚乙二醇干擾素α2b(peginterferon alfa 2b)；
(xxxix)選擇性免疫反應調節劑，如沙利竇邁(thalidomide)、或雷利米得(lenalidomide)；
(xl)治療疫苗，如sipuleucel-T(Provenge)或OncoVex；
(xli)細胞激素活化試劑，包括必醫你舒(Picibanil)、羅莫泰德(Romurtide)、西佐糖(Sizofiran)、維魯利秦(Virulizin)、或胸腺素(Thymosin)；
(xlii)三氧二砷(Arsenic trioxide)；
(xliii)G-蛋白耦合性受體(GPCR)抑制劑，如阿曲生坦(atrasentan)；
(xliv)如天門冬酰胺酶(L-asparaginase)、培門冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)、或培加酶(pegademase)等酵素；
(xlv)DNA修復抑制劑，如PARP抑制劑，如奧拉帕尼(olaparib)、velaparib、iniparib、INO-1001、AG-014699、或ONO-2231；
(xlvi)死亡受體激動劑(如，TNF-相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)受體)，如馬帕木單抗(mapatumumab)(一般為HGS-ETR1)、可那木單抗(conatumumab)(一般為AMG 655)、PRO95780、來沙木單抗(lexatumumab)、杜拉樂明(dulanermin)、CS-1008、阿樸嗎啡(apomab)或重組TRAIL受體，如重組人類TRAIL/Apo2受體；
(xlvii)預防試劑(輔劑)；即，可減少或延緩與化學療法相關之部分副作用之試劑，如：-抗催吐劑(anti-emetic agent)；-可抑制或減少化學療法相關之嗜中性球減少症(neutropenia)持續發生以及防止血小板、紅血球或白血球漸少所引發之併發症之試劑，例如介白素-11(如，奧普瑞白介素(oprelvekin))、紅血球生成素(erythropoietin,EPO)及其類似物(如，阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa))，集落刺激因子相似物(colony-stimulating factor analog)，如顆粒球巨噬細胞株(granulocyte macrophage)-集落刺激因子(GM-CSF)(如，沙格司亭(sargramostim))、及顆粒球-集落刺激因子(G-CSF)及其類似物(如，非格司亭(filgrastim)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim))；-抑制骨質再吸收試劑，如地諾單抗(denosumab)或雙磷酸鹽，如唑來膦酸鹽(zoledronate)、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米德諾內(pamidronate)及伊班膦酸鹽(ibandronate)；-抑制發炎反應之試劑，如地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、及潑尼松龍(prednisolone)；-用以減少肢端肥大症或其他罕見荷爾蒙導致癌症之患者中血液中生長荷爾蒙量及IGF-1(或其他荷爾蒙)量之 試劑，如荷爾蒙體制素(somatostatin)之合成形式，如奧曲肽(octreotide acetate)；-可減少葉酸量之藥物解毒劑，如甲醯四氫葉酸(leucovorin)、或亞葉酸(folinic acid)；-如鴉片類(opiates)之疼痛用試劑，如嗎啡(morphine)、二乙醯嗎啡(diamorphine)及芬太尼(fentanyl)；-非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，如COX-2抑制劑，如西樂葆(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)及羅美昔布(lumiracoxib)；-黏膜炎用藥劑，如帕利夫明(palifermin)；-治療包含厭食(anorexia)、惡病質(cachexia)、水腫(oedema)或風濕熱(thromoembolic episodes)等副作用之試劑，如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)。
本發明中之每一化合物合併使用可以個別不同劑量並透過不同路徑投藥。因此，於二或以上藥劑之各個藥物劑量可能不同：每一藥物可在同時間投藥或在不同時間投藥。本技術領域者可透過其一般知識，得知欲使用之投藥劑量及合併療法。舉例而言，本發明化合物可與一或以上其他要計合併使用，且根據其合併療法進行投藥。壹班合併療法之例子係如下所述。
紫衫烷類化合物於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予50至400 mg(mg/m2)(例如75至250 mg/m2)，特別是紫杉醇劑量約175至250 mg/m2，且紫杉寧(docetaxel)之劑量約75至150 mg/m2。
喜樹鹼(camptothecin)化合物於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予0.1至400 mg(mg/m2)(例如1至300 mg/m2)，特別是依立替康(irinotecan)劑量約100至350 mg/m2，且拓撲替康(topotecan)之劑量約1至2 mg/m2。
抗腫瘤鬼臼毒(podophyllotoxin)衍生物於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予30至300 mg(mg/m2)(例如50至250 mg/m2)，特別是依託泊甙(etoposide)劑量約35至100 mg/m2，且鬼臼噻吩苷(teniposide)之劑量約50至250 mg/m2。
抗腫瘤長春花生物鹼(Vinca alkaloid)於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予2至30 mg(mg/m2)，特別是長春花鹼(vinblastine)劑量約3至12 mg/m2，長春新鹼(vincristine)之劑量約1至2 mg/m2，且長春瑞濱(vinorelbine)之劑量約10至30 mg/m2。
抗腫瘤核苷酸衍生物於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予200至2500 mg(mg/m2)(例如700至1500 mg/m2)，特別是5-FU劑量約200至500 mg/m2，吉西他濱(gemcitabine)劑量約800至1200 mg/m2，而卡培他濱(capecitabine)劑量約1000至2500 mg/m2。
如氮芥子氣(nitrogen mustards)或亞硝基脲(nitrosourea)之甲基化試劑於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予100至500 mg(mg/m2)(例如120至200 mg/m2)，特別是環磷醯胺(cyclophosphamide)劑量約100至500 mg/m2，氯氨布西(chlorambucil)劑量約0.1至0.2 mg/m2，卡莫司汀(carmustine)劑量約150至200 mg/m2，而洛莫司汀(lomustine)劑量約100至150 mg/m2。
抗腫瘤蒽環類耐(anthracycline)衍生物於每一療程中，較佳係以體表面積每平方公尺投予10至75 mg(mg/m2)(例如15至60 mg/m2)，特別是阿黴素(doxorubicin)劑量約40至75 mg/m2，道諾黴素(daunorubicin)劑量約25至45 mg/m2，而艾達黴素(idarubicin)劑量約10至15 mg/m2。
抗雌激素試劑之投藥係根據特殊藥劑及待治療病症，且較佳係以每天1至100 mg之劑量投藥。它莫西芬(tamoxifen)較佳係以口服方式投藥，其劑量為5至50 mg，較佳為10至20 mg，且每天服用兩次，並持續治療一足夠時間以達到或維持治療效果。托瑞米芬(toremifene)較佳係以口服方式投藥，其劑量約為60 mg，且每天服用一次，並持續治療一足夠時間以達到或維持治療效果。安美達錠(anastrozole)較佳係以口服方式投藥，其劑量約為1 mg，且每天服用一次。屈洛昔芬(droloxifene)較佳係以口服方式投藥，其劑量約為20-100 mg，且每天服用一次。雷洛西芬(raloxifene)較佳係以口服方式投藥，其劑量約為60 mg，且每天服用一次。依西美坦(exemestane)較佳係以口服方式投藥，其劑量約為25 mg，且每天服用一次。
抗體較佳係以體表面積每平方公尺投予1至5 mg(mg/m2)，或如欲改變，可本技術領域已知劑量方式投藥。曲妥珠單抗(trastuzumab)於每一療程中，較佳係以體表面 積每平方公尺投予1至5 mg(mg/m2)，特別是以2至4 mg/m2之劑量投藥。
當式(I)化合物與一、二、三、四或以上(較佳為一或二，且更佳為一)其他治療藥劑合併治療時，化合物可同時或依序施予。於依序施予之情形下，二或以上化合物可再一段時間內以一定量及投藥方式投藥，以足以確保可達到較佳或協同作用。當依序投藥時，其可在相當短的間隔時間內投藥(如，約5-10分鐘)或較長的時間間隔(如，相距1、2、3、4或以上小時，或如需要可相距更長一段時間)，且正確劑量治療須與治療藥劑特性相符合。於每一療程中，藥劑劑量可以如一次、兩次或多次方式投藥，且可如每7、14、21或28天重複投藥。
應了解的是，較佳的投藥方法及順序、以及合併治療中每一成分之各個劑量及治療方式，係與欲投予之特定其他藥劑及本發明化合物、其投藥路徑、特定待治療腫瘤及特定待治療主體有關。本技術領域者可依照習知方法，並參考本發明所提供之相關資訊，得到最佳投藥方法及順序、以及劑量與治療方式。
當進行合併療法時，本技術領域者可決定本發明化合物與一或以上抗癌藥劑之重量比。本技術領域者已知，投藥比例、實際劑量及頻率係與本發明特定化合物及其他使用之抗癌藥劑、特定待治療病症、待治療病症嚴重程度、年齡、體重、性別、飲食、投藥時間、及患者平時生理狀況有關，且與投藥方式及個體其他可能服用之藥物有關。 再者，已證實有效每日劑量可依據治療主體及/或依據醫護人員針對本發明化合物之評估結果增加或減少。本發明式(I)化合物與其他抗癌藥劑之特殊重量比，可介於1/10至10/1之範圍內，較佳於1/5至5/1之範圍內，且最佳為1/3至3/1之範圍內。
本發明化合物可與非化學治療療法一同進行投藥，如放射性療法、光動力療法、基因療法；手術及飲食控制。
本發明化合物亦可用於敏感化放射性治療及化學治療之腫瘤細胞之治療用途上。因此，本發明之化合物可用以作為”放射性增敏劑”及/或”化學增敏劑”或可與其他”放射性增敏劑”及/或”化學增敏劑”合併投藥。於一實施例中，本發明化合物係用以作為化學增敏劑。
“放射性增敏劑”一詞係指，投予一患者治療上有效劑量之分子，以提升細胞對離子化放射線之敏感性及/或提升能以離子化放射線治療之疾病治療效果。
“化學增敏劑”一詞係指，投予一患者治療上有效劑量之分子，以提升細胞對化學療法之敏感性及/或提升能以能以化學療法治療之疾病治療效果。
現今許多癌症治療療程係將放射性增敏劑與X光射線一同使用。X光活化放射性增敏劑之例子包括，但不限於下述：甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基醚醇硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、絲裂霉素C(mitomycin C)、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟醯胺(nicotinamide)、5-溴去氧尿苷(5-bromodeoxyuridine,BUdR)、5-碘去氧尿苷(5-iododeoxyuridine,IUdR)、溴脫氧胞嘧啶(bromodeoxycytidine)、氟脫氧尿苷(fluorodeoxyuridine,FudR)、羥基脲(hydroxyurea)、順鉑、及治療上有效類似物及其衍生物。
癌症之光動力療法(PDT)係使用可見光作為增敏劑之光罩啟動劑。光動力增敏劑之例子包括下述，但不限於：血卟啉(hematoporphyrin)衍生物、光敏素(Photofrin)、苯並卟啉(benzoporphyrin)衍生物、錫初卟啉(tin etioporphyrin)、脫鎂葉綠酸酯-a(pheoborbide-a)、菌綠素-a(bacteriochlorophyll-a)、萘酞菁(naphthalocyanines)、酞菁鉑(phthalocyanines)、酞氰化鋅(zinc phthalocyanine)、及治療上有效類似物及其衍生物。
放射性增敏劑可與一或以上治療上有效劑量之其他化合物一同投藥，其中其他化合物包括，但不限於：可提升放射性增敏劑吸收至目標細胞之化合物；可控制治療藥劑、營養劑、及/或氧氣流至目標細胞之化合物；需要或無需額外放射線即可作用於癌細胞上之化學治療藥劑；或其他用於治療癌症或其他疾病之治療上有效化合物。
化學增敏劑可與一或以上治療上有效劑量之其他化合物一同投藥，其中其他化合物包括，但不限於：可提升化學增敏劑吸收至目標細胞之化合物；可控制治療藥劑、營養劑、及/或氧氣流至目標細胞之化合物；可作用於腫瘤 之化學治療藥劑或其他於治療癌症或其他疾病之治療上有效之化合物。鈣拮抗劑，如維拉帕米(verapamil)，係被證實可與抗腫瘤藥劑合併使用，以使對所接受之化學治療藥劑具有抗藥性之腫瘤細胞產生化學敏感性，並使該些化合物對藥物敏感腫瘤產生功效。
於與其他化學治療藥劑合併使用時，例如，式(I)化合物可與一、二、三、四或以上其他治療藥劑一同配製成一藥劑形式，其中含有二、三、四或以上治療藥劑，即，單一醫藥組成物中含有所有成分。於另一實施例中，各個治療藥劑可分開配製並以一套組方式呈現，且選擇性的包含其使用方法之說明書。
於一實施例中，醫藥組成物包含式(I)化合物與醫藥尚可接受之載體，並選擇性的包含一或以上治療藥劑。
於另一實施例中，本發明係關於一種本發明之合併用途，其係用以製作用於抑制腫瘤細胞生長之醫藥組成物。
於再一實施例中，本發明係關於一種含有式(I)化合物及一或以上抗癌藥劑之產物，其為一合併製備產物，以同時、分開或依序使用於癌症患者之治療上。
接下來將參酌下述例子中之具體實施例，以詳細說明本發明，但本發明並不僅限於此。化合物係以自動命名軟體(如AutoNom(MDL))或由其化學供應商所命名。
下述合成步驟係用以說明所使用之製備方法；於所使用之製備流程或步驟中，所使用之前驅物並非一定需根據 所述步驟分別批次合成所得。於下述實施例中，將使用下列簡寫名稱。
NMR數據：除非特別指明，1H NMR光譜係在25℃下，以Bruker Avance I光譜儀於400 MHz下測量。使用Topspin 2.1軟體進行數據處理及分析。於NMR數據中，當選定質子數量少於分子中質子理論數量，則認為消失的訊號係由榮繼及/或水訊號所遮蓋。此外，當光譜係於質子性NMR溶劑中測量，會發生NH及/或OH質子與溶劑交換，因而無法觀察到此訊號。
IR數據：IR光譜係使用Bruker Alpha P IR光譜儀測量。
分析型及製備型LC-MS系統 [分析型LC-MS系統及方法描述]
於下述實施例中，係使用下述系統及操作條件，以質譜儀判定化合物。當具有不同同位素之原子產生並使用單一質量時，化合物使用質量則為單同位素質量(即，35Cl；79Br等)。
[水相平台LC-MS系統]
HPLC系統：Waters 2795
質譜偵測器：Micromass Platform LC
PDA偵測器：Waters 2996 PDA
‧MS平台操作條件：
毛細管電壓：3.6 kV(3.40 kV於ES陰極(negative)時)
錐孔電壓：30 V
離子源溫度：120℃
掃描範圍：125-800 amu
離子化方式：電噴霧陽性(ElectroSpray Positive)或電噴霧陰性(ElectroSpray Negative)或電噴霧陽性及陰性
[水區分型(Waters Fractionlynx)LC-MS系統]
HPLC系統：2767自動取樣器-2525二元梯度幫浦
質譜偵測器：Waters ZQ
PDA偵測器：Waters 2996 PDA
‧區分型(Fractionlynx)MS操作條件：
毛細管電壓：3.5 kV(3.25 kV於ES陰極時)
錐孔電壓：40 V(25 V於ES陰極時)
離子源溫度：120℃
掃描範圍：125-800 amu
離子化方式：電噴霧陽性或電噴霧陰性或電噴霧陽性及陰性
[Agilent 1200SL-6140 LC-MS系統-RAPID]
HPLC系統：Agilent 1200系列SL
質譜偵測器：Agilent 6140單四極桿式(single quadrupole)
第二偵測器：Agilent 1200 MWD SL
‧Agilent MS操作條件：
毛細管電壓：4000V於ES陽極時(ES pos)(3500V於ES陰極時(ES Neg))
碎裂電壓(Fragmentor)/增益(Gain)：100
增益：1
乾燥氣體流速：7.0 L/min
氣體溫度：345℃
噴霧壓力(Nebuliser Pressure)：35 psig
掃描範圍：125-800 amu
離子化方式：電噴霧陽性-陰性交換(ElectroSpray Positive-Negative switching)
[製備型LC-MS系統及方法描述]
製備型LC-MS係為一標準且有效之方法，以用於如本發明所述化合物之小分子有機化合物之純化上。液相管柱層析(LC)法及質譜儀(MS)分析法可進行改變，以提供更佳之粗產物分離，並幫助MS樣品偵測。可透過改變層析管柱、揮發沖堤液及修飾劑、及梯度，而使製備型梯度LC法最佳化。此些方法為本技術領域已知之最佳化製備型LC-MS之方法，並可使用此方法純化化合物。這類方法細如Rosentreter U,Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J Comb Chem.；2004；6(2),159-64及Leister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9中所述。
多種透過製備型LC-MS純化化合物之系統係如下所述，然而本技術領域者可使用其他系統及方法取代本發明所述之系統及方法。透過本發明所提供之資訊或使用其他 之管柱層析系統，本技術領域者將可透過製備型LC-MS純化本發明所述之化合物。
[水區分型(Waters Fractionlynx)系統] ‧硬體：
2767雙迴圈自動取樣器/區分收集器(2767 Dual Loop Autosampler/Fraction Collector)
2525製備型幫浦(2525 preparative pump)
用於層析管柱選擇之CFO(層析管柱流體組裝器(column fluidic organiser))
作為供給幫浦之RMA(水試劑管理器(Waters reagent manager))as make up pump
Waters ZQ質譜儀
Waters 2996光電二極體陣列檢測器
Waters ZQ質譜儀
‧水相MS操作條件(Waters MS running conditions)：
毛細管電壓：3.5 kV(3.2 kV於ES陰極時)
錐孔電壓：25 V
離子源溫度：120℃
掃描範圍：125-800 amu
離子化方式：電噴霧陽性或電噴霧陰性
[Agilent 1100 LC-MS製備型系統] ‧硬體：
自動取樣器：1100系列“prepALS”
幫浦：製備型流動梯度用之1100系列“PrepPump”及預流幫浦修改器(pumping modifier in prep flow)用之1100系列“QuatPump”
UV偵測器：1100系列“MWD”多波長偵測器
MS偵測器：1100系列“LC-MSD VL”
區分收集器：2 x“Prep-FC”
供給幫浦：“Waters RMA”
Agilent分路器 ‧Agilent MS操作條件：
毛細管電壓：4000 V(3500 V於ES陰極時)
碎裂電壓/增益：150/1
乾燥氣體流速：12.0 L/min
氣體溫度：350℃
噴霧壓力：50 psig
掃描範圍：125-800 amu
離子化方式：電噴霧陽性或電噴霧陰性
‧層析管柱：
在此，可使用商業上可購得之各種層析管住，包括非掌性及掌性層析管住，並搭配不同的移動相、有機修飾劑及pH，而可達到大範圍之選擇性。所有的層析管柱係根據製造商建議之操作條件使用。一般而言，係使用5微米粒之層析管柱。例如，Waters(包括，但不限於XBridgeTM Prep OBDTM C18及Phenyl,Atlantis® Prep T3 OBDTM及SunfireTM Prep OBD C18 5 μm 19 x 100 mm)、Phenomenex(包括，但不限於Synergy MAX-RP及LUXTM Cellulose-2)、Astec (ChirobioticTM層析管柱，包括，但不限於V、V2及T2)以及Diacel®(包括，但不限於Chiralpak® AD-H)所提供之層析管柱，以用於分析上。
‧沖堤液：
移動相沖提液係根據層析管柱製造商所建議之固定相條件選擇，以得到最佳之管柱分離效果。
‧方法： [掌性製備型層析管柱]
本發明實施例之化合物均使用HPLC純化，並使用如下數建議方法進行，Snyder L.R.,Dolan J.W.,High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model,Wiley,Hoboken,2007。
[掌性製備型層析管柱]
使用掌性固定相(CSP)之製備型分離法係為常見用於分離鏡相異構物混合物之分離方法。同時，其亦可應用於分離非鏡相異構物及掌性分子。可使用本技術領域已知之CSP製備型掌性分離方法之最佳實施方法，以純化化合物。此些方法係如Beesley T.E.,Scott R.P.W.；Chiral Chromatography；Wiley,Chichester,1998中所述。
製備例1： 2-氯-1-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮 2-Chloro-1-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
將溶於冰醋酸(93 mL)之二氫氯化肼(Hydrazine hydrochloride)(5.0 g,28 mmol)及異丁醛(isobutyraldehyde)(2.56 mL,28 mmol)加熱至60℃，並反應3 h。將反應以冷水浴冷卻，並以1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(93 mL)稀釋。將NaBH(OAc)3(3.96 g,18.7 mmol)於15 min內分段添加，並將反應持續攪拌30 min。以真空法移除溶劑，並將殘留物以EtOAc(200 mL)及飽和碳酸鈉(200 mL)稀釋。以EtOAc(200 mL)萃取產物，並以飽和鹽水溶液(400 mL)清洗混和有機相、以硫酸鈉乾燥、過濾、並真空揮發溶劑。經由矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-0% 0-50%,EtOAc/石油(petrol))可得到黃色油狀物(2.65 g)(4及6-氯異構物之混合物)。將混合物(2.65 g,14.6 mmol)溶於Et2O(73 mL)中，並冷卻至-20℃(丙酮/乾冰)。添加吡啶(1.18 mL,14.6 mmol)及溴乙醯氯(bromoacetyl chloride)(1.46 mL,17.5 mmol)。將反應於18 h內緩慢回溫至室溫。添加水(50 mL)，使有機層分離，並以Et2O(2 x 60 mL)萃取剩餘的水相。將混合有機萃取層以硫酸鈉乾燥並過濾。以矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-30% EtOAc/petrol)純化油狀粗產物，而得到紅色/粉紅色固體標的化合物(353 mg,26%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.11(1H,dd),7.22(1H,d),7.16-7.06(1H,m),4.39(1H,s),4.13(1H,s),4.00(2H,d),1.38(6H,d).
製備例2： (R)-2-((S)-2-苯甲氧基羰基胺基-3-羥基-丙醯基-胺基)-丙酸甲基酯 (R)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-propionyl-amino)-propionic acid methyl ester
將二丙基乙基胺(Diisopropylethylamine)(375 mL)滴入至(R)-2-胺基-丙酸甲基酯氫氯酸鹽((R)-2-amino-propionic acid methyl ester hydrochloride)(100 g,0.716 mol)、EDC(165 g,0.86 mol)、甲酸苯甲酸酯-絲胺酸(carbobenzyloxy-L-serine)(171.4 g,0.716 mol)及DCM(3.6 L)之混合物。將所得之混合物於氮氣及室溫下攪拌16 h。於40℃下真空移除溶劑後，以飽和碳酸鈉(1 L)、水(1 L)稀釋殘留物，並以EtOAc(2 L,2 x 1 L)進行萃取。 將混合有機相以2 M氫氯酸(1 L)、飽和鹽水溶液(1 L)清洗，以硫酸鎂乾燥，並於0℃下真空濃縮，而可得到無色固體之標的化合物(172 g)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.44-7.28(6H,m),5.13(2H,s),4.46(1H,d),4.43(1H,d),4.25(1H,t),3.82-3.68(5H,m),1.39(3H,d).
製備例3： (3S,6R)-3-羥基甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮 (3S,6R)-3-Hydroxymethyl-6-methyl-piperazine-2,5-dione
在氮氣下，於(R)-2-((S)--2-苯甲氧基羧基胺基-3-羥基丙醯基胺基)-丙酸甲基酯((R)-2-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-propionylamino)-propionic acid methyl ester)(172 g,0.53 mol)添加 10% Pd/C(8.6 g)、MeOH(530 mL)及環己烷(344 mL)。將混合物加熱迴流17 h。添加MeOH(500 mL)後，再持續迴流1 h。將熱反應混合物以矽藻土過濾，並以熱MeOH(2 x 500 mL)清洗塊狀物。濃縮混合濾出液。將所得固體於2-丁酮(2-butanone)(400 mL)中製成漿料，並於10 min內逐漸添加石油(400 mL)。於攪拌30 min後，將固體過濾，並以2：1之石油/2-丁酮(300 mL)清洗塊狀物。將過濾塊狀物於40℃下乾燥，而得到米白固體標的化合物(68.3 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：8.08(1H,s),7.90(1H,s),5.11(1H,t),3.92(1H,q),3.80-3.71(1H,m),3.71-3.60(1H,m),3.58-3.47(1H,m),1.24(3H,d)
製備例4： ((2R,5R)-5-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇氫氯酸鹽 ((2R,5R)-5-Methyl-piperazin-2-yl)-methanol hydrochloride
於(3S,6R)-3-羥基甲基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮((3S,6R)-3-hydroxymethyl-6-methyl-piperazine-2,5-dione)(34 g,0.215 mol)中添加溶於THF中之硼烷(borane)(1 M,1.6 L,1.6 mol)，再將混合物加熱至70℃持續18 h。於冰浴中冷卻溶液，再逐漸添加MeOH(425 mL)，而後再添加5 M氫氯酸(113 mL)。將混合物加熱至70℃持續2 h，而後冷卻至室溫。過濾所得固體，以THF(200 mL)清洗塊狀物，並於40℃真空乾燥，而得到無色固體之標的化合物(39.3 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：9.79(3H,s),5.59(1H,s),3.76-3.40(5H,m),3.19-2.94(2H,m),1.28(3H,d).
製備例5： (2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (2R,5R)-5-Hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
在0℃下，於溶於MeOH(96 mL)之哌嗪二氫氯酸鹽(piperazine dihydrochloride)(20 g,119 mmol)中添加三乙基胺(48.7 mL,357 mmol)。於30 min內添加溶於MeOH(145 mL)之叔丁基二羧酸鹽(61 g,280 mmol)。將反映溫度維持在10℃以下1 h，並於1 h內加熱至室溫，並加熱至50℃持續18 h。濃縮反應溶液，再將殘留物溶於乙醇(397 mL)中。添加溶於水之NaOH(23.8 g,595 mmol)溶液(397 mL)，並加熱至100℃持續18 h，而後冷卻至室溫。以1M HCl(~300 mL)將混合物中和至pH 9(使用pH儀)，而後以氯仿(3 x 700 mL)萃取，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將所得之殘留物溶於MeOH中並濃縮，而後於40℃下真空乾燥，而可得到無色固體之標的化合物(21 g,75%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.20-4.07(1H,m),3.79(1H,dd),3.71-3.58(2H,m),3.54(1H,dd),3.24(1H,dd),3.18-3.01(1H,m),3.01-2.89(1H,m),2.55(1H,dd),1.48(9H,s),1.25(3H,s).
製備例6： (2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於2-氯-1-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙醇(2-chloro-1-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone)(397 mg,1.31 mmol)之THF溶液中(1.23 mL)，添加三乙胺(triethylamine)(366 μL,2.60 mmol)及(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(380 mg,1.6 mmol)之THF溶液(730 μL)。將反應加熱至65℃並持續3 h，冷卻至室溫，再於真空中移除溶劑。使用矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-80%,EtOAc/petrol)純化殘餘物，而可得到無色標的化合物(447 mg,75%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.15(1H,d),7.20(1H,d),7.09(1H,dd),5.51(2H,s),4.23-4.13(1H,m),4.09-3.96(3H,m),3.81-3.65(2H,m),3.64-3.47(2H,m),2.97-2.82(2H,m),2.67(1H,dd),1.48(9H,s),1.37(6H,s),1.26-1.22(3H,m).
製備例7： (2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於0℃下(冰浴)，於(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(100 mg,0.22 mmol)之DMF(1.1 mL)冷卻溶液中添加氫氧化鈉(sodium hydride)(60%,10 mg,0.24 mmol)。於攪拌1 h後，添加甲基碘(methyl iodide)(15 μL,0.24 mmol)，並使反應攪拌30 mins。將反應緩慢升溫至室溫，並持續18 h。以真空移除溶劑，並使用矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-100% EtOAc/petrol)純化殘留物，而可得到無色油狀之標的化合物(20 mg,19%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.14(1H,s),7.27-7.13(1H,m),7.09(1H,dd),4.19(1H,dd),4.13-3.84(3H,m),3.78-3.44(3H,m),3.44-3.38(1H,m),3.36(3H,s),3.29(1H,d),3.07-2.94(1H,m),2.94-2.81(1H,m),2.66(1H,dd),1.48(9H,s),1.37(6H,s),1.34-1.20(3H,m).
實施例8： (2R,5R)-5-疊氮基甲基-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸丁基酯 (2R,5R)-5-Azidomethyl-4-[2-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid terr-butyl ester
將(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(175 mg,0.39 mmol) 溶於水性DCM(3.87 mL)中，並使用冰浴冷卻。添加三甲基胺(0.27 mL,1.94 mmol)後再添加4-甲基苯磺酰氯(toluene-4-sulfonyl chloride)(148 mg,0.77 mmol)。於0℃(冰浴)下攪拌反應1 h，緩慢回溫至室溫18 h。以真空法移除溶劑，並以矽膠層析管柱(0-50%,EtOAc/石油)純化殘留物。將產物(117 mg,0.25 mmol)溶於DMF(2.5 mL)，並添加疊氮化鈉(sodium azide)(24 mg,0.37 mmol)。將反應加熱至65℃，並持續18 h，而後冷卻至室溫並以真空法移除溶劑。以Et2O將殘留物形成漿料，過濾並將濾出液真空揮發。將所得油狀物以矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-75%,EtOAc/石油)純化，而可得到無色油狀物之標的化合物(81 mg,44%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.14(1H,d),7.21(1H,d),7.09(1H,dd),4.26-4.15(1H,m),4.10-3.97(3H,m),3.76-3.46(3H,m),3.46-3.36(1H,m),3.05-2.91(1H,m),2.85(1H,dd),2.70(1H,dd),1.50(9H,s),1.38(6H,s),1.24(3H,d).
實施例9： (2R,5S)-5-(乙醯基胺基-甲基)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-5-(Acetylamino-methyl)-4-[2-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5R)-5-疊氮基甲基-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸丁基 酯((2R,5R)-5-Azidomethyl-4-[2-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(81 mg,0.17 mmol)溶於硫代乙酸(thioacetic acid)(459 μL)中，並持續攪拌18.5 h，而後濃縮。以矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)純化油狀粗產物，而可得到無色固體之標的化合物(47 mg,56%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.15(1H,d),7.21(1H,d),7.09(1H,dd),4.24-4.14(1H,m),4.06-3.96(2H,m),3.84(1H,d),3.71(1H,d),3.56(1H,d),3.48-3.40(1H,m),3.25-3.13(1H,m),3.04-2.96(1H,m),2.92(1H,dd),2.65(1H,dd),1.97(3H,s),1.49(9H,s),1.38(6H,s),1.32-1.19(3H,m).
實施例10： (2R,5R)-2-羥甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Hydroxymethyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester
於溶於THF(210 mL)且在3-4℃下之(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(21 g,90 mmol)中添加1 M NaOH水溶液(99.5 mL)以及氯甲酸苯甲酯(benzyl chloroformate)(12.9 mL,90.43 mmol)。於相 同溫度下攪拌1 h後，將反應物再繼續攪拌1 h，而後回溫至室溫。將有機層分離並以EtOAc(2 x 50 mL)萃取水相。以飽和鹽水溶液(150 mL)萃取混合有機層，而後以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。以矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)純化油狀粗產物，而可得到淡黃色油狀標的化合物(26 g)，並將此化合物直接用於製備例11中。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.47-7.15(5H,m),5.26-5.07(2H,m),4.25(2H,s),4.04-3.88(1H,m),3.83(1H,d),3.61(2H,bs),3.31-3.09(2H,m),1.48(9H,s),1.14(3H,t).
製備例11： (2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methoxymethyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester
將於DCM(823 mL)中之(2R,5R)-2-羥甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯((2R,5R)-2-Hydroxymethyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)(25 g,68 mmol)冷卻至4℃(冰浴)。以一步驟添加1,8-雙(二甲基胺基)萘(1,8-bis(dimethylamino)naphthalene)(72 g,337 mmol)，而後於5分鐘內滴入三甲基氧四氟硼酸鹽(trimethyl oxonium tetrfluoroborate)(50 g,337 mmol)。於5℃下攪拌混合物35 min，移除冰浴，而後回溫至5-17℃，並持續1h。經再攪拌20 min後，緩慢添加飽和氯化銨水溶液(300 mL)，並攪拌反應10 min。分離有機層並以DCM(2 x 300 mL)萃取水相。以1.0 M HCl(3 x 1.5 L)、飽和碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液(3 x 1.5 L)清洗混合有機萃取物萃取物，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將油狀物溶於DCM中，並添加石油直到1,8-雙(二甲基胺基)萘(1,8-bis(dimethylamino)naphthalene)沉澱產生。以管柱層析法加以純化(矽膠，0-0%,0-100%,EtOAc/石油)，而可得到含有1,8-雙(二甲基胺基)萘不純物之油狀物。於過濾時，以SCX-2層析管柱抓取1,8-雙(二甲基胺基)萘，並以MeOH沖堤，而可得到淡黃色油狀之標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.46-7.26(5H,m),5.26-5.07(2H,m),4.31(2H,d),4.04-3.85(1H,m),3.79(1H,d),3.46(2H,s),3.28-3.09(2H,m),1.48(9H,s),1.15(3H,dd).
製備例12： (2R,5R)-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將10% Pd/C(5.05 g,4.76 mmol)及(2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯((2R,5R)-2-methoxymethyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)(18 g,48 mmol)與MeOH(190 mL)於室溫下混合，並於室溫且~1 bar壓力下將化合物進行氫化反應3 h。以矽藻土過濾混合物，並將過濾液濃縮而可得到無色油狀之標的化合物(11 g,99%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.16(1H,dd),3.80(1H,d),3.71-3.47(1H,m),3.47-3.40(1H,m),3.39(3H,s),3.30-3.17(2H,m),3.17-3.00(2H,m),2.60(1H,dd),1.48(9H,s),1.25(3H,d).
製備例13： (2R,5R)-4-苯甲氧基甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於室溫下，將(2R,5R)-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(11 g,45 mmol)、碳酸(6.79 g,49.14 mmol)及乙腈(acetonitrile)(48 mL)滴入至溴乙酸苯甲基酯(benzyl bromoacetate)(7.08 mL,44.67 mmol)中。將反應於室溫下攪拌18 h，而後以氯仿(150 mL)稀釋，過濾並將過濾液濃縮。以矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-70%,EtOAc/石油)純化油狀粗產物，而可得到淡黃色油狀標的化合物(16 g,92%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.45-7.22(5H,m),5.21-5.12(2H,m),4.84(2H,s),4.16-4.03(1H,m),3.91(1H,d),3.62(1H,d),3.56-3.40(2H,m),3.31-3.19(3H,m),3.04-2.92(1H,m),2.80(1H,dd),2.68(1H,dd),1.48(9H,s),1.19(3H,d).
製備例14： (2R,5R)-4-羧甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
使用與製備例12類似之氫化法製備，並攪拌2 h。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.35-4.17(1H,m),4.01(1H,d),3.85-3.55(3H,m),3.55-3.34(6H,m),3.21-2.94(2H,m),1.50(9H,s),1.28(3H,d).
製備例15： (R)-4-羧甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-Carboxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
透過與製備例13及14中所述之製備(2R,5R)-4-羧甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-carboxymethyl-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)之類似方法，從(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)製備。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.51-4.42(1H,m),4.10-3.99(1H,m),3.58(1H,d),3.53-3.39(2H,m),3.28(1H,s),2.99-2.82(2H,m),1.49(9H,s),1.36(3H,d).
製備例16： (2R,5R)-5-甲基-哌嗪-1,2,4-三羧-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯 (2R,5R)-5-Methyl-piperazine-1,2,4-tricarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester
於溶於水(10.3 mL)之過碘酸鈉(sodium periodate)(1.76 g,8.24 mol)及羧酸二甲酯/乙腈(1：1,5.5 mL)中，添加溶於1：1之DMC/MeCN混合物中(15 mL)之RuCl3(7 mg,0.05 mol)及(2R,5R)-2-羥基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯((2R,5R)-2-hydroxymethyl-5- methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)(1.5 g,4.12 mmol)。將反應於室溫下攪拌1.5 h。加入水(20 mL)，並以EtOAc(3 x 30 mL)萃取；以飽和鹽水溶液(100 mL)清洗混合有機相，以硫酸鈉乾燥，並以矽藻土栓塞及EtOAc沖堤過濾。於真空下移除溶劑，並將殘留物溶於Et2O中，經揮發及以石油磨碎固體產物，而可得到米黃色固體標的化合物(1.21 g,78%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.45-7.27(5H,m),5.26-5.10(2H,m),4.70(1H,s),4.55-4.18(2H,m),3.83-3.66(1H,m),3.52-3.36(2H,m),1.46(9H,s),1.18(3H,t).
製備例17： (2R,5R)-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-methylcarbamoyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 4-benzyl ester 1-tert-butyl ester
2R,5R)-5-甲基-哌嗪-1,2,4-三羧-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯((2R,5R)-5-Methyl-piperazine-1,2,4-tricarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)(200 mg,0.53 mmol)溶於無水DMF(2.65 mL)中。添加HATU(221 mg,0.58 mol)並攪拌反應20 min。添加DIPEA(184 μL,1.06 mmol)及溶於THF之甲基胺(methylamine)(2.0M,0.53 mL,1.06 mmol)，並攪拌反應2 h。添加水(10 mL)，並以EtOAc(3 x 5.0 mL)萃取水相。以飽和碳酸氫鈉水溶液(3 x 15 mL)、濃鹽水(3 x 15 mL)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。 以矽膠管柱層析法(梯度沖堤，0-100% EtOAc/petrol)，可得到無色油狀標的化合物(0.12 g,58%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.48-7.26(5H,m),5.30-5.04(2H,m),4.44(1H,d),4.21(2H,s),3.64(2H,d),3.44(1H,d),2.72(3H,d),1.46(9H,s),1.16(3H,dd).
製備例18： (2R,5R)-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-methylcarbamoyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
使用與製備例12之相同方法，從(2R,5R)-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯((2R,5R)-2-methyl-5-methylcarbamoyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 4-benzyl ester 1-tert-butyl ester)製備。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.23(1H,dd),4.09-3.94(1H,m),3.46(1H,d),3.28(1H,dd),2.98(1H,dd),2.78(3H,s),2.66(1H,dd),1.46(9H,s),1.18(3H,d).
製備例19： (2R,5R)-4-苯甲氧基羧基甲基-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-methylcarbamoyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
使用與製備例13之相同方法，從(2R,5R)-4-苯甲氧基羧基甲基-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-methylcarbamoyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)製備。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.45-7.29(5H,m),5.19(2H,s),4.19-4.03(2H,m),3.58-3.35(4H,m),3.01-2.89(1H,m),2.89-2.67(4H,m),1.43(9H,s),1.10(3H,d).
製備例20： (2R,5R)-4-羧甲基-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1-羧基叔丁基酯 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-methylcarbamoyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
使用與製備例14之相同方法，從(2R,5R)-4-苯甲氧基羧基甲基-2-甲基-5-甲基胺甲醯基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-methylcar bamoyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)製備。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.30-4.05(2H,m),3.62-3.38(4H,m),3.05-2.82(2H,m),2.82-2.68(3H,m),1.45(9H,s),1.14(3H,d).
製備例21： (R)-2-苯甲基胺基-丙酸甲基酯 (R)-2-Benzylamino-propionic acid methyl ester
將於無水DCM(60 mL)中之D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(D-alanine methyl ester hydrochloride)(5.0 g,36 mmol)及苯甲醛(benzylaldehyde)(3.8 g,36 mmol)之懸浮液於室溫中攪拌18 h。於0.5 h內緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium triacetoxyborohydride)，並於室溫下攪拌反應18 h。以真空法移除溶劑，而殘餘物將於EtOAc(20 mL)及1 M氫氯酸(80 mL)間分離。將水相分離並以EtOAc(2 x 30 mL)清洗，而後以1 M NaOH水溶液鹼化至pH 10，並以EtOAc(3 x 50 mL)萃取且以濃鹽水(50 mL)清洗。將所得之混合有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾、並真空移除溶劑，而可得到淡黃色油狀標的化合物(5.3 g,77%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.43-7.19(4H,m),3.85-3.44(5H,m),3.39(1H,q),3.33(1H,s),1.32(3H,d).
製備例22： (3S,6R)-1-苯甲基-3-乙基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮 (3S,6R)-1-Benzyl-3-ethyl-6-methyl-piperazine-2,5-dione
於溶於無水DCM(30 mL)中之(R)-2-苯甲基胺基-丙酸甲基酯((R)-2-benzylamino-propionic acid methyl ester)(3.5 g,18.1 mmol)及EDC(3.65 g,19.0 mmol)之溶液中，添加Boc-Abu-OH(3.68 g,18.1 mmol)。將反應攪拌18 h後，於反應中額外添加Boc-Abu-OH(0.74 mmol,3.62 mmol)、EDC(1.35 g7.1 mmol)及DMF(2.4 mL)，並再攪拌18 h。真空移除溶劑並將所得油狀物溶於EtOAc(50 mL)中，以1 M氫氯酸(50 mL x 3)、1 M NaOH水溶液(50 mL x 3)、濃鹽水(50 mL)清洗，並以硫酸鈉乾燥，經過濾及濃縮後可得到白色無色油狀(R)-2-[苯甲基-((S)-2-叔丁氧基羧基胺基-丁醯基)-胺基]-丙酸甲基酯((R)-2-[benzyl-((S)-2-tert-butoxy carbonylamino-butyryl)-amino]-propionic acid methyl ester)(6.0 g,87%)。取一部分(3.9 g,10.3 mmol)溶於DCM(52 mL)中，並通入HCl氣體於室溫下反應30 min。將反應再繼續攪拌一小時，真空移除溶劑。將所得固體與Et2O研磨，而可得到無色固體之(R)-2-[((S)-2-胺基-丁醯基)-苯甲基-胺基]-丙酸甲基酯氫氯酸鹽((R)-2-[((S)-2-amino-butyryl)-benzyl- amino]-propionic acid methyl ester hydrochloride)(3.0 g,93%)。將此物質於室溫下以EtOAc(47 mL)製成漿料，再添加飽和碳酸氫鈉水溶液(14 mL)。於攪拌18 h後，分離有機層並以濃鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，經過濾及濃縮後可得到無色油狀之標的化合物(1.68 g,72%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.44-7.23(5H,m),5.19(1H,d),4.28-4.08(2H,m),3.86(1H,q),2.18-1.99(1H,m),1.96-1.79(1H,m),1.46(3H,d),0.95(3H,t).
製備例23： (2R,5S)-4-羧甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-5-ethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
步驟1：於氮氣下，將THF之硼烷溶液(1 M,197 mL)於15 min內緩慢添加至(3S,6R)-1-苯甲基-3-乙基-6-甲基-哌嗪-2,5-二酮((3S,6R)-1-benzyl-3-ethyl-6-methyl-piperazine-2,5-dione)中。而後，將反應混合物於70℃下攪拌72 h。將所得溶液冷卻至0℃，並緩慢添加MeOH(60 mL)及5 M氫氯酸(16 mL)，而後加熱溶液至70℃並攪拌2 h。真空移除溶劑，而殘留物則分離於水及Et2O間。添加1 M NaOH水溶液達到pH 12，再以EtOAc(3x)萃取產物。乾燥有機相(MgSO4)、過濾並濃縮，而可得到黃色液體之(2R,5S)-1-苯甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪((2R,5S)-1-benzyl-5-ethyl-2-methyl-piperazine)(3.5 g)。
MS：[M+H]+=219.
步驟2：將溴乙酸苯甲基酯(Benzyl bromoacetate)(2.6 mL,16 mmol)添加至含有(2R,5S)-1-苯甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪(3.5 g,16 mmol)及K2CO3(2.4 g,17.6 mmol)之乙腈溶液(20 mL)中。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。將懸浮液以CHCl3稀釋，並過濾移除固體。將過濾液真空揮發，並將殘留物以SiO2管柱層析(EtOAc：石油4：6)純化，而可得到淡黃色((2S,5R)-4-苯甲基-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸苯甲基酯(((2S,5R)-4-benzyl-2-ethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-acetic acid benzyl ester)(3.4 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.46-7.14(10H,m),5.18(2H,d),4.10(1H,d),3.49(1H,d),3.32(1H,d),3.17(1H,d),2.91-2.79(1H,m),2.73(1H,dd),2.60-2.42(3H,m),2.01-1.79(1H,m),1.60-1.44(1H,m),1.41-1.23(1H,m),1.14(3H,d),0.77(3H,t).
步驟3：將含有Pd/C(10%,985 mg)及乙酸(1.57 mL)之((2S,5R)-4-苯甲基-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸苯甲基酯(3.4 g,9.3 mmol)之MeOH(93 mL)溶液，於H2(3.5 bar)下攪拌隔夜。以矽藻土過濾混合物，並真空移除溶劑而可得到白色固體之((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(((2S,5R)-2-ethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-acetic acid)(1.87 g)。將所得之化合物無須再次純化直接用於下個步驟中。
步驟4：將二羧酸叔丁酯(tert-Butyl dicarbonate)(2.1 g,9.6 mmol)及三乙基胺(6.7 mL,48.4 mmol)添加至 ((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(1.8 g,9.6 mmol)之DCM懸浮溶液中。於室溫下攪拌所得溶液24 h。真空移除溶劑，可得到黃色膠狀之(2R,5S)-4-羧甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯三乙基胺鹽((2R,5S)-4-carboxymethyl-5-ethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester triethylamine salt)(3.8 g)。
1H NMR(CDCl3)：11.73-9.75(1H,m),4.20(1H,s),3.86(1H,d),3.34-3.07(3H,m),2.97(6H,q，三乙基胺)，2.77-2.65(2H,m),2.60(1H,dd),1.47-1.36(11H,m),1.26(3H,d),1.24-1.14(9H,m，三乙基胺)，0.87(3H,t).
步驟5：將Cs2CO3(3.4 g,10.5 mmol)添加至(2R,5S)-4-羧甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯三乙基胺鹽(3.9 g,9.6 mmol)之DMF(20 mL)溶液中。於室溫下攪拌2 h後，於30分鐘內添加溴甲苯(benzyl bromide)(1.25 mL,10.5 mmol)之DMF(10 mL)溶液。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，過濾移除所得固體並真空揮發過濾液。將殘留物溶於EtOAc中，並以水清洗。乾燥有機相(MgSO4)、過濾及濃縮，以SiO2管柱層析(EtOAc：Petrol 1：1)純化殘留物，而可得到淡黃色油狀(2R,5S)-4-苯甲氧基羧基甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯((2R,5S)-4-benzyloxycarbonylmethyl-5-ethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.8 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.45-7.29(5H,m),5.26-5.08(2H,m),4.27-4.08(1H,m),3.89(1H,d),3.52-3.22(3H,m),2.75(1H, dd),2.68-2.40(2H,m),1.47(11H,d),1.26(3H,d),0.90(3H,t).
步驟6：添加Pd/C(10%,810 mg)至(2R,5S)-4-苯甲氧基羧基甲基-5-乙基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8 g,7.6 mmol)之MeOH(50 mL)溶液中。於H2下攪拌懸浮液隔夜。透過矽藻土過濾移除催化劑，並將過濾液真空揮發，而可得到淡黃色固體之標的化合物(1.7 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.41-3.89(1H,m),3.89-3.64(1H,m),3.37-3.21(1H,m),3.21-3.05(2H,m),2.71-2.55(2H,m),2.54-2.42(3H,m),1.45-1.36(9H,m),1.16(3H,d),0.83(3H,t).
MS：[M+H]+=287.
製備例24： (2R,5S)-4-羧甲基-5-異丙基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基三乙基胺鹽 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester triethylamine salt
使用與製備例22及23類似方法，以Boc-纈氨酸取代Boc-Abu-OH，並省略製備例23中之步驟5及6。
1H NMR(Me-d 3-OD)：4.11(1H,dd),3.96(1H,d),3.56-3.35(3H,m),3.19(9H,q，三乙基胺)，3.16-3.04(1H,m),3.04-2.82(1H,m),2.82-2.60(1H,m),1.48(9H,s)1.32(14H,t，三乙基胺)，1.22(3H,d),1.02(6H,dd).
製備例25： 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole；及 4-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 4-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
使用3-氯苯聯胺(3-chlorophenylhydrazine)(1.0 g,5.6 mmol)，重複2-氯-1-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮(2-chloro-1-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone)合成步驟1(製備例1)，並以矽膠層析管柱(梯度沖堤，0-60% EtOAc/石油，而後0-100% Et2O/石油)以分離兩異構物，而可得到黃色油狀之6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(38 mg,4%)以及黃色油狀之4-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(146 mg,14%)。
6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚之1H NMR(CDCl3)：6.93(1H,d),6.71(1H,dd),6.61(1H,d),3.34(2H,s),1.31(6H,s)
4-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚之1H NMR(Me-d 3-OD)：6.93(1H,t),6.58(1H,d),6.53(1H,d),3.27(2H,s),1.43(6H,s).
製備例26： 6-苯甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzyl-2,3-dihydro-1H-indole
將Pd(PPh3)4(108 mg,0.1 mmol)、吲哚-6-硼酸(indole-6-boronic acid)(300 mg,1.9 mmol)、溴甲苯(benzyl bromide)(333 μL,2.8 mmol)、THF(3.73 mL)及2.0 M K2CO3水溶液(2.80 mL,5.6 mmol)添加於微波管中。以氮氣去除反應溶液中之氣體，並使用微波照射加熱至80℃並持續4 h。分離並濃縮有機層。以矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-20% EtOAc/石油)純化，而可得到黃色油狀物(0.27 g)。將油狀粗產物(242 mg)於0℃下溶於1.0 M BH3之THF(1.75 mL)溶液中，並攪拌30 min。滴加TFA(1.75 mL)並使溶液於0℃下攪拌30 min。添加6 M NaOH水溶液，直到溶液呈鹼性(pH 11)。以DCM(3 x 25 mL)萃取水溶液，使用硫酸鈉乾燥，且過濾及濃縮。經過矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)則可得到標的化合物(139 mg)。
MS：[M+H]+ 210.
製備例27： 5-溴-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-硫酸甲醯胺 5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid methylamide
於1-乙醯基-5-溴-2,3-二羥-1H-吲哚-6-磺醯氯酸鹽(1-acetyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride)(請參見製備例43)(0.40 g,1.2 mmol)之THF(3.38 mL)溶液中添加三乙基胺(0.660 mL,4.73 mmol)及40%甲基胺水溶液(0.18 mL,2.4 mmol)。加熱反應迴流並攪拌1.5 h，而候冷卻並濃縮。以熱MeOH將殘留物製成漿料，真空過濾並以MeOH清洗。將固體於40℃下真空乾燥，而可得到無色固體1-乙醯基-5-溴-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺(1-acetyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid methylamide)(0.33 g,85%)。將此產物(320 mg,1.0 mmol)以1,4-二噁烷(1,4-dioxane)(0.98 mL)及濃氫氯酸(0.72 mL)製成漿料，加熱至100℃反應1.5 h，而候冷卻至室溫真空移除溶劑。以1M NaOH水溶液將pH調至~7，以真空過濾收 集沉澱物，以水清洗後於40℃下真空乾燥，而可得到米白色固體之標的化合物(0.176 g,62%)。
MS：[M+H]+ 291
製備例28： 5-溴-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸二甲醯胺 5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide
本製備例化合物係使用與製備例27類似方法，以二甲基胺及1-乙醯基-5-溴-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(1-acetyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride)作為起始物製備而得。
1H NMR(DMSO-d 6)：7.40(1H,s),7.01(1H,s),3.51(2H,t),3.01(2H,t),2.77(6H,s)
製備例29： 6-氯-1,2-二氫氧代螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸苯甲基酯 6-Chloro-1,2-dihydrospiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid,benzyl ester
本製備例化合物係使用與製備例25類似方法，以3-氯-肼鹽酸鹽(3-chloro-hydrazine hydrochloride)及4-甲醯基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(4-formyl-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester)作為起始物製備而得。
1H NMR(CDCl3)：7.46-7.31(5H,m),6.92(1H,d),6.71(1H,dd),6.62(1H,d),5.25-5.11(2H,m),4.16(2H,d),3.94-3.70(1H,m),3.00(2H,s),1.70(6H,d).
製備例30： 6-氯-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Chloro-2,3-dihydro-1H-indole
於0℃下，將6-氯吲哚(6-Chloroindole)(1.0 g,6.6 mmol)溶於硼烷之THF溶液(1 M,9.83 mmol)，並攪拌30 min。滴加TFA(9.83 mL)並於0℃下持續攪拌30 min。添加6 M NaOH水溶液，直到溶液成鹼性(pH 11)。以DCM(3 x 25 mL)萃取水溶液，以硫酸鈉乾燥後，過濾並濃縮而得到黃色油狀物之標的化合物(864 mg,86%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：6.99(1H,d),6.64-6.55(2H,m),3.50(2H,t),2.95(2H,t).
製備例31： 6-甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Methyl-2,3-dihydro-1H-indole
將6-甲基吲哚(6-Methyl indole)(0.50 g,3.8 mmol)溶於冰醋酸(19.1 mL)中，並冷卻至0℃。分段添加氰基硼氫化鈉(Sodium cyanoborohydride)(0.48 g,7.6 mmol)並將混合物加熱至室溫，攪拌2 h。以水(8.0 mL)稀釋反應物，並以40% NaOH水溶液使其成鹼性，再以EtOAc(3 x 10 mL)萃取。以濃鹽水(3 x 30 mL)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。以矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)純化後，可得到紫色油狀之標的化合物(0.256 g,51%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：6.96(1H,d),6.53(2H,d),3.44(2H,t),2.94(2H,t),2.23(3H,s).
製備例32： 6-甲氧基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-indole
本製備例化合物係使用與製備例31類似方法，以6-甲氧基吲哚作為起始物製備而得。
1H NMR(Me-d 3-OD)：6.96(1H,d),6.37-6.18(2H,m),3.72(3H,s),3.47(2H,t),2.91(2H,t).
製備例33： 6-三氟甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-indole
本製備例化合物係使用與製備例31類似方法，以6-三氟甲氧基吲哚作為起始物製備而得。
1H NMR(Me-d3-OD)：7.19(1H,d),6.89(1H,d),6.81(1H,s),3.55(2H,t),3.05(2H,t).
製備例34： 2,3-二羥基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯 2,3-Dihydro-1H-indole-6-carboxylic acid methyl ester
本製備例化合物係使用與製備例31類似方法，以6-吲哚羧酸酯(6-indolecarboxylate)作為起始物製備而得。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.37(1H,dd),7.24(1H,d),7.16(1H,d),3.86(3H,s),3.53(2H,t),3.04(2H,t).
製備例35： 6-氯-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-Chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
於氮氣下，將6-氯-5-氮雜吲哚(6-chloro-5-aza indole)(500 mg,3.29 mmol)溶於2.0 M BH3.SMe2之THF溶液(6.6 mL,13.16 mmol)中，並緩慢加熱至68℃，反應2 h。於冷卻至室溫後，於20分中內緩慢添加MeOH(6.0 mL)20 min。當 氣泡不再升成時，將反應物加熱至68℃持續30 min，而後冷卻至室溫並真空濃縮。以矽膠層析管柱(梯度沖堤，0-60% EtOAc/石油)純化，可得到無色油狀之標的化合物(209 mg,41%)。
1H NMR(CDCl3)：7.86(1H,s),6.43(1H,s),4.33(1H,s),3.80-3.65(2H,m),3.05(2H,t).
製備例36： 5-氟-6-苯基-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Fluoro-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole
將6-溴-5-氟-1H-吲哚(6-bromo-5-fluoro-1H-indole)(0.214 g,1 mmol)，苯硼酸(phenylboronic acid)(0.171 g,1.4 mmol)、碳酸鈉(1.06 g,10 mmol)、Pd(PPh3)4(0.116 g,0.1 mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)(5 mL)及水(5 mL)之混合物，於氮氣及85℃下攪拌18 h。混合物係於水(20 mL)及DCM(2 x 30 mL)分層，乾燥混合萃取物(Na2SO4)並真空揮發後，得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-50% Et2O/石油)後得到淡綠色固體之5-氟-6-苯基-1H-吲哚(5-fluoro-6-phenyl-1H-indole)(0.202 g,95%)。MS：[M+H]+=212。於氮氣並使用冰MeOH浴之外加冷源下，添加硼烷之THF溶液(1 M,1.42 mL)至5-氟-6-苯基-1H-吲哚(0.20 g,0.95 mmol)中。將所得之混合物於0℃下攪拌0.5 h，而後於0.1 h內滴加TFA。於0℃下攪拌混合物1 h，於0.1 h內滴加氫氧化鈉(0.8 g,20 mmol)及水(5 mL)之溶液。所得之混合物將於水(20 mL)及DCM(2 x 30 mL)間分層，乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)並真空揮發，而 可得到油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% Et2O/石油)後，可得到油狀之標的化合物(0.17 g,85%)。
MS：[M+H]+=214.
製備例37： 6-三氟甲氧基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Trifluoromethoxy-2,3-dihydro-1H-indole
本製備例化合物係使用與製備例30類似方法，以6-三氟甲氧基-1H-吲哚(6-trifluoromethoxy-1H-indole)作為起始物製備而得。
MS：[M+H]+=204.
製備例38： 6-甲基磺醯基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indole
本製備例化合物係使用與製備例30類似方法，以6-甲基磺醯基-1H-吲哚(6-methylsulfonyl-1H-indole)作為起始物製備而得。
MS：[M+H]+=198
製備例39： 6-溴-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚 6-Bromo-1-triisopropylsilanyl-1H-indole
於氮氣及0℃下，於6-溴-1H-吲哚(6-bromo-1H-indole)(2.04 g,1.04 mmol)之THF攪拌混合溶液中，於0.2 h內分段添加氫化鈉(sodium hydride)(60%,1.25 g 31.2 mmol)。於0-20℃下攪拌混合物1 h，而後於冰MeOH浴中冷卻，此時 係滴加三異丙基矽基三氟甲基磺酸鹽(triisopropylsilyl trifluoromethylsulfonate)(3.83 g,12.5 mmol)反應3 h。將所得混合物於~0℃反應1 h，再於20℃下反應72 h。以THF(30 mL)及水(1 mL)之混合物，於外加冰冷卻源下淬冷(需注意)混合物，則所得澄清溶液將於水(100 mL)及DCM(3 x 50 mL)分層。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)並真空揮發，而可得到油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O/石油)後可得到無色油狀標的化合物。
1H NMR(CDCl3)：7.66-7.64(1H,m),7.50(1H,d),7.25-7.21(2H,m),6.61(1H,d),1.76-1.64(3H,m),1.17(18H,d).
製備例40： 6-苯磺醯基-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚 6-Phenylsulfonyl-1-triisopropylsilanyl-1H-indole
於-78℃氮氣下，於0.3 h內，於攪拌之6-溴-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚(0.687 g,1.95 mmol)之THF(12 mL)溶液中，滴加叔丁基鋰(tert-butyllithium)之戊烷溶液(1.7 M,2.52 mL,4.29 mmol)(內部溫度控制在-70℃以下)。於-78℃下攪拌混合物0.1 h，而後滴加苯磺醯氟化物(phenylsulfonyl fluoride)(0.26 mL,0.343 g,2.15 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌，升溫至20℃，再繼續攪拌1 h。藉由添加冰淬冷過量叔丁基鋰，而所得之混合物將於水(100 mL)及EtOAc(3 x 50 mL)間分層。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)並真空揮發，而可得到半固體物。經管柱層析 (SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O/石油)，可得到標的化合物(0.365 g,45%)。
1H NMR(CDCl3)：8.21(1H,s),8.00-7.89(2H,m),7.70(1H,d),7.63(1H,dd),7.57-7.41(4H,m),6.69(1H,d),1.82-1.65(3H,m),1.16(18H,d).
製備例41： 6-苯磺醯基-1H-吲哚 6-Phenylsulfonyl-1H-indole
於6-苯磺醯基-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚(6-phenylsulfonyl-1-triisopropylsilanyl-1H-indole)(0.365 g,0.88 mmol)之THF溶液中(10 mL)添加TBAF之THF溶液(1 M,1 mL)，而後添加硼酸(boric acid)(0.062 g,1 mmol)之水溶液(1 mL)，並攪拌2 h。混合物將於水(50 mL)及DCM(3 x 30 mL)間分離，乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發後可得油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% EtOAc/石油)則可得到無色固體之標的化合物。
MS：[M+H]+=258.
製備例42： 6-苯磺醯基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Phenylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indole
使用與製備例30類似方法從6-苯磺醯基-1H-吲哚製備而得。
MS：[M+H]+=260.
製備例43： 1-乙醯基-5-溴-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯 1-Acetyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride
於20℃及攪拌下將1-(5-溴-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙醇(1-(5-Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone)(0.249 g,1.04 mmol)滴加至氯磺酸(chlorosulfonic acid)(1 mL)中，並攪拌混合物26 h，而後倒至冰中。以過濾法收集所得固體，並真空乾燥。以EtOAc萃取濾出液，乾燥有機相(Na2SO4)，經真空揮發可得到另一固體。將批次得到之兩固體混合，而可得到標的化合物，其可直接使用於下一階段而無須先進行純化步驟。
MS：[M-H]-=336.
製備例44： 1-[5-溴-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙酮ethanone 1-[5-Bromo-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethanone
1-乙醯基-5-溴-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(0.25 g,0.74 mmol)、吡咯烷(pyrrolidine)(0.156 g,2.2 mmol)及THF(10 mL)之混合物於20℃下攪拌18 h，而後可於水(50 mL)及EtOAc(2 x 50 mL)間分離。將所得有機萃取物乾燥(Na2SO4)，真空揮發而可得到一固體。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為50-100% EtOAc/石油)則可得到無色標的化合物(0.206 g)。
MS：[M+H]+=373.
製備例45： 5-溴-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Bromo-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indole
1-[5-溴-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙酮(0.203 g,0.54 mmol)、濃鹽酸(2 mL)及1,4-二噁烷(1,4-dioxane)(5 mL)之混合物於密封管內加熱至100℃反應2 h。冷卻混合物並以飽合碳酸氫鈉中和，以過濾法收及所得固體，而得到標的化合物(0.13 g,72%)。
MS：[M+H]+=331.
製備例46： 5-甲氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 5-Methoxy-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將5-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶(5-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine)(0.536 g,3.6 mmol)及硼烷二甲基硫酸鹽複合物之THF溶液(2 M,18 mL)之混合物加熱，並於氮氣下迴流6 h，而後冷卻至20℃，並靜置16 h。於外加冰浴冷卻源下滴加MeOH(4 mL)淬冷反應0.3 h，於迴流方式下加熱所得澄清溶液1 h。真空揮發過量溶劑。將殘留物與二叔丁基二羧酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.865 g,4 mmol)及DCM(20 mL)之混合物於20℃下攪拌2 h，而後真空揮發而得到半固體。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-50% EtOAc/石油)而可得到標的化合物(0.429 g,~47%)。
MS：[M+H]+=251.
製備例47： 6-苯甲基-5-氧基-2,3,5,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzyl-5-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將5-甲氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.065 g,0.26 mmol)、苯甲基溴化物(benzyl bromide)(0.053 g,0.31 mmol)、碘化鈉(0.077 g,0.52 mmol)及乙腈(2 mL)之混合物於60℃下攪拌40 h。將混合物倒入水(10 mL)與飽合硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)水溶液(10 mL)，並以DCM(3 x 20 mL)萃取。乾燥所得有機萃取物(Na2SO4)，並真空揮發而得到褐色油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% EtOAc/石油)後，可得到無色油狀標的化合物(0.054 g,~64%)。
MS：[M+H]+=327.
製備例48： 6-苯甲基-1,2,3,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-酮氫氯酸鹽 6-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-one,hydrochioride
6-苯甲基-5-氧基-2,3,5,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.050 g,0.15 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及1,4-二噁烷之氫氯酸溶液(4 M,0.5 mL)之混合物，於20℃下攪拌18 h，而後真空揮發。將殘留物溶於MeOH，而後再揮發，再重複共沸(azeotrope)製程，無須經過純化則可得到淡綠色透明標的化合物。
MS：[M+H]+=227.
製備例49： 1-苯磺醯基-3-氟-苯 1-Benzenesulfonyl-3-fluoro-benzene
於氮氣下，加熱1-氟-3-碘苯(1-fluoro-3-iodobenzene)(2.22 g,10 mmol)、苯並磺酸鈉(sodium phenylsulfinate)(2.16 g,13 mmol)、三氟甲基磺酸酮-苯複合物(copper(1)trifluoromethylsulfonate-benzene complex)(0.15 g,0.3 mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(N,N’-dimethylethylenediamine)(0.95 g,1.09 mmol)及二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)(20 mL)之混合物至90℃，並攪拌2 h，而後於115℃攪拌18 h。冷卻混合物，則可於水(150 mL)及1：1 Et2O-EtOAc(100 mL)間分離，以水(3 x 100 mL)清洗有機相，乾燥(Na2SO4)並真空揮發，而可得到米白色固體。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O/石油)則可得到無色固體之標的化合物(1.725 g,73%)。
1H NMR(CDCl3)：8.02-7.93(2H,m),7.81-7.71(1H,m),7.71-7.46(5H,m),7.28(1H,m).
製備例50： (3-苯磺醯基-苯基)-聯胺 (3-Benzenesulfonyl-phenyl)-hydrazine
於118℃下，將1-苯磺醯基-3-氟-苯(1.34 g,5.7 mmol)、聯胺水合物(hydrazine hydrate)(1.4 mL)及二甲基亞碸(2 mL)之混合物攪拌18 h，而後冷卻並倒入水(100 mL) 中。將所得無色晶體過濾收集，則可得到標的化合物(1.34 g,95%)。
1H NMR(DMSO-d 6)：7.95-7.84(2H,m),7.73-7.56(3H,m),7.37-7.21(3H,m),7.06(1H,d),6.96(1H,dd),4.14(2H,br m).
製備例51： 6-苯磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzenesulfonyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
於20℃下，將(3-苯磺醯基-苯基)-聯胺(0.824 g,3.3 mmol)、異丁基酐(isobutyraldehyde)(0.245 g,3.4 mmol)及甲苯(toluene)(12 mL)之混合物攪拌2 h。添加乙酸(12 mL)後，加入HCl之1,4-二噁烷溶液(4 M,0.83 mL,3.3 mmol)，並攪拌持續2 h。添加1,2-二氯乙烷(1,2-Dichloroethane)(12 mL)，再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(1.05 g,5 mmol)，並攪拌持續1 h。真空濃縮混合物至~5 mL，則殘留物係分離於飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)與DCM(3 x 60 mL)間。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，並真空揮發而可得到.橘色油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-30% Et2O/石油)後，可得到標的化合物(0.044 g)。
MS：[M+H]+=288.
製備例52： 4,6-二氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 4,6-Dichloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
以與製備6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(製備例25)類似方法，從3,5-二氯苯基聯胺氫氯酸鹽(3,5-dichlorophenylhydrazine hydrochloride)製備而得。
MS：[M+H]+=216.
製備例53： 6’氯-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮 6’Chloro-spiro[cyclopentane-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-one
於氮氣及-25℃下，於6-氯-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one)(1.0 g,6 mmol)之THF之攪拌溶液(20 mL)中，於0.15 h時間內滴加丁基鋰之己烷(1.6 M,7.5 mL,12 mmol)溶液。於0.02 h時間內滴加四甲基乙二胺(Tetramethylethylenediamine)(1.39 g,12 mmol)，並於-25℃下攪拌所得褐色懸浮液0.5 h。而後，於0.02 h時間內添加1,4-二碘丁烷(1,4-Diiodobutane)，並將所得混合物緩慢升溫至20℃，並持續攪拌18 h。而後，以飽合氯化銨水溶液淬冷混合物，則可分離於水(100 mL)及EtOAc(100 mL)間。以HCl(2 M,100 mL)之水溶液(100 mL)清洗有機相，而後乾燥(Na2SO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% EtOAc/石油)則可得到標的化合物(0.509 g)。
MS：[M+H]+=222.
製備例54： 6’-氯-1',2'-二羥基-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚] 6’-Chloro-1',2'-dihydro-spiro[cyclopentane-1,3'-[3H]indole]
於氮氣下，將硼烷-二甲基硫化物複合物之THF溶液(2 M,3.75 mL)添加至6’氯-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮中，並於20℃下攪拌反應溶液0.2 h，再迴流1 h。將混合物冷卻，緩慢添加MeOH(3 mL)(需注意)，並迴流約1 h。真空揮發過量溶劑，管柱層析殘留物(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O/石油)，而得到標的化合物(0.335 g,88%)。
MS：[M+H]+=208.
製備例55： 6-氯-2-氧基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯 6-Chloro-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-氯-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one)(11.35 g,67.7 mmol)、碳酸鈉(sodium carbonate)(35.9 g,338.5 mmol)、二碳酸叔丁酯(tert-butyl dicarbonate)(36.7 g,168.2 mmol)及THF(300 mL)之混合物於20℃攪拌88 h，而後過濾移除固體，將濾出液真空揮發而可得到油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為5-25% EtOAc/石油)而可得到油狀標的化合物(8.746 g)。
MS：[M-H]-=266.
製備例56： 氯-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮-1-羧酸叔丁基酯 Chloro-spiro[cyclopropane-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-one-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-氯-2-氧基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.00 g,7.5 mmol)、碳酸鉀(potassium carbonate)(2.18 g,15.8 mmol)、1,2-二溴乙烷(1,2-dibromoethane)(1.56 g,8.3 mmol)及DMF(20 mL)之混合物於20℃攪拌18 h，則可分離於水(100 mL)及EtOAc(100 mL)間。以水(100 mL)及濃鹽水(50 mL)清洗有機相，並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% EtOAc/石油)則可得到標的化合物(0.594 g)。
1H NMR(CDCl3)：8.00(1H,d),7.13(1H,dd),6.74(1H,d),1.90-1.80(2H,m),1.67(9H,s),1.58-1.55(2H,m).
製備例57： 6’氯-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮 6’Chloro-spiro[cyclopropane-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-one
將6’氯-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮-1-羧酸叔丁基酯(6’chloro-spiro[cyclopropane-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-one-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.70 g,2.4 mmol)、DCM(5 mL)及TFA(2.5 mL)之混合物於0℃下攪拌1 h，而後真空揮發可得到一固體。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為10-30% EtOAc/石油)後可得到米白色固體標的化合物(0.359 g)。
MS：[M+H]+=194.
製備例58： 6’-氯-1',2'-羥基-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚] 6’-Chloro-1',2'-dihydro-spiro[cyclopropane-1,3'-[3H]indole]
將6’氯-螺[環戊烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮(0.291 g,1.5 mmol)及硼烷-二丁基亞碸複合物之THF溶液(2 M,3.0 mL)之混合溶液加熱，並於氮氣下迴流2 h。冷卻混合物，並滴加MeOH(3 mL)(需注意)。加熱迴流所得混合物2 h，而後冷卻並真空移除溶劑。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% Et2O/石油)，則可得到標的化合物(0.142 g)。
MS：[M+H]+=180.
製備例59： 氯-螺[環丁烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮 Chloro-spiro[cyclobutane-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-one
以與製備例53類似方法製備，並使用1,3-二碘丁烷(1,3-diiodopropane)取代1,4-二碘丁烷。
MS：[M+H]+=208.
製備例60： 6’-氯-1',2'-二羥基-螺[環丁烷-1,3'-[3H]吲哚] 6’-Chloro-1',2'-dihydro-spiro[cyclobutane-1,3'-[3H]indole]
以與製備例54類似方法製備，並使用6’氯-螺[環丁烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮(6’chloro-spiro[cyclobutane-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-one)作為起始化合物。
MS：[M+H]+=194
製備例61： 1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(5-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone；及5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 5-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
標的化合物係使用與製備例25類似方法製備，並使用4-溴苯基聯胺氫氯酸鹽(4-bromophenylhydrazine hydrochloride)(4g,17.9 mmol)及異丁基酐(isobutyraldehyde)(1.6 mL,17.9 mmol)作為起始化合物，則可得到深橘色油狀之1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮[1H NMR(CDCl3)：8.09(1H,d),7.32(1H,dd),7.23(1H,d),3.80(2H,s),2.23(3H,s),1.37(6H,s).MS：[M+H]+ 268]、以及橘色液狀之5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮。[MS：[M+H]+ 226].
製備例62： 1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(5-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
於5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole)(1.6 g,7.1 mmol)之DCM溶液(40 mL)及砒啶(pyridine)(1.1 mL,14.2 mmol)之混合溶液中添加乙酸酐(acetic anhydride)(1 mL,11 mmol)。將反應溶液於室溫下攪拌隔夜，而後真空移除溶劑，則殘留物係分離於水及飽合NH4Cl水溶液間。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾及濃縮，無需額外純化則可得到標的化合物(1.8 g)。分析數據係與製備例61相符合。
製備例63： 1-乙醯基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯 1-Acetyl-5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride
將1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(2.0 g,7.5 mmol)緩慢加入氯磺酸(chlorosulfonic acid)(20 mL)中，而所得溶液係於室溫下攪拌3天。而後，將混合物倒入冰中，過濾所得固體，以水清洗及真空乾燥，可得到淡褐色固體之標的化合物(2.7 g)。
1H NMR(丙酮-d 6)：9.02(1H,s),7.89(1H,s),4.11(2H,s),2.26(3H,s),1.49(6H,s).
製備例64： 1-(5-溴-6-乙烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(5-Bromo-6-ethanesulfonyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
將1-乙醯基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(300 mg,0.81 mmol)、Na2SO3(206 mg,1.6 mmol)及NaHCO3(134 mg,1.6 mmol)之水懸浮溶液(5 mL)於105℃下攪拌1.5 h。將所得溶液冷卻至70℃，而後添加TBABr(1.5 mg,0.005 mmol)及碘乙烷(iodoethane)(323 μL,4 mmol)，並於相同溫度下持續攪拌4 h。冷卻反應混合物至室溫，以水稀釋(15 mL)並以DCM(3x)萃取。乾燥有機相(MgSO4)，經過濾及濃縮，使用SiO2管柱層析(50% EtOAc/石油)純化粗產物，則可得到淡黃色油狀標的化合物(0.21 g)。
1H NMR(CDCl3)：8.92(1H,s),7.45(1H,s),3.87(2H,s),3.43(2H,q),2.23(3H,s),1.39(6H,s),1.33-1.26(3H,m).
製備例65： 1-(6-乙烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(6-Ethanesulfonyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
於1-(5-溴-6-乙烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(180 mg,0.5 mmol)之含有飽合NH4Cl(1 mL)之THF(5 mL)溶液中，添加鋅粉(325 mg,5 mmol)。於室溫下攪拌懸浮液3天，則可分離於水及EtOAc間。將水相以EtOAc萃取兩次。使用矽藻土栓塞過濾有機萃取物，真空揮發濾出液，無須經過另一純化步驟，則可得到無色膠狀標的化合物(130 mg)。
MS：[M+H]+=282.
製備例66： 6-乙烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Ethanesulfonyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
將1-(6-乙烷磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(130 mg,0.46 mmol)溶於MeOH(7 mL)中，再添加5 M氫氯酸(920 μL,4.6 mmol)。於90℃下攪拌溶液1.5 h，而後真空移除溶劑。以飽和NaHCO3水溶液淬冷殘留物，並.以EtOAc萃取產物。乾燥有機相(MgSO4)，過濾及濃縮後，則可得到標的化合物(60 mg)，且其使用時無須另外純化。
MS：[M+H]+=240.
製備例67： 3,3-二甲基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-1H-吲哚 3,3-Dimethyl-6-(2-methyl-propane-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indole
此標的化合物係以製備例64-66類似方法製備，並使用1-溴-2-甲基-丙烷(1-bromo-2-methyl-propane)取代碘乙烷。
MS：[M+H]+=268.
製備例68： 3,3-二甲基-6-苯基甲烷磺醯基-2,3-二羥基-1H-吲哚 3,3-Dimethyl-6-phenylmethanesulfonyl-2,3-dihydro-1H-indole
此標的化合物係以製備例64-66類似方法製備，並使用溴甲苯(benzyl bromide)取代碘乙烷。
MS：[M+H]+=302.
製備例69： 1-乙醯基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺 1-Acetyl-5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid methylamide
將甲醯胺(Methylamine)(2 M之THF溶液，2.4 mL,4.9 mmol)添加至1-乙醯基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(1-acetyl-5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride)(300 mg,0.82 mmol)之THF溶液(10 mL)。於室溫下攪拌30分鐘，而後真空移除溶劑，則殘留物分離於水及EtOAc間。乾燥有機相(MgSO4)，過濾及濃縮則可得到黃色固體之標的化合物(271 mg)。
1H NMR(CDCl3)：8.93(1H,s),7.44(1H,s),5.07(1H,s),3.88(2H,s),2.68(3H,d),2.25(3H,s),1.48-1.22(6H,s).
製備例70： 1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺 1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid methylamide
將1-乙醯基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺(270 mg,0.75 mmol)、Pd/C(10%,79 mg)及三乙基胺(209 μL,1.5 mmol)懸浮於MeOH(10 mL)中。於氫氣氛下攪拌反應1 h，而後以矽藻土過濾混合物，真空揮發濾出液，則可得到白色固體之標的化合物(160 mg)。
1H NMR(CDCl3)：8.65(1H,s),7.62(1H,d),7.26(1H,d),4.52(1H,s),3.88(2H,s),2.70(3H,d),2.26(3H,s),1.40(6H,s).
MS：[M+H]+=283.
製備例71： 3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid methylamide
以與製備例66相同方法，反應1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺(160 mg,0.56 mmol)，則可得到標的化合物(91 mg)。
MS：[M+H]+=241.
製備例72： 3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸二甲醯胺 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid dimethylamide
以與製備例69-71類似方法製備標的化合物，其中使用二甲基胺取代甲基胺。
1H NMR(CDCl3)：7.14(2H,s),6.97(1H,s),3.41(2H,s),2.74(6H,s),1.35(6H,s).
製備例73： 3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸異丙醯胺isopropylamide 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonic acid isopropylamide
以與製備例69-71類似方法製備標的化合物，其中使用異丙基胺取代甲基胺。
1H NMR(CDCl3)：7.23(1H,dd),7.15-7.00(2H,m),4.60(1H,d),3.54-3.40(1H,m),3.37(2H,s),1.32(6H,s),1.09(6H,d).
製備例74： 5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
以與製備例25類似方法製備標的化合物(1.6 g)，其中使用4-氟苯基聯胺氫氯酸鹽(4-fluorophenylhydrazine hydrochloride)(8.0 g)取代3-氯苯基聯胺氫氯酸鹽(3-chlorophenylhydrazine hydrochloride)。
1H NMR(DMSO-d6)：6.85(1H,dd),6.77-6.62(1H,m),6.44(1H,dd),5.32(1H,s),3.18(2H,s),1.21(6H,s).
此外，亦分離1-(5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(1-(5-Fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone)(3.1 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：8.01(1H,dd),7.25-7.10(1H,m),7.05-6.90(1H,m),3.87(2H,s),2.15(3H,s),1.30(6H,s).
製備例75： 溴-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 Bromo-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
於5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(1.6 g,9.6 mmol)之含98% H2SO4(20 mL)溶液中添加Ag2SO4(1.6 g,5.1 mmol)，並於氮氣下攪拌懸浮液30分鐘。而後，將混合物冷卻至-5℃，於15分鐘內緩慢添加Br2(508 μL,9.9 mmol)，並於相同溫度下持續攪拌1 h。將反應混合物緩慢倒入200 mL之水/冰中，接著以矽藻土過濾。添加50% NaOH水溶液至反應溶液中(使pH=9-10)，並以EtOAc(3x)萃取產物。乾燥有機相(MgSO4)，過濾並濃縮，則可得到深色油狀標的化合物(1.58 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：7.03(1H,d),6.64(1H,d),5.59(1H,s),3.20(2H,s),1.25-1.15(6H,m).MS：[M+H]+=244.
製備例76： 6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Bromo-5-fluoro-3,3-dimethyl-1-triisopropylsilanyl-2,3-dihydro-1H-indole
將三異丙基矽基三氟甲烷磺酸酯(Triisopropylsilyltrifluoromethanesulfonate)(3.5 mL,13.0 mmol)及DIPEA(3.2 mL,19.5 mmol)添加至6-溴-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(6-bromo-5-fluoro-3,3- dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole)(1.5 g,6.5 mmol)之DCM(50 mL)溶液中。於室溫下攪拌反應混合物隔夜，而後以飽和NaHCO3水溶液淬冷，再以DCM(x3)萃取。乾燥有機相(MgSO4)，過濾並濃縮。以SiO2層析管柱(10% EtOAc於石油中)純化粗產物，則可得到白色固體之標的化合物(1.8 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：7.07(1H,d),6.65(1H,d),3.44(2H,s),1.64-1.33(3H,m),1.33-1.17(6H,m),1.10(18H,d).
製備例77： 6-苯磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzenesulfonyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-1-triisopropylsilanyl-2,3-dihydro-1H-indole
於氮氣且-78℃下，緩慢添加BuLi(2.2 M之Et2O溶液，2.4 mL,5.4 mmol)至6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚(1.8 g,4.5 mmol)之THF溶液(20 mL)中。將溶液於-78℃下攪拌15分鐘，而後緩慢添加苯磺醯氟(phenylsulfonyl fluoride)(541 μL,4.5 mmol)。於相同溫度下持續攪拌1 h。添加飽和NH4Cl水溶液以淬冷反應，再以EtOAc萃取產物。乾燥有機相(MgSO4)、過濾及濃縮。以SiO2管柱層析(10% EtOAc於石油中)粗產物，則可得到黃色固體之標的化合物(1.4 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.98(2H,d),7.64-7.56(1H,m),7.56-7.48(2H,m),7.23(1H,d),6.68(1H,d),3.50(2H,s),1.55-1.45(3H,m),1.24(6H,s),1.21-1.11(18H,m).
製備例78： 6-苯磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzenesulfonyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
6-苯磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚(1.43 mg,3.1 mmol)係以TBAF(1M之THF溶液，4,0 mL)於乾THF(20 mL)中處理，並於室溫下攪拌1.5小時。以飽和NH4Cl水溶液以淬冷反應，再以EtOAc萃取。管柱層析(石油：EtOAc 1：1)純化粗產物，以得到無色油狀物之標的化合物(810 mg)。
MS：[M+H]+=306.
製備例79： 4-甲氧基-苯磺醯基氟化物 4-Methoxy-benzenesulfonyl fluoride
於4-甲氧基-苯磺醯基氯化物(4-methoxy-benzenesulfonyl chloride)(1.0 g,4.8 mmol)之乙腈(20 mL)溶液中添加KF(563 mg,9.7 mmol)，並於室溫下攪拌所得混合物16 h。濾除固體，並真空濃縮濾出物。將殘留物溶於EtOAc中，並以水清洗。乾燥有機相(MgSO4)並真空濃縮，而可得到無色油狀之標的化合物(780 mg)。
1H NMR(CDCl3)：7.97(2H,d),7.09(2H,d),3.94(3H,s).
製備例80： 5-氟-6-(4-甲氧基-苯磺醯基)-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Fluoro-6-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3,3-dimethyl-1-triisopropylsilanyl-2,3-dihydro-1H-indole
從6-溴-5-氟-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚(400 mg,1.0 mmol)及4-甲氧基-苯磺醯基氟化物(190 mg,1.0 mmol)，並以製備例77纇似方法製備標的化合物，而可得到黃色油狀之標的化合物(270 mg)。
1H NMR(CDCl3)：7.92(2H,dd),7.20(1H,d),7.01-6.94(2H,m),6.67(1H,d),3.87(3H,s),3.49(2H,s),1.56-1.43(3H,m),1.25-1.21(6H,m),1.17(18H,d).
製備例81： 5-氟-6-(4-甲氧基-苯磺醯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Fluoro-6-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
將5-氟-6-(4-甲氧基-苯磺醯基)-3,3-二甲基-1-三異丙基矽烷基-2,3-二羥基-1H-吲哚(250 mg,0.51 mmol)以TBAF處理，並以製備例78纇似方法，可得到淡黃色油狀標的化合物(110 mg)。
1H NMR(CDCl3)：7.99-7.81(2H,m),7.21(1H,d),7.04-6.92(2H,m),6.73(1H,d),3.87(3H,s),3.35(2H,s),1.27(6H,s).
製備例82： 1-乙醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯 1-Acetyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride
將1-(5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(1-(5-Fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone(1.1 g,6.0 mmol)以氯磺酸(chlorosulfonic acid)(10 mL)處理，而後以與製備例63類似方法，則可得到灰色固體之標的化合物(900 mg)。
1H NMR(丙酮-d 6)：8.76(1H,d),7.54(1H,d),4.10(2H,s),2.32-2.23(3H,m),1.48(6H,s).
製備例83： 1-[5-氟-3,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙酮 1-[5-Fluoro-3,3-dimethyl-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethanone
標的化合物係從1-乙醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(400 mg,1.3 mmol)及吡咯烷(pyrrolidine)(650 μL,7.87 mmol)，並以與製備例69類似方法，製得深橘色固體之標的化合物(287 mg)。
MS：[M+H]+=341.
製備例84： 5-氟-3,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Fluoro-3,3-dimethyl-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indole
標的化合物之製備，係將1-[5-氟-3,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙酮(287 mg,0.84 mmol)以氫氯酸(5 M,1.7 mL)處理，並以與製備例66類似 方法，製得淡褐色油狀之標的化合物(145 mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)：7.13(1H,d),6.79(1H,d),5.79(1H,d),3.25(2H,s),3.23-3.11(4H,m),1.83-1.68(4H,m),1.25(6H,s).
製備例85： 1-(6-乙烷磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(6-Ethanesulfonyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
標的化合物之製備，係使用1-乙醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(1-acetyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride)(300 mg,0.98 mmol)、碘乙烷(iodoethane)(396 μL,4.9 mmol)、Na2SO3(236 mg,1.87 mmol)、NaHCO3(165 mg,1.96 mmol)及TBABr(2 mg,0.006 mmol)，並以與製備例64類似方法，製得標的化合物(160 mg)。
1H NMR(CDCl3)：8.67(1H,d),6.98(1H,d),3.86(2H,s),3.38-3.19(2H,m),2.22(3H,s),1.38(6H,s),1.34-1.27(3H,m).
製備例86： 6-乙烷磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Ethanesulfonyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
將1-(6-乙烷磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(160 mg,0.53 mmol)以氫氯酸(5 M,1.1 mL)處理，並以與製備例66類似方法，製得標的化合物(80 mg)。
MS：[M+H]+ 258.
製備例87： 5-氟-3,3-二甲基-6-(丙烷-2-磺醯基)-2,3-二羥基-1H-吲哚 5-Fluoro-3,3-dimethyl-6-(propane-2-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indole
以與製備例85及86類似方法，使用2-碘丙烷(2-iodopropane)取代碘乙烷(iodoethane)製備而得。
MS：[M+H]+=272.
製備例88： 1-[6-(3-氯-丙烷-1-磺醯基)-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙酮 1-[6-(3-Chloro-propane-1-sulfonyl)-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethanone
從1-乙醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺醯氯(1-acetyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-sulfonyl chloride)(500 mg,1.64 mmol)及1-氯-3-碘-丙烷(1-chloro-3-iodo-propane)(863 μL,8.2 mmol)，並以與製備例64類似方法製備，則可得到淡黃色油狀標的化合物(502 mg)。
1H NMR(CDCl3)：8.72(1H,d),7.01(1H,d),3.88(2H,s),3.75-3.57(2H,m),3.57-3.35(2H,m),2.37-2.18(5H,m),1.41(6H,s).
製備例89： 1-(6-環丙烷磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(6-Cyclopropanesulfonyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
於-78℃及N2下，於1-[6-(3-氯-丙烷-1-磺醯基)-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙酮(502 mg,1.44 mmol)之THF(30 mL)溶液中，緩慢添加KHMDS(0.5 M in toluene,3 mL)。於相同溫度下攪拌溶液10分中，而後以1 M氫氯酸淬冷，並以EtOAc萃取。乾燥有機相(MgSO4)，再過濾及濃縮。經SiO2管柱層析(EtOAc：石油1：1)純化粗產物，則可得到標的化合物(310 mg)。
MS：[M+H]+=312.
製備例90： 6-環丙烷磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Cyclopropanesulfonyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
1-(6-環丙烷磺醯基-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(310 mg,0.99 mmol)係以與製備例66纇似方法處理，則可得到標的化合物(106 mg)，其無須經過後續純化即可使用。
MS：[M+H]+=270.
製備例91： 6-氯-3,3-雙-羥基甲基-2-氧-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 6-Chloro-3,3-bis-hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-氯-2-氧-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.7 g,10.1 mmol)、碳酸鉀(4.2 g,30.3 mmol)、THF(150 mL)及對甲醛(paraformaldehyde)(7.2 g,0.24 mol)之混合物，於20℃下攪拌2 h，而後倒入冰(100 g)及飽和NaHCO3(100 mL)水溶液中，並以EtOAc(4 x 100 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為30-100% EtOAc/石油)後，則可得到橘色固體(3.7 g)。從EtOAc及石油結晶後，則可得到標的化合物(1.23 g)。母液經管柱層經則更得到一產物(0.978 g)。
MS：[M-tert-Bu]+=272(片段離子(fragment ion)).
製備例92： 6-氯-3,3-雙-羥基甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Chloro-3,3-bis-hydroxymethyl-1,3-dihydro-indol-2-one
將6-氯-3,3-雙-羥基甲基-2-氧-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(1.9 g,5.8 mmol)、DCM(50 mL)及TFA(10 mL)之混合物，於20℃下攪拌5 h，而後真空揮發得到半固體。進行與THF之共沸反應，則可得到標的化合物(2.5 g)。
MS：[M+H]+=228.
製備例93： (6-氯-3-羥基甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-基)-甲醇 (6-Chloro-3-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-methanol
將6-氯-3,3-雙-羥基甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(5.8 mmol)、THF(10 mL)與硼烷-二甲基硫醚(borane-dimethylsulfide)複合物之THF溶液(2 M,30 mL)之混合物，加熱至70℃，並反應3 h，而後冷卻至20℃。於0.2 h時間內滴加MeOH(30 mL)(需注意)，而後加熱迴流混合物2 h。冷卻所得混合物，經真空揮發可得到油狀殘留物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤之條件為20-100% EtOAc/石油)後，可得到經結晶之油狀標的化合物(1.15 g)。
MS：[M+H]+=214.
製備例94： 6-氯-3,3-雙-羥基甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 6-Chloro-3,3-bis-hydroxymethyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(6-氯-3-羥基甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-基)-甲醇(1.1 g,5.15 mmol)、二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.24 g,5.67 mmol)及THF(20 mL)之混合物，於20℃下攪拌24 h，再於~40℃攪拌1 h，接著真空揮發得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% EtOAc/石油)則可得到油狀標的化合物(1.15 g)，其後續會固化。
MS：[M-H]-=312.
製備例95： 1-二苯基甲基-6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-基-羧甲酸叔丁基酯 1-Diphenylmethyl-6'-chloro-1',2'-dihydrospirolazetidine-3,3'-indole]-1'-yl-carboxylic acid tert-butyl ester
在-25℃及氮氣下，於6-氯-3,3-雙-羥基甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(0.31 g,1 mmol)、DIPEA(0.645 g,5 mmol)及乙腈(5 mL)之溶液中，於0.3 h時間內(T<-20℃)滴加三氟甲基磺醯酐(trifluoromethylsulfonic anhydride)之DCM溶液(1 M,2.1 mL)，並於-20℃下攪拌混合物1 h，而後添加C,C-二苯基甲基胺(C,C-diphenylmethylamine)(0.179 g,0.98 mmol)之乙腈溶液(2 mL)(T<-20℃)，並持續攪拌0.5 h。緩慢加熱混合物至20℃，並放置16 h，再加熱至75℃反應8 h，而後真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O/石油)則可得到標的化合物(0.273 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.47(4H,d),7.35-7.27(6H,m),7.22(2H,t),7.05(1H,dd),4.41(1H,s),4.15-4.10(2H,m),3.37(2H,d),3.30(2H,d),1.64-1.55(9H,m).
製備例96： 6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-基-羧甲基叔丁基酯 6'-Chloro-1',2'-dihydrospiro[azetidine-3,3'-indole]-1'-yl-carboxylic acid tert-butyl ester
將1-二苯基甲基-6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-基-羧甲酸叔丁基酯(0.10 g,0.22 mmol)溶於DCM(2 mL)中，再於N2下冰浴冷卻。滴加預混合之1-氯乙基氯甲酸酯(1-chloroethyl chloroformate)(26 μL,0.24 mmol)與DIPEA(76 μL,0.43 mmol)之DCM(1 mL)溶液。攪拌溶液15分鐘，再於室溫下攪拌2小時。添加MeOH(10 mL)，並加熱迴流30分中。真空濃縮混合物，並直接使用而無須進行純化。
MS：[M+H]+=295.
製備例97： 1-乙醯基-6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-基-羧甲基叔丁基酯 1-Acetyl-6'-chloro-1',2'-dihydrospiro[azetidine-3,3'-indole]-1'-yl-carboxylic acid tert-butyl ester
在N2下，於AcOH(19 μL,0.33 mmol)之DCM(2.2 mL)攪拌溶液中，依序添加EDC(63 mg,0.33 mmol)、HOAt(46 mg,0.33 mmol)及DIPEA(173 μL,0.99 mmol)。於10分中厚，添加胺(amine)，攪拌反應16 h，再添加飽和NaHCO3溶液淬冷，並以DCM(x3)萃取。以水、濃鹽水清洗混合有機層，以MgSO4乾燥，而後真空濃縮則可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=337.
製備例98： 1-乙醯基-6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]氫氯酸鹽 1-Acetyl-6'-chloro-1',2'-dihydrospiro[azetidine-3,3'-indole]hydrochloride
1-乙醯基-6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-基-羧甲基叔丁基酯(56 mg)係與飽和HCl之EtOAc(5 mL)溶液混合。將反應於室溫下攪拌1小時，而後真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH中，真空濃縮而可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=237.
製備例99： 1-乙醯基-6'-苯甲基-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-氫-羧甲酸叔丁基酯 1-Acetyl-6'-benzyl-1',2'-dihydrospiro[azetidine-3,3'-indole]-1'-yl-carboxylic acid tert-butyl ester
(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯酸鹽((1,3-Diisopropylimidazol-2-ylidene)(3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(2 mg,10 mol%)及LiBr(41 mg,0.47 mmol)溶於乾NMP中，以N2去除溶液氣體5分鐘。而後，添加1-乙醯基-6'-氯-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-基-羧甲基叔丁基酯(100 mg,0.29 mmol)及苯甲基溴化氫(benzylzinc bromide)(0.5M之甲苯溶液，950 μL,0.475 mmol)。於N2下攪拌反應混合物4 h。添加催化劑(2 mg)及苯甲基溴化氫(950 μL)之第二共沸物，並持續攪拌4 h。以水淬冷反應，再以EtOAc萃取。乾燥有機相(MgSO4)，過濾並濃縮。以管柱層析純化粗產物(EtOAc：石油1：1至EtOAc 100%)，而可得到淡黃色油狀之標的化合物(200 mg)(經NMR計算得到50%純度，其含有NMP)，且其可直接使用而無須更進行純化步驟。
MS：[M+H]+=393.
製備例100： 1-乙醯基-6'-苯甲基-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]氫氯酸鹽 1-Acctyl-6'-benzyl-1',2'-dihydrospiro[azetidine-3,3'-indole]hydrochloride
1-乙醯基-6'-苯甲基-1',2'-二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚]-1'-氫-羧甲酸叔丁基酯溶於飽和HCl之EtOAc(5 mL)溶液中。於室溫下攪拌反應1 h，而後真空濃縮。將殘留物溶於MeOH，並再次真空濃縮而可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=293.
製備例101： 6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-Chloro-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
於20分中內，於0℃(冰浴)下，分段添加氫化鈉(Sodium hydride)(60%,1.40 g,35.0 mmol)至6-氯-5-氮雜-吲哚(6-chloro-5-aza-indole)(4.45 g,29.1 mmol)之DMF溶液(17.2 mL)。攪拌混合物1 h。而後，於15分鐘內，添加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-矽烷((2-Chloromethoxy-ethyl)-trimethyl-silane(5.83 g,35.0 mmol))。經攪拌1 h後，以水(100 mL)淬冷反應溶液，並以DCM(3 x 100 mL)萃取混合物。以濃鹽水(3 x 300 mL)清洗混合有機萃取液，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60℃)，則可得到黃色油狀標的化合物(6.7 g,82%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.61(1H,s),7.63(1H,s),7.50(1H,d),6.71(1H,d),5.57(2H,s),3.53(2H,t),0.88(2H,t),-0.04--0.16(9H,m).
製備例102： 3,3-二溴-6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮 3,3-Dibromo-6-chloro-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one
於30分鐘內，將6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(6.70 g,23.8 mmol)之1,4-二噁烷(41 mL)溶液添加至三溴化吡啶鎓(pyridium hydrobromide perbromide)(38.0 g,119 mmol)之1,4-二噁烷(41 mL)水溶液中。經反應1 h後，添加水(100 mL)並攪拌反應10 min，以EtOAc(100 mL x 3)萃取，以水(3 x 100 mL)及濃鹽水(3 x 100 mL)清洗，而後以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，則可得到紅色油狀之標的化合物(10.3 g)。
1H NMR(CDCl3)：8.56(1H,s),7.07(1H,s),5.21(2H,s),3.62(2H,t),0.99-0.92(2H,m),0.02--0.01(9H,m).MS：[M+H]+=456.
製備例103： 6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮 6-Chloro-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one
將鋅粉(14.8 g,226 mmol)添加至3,3-二溴-6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶 -2-酮(10.3 g,22.6 mmo)之THF(129 mL)溶液與飽和氯化銨溶液(33 mL)之雙相混合物中。由於此為放熱反應，故經反應至於冰上冷卻。於室溫下攪拌反應3 h，再過濾及濃縮濾出液。將殘留物溶於EtOAc(20 mL)及水(20 mL)，並通過短矽藻土栓塞，再以EtOAc清洗。分離有機層，並以EtOAc(2 x 20 mL)萃取水層。以濃鹽水清洗混合有機溶液，硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)，則可得到淡黃色油狀標的化合物(5.08 g,75%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.14(1H,s),7.18(1H,s),5.17(2H,s),3.63(2H,t),0.94(2H,t),0.18-0.18(9H,m).
製備例104： 6-氯-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮 6-Chloro-3,3-dimethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one
將6-氯-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮(5.08 g,17.05 mmol)之THF(85 mL)水溶液冷卻至-78℃。於10 min內滴加1 M LiHMDS之THF(37.5 mL)溶液，並攪拌反應30 min。添加甲基碘(Methyl iodide)(3.18 mL,51.1 mol)，並攪拌反應30 min，而後於1.5 h升溫至室溫，以飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬冷反應，再以EtOAc(3 x 50 mL)萃取。以水(3 x 150 mL)、濃鹽水(3 x 150 mL)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，再 過濾及濃縮。經矽膠管柱層析(梯度沖堤0-70%,EtOAc/石油)，則可得到淡黃色油狀之標的化合物(2.83 g,51%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.22(1H,s),7.22(1H,s),5.19(2H,s),3.60(2H,t),1.44(6H,s),0.93(2H,t),0.16-0.20(9H,m).
製備例105： 6-氯-3,3-二甲基-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮 6-Chloro-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one
於6-氯-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮(7.25 g,22.2 mmol)之DCM(50 mL)溶液中添加TFA(50 mL)，再將所得混合物於20℃下攪拌1 h。真空揮發溶液，將殘留物溶於MeOH，且再揮發溶劑而可得到一固體。於此材料(2.40 g)之THF(53 mL)共沸溶液中添加哌嗪(piperazine)(4.56 g,52.9 mmol)。經攪拌1 h後，添加水(30 mL)及EtOAc(30 mL)以使有機層分離。以水(30 mL x 2)及濃鹽水(30 mL)清洗有機層，以Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)後，則可得到無色固體之標的化合物(1.4 g,67%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.12(1H,s),6.99(1H,s),1.41(6H,s).
製備例106： 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyri dine
將6-氯-3,3-二甲基-1,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-酮(1.4 g,7.14 mmol)溶於硼烷-二甲基亞碸複合物(borane-dimethyl sulfide complex)之THF(2 M,36 mL,71.4 mmol)溶液中，並攪拌至65℃反應3 h，而後冷卻至室溫。添加MeOH，加熱迴流反應1.5 h。攪拌隔夜後，真空移除溶劑。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)，則可得到無色固體之標的化合物(1.23 g,95%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.65(1H,s),6.42(1H,s),3.43(2H,s),1.34(6H,s).
6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(另一合成方法)
製備例107： 2-氯-5-吲哚-吡啶-4-基胺 2-Chloro-5-iodo-pyridin-4-ylamine
N-吲哚琥珀醯亞胺(N-Iodosuccinimide)(24.75 g,110.0 mmol)添加至2-氯-吡啶-4-基胺(2-chloro-pyridin-4-ylamine)(12.85 g,100.0 mmol)之乙腈(400 mL)溶液中，攪拌混合物，並迴流隔夜。於冷卻至室溫後，真空移除溶劑，則殘留物係分離於EtOAc(250 mL)、飽和硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)(100 mL)與水water(250 mL)間。分離有機層，以水清洗(2 x 250 mL)，分離並真空移除溶劑，而可得到有機油狀物，並將此有機油狀物進行矽膠管柱層 析。以30-50% EtOAc/石油之梯度沖堤條件，則可得到淡橘色固體，並以25% EtOAc之石油(80 mL)溶液清洗。過濾收集固體，抽吸乾燥而可得到純白固體標的化合物(7.32 g)。真空濃縮母液至乾燥，並將殘留物進行矽膠管柱層析。以30-50% EtOAc之石油沖堤，則可得到純物質(1.90 g)。
混合產率：(9.22 g,36%)
1H NMR(DMSO-d 6)8.20(1H,s),6.64(1H,s),6.50(2H,br s).
MS：[M+H]+ 255.
製備例108： (2-氯-5-吲哚-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺 (2-Chloro-5-iodo-pyridin-4-yl)-(2-methyl-allyl)-amine
將叔丁醇鉀(Potassium tert-butoxide)(4.56 g,40.73 mmol)添加至2-氯-5-吲哚-吡啶-4-基胺(8.62 g,33.94 mmol)之無水THF(140 mL)攪拌溶液中，於室溫下攪拌混合物0.25 h。添加3-溴-2-甲基-丙烯(3-Bromo-2-methyl-propene(5.51g,40.73 mmol)，並於室溫下攪拌混合物隔夜。真空移除溶劑，殘留物係分離於DCM(100 mL)及水(100 mL)間。分離有機層，真空移除溶劑，並將殘留物通入矽膠層析管柱。以5-20% EtOAc/石油之梯度沖堤條件，則可得到淡黃色油壯之標的化合物(7.93 g,76%)。
1H NMR(DMSO-d 6)8.24(1H,s),6.50(1H,br t),6.39(1H,s),4.84(1H,d),4.73(1H,d),3.83(2H,d),1.70(3H,s).
MS：[M+H]+ 309.
製備例109： 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
將乙酸鈀(Palladium(II)acetate)(300 mg,1.34 mmol)、甲酸鈉(sodium formate)(2.40 g,30.53 mmol)、四正丁基氯化銨(tetra-n-butyl-ammonium chloride)(8.48 g,30.53 mmol)及三乙基胺(triethylamine)(10.6 mL,76.32 mmol)添加至(2-氯-5-吲哚-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺(7.85 g,25.44 mmol)之甲苯(200 mL)及水(10 mL)之溶液中，攪拌混合物，並保持在氮氣氛與100℃下隔夜。於混合物仍熱的狀態下過濾，並以甲苯(50 mL)、水(50 mL)及EtOAc(50 mL)清洗固體。真空移除有機溶劑，以水(100 mL)稀釋水相殘留物，並以EtOAc(2 x 200 mL)萃取。分離有機層，真空移除溶劑，再將殘留物通入矽膠層析管柱。以30-100% EtOAc/石油之梯度沖堤條件，則可得到無色固體之標的化合物(4.12 g,89%)。
1H NMR(DMSO-d 6)7.72(1H,s),6.75(1H,br s),6.33(1H,s),3.32(2H,d),1.25(6H,s).
MS：[M+H]+ 183.
製備例110： 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(1.3 g,7.4 mmol)之THF(20 mL)溶液中，添加二碳酸叔丁酯(tert-butyl dicarbonate)(4.1 g,18.6 mmol)及二甲基-吡啶-4-基-胺(dimethyl-pyridin-4-yl-amine)(2.22 g,18.6 mmol)，並攪拌溶液2 h。添加水(60 mL)，再以EtOAc萃取產物。以濃鹽水清洗有機相，乾燥(MgSO4)，過濾及揮發。經管柱層析(SiO2，以石油-EtOAc 0-40%沖堤)，則可得到標的化合物(1.04 g)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.04(1H,s),7.60(1H,s),3.81(2H,s),1.59(9H,s),1.40(6H,s).
MS：[M+H]+=283.
另一步驟：添加叔丁醇鉀(600 mg,5.36 mmol)至6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(800 mg,4.38 mmol)之無水THF(15 mL)溶液中，並於室溫下攪拌混合物10分中。添加二碳酸叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.07 g,4.89 mmol)之無水THF(15 mL)溶液，使混合物於室溫下攪拌隔夜。真空移除有機溶劑，以水稀釋水相(100 mL)殘留物，並以EtOAc(2 x 200 mL)淬取。混合有機層，真空移除溶劑，則可得到標的化合物(1.19g,96%)，其NMR數據係與前述一致。
製備例111： 3,3-二甲基-6-苯基胺-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-phenylamino-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將含有6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(100 mg,0.35 mmol)、苯胺(aniline)(64 μL,0.71 mmol)、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-二丙基)(2-(dicyclohexylphosphino)-3,6-dimethoxy-2'-4'-6'-tri-i-propyl-1,1'-biphenyl)(19 mg,0.035 mmol)、Pd2(dba)3(16 mg,0.018 mmol)及NaOtBu(51 mg,0.53 mmol)之甲苯(2 mL)溶液之管柱抽真空，並通入蛋器。將混合物於110℃下攪拌隔夜，而後冷卻，則於EtOAc及水間分離。以濃鹽水清洗有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為50-100% EtOAc/石油)則可得到無色固體之標的化合物(60 mg,50%)。
MS：[M+H]+=340.
製備例112： (3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-6-基)-苯基-胺氫氯酸鹽 (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl)-phenyl-amine hydrochloride
將3,3-二甲基-6-苯基胺-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(60 mg,0.18 mmol)以HCl(飽和EtOAc溶液)處理，並攪拌4 h。而後，真空揮發混合物至乾燥，則可得到無色膠狀，其可直接使用而無須再純化。
MS：[M+H]+=240.
製備例113： 3,3-二甲基-6-鄰-甲苯氧基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧甲酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-0-tolyloxy-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將含有6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(100 mg,0.35 mmol)、2-甲基-苯酚(2-methyl-phenol)(38 mg,0.42 mmol)、2-雙-叔丁基膦-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(2-di-tert-butylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl)(tBuXPhos)(5 mg,0.01 mmol)、Pd(OAc)2(1.6 mg,0.007 mmol)及磷酸鉀(150 mg,0.70 mmol)之甲苯(2 mL)溶液之管柱，抽真空並通入氮氣。於110℃下攪拌混合物隔夜，而後冷卻，則可分離於EtOAc及水間。以濃鹽水清洗有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-10% EtOAc/石油)則可得到標的化合物(89 mg){MS：[M+H]+=355}與起始物之未分離混合物。
製備例114： 3,3-二甲基-6-鄰-甲苯氧基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 3,3-Dimethyl-6-o-tolyloxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
以HCl(飽和EtOAc溶液)處理製備例113之產物(89 mg)，並攪拌5 h。真空揮發混合物至乾燥，而可得到無色膠狀，其無須經過再純化則可直接應用於下個步驟中。
製備例115： 3,3-二甲基-6-(甲基-苯基-胺基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(methyl-phenyl-amino)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(116 mg,0.41 mmol),N-methylaniline(89 μL,0.82 mmol)、RuPhos(20 mg,0.041 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,-1’-二苯基)[2-(2-胺基乙基苯基)鈀(II)]，甲基叔丁基醚加合物(chloro(2-dicyclohexyl phosphino-2’,6’-di-iso-propoxy-1,-1’-biphenyl)[2-(2-amino ethylphenyl)palladium(II),methyl-tert-butylether adduct])(33 mg,0.041 mmol)及NaOtBu(99 mg,1.8 mmol)之甲苯(2 mL)溶液抽真空，並通入氮氣。於110℃下攪拌混合物5 h。將混合物冷卻，則可分離於EtOAc及水間。以濃鹽水清洗有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為5-20% EtOAc/石油)則可得到無色固體之標的化合物(112 mg,56%)。
MS：[M+H]+=354.
製備例116： (3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-6-基)-甲基-苯基-胺 (3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl)-methyl-phenyl-amine
以HCl(飽和EtOAc溶液)處理3,3-二甲基-6-(甲基-苯基-胺基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 (112 mg,0.32 mmol)，並攪拌4 h。而後，真空揮發混合物至乾燥，而可得到無色膠體，其無須經過再純化即可直接應用於下個步驟。
製備例117： 6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.12 g,4 mmol)、溴化鋰(lithium bromide)(1.39 g,16 mmol)、(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯酸鹽((1,3-diisopropylimidazol-2-ylidene)(3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(0.056 g,0.08 mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)(10 mL)及THF(10 mL)之氮氣-除氣混合物中，添加苯甲基溴化鋅(benzylzinc bromide)之THF溶液(0.5 M,32 mL)，並於20℃下攪拌混合物24 h。將混合物倒入水(100 mL)及5%檸檬酸水溶液(30 mL)中，以1：1 EtOAc-石油萃取所得混合物。以水清洗有機相(3 x 50 mL)、乾燥(Na2SO4)且真空揮發，而可得到油狀物。經管柱層析(SiO2，以石油-Et2O 0-80%沖堤)，則可得到油狀標的化合物(1.1 g)。
1H NMR(CDCl3)：8.20(1H,s),7.32(4H,d),7.27-7.03(2H,m),4.13(2H,s),3.71(2H,s),1.51(9H,s),1.37(6H,s).
製備例118： 6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯作為起始物，使用與製備例117類似方法製備標的化合物，並使用2-氟苯甲基氯化鋅(2-fluorobenzylzinc chloride)取代苯甲基氯化鋅(benzylzinc chloride)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.15(1H,s),7.64-7.20(3H,m),7.20-7.03(2H,m),4.12(2H,s),3.74(2H,s),1.50(9H,s),1.37(6H,s).
MS：[M+H]+=357.
製備例119： 6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
從6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=257.
製備例120： 6-(2-氯-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2-Chloro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
以與6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(製備例119)相同方法製備，並使用2-氯苯甲基氯化鋅(2-chlorobenzylzinc chloride)取代2-氟苯甲基氯化鋅。
MS：[M+H]+=273.
製備例121： 6-環己基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-Cyclohexylmethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
以與6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(製備例119)相同方法製備，並使用環己基甲基溴化鋅(cyclohexylmethylzinc bromide)取代2-氟苯甲基氯化鋅。
MS：[M+H]+=245.
製備例122： 6-(3-氰基-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(3-Cyano-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
以與6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(製備例119)相同方法製備，並使用3-氰基苯甲基溴化鋅(3-cyanobenzylzinc bromide)取代2-氟苯甲基氯化鋅。
MS：[M+H]+=264.
製備例123： 6-(4-氯-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(4-Chloro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
以與6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(製備例119)相同方法製備，並使用4-氯苯甲基溴化鋅(4-chlorobenzylzinc chloride)取代2-氟苯甲基氯化鋅。
MS：[M+H]+=273.
製備例124： (6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯 (6-Methoxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester
於5-胺基-2-甲氧基-4-甲吡啶(5-amino-2-methoxy-4-picoline)(5.0 g,36.2 mmol)及二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(7.9 g,36.2 mol)之THF(80 mL)溶液中，添加飽和Na2CO3水溶液(21 mL)。於室溫下攪拌反應隔夜，而候真空濃縮，則反應物係分離於DCM及水間。以DCM(x3)萃取產物。以濃鹽水清洗混合有機層，並以MgSO4乾燥。過濾產物及真空濃縮，則可得到紅色固體之標的化合物(8.6 g,>90%純度)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.97(1H,s),6.69(1H,s),3.88(3H,s),2.25(3H,s),1.51(9H,s).
MS：[M+H]+=239.
製備例125： (5-叔丁氧基羰基胺基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸 (5-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxy-pyridin-4-yl)-acetic acid
於-78℃且N2下，緩慢添加s-BuLi(2.2 eq.,1.4 M之環己烷溶液(59 mL))至強烈攪拌之(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(10.0 g,37.8 mmol)之THF(315 mL)溶液。經10分鐘後，緩慢升溫至室溫的同時，以套管從固體CO2通入CO2氣泡1 h。小心以2 M氫氯酸淬冷反應，直到pH2，再使用NaOH(1 M)水溶液調整至pH 4，再以EtOAc(x3)萃取。以水、濃鹽水清洗混合有機層，並以MgSO4乾燥。過濾產物並真空濃縮，則可得到紅色液體之標的化合物(10.8 g.>85%純度)，其可直接使用無須再純化。樣品並以製備型HPLC純化。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.26(1H,br s),6.74(1H,s),3.88(3H,s),3.48(2H,s),1.52(9H,s).
MS：[M+H]+=283.
製備例126： 5-甲氧基-2-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(5-叔丁氧基羰基胺基-2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酸(10 g,35.4 mmol)溶於DCM(142 mL)，於N2下依序添加EDC(7.5 g,39 mmol)、HOAt(5.4 g,39 mmol)及DIPEA(15 mL,85.7 mmol)。於室溫下攪拌反應2 h，而後添加飽和NaHCO3水溶液淬冷反應，並以DCM(x3)萃取。以水及濃鹽水清洗混合有機萃取物，而後以MgSO4且真空濃縮。以管柱層析純化產物，則可得到淡褐色固體之標的化合物(9.5 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：8.38(1H,s),6.83(1H,s),3.84(3H,s),3.77(2H,s),1.57(9H,s).
MS：[M+H]+=265.
製備例127： 5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 5-Methoxy-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於N2下，將5-甲氧基-2-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(5.8 g,22.0 mmol)溶於丙酮中(73 mL)，添加K2CO3(10.6 g,46.1 mmol)後再添加MeI(7.8 g,55.9 mmol)。加熱迴流反應隔夜，冷卻後過濾。真空濃縮濾出液，並以管柱層析(100% DCM,Rf 0.21)純化產物，則可得到標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.53(1H,s),6.86(1H,s),3.92(3H,s),1.66(9H,s),1.44(6H,s).MS：[M+H]+=293.
製備例128： 3,3-二甲基-6-(2-甲基-烯丙基)-2,5-二氧基-2,3,5,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(2-methyl-allyl)-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
5-甲氧基-3,3-二甲基-2-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯與3-溴-2-甲基丙烯(3-bromo-2-methylpropene)(4 eq.)於反應容器中一同加熱至100℃反應4 h，而後冷卻。添加飽和HCl之EtOAc溶液(~10 vol)，於室溫下攪拌反應30分鐘。而後，真空濃縮反應物，則可得到標的化合物，其可直接使用而無須再純化。
MS：[M+H]+=333.
製備例129： 6-異丙基-3,3-二甲基-2,5-二氧基-2,3,5,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯 6-Isobutyl-3,3-dimethyl-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
3,3-二甲基-6-(2-甲基-烯丙基)-1,6-二羥基-3H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2,5-二酮(3,3-Dimethyl-6-(2-methyl-allyl)-1,6-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2,5-dione)溶於MeOH(0.10 M)，並添加10% Pd/C(0.15 eq.)。於H2下反應16小時，而後真空濃縮。管柱層析純化產物，則可得到標的化合物。
MS：[M+-H]+=335.
製備例130： 6-異丁基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-酮 6-Isobutyl-3,3-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-one
將6-異丁基-3,3-二甲基-2,5-二氧基-2,3,5,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-Isobutyl-3,3-dimethyl-2,5-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)以飽和HCl之EtOAc溶液處理1 h，而後真空揮發反應混合物。將殘留物溶於MeOH，使溶劑再揮發，而可得到6-異丙基-3,3-二甲基-1,6-二羥基-3H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2,5-二酮(6-isobutyl-3,3-dimethyl-1,6-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2,5-dione)。
在80℃及N2下，於此材料之甲苯溶液(0.20 M)中添加Red-Al(1.5 eq.,67%之甲苯溶液)。於80℃反應溶液1.5小時。需添加多餘的Red-Al以促使反應完全。而後，將反映冷卻並小心於冰浴中以NaOH(1 M,aq.)淬冷。更以水稀釋混合物，並以CHCl3：IPA(3：1,x3)萃取產物。以水、濃鹽水清洗混合有機層，以MgSO4乾燥後，真空濃縮則可得到標的化合物，其無須純化即可直接使用。
MS：[M+H]+=221.
製備例131： 5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶 5-Methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
以與製備例116及130類似方法，以去保護及還原製程從5-甲氧基3,3-二甲基-2-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(5-methoxy-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(Preparation 126)製備而得。
MS：[M+H]+=179
製備例132： 3,3,6-三甲基-1,2,3,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-酮 3,3,6-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-one
以與製備6-異丙基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-酮(6-isobutyl-3,3-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-one)之類似方法製備，並使用碘甲烷(iodomethane)取代3-溴-2-甲基丙烯(3-bromo-2-methylpropene)，並省略氫化步驟(請參見製備例128及130)。
製備例133： 6-苯甲基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-酮 6-Benzyl-3,3-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-one
以與製備6-異丙基-3,3-二甲基-1,2,3,6-四羥基-吡咯並[2,3-c]吡啶-5-酮之類似方法製備，並使用苯甲基溴化物(benzyl bromide)取代3-溴-2-甲基丙烯 (3-bromo-2-methylpropene)，並省略氫化步驟(請參見製備例128及130)。
標準製作流程1(PyBrop耦合反應)： (R)-4-[2-(6-溴-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於室溫下將(R)-4-羧甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-Carboxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(100 mg,0.39 mmol)、6-溴-吲哚(6-bromo indoline)(100 mg,0.43 mmol)及三乙基胺(triethylamine)(0.148 mL,1.06 mmol)溶於DCM(1.94 mL)中。添加PyBrop(199 mg,0.43 mmol)，並攪拌反應18 h。真空移除溶劑，以矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)純化殘留物，則可得到淡黃色油狀標的化合物(97 mg,52%)。
1H NMR(Me-d3-OD)：8.32(1H,s),7.24-7.10(2H,m),5.50(1H,s),4.38-4.17(3H,m),3.83(1H,d),3.31(1H,s),3.17(2H,t),2.91(1H,d),2.81(1H,d),2.33(1H,dd),2.20-2.09(1H,m),1.48(9H,s),1.30(3H,d).
下表1係以與前述類似方法製備，其起始物為適當經取代之2,3-二羥基吲哚(2,3-dihydroindole)或二羥基-吡咯並吡啶(dihydro-pyrrolopyridine)及經取代之羧甲基哌嗪 (carboxymethylpiperazine)(以前述方法合成，並表列適當的製備例之數字)。
一般流程2(HBTU耦合反應)
將起始胺類溶於DCM(0.1 M)，並於N2下依序以HBTU(1.5 eq.)、(2R,5R)-4-羧甲基-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-carboxymethyl-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.3 eq.)及DIPEA(3.0 eq.)處理。於室溫下攪拌反應16 h。添加飽和NaHCO3水溶液淬冷反應。以DCM(x2)淬取產物。以水、濃鹽水清洗混合有基層，以MgSO4乾燥後，真空濃縮。以HPLV或管柱層析純化產物。
下表2係以與前述類似方法製備，其起始物為適當經取代之二羥基吡咯並吡啶(dihydropyrrolopyridine)或四羥基吡咯並吡啶(tetrahdropyrrolopyridinone)或二羥基螺[三亞甲亞胺-3,3'-吲哚](dihydrospiro[azetidine-3,3'-indole])及經取代之羧甲基哌嗪(carboxymethylpiperazine)(以前述方法合成，並表列適當的製備例之數字)。
製備例134： 2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-1-(6-苯基胺基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 2-((R)-3-Methyl-piperazin-1-yl)-1-(6-phenylamino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
於Pd2(dba)3(4 mg,0.005 mmol)、(2-二苯基)P(t-Bu)2((2-biphenyl)P(t-Bu)2)(1 mg,0.005 mmol)、及NaOtBu(31 mg,0.32 mmol)中添加苯胺(aniline)(26 mg,0.27 mmol)之甲苯(0.57 mL)溶液，而後添加(R)-4-[2-(6-溴-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(50 mg,0.11 mmol)。將混合物加熱至100℃反應18 h，而後過濾及 濃縮，並以製備型HPLC(TFA法)純化殘留物，則可得到橘色/褐色固體之標的化合物(12 mg,24%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.05(1H,dd),7.30-7.17(2H,m),7.13(1H,d),7.10-7.02(2H,m),6.91-6.81(2H,m),4.58(1H,s),4.43-4.26(2H,m),4.26-4.16(1H,m),4.16-4.04(2H,m),3.71(1H,d),3.58-3.38(2H,m),3.29-3.18(4H,m),1.51(9H,s),1.43(3H,d).
製備例135： 1-[6-(甲基-苯基-胺基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 1-[6-(Methyl-phenyl-amino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-((R)-3-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone
以N-甲基苯胺(N-methylaniline)作為起始物，並以與製備例134類似方法製備標的化合物。
MS：[M+H]+=465.
製備例136： (R)-4-[2-(6-異丙基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將Pd(PPh3)4(32 mg,0.03 mmol)、(R)-4-[2-(6-溴-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(6-bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(246 mg,0.56 mmol)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼物環(2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolane)(113 mg,0.67 mmol)溶於DMF(1.87 mL)中。將Cs2CO3(549 mg,1.7 mmol)溶於水(0.37 mL)中，並添加至DMF溶液中。去除反應氣體，加熱至85℃反應18 h，再過濾及濃縮。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)，則可得到黃色油狀之(R)-4-[2-(6-異丙烯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(6-isopropenyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.18 g)。10% Pd/C(48 mg,0.05 mmol)及(R)-4-[2-(6-異丙烯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.18 g)與MeOH(4.5 mL)混合。於~1 bar及室溫下氫化反應30 min，真空過濾及濃縮，則可得到無色固體之標的化合物(157 mg,86%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.08(1H,s),7.15(1H,d),6.95(1H,d),4.35-4.18(3H,m),3.83(1H,d),3.30(2H,s),3.25-3.12(3H,m),2.97-2.76(3H,m),2.33(1H,dd),2.20-2.08(1H,m),1.48(9H,s),1.31(3H,d),1.25(6H,d).
製備例137： (R)-4-[2-(6-胺基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(R)-2-甲基-4-[2-(6-硝基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-2-Methyl-4-[2-(6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-piperazine-1-car boxylic acid tert-butyl ester)(390 mg,0.96 mmol)及10% Pd/C(0.102 mg,0.10 mmol)係與MeOH(9.6 mL)混合。於室溫及~1 bar下氫化反應30 min，真空過濾及濃縮，則可得到白色透明之標的化合物(360 mg,100%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.64(1H,d),6.97(1H,d),6.47(1H,dd),4.32-4.17(3H,m),3.82(1H,d),3.28(2H,s),3.24-3.14(1H,m),3.07(2H,t),2.92(1H,d),2.81(1H,d),2.32(1H,dd),2.24-2.07(1H,m),1.48(9H,s),1.30(3H,d).
製備例138： (R)-4-[2-(6-甲烷磺醯基胺基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Methanesulfonylamino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(R)-4-[2-(6-胺基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(6-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(75 mg,0.20 mmol)係容於無水DCM(1.0 mL)中，並添加三乙基胺(triethylamine)(43 μL,0.24 mmol)及甲烷磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(17 μL,0.22 mmol)。於攪拌18 h後，再添加三乙基胺(triethylamine)(43 μL)及甲烷磺醯氯(methane sulfonyl chloride)(17 μL)。攪拌1 h後，真空移除溶劑，並溶於THF(1.0 mL)及H2O(0.6 mL)。添加氫氧化鈉(24 mg,0.6 mmol)並攪拌反應18 h。經 矽膠管柱層析純化(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)，可得到白色透明標的化合物(65 mg,72%)。
1H NMR(CDCl3)：8.17(1H,s),7.68(1H,s),7.19(2H,s),4.37-4.19(3H,m),3.85(1H,d),3.32(2H,s),3.29-3.10(3H,m),2.94(3H,s),2.88(1H,d),2.74(1H,d),2.41(1H,d),2.23(1H,t),1.47(9H,s),1.28-1.25(3H,m).
製備例139： (R)-4-[2-(2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(2,3-Dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
10% Pd/C(62 mg,0.06 mmol)及(R)-4-[2-(4-氯-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(232 mg,0.6 mmol)與THF(5.82 mL)混合，並添加三乙基胺(triethylamine)(1.22 mL,0.87 mmol)。於室溫及~1 bar下氫化反應5 h，真空過濾並真空揮發溶劑。將殘留物溶於MeOH，並通入SCX管柱，以MeOH沖堤，接著以2 M之氨(ammonia)之MeOH溶液，以充提出胺並濃縮，而可得到黃色油狀之標的化合物(111 mg,53%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.35(1H,s),8.31(1H,d),8.05(1H,s),4.33(2H,t),4.28-4.17(1H,m),3.83(1H,d),3.28(2H, d),3.24-3.08(1H,m),3.00-2.79(3H,m),2.36(1H,dd),2.26-2.12(1H,m),1.48(9H,s),1.31(3H,d).
製備例140： (R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基胺甲醯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-2-Methyl-4-[2-(6-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(1-[2-((R)-4-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylic acid methyl ester)(200 mg,0.48 mmol)溶於2.0 M甲基胺(methylamine)之MeOH(2.4 mL)溶液，並於120℃微波照射加熱4 h。真空移除溶劑，矽膠管柱層析純化所得疣狀物(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)，則可得到無色固體標的化合物(39 mg,20%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.58(1H,s),7.51(1H,d),7.33(1H,d),4.39-4.28(2H,m),4.23(1H,d),3.88-3.77(1H,m),3.31-3.14(3H,m),2.92(3H,s),2.84(1H,d),2.39-2.30(1H,m),2.24-2.12(1H,m),1.48(9H,s),1.30(3H,d).
製備例141： 1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-羧酸 1-[2-((R)-4-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylic acid
將1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(690 mg,1.65 mmol)溶於THF/MeOH/H2O(3.3/3.3/1.7 mL)中，並添加氫氧化鈉(sodium hydroxide)(331 mg,8.27 mmol)。攪拌反應18 h，並以2 M氫氯酸(hydrochloric acid)(4.1 mL)中和反應。真空移除溶劑，並將與MeOH之殘留物共沸物乾燥，而可得到紅色/粉紅色固體標的化合物(630 mg,95%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.76(1H,s),7.71(1H,dd),7.27(1H,d),4.39-4.28(2H,m),4.27-4.10(1H,m),3.83(1H,d),3.28-3.07(3H,m),2.93(1H,d),2.84(1H,d),2.33(1H,dd),2.26-2.08(1H,m),1.47(9H,s),1.34-1.27(3H,m).
製備例142： (R)-4-[2-(6-二甲基胺甲醯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (R)-4-[2-(6-Dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯作為起始物，並使用與一般製程1之類似方法製備標的化合物。
MS：[M+H]+=431.
製備例143： (R)-2-甲基-4-{2-氧基-2-[6-(吡咯烷基-1-羰基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (R)-2-Methyl-4-{2-oxo-2-[6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethyl}-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以吡咯烷(pyrrolidine)及1-[2-((R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯作為起始物，並使用與一般製程1之類似方法製備標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.31(1H,s),7.34(1H,d),7.22(1H,dd),4.32(2H,t),4.24(1H,s),3.83(1H,d),3.67-3.54(2H,m),3.54-3.41(2H,m),3.31-3.09(5H,m),2.93(1H,d),2.83(1H,d),2.41-2.23(1H,m),2.23-2.09(1H,m),2.02-1.98(2H,m),1.96-1.84(2H,m),1.48(9H,s),1.30(3H,d).
製備例144： 1-{1'-乙醯基-6-氯-1,2-二羥基螺[吲哚-3,4'-哌嗪]-1-基}-2-[(3R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮 1-{1'-Acetyl-6-chloro-1,2-dihydrospiro[indole-3,4'-piperidine]-1-yl}-2-[(3R)-4-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazin-1-yl]ethan-1-one
將10% Pd/C(9 mg,0.01 mmol)及6-氯-1-{2-[(3R)-4-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙醯基}-1,2-二羥基螺[吲哚-3,4'-哌嗪]-1'-羧酸苯甲基酯(6-chloro-1-{2-[(3R)-4-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazin-1-yl]acetyl}-1,2-dihydro spiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylic acid,benzyl ester)(51 mg,0.09 mmol)與EtOAc(0.34 mL)於室溫下混合，並添加冰醋酸(0.02 mL)。於室溫且~1 bar下氫化反應1 h，再真空過濾及濃縮。以製備型HPLC純化粗褐色疣狀 物，則可得到一產物(21 mg)。於此物質之無水DCM(0.18 mL)溶液中添加三乙基胺(triethylamine)(13 μL,0.09 mmol)及醋酸酐(acetic anhydride)(6 μL,0.06 mmol)。於室溫下攪拌2 h，真空移除溶劑，將殘留物溶於MeOH，並通入SCX管柱，以MeOH沖堤，再以2.0 M之氨(ammonia)之MeOH溶液以移除胺(amine)。真空移除溶劑後，則可得到無色油狀之標的化合物(21 mg,92%)。
MS：[M+H]+ 505.
製備例145： (R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基磺醯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-2-Methyl-4-[2-(6-methylsulfamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以(R)-4-[2-(5-溴-6-甲基磺醯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(5-bromo-6-methylsulfamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)作為起始物，並以製備例139類似方法加以製備標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.63(1H,s),7.55(1H,dd),7.44(1H,d),4.35(2H,t),4.24(1H,d),3.83(1H,d),3.26-3.12(1H,m),2.93(1H,d),2.83(1H,d),2.55(3H,s),2.35(1H,dd),2.24-2.12(1H,m),1.48(9H,s),1.31(3H,d).
製備例146： (R)-4-[2-(6-二甲基甲醯胺-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Dimethylsulfamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以(R)-4-[2-(5-溴-6-甲基磺醯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯作為起始物，並以製備例139類似方法加以製備標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.56(1H,s),7.54-7.42(2H,m),4.43-4.18(3H,m),3.83(1H,d),3.26-3.10(1H,m),3.01-2.78(2H,m),2.70(6H,s),2.35(1H,dd),2.24-2.10(1H,m),1.48(9H,s),1.31(3H,d).
製備例147： (R)-2-甲基-4-{2-氧基-2-[6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-2-Methyl-4-{2-oxo-2-[6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethyl}-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以(R)-4-{2-(5-溴-6-(吡咯烷-1-磺醯基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-{2-[5-bromo-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)作為起始物，並以製備例139類似方法加以製備標的化合物。
MS：[M+H]+=493
製備例148： (R)-4-[2-(3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以(R)-4-[2-(4-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(4-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)作為反應物，並以製備例139類似方法加以製備標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.10(1H,d),7.36-7.15(2H,m),7.15-7.04(1H,m),4.24(1H,s),4.13-4.01(2H,m),3.83(1H,d),3.29(2H,s),3.23-3.06(1H,m),2.96-2.86(1H,m),2.82(1H,d),2.38-2.23(1H,m),2.22-2.08(1H,m),1.48(9H,s),1.37(6H,s),1.30(3H,d).
製備例149： (R)-4-[2-(5-溴-6-二甲基磺醯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(5-Bromo-6-dimethylsulfamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
以(R)-4-[2-(5-溴-6-二甲基磺醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(5-bromo-6-dimethylsulfamoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，並以製備例139類似方法加以製備標的化合物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.56(1H,s),7.54-7.42(2H,m),4.43-4.18(3H,m),3.83(1H,d),3.26-3.10(1H,m),3.01-2.78(2H,m),2.70(6H,s),2.35(1H,dd),2.24-2.10(1H,m),1.48(9H,s),1.31(3H,d).
製備例150： (2R,5R)-4-[2-(3,3-二甲基-6-苯氧基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(3,3-Dimethyl-6-phenoxy-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(100 mg,0.21 mol)、苯酚(phenol)(24 mg,0.206 mol)、K3PO4(96 mg,0.43 mmol)、2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三異丙基二苯基(2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)(3 mg,0.01 mmol)、Pd(OAc)2混合，並以甲苯製成漿料(0.714 mL)。以氮氣去除反應氣體，並加熱至100℃。反應18 h後，冷卻至室溫。添加MeOH，並將溶液通入Phenomenex NH2管柱，以MeOH沖堤，再使用2.0 M之氨之MeOH溶液以分離胺。將殘留物以矽膠層析管柱純化(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)，則可得到一產 物(75 mg)。再以製備型HPLC(基本方法)純化，則可得到無色油狀標的化合物(19 mg,17%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.91(1H,s),7.51(1H,s),7.42(2H,t),7.22(1H,t),7.10(2H,d),4.22-4.12(1H,m),4.05(2H,q),3.95(1H,d),3.70(1H,d),3.60(1H,dd),3.52(1H,d),3.00(1H,s),2.85(1H,dd),2.64(1H,dd),1.48(9H,s),1.43(6H,s),1.22(3H,d).
製備例151： (R)-4-[2-(6-甲苯磺醯基-5-氟-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Benzenesulfonyl-5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(R)-4-[2-(6-溴-5-氟-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(6-bromo-5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.137 g,0.30 mmol)、苯基亞磺酸鈉(sodium phenylsulfinate)(0.064 g,0.39 mmol)、銅(copper(1)三氟甲基磺酸鹽-甲苯複合物(trifluoromethylsulfonate-benzene complex)(0.0045 g,0.009 mmol)、N,N’-二甲基乙烯基二胺(N,N’-dimethylethylenediamine)(0.29 g,0.33 mmol)及二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)(1.5 mL)之混合物於密封管柱中，在150℃及氮氣下攪拌18 h。所得混合物會分離於水(50 mL)及1：1 Et2O-EtOAc(30 mL)間，以水清洗有機相(2 x 20 mL)、乾燥(Na2SO4)並真空揮發，可得到褐色油狀物。經管柱層 析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% EtOAc/石油)則可得到標的化合物(0.031 g,~25%)。
MS：[M+H]+=518.
製備例152： (R)-4-{2-[6-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-{2-[6-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(R)-4-[2-(6-氯-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(6-Chloro-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)、2-氟-5-氯-苯基硼酸(2-fluoro-5-chloro-phenyl boronic acid)、2.0 M之K2CO3水溶液及1,4-二噁烷(1,4-dioxane)於氮氣下除氣5 min。添加Pd(PPh3)4並加熱至110℃反應18 h。冷卻至室溫後，將反應溶於MeOH，過濾並通入SCX管柱。以MeOH沖堤，再使用2.0 M之氨之MeOH溶液，將最初流出物(basic eluate)真空濃縮。以矽膠層析管柱純化褐色油狀物(梯度沖堤，0-100% EtOAc/石油)。更以製備型HPLC(一般方法)再純化固體，則可得到無色油狀之標的化合物(17 mg,14%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.46(2H,s),7.80(1H,dd),7.52-7.41(1H,m),7.27(1H,t),4.38(2H,t),4.24(1H,s),3.83(1H,d),3.27-3.06(1H,m),3.06-2.76(3H,m),2.36(1H,dd),2.25-2.11(1H,m),1.95-1.76(1H,m),1.48(9H,s),1.30(3H,d).
一般製程3(有機鹵化物加成反應) (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於LiBr(20 mg,0.2 mmol)及(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯化物((1,3-diisopropyl imidazol-2-ylidene)(3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(1.0 mg,0.14 mmol)之無水THF/NMP(1：1,0.48 mL)溶液之除氣(N2)溶液中，添加(2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(65 mg,0.14 mmol)、THF(0.1 mL)及苯甲基溴化鋅(benzylzinc bromide)(575 μL,0.30 mmol)之溶液。攪拌反應18 h，以MeOH稀釋，再通入SCX管柱，並以MeOH沖堤，再以2.0 M之氨-MeOH分離胺。真空移除溶劑，則可得到無色油狀標的化合物(9.0 mg,12%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.03(1H,s),7.33-7.03(6H,m),6.96(1H,d),4.15(1H,d),4.10-3.93(5H,m),3.76(1H,dd),3.67(1H,d),3.59-3.49(2H,m),2.93-2.83(2H,m),2.65(1H,dd),1.48(9H,s),1.35(6H,s),1.23(3H,d).
下表3係以與前述類似方法製備，其起始物為適當經取代之二羥基吲哚(dihydroindole)或二羥基吡咯並吡啶(dihydropyrrolopyridine)(合成方法如前所述)。
製備例153： 6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
以6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)開始，使用與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=239.
下述製備例154-160之化合物係從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)以兩步驟製備：(i)與適當芳烷基鹵化鋅(arylalkylzinc halide)反應，並依照製備例117之類似製程；以及(ii)依照製備例116之類似製程進行去保護。
製備例154： 6-(3-氯-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(3-Chloro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
MS：[M+H]+=273.
製備例155： 3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙基)-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 3,3-Dimethyl-6-(1-phenyl-ethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
MS：[M+H]+=253.
製備例156： 6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
MS：[M+H]+=257.
製備例157： 6-(3-甲氧基-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(3-Methoxy-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
MS：[M+H]+=269.
製備例158： 6-(3-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(3-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
MS：[M+H]+=257.
製備例159： 6-(4-甲氧基-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(4-Methoxy-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
[M+H]+=269.
製備例160： 6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
MS：[M+H]+=275.
製備例161： 6-環戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Cyclopent-1-enyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(340 mg,1.2 mmol)、環戊烯-1-基硼酸(cyclopenten-1-ylboronic acid)(270 mg,2.4 mmol)、碳酸鉀(potassium carbonate)(414 mg,3.0 mmol)及二氯雙(三-磷-甲苯基-膦)鈀(II)(dichlorobis(tri-o-tolyl-phosphine)palladium(II))(38 mg,0.04 mmol)之1,4-二噁烷(6 mL)與水(1.5 mL)之溶液進行除氣，並加熱反應管至90℃反應2 h。冷卻反應混合物，添加水(20 mL)，以EtOAc(2 x 20 mL)淬取產物。乾燥混合有機層，過濾並揮發溶劑。以管柱層析純化粗產物(SiO2，石油-EtOAc 0-60%)，則可得到標的化合物(213 mg,57%)。
MS：[M+H]+=315.
製備例162： 6-環戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-Cyclopent-1-enyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
從6-環戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法加以製備。
MS：[M+H]+=215.
製備例163： (2R,5R)-4-[2-(6-環戊基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於(2R,5R)-4-[2-(6-環戊-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-cyclopent-1-enyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(see Table 1)(60 mg,0.12 mmol)之THF(5 mL)及MeOH(5 mL)之溶液中，添加碳基鈀(palladium on carbon)(10%,10 mg)，並氫化混合物2 h。濾除催化劑，揮發濾出液則可得到白色固體標的化合物(52 mg,87%)。
MS[M+H]+=501.
製備例164： 3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(1-phenyl-vinyl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係以與製備例161類似方法製備，並使用1-苯基乙烯基-硼酸(1-phenylvinyl-boronic acid)取代環戊-1-基硼酸(cyclopenten-1-ylboronic acid)：且反應係加熱至90℃反應隔夜。
MS：[M+H]+=351.
製備例165： 3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 3,3-Dimethyl-6-(1-phenyl-vinyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
從3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=251.
製備例166： 6-苯甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於3,3-二甲基-6-(1-苯基-乙烯基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(914 mg,2.6 mmol)之THF(10 mL)、丙酮(5 mL)及水(5 mL)之溶液中，添加NaIO4(2.8 g,13.05 mmol)，而後添加OsO4(2 mL之4%水溶液，0.3 mmol) 且於室溫下攪拌反應混合物24 h。真空濃縮反應混合物，添加水(20 mL)，再以EtOAc(2 x 20 mL)萃取。以濃鹽水清洗有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並揮發溶劑。以矽膠管柱層析純化粗產物，其係以石油-EtOAc 0-40%沖堤，而可得到標的化合物(654 mg,65%)。
MS：[M+H]+=353.
製備例167： 6-苯甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-Benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
從6-苯甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=253.
製備例168： 6-環己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Cyclohex-1-enyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係使用與製備例161類似方法製備，並使用環己-1-基硼酸(cyclohexen-1-ylboronic acid)取代環戊-1-基硼酸(cyclopenten-1-ylboronic acid)；並加熱至90℃反應隔夜。
MS：[M+H]+=329.
製備例169： 6-環己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-Cyclohex-1-enyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt
從6-環己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，並使用製備例116之類似方法製備。
MS：[M+H]+=229.
製備例170： 3,3,6-三甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3,6-Trimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，並以製備例117類似方法製備，並使用甲基氯化鋅(methyl zinc chloride)(2.0 M in THF,9.75 mmol)，而可製得無色油狀標的化合物(510 mg,55%)。
MS：[M+H]+=263.
製備例171： 3,3,6-三甲基-2,3-二甲基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸-5-氧化物叔丁基酯 3,3,6-Trimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid,5-oxide,tert-butyl ester
於3,3,6-三甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3,3,6-trimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.4 g,1.53 mmol)之DCM(3.2 mL)中，在室溫下添加3-氯過苯酸(3-chloroperbenzoic acid)(0.29 g,1.7 mmol)。於室溫下攪拌反應18 h。添加較多的3-氯過苯酸(750 mg)，並攪拌反應6 h。添加DCM(5.0 mL)，並以飽和碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)(3 x 5.0 mL)水溶液清洗有機溶液，以硫酸鎂乾燥，過濾並真空移除溶劑。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油，接著以SiO2，梯度沖堤，0-10%,MeOH/DCM)而可得到淡黃色泡狀標的化合物(0.38 g,90%)。
MS：[M+H]+=279.
製備例172： 6-乙醯氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Acetoxymethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將3,3,6-三甲基-2,3-二甲基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸-5-氧化物叔丁基酯(0.375 g,1.34 mmol)溶於乙酸酐(acetic anhydride)(1.68 mL)，並加熱至125℃反應1 h。冷卻反應至室溫，並真空濃縮。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)則可得到黃色油狀標的化合物(0.280 mg,65%)。
MS：[M+H]+=321.
製備例173： 6-羥甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Hydroxymethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-乙醯氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.261 g,0.82 mmol)之MeOH(8.2 mL)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(0.45 g,3.3 mmol)。將反應於室溫下攪拌2 h。添加水(10 mL)，並以EtOAc(3 x 10 mL)萃取反應萃取物。以濃鹽水(30 mL)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，而可得到淡黃色油狀標的化合物(0.268 g)，其可直接使用而無須再純化。
MS：[M+H]+=279.
製備例174： 6-甲烷磺醯氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Methanesulfonyloxymethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
在6-羥甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.268 g,0.96 mmol)及三甲基胺(0.417 mL,3 mmol)之EtOAc(4.8 mL)溶液中，並於0℃添加甲烷磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(0.224 mL,2.9 mmol)。於相同溫度下攪拌反應1 h。添加水(5 mL)並以EtOAc(3 x 5.0 mL)萃取水相混合物。以濃鹽水(20 mL)清洗混合有機萃取 物，以硫酸鈉乾燥，過濾並真空溶劑，而可得到淡黃色標的化合物(0.279 g,)。
MS：[M+H]+=357.
製備例175： 3,3-二甲基-6-吡唑-1-基甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-pyrazol-1-ylmethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於叔丁醇鉀(potassium tert-butoxide)(0.090 g,0.80 mmol)之無水THF(4.0 mL)中添加吡唑(pyrazole)(0.104 g,1.52 mmol)。攪拌反應溶液30 min。於室溫下添加6-甲烷磺醯氧基甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.271 g,0.76 mmol)，並攪拌反應1 h。添加一第二等量之吡唑(104 mg)，並添加叔丁醇鉀(90 mg)，並攪拌反應1 h。加入水(4.0 mL)，並以EtOAc(3 x 5.0 mL)萃取反應，並以飽和鹽水溶液(15 mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油，接著以SiO2，梯度沖堤，0-5%,MeOH/DCM)，則可得到淡黃色油狀標的化合物(0.13 g,52%)。
MS：[M+H]+=329.
製備例176： 3,3-二甲基-6-吡唑-1-基甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶 3,3-Dimethyl-6-pyrazol-1-ylmethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從3,3-二甲基-6-吡唑-1-基甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，並使用製備例116之類似方法製備。
MS：[M+H]+=229
製備例177： 3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-6-碳化睛 3,3-Dimethyl-2,3-dibydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carbonitrile
於室溫下，將6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.405 g,1.43 mmol)、K4[Fe(CN)6](1.21 g,2.86 mmol)、Pd(OAc)2(16 mg,0.07 mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(butyl di-1-adamantylphoshine)(77 mg,0.21 mmol)及碳酸鈉(0.304 g,2.86 mmol)之混合物於NMP(14.3 mL)中製程漿料。於185℃微波照射加熱反應2 h。冷卻反應至室溫，並過濾。將濾出液溶於水中，並以二乙基醚(diethyl ether)/石油(1：1,3 x)萃取。以濃鹽水(3 x)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，並真空移除溶劑。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)則可得到無色固體標的化合物(36 mg,15%)。
MS：[M+H]+=174
製備例178： (2-氯甲基-烯丙氧基甲基)-苯 (2-Chloromethyl-allyloxymethyl)-benzene
將苯甲醇(Benzyl alcohol)(3,5 mL,33.6 mmol)及DMF(8 mL)添加至NaH(60%之礦物油懸浮液，1.8 g,43.7 mmol，使用前以己烷清洗)之THF(35 mL)懸浮液中。於室溫下攪拌所得混合物30分鐘，而後迴流1 h。冷卻混合物至室溫，於1小時內緩慢添加3-氯-2-氯甲基-丙烯(3-chloro-2-chloromethyl-propene)(4.2 g,33.6 mmol)之THF(40 mL)溶液。於室溫下攪拌反應18 h，以濃鹽水/水(1：1)淬冷，再以Et2O萃取。乾燥有機相(MgSO4)，過濾並濃縮。經管柱層析(SiO2,EtOAc：石油1：9)，則可得到無色油狀標的化合物(3.1 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.46-7.29(5H,m),5.35(1H,s),5.30(1H,d),4.56(2H,s),4.24-4.06(4H,m).
製備例179： (2-溴甲基-烯丙氧基甲基)-苯 (2-Bromomethyl-allyloxymethyl)-benzene
於真空下將LiBr(2.7 g,31.6 mmol)燃燒乾燥，並冷卻至室溫。而後，添加TBABr(255 mg,0.79 mmol)、(2-氯甲基-烯丙氧基甲基)-苯(3.1 g,15.8 mmol)及THF(5 mL)，並將懸浮液於60℃攪拌2 h。以矽藻土過濾混合物，真空移除溶劑，則可得到無色油狀標的化合物(3.4 g)，其無須經過再純化即可用於下個步驟。
1H NMR(CDCl3)：7.47-7.30(5H,m),5.47-5.33(1H,m),5.30(1H,q),4.56(2H,s),4.19(2H,s),4.08(2H,s).
製備例180： (2-苯甲氧基甲基-烯丙基)-(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-胺 (2-Benzyloxymethyl-allyl)-(2-chloro-5-iodo-pyridin-4-yl)-amine
標的化合物係由2-氯-5-碘-吡啶-4-基-胺(2-chloro-5-iodo-pyridin-4-yl-amine)及(2-溴甲基-烯丙氧基甲基)-苯((2-bromomethyl-allyloxymethyl)-benzene)，以與製備例108類似方法製備。反應係於55℃下攪拌3 h。
MS：[M+H]+=415.
製備例181： 3-苯甲氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 3-Benzyloxymethyl-6-chloro-3-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
標的化合物之製備，係從(2-苯甲氧基甲基-烯丙基)-(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-胺，以鈀催化環合反應，並以製備例109類似方法，則可得到淡黃色固體標的化合物。
MS：[M+H]+=289.
製備例182： 3-苯甲氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3-Benzyloxymethyl-6-chloro-3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係從3-苯甲氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(500 mg,1.74 mmol)，並依照製備例110所述之類似方法製備。
MS：[M+H]+=389.
製備例183： 6-苯甲基-3-苯甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzyl-3-benzyloxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl este
標的化合物係從3-苯甲氧基甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(520 mg)，並依照製備例116所述類似方法製備。
[M+H]+=445.
製備例184： 6-苯甲基-3-苯甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-Benzyl-3-benzyloxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride salt
標的化合物之製備，係從6-苯甲基-3-苯甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(82 mg)，並依照製備例116所述類似方法製備。
MS：[M+H]+=345.
製備例185： 6-氯-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Chloro-3-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one
於冰的(-78℃)6-氯-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one)(4.0 g,24 mmol)及TMEDA(11.2 mL,79 mmol)之THF(100 mL)溶液中緩慢添加BuLi(2.2 M之環己烷溶液，22 mL,48 mmol)。於相同溫度下攪拌反應30分鐘，而後緩慢添加碘甲烷(iodomethane)(2.2 mL,36 mmol)。於-20℃下攪拌反應1.5 h。以飽和NH4Cl淬冷反應，再以EtOAc萃取。乾燥有機相(MgSO4)，過濾並真空濃縮。經管柱層析(SiO2,EtOAc/石油2：8)則可得到但粉色固體標的化合物(2.7 g)。
MS：[M+H]+=182.
製備例186： 3-苯甲基-6-氯-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 3-Benzyl-6-chloro-3-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one
標的化合物係從6-氯-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(700 mg)，依據製備例185所述方法，使用苯甲基溴(benzyl bromide)取代溴甲烷而可得到白色固體之標的化合物(641 mg)。
MS：[M+H]+=272.
製備例187： 3-苯甲基-6-氯-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 3-Benzyl-6-chloro-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indole
3-苯甲基-6-氯-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(641 mg)以BH3Me2S還原，並以與製備例54類似方法得到無色膠狀標的化合物(410 mg)。
MS：[M+H]+=258.
製備例188： 3,3-二甲基-6-(2-氧基-吡咯烷-1-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將含有6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(150 mg,0.53 mmol)、2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinone)(68 mg,0.80 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫噸(9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene)(Xantphos)(46 mg,0.079 mmol)、Pd2(dba)3(50 mg,0.052 mmol)及碳酸銫(cesium carbonate(260 mg,0.79 mmol)之1,4-二噁烷(3 mL)溶液之反應管抽真空，並通入氮氣。於110℃下攪拌隔夜。冷卻混合物，則分離於EtOAc與水間。以濃鹽水清洗有機萃取物、乾燥(MgSO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為50-100% EtOAc/石油)則可得到標的化合物(102 mg)。
MS：[M+H]+=332.
製備例189： 1-(3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-6-基)-吡啶烷-2-酮氫氯酸鹽 1-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl)-pyrrolidin-2-one hydrochloride salt
3,3-二甲基-6-(2-氧基-吡咯烷-1-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(100 mg)以HCl(飽和EtOAc處理)並攪拌4 h。而後，真空揮發混合物至乾燥，而可得到淡黃色固體標的化合物。
MS：[M+H]+=232.
製備例190： 6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係從2-溴-吡啶-4-基胺(2-bromo-pyridih-4-ylamine)，以與前述製備6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(製備例107-110)纇似方法製備，則可得到無色固體。
1H NMR(CDCl3)8.00(1H,s),7.87(1H,br s),3.75(2H,s),1.59(9H,br s),1.39(6H,s).
MS：[M+H-tBu]+ 271,273.
分離之合成中間產物係如以下述：2-溴-5-碘-吡啶-4-基胺(淡橘色固體，1H NMR(DMSO-d 6)8.18(1H,s),6.78(1H,s),6.48(2H,br s)；MS：[M+H]+ 299,301)；(2-溴-5-碘-吡啶-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺((2-Bromo-5-iodo-pyridin-4-yl)-(2-methyl-allyl)-amine)(淡橘色固體，1H NMR(DMSO-d 6)8.20(1H,s),6.52(1H,s),6.47(1H,br t),4.85(1H,d),4.74(1H,d),3.82(2H,d),1.68(3H,s)；MS：[M+H]+ 353,355)；6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine)(無色固體，1H NMR(DMSO-d 6)7.70(1H,s),6.73(1H,br s),6.47(1H,s),3.30(2H,d),1.26(6H,s)；MS：[M+H]+ 227,229)。
經保護醯胺基(amido)-取代之哌嗪
步驟1：1,1’-羰基二咪唑(1,1’-Carbonyldiimidazole)(490 mg,3.0 mmol)添加至(2R,5R)-5-甲基-哌嗪-1,2,4-三羧基1-苯甲基酯4-叔丁基酯((2R,5R)-5-methyl-piperazine-1,2,4-tricarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)(950 mg,2.5 mmol)之二氯甲烷(dichloromethane)(20 mL)之攪拌溶液，並於室溫下攪拌混合物3小時，隨後添加二級胺(secondary amine)(3.75 mmol)，並於室溫下攪拌混合物16-48小時。添加氫氯酸(2 M,20 mL)並於室溫下攪拌混 合物30分中。分離有基層並真空揮發至乾燥，而可得到粗產物，其可直接使用而無須再純化。製備例191-196之化合物亦以此方法製備，並使用如下述之適當二級胺試劑。
製備例191： (2R,5R)-2-二甲基胺甲醯基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Dimethylcarbamoyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester
使用二甲基胺(dimethylamine)(40 wt%之水溶液；2 mL)。
MS：[M+H-tBu]+ 350.
製備例192： (2R,5R)-2-(三亞甲胺-1-羰基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯 (2R,5R)-2-(Azetidine-1-carbonyl)-5-methyl-piperazine-1, 4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester
使用三甲亞胺(azetidine)。
MS：[M+H-tBu]+ 362.
製備例193： (2R,5R)-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 4-benzyl ester 1-tert-butyl ester
使用嗎啉(morpholine)。
MS：[M+H-tBu]+ 392.
製備例194： (2R,5R)-2-二乙基胺甲醯基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Diethylcarbamoyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester
使用二乙基胺(diethylamine)。
MS：[M+H]+ 434.
製備例195： (2R,5R)-2-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(pyrrolidine-1-carbonyl)-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 4-benzyl ester 1-tert-butyl ester
使用吡咯烷(pyrrolidine)。
MS：[M+H]+ 432.
製備例196： (2R,5R)-2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(piperidine-1-carbonyl)-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 4-benzyl ester 1-tert-butyl ester
使用哌啶(piperidine)。
MS：[M+H]+ 446.
步驟2：添加10%之碳基鈀(Palladium on carbon)(200 mg)至經苯甲基氧基羰基(benzyloxycarbonyl)保護之哌嗪衍生物(2.5 mmol)之甲醇(40 mL)溶液中，並於室溫及氫氣氛下攪拌混合物16-48小時。以重力過濾移除固體，並以甲 醇(10 mL)清洗。真空揮發混合濾出液至乾燥，而可得到粗產物，其可直接使用而無須再純化。以此方法製備之製備例197-202之化合物，係使用適當的如下前驅物。
製備例197： (2R,5R)-5-二甲基胺甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Dimethylcarbamoyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-二甲基胺甲醯基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 272
製備例198： (2R,5R)-5-(三亞甲胺-1-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-(Azetidine-1-carbonyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-(三亞甲胺-1-羰基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 284
製備例199： (2R,5R)-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 314
製備例200： (2R,5R)-5-二乙基胺甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Diethylcarbamoyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-5-二乙基胺甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸-1-叔丁基酯((2R,5R)-2-diethylcarbamoyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)製備。
MS：[M+H]+ 300.
製備例201： (2R,5R)-2-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(pyrrolidine-1-carbonyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 298.
製備例202： (2R,5R)-2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(piperidine-1-carbonyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基酯-1-叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 312.
合成經保護耦合產物之一般方法：
將三乙基胺(0.230 mL,1.65 mmol)添加至6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(6-benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride)(137 mg,0.5 mmol)之無水DCM(2.5 mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物10分中。添加氯乙醯氯化物(Chloroacetyl chloride)(0.044 mL,0.55 mmol)並於室溫下攪拌混合物3小時。添加經取代之哌嗪衍生物(0.6 mmol)並於室溫下攪拌混合物隔夜。混合物係分離於DCM(20 mL)及水(20 mL)間，分離有機層，真空移除溶劑。經管柱層析(SiO2,20-100% EtOAc/石油)則可得到無色固體產物。製備例203-205之化合物係以此方法製備，並使用適當的夏墅經取代哌嗪。
製備例203： (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-二甲基胺甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-dimethylcarbamoyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-5-二甲基胺甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 550.
製備例204： (2R,5R)-5-(三亞甲胺-1-羰基)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-(Azetidine-1-carbonyl)-4-[2-(6-benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-5-(三亞甲胺-1-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 562.
製備例205： (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯製備。
MS：[M+H]+ 592.
製備例206： (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3-苯甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-二甲基胺甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3-benzyloxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-dimethylcarbamoyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物(40 mg)係從6-苯甲基-3-苯甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(6-benzyl-3-benzyloxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride salt)(60 mg,0.15 mmol)、氯乙醯基氯化物(chloroacetyl chloride)(18 μL,0.22 mmol)、TEA(75 μL,0.54 mmol)及(2R,5R)-5-二甲基胺甲醯基-2-甲基-1-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-dimethylcarbamoyl-2-methyl-1-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(59 mg,0.22 mmol)，並依照製備例203纇似方法製備。
MS：[M+H]+=656.
製備例207： (1,4-二苯甲基-哌嗪-2-基)-甲醇 (1,4-Dibenzyl-piperazin-2-yl)-methanol
於氫鋰化鋁(lithium aluminium hydride)之THF(1 M,49.6 mL,49.6 mmol)攪拌溶液中，於-5℃及氮氣下，在0.5 h內滴加(1,4-二苯甲基-哌嗪-2-基)-羧酸乙基酯((1,4-dibenzyl-piperazin-2-yl)-carboxylic acid,ethyl ester)(8.4 g,24.8 mmol)之THF(30 mL)溶液，將溶液溫度保持在<5℃。於0℃下攪拌所得混合物1 h，而後再於20℃下攪拌18 h，接著於外加冰-甲醇浴下添加水(4 mL)及THF(100 mL)以淬冷反應。以飽和酒石酸鉀鈉(potassium sodium tartrate)(~50 mL)處理所得懸浮液，並於0℃下攪拌1 h。移出懸浮液體，並真空揮發。將所得油狀物溶於二氯甲烷(dichloromethane)，乾燥溶液(Na2SO4)，真空揮發，而可得到油狀標的化合物(8.04 g)。
MS：[M+H]+=297.
製備例208： 1,4-二苯甲基-2-氟甲基-哌嗪 1,4-Dibenzyl-2-fluoromethyl-piperazine
在-78℃及氮氣下，於0.2小時內在二乙基胺硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride)(0.89 g,5.53 mmol)之DCM(4 mL)攪拌溶液中滴加(1,4-二苯甲基-哌嗪-2-基)-甲醇((1,4-dibenzyl-piperazin-2-yl)-methanol)(1.364 g,4.61mmol)之DCM(6 mL)溶液(溶液內部溫度為<-65℃)。於-78℃下攪拌溶液1 h，而後緩慢升溫至20℃並攪拌16 h。以冰-甲醇浴冷卻混合物，而後於矯半中添加冰。將混合物倒入飽和NaHCO3(100 mL)水溶液中，並以DCM(3 x 30 mL)萃取。乾燥混合有基萃取物(Na2SO4)，且真空揮發而得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-25%二乙基醚於40-60石油醚(petroleum ether))，而可得到油狀標的化合物(0.471 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.38-7.23(10H,m),4.93-4.64(1H,m),4.55(1H,ddd),4.03(1H,d),3.52(3H,d),2.91(1H,d),2.84-2.64(2H,m),2.56(1H,s),2.48-2.21(3H,m).
製備例209： 2-氟甲基-哌嗪二乙酸鹽 2-Fluoromethyl-piperazine,diacetate salt
於20℃及4 bar下，氫化1,4-二苯甲基-2-氟甲基-哌嗪(1,4-dibenzyl-2-fluoromethyl-piperazine)(0.47 g,1.6 mmol)、乙醇(20 mL)、乙酸(0.4 mL)及10%碳基鈀(0.2 g)之混合物72 h。過濾移除固體，真空揮發濾出液，則可得到無色固體。以乙醚研磨(兩次)則可得到無色固體標的戶合物(0.332 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：7.38-5.74(4H,m),4.40-4.27(1H,m),4.27-4.14(1H,m),2.94-2.69(4H,m),2.69-2.58(1H,m),2.58-2.52(1H,m),2.32(1H,dd),1.87(6H,s).
製備例210： (2R,5R)-4-[2-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole)及(2R,5R)-2-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-2-methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，並依照製備例203類似方法。
MS：[M+H]+=535.
製備例211： (1’-叔丁氧基羰基-6’-氯)-1,1',2',3-四羥基螺[茚-2,3'-吲哚] (1’-tert-Butyloxycarbonyl-6’-chloro)-1,1',2',3-tetrahydrospiro[indene-2,3'-indole]
於室溫下，於6-氯-2-氧基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.5 g,9.36 mmol)及K2CO3(2.85 g,20.6 mmol)之DMF(25 mL)溶液中，添加鄰二溴亞二甲苯基(o-xylylene dibromide)(5.98 g,22.7 mmol)。於室溫下攪拌反應18 h。添加水(150 mL)，以DCM(3 x)萃取反應。混合有機層，並以濃鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，真空移除溶劑。以矽膠管柱層析純化粗產物(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)，再通過第二次管柱層析(梯度沖堤，0-100%,DCM/石油)，則可得到無色固體標的化合物(541 mg,30%)。
MS：[M+H]=314(M-tBu).
製備例212： (6’-氯)-1,1',2',3-四羥基螺[茚-2,3'-吲哚] (6’-Chloro)-1,1',2',3-tetrahydrospiro[indene-2,3'-indole]
於室溫下，將(1’-叔丁氧基羰基-6’-氯)-1,1',2',3-四羥基螺[茚-2,3'-吲哚](0.541 g,1.5 mmol)溶於50% TFA之DCM(7.3 mL)溶液中，於室溫下攪拌反應1 h。真空移除溶劑，以甲苯清洗殘留物並揮發。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-50%,EtOAc/石油)則可得到一無色固體。MS：[M+H]=270。將此物質(0.226 g,0.84 mmol)之2.0M BH3.SMe2之THF(4.2 mL)溶液加熱至75℃反應3 h，而後冷卻至室溫。添加MeOH(4 mL)並加熱反應迴流1 h，而後真空濃縮。經 矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-50%,EtOAc/石油)，則可得到無色固體標的化合物(0.17 g,80%)。
MS：[M+H]=256.
製備例213： 1,1',2',3-四羥基螺[茚-2,3'-吲哚]-6'-碳化睛 1,1',2',3-Tetrahydrospiro[indene-2,3'-indole]-6'-carbonitrile
(6’-氯)-1,1',2',3-四羥基螺[茚-2,3'-吲哚](348 mg,1.92 mmol)、Zn(CN)2(0.257 mg,2.19 mmol)、Pd2(dba)3(35 mg,0.15 mmol)、Sphos(0126 mg,0.31 mmol)係混合，並溶於NMP(9.6 mL)中。對懸浮液除氣(N2)5 min。於180℃下以微波照射加熱反應2 h，而後冷卻至室溫。添加額外試劑：Zn(CN)2(0.257 mg,2.19 mmol)、Pd2(dba)3(35 mg,0.15 mmol)、Sphos(126 mg,0.31 mmol)，且加熱反應至185℃反應1 h。以水稀釋反應，並以二乙基醚/石油petrol(1：1)(3x)萃取。以水極濃鹽水清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，再真空濃縮。經矽膠管柱層析(梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油)，則可得到淡黃色固體標的化合物(0.06 g,18%)。
MS：[M+H]=247.
製備例214： 1'-{2-[(2R,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-[(嗎啉-4-基)羰基]哌嗪-1-基]乙醯基}-1,1',2',3-四羥基螺[茚-2,3'-吲哚]-6'-碳化睛 1'-{2-[(2R,5R)-4-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-methyl-2-[(morpholin-4-yl)carbonyl]piperazin-1-yl]acetyl}-1,1',2',3-tetrahydrospiro[indene-2,3'-indole]-6'-carbonitrile
標的化合物係透過與製備例203類似方法製備，其中反映混合物係加熱至50℃反應2 h。
MS：[M+H]=600.
製備例215： 6-(2-氯-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(2-Chloro-phenoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(150 mg,0.46 mmol)、2-氯苯酚(2-chlorophenol)(0.071 mL,0.69 mmol)、CuI(17 mg,0.046 mmol)、吡啶羧酸(picolinic acid)(23 mg,0.092 mmol)及磷酸鉀(195 mg,0.92 mmol)之DMSO(1 mL)溶液於85℃攪拌隔夜。將混合物冷卻，則分離於EtOAc及水間。以濃鹽水清洗有機萃取物，乾燥(MgSO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為2-10%乙酸乙酯/石油)則可得到標的化合物(143 mg)。
MS：[M+H]+=375.
製備例216： 6-(2-氯-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2-Chloro-phenoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
將6-(2-氯-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(143 mg)以HCl(飽和之乙酸乙酯溶液)處理，並攪拌4小時。真空揮發混合物至乾燥，而可得到無色固體，其可直接使用於下一步驟而無須再純化。
MS：[M+H]+=275.
製備例217： (2R,5R)-4-苯甲基-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5R)-2-羥甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸-1-苯甲基酯-4-叔丁基酯((2R,5R)-2-hydroxymethyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 4-tert-butyl ester)(3.48 g,15.1 mmol)、苯甲醛(benzaldehyde)(1.76 g,16.6 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(3.84 g,18.1 mmol)及1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(30 mL)之混合溶液於-20℃下攪拌18 h，則分離於飽和NaHCO3(150 mL)水溶液及DCM(3 x 50 mL)間。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)並真空乾燥，而可得 一油狀物。經管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/石油)，則可得到無色固體之標的化合物(4.588 g,74%)。
MS：[M+H]+=321.
製備例218： (2R,5R)-4-苯甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-2-methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於冰-甲醇浴冷卻之(2R,5R)-4-苯甲基-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.96 g,3 mmol)之DCM(10 mL)攪拌溶液中，於0.05 h時間內滴加三乙基胺(0.91 g,1.25 mL,9 mmol)，而後滴加甲基磺醯基氯(methylsulfonyl chloride)(0.38 g,0.26 mL,3.3 mmol)。於0-20℃下攪拌混合物2 h，而後一次添加吡唑(pyrazole)(0.27 g,4 mmol)，並持續於20℃下攪拌7天。將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中，並以DCM(3 x 20 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，再真空揮發而得到一油狀物。經管柱層析(SiO2,0-100% Et2O/石油)，則可得到標的化合物(0.24 g)。
MS：[M+H]+=371.
製備例219： (2R,5R)-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於4 bar下，使用與製備例209類似方法，對(2R,5R)-4-苯甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (0.24 g,0.65 mmol)以10%碳基鈀進行氫化。將粗產物溶於甲醇，再揮發溶劑，於40℃真空乾燥殘留物6 h，則可得到標的化合物(0.21 g)。
MS：[M+H]+=281.
製備例220： (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.103 g,0.37 mmol)及6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽(6-benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine,hydrochloride salt)(0.101 g,0.37 mmol)，並使用與製備例203類似方法製備，除了於試劑添加後更於反應混合物中添加氯仿(10 mL)，並將混合物加熱迴流7天，則可得到油狀標的化合物(0.019 g)。
MS：[M+H]+=559.
製備例221： 3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
將6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole)(1 g,5.5 mmol)、氰化鋅 (zinc cyanide)(0.74 g,6.3 mmol)、三(聯甲基苯乙烯酮)雙鈀(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(0.2 g,0.9 mmol)及2-二氯己基膦2’,6’-二甲氧基聯苯(2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-dimethoxybiphenyl)(0.4 g,1.1 mmol)混合，並溶於N-甲基-吡咯烷酮(N-methyl-pyrrolidinone)(27.6 mL)。以氮氣除氣懸浮液5分鐘。於185℃下微波照射加熱反應2 h，冷卻至室溫，以水稀釋反應，再以二乙基醚/石油(1：1)(3x)萃取。以水及濃鹽水清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經管住層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到淡黃色固體標的化合物(0.14 g,15%)。
MS：[M+H]+=173.
製備例222： 1-(2-氯-乙醯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛 1-(2-Chloro-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
於3,3-二甲基吲哚-6-碳化睛(3,3-dimethylindoline-6-carbonitrile)(0.35 g,2.0 mmol)及三乙基胺(0.56 mL,4.0 mmol)之DCM(10 mL)溶液中，於0℃下滴加氯乙醯氯化物(chloroacetyl chloride)(0.16 mL,2.0 mmol)。升溫反應溶液至室溫，並攪拌隔夜。而後，以水稀釋反應混合物。分離有機相，以硫酸鎂乾燥，濃縮而得到標的化合物(0.39 g)。
1H NMR(CDCl3)：8.47(s,1H),7.40(d,1H),7.24(d,1H),4.14(s,2H),3.94(s,2H),1.42(s,6H).
製備例223： (R)-4-[2-(6-氰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[2-(6-Cyano-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於1-(2-氯乙醯基)-3,3-二甲基吲哚啉-6-碳化睛(1-(2-chloroacetyl)-3,3-dimethylindoline-6-carbonitrile)(0.10 g,0.40 mmol)及(R)-叔丁基-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯((R)-tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate)(0.088 g,0.41 mmol)之乙腈(1.5 mL)溶液中添加三乙基胺(0.083 mL,0.6 mmol)。將反應混合物加熱至50℃反應3 h。而後，冷卻反應混合物並濃縮。以0.6 mmol重複反應，並將混合粗產物以快速管柱層析法純化，經20% EtOAc之庚烷(heptane)溶液沖堤，則可得到標的化合物(0.29 g)。
[M+H]+=413.
製備例224： (R)-4-[(S)-2-(6-氰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-1-甲基-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (R)-4-[(S)-2-(6-Cyano-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於2-氯-1-丙酸(2-chloro-1-propionic acid)(0.11 mL,1.16 mmol)之DCM(20 mL)攪拌溶液中添加O-苯並三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate) (0.55 g,1.45 mmol)。攪拌混合物30分鐘，而後添加三乙基胺(0.48 mL,3.44 mmol)、3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile)(0.2 g,1.16 mmol)及一滴DMF，將反應混合物攪拌隔夜。而後，以DCM稀釋反應混合物，以水清洗。分離有機相，以Na2SO4乾燥並濃縮。以乙酸乙酯清洗粗產物，濾出液細濃縮，並以快速管柱層析純化，經10% EtOAc之庚烷溶液沖堤後，可得到(R)-1-(2-氯丙醯基)-3,3-二甲基吲哚啉-6-碳化睛((R)-1-(2-chloropropanoyl)-3,3-dimethyl indoline-6-carbonitrile)(0.133 g)。
[M+H]+=263.
將材料之溶液，即(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸甲基酯((R)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.13 g,0.51 mmol)與碳酸鉀(0.10 g,0.51 mmol)之乙睛(2.5 mL)溶液加熱至60℃反應48 h。以EtOAc稀釋反應混合物，以水清洗。分離有機相，以Na2SO4乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化殘留物，並經15% EtOAc之庚烷溶液沖堤後，可得到標的化合物(33.5 mg)。
[M+H]+=427.
製備例225： 3,3,6-三甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 3,3,6-Trimethyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester)及甲基氯化鋅(methylzinc chloride)，並依照製備例117類似方法製備。
MS：[M+H]+=206(-tBu).
製備例226： 5-溴-6-溴甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 5-Bromo-6-bromomethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於室溫下，在3,3,6-三甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(1.25 g,1 mmol)之四氯化碳(carbon tetrachloride)(58.2 mL)溶液中添加過氧化苯(dibenzoyl peroxide)(0.02 g,0.1 mmol)、2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(2,2’-azobis(2-methyl propionitrile)(17 mg,0.10 mmol)及N-溴代丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide)(0.93 g,5.2 mmol)。於迴流下攪拌反應1 h。冷卻反應至室溫，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-20%,EtOAc/石油40-60)可得到標的化合物。
1H NMR(CDCl3)：7.83(1H,s),7.22(1H,s),3.71(2H,s),2.38(2H,s),1.58(9H,s),1.38-1.28(6H,m).
製備例227： 5-溴-3,3-二甲基-6-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 5-Bromo-3,3-dimethyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinone)(0.8 g,9.4 mmol)之THF(15.6 mL)溶液中添加叔丁醇鉀(potassium tert-butoxide)(1.05 g,9.4 mmol)，並於室溫下攪拌混合物30分鐘。一次添加5-溴-6-溴甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯，並於室溫下反應2 h。添加飽和氯化銨水溶液(15 mL)，以EtOAc萃取混合物。以濃鹽水清洗有機層，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，踢度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(0.17 g)。
MS：[M+H]+=424.
製備例228： 1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-基甲基)-吡咯-2-酮 1-(5-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylmethyl)-pyrrolidin-2-one
標的化合物係以與製備例116類似方法製備。粗產物係通入SCX管柱，並以2M之氨之甲醇溶液分離胺。
MS：[M+H]+=324.
製備例229： 3,3,5-三甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 3,3,5-Trimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
標的化合物係以與製備例25類似方法製備。
MS：[M+H]+=162.
製備例230： 6-溴-3,3,5-三甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Bromo-3,3,5-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indole
將3,3,5-三甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(1.84 g,11.43 mmol)溶於濃硫酸中(25 mL)，並添加硫酸銀(silver sulfate)(1.90 g,6.06 mmol)。攪拌反應1 h，再於5分鐘內添加溴(bromine)(0.6 mL,11.77 mmol)。於此溫度下攪拌反應1 h，於冰源冷卻下緩慢添加50%氫氧化鈉水溶液(100 mL)以非常緩慢的速度淬冷反應(需注意)。再次添加氫氧化鈉水溶液，以將pH調整為鹼性。以二乙基醚(3x)萃取反應混合物，以硫酸鈉乾燥有機相，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-50%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(1.30 g)。
MS：[M+H]+=241.
製備例231： 3,3,5-三甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛 3,3,5-Trimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
將6-溴-3,3,5-三甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚(1.0 g,4.17 mmol)、氰化鋅(zinc cyanide)(0.563 g,4.79 mmol)、三(二亞苯甲基酮)二鈀(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(0.094 g,0.42 mmol)、(1,1’-雙二苯基膦)二茂鐵((1,1’-bisdiphenylphosphino)ferrocene)(0.462 g,0.83 mmol)及粉末鋅(0.054 g,0.83 mmol)混合，並溶於二甲基乙醯胺(dimethylacetamide)(20.8 mL)。於氮氣下將反應除氣5分鐘，而後於150℃微波照射加熱反應30分中。將反應冷卻至室溫，並添加水。以二乙基醚(3x)萃取混合物。以硫酸鈉乾燥混合有機萃取物，過濾及濃縮。經管柱層析(矽膠， 梯度沖堤，0-20%,EtOAc/石油40-60)，則可得到標的化合物(110 mg)。
MS：[M+H]+=185.
製備例232： (6-氯-3-吲哚-吡啶-2-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺 (6-Chloro-3-iodo-pyridin-2-yl)-(2-methyl-allyl)-amine
標的化合物係以製備例108所述類似方法製備。
1H NMR(270MHz,CDCl3)：7.72-7.68(1H,d),6.36-6.33(1H,d),5.10(1H,bs),4.89-4.86(2H,m),4.02-4.00(2H,m),1.79(3H,s).
製備例233： 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
標的化合物係以製備例109所述類似方法製備。
MS：[M+H]+=183.
製備例234： 5-溴-2-吲哚-吡啶-3-基胺 5-Bromo-2-iodo-pyridin-3-ylamine
將3-胺基-5-溴吡啶(3-Amino-5-bromopyridine)(13.8 g,79.8 mmol)溶於乙酸(440 mL)中，並置於氮氣氛下。添加N-吲哚琥珀醯亞胺(N-Iodosuccinimide)(16.15 g,71.8 mmol)於反應中，並於室溫下攪拌隔夜。濃縮反應，殘留物係分離於EtOAc(200 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)間。分離各層，並以飽和碳酸氫鈉(200 mL)清洗有機相。以EtOAc(3 x 200 mL)萃取水相。以硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠；1.4 Kg存放於70% DCM：30%庚烷中，沖堤條件為70-100% DCM/庚烷)，而可得到標的化合物(11.5 g)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3)：7.83(1H,m),7.04(1H,m),4.33(2H,br s).
製備例235： (5-溴-2-吲哚-吡啶-3-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺 (5-Bromo-2-iodo-pyridin-3-yl)-(2-methyl-allyl)-amine
標的化合物係依照製備例108類似方法製備，除了使用5-溴-2-吲哚吡啶-3-胺(5-bromo-2-iodopyridinyl-3-amine)、叔丁醇鉀(potassium tert-butoxide)(1.1 eq)及3-溴-2-甲基丙烷(3-bromo-2-methylpropane)(1.1 eq)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3)：7.76(1H,d),6.72(1H,d),4.92(2H,m),4.61(1H,s),3.70(2H,d),1.69(3H,s).
製備例236： 6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺((5-bromo-2-iodo-pyridin-3-yl)-(2-methyl-allyl)-amine)(10.2 g,28.9 mmol)、氯化四丁基銨(tetrabutylammonium chloride)(9.64 g,34.7 mmol)、甲酸鈉(sodium formate)(2.36 g,34.7 mmol)、乙酸鈀(palladium acetate)(0.97 g,4.3 mmol)、三乙基胺(triethylamine)(8.76 g,86.7 mmol)、水(12.1 mL)及二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)(255 mL)之混合物，於氮氣及100℃下攪拌1 h。添加冰塊(100 g)以冷卻混合物，而後於攪拌下以水稀釋(200 mL)。混合物係分離於水(1 L)及甲苯(600 mL)與EtOAc(50 mL)之混合物間。以水清洗有機相(4 x 250 mL)，乾燥(Na2SO4)並真空揮發，而可得到褐色油狀物。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤條件為0-100%二乙基醚之40-60石油醚)，則可得到黃色固體標的化合物(2.84 g)。
MS：[M+H]+=227,229.
製備例237： 6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-溴-2,3-二羥基-3,3-二甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(6-Bromo-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine)(2.45 g,10.8 mmol)溶於THF(44 mL)中，並置於氮氣氛下。添加叔丁醇鉀(Potassium tert-butoxide)(1.2 g,10.8 mmol)於反應中，並於室溫下攪拌10分中。添加二-叔丁基羧酸酯(Di-tert-butyldicarbonate)(2.73 mL,11.9 mmol)至反應中，並攪拌1 h。再額外添加二-叔丁基羧酸酯(0.25 mL,1.0 mmol)於反應中。經再反應45分鐘後，濃縮反應溶液。殘留物係分離於水(50 mL)及DCM(50 mL)間。分離各層，以DCM(2 x 50 mL)萃取水相。有機萃取物則以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠；250 g包裝於庚烷中，沖堤條件為5% EtOAc：庚烷)而可得到標的化合物(2.3 g)。
MS：[M+H]+=327.
製備例238： 6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係以製備例117所述類似方法製備。
1H NMR(270 MHz,CDCl3)：8.00(1H,s),7.39-7.18(6H,m),3.91(2H,s),3.70(2H,s),1.50(9H,s)and 1.34(6H,s).
製備例239： 6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
將6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.66 g,4.9 mmol)溶於甲醇(16 mL)中，並置於氮氣氛下。添加4M HCl之1,4-二噁烷(18.5 mL,74 mmol)溶液，並於室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應而可 得到一黏稠膠體。將殘留物從二乙基醚(2 x 30 mL)分離，則可得到黏稠固體。將固體溶於DCM(25 mL)中並濃縮，則可得到標的化合物(1.2 g)。
MS：[M+H]+=239.
製備例240： (3,6-二氯-噠嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺 (3,6-Dichloro-pyridazin-4-yl)-(2-methyl-allyl)-amine
將叔丁醇鉀(157.5 g)依次添加於3,6-二氯-噠嗪-4-基胺(3,6-dichloro-pyridazin-4-ylamine)(210 g)之THF(3.36 L)之攪拌溶液中。於15分鐘後，於30分鐘之時間內滴加3-溴-2-甲基丙烯(3-bromo-2-methylpropene)(141.8 mL)，並維持溫度為<25℃。將溶液持續於室溫下攪拌16 h，之後濃縮反應溶液，而殘留物則分離於DCM(6 L)及水(6 L)間。以DCM(2 x 5 L)萃取水相。清洗混合有機相(濃鹽水，5 L)，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，沖堤條件為70：30庚烷：EtOAc)則可得到標的化合物(211.7 g)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3)：6.49(1H,s),5.48(1H,br s),5.00(1H,s),4.91(1H,s),3.81(2 H,d,J=6 Hz),1.80(3H,s).
製備例241： (3,6-二氯-噠嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺基甲酸叔丁基酯 (3,6-Dichloro-pyridazin-4-yl)-(2-methyl-allyl)-carbamic acid tert-butyl ester
將二羧酸二叔丁酯(Di-tert-butyldicarbonate)(267.5 mL)添加至(3,6-二氯-噠嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺 (211.7 g)及4-(二甲基胺基)吡啶(4-(dimethylamino)pyridine)(23.65 g)之THF(4.54 L)攪拌溶液中。於添加後，將溶液升溫至60℃，並持續攪拌2 h。接著，真空移除溶劑，以管柱層析法純化殘留物，並以75：25庚烷：EtOAc沖堤，而可得到標的化合物(296.9 g)。
MS：[M+H]+=318.
製備例242： 3-氯-7,7-二甲基-6,7-二羥基-吡咯並[3,2-c]噠嗪-5-羧酸叔丁基酯 3-Chloro-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridazine-5-carboxylic acid tert-butyl ester
將(3,6-二氯-噠嗪-4-基)-(2-甲基-烯丙基)-胺基甲酸叔丁基酯(239 g)、Bu4NCl(251.8 g)、甲酸鈉(sodium formate)(64.2 g)、Et3N(354 mL)及Pd(OAc)2(13 g)溶於DMSO(6 L)與水(354 mL)中。加熱反應混合物至100℃，並維持於此溫度下10分鐘，待反應完成後，將混合物冷卻至室溫。以水(9 L)稀釋混合物，再以EtOAc(4 x 3 L)萃取。將混合有機萃取物以濃鹽水(3 L)清洗。使乳化物放置隔夜加以分離，再將介面層重新以EtOAc(3 L)萃取。以硫酸鎂乾燥混合有機萃取物，過濾並濃縮。經矽膠管柱層析，以10% EtOAc之庚烷溶液至20% EtOAc之庚烷溶液沖堤，則可得到標的化合物(118 g)。
[M+H]+=284.
製備例243： 3-氯-7,7-二甲基-6,7-二羥基-5H-吡咯並[3,2-c]噠嗪 3-Chloro-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazine
將3-氯-7,7-二甲基-6,7-二羥基-吡咯並[3,2-c]噠嗪-5-羧酸叔丁基酯(75 mg)懸浮於EtOAc(0.5 mL)中，並於N2氣氛下攪拌。緩慢添加4M HCl/EtOAc(5 mL)，於添加完成後繼續攪拌8 h。LC分析顯示仍有10%反應物殘留。真空濃縮反應混合物，而後添加4M HCl/EtOAc(5 mL)。將溶液攪拌1 h，此時LC分析結果顯示起始物完全消耗完畢。真空濃縮反應混合物，與MeOH(2 x 5 mL)共沸，而可得到白色固體標的化合物(61 mg)。
1H NMR(270 MHz,D4-MeOH)：6.92(1H,s),3.79(2H,s),1.44(6H,s).
MS：[M+H]+=184.
製備例244： 5-溴-6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 5-Bromo-6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
室溫下，於6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl-ester)(0.500 g,2.75 mmol)之MeCN(3.78 mL)溶液中，添加N-溴代丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide)(0.492 g,2.76 mmol)。於室溫下攪拌反應1 h。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-40%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(356 mg)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.80(1H,s),7.43(1H,s),3.73(2H,s),1.66-1.51(9H,m),1.32(6H,s).
製備例245： 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1,5-二羧酸叔丁基酯 6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indole-1,5-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester
將5-溴-6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(0.336 g,0.93 mmol)溶於THF(3.73 mL)中，並於氮氣下冷卻至-78℃。滴加丁基鋰(2.5 M之己烷溶液，0.411 mL,1.03 mmol)。攪拌反應20分鐘，加入二氧化碳氣體，而後緩慢升溫至室溫。添加水，分離有機層，並以2 M之NaOH(3x)水溶液萃取有機層。混合水層係以EtOAc(3 x)清洗，以2M HCl酸化至pH 4。以EtOAc(3x)萃取，以濃鹽水清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥並濃縮，而可得到標的化合物(67 mg)。
MS：[M+H]+=326.
製備例246： 6-氯-3,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 6-Chloro-3,3-dimethyl-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
在室溫下，於6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1,5-二羧酸叔丁基酯(0.067 g,0.21 mmol)之DMF(1.03 mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine)(0.126 μL,0.72 mmol)及O-(7- 氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(0.08 g,0.21 mmol)。攪拌10分鐘後，添加N-羥基乙脒(N-hydroxyacetamidine)(0.015 g,0.41 mmol)，並攪拌反應18 h。添加DMF(3.44 mL)並加熱至120℃反應3 h。添加水，並以二乙基醚(3x)萃取混合物。以硫酸鈉乾燥混合有機萃取物，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-60%,EtOAc/石油40-60)，則可得到標的化合物(36 mg)。
MS：[M+H]+=364.
製備例247： 6-氯-3,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Chloro-3,3-dimethyl-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-indole
將6-氯-3,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(36 mg,0.11 mmol)溶於50% TFA之DCM(0.534 mL)溶液中，攪拌混合物30分鐘再濃縮。將殘留物溶於甲醇，通入SCX管柱，並以甲醇沖堤，而後以2.0M之氨之甲醇溶液以分離胺，並將區分濃縮，則可得到標的化合物(26 mg)。
MS：[M+H]+=264.
製備例248： 3,3-二甲基-6-丙醯基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-propionyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-Bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.33 g,4.07 mmol)之THF(20.3 mL)溶液，於氮氣下冷卻至-78℃，再添加丁基鋰(2.5 M之己烷溶液，3.75 mL,9.4 mmol)。於此溫度下攪拌反應30分鐘。添加N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(N-methoxy-N-methyl-propionamide)(0.71 g,6.1 mmol)，並攪拌反應1 h。添加水及EtOAc，分離有機層，以濃鹽水清洗(3x)，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-60%,EtOAc/石油40-60)，則可得到標的化合物(0.823 g)。
MS：[M+H]+=305，為與3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)之2：1混合物。
製備例249： 6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-arboxylic acid tert-butyl ester
將從製備例248所得之產物混合物(0.50 g)溶於Deoxo-Fluor之THF溶液中(50%,1.64 g,7.4 mmol)，並加熱至90℃反應18 h。冷卻反應至室溫，並倒入飽和碳酸鈉水 溶液中。以DCM(3x)萃取混合物，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-25%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(0.25 g)。
MS：[M+H]+=327.
製備例250： 6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(1,1-Difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
將6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.245 g,0.75 mmol)溶於5M之HCl與MeOH(1：1,10 mL)之水溶液中，於室溫下攪拌反應18 h。真空移除溶劑，可得到標的化合物(0.178 g)。
MS：[M+H]+=227.
製備例251： 3-(2,4-二氟-苯甲基)-7,7-二甲基-6,7-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯 3-(2,4-Difluoro-benzyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridazine-5-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係以與製備例117類似方法製備。
MS：[M+H]+=376.
製備例252： 3-(2,4-二氟-苯甲基)-7,7-二甲基-6,7-二羥基-5H-吡咯並[3,2-c]噠嗪 3-(2,4-Difluoro-benzyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazine
標的化合物係以與製備例116類似方法製備。將粗產物通入SCX管柱，並以甲醇沖堤，而後以2.0 M之氨之甲醇溶液沖堤以分離胺。濃縮對應區分。
MS：[M+H]+=276.
製備例253： (2R,5R)-2-甲醯基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-2-Formyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester
於(2R,5R)-2-羥基甲基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯((2R,5R)-2-hydroxymethyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester)(1.42 g,4.3 mmol)之DCM(18.7 mL)溶液中，於室溫下添加戴斯-馬丁高價碘(Dess-Martin periodinane)(1.83 g,4.3 mmol)。於此溫度下攪拌反應1 h。添加飽和碳酸氫鈉與硫代硫酸鈉(1：1)水溶液，以乙酸乙酯萃取溶液(3x)。以飽合碳酸氫(hydrogen carbonate)及硫代硫酸鈉水溶液(1：1)(3x)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，則可得到淡黃色固體標的化合物(1.71 g,96%)，其可直接使用而無須再純化。
1H NMR(CDCl3)：9.58(1H,s),4.78-4.08(3H,m),3.73(1H,m),3.39-3.06(2H,m),1.53-1.41(18H,m),1.18(3H,t).
製備例254： (2R,5R)-2-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-2-(Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester
於氮氣下將2-溴噻唑(2-Bromothiazole)(0.500 g,3.05 mmol)溶於無水THF(7.62 mL)中，冷卻至4℃(冰浴)。添加i-PrMgCl.LiCl之THF(2.0 M,1.52 mL,3.05 mmol)溶液，並於此溫度下攪拌反應30分鐘。移除冰浴，於室溫下攪拌反應30分中。添加(2R,5R)-2-甲醯基-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸叔丁基酯((2R,5R)-2-Formyl-5-methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester)(0.500 g,1.52 mmol)，並攪拌反應2 h。以水淬冷反應混合物，再以DCM(3x)萃取。以硫酸鈉乾燥混合有機萃取物，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(473 mg)。
MS：[M+H]+=414.
製備例255： (2R,5R)-5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-(Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於0℃(冰浴)及氮氣下，將氫化鈉(Sodium hydride)(60% in mineral oil,0.08 g,1.9 mmol)添加至(2R,5R)-2-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-5-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸叔丁基酯(0.393 g,0.95 mmol)之THF(4.8 mL)溶液中。加熱反應至70℃反應18 h。冷卻反應至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，以EtOAc(3x)萃取混合物。以硫酸鈉乾燥混合有機萃取 物，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(0.111 g)。
MS：[M+H]+=314.
製備例256： (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-(hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine)(0.252 g,1.05 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine)(0.28 g,2.2 mmol)之DCM(4.2 mL)溶液中(於氮氣下經冰浴冷卻)，滴加環乙醯氯(chloroacetyl chloride)(0.09 g,0.8 mmol)。於此溫度下攪拌1.5 h，添加(2R,5R)-5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.18 g,0.6 mmol)之DCM(0.5 mL)溶液。於室溫下攪拌反應18 h，而後添加飽和碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液，並以DCM(3 x)萃取混合物。過濾並濃縮混合有機萃取物。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(0.076 g)。
MS：[M+H]+=594.
製備例257： (2R,5R)-5-(氯-噻唑-2-基-甲基)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-(Chloro-thiazol-2-yl-methyl)-4-{2-[6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於經冰浴冷卻之(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.076 g,0.13 mmol)及三乙基胺(36 μL,0.3 mmol)之DCM(0.6 mL)溶液中，於氮氣下添加甲烷磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(12 μL,0.2 mmol)。於此溫度下攪拌反應1 h，而後升溫至室溫反應18 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，再以EtOAc萃取混合物。以濃鹽水清洗混合有機相，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(0.03 g)。
MS：[M+H]+=612.
製備例258： (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5 -thiazol-2-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5R)-5-(氯-噻唑-2-基-甲基)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.03 g,0.05 mmol)、Pd/C(0.01 g,0 mmol)、三乙基胺(0.01 g,0.1 mmol)溶於EtOAc(0.2 mL)中，於室溫及1 bar下氫化30分鐘，而後於40 psi使用Parr氫化爐(Parr hydrogenator)氫化1 h。過濾反應，以EtOAc清洗固體。將濾出液濃縮，經管柱層析純化粗產物(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)，則可得到標的化合物(0.011 g)。
MS：[M+H]+=578.
製備例259： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於三個分離反應瓶中之每一個反應瓶中添加氫化鈉(sodium hydride)(60% in mineral oil,0.486 g,12.16 mmol)及無水DMF(40.5 mL)。於此，滴加吡咯烷酮(pyrrolidinone)(0.924 mL,12.16 mmol)。於此溫度攪拌30分鐘後，於室溫下添加(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-chloromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.74 g,8.11 mmol)於各個反應瓶中。攪拌反應80℃並反應4 h。混合反 應溶液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二乙基醚萃取混合物(3x)。以濃鹽水清洗混合有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,ErOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(5.9 g)。
MS：[M+H]+=388.
製備例260： (2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-2-Methyl-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5.9 g,15.25 mmol)及10% Pd/C(2.13 g,1.5 mmol)溶於冰醋酸/乙醇(27.2 mL/72.6 mL)中，並於1 bar及氫氣下攪拌1 h。過濾混合物並濃縮濾出液。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc。分離EtOAc層，並以DCM(3x)萃取水相。以硫酸鈉乾燥混合DCM層，過濾及濃縮。將殘留物與甲苯共沸，而可得到標的化合物(3.9 g)。
1H NMR(CDCl3)：4.23-4.08(1H,m),3.95-3.77(1H,m),3.69(1H,d),3.59-3.46(1H,m),3.46-3.34(1H,m),3.34-3.07(3H,m),3.07-2.89(1H,m),2.55-2.39(3H,m),2.15-1.92(2H,m),1.48(9H,s),1.23(3H,d).
製備例261： (2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
在室溫下，於(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.73 g,9.19 mmol)及碳酸鉀(1.4 g,10.1 mmol)之MeCN(9.8 mL)溶液中，添加溴乙酸苯甲酯(benzyl bromoacetate)(2.11 g,9.2 mmol)。於此溫度下攪拌反應18 h，而後以氯仿(chloroform)稀釋，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-60%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(4 g)。
MS：[M+H]+=446.
製備例262： (2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(4.29 g,9.64 mmol)及10% Pd/C(1.35 g,1 mmol)之EtOAc(45.9 mL)之溶液，於室溫及1 bar下進行氫化反應。於攪拌30分鐘後，過濾反應並以EtOAc清洗固體。真空揮發濾出液，將殘留物與甲苯共沸，則可得到標的化合物(2.9 g,)。
MS：[M+H]+=356.
製備例263： 6-丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Butyryl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於-78℃下滴加丁基鋰(12.0 mL,2.5 M己烷溶液，30 mmol)於6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(8.0 g,24.5 mmol)之二乙基醚(diethyl ether)(80 mL)。在N-甲氧基-N-甲基丁醯胺(N-methoxy-N-methylbutyramide)(以與US2010/060696類似方法製備)(5.3 g,36.6 mmol)之二乙基醚(40 mL)於1 h內滴加前，將所得橘色漿料於室溫下攪拌30分鐘。將反應回溫至室溫，再持續攪拌1 h，而後以飽合氯化銨(ammonium chloride)水溶液淬冷反應，並分離兩相。水相更以EtOAc(2 x 50 mL)萃取。混合有機區分則以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(0-30% EtOAc/石油)則可得到黃色固體標的化合物(5.6 g,72%)。
MS：[M+H]+=319.
製備例264： 6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.43 g,4.49 mmol)及deoxo-fluor(9.9 mL,50%之THF溶液，22.5 mmol)之混合物加熱至70℃反應18 h。於冰上冷卻反應物，以飽合碳酸鈉(sodium carbonate)水溶液小心處理，直到轉變成pH10。添加EtOAc(20 mL)以分層。將水相更以EtOAc(50 mL)萃取。以MgSO4乾燥混合有機相。經管柱層析(0-25% EtOAc/石油)則可得到黃色固體標的化合物(0.47 g,31%)。
MS：[M+H]+=341.
再沖堤會得到起始酮(0.30 g)。
製備例265： 6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=241.
製備例266： N-甲氧基-3-N-二甲基-丁醯胺 N-Methoxy-3-N-dimethyl-butyramide
將異戊酸乙酯(ethyl-iso-valerate)(3.01 mL,20 mmol)之N,O-二甲基羥基胺氫氯酸鹽(N,O-dimethyl hydroxylamine hydrochloride)(2.93 g,30 mmol)之THF(40 mL)溶液於氮氣下冷卻至-20℃。在以飽合氯化銨淬冷且回復至室溫之前，滴加異丙基氯化鎂(iso-Propyl magnesium chloride)(30 mL之2M之THF溶液，60 mmol)，並於係此溫度下攪拌40 min。分層，並以EtOAc(3 x 20 mL)萃取水層，以濃鹽水清洗混合有機層，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，而可得到標的化合物(2.84 g,98%)，其可直接使用無需再純化。
1H NMR(CDCl3)：3.69(3H,s),3.19(3H,s),2.32(2H,d),2.27-2.11(1H,m),0.98(6H,d).
製備例267： 6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(1,1-Difluoro-3-methyl-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
以與製備6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(請參見製備例264及116)之類似方法，從N-甲氧基-3,N-二甲基-丁醯胺(N-Methoxy-3,N-dimethyl-butyramide)加以製備。
MS：[M+H]+=255.
製備例268： (2R,5R)-4-苯甲基-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(14.58 g,63 mmol)、苯甲醛(benzaldehyde)(7.39 g,70 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(16.0 g,76 mmol)及1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(100 mL)之混合物，於20℃下攪拌，而後以飽合碳酸氫鈉水溶液(500 mL)淬冷。以DCM(3 x 100 mL)萃取混合物，乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-25% EtOAc於40-60石油醚)，則可得到油狀標的化合物(15.4 g,76%)。
MS：[M+H]+=321.
1H NMR(CDCl3)：7.42-7.12(5H,m),4.12-3.88(2H,m),3.85-3.55(4H,m),3.27(1H,dd),2.91-2.79(1H,m),2.73(1H,dd),2.63(1H,s),2.33(1H,dd),1.49(9H,s),1.21(3H,d).
製備例269： (2R,5R)-4-苯甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-fluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於二乙基胺基硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride)(0.32 mL,0.393 g,2.44 mmol)之DCM(2 mL)攪拌溶液中，於-78℃及氮氣下，添加(2R,5R)-4-苯甲基-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.651 g,2.03 mmol)之DCM(6 mL)溶液。於-78℃攪拌混合物0.5 h，而後於20℃ 再攪拌3 h。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及冰(20 g)中，並以DCM(3 x 50 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，再真空揮發得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O之40-60石油醚溶液)則可得到油狀標的化合物(0.393 g)。
MS：[M+H]+=323.
製備例270： (2R,5R)-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，乙酸酯 (2R,5R)-5-Fluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,acetate
於20℃及3 bar下，將(2R,5R)-4-苯甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.627 g,1.95 mmol)、乙醇(20 mL)、乙酸(0.5 mL)及10%碳基鈀(0.30 g)之混合物氫化4 h。過濾移除催化劑，真空揮發與甲苯共沸濾出液(x 2)。於40℃下真空乾燥殘留物，則可得到標的化合物(0.52 g)。
MS：[M+H]+=233.
製備例271： (2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-5-fluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(2R,5R)-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-fluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.371 g,1.27 mmol)、碳酸鉀(0.70 g,5.1 mmol)、溴乙酸苯甲基酯(benzyl bromoacetate)(0.38 g, 1.65 mmol)及乙睛(acetonitrile)(10 mL)之混合物，於20℃下攪拌18 h。將混合物倒入水(50 mL)中，以DCM(3 x 30 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% Et2O之40-60石油醚)，則可得到油狀標的化合物(0.424 g,87%)。
MS[M+H]+=381.
製備例272： (2R,5R)-4-羧甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-5-fluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.42 g,1.1 mmol)、甲醇(20 mL)及10%碳基鈀(0.14 g)之混合物，於20℃下氫化18 h。過濾移除催化劑，真空揮發濾出液，則可得到油狀標的化合物(0.289 g)。
MS：[M+H]+=291.
製備例273： (2R,5R)-4-苯甲基-5-甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-formyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於-78℃及氮氣下，於草醯氯(oxalyl chloride)之DCM(2 M,3 mL,6 mmol)溶液與DCM(5 mL)溶液中，於攪拌時滴加DMSO(1.0 mL,1.09 g,14 mmol)之DCM(5 mL)溶液，且於-78℃下攪拌混合物0.4 h。於0.2 h時間內，滴加(2R,5R)-4-羧甲基-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯((2R,5R)-4-benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.12 g,3.5 mmol)之DCM(5 mL)溶液，並於-78℃攪拌混合物0.6 h。於0.2 h時間內滴加三乙基胺(3.9 mL,2.83 g,28 mmol)，並再持續攪拌0.3 h。添加水(10 mL)，緩慢升溫混合物至20℃反應16 h。分離有機相，水相以DCM(2 x 10 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而得到一漿料。以1：1 Et2O+40-60石油醚(50 mL)與水(3 x 50 mL)分離，乾燥有機相(Na2SO4)，真空揮發而得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-20% EtOAc之40-60石油醚溶液)，則可得到油狀標的化合物(0.275 g)。
MS：[M+H]+=319.
製備例274： (2R,5R)-4-苯甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-difluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-4-苯甲基-5-甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例269類似方法製備。
MS：[M+H]+=341.
製備例275： (2R,5R)-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基 (2R,5R)-5-Difluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-4-苯甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例270類似方法製備。
1H NMR(Me-d 3-OD)：5.91(1H,dt),4.26-4.08(1H,m),4.04-3.88(1H,m),3.31-3.17(1H,m),3.15-2.94(2H,m),2.61(1H,dd),1.48(9H,d),1.24(3H,d).
製備例276： (2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-5-difluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例271類似方法製備。
MS：[M+H]+=399.
製備例277： (2R,5R)-4-羧甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-5-difluoromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-二氟甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基，使用與製備例272類似方法製備。
MS：[M-H]-=307.
製備例278： (2R,5R)-4-苯甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(另一製程) (2R,5R)-4-Benzyl-2-methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於氮氣極外加冰浴冷源下，於甲烷磺酸酐(methanesulfonic anhydride)(0.65 g,3.72 mmol)之DCM(5 mL)溶液中緩慢添加(2R,5R)-4-羧甲基-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.08 g,3.38 mmol)與三乙基胺(1.42 mL,1.02 g,10.1 mmol)之DCM(10 mL)溶液。於0℃下持續攪拌2 h，而後一次添加吡唑(pyrazole)(0.3 g,4.4 mmol)。於20℃下持續攪拌18 h，則混合物係於飽和NaHCO3水溶液(40 mL)與DCM(3 x 20 mL)間分離。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% Et2O於40-60石油醚中)，則可得到油狀標的化合物(0.811 g)。
MS：[M+H]+=371.
製備例279： (2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-2-methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(請參見製備例219)，使用與製備例271類似方法製備。
MS：[M+H]+=429.
製備例280： (2R,5R)-4-羧基甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-pyrazol-1-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-吡唑-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例272類似方法製備。
MS：[M+H]+=339.
製備例281： (2R,5R)-4-苯甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-2-methyl-5-(4-methyl-pyrazol-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從4-甲基吡唑(4-methylpyrazole)，使用與製備例278類似方法製備。
MS：[M+H]+=385.
製備例282： (2R,5R)-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，乙酸酯 (2R,5R)-2-Methyl-5-(4-methyl-pyrazol-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,acetate
從(2R,5R)-4-苯甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例270類似方法製備。
MS：[M+H]+=295.
製備例283： (2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-(4-methyl-pyrazol-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例271類似方法製備。
MS：[M+H]+=443.
製備例284： (2R,5R)-4-羧基甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-(4-methyl-pyrazol-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例271類似方法製備。
MS：[M+H]+=353.
製備例285： (2R,5R)-4-苯甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-(4-fluoro-pyrazol-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從4-氟吡唑(4-fluoropyrazole)(請參見England et al.,Tetrahedron Letters 2010 51 2849-2851)，使用與製備例278類似方法製備。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.63(1H,d),7.45-7.20(6H,m),4.31(1H,dd),4.27-4.08(2H,m),3.81(1H,d),3.65(2H,d),3.31-3.20(2H,m),2.84(1H,dd),2.38(1H,dd),1.57-1.45(9H,m),1.19(3H,d).
製備例286： (2R,5R)-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，乙酸酯 (2R,5R)-5-(4-Fluoro-pyrazol-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,acetate
從(2R,5R)-4-苯甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例270類似方法製備。
MS：[M+H]+=299.
製備例287： (2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-5-(4-fluoro-pyrazol-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例271類似方法製備。
MS：[M+H]+=447.
製備例288： (2R,5R)-4-羧基甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Carboxymethyl-5-(4-fluoro-pyrazol-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-(4-氟-吡唑-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例272類似方法製備。
MS：[M+H]+=357.
製備例289： 6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
-78℃及氮氣下，於二乙基胺基硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride)(14.8 mL,18 g,112.5 mmol)之DCM(20 mL)攪拌溶液中添加6-苯氧基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(9.9 g,28.1 mmol)之DCM(30 mL)溶液，將所得溶液於-78℃攪拌1 h，再於20℃下攪拌6天。將混合物冷卻至-78℃，添加乙醇之DCM(2 mL)溶液，並於20℃攪拌所得溶液11天。緩慢添加反應混合物至冰(200 g)與飽合NaHCO3水溶液(300 mL)之混合物中，以DCM(5 x 100 mL)萃取所得混合物。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而可得到一油狀物。經管柱層 析(SiO2；梯度沖堤條件為10-40% Et2O於40-60石油醚中)則可得到一黃色固體。以EtOAc及40-60石油醚進行結晶，則可得到無色固體之標的化合物(6.22 g)。
MS：[M+H]+=375.
製備例290： 6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(Difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
在20℃下，將6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6.22 g,16.6 mmol)、甲醇(30 mL)及氫氯酸(5 M,30 mL)之混合物攪拌3 h，並於35℃攪拌4 h，而後置於20℃下14 h。真空揮發混合物，將殘留物與甲苯(x 3)、異丙醇與甲醇(x 3)共沸。於50℃下真空乾燥殘留物，則可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=275.
製備例291： 3,3-二甲基-6-(1-亞甲基-丙基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(1-methylene-propyl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將4,4,5,5-四甲基-2-(1-亞甲基-丙基)-[1,3,2]二氧硼戊環(4,4,5,5-tetramethyl-2-(1-methylene-propyl)-[1,3,2]dioxaborolane(0.793 g,4.36 mmol)、6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro- 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.821 g,2.9 mmol)、碳酸鉀(1.20 g,8.7 mmol)、三(二苄基丙酮)鈀(tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium(0))(0.133 g,0.145 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-甲氧基二苯(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl)(SPhos,0.060 g,0.145 mmol)、1,4-二噁烷(18 mL)及水(45 mL)之混合物加熱至94℃反應18 h，而後倒入飽和NaHCO3(100 mL)水溶液，並以DCM(3 x 50 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-25% Et2O於40-60石油醚中)，則可得到油狀標的化合物(0.487 g)。
MS：[M+H]+=303.
對混合區分進行管柱層析，更得到標的化合物(0.20 g)。
製備例292： 3,3-二甲基-6-丙醯基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-propionyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於20℃下，將3,3-二甲基-6-(1-亞甲基-丙基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.65 g,2.15 mmol)、高碘酸鈉(sodium periodate)(1.89 g,8.61 mmol)、4%四氧化鋨(osmium tetroxide)水溶液(1.65 mL,0.26 mmol)、THF(16 mL)、丙酮(8 mL)及水(16 mL)攪拌4 h，可於水(50 mL)與DCM(3 x 50 mL)間分離。乾燥混合有機 萃取物(Na2SO4)，真空揮發得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-30% Et2O之40-60石油醚)則可得到一固體，與40-60石油醚研磨後可得到一固體(0.25 g)。濃縮母液，並如前述進行管柱層析，而得到另一固體(0.27 g)。將兩批次得到固體混合，而可得到標的化合物(0.52 g)。
MS[M+H]+=305.
製備例293： 6-(1,1-二氟-苯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
在-78℃及氮氣下，於二乙基胺硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride)(0.53 mL,0.64 g,4 mmol)之DCM(3 mL)溶液中，在0.2 h內滴加3,3-二甲基-6-丙醯基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.52 g,1.7 mmol)之DCM(7 mL)溶液。於-78℃下攪拌混合物1 h，再於20℃下攪拌16 h。將混合物倒入冰(30 g)及飽合NaHCO3水溶液(30 mL)中，以DCM(3 x 20 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-30% Et2O於40-60石油醚中)，而可得到固體標的化合物(0.398 g)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.30(1H,s),7.91(1H,s),3.87-3.76(2H,m),2.37-2.18(2H,m),1.60(9H,s),1.43(6H,s),0.98(3H,t).
製備例294： 6-(1,1-二氟-苯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(1,1-Difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
將6-(1,1-二氟-苯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.398 g,1.2 mmol)、氫氯酸(5 M,12 mL)及甲醇(12 mL)之混合物於20℃下攪拌16 h，而後真空揮發。將殘留物與甲醇(x 3)及甲苯(x 2)共沸，而可得到固體標的化合物(0.3 g)。
MS：[M+H]+=227.
製備例295： 6-(1-羥基-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1-Hydroxy-2-methyl-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
-78℃及氮氣下，於6-甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-formyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.65 g,2.36 mmol)之THF(20 mL)溶液中，於0.1 h內滴加異丙機氯化鎂-氯化鋰複合物(isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex)之THF溶液(1.3 M,2.7 mL,3.53 mmol)。於-78℃下攪拌反應溶液，以飽和檸檬酸(citric acid)水溶液(5%,30 mL)淬冷，再以DCM(4 x 50 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發得到一泡狀物。經管柱層析(SiO2；梯 度沖堤條件為0-100% EtOAc於40-60石油醚中)，而可得到一標的化合物(0.398 g)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.15(1H,s),8.08-7.45(1H,m),4.41(1H,d),3.78(2H,s),2.10-1.97(1H,m),1.60(9H,s),1.40(6H,d),0.92(6H,t).
製備例296： 6-異丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Isobutyryl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-(1-羥基-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.366 g,1.14 mmol)、DCM(50 mL)及氧化錳(manganese(IV)oxide)(9.6 g,110 mmol)之混合物，於20℃下攪拌18 h，而後過濾移除固體，真空揮發濾出液而可得到一固體。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-40% EtOAc於40-60石油醚中)，可得到無色固體標的化合物(0.299 g)。
MS：[M+H]+=319.
製備例297： 6-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-2-methyl-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-異丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例293類似方法製備。
MS：[M+H]+=341.
製備例298： 6-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(1,1-Difluoro-2-methyl-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
從6-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例294類似方法製備。
MS：[M+H]+=241.
製備例299： 6-(環丙基-羥基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Cyclopropyl-hydroxy-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從環丙基氯化鎂(cyclopropylmagnesium chloride)，使用與製備例295類似方法製備。
MS：[M+H]+=319.
製備例300： 6-環丙烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Cyclopropanecarbonyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-(環丙基-羥基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例296類似方法製備。
MS：[M+H]+=317.
製備例301： 6-(環丙基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Cyclopropyl-difluoro-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-環丙烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.21 g,0.66 mmol)、THF(2 mL)及deoxofluor(50%之THF溶液，1.4 mL,1.5 g,3.3 mmol)之混合物加熱至80℃反應18 h，而後冷卻並於冰(20 g)、飽和NaHCO3水溶液(30 mL)與DCM(3 x 30 mL)間分離。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-25% EtOAc之40-60石油醚)，則可得到油狀經固化之標的化合物(0.189 g)。
MS：[M+H]+=339.
製備例302： 6-(環丙基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-(Cyclopropyl-difluoro-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-(環丙基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例294類似方法製備。揮發得到之殘留物係透過DCM及碳酸氫鈉水溶液分離轉換成自由鹼，並以矽膠管柱層析純化而得到標的化合物(0.085 g)。
MS：[M+H]+=239.
製備例303： 3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(3-methyl-butyl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從3-甲基苯基溴化鋅(3-methylbutylzinc bromide)，以與製備例117類似方法製備。
MS：[M+H]+=319.
製備例304： 3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-5-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(3-methyl-butyl)-5-oxy-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.77 g,5.57 mmol)、DCM(20 mL)及3-氯過苯甲酸(3-chloroperbenzoic acid)(1.37 g,6.12 mmol)之溶液於20℃下攪拌3 h。直接將混合物通入矽膠包裝中，並以20-100% EtOAc之40-60石油醚進行沖堤，而後 以0-20%MeOH之EtOAc溶液沖堤，而可得到固體標的化合物(1.596 g)。
MS：[M+H]+=335.
製備例305： 6-(1-羥基-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1-Hydroxy-3-methyl-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁基)-5-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.6 g,4.8 mmol)及乙酸酐(acetic anhydride)(10 mL)之混合物加熱至100℃反應2 h，而後倒入冰-水(50 g)中並攪拌1 h。以NaHCO3中和混合物，並以DCM(3 x 50 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而可得到一油狀物(2.096 g)。將此材料與甲醇(20 mL)、氫氧化鈉(0.25 g,6.13 mmol)及水(1 mL)混合，並於100℃下攪拌1 h。將混合物倒入濃鹽水中，以DCM(3 x 50 mL)萃取。乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)並真空揮發。對殘留物進行管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% EtOAc於40-60石油醚)，則可得到無色泡狀標的化合物(1.757 g)。
MS：[M+H]+=335.
製備例306： 3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁醯基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(3-methyl-butyryl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3 ,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-(1-羥基-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例296類似方法製備。
[M+H]+=333.
製備例307： 6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-3-methyl-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從3,3-二甲基-6-(3-甲基-丁醯基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例293類似方法製備。
[M+H]+=355.
製備例308： 6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-(1,1-Difluoro-3-methyl-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-(1,1-二氟-3-甲基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例294類似方法製備。揮發後所得之殘留物，係透過DCM及碳酸氫鈉間分離轉換成自由鹼，而可得到白色固體標的化合物(0.795 g)。
[M+H]+=255.
製備例309： 6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從丁基溴化鋅，以與製備例117類似方法製備。
[M+H]+=305.
製備例310： 6-丁基-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Butyl-3,3-dimethyl-5-oxy-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-丁基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(13.4 g,44.08 mmol)之DCM(490 mL)冷卻溶液(冰浴3-4℃)中，在0.25 h內分次添加3-氯過苯酸(3-chloroperbenzoic acid)(10.37 g,46.28 mmol)。於添加時將溫度控制在5℃以下，而後緩慢升溫至20℃隔夜。以飽合碳酸氫鈉水溶液(3 x 500 mL)清洗有機層，乾燥(Na2SO4)並真空揮發。經管柱層析(SiO2梯度沖堤，0-20%,MeOH/EtOAc)，則可得到淡黃色固體標的化合物(12 g,85%)。
MS：[M+H]+=321.
製備例311： 6-(1-羥基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1-Hydroxy-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-丁基-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例305類似方法製備。
MS：[M+H]+=321.
製備例312： 6-丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Butyryl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-(1-羥基-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例296類似方法製備。
MS：[M+H]+=319.
製備例313： 6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-丁醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例293類似方法製備。
MS：[M+H]+=341.
製備例314： 6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例294類似方法製備。將揮發得到之殘留物，透過DCM及碳酸氫鈉水溶液轉換成自由鹼，以得到油狀標的化合物(0.799 g)。
MS：[M+H]+=241.
製備例315： (2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-甲苯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5R)-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)、氯乙醯氯化物(chloroacetyl chloride)及6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-(2-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine)，以與製備例203類似方法製備，除了鹼係使用DIPEA取代三乙基胺，且加熱溫度係為40℃(請參見下述一般製程5)。
MS：[M+H]+=527.
製備例316： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(2-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
在-10℃及氮氣下，於(2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-甲苯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.572 g,0.97 mmol)三乙基胺(0.22 mL,0.157 g,1.55 mmol)之DCM(10 mL)溶液中，添加甲烷黃醯氯(methanesulfonyl chloride)(0.09 mL,0.133 g,1.2 mmol)之DCM(5 mL)溶液。於20℃下攪拌混合物18 h，於飽和NaHCO3水溶液(50 mL)與DCM(3 x 30 mL)間分離，乾燥混合有機萃取物(Na2SO4)，真空揮發而可得到油狀標的化合物(0.576 g)，其無需再經過純化。
MS：[M+H]+=545.
製備例317： 6-(2,6-二甲基-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
使用與製備例215及216類似方法，從2,6-二甲基苯酚(2,6-dimethylphenol)製備而成。
MS：[M+H]+=269.
製備例318： 6-(2,6-二氟-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2,6-Difluoro-phenoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
使用與製備例215及216類似方法，從2,6-二氟苯酚(2,6-difluorophenol)製備而成。
MS：[M+H]+=277.
製備例319： 6-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶氫氯酸鹽 6-(2-Chloro-6-methyl-phenoxy)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride
使用與製備例215及216類似方法，從2-氯-6-甲基苯酚(2-chloro-6-methylphenol)製備而成。
MS：[M+H]+=289.
製備例320： 6-甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Formyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-Chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1 g,3.5 mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(potassium vinyltrifluoroborate)(950 mg,7 mmol)、三乙基胺(986 μL,7 mmol)及PdCl2(dppf)2.DCM溶於EtOH中加熱至100℃反應11小時。將混合物冷卻，真空濃縮。殘留物係於DCM及水間分離。以濃鹽水清洗DCM層，並乾燥(MgSO4)。以氧化鋁(alumina)管柱層析純化(以DCM沖堤)，則可得到黃色油狀之產物(842 mg,87%)。
MS：m/z=275[M+H]+.
將此物質(842 mg,3.07 mmol)溶於THF/丙酮/水混合物(2：2：1；25 mL)中，而後以NaIO4(3.27 g,15.3 mmol)及OsO4(2 mL,4%之H2O溶液；~0.01 mol eq.)處理。攪拌混合物隔夜，並以EtOAc及水分離。將水層以EtOAc萃取兩次。以濃鹽水清洗混合有機層，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。經SiO2管柱層析純化(沖堤條件為20-40% EtOAc-己烷)，則可得到標的化合物(500 mg,59%)。
MS：[M+H]+=277.
製備例321： 6-氯-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Chloro-3-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one
於-78℃及氮氣下，滴加BuLi(2.2 M之環己烷溶液，22 mL,48 mmol)至6-氯-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one)(4 g,24 mmol)與 TMEDA(11.2 mL,79 mmol)之THF(100 mL)溶液中。於相同溫度下攪拌溶液30分鐘，而後添加MeI(2.2 mL,36 mmol)。將反應混合物升溫至-20℃，並於此溫度下攪拌1.5 h。以飽合NH4Cl水溶液淬冷反應，以EtOAc萃取。以MgSO4乾燥有機相，過濾並真空濃縮。經管柱層析則可得到淡粉色固體標的化合物(2.7 g)。
MS：[M+H]+=182.
製備例322： 6-氯-3-乙基-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Chloro-3-ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one
標的化合物係使用6-氯-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(500 mg,2.76 mmol)及EtI(242 μL,3 mmol)，以與製備例321類似方法製備，則可得到白色固體標的化合物(250 mg)。
MS：[M+H]+=210.
製備例323： 6-氯-3-乙基-3-甲基-2,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Chloro-3-ethyl-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indole
BH3-Me2S(2 M之THF溶液，5.7 mL,11.5 mmol)係添加至6-氯-3-乙基-3-甲基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(240 mg,1.1 mmol)之THF(10 mL)溶液。於70℃攪拌反應混合物3 h。冷卻反應至室溫，並小心添加MeOH(ca.20 mL)。加熱迴流反應溶液2 h。而後，真空移除溶劑，以快速管柱層析純化殘留物，則可得到無色油狀標的化合物(147 mg)。
MS：[M+H]+=196.
製備例324： 2-(4-溴-2-硝基-苯基)-馬來酸二甲基酯 2-(4-Bromo-2-nitro-phenyl)-malonic acid dimethyl ester
於冷的(0℃)馬來酸二甲基酯(dimethylmalonate)(16.7 mL,146 mmol)之DMF(100 mL)溶液中，添加4-溴-1-氟-2-硝基-苯(4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzene)(21.4 g,97.3 mmol)及K2CO3(40 g,291 mmol)。於室溫下，攪拌反應混合物隔夜，而後倒入2 M之HCl水溶液/冰中。添加過多之2 M HCl水溶液，直到產物沉澱完全。過濾所形成固體，以水清洗，經真空乾燥可得到米白色固體標的化合物(24 g)。
MS：[M+H]+=332.
製備例325： 2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-馬來酸二甲基酯 2-(4-Bromo-2-nitro-phenyl)-2-methyl-malonic acid dimethyl ester
使用2-(4-溴-2-硝基-苯基)-馬來酸二甲基酯(10 g,30 mmol)、MeI(2 mL,33 mmol)及K2CO3(4.6 g,33 mmol)，並依照製備例324所述類似方法，則可得到黃色固體標的化合物(9.4 g)。
MS：[M+H]+=346.
製備例326： 6-溴-3-甲基-2-氧基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 6-Bromo-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester
將2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-馬來酸二甲基酯(5 g, 14.4 mmol)之含有鐵粉(2.4 g,43.3 mmol)之AcOH(30 mL)混合物於95℃下攪拌1 h。而後，二次添加鐵粉(803 mg,14.4 mmol)，並持續攪拌1小時。真空移除溶劑，將殘留物溶於EtOAc中。過濾收集固體，並溶於2 M HCl(20 mL)水溶液。於室溫下更攪拌混合物1 h，以DCM(3x)萃取產物。以MgSO4乾燥有機相，真空濃縮，可得到白色固體標的化合物(2.7 g)。
MS：[M+H]+=284.
製備例327： (6-溴-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-基)-甲醇 (6-Bromo-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-methanol
使用6-溴-3-甲基-2-氧基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(500 mg,1.76 mmol)及BH3-Me2S(2M之THF溶液，8.8 mL,17.6 mmol)，並依照製備例323類似方法，則可得到白色半固體標的化合物(279 mg)。
MS：[M+H]+=242.
製備例328： 6-溴-3-羥基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 6-Bromo-3-hydroxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將二羧酸二叔丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate)(271 mg,1.24 mmol)及DIPEA(226 μL,1.3 mmol)添加至(6-溴-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-基)-甲醇(6-bromo-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-methanol(279 mg,1.15 mmol)之DCM(5 mL)溶液中，於室溫下攪拌混合物隔夜。 以飽合NaHCO3水溶液及DCM分離反應，以MgSO4乾燥有機層，真空濃縮而可得到白色半固體標的化合物(360 mg)。
MS：[M-tBu]+=286.
製備例329： 6-溴-3-甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯 6-Bromo-3-methoxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將NaH(60%之礦物油分散液，60 mg,1.5 mmol)添加至6-溴-3-羥基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(360 mg,1.05 mmol)之無水DMF(5 mL)溶液中。於10分鐘後，添加MeI(66 μL,1.1 mmol)，並持續繳拌2 h。以水淬冷反應，並以EtOAc萃取。以MgSO4乾燥有機相，並真空濃縮。經管柱層析(20% EtOAc於40-60石油醚中)則可得到無色液體標的化合物(300 mg)。
MS：[M-tBu]+=300.
製備例330： 6-溴-3-甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚氫氯酸鹽 6-Bromo-3-methoxymethyl-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indole hydrochloride salt
將飽和HCl之EtOAc(10 mL)溶液添加至6-溴-3-甲氧基甲基-3-甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(300 mg,0.84 mmol)，並於室溫下繳拌1 h。真空移除溶劑，以Et2O清洗固體，經真空乾燥可得到黃色半固體標的化合物(220 mg)。
MS：[M+H]+=256.
製備例331： 6-溴-3-甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酯 6-Bromo-3-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester
於6-溴-3-甲基-2-氧基-2,3-二羥基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酯(6-bromo-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester)(200 mg,0.7 mmol)之甲苯溶液中，在N2下添加Fe3(COl2)(14 mg,0.028 mmol)及PhSiH3(33 μL)，並將混合物於100℃下繳拌16 h。以矽藻土過濾所得混合物(以EtOAc清洗)。真空移除溶劑，則可得到無色膠狀標的化合物(70 mg)。
MS：[M+H]+=270.
製備例332： 2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-苯基丙酸甲基酯 2-(4-Bromo-2-nitro-phenyl)-2-phenyl-propionic acid methyl ester
於0℃及N2下，將苯基-乙酸甲基酯(phenyl-acetic acid methyl ester)(4 g,27.3 mmol)及4-溴-1-氟-2-硝基-苯(4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzene)(5 g,22.7 mmol)之DMF(30 mL)溶液緩慢添加至NaH(60%之礦物油溶液，3 g,77.1 mmol)之DMF(80 mL)懸浮溶液。於室溫下繳拌反應3 h。而後，添加MeI(5.6 mL,91 mmol)，並於相同溫度下繳拌反應隔夜。以飽合NaHCO3淬冷反應，以EtOAc萃取。以 MgSO4乾燥有機相，並真空濃縮。經管柱層析(10% EtOAc之40-60石油醚)則可得到橘色半固體標的化合物(2.6 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：8.21-8.14(1H,m),7.86-7.77(1H,m),7.44-7.36(5H,m),6.84(1H,d),3.53(3H,s),2.06(3H,s).
製備例333： 6-溴-3-甲基-3-苯基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Bromo-3-methyl-3-phenyl-1,3-dihydro-indol-2-one
從2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-苯基丙酸甲基酯(1.3 g,4.9 mmol)及鐵粉(890 mg,15 mmol)，依照與製備例326類似方法，則可得到黃色固體標的化合物(875 mg)。
MS：[M+H]+=302.
製備例334： 6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Bromo-3-methyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole
從6-溴-3-甲基-3-苯基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(875 mg,2.89 mmol)及BH3-Me2S(2M之THF溶液，14.58 mL,28.9 mmol)依照與製備例323類似方法，則可得到無色油狀標的化合物(600 mg)。
MS：[M+H]+=288.
製備例335： 1-(6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(6-Bromo-3-methyl-3-phenyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
於0℃下，將乙醯氯(Acetyl chloride)(163 μL,2.29 mmol)及TEA(313 μL,2.29 mmol)添加至6-溴-3-甲基-3-苯 基-2,3-二羥基-1H-吲哚(600 mg,2.1 mmol)之DCM(20 mL)溶液中。於室溫下攪拌反應45分鐘，以1 M HCl水溶液淬冷反應，並以EtOAc萃取。以MgSO4乾燥有機相，真空濃縮則可得到黃色固體標的化合物(660 mg)。
MS：[M+H]+=330.
製備例336： 1-乙醯基-3-甲基-3-苯基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳腈 1-Acetyl-3-methyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
將CuCN(179 mg,2 mmol)添加至1-(6-溴-3-甲基-3-苯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(330 mg,1 mmol)之NMP(5 mL)溶液中。於175℃下攪拌反應16 h。添加Et2O至混合物中，並濾除固體。以2 M HCl水溶液及飽合NaHCO3水溶液清洗濾出液。真空移除溶劑，則可得到褐色固體之標的化合物(250 mg)。
MS：[M+H]+=277.
製備例337： 3-甲基-3-苯基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳腈 3-Methyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
將5 M HCl(3 mL)水溶液添加至1-乙醯基-3-甲基-3-苯基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳腈(250 mg,0.9 mmol)之乙腈(10 mL)溶液中。迴流攪拌溶液1 h，而後冷卻至室溫。添加飽和NaHCO3水溶液至反應混合物中，直到溶液pH到達8，並以EtOAc萃取產物。以MgSO4乾燥有機相，真空濃縮而可得到淡褐色膠狀標的化合物(200 mg)。
MS：[M+H]+=235.
製備例338： 2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-吡啶-2-基-丙酸乙基酯 2-(4-Bromo-2-nitro-phenyl)-2-pyridin-2-yl-propionic acid ethyl ester
從4-溴-1-氟-2-硝基-苯(4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzene)(5 g,22.7 mmol)、吡啶-2-基-乙酸乙酯(pyridin-2-yl-acetic acid ethyl ester)(4.5 g,27.3 mmol)、MeI(5.6 mL,91 mmol)及NaH(60% in mineral oil,3 g,77.1 mmol)，依照製備例332所述類似方法，則可得到黃色固體標的化合物(7.2 g)。
MS：[M+H]+=379.
製備例339： 6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Bromo-3-methyl-3-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-indol-2-one
使用2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-吡啶-2-基-丙酸乙基酯(4 g,10.5 mmol)及Fe(0)粉(1.76 g,31.6 mmol)，依照製備例326所述類似方法，則可得到淡褐色半固體標的化合物(2.8 g)。
MS：[M-H]-=302.
製備例340： 6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Bromo-3-methyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indole
使用6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(1.4 g,4.6 mmol)及BH3-Me2S(2M之THF溶液，23 mL,46 mmol)，依照製備例323所述類似方法，則可得到黃色膠狀標的化合物(1.2 g)。
MS：[M+H]+=289.
製備例341： 1-(6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(6-Bromo-3-methyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
使用6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-1H-吲哚(1.2 g,4.1 mmol)、乙醯氯(acetyl chloride)(360 μL,5 mmol)及TEA(721 μL,5 mmol)，依照製備例335所述類似方法，則可得到淡黃色油狀標的化合物。
MS：[M+H]+=331.
製備例342： 1-(6-苯甲基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮 1-(6-Benzyl-3-methyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone
在N2下，於LiBr(165 mg,1.9 mmol)及(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯酸鹽((1,3-diisopropyl imidazol-2-ylidene)(3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(8 mg,0.012 mmol)之NMP(3 mL)除氣溶液中，添加1-(6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮(400 mg,1.2 mmol)之THF(3 mL)溶液以及苯甲基溴化 鋅(benzylzinc bromide)(0.5 M之THF溶液，3.8 mL,1.9 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物16 h，並以濃鹽水及EtOAc分離。分離有機相，以MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。經管柱層析(50% EtOAc於石油中)則可得到無色膠狀標的化合物(350 mg)。
MS：[M+H]+=343.
製備例343： 6-苯甲基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzyl-3-methyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indole
以與製備例337所述類似方法製備。
MS：[M+H]+=301.
製備例344： 1-乙醯基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛 1-Acetyl-3-methyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
從1-(6-溴-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-乙酮，以與製備例336所述類似方法製備。
MS：[M+H]+=278.
製備例345： 3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛 3-Methyl-3-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile
從1-乙醯基-3-甲基-3-吡啶-2-基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳化睛，以與製備例337所述類似方法製備。
MS：[M+H]+=236.
製備例346： 吡啶-3-基-乙酸甲基酯 Pyridin-3-yl-acetic acid methyl ester
將吡啶-3-基-乙酸氫氯酸鹽(pyridin-3-yl-acetic acid hydrochloride)(10 g,57.6 mmol)之MeOH(30 mL)溶液以亞硫醯基氯化物(thionyl chloride)(4.2 mL,57.6 mmol)處理，並於室溫下攪拌混合物2 h。真空移除溶劑，殘留物則於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc間分離。收集有機相，以MgSO4乾燥，揮發後可得無色油狀標的化合物(7.9 g)。
1H NMR(CDCl3)：8.53(2H,m),7.64(1H,d),7.33-7.20(1H,m),3.72(3H,s),3.64(2H,s).
製備例347： 6-苯甲基-3-甲基-3-吡啶-3-基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzyl-3-methyl-3-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1H-indole
從4-溴-1-氟-2-硝基-苯(4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzene)及吡啶-3-基-乙酸甲基酯，以與製備例338-343所述類似方法製備，則可得到淡黃色膠狀標的化合物(117 mg)。
MS：[M+H]+=301.
製備例348： 6-苯甲基-3-甲基-3-(3-甲基-異噁唑-5-基)-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Benzyl-3-methyl-3-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-indole
從4-溴-1-氟-2-硝基-苯及(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙酸甲基酯((3-methyl-isoxazol-5-yl)-acetic acid methyl ester)(係使用與製備例346類似方法製備)，並以與製備例338-343類似方法製備，則可得到淡黃色膠狀標的化合物(370 mg)。
MS：[M+H]+=305.
製備例349： 6-氯-3,3-二乙基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮 6-Chloro-3,3-diethyl-1,3-dihydro-indol-2-one
從6-氯-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one)(4 g,25 mmol)、TMEDA(11.2 mL,79 mmol)、BuLi(1.6 M之己烷溶液，30 mL,48 mmol)及EtI(2.9 mL,36 mmol)，並以與製備例321類似方法製備，則可得到標的化合物(1.3 g)。
MS：[M+H]+=224.
製備例350： 6-氯-3,3-二乙基-2,3-二羥基-1H-吲哚 6-Chloro-3,3-diethyl-2,3-dihydro-1H-indole
從6-氯-3,3-二乙基-1,3-二羥基-吲哚-2-酮(1.3 g,5.8 mmol)及BH3-Me2S(2M之THF溶液，29 mL,58 mmol)，並以與製備例323類似方法製備，則可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=210.
製備例351： (2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-Benzyl-5-chloromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於0℃下，將甲烷磺醯氯(Methanesulfonyl chloride)(570 μL,7.35 mmol)添加至(2R,5R)-4-苯甲基-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.9 g,6.12 mmol)之含有TEA(2.6 mL,18.4 mmol)之DCM(30 mL)溶液中。於室溫下攪拌溶液18 h。反應係於NH4Cl水溶液與DCM間分離。收集有機相，以MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。經管柱層析(30% EtOAc於石油中)，則可得到白色固體標的化合物(1.6 g)。
MS：[M+H]+=339.
製備例352： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將K2CO3(610 mg,4.4 mmol)、KI(730 mg,4.4 mmol)及噁唑烷酮(oxazolidinone)(170 mg,2.2 mmol)添加至(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(500 mg,1.47 mmol)之乙腈(10 mL)溶液中。於60℃下攪拌反應3天。濾除固體，真空移除溶液。經管柱層析(40% EtOAc於石油中)，則可得到白色固體標的化合物(450 mg)。
MS：[M+H]+=390.
製備例353： (2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，乙酸鹽 (2R,5S)-2-Methyl-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,acetate salt
將乙酸(1.5 mL)及Pd/C(400 mg)添加至(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(450 mg,1.15 mmol)之EtOH(20 mL)溶液中，並於H2(1 bar)下反應所得混合物3 h。透過矽藻土栓塞過濾移除催化劑，並真空移除溶劑，則可得到無色膠狀標的化合物。
MS：[M+H]+=300.
製備例354： (2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物之製備，係使用(2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(530 mg)、苯甲基溴基乙酸酯(benzylbromoacetate)(183 μL)及K2CO3(467 mg)，依照與製備例13所述類似方法，則可得到標的化合物(265 mg)。
MS：[M+H]+=448.
製備例355： (2R,5S)-4-羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
使用(2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-(2-氧基-噁唑烷-3-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(265 mg)及Pd/C(65 mg)，並以與製備例12類似方法，則可得到白色固體標的化合物(189 mg)。
MS：[M+H]+=358.
製備例356： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(3-氧基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於N2下，將嗎啉-3-酮(Morpholin-3-one)(896 mg,8.87 mmol)添加至NaH(60%於礦物油，355 mg,8.87 mmol)之DMF(10 mL)漿料中。於室溫下攪拌懸浮液30分中，而後緩慢添加(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-chloromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.0 g,5.9 mmol)之DMF(10 mL)溶液。於65℃下攪拌混合物2 h。冷卻反應至室溫，且於EtOAc及飽合NaHCO3水溶液間分離。以MgSO4乾燥有機相，再真空濃縮。經管柱層析(50% EtOAc於石油中)則可得到淡黃色膠狀標的化合物(1.76 g)。
MS：[M+H]+=404.
製備例357： (2R,5S)-2-甲基-5-(3-氧基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-2-Methyl-5-(3-oxo-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(3-氧基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.75 g)、乙酸(8 mL)及Pd/C(1.3 g)，使用與製備例353類似方法製備。過濾移除催化劑，再真空移除溶劑。粗產物則於DCM及飽合NaHCO3水溶液間分離。以MgSO4乾燥有機相，經真空濃縮則可得到無色膠狀標的化合物(870 mg)。
1H NMR(CDCl3)：4.18(3H,d),4.00(1H,dd),3.90(2H,t),3.70(1H,d),3.55-3.37(2H,m),3.37-3.16(3H,m),3.08(1H,dd),2.51(1H,dd),2.38-1.78(1H,m),1.47(9H,s),1.22(3H,d).
製備例358： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(2-氧基-哌啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-(2-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係從哌啶-2-酮(piperidin-2-one)，以與製備例356類似方法製備。
MS：[M+H]+=402.
製備例359： (2R,5S)-2-甲基-5-(2-氧基-哌啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-2-Methyl-5-(2-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係從(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(2-氧基-哌啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例357類似方法製備。
1H NMR(CDCl3)：4.24-4.05(1H,m),4.05-3.78(1H,m),3.66(1H,d),3.46-3.34(1H,m),3.34-3.15(4H,m),3.03-2.92(1H,m),2.48(1H,dd),2.44-2.32(2H,m),2.07(2H,s),1.97-1.72(3H,m),1.45(9H,s),1.21(3H,d).
製備例360： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(3-甲基-2-氧基-咪唑啉-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係從1-甲基-咪唑啉-2-酮(1-methyl-imidazolidin-2-one)，以與製備例356類似方法製備。
MS：[M+H]+=403.
製備例361： (2R,5S)-2-甲基-5-(3-甲基-2-氧基-咪唑啉-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-2-Methyl-5-(3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物之製備，係從(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-(3-甲基-2-氧基-咪唑啉-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例357類似方法製備。
1H NMR(CDCl3)：4.17(1H,t),3.82(1H,dd),3.71(1H,d),3.57-3.41(1H,m),3.41-3.19(5H,m),3.19-3.08(1H,m),2.87-2.76(4H,m),2.48(1H,dd),1.92(1H,s),1.47(9H,s),1.24(3H,d).
製備例362： (2R,5S)-4-苯甲基-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-5-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-chloromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(300 mg,0.88 mmol)及(S)-3-氟-吡咯烷((S)-3-fluoro-pyrrolidine)(165 mg,1.32 mmol)，以與製備例352類似方法製備。
MS：[M+H]+=392.
製備例363： (2R,5S)-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-5-((S)-3-Fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5S)-4-苯甲基-5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例357類似方法製備。
1H NMR(CDCl3)：5.30-5.01(1H,m),4.28-3.98(1H,m),3.69(1H,d),3.42-3.25(1H,m),3.11(1H,dd),3.05-2.63(5H,m),2.63-2.32(2H,m),2.32-1.83(4H,m),1.47(9H,s),1.27(3H,d).
製備例364： (2R,5S)-4-苯甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-5-((R)-3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯及(R)-3-氟-吡咯烷((R)-3-fluoro-pyrrolidine)，以與製備例352類似方法製備。
MS：[M+H]+=392.
製備例365： (2R,5S)-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-5-((R)-3-Fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係以與製備例357類似方法製備。
1H NMR(CDCl3)：5.28-5.01(1H,m),4.25-3.95(1H,m),3.70(1H,d),3.31(1H,dd),3.11(1H,dd),3.06-2.68(5H, m),2.68-2.35(2H,m),2.35-1.82(4H,m),1.48(9H,s),1.28(3H,d).
製備例366： (2R,5S)-4-苯甲基-5-(2,5-二氧基-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-5-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-chloro methyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)及吡咯烷-2,5-二酮(pyrrolidine-2,5-dione)，以與製備例356類似方法製備。
1H NMR(CDCl3)：7.37-7.01(5H,m),4.24-4.06(1H,m),3.89(1H,d),3.80-3.47(4H,m),3.22(2H,d),3.09-2.78(1H,m),2.70-2.55(4H,m),2.33(1H,dd),1.48(9H,s),1.19(3H,d).
製備例367： (2R,5S)-5-(2,5-二氧基-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-5-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係以與製備例357類似方法製備。1H NMR(CDCl3)：4.21-4.06(1H,m),3.96(1H,dd),3.68(1H,d),3.39(1H,dd),3.29(2H,dd),3.15(1H,dd),2.72(4H,s),2.38(1H,dd),1.81(1H,s),1.46(9H,s),1.17(3H,d).
製備例368： (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.74 g,7.5 mmol)、6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(6-(1,1-difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(1.1 g,5.0 mmol)、氯乙醯氯(chloroacetyl chloride)(490 μL,6.1 mmol)及DIPEA(3 mL,16.6 mmol)，以與製備例203類似方法製備，而可得到橘色半固體標的化合物(1.47 g)。
MS：[M+H]+=483.
製備例369： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(1,1-difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例351類似方法製備。
MS：[M+H]+=501.
製備例370： (2R,5R)-4-{2-[6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(Difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.1 g,3.2 mmol)、6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-(difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine hydrochloride)(1.0 g,3.55 mmol)、氯乙醯氯(282 μL,3.55 mmol)及DIPEA(2 mL,11.3 mmol)，以與製備例203類似方法製備，而可得到橘色膠狀標的化合物(1.37 g)。
MS：[M+H]+=545.
製備例371： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標化合物之製備，係從(2R,5R)-4-{2-[6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.37 g,2.5 mmol)、甲烷黃醯氯(methanesulfonyl chloride)(234 μL,3.0 mmol)及TEA(582 μL,4.0 mmol)，以與製備例351類似方法製備，而可得到淡黃色膠狀標的化合物(1.0 g)。
MS：[M+H]+=563.
製備例372： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將K2CO3(81.6 g,591 mmol)及KI(73.6 g,443 mmol)添加至(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-chloromethyl-2-methyl- piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(50 g,147.9 mmol)之乙腈(400 mL)溶液中，而後添加(R)-3-甲基-嗎啉氫氯酸鹽((R)-3-methyl-morpholine hydrochloride)(26.4 g,192 mmol)。將反應於70℃下攪拌18 h。而後，過濾移除固體，並真空移除溶劑。使用矽膠墊管柱層析純化粗產物(20% EtOAc於石油中)，則可得到白色固體標的化合物(41.3 g)。
MS：[M+H]+=404.
製備例373： (2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-2-Methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將Pd/C(33 g)及乙酸(220 mL)添加至(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(41.3 g,102 mmol)之EtOH(300 mL)溶液中。於室溫下及H2(1大氣壓)下攪拌混合物18 h。而後，以矽藻土墊過濾反應混合物以移除催化劑，並真空移除溶劑。粗產物細分離於飽和NaHCO3水溶液與DCM間，並以DCM(3x)萃取產物。以MgSO4乾燥有機相，經過濾及真空濃縮，則可得到淡黃色油狀標的化合物(30.5 g)。
1H NMR(CDCl3)：4.43-3.87(1H,m),3.78(1H,d),3.73-3.55(3H,m),3.32(1H,dd),3.22(1H,dd),3.16-2.93 (3H,m),2.93-2.72(1H,m),2.55-2.35(2H,m),2.35-2.15(2H,m),1.89(1H,dd),1.45(9H,s),1.26(3H,d),0.96(3H,d).
製備例374： (2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將溴乙酸苯甲基酯(Benzyl bromoacetate)(25.2 mL,126 mmol)及K2CO3(50 g,389 mmol)添加於(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(30.5 g,97.4 mmol)之乙腈(300 mL)溶液中，並於室溫下攪拌反應18 h。過濾移除固體，並真空移除溶劑。使用矽膠墊管柱層析純化粗產物，並以EtOAc/石油(1/9至4/6)沖堤，則可得到標的化合物(39 g)。
MS：[M+H]+=462.
製備例375： (2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(39 g,84.6 mmol)之EtOH(200 mL)溶液，係於室溫下於Pd/C(8.9 g)存在下，進行氫化反應(1大氣壓之H2)2 h。以矽藻土過濾混合物，真空移除溶劑，則可得到淡黃色固體標的化合物(28 g)。
1H NMR(CDCl3)：4.21-4.05(1H,m),4.05-3.83(3H,m),3.83-3.55(4H,m),3.55-3.27(4H,m),3.27-3.13(1H,m),3.05(1H,s),2.87(1H,s),2.64(1H,dd),2.50(1H,d),1.48(9H,s),1.37-1.06(6H,m).
MS：[M+H]+=372.
製備例376： 6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-氧化物 6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine 5-oxide
將3-氯過苯酸(3-Chloroperbenzoic acid)(895 mg,3.58 mmol)添加至6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-(2,4-difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(895 mg,2.39 mmol)之DCM(45 mL)溶液中，並於室溫下攪拌混合物3小時。以飽合碳酸氫鈉水溶液清洗混合物，分離有機相，再真空移除溶劑，則可得到一淡黃色油狀6-(2,4-二氟-苯甲 基)-3,3-二甲基-5-氧基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-(2,4-difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-5-oxy-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，其可直接使用無須再純化。
MS：[M+H]+ 391.
以4 M之氯化氫之1,4-二噁烷(5 mL)溶液處理此物質之乙酸乙酯(10 mL)攪拌溶液，並於室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空揮發混合物至乾燥，則可分離於乙酸乙酯與2 M氫氧化鈉間。分離有機層，並真空移除溶劑，則可得到淡黃色固體；其經過石油醚清洗，過濾並減壓乾燥則可得到淡黃色固體標的化合物(570 mg,82%)。
1H NMR(DMSO-d 6)7.90(1H,s),7.40(1H,m),7.23(1H,td),7.06(1H,td),6.38(1H,br s),6.08(1H,s),3.98(2H,s),3.27(2H,s),1.26(6H,s).MS：[M+H]+=291.
製備例377： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(2,4-difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將氯乙醯氯(Chloroacetyl chloride)(0.995 mL,12.0 mmol)滴加至6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-氧化物(3.10 g,10.0 mmol)與三 乙基胺(4.6 mL,33.0 mmol)之無水DCM(50 mL)攪拌溶液中，並於室溫下攪拌混合物16小時。添加(2R,5R)-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-Hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.76 g,12.0 mmol)，並於室溫下再攪拌混合物16小時。再添加三乙基胺(1 mL)及(2R,5R)-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(700 mg)，並攪拌混合物16小時。以DCM稀釋混合物，以水清洗，分離有機相並真空移除溶劑。經管柱層析(矽膠，沖堤液為30-100%乙酸乙酯之石油醚溶液)則可得到淡棕色泡狀之(2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(4.36 g,80%)。
MS：[M+H]+ 545.
將甲基磺醯氯(Methanesulfonyl chloride)(0.78 mL,10.0 mmol)滴加至(2R,5R)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(4.36 g,8.0 mmol)及三乙基胺(1.67 mL,12.0 mmol)之無水DCM(40 mL)溶液中，並於室溫下攪拌混合物16小時。以DCM稀釋混合物，而後以飽合碳酸氫鈉水溶液清洗，再以水清洗。分離有機 相並真空移除溶劑，則可得到淡黃色泡狀標的化合物(4.0 g,71%)。
MS：[M+H]+=563,565.
製備例378： (2R,5R)-4-[2-(6-環己基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Cyclohexyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於(2R,5R)-4-[2-(6-環己-1-烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-cyclohex-1-enyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(參見表1)(65 mg,0.13 mmol)之EtOH(5 mL)溶液中，添加碳基鈀(10%,20 mg)，並氫化混合物2 h。濾除催化劑並揮發濾出液，則可得到白色固體之標的化合物(60 mg,92%)。
MS：[M+H]+=515.
製備例379： 3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(0.609 g,3.0 mmol)、6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.282 g,1.0 mmol)、碳酸鉀(0.414 g,3.0 mmol)、三(二苄基丙酮)鈀(tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium(0))(0.091 g,0.1 mmol)及2-二氯己基膦2’,6’-二甲氧基聯苯(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl)(SPhos,0.041 g,0.1 mmol)、1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.5 mL)之混合物加熱至90℃反應18 h。揮發溶劑，添加水(30 mL)並以EtOAc(3 x 20 mL)萃取產務。乾燥混合有機萃取物(MgSO4)並真空揮發，而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-100% EtOAc於40-60石油醚)則可得到油狀標的化合物(0.267 g)。
MS：[M+H]+=329.
製備例380： 3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶 3,3-Dimethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例116類似方法製備。
MS[M+H]+ 229.
製備例381： 3,3-二甲基-6-噻吩-3-基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-thiophen-3-yl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯及噻吩-3-硼酸(thiophen-3-boronic acid)，使用與製備例379類似方法製備。
MS[M+H]+ 331.
製備例382： 3,3-二甲基-6-噻吩-3-基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 3,3-Dimethyl-6-thiophen-3-yl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從3,3-二甲基-6-噻吩-3-基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=231.
製備例383： 6-(羥基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Hydroxy-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-苯氧醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.35 g,1.0 mmol)之甲醇(10 mL)溶液中，添加硼氫化鈉 (sodium borohydride)(0.114 g,3.0 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。添加水(5 mL)，並濃縮反應混合物。添加水，並以EtOAc萃取產物。乾燥混合有機相(MgSO4)，並真空揮發而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-60% EtOAc之40-60石油醚溶液)則可得到油狀標的化合物(0.26 g,73%)。
MS：[M+H]+=355.
製備例384： 6-(甲氧基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Methoxy-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-(羥基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.15 g,0.42 mmol)之THF(5 mL)溶液中，添加氫化鈉(sodium hydride)(60%,0.02 g,0.50 mmol)，並攪伴混合物1 h。添加甲基碘(Methyl iodide)(52 μL,0.84 mmol)，並於室溫下攪拌反應混合物18 h。添加水(10 mL)，並以EtOAc(2x10 mL)萃取產物。乾燥混合有機相(MgSO4)，且真空揮發而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2；梯度沖堤條件為0-70% EtOAc於40-60石油醚中)，則可得到油狀標的化合物(0.11 g,70%)。
MS：[M+H]+=369.
製備例385： 6-(甲氧基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-(Methoxy-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-(甲氧基-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製得。
MS[M+H]+ 269.
製備例386： 6-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Furan-3-yl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)及呋喃-3-硼酸(uran-3-boronic acid)，以與製備例161類似方法製得。
MS：[M+H]+=315.
製備例387： 6-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-Furan-3-yl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-呋喃-3-基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製得。
MS：[M+H]+=215.
製備例388： 3,3-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 3,3-Dimethyl-6-(5-methyl-thiophen-2-yl)-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯及4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1,3,2]二氧硼戊環(4,4,5,5-tetramethyl-2-(5-methyl-thiophen-2-yl)-[1,3,2]dioxaborolane)，以與製備例379類似方法製得。
MS：[M+H]+=345.
製備例389： 3,3-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 3,3-Dimethyl-6-(5-methyl-thiophen-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從3,3-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製得。
MS：[M+H]+=245.
製備例390： 6-苯並呋喃-2-基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzofuran-2-yl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1- 羧酸叔丁基酯及苯並呋喃-2-硼酸(benzofuran-2-boronic acid)，以與製備例161類似方法製得。
MS：[M+H]+=365.
製備例391： 6-苯並呋喃-2-基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-Benzofuran-2-yl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-苯並呋喃-2-基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製得。
MS：[M+H]+=265.
製備例392： 6-異丙烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Isopropenyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-氯-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert butyl ester)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環(2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane)，以與製備例379類似方法製得。
MS：[M+H]+=289.
製備例393： 6-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-異丙烯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例166類似方法製得。
MS：[M+H]+=291.
製備例394： 6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例293類似方法製得。
MS：[M+H]+=313.
製備例395： 6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶 6-(1,1-Difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine
從6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製得。
MS：[M+H]+=213.
製備例396： 6-苯甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於-78℃下，將正丁基鋰(n-Butyl lithium)(5.0 mL之2.5 M己烷溶液，12 mmol)滴加至6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(3.27 g,10.0 mmol)之二乙基醚(20 mL)中。將所得之橘色漿料於此溫度下攪拌30分鐘，而後滴加N-甲氧基-N-甲基-苯醯胺(N-methoxy-N-methyl-benzamide)(2.3 mL,15.0 mmol)之二乙基醚(10 mL)溶液。將反應升溫至室溫，且再攪拌1 h，而後以飽合氯化銨水溶液淬冷，以分成兩層。水層係以EtOAc(2 x 20 mL)萃取。混合有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物以管柱層析純化(0-30% EtOAc/石油)，則可得到黃色固體標的化合物(2.4 g,67%)。
MS：[M+H]+=353.
製備例397： 6-苯甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-Benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-苯甲醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=253.
製備例398： 6-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)及N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(N-methoxy-N-methyl-acetamide)，以與製備例263類似方法製備。
MS：[M+H]+=291.
製備例399： 6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(1,1-Difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例264類似方法製備。
[M+H]+=313.
製備例400： 6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(1,1-Difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=213.
製備例401： 6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(4.90 g,15.0 mmol)、溴化鋰(3.87 g,45.0 mmol)、(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯酸鹽((1,3-diisopropylimidazol-2-ylidene)(3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(0.2 g,0.3 mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)(40 mL)及THF(40 mL)之氮氣除氣混合物中，添加2,4-二氟-苯甲基溴化鋅(2,4-difluoro-benzylzinc bromide)之THF(0.5 M,60 mL,30 mmol)溶液，並將所得混合物於20℃下攪拌1 h。將混合物倒入水(200 mL)及5%檸檬酸水溶液(50 mL)中，並以Et2O(3x100 mL)萃取所得混合物。以水(100 mL)、濃鹽水(3x100 mL)清洗有機層，乾燥(MgSO4)並真空揮發，則得到一油狀物。經管柱層析(SiO2，以石油-EtOAc 0-30%沖堤)，則可得到油狀標的化合物(5.7 g,100%)。
MS：[M+H]+=375.
製備例402： 6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=275.
製備例403： 6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3.27 g,10.0 mmol)、溴化鋰(2.58 g,30.0 mmol)、(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯酸鹽(0.136 g,0.2 mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(30 mL)及THF(30 mL)之氮氣除氣混合物中，添加4-氟-苯甲基溴化鋅(4-fluoro-benzylzinc chloride)之THF(0.5 M,40 mL,20 mmol)溶液，並將所得混合物於20℃下攪拌3 h。將混合物 倒入水(150 mL)及5%檸檬酸水溶液(30 mL)中，並以Et2O(3x70 mL)萃取所得混合物。以水(100 mL)、濃鹽水(3x100 mL)清洗有機相，乾燥(MgSO4)並真空揮發，而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2，以石油-EtOAc 0-30%沖堤)，則可得到油狀之標的化合物(3.5 g,99%)。
MS：[M+H]+=357.
製備例404： 6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
以5 M氫氯酸(62.5 mL)處理6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(9.0 g,25 mmol)之甲醇溶液(62.5 mL)，並於20℃下攪拌18 h，再加熱至50℃反應2 h。揮發溶劑，而殘留物係於水(200 mL)及EtOAc(3x)間分離。緩慢將水相蹈入飽和NaHCO3水溶液中，過濾收集所得固體，而可得到標的化合物(3.45 g)。
1H NMR(CDCl3)：7.81(1H,s),7.16(2H,dd),6.99(2H,t),6.58(1H,d),3.84(2H,s),3.38(2H,s),1.36(6H,s).
MS：[M+H]+=257.
藉由將混合有機相以酸水溶液萃取，接著將混合水相萃取物鹼化，可再得到標的化合物(1.5 g)。
製備例405： 6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-苯醯基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-benzoyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，以與製備例264類似方法製備。
MS：[M+H]+=375.
製備例406： 6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(Difluoro-phenyl-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(二氟-苯基-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製備。
MS：[M+H]+=275.
製備例407： 環丁烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺 Cyclobutanecarboxylic acid methoxy-methyl-amide
於N,O-二甲氧基羥基胺基氫氯酸鹽(N,O-dimethoxy hydroxylamine hydrochloride)(1.95 g,20 mmol)之DCM(50 mL)之冰的懸浮液中，添加DIPEA(7.0 mL,40.0 mmol)及環 丁烷羧酸(cyclobutanecarboxylic acid)(1.9 mL,20 mmmol)。攪拌5分鐘後，添加EDC(4.2 g,22.0 mmol)，將其回溫至室溫下同時攪拌混合物隔夜。以DCM(50 mL)稀釋混合物，並轉移至分離漏斗。以飽合NaHCO3(2×50 mL)、水(1×50 mL)、濃鹽水(50 mL)清洗有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。經管柱層析(SiO2，以石油-EtOAc 0-40%沖堤)則可得到油狀標的化合物(1.9 g,67%)。
MS：[M+H]+=144.
製備例408： 6-環丁烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-Cyclobutanecarbonyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯及環丁烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺，以與製備例263類似方法製備。
MS：[M+H]+=331.
製備例409： 6-(環丁基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(Cyclobutyl-difluoro-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-環丁烷羰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例264類似方法製備。
MS：[M+H]+=353.
製備例410： 6-(環丁基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(Cyclobutyl-difluoro-methyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(環丁基-二氟-甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製備。此外，最初得到之氫氯酸鹽係於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc間分離，而可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=253.
製備例411： 2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺 2-Cyclopropyl-N-methoxy-N-methyl-acetamide
從環丙基乙酸(cyclopropyl acetic acid)，以與製備例407類似方法製備。
MS[M+H]+=144.
製備例412： 6-(2-環丙基-乙醯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(2-Cyclopropyl-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯及2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺，以與製備例263類似方法製備。
MS：[M+H]+=331.
製備例413： 6-(2-環丙基-1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(2-Cyclopropyl-1,1-difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從6-(2-環丙基-乙醯基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例264類似方法製備。
MS：[M+H]+=353.
製備例414： 6-(2-環丙基-1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(2-Cyclopropyl-1,1-difluoro-ethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(2-環丙基-1,1-二氟-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，以與製備例116類似方法製備。此外，最初得到之氫氯酸鹽係於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc間分離，而可得到標的化合物。
MS：[M+H]+=253.
製備例415： (2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyl-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將K2CO3(12.4 g,90.0 mmol)、KI(8.29 g,51.0 mmol)及嗎啉(morpholine)(3.9 mL,45.0 mmol)添加至(2R,5R)-4-苯甲基-5-氯甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-benzyl-5-chloromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(10.0 g,30.0 mmol)之乙腈(150 mL)溶液中。於70℃下攪拌反應18 h。濾除固體並真空移除溶劑。殘留物係於DCM(150 mL)與水(150 mL)間分離。乾燥有機相(MgSO4)並揮發。經管柱層析(SiO2，以石油-EtOAc 0-50%沖堤)，則可得到白色固體標的化合物(9.0 g,77%)。
MS：[M+H]+=390.
製備例416： (2R,5S)-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-2-Methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將乙酸(30.0 mL)及Pd/C(10%,6.0 g)添加至(2R,5S)-4-苯甲基-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(9.0 g,23.1 mmol)之EtOH(240 mL)溶液中，並於1 bar下對所得混合物進行氫化反應3 h。過濾移除催化劑且真空移除溶劑。將殘留物溶於DCM(150 mL)，以飽合NaHCO3(150 mL)、水(150 mL)清洗有機溶液，經乾燥(MgSO4)及揮發可得到無色膠狀標的化合物(6.57 g,95%)。
1H NMR(CDCl3)：4.32-3.90(1H,m),3.77-3.64(5H,m),3.30(1H,dd),3.16-2.82(2H,m),2.67(1H,dd),2.59-2.49(2H,m),2.47-2.30(2H,m),2.21(1H,dd),2.17-2.07(2H,m),1.47(9H,s),1.27(3H,d).
製備例417： (2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
使用(2R,5S)-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.13,10.5 mmol)、溴乙酸苯甲酯(benzylbromoacetate)(2.16 m,13.69 mmol)及K2CO3(4.33 g,31.5 mmol)，並依照製備例13所述類似方法，則可得到標的化合物(4.28 g,91%)。
MS：[M+H]+=448.
製備例418： (2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(4.28 g,9.57 mmol)及Pd/C(0.5 g)，並依照製備例14所述類似方法，則可得到白色固體標的化合物(3.2 g 94%)。
1H NMR(CDCl3)：4.13(2H,s),3.96-3.78(4H,m),3.73(1H,d),3.59(2H,d),3.34(1H,dd),3.20(1H,dd),2.99(1H,d),2.84-2.74(2H,m),2.74-2.63(2H,m),2.55(1H,dd),2.38(1H,dd),1.56-1.37(9H,m),1.25(3H,d).
製備例419： (2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依照製備例203或一般製程5所述之類似方法，從(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.38 g,6.0 mmol)、6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶氫氯酸鹽(6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine hydrochloride)(1.17 g,4.0 mmol)，並使用DIPEA作為鹼，則可得到橘色半固體標的化合物(1.34 g,64%)。
MS：[M+H]+=527.
製備例420： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依據製備例316所述之類似方法，從(2R,5R)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.38 g,2.6 mmol)製備，而可得到橘色半固體標的化合物(1.11 g,78%)。
MS：[M+H]+=545.
製備例421： (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依據製備例203或一般製程5所述之類似方法，從(2R,5R)-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.69 g,3.0 mmol)、,6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶，氯乙醯氯(6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine,chloroacetyl chloride)(185 μL,2.3 mmol)及DIPEA(1.42 mL,8.4 mmol)製備，則可得到標的化合物(0.61 g,60%)。
MS：[M+H]+=511.
製備例422： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依據製備例316所述之類似方法，從(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.61 g,1.2 mmol)製備，而可得到褐色半固體標的化合物(0.7 g,100%)。
MS：[M+H]+=529.
製備例423： 6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯 6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於6-溴-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(4.09 g,12.5 mmol)、溴化鋰(lithium bromide)(3.22 g,37.5 mmol)、(1,3-二異丙基咪唑-2-基二烯)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯酸鹽((1,3-diisopropylimidazol-2-ylidene)(3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride)(0.17 g,0.25 mmol)、1-甲基-2-吡咯烷 酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)(30 mL)及THF(30 mL)之氮氣除氣混合物中，添加2-氟-苯甲基氯化鋅(2-fluoro-benzylzinc chloride)之THF(0.5 M,40 mL,20 mmol)溶液，並於20℃下攪伴所得混合物3 h。將混合物倒入水(150 mL)及5%檸檬酸水溶液(30 mL)中，並以Et2O(3x70 mL)萃取所得混合物。以水(100 mL)、濃鹽水(3x100 mL)清洗有機相，經乾燥(MgSO4)及真空揮發而可得到一油狀物。經管柱層析(SiO2，以石油-EtOAc 0-30%沖堤)，則可得到油狀標的化合物(4.29 g 96%)。
MS：[M+H]+=357.
製備例424： 6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine
從6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(3.69 g,10.3 mmol)，以與製備例404類似方法製備，而可得到米白色固體標的化合物(2.33 g,88%)。
[M+H]+=257.
製備例425： (2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihy dro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依照與製備例203或一般製程5類似方法，從(2R,5R)-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.69 g,3.0 mmol)及6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(0.55 g,2.0 mmol)，以DIPEA作為鹼，而可得到橘色半固體標的化合物(0.92 g,87%)。
MS：[M+H]+=527.
製備例426： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(2-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依照與製備例316類似方法，從(2R,5R)-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.92 g,1.74 mmol)，則可得到橘色半固體標的化合物(0.8 g,84%)。
MS：[M+H]+=545.
製備例427： (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-hydroxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依照與製備例203或一般製程5類似方法，從(2R,5R)-5-羥甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.35 g,3.0 mmol)及6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(6-(1,1-difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(0.23 g,1.0 mmol)，並以DIPEA作為鹼，則可得到標的化合物(0.33 g,66%)。
MS[M+H]+=497.
製備例428： (2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-5-Chloromethyl-4-{2-[6-(1,1-difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
依照與製備例316類似方法，從(2R,5R)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-5-羥基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯(0.32 g,0.65 mmol)製備，則可得到棕色固體標的化合物(0.33 g,100%)。
MS：[M+H]+=515.
製備例429： (2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Benzyloxycarbonylmethyl-5-((R)-3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5S)-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-5-((R)-3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，以與製備例13類似方法製備。
MS：[M+H]+=450
製備例430： (2R,5S)-4-羧甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-Carboxymethyl-5-((R)-3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
從(2R,5S)-4-苯甲氧基羰基甲基-5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，使用與製備例272類似方法製備(EtOH作為溶劑)。
1H NMR(CDCl3)：10.12-9.12(1H,br s),5.27(1H,d),4.17-3.89(1H,m),3.81-3.45(3H,m),3.45-2.78(8H,m), 2.78-2.43(2H,m),2.42-1.99(2H,m),1.47(9H,s),1.23(3H,d).
下表4之化合物，係使用與一般製程1(如上述)類似方法製備，並使用適當經取代之2,3-二羥基吲哚(2,3-dihydroindole)或二羥基-吡咯並吡啶(dihydro-pyrrolopyridine)及經取代之羧甲基哌嗪(carboxymethylpiperazine)作為起始物(以前述方法合成，製備例之數字及與一般製程明顯不同處係列於表中)。
一般製程4(使用HATU之醯胺耦合製程) (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-Carboxymethyl-2-methyl-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.20 g,0.56 mmol)及6-(1,1-二氟-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 (6-(1,1-difluoro-propyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(0.15 g,0.6 mmol)溶於DMF(2.8 mL)中。添加N,N-二異丙基乙基胺(N,N-Diisopropylethylamine)(0.36 g,2.8 mmol)及O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(0.43 g,1.1 mmol)，並於室溫下攪拌反應18 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，並以EtOAc(3 x 10 mL)萃取水相。以石油醚(petroleum spirit)(20 mL)稀釋混合有機萃取物，以水清洗(3x)，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-5%，甲醇/EtOAc)則可得到標的化合物(0.178 g)。
MS：[M+H]+=564.
下表5之化合物，係使用與上述一般製程4類似方法製備，並使用適當經取代之2,3-二羥基吲哚(2,3-dihydroindole)或二羥基-吡咯並吡啶(dihydro-pyrrolopyridine)及經取代之羧甲基哌嗪(carboxymethylpiperazine)作為起始物(以前述方法合成，製備例之數字係列於表中)。
一般製程5(3成分耦合反應) (2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基乙基}-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於0℃及氮氣下，於6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine)(0.11 g,0.43 mmol)及二異丙基乙基胺(0.082 mL,0.061 g,0.47 mmol)之DCM(3 mL)溶液中添加氯乙醯氯(0.036 mL,0.051 g,0.45 mmol)，並於20℃攪拌混合物1 h。再添加二異丙基乙基胺(0.22 mL,0.166 g,1.29 mmol)，而後添加(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 ((2R,5S)-4-carboxymethyl-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.141 g,0.47 mmol)之DCM(2 mL)溶液。於35℃攪拌反應64 h，則混合物係於飽和NaHCO3水溶液與DCM(x3)間分離，乾燥混合有機萃取物並揮發。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤條件為0-100% EtOAc之40-60 PE溶液)，則可得到油狀標的化合物(0.184 g)。
MS：[M+H]+=596.
下表6之化合物，係使用與如上述之一般製程5之類似方法製備，並使用適當經取代之2,3-二羥基吲哚(2,3-dihydroindole)或二羥基-吡咯並吡啶(dihydro-pyrrolopyridine)及經取代之哌嗪(piperazine)(合成方法如前述)作為起始物。當甲基化反應較緩慢時，則可稍微加熱反應混合物(如前所述)，其他反應則於室溫下進行。製備例之數字及與一般製程明顯不同處係列於表中。
一般製程6(使用耦合氯甲基哌嗪之烷基化反應) (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-(2-氧基-2H-嘧啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(2-oxo-2H-pyrimidin-1-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-(2-氧基-2H-嘧啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-chloromethyl-4-{2-[6-(2,4-difluoro- benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(124 mg,0.23 mmol)、碘化鉀(83 mg,0.5 mmol)、無水碳酸鉀(276 mg,2.0 mmol)及1H-嘧啶-2-酮(1H-pyrimidin-2-one)(48 mg,0.5 mmol)之乙腈(5 mL)混合物攪拌，並於密封管中迴流16小時。冷卻至室溫後，真空移除溶劑，則殘留物係分層於DCM與水煎。分離有基層，真空移除溶劑，以管柱層析純化殘留物(矽膠，以30-100%乙酸乙酯之石油醚沖堤，而後以0-50%甲醇之乙酸乙酯溶液沖堤)，而可得到無色固體之(2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-(2-氧基-2H-嘧啶-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(70 mg,49%)。
MS：[M+H]+=623.
下表7之化合物，係使用與如上述之一般製程6之類似方法製備，並將適當親合基與適當經取代鹵哌嗪-醯胺(halopiperazine-amide)反應(合成方式如上所述，製備例之數字係列於表中)。
製備例431： (2R,5R)-4-{2-[3,3-二甲基-6-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-2-氧基-乙基}-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-{2-[3,3-Dimethyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將10% Pd/C(12 mg,0.1 mmol)及(2R,5R)-4-{2-[5-溴-3,3-二甲基-6-(2-氧基-吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-2-氧基-乙基}-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-{2-[5-bromo-3,3-dimethyl-6-(2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-ethyl}-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(66 mg,0.1 mmol)溶於甲醇(0.44 mL)中，並添加三乙基胺(23 μL,0.16 mmol)。於1 bar且室溫下氫化反應1 h， 而後真空過濾並濃縮。將殘留物溶於甲醇中，並通入SCX管柱，以2.0 M氨之甲醇溶液沖堤，而可分離胺，並將相對區分濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(60 mg)。
MS：[M+H]+=529.
製備例432： (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係以與一般製程3類似方法製備。
MS：[M+H]+=523
製備例433： (2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基1-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
標的化合物係以與一般製程3類似方法製備。
MS：[M+H]+=523
製備例434： (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶(6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine)(100 mg,0.42 mmol)之DCM(5 mL)與吡啶(pyridine)(0.5 mL)之攪拌溶液，於0℃下以氯乙醯氯(chloroacetyl chloride)(0.036 mL,0.46 mmol)處理。2 h後，以(2R,5S)-2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-2-methyl-5-morpholin-4-ylmethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(124 mg,0.42 mmol)處理溶液，而後以吡啶(0.5 mL)處理溶液。於室溫下攪拌隔夜，而不會有偶和反應發生：將混合物真空濃縮，以DMF(3 mL)稀釋，以DMAP(1 mg)處理，並加熱至75℃。於6 h後，LC/MS顯示~80%反應。冷卻混合物，其係於DCM與水間分離。以DCM萃取水相。乾燥混合有機相(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。經製備型HPLC純化，則可得到淡褐色透明標的化合物(30 mg,12%)。
MS：[M+H]+=580
製備例435： (2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-carboxymethyl-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.5 g,4.04 mmol)及6-(4-氟-苯甲基)-3,3-甲基-2,3-羥基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(1.14 g,4.4 mmol)之DMF(20.2 mL)溶液中，於室溫下添加O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(2.31 g,6.1 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.41 mL,8.1 mmol)。於室溫下攪拌反應18 h，而後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二乙基醚萃取混合物(3 x)。以水(3x)及濃鹽水(3x)清洗混合有機萃取物，而後以硫酸鈉乾 燥，並過濾及濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(1.9 g,77%)。
MS：[M+H]+=610.
製備例436： (2R,5S)-4-{2-[6-(4-4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯之另一製備方法，
從(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(請參見製備例420)及(R)-3-甲基-嗎啉((R)-3-methyl-morpholine)，以一般製程6之類似方法製備。
MS：[M+H]+=610.
製備例437： (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將HATU(3.8 g,9.9 mmol)及DIPEA(2.4 mL,13.3 mmol)添加至(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.7 g,6.7 mmol)及6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯[3,2-c] 吡啶(1.6 g,6.7 mmol)之DMF(10 mL)溶液中。於室溫下攪拌反應16 h，則分離於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc間。分離有機相，以濃鹽水清洗(3x)，以MgSO4乾燥，並真空濃縮。經管柱層析(70% EtOAc/石油)則可得到淡黃色固體標的化合物(2.1 g)。
MS：[M+H]+=594.
製備例438： (2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯之另一製備方法
從(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-chloromethyl-4-{2-[6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，以與一般製程6類似方法製備。
MS：[M+H]+=594.
製備例439： (2R,5S)-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(( R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
於(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.5 g,4.04 mmol)及6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶)(6-(2-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(1.14 g,4.45 mmol)之DMF(20.2 mL)溶液中，於室溫下添加O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.31 g,6.1 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.41 mL,8.1 mmol)。於室溫下攪拌反應18 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二乙基醚萃取混合物(3 x)。以水(3x)及濃鹽水(3x)清洗混合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠，梯度沖堤，0-100%,EtOAc/石油40-60)則可得到標的化合物(1.43 g)。
MS：[M+H]+=610.
製備例440： (2R,5S)-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯之另一製備方法
從(2R,5R)-5-氯甲基-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-5-chloromethyl-4-{2-[6-(2-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carbox ylic acid tert-butyl ester)及(R)-3-甲基-嗎啉((R)-3-methyl-morpholine)，以與一般製程6類似方法製備。
MS：[M+H]+=610.
製備例441： (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將(2R,5S)-4-羧甲基-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.12 g,0.32 mmol)、1,1’-羰基二咪唑(1,1’-carbonyldiimidazole)(0.057 g,0.35 mmol)及DCM(5 mL)之混合物於20℃下攪拌24 h。添加6-(2,4-二氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(0.088 g,0.32 mmol)，並加熱混合物至35℃反應24 h。揮發溶劑並將殘留物溶於1,2-二氯乙烷中，將混合物加熱至60℃反應24 h。混合物係於飽和NaHCO3水溶液(30 mL)與DCM(3 x 20 mL)間分離，將混合有機萃取物乾燥並濃縮則得到一油狀物。經管柱層析(SiO2，梯度沖堤，0-100% EtoAc/石油40-60)則可得到油狀標的化合物(0.103 g)。
MS：[M+H]+=628.
製備例442： 2-氯-1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮氫氯酸鹽 2-Chloro-1-[6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-ethanone hydrochloride
在20℃下，於6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine)(6.68 g,26 mol)之乙腈(20 mL)溶液中，於0.2 h內緩慢添加氯乙醯氯(3.83 g,2.7 mL,33.9 mmol)之乙腈(10 mL)溶液，使用冰-甲醇浴將反應混合物溫度維持在20℃或以下。而後，澄清溶液於內部溫度達到0℃時則可從反應混合物中結晶出一固體。持續於20℃下攪拌1 h，緩慢添加甲苯(20 mL)及40-60石油醚(20 mL)，再持續攪拌0.2 h。過濾收集所得之無色固體，則可得到標的化合物(8.0 g,83%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.81(1H,s),8.31(1H,s),7.39-7.29(2H,m),7.16-7.04(2H,m),4.45(2H,s),4.19(4H,s),1.58(6H,s).
MS：[M+H]+=333.
製備例443： (2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (2R,5S)-4-{2-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
將2-氯-1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基]-乙酮氫氯酸鹽(6.63 g,17.96 mmol)、(2R,5S)-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(5.62 g,17.96 mmol)、碳酸鉀(9.95 g,72 mmol)及精細研磨之碘化鉀(5.98 g,36 mmol)之乙腈(40 mL)混合物，於20℃下攪拌1 h。添加水(200 mL)，並攪拌混合物0.2 h，而後以EtOAc(200 mL)萃取混合物。乾燥有機相(Na2SO4)並真空揮發，而可得到油狀標的化合物(11.3 g)，其可直接使用而無須再純化。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.28-8.19(1H,m),8.13-8.04(1H,m),7.25(2H,dd),7.04(2H,t),4.23-4.13(1H,m),4.13-4.04(2H,m),4.04-3.95(3H,m),3.81-3.58(4H,m),3.54(1H,d),3.25(2H,dd),3.01-2.66(4H,m),2.62-2.42(2H,m),2.42-2.17(2H,m),1.47(9H,s),1.43-1.37(6H,m),1.29-1.21(3H,m),1.01(3H,d).
MS：[M+H]+=610.
IR：v C=O 1685,1653 cm-1.
製備式(I)化合物之一般製備流程
本技術領域者均知道，本發明所述之合成化合物方法均可使用溶劑(如，水)，及/或含有殘留溶劑或少許不純物。以鹽類形式分離之化合物可為中間產物化學劑量之整數化學劑量，即單-或雙-鹽類。
下述製程係為用於製備下表8所列實施例1-112之一般製備方法。
方法1 1-[2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-磺酸甲醯胺(實施例27) 1-[2-((R)-3-Methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-2,3-dihydro-1 H-indole-6-sulfonic acid methylamide(Example 27)
將(R)-2-甲基-4-[2-(6-甲基磺醯胺-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-2-Methyl-4-[2-(6-methylsulfamoyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(65 mg,0.14 mmol)溶TFA(0.72 mL)中，並於室溫下攪拌30 min。真空移除溶劑。將殘留物溶於MeOH並通入SCX管柱，以MeOH沖堤管住，而後以2.0 M NH3 MeOH以分離胺。真空移除溶劑，則可得到無色固體標的化合物(47 mg,93%)。
方法2 1-(2,3-二甲基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，氫氯酸鹽(實施例36) 1-(2,3-Dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-2-((R)-3-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone,hydrochloride salt(Example 36)
將(R)-4-[2-(2,3-二羥基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(2,3-Dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(300 mg,0.83 mmol)溶於飽和HCl之EtOAc(20.8 mL)溶液中，並於室溫下攪拌1 h。真空移除溶劑。將殘留物溶於MeOH，濃縮，並於40℃下真空乾燥殘留物，而可得到米白色固體標的化合物(241 mg)。
方法3 1-(5-氟-6-苯甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，氫氯酸鹽(實施例24) 1-(5-Fluoro-6-phenyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-((R)-3-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone hydrochloride salt(Example 24)
將(R)-4-[2-(5-氟-6-苯基-2,3-二羥基-吲哚-1-基)-2-氧基-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[2-(5-fluoro-6-phenyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.138 g)、HCl之1,4-二噁烷(4 M,2 mL)與MeOH(2 mL)混合物，於20℃下攪拌3 h，過濾收集所得固體而可得到標的化合物(0.076 g)。
方法4 1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，氫氯酸鹽(實施例63) 1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-((2R,5R)-2-methoxymethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone hydrochloride salt(Example 63)
(2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.17 g,0.33 mmol)、MeOH(5 mL)及氫氯酸(5 M,5 mL)於20℃下攪拌4 h，再於40℃下攪拌0.5 h，並真空揮發混合物。以MeOH再溶解殘留物。進行MeOH之共沸製程4次，而可得到無色固體標的化合物(0.145 g)。
實施例1-112
使用與前述類似及/或相似方法，使用對應之N-Boc保護衍生物與任何下述(除非特別指明)之各個反應物製備表8之化合物。標的化合物可直接以自由鹼或適當鹽類之方式分離而無須再純化，或使用質量-分析製備型HPLC、結晶或研磨加以純化。
實施例113： 1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮 1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one
於冰冷卻下，在1 h時間內，將溴乙醯氯(bromoacetyl chloride)(0.535 g,3.4 mmol)之DCM(5 mL)溶液中，添加至6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine)(0.467 g,1.7 mmol)、碳酸氫鈉(1.43 g,17 mmol)、DCM(20 mL)及水(25 mL)之兩相混合物。於~0℃下攪拌混合物2 h，而後分離有機相，以DCM(25 mL)萃取水相。乾燥混合有機相(Na2SO4)，真空揮發而可得到一油狀物，並以管柱層析純化(SiO2,20-50% EtOAc/石油)則可得到一固化之油狀物。將此物質(0.081 g,0.23 mmol)、2-三氟甲基哌嗪(2-trifluoromethylpiperazine)(0.039 g,0.25 mmol)、碳酸鉀(0.064 g,0.46 mmol)及乙腈(2 mL)之混合物於20℃下攪拌4 h。混合物係於水(30 mL)及DCM(3 x 20 mL)間分離，乾燥混合萃取物(Na2SO4)，真空揮發而得到一油狀物。經管柱層析(SiO2,0-20% MeOH/EtOAc)則可得到一不純產物，而後再進行管柱層析(SiO2,0-5% MeOH/EtOAc)及製備型 HPLC純化(傳統方法)，則可得到標的化合物(0.005 g)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.24(1H,s),7.94(1H,s),7.34-7.23(4H,m),7.23-7.16(1H,m),4.11(2H,s),4.03-3.92(2H,m),3.45(3H,s),3.08(1H,d),3.04-2.81(3H,m),2.32(2H,q),1.42(6H,s).
MS：[M+H]+=433.
實施例114： 1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[3-(氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮 1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[3-(fluoromethyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one
以與製備例203類似方法，使用6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-c]吡啶、氯乙醯氯及2-氟甲基-哌嗪(2-fluoromethyl-piperazine)、二乙酸鹽(diacetate salt)製備。以製備型HPLC(傳統方法)純化產物，則可得到標的化合物(0.05 g)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.24(1H,s),7.93(1H,s),7.36-7.14(5H,m),4.53-4.39(1H,m),4.39-4.26(1H,m),4.10(2H,s),4.05-3.66(3H,m),3.52-3.37(2H,m),3.25-2.76(5H,m),2.31(1H,d),2.25-2.08(1H,m),1.42(6H,s).
MS：[M+H]+=397.
實施例115： 1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(3S)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮 1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[(3S)-3-(fluoromethyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one
以掌性製備型HPLC分離實施例114以製備而得：LUX纖維素2(Phenomenex)、5 u,250 x 21.2 mm、以庚烷-乙醇80：20沖堤，快速沖堤異構物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.24(1H,s),7.93(1H,s),7.34-7.15(5H,m),4.50-4.38(1H,m),4.38-4.25(1H,m),4.10(2H,s),3.99(2H,s),3.40-3.35(2H,m),3.11(1H,d),3.03-2.77(4H,m),2.28(1H,t),2.17-2.04(1H,m),1.42(6H,s).
MS：[M+H]+=397.
實施例116： 1-{6-苯甲基-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基}-2-[(3R)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基]乙-1-酮 1-{6-Benzyl-3,3-dimethyl-1H,2H,3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl}-2-[(3R)-3-(fluoromethyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one
以掌性製備型HPLC分離實施例11以製備而得：LUX纖維素2(Phenomenex)、5 u,250 x 21.2 mm、以庚烷-乙醇80：20沖堤，緩慢沖堤異構物。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.24(1H,s),7.94(1H,s),7.39-7.15(5H,m),4.50-4.37(1H,m),4.37-4.24(1H,m),4.10(2H,s),3.99(2H,s),3.37(2H,s),3.12(1H,s),3.05-2.73(4H,m),2.35-2.21(1H,m),2.10(1H,t),1.42(6H,s).
MS：[M+H]+=397.
實施例117-256
使用與前述類似及/或相似方法，使用對應之N-Boc保護衍生物與任何下述(除非特別指明)之各個反應物製備表9之化合物。標的化合物可直接以自由鹼或適當鹽類之方式分離而無須再純化，或使用質量-分析製備型HPLC、結晶或研磨加以純化。附註： a式(I)化合物之一般製備流程，前述方法1-4。b掌性管柱層析分離條件：Phenomenex LUX-纖維素2,5 μM、250 x 21.2 mm，並以70/30庚烷-EtOH沖堤。c掌性管柱層析分離條件：Phenomenex LUX纖維素2,5 μM,250 x 21.2 mm，並以50/50庚烷-EtOH沖堤。
實施例257： 1-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮氫氯酸鹽 1-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-2-((2R,5R)-2-methoxymethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone hydrochloride
將(2R,5R)-4-[2-(6-苯甲基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧基-乙基]-5-甲氧基甲基-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5R)-4-[2-(6-Benzyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-5-methoxymethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(200 mg,0.38 mmol)溶於DCM(10 mL)中，並置於氮氣氛下。添加TFA(2 mL)至反應中，並於室溫下攪拌40分鐘。真空濃縮反應。殘留物係於DCM(100 mL)與碳酸氫鈉水溶液(100 mL)間分離。分離各層，以DCM(2 x100 mL)萃取水層。以硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾並濃縮。經管柱層析(矽膠；30 g於DCM中並以5% MeOH之DCM-5-10% MeOH：DCM：0.5% NH4OH沖堤)而可得到一產物。將此物質溶於EtOAc，並以2M HCl之Et2O溶液處理溶液，真空濃縮則可得到一白色固體，經於40℃烘箱中乾燥白色固體隔夜，則可得到標的化合物(132 mg)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：7.60(1H,s),7.33(4H,s),7.24(1H,s),7.03(1H,s),4.76(1H,d),4.67-4.54(1H,m),4.10(2H,d),3.84(3H,s),3.53(6H,s),3.26(1H,d),3.20(3H,s),1.38(9H,s).
MS：[M+H]+=423.
實施例258： 1-[3,3-二甲基-6-(1H-四唑-5-基)-2,3-二羥基-吲哚-1-基]-2-((2R,5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮氫氯酸鹽 1-[3,3-Dimethyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-((2R,5R)-2-methoxymethyl-5-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone hydrochloride
1-{2-[(2R,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基]乙醯基}-3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳睛氫氯酸鹽(1-{2-[(2R,5R)-2-(methoxymethyl)-5-methylpiperazin-1-yl]acetyl}-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile hydrochloride)(25 mg,0.06 mmol)之DMF(1 mL)之攪拌溶液，係以疊氮化鈉(sodium azide)(9.0 mg,0.13 mmol)及陸化銨(ammonium chloride)(4.0 mg,0.06 mmol)處理，並於氮氣下迴流加熱。於16 h，過濾混合物並真空濃縮。以製備型HPLC純化殘留物，而後以飽和HCl之EtOAc鹼性方法 處理，經真空濃縮至乾燥，則可得到標的化合物(1.2 mg,4%)。
1H NMR(Me-d 3-OD)：8.86-8.78(1H,m),7.77(1H,d),7.33(1H,d),3.95(1H,d),3.88(1H,d),3.78(1H,d),3.68(1H,d),3.62-3.46(2H,m),3.39-3.33(3H,m),3.33(3H,s),3.13(1H,d),3.07-2.91(2H,m),1.49-1.35(6H,s),1.29(3H,d).
MS：[M+H]+=400.
實施例259： 1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二氫氯酸鹽 1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride
將(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-{2-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylicacid tert-butyl ester)(1.9 g,3.29 mmol)溶於EtOAc(48 mL)及4 M HCl之二噁烷(dioxane)(82 mL)，並於室溫下攪拌18 h。真空移除溶劑，以二乙基醚研磨所得固體，於40℃之真空烘箱中乾燥，則可得到標的化合物(1.36 g)。
1H NMR(DMSO-d 6)：11.71-10.46(1H,m),10.14(1H,s),9.52(1H,s),8.31(1H,s),8.25(1H,s),7.32(2H,dd),7.15(2H,t),4.12-4.01(4H,m),4.01-3.56(7H,m),3.45(4H,s),3.22(2H,d),3.17(2H,s),3.09(1H,d),2.89(1H,d),1.41(6H,s),1.24(6H,m).
MS：[M+H]+=510.
實施例260： 1-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二氫氯酸鹽 1-[6-(1,1-Difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride
將4N HCl之二噁烷(35 mL)添加至(2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-二氟-丁基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-{2-[6-(1,1-difluoro-butyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-mor pholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(2.1 g)之EtOAc(10 mL)溶液中。於室溫下攪拌所得懸浮液1 h。真空移除溶劑。以Et2O研磨固體，過濾收集，以Et2O清洗，並真空乾燥而可得到黃色固體標的化合物(1.7 g)。
1H NMR(Me-d3-OD)：8.77(1H,s),8.52(1H,s),4.36-3.91(9H,m),3.91-3.41(8H,m),3.18-2.99(1H,m),2.34-2.15(2H,m),1.67-1.36(15H,m),1.00(3H,t).
MS：[M+H]+=494.
實施例261： 1-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二氫氯酸鹽 1-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride
將(2R,5S)-4-{2-[6-(2-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-{2-[6-(2-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(1.43 g,2.35 mmol)溶於EtOAc(34 mL)及4 M HCl之二噁烷(59 mL)，並於室溫下攪拌18 h。真空移除溶劑，將殘留物於甲醇中再溶解，並濃縮。以再結晶法純化粗產物(異丙醇/二乙基醚)則可得到標的化合物(0.90 g)。
1H NMR(DMSO-d6)：10.64-10.27(1H,m),9.97-9.64(1H,m),9.43-9.02(1H,m),8.23(1H,s),8.08(1H,s),7.43-7.35(1H,m),7.35-7.26(1H,m),7.22-7.13(2H,m),4.07-3.84(8H,m),3.69-3.30(6H,m),3.26-2.95(4H,m),2.91-2.82(1H,m),1.32(6H,d),1.28-1.13(6H,m).
MS：[M+H]+=510.
實施例262： 1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮 1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone
將1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二氫氯酸鹽(1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone dihydrochloride)(1.8 g)溶於水(50 mL)中，並以乙酸乙酯and the resulting solution extracted with ethyl acetate(50 mL)萃取混合溶液。以飽和NaHCO3水溶液鹼化水相(pH 8)，而後以DCM(5 x 50 mL)萃取。乾燥混合DCM萃取物(Na2SO4)並真空揮發，可得到泡狀標的化合物(1.72 g)。
1H NMR(Me-d3-OD)：8.24(1H,s),8.07(1H,d),7.24(2H,dd),7.03(2H,t),4.19-4.06(1H,m),3.99(3H,d),3.90(1H,d),3.71(1H,d),3.65-3.48(2H,m),3.19-2.70(8H,m),2.60-2.40(2H,m),2.26(1H,s),2.09-1.93(1H,m),1.87(1H,d),1.41(6H,d),1.04(3H,d),0.97(3H,d).
實施例262a： 1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
於強烈攪拌之(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-{2-[6-(4-fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(11.3 g,18.5 mmol)之乙酸乙酯(100 mL)溶液中，於20℃下添加HCl之二噁烷(100 mL)溶液，並持續攪拌18 h。過濾收集所得細緻黃色沉澱物，並真空乾燥。將此材料懸浮於水(200 mL)中，再以EtOAc(200 mL)萃取。以0.1 HCl(50 mL)水溶液清洗有機相，於冰浴中冷卻混合水相萃取物，再滴加5 M之NaOH水溶液進行鹼化。以DCM(4 x 60 mL)萃取所得混合物，乾燥混合萃 取物(Na2SO4)並真空濃縮，則可得到無色泡狀標的化合物(8.29 g)。1H NMR與MS數據均與實施例262相一致。
IR v C=O 1685 cm-1.
實施例263： 1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮氫氯酸鹽 1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone hydrochloride
將1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone)(1.72 g)溶於EtOAc(40 mL)中，並於室溫下，一邊攪拌一邊滴加4 M HCl之二噁烷溶液與EtOAc(40 mL)之混合液處理反應溶液。將所得澄清溶液靜置64 h，真空揮發而可得到一泡狀物，將此泡狀物溶於異丙醇中，而後再揮發。以乙醚研磨所得殘留物，而可得到白色粉末之標的化合物(1.43 g)。
1H NMR(Me-d3-OD)：8.19(1H,s),8.13(1H,s),7.31-7.19(2H,m),7.04(2H,t),4.16-3.79(7H,m),3.79-3.42(4H,m),3.02(5H,m),2.61-1.92(2H,m),1.42(6H,d),1.32(3H,s),1.17(3H,d),1.16-0.77(3H,m).
實施例264： 1-[6-(2,4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮二氫氯酸鹽 1-[6-(2,4-Difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethanone,dihydrochloride
將(2R,5S)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-5-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((2R,5S)-4-{2-[6-(2,4-difluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-((R)-3-methyl-morpholin-4-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.103 g)、乙酸乙酯(10 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(10 mL)混合物，於20℃下攪拌18 h，以過濾收集所得固體，則可得到標的化合物(0.075 g)。
1H NMR(Me-d3-OD)：8.76(1H,s),8.48(1H,s),7.56-7.44(1H,m),7.11-6.98(2H,m),4.27(5H,d),4.16-3.96(5H,m),3.82(3H,s),3.66-3.41(5H,m),3.18(4H,d),1.62(6H,s),1.41(6H,br m).
MS：[M+H]+=528.
實施例265： 1-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮 1-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-((R)-3-methyl-piperazin-1-yl)-ethanone
從(R)-4-{2-[6-(4-氟-苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基]-2-氧基-乙基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-{2-[6-(4-Fluoro-benzyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)，以與實施例264類似方法製備。
1H NMR(Me-d3-OD)：8.75(1H,s),8.37(1H,s),7.33(2H,dd),7.09(2H,t),4.41(2H,s),4.19(2H,s),4.16(2H,s),3.87-3.68(4H,m),3.61-3.41(2H,m),3.27(1H,t),1.59(6H,s),1.44(3H,d).
MS：[M+H]+=397.
實施例266： 3,3-二甲基-1-[(2S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]丁醯基]-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳睛氫氯酸鹽 3,3-Dimethyl-1-[(2S)-2-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]butanoyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile,hydrochloride salt
於(R)-2-氯-1-丁酸((R)-2-chloro-1-butyric acid)(0.47 mL,4.60 mmol)之DCM攪拌溶液中添加HBTU(2.18 g,5.75 mmol)。於攪拌30 min後，添加三乙基胺(0.96 mL,6.9 mmol)及3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳睛(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carbonitrile)(0.80 g,4.6 mmol)，並攪拌所得混合物隔夜。滴加DMF，並再攪拌反應隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以水清洗。分離有機相，以硫酸鈉乾燥並濃縮。以快速矽膠管柱層析純化殘留物，並以20%乙酸乙酯之庚烷溶液沖堤，則可得到(R)-1-(2-氯丁醯胺)-3,3-二甲基吲哚-6-碳睛((R)-1-(2-chlorobutanoyl)-3,3-dimethylindoline-6-carbonitrile)，其含有未反應之3,3-二甲基-2,3-二羥基-1H-吲哚-6-碳睛。將混合物溶於DCM中，並以2M HCl溶液清洗。以硫酸鈉乾燥有機相並濃縮，則可得到(R)-1-(2-氯丁醯胺)-3,3-二甲基吲哚-6-碳睛(0.38 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.53(s,1H),7.38(d,1H),7.25(d,1H),4.22-4.29(m,1H),4.15(d,1H),3.87(d,1H),2.19-2.04(m,2H),1.39(s,6H),1.09(t,3H).
於(R)-1-(2-氯丁醯胺)-3,3-二甲基吲哚-6-碳睛(0.1 g,0.36 mmol)、(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester) (0.072 g,0.36 mmol)之乙睛(2.5 mL)懸浮液中，添加碳酸鉀(0.049 g,0.36 mmol)，加熱至50℃反應48h，再加熱至80℃反應24h，而後於60℃下反應36h。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，再以水清洗。分離有機相，以硫酸鈉乾燥並濃縮。以矽膠快速管柱層析純化殘留物，並以20-30%乙酸乙酯之庚烷溶液沖堤，則可得到(R)-4-[(S)-1-(6-氰基-3,3-二甲基-2,3-二羥基-吲哚-1-羰基)-炳基l]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((R)-4-[(S)-1-(6-cyano-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indole-1-carbonyl)-propyl]-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(0.023 g)。
MS：[M+H]+=441.
將4M HCl之二噁烷溶液(1 mL)添加至(R)-1-(2-氯丁醯胺)-3,3-二甲基吲哚-6-碳睛((R)-1-(2-chlorobutanoyl)-3,3-dimethylindoline-6-carbonitrile)(22 mg,0.049 mmol)中，並於室溫下攪拌所得混合物2h。濃縮反應混合物，將所得固體以二乙基醚研磨，則可得到3,3-二甲基-1-((S)-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)丁醯基)吲哚-6-碳睛氫氯酸鹽(3,3-dimethyl-1-((S)-2-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)butanoyl)indoline-6-carbonitrile hydrochloride)(3.9 mg)。
MS：[M+H]+=341.
將上清液濃縮則可得到第二批次之3,3-二甲基-1-((S)-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)丁醯基)吲哚-6-碳睛氫氯酸鹽(11.3 mg，混合純度~70%)。
MS：[M+H]+=341.
生物活性試驗 表現及純化XIAP、cIAP-1及cIAP-2 BIR3區域
將人類XIAP(胺基酸252-350)與His-tag融合、人類cIAP-1(胺基酸267-363)與GST-tag融合、及人類cIAP-2(胺基酸244-337)與His-tag融合之重組BIR3區域，使用TB培養基，以於大腸桿菌細胞中大量表現。使用Ni-NTA親和層析管柱(XIAP/cIAP-2)或瓊脂糖凝膠親和層析管柱(cIAP-1)，從細胞裂解液中分離出蛋白質。XIAP及cIAP-1之親和性標誌(tag)係以凝血酶(thrombin)(於25mM HEPES pH 7.5,100mM NaCl,50uM Zn(OAc)2及1mM Ca(OAc)2)切除，而後以尺寸-排除管柱層析純化BIR3區域。cIAP-2上之His-tag並未切除，且由於共價自-寡聚合問題所導致之蛋白質聚集，故蛋白之濃度不會超過3 mg/ml。將純化後之蛋白存放於25mM Tris pH 7.5,100mM NaCl中，並置於-80℃下保存。
XIAP、cIAP-I及cIAP-2之體外競爭置換結合試驗(In vitro Competitive Displacement Binding Assays)
使用經修飾之SMAC胜肽及化合物，以測試其從XIAP、cIAP-1或cIAP-2置換螢光追蹤子(fluorescent tracer)之能力。將XIAP、cIAP-1或cIAP-2之BIR3區域與測試化合物或SMAC基胜肽與其對應胜肽探針(Peptide Protein Research)於測試緩衝液(50mM Hepes pH 7.5,0.025% Tween-20,0.01% BSA,and 1mM DTT)中反應。正控制組係由BIR3蛋白與追蹤子(無抑制)所組成，而負控制組則僅含有追蹤子(100%抑制)。在以BMG Pherastar(於螢光偏光分析模式(Fluorescence Polarization mode))(FP 485nm,520nm,520nm)判讀之前，於室溫下將樣品反應1 hr(XIAP 及cIAP-2)或3 hrs(cIAP-1)。IC50值係使用非線性最小平方分析(nonlinear least-squares analysis)，以劑量-反應圖譜加以判定。
XIAP、cIAP-1及cIAP-2試驗之最終濃度
使用胜肽探針Peptide Probe AVPIK(5&6FAM)-amide(探針A)，以cIAP1試驗，測試實施例1-24、26-43及85之化合物。使用胜肽探針Peptide Probe AbuRPFK(5&6FAM)-amide probe(探針B)，以cIAP1試驗，測試其餘實施例化合物。使用胜肽探針AVPIK(5&6FAM)-amide(探針A)及Peptide Probe AbuRPFK(5&6FAM)-amide probe(探針B)，以cIAP1試驗，測試實施例實施例25化合物。實施例12、15、20、24、29、33、35、38、40-49、51-65、67-72、74-80、83-84、86-87、89-100、102-103、106-110 and 114-130、132、134-146、148-156、161-163、165、168-170、174-175、177,181、183-184、186-190、198、211-212、214、220、222、226、228、231、235、253、255-257及265之化合物其IC50值係小於10 μM，或於試驗中當濃度為10 μM時係具有至少50%抑制活性；而實施例35、40、42-45、47-48、56、 58-60、62-64、67、70-72、74-80、83、86-87、89-100、102-103、106-110 and 114-130、132、134-146、148-155、161、163、165、168-170、174-175、177,181、183-184、186-190、198、211-212、214、220、222、226、228、231、235、253及255-256之化合物其IC50值係小於1 μM，或於試驗中當濃度為1 μM時係具有至少50%抑制活性。本發明較佳化合物係為對XIAP及/或cIAP1及/或cIAP2，具有IC50值小於0.1 μM。前述試驗之本發明化合物相關數據係列於表10中。
抗增生活性
細胞生長抑制係使用Alamar Blue測試(Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of Immunological Methods 1998,213,157-167)。此方法係依據活體細胞之刃天青(resazurin)對其試鹵靈(resorufin)螢光產物之降低能力。每一增生試驗細胞係至於96孔盤中，並於添加抑制化合物前先恢復細胞16小時，而後再添加抑制化合物(於0.1% DMSO v/v)反應72小時。於反應時間結束時，添加10%(v/v)，並於檢測前先反應6小時，而後以535nM ex/590nM em偵測螢光產物。
本發明化合物之抗增生活性，係透過測量化合物抑制三個癌細胞株生長之能力來判定：
．EVSA-T(人類乳癌)DSMZ cat.no.ACC 433
．MDA-MB-231(人類乳癌)ECACC cat.no.92020424
．HCT116(人類大腸癌)ECACC cat.no.91091005(非敏感型細胞株，其用於非專一性細胞毒性中作為控制組)
本發明諸多化合物在EVSA-T細胞株試驗中，其EC50值係小於1 μM(且對MDA-MB-231細胞株係小於10 μM)，且較佳化合物在EVSA-T細胞試驗中，其EC50值係小於0.1 μM(且對MDA-MB-231細胞株係小於1 μM)，且對HCT116細胞之EC50>10 μM。
於使用細胞株EVSA-T之試驗中，實施例29、41-45、47-48、56、58-60、62-64、67-68、70-71、74-80、82-83、86-94、96-97、99-101、104-106、108-112、118-122、126、128、130、131-133、135-137、140-141、143-153、157-161、163-167、170-180、182、184-186、188-195、197-256及259-264之EC50係小於10 μM。於使用細胞株MDA-MB-231之試驗中，實施例47-48、58、60、63-64、67、75-80、82-83、86-91、93-94、96-97、99-101、104-106、110-112、119、121-122、128、130、131-133、137、144、146-148、150-151、157-160、163-167、170-180、182、184-186、188-195、197-221、223-256及259-264之EC50係小於10 μM。前述試驗之本發明化合物相關數據係列於表10中。
表10
當得到超過一個數據點時，前表中係以此些數據點(對2個顯著圖)之平均值(即，幾何平均數)表示。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。

Claims (35)

  1. 一種如下式(I)之化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，環E係為一六員芳香碳環基或雜環基；G及J係各自獨立選自由C或N；Q係CR4或N；R1係選自由C1-4烷基、C2-4烯基及-(CH2)s-C3-8環烷基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及-(CH2)s-C3-8環烷基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代；Ra係選自由鹵素、-OH及-O-C1-6烷基；R2a及R2b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、及-(CH2)s-C3-12碳環基，或R2a及R2b基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員飽和碳環基或雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代； R3a及R3b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、-C(=O)-(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，或R3a及R3b基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員飽和碳環基或雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代；R4係選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、-C(=O)-(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代；R5係選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基及-(CH2)s-C3-8環烯基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基及C3-8環烯基可選擇性的經一或以上Ra基團所取代；R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、-(CH2)s-CN、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-C(=S)Rx、-C(=N)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=S)NRz、-(CRxRy)s-C(=N)NRz、 -(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy及-(CH2)s-SO2NRxRy，或R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基，且該3-10員全或部分飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，其中該C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代；R8及R9係各自獨立選自由氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、=O、=S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、-C(=O)Rx、-C(=S)Rx、-C(=N)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz、-(CRxRy)s-C(=S)NRz、-(CRxRy)s-C(=N)NRx、-S(O)(=NRx)Ry、-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-(CH2)s-SO2NRxRy及-P(=O)(Rx)2，其中該C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且其 中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上(如1、2或3)Rb基團所取代；Rb係各自獨立選自由鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、-(CRxRy)s-O-Rz、-O-(CRxRy)n-ORz、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷醇基、=O、=S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S(O)q-Rx、-C(=O)Rx、-(CRxRy)s-C(=O)ORz、-(CRxRy)s-O-C(=O)-Rz、-(CRxRy)s-C(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry、-(CH2)s-OC(=O)NRxRy、-(CH2)s-NRxC(=O)ORy、-(CH2)s-NRxRy、-NRx-(CH2)s-Rz、-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-NRxRy、-(CH2)s-NRx-(CH2)n-O-C(=O)-Rz、-(CH2)s-NRx-(CH2)s-SO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-(CH2)s-SO2NRxRy及-P(=O)(Rx)2，其中該C1-8烷基、C2-6烯基C2-6炔基、C3-8環烷基、-C3-8環烯基及雜環基可選擇性的經一或以上Rx基團所取代；Rx、Ry及Rz係各自獨立為氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)s-C3-8環烷基、-(CH2)s-C3-8環烯基、-(CH2)s-苯基、-(CH2)s-(4-7員飽和雜環基)、選擇性經一或以上鹵素取代之C1-6烷醇基、-C(=O)OC1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基、-C(=O)-(CH2)n-C1-6烷氧基、-C(=O)-C1-6烷基、-(CH2)s-CN、C1-6烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-C(=O)-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-NH-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q、-(CH2)s-N(C1-4烷 基)-SO2-N(H)2-q(C1-6烷基)q及-(CH2)s-O-C(=O)-C1-4烷基-N(H)2-q(C1-6烷基)q，且當與氮、碳、矽或磷原子連接時，Rx、及Ry可連接以形成一3-7員環，且該3-7員環係選擇性的包含一或兩個額外選擇自由O、N、S及N或S氧化態之雜原子；Y及Z係各自獨立選自由一鍵、-(CRxRy)m-、-C(=CRx)-、-C(=O)-、-NRx、-C(=O)NRx-、-NRxC(=O)-、-(CRxRy)q-O-、-O-(CRxRy)q-、-S(O)2-NH、NH-S(O)2-及-S(O)q-；s係各自獨立為0-4之整數；n係各自獨立為1-4之整數；p係各自獨立為0-4之整數；q係0-2之整數；以及m係1-2之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Q係為N。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中環E係為吡啶基、噠嗪基或苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中環E係為吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項任一項所述之化合物，其中R1係為選擇性的經一或以上如鹵素之Ra基團所取代之C1-4烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中R1係為甲基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項任一項所述之化合物，其中R2a及R2b係為氫。
  8. 如申請專利範圍第1至7項任一項所述之化合物，其中R2a及R2b係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q、-(CH2)s-(3-12員雜環基)、-(CH2)s-C3-12碳環基、及-C(=O)(3-12員雜環基)、及-C(=O)-C3-12碳環基，其中該C1-6烷基、雜環基及碳環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R3a及R3b之其中一者係為氫，而另一者係為：選擇性經鹵素取代之C1-6烷基、-(CRxRy)s-O-Rz、-(CH2)s-NRxC(=O)Ry；-C(=O)NH(2-q)(C1-6烷基)q；-(CH2)s-(3-6員雜環基)；或-C(=O)-(3-6員雜環基)，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代。
  10. 如申請專利範圍第8或9項所述之化合物，其中R3b係為氫，而R3a係為如-CH2-哌啶基、-CH2-哌嗪基或-CH2-嗎啉基之-CH2-(6員飽和雜環基)，其中該雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且Rb基團係如=O、C1-6烷基(如甲基或乙基)、或-(CRxRy)s-O-Rz(如，-CH2OCH3)。
  11. 如申請專利範圍第8至10項任一項所述之化合物，其中R3b係為氫，而R3a係為一經一或以上Rb基團所取代之-CH2-(4-嗎啉基)，且Rb基團係C1-6烷基(如，甲基)。
  12. 如申請專利範圍第1至11項任一項所述之化合物，其中R5係為氫。
  13. 如申請專利範圍第1至12項任一項所述之化合物，其中R6及R7係各自獨立選自由氫、C1-6烷基、-Y-C3-6碳環基；-Z-(3-12員雜環基)；-(CRxRy)s-C(=O)ORz；或-(CRxRy)s-O-Rz。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R6及R7係均為甲基。
  15. 如申請專利範圍第1至12項任一項所述之化合物，其中R6及R7基團係與其連接之一碳原子一同連接成一3-6員全飽和碳環基或雜環基，該3-6員全飽和碳環基或雜環基可選擇性的與一5-6員芳香碳環或雜環融合，且其中該碳環基或雜環基可選擇性的經1、2或3個Rb基團所取代。
  16. 如申請專利範圍第1至15項任一項所述之化合物，其中p為1，且R8係選自由鹵素、=O、C1-6烷基及-(CRxRy)s-O-Rz。
  17. 如申請專利範圍第1至16項任一項所述之化合物，其中p為0。
  18. 如申請專利範圍第1至17項任一項所述之化合物，其中R9係選自由鹵素、-(CH2)s-CN、C1-8烷基、-Y-C3-12碳環基、-Z-(3-12員雜環基)、-S(O)q-(CRxRy)s-Rz、或-(CH2)s-SO2NRxRy，其中該碳環基或雜環基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且Rb基團係=O、鹵素、C1-6烷基-(CH2)s-CN、或-(CRxRy)s-O-Rz。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中R9係選自由氯、氟、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、異丁基、丁 基、-(CH2)2-CH(CH3)2、-CH2-苯基、-CF2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(OCH3)-苯基、-C(=CH2)-苯基、-O-苯基、-SO2-苯基、-C(=O)-苯基、-CF2-環丙基、-CF2-環丁基、-CF2-CH2-環丁基、-環戊基、-環戊烯基、-CH2-環己基、環己基、環庚基、-吡唑基、-呋喃基、-噻吩基、-噁二唑基(oxadiazolyl)、-四唑基、-苯并呋喃基(benzofuranyl)、-CH2-吡咯烷基(-CH2-pyrrolidinyl)、-SO2CH3、-SO2-CH2CH(CH3)2、-SO2-CH2-苯基、-SO2N(CH3)2)，其中該苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或吡咯烷基可選擇性的經一或以上Rb基團所取代，且Rb基團如=O、氟、氯、甲基、-CN或甲氧基。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R9係選自由-(CRxRy)1-2-環丙基、-(CRxRy)-環丁基、-(CRxRy)-苯基、乙基、丙基或丁基，且係各自選擇性的經一或以上鹵素(如，氟)所取代，其中Rx及Ry係各自獨立選自由氫及氟。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物，其中R9係-CH2-(4-氟苯基)。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為式(1c)所示之化合物： 其中R1、R3a、R6、R7、A、U及V係如申請專利範圍第1至21項任一項中所定義。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為式(Ii)a或(Ii)b所示之化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，R3a、R6、R7及R9係如申請專利範圍第1至22項任一項中所定義。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為式(Ik)a或(Ik)b所示之化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，R3a、R6、R7及Rb係如申請專利範圍第1至23項任一項中所定義。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為式(Im)或(In)所示之化合物、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物： 其中，R9係如申請專利範圍第1至24項任一項中所定義。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係為選自由實施例1至266之一化合物之游離鹼、或其互變異構物、其立體化學異構物、其N-氧化物、其醫藥上可接受之鹽類、或其溶劑合物。
  27. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之式(I)化合物。
  28. 一種醫藥組成物，包括：如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之式(I)化合物、及一或以上治療藥劑。
  29. 一種化合物於治療上之用途，其中該化合物係為一如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之化合物。
  30. 一種如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之化合物之用途，其係用以預防或治療IAP所引發之疾病狀態或病徵，且IAP係如XIAP及/或cIAP。
  31. 一種如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之化合物之用途，其係用以預防或治療IAP過度表現之疾病狀態或病徵，且IAP係如XIAP及/或cIAP。
  32. 一種如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之化合物之化合物之用途，其係用以預防或治療說明書中所述之疾病狀態或病徵。
  33. 一種如申請專利範圍第1至26項任一項所定義之化合物之化合物之用途，其係用以預防或治療癌症。
  34. 一種如申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物之製備方法，包括：(a)(i)將式(II)化合物與式(III)化合物反應： 其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及Q係如申請專利範圍第1至25項任一項所定義，且P1係為一保護基團，如叔-丁氯羰基(tBoc)； 其中R6、R7、R8、R9、p、G、J及E係如申請專利範圍第1至25項任一項所定義；而後進行去保護反應以適當的移除P1保護基團；或(ii)當式(I)化合物中之Q為NH時，將式(III)化合物與式(IV)化合物反應： 其中R5係如申請專利範圍第1至25項任一項所定義，且L1及L2係各自獨立為一離去基團，如鹵素；而後再與式(V)化合物反應： 其中R1、R2a、R2b、R3a及R3b係如申請專利範圍第1至25項任一項所定義，且P1係為一保護基團，如叔-丁氧羰基(tBoc)；而後進行去保護反應以適當的移除P1保護基團；(b)去保護式(I)化合物之經保護衍生物； (c)將式(I)化合物或其經保護衍生物轉相互換成另一式(I)化合物或其經保護衍生物；以及(d)選擇性的形成式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之式(I)化合物之製備方法，其中將式(I)化合物或其經保護衍生物轉相互換成另一式(I)化合物或其經保護衍生物包括下述反應： 其中P1係為一保護基團，如叔-丁氧羰基(tBoc)；Het係為3-12員雜環基，其可選擇性的經一或以上Rb基團所取代；其中Rb、R1、R5、R6、R7、R8、R9、G、J、E及p係如申請專利範圍第1至25項任一項所定義；而後進行去保護反應以適當的移除P1保護基團。
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