KR20080109915A - 유기 화합물 - Google Patents

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phenyl
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trifluoro
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KR1020087027497A
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다니엘 카스파르 바에쉴린
게리 펜튼
겐지 나모또
닐스 오스테르만
리처드 세드라니
핀통 시로킨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 요법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008077575979-PCT00151
디펩티딜펩티다제-IV의 억제제

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 화합물, 및 요법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제-IV (DPP-IV)는 일반적으로 끝에서 두번째 위치에 프롤린 잔기를 함유한 펩티드 쇄로부터 N-말단 디펩티드를 절단하는 세린 프로테아제이다. DPP-IV는 II형 내재성 막 단백질로서 포유동물 조직에서 광범위하게 발현된다. 프로테아제는 장, 간, 신장 근위세뇨관, 전립선, 황체의 분화된 상피 세포의 표면 및 백혈구 하위군 (예컨대, 림프구 및 마크로파지) 상에서 발현된다. 효소의 가용성 형태는 혈청에서 발견되며, 효소의 막-결합 형태와 동일한 구조 및 기능을 가지지만 소수성 막횡단 도메인을 갖지 않는다.
DPP-IV는, 케모카인 (예를 들어, 에오탁신 및 마크로파지-유래 케모카인), 뉴로펩티드 (예를 들어, 뉴로펩티드 Y 및 물질 P), 혈관작용성 펩티드 및 인크레틴 (예를 들어, GLP-1 및 GIP)을 비롯한 많은 생리학적 관련 기질을 갖는다. GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1)은 소화된 영양분에 반응하여 원위 소장의 L 세포에서 생성되는 호르몬이다. 여러 조직에 결합하는 GLP-1 수용체는 인슐린 유전자 발현, 생합성 및 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 포만감을 촉진시키고, 위 배출을 지연시키고, 췌장 베타 세포의 성장을 촉진한다.
포유동물 계통에서의 DPP-IV의 생물학적 역할이 완전히 확립되지는 않았지만, 뉴로펩티드 물질대사, T-세포 활성화, 내피세포로의 암 세포의 부착, 및 림프계 세포로의 HIV의 침입에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, DPP-IV가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)을 불활성화시키는 것으로 밝혀져 있다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자로서 글루코스 처리에 있어서 직접적인 유익한 효과를 나타내므로, DPP-IV 억제는, 예를 들어 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)을 치료하기 위한 주목할 만한 접근법인 것으로 여겨진다.
또한, DPP-IV는 면역 반응에 있어서 역할을 수행하는 것으로 나타났다. DPP-IV는 T-CD4+ 림프구 (항원 CD26과 동의어임)에 의해 발현되어, 이식 거부반응의 메카니즘에서 중요한 역할을 한다 [Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500]. DPP-IV를 억제하는 것은 면역 반응을 보다 선택적으로 억제함으로써, 이식 환자에서 이식 거부의 예방에 있어서 대단히 장래성 있는 접근법임을 나타낸다.
DPP-IV의 억제제는, 특히 WO-A-03/000180, WO-A-000181, WO-A-004498, WO-A-03/082817, WO-A-04/032836, WO-A-04/007468, EP1679069 및 WO-A-05/121089에 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008077575979-PCT00001
상기 식 중,
별표 *는 (R) 또는 (S) 배열의 키랄 중심을 나타내고;
V는 존재하지 않거나 또는 에틸렌이고;
W는 -C(O)- 또는 -S(O)l-이고;
X는, 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 6개)의 쇄-내 원자를 갖고 -O-, -C(O)-, -S(0)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌으로부터 선택된 하나 이상의 연결을 포함하는 링커이고;
Y는 -0-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)l- 및 S(O)lN(R9)-로부터 선택된 링커이고;
R1은 수소; -N(R9)(R10); 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌옥시; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는, Y가 -N(R9)-인 경우, R1 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테 로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 상기 질소 원자를 통해 X에 결합되고 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)lR9로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고;
R8은 수소; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)lR8로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 R12; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 히 드로카르빌; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R12는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(O)lR13, -S(O)lN(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14 및 -N(R13)S(O)lR13으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 중 하나는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 중 하나는 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
l은 O, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, X가 C1 -6 알킬렌, -0-C1 -6 알킬렌- 또는 -N(R9)-C1 -6 알킬렌-이고, Y가 -O-, -S- 또는 -N(R9)-인 경우, X의 상기 C1 -6 알킬렌 연결은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환되고, 여기서 하나 이상의 상기 R11은 할로겐 또는 C1 -6 알킬 이외의 것이다.
본 발명의 제2 측면은 치료 용도를 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물, 및 임의로는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 추가 측면은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 본 발명의 화합물 및 치료제를 포함하는 제품이다.
본 발명의 다른 측면은, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종편 이식, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 당대사 이상 또는 내당성 이상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 측면은, 진정 또는 항불안 효과를 나타내거나, 수술-후 이화작용 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇄시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 상태를 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 상이한 형태, 예컨대 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 기타 전구약물, 염 및 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화합물의 모든 변형 형태를 포함한다.
보호 범위에는, 제품이 본 발명의 화합물을 실제로 함유하는지에 관계 없이, 그리고 임의의 상기 화합물이 치료 유효량으로 함유되었는지에 관계 없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하는 것을 의미하는 모조 제품 또는 부정 제품을 포함한다.
패키지가 본 발명의 종 또는 제약 제제를 함유함을 나타내는 설명서 또는 지침서, 및 상기 제제 또는 종을 포함하거나 또는 존재하거나 포함하는 것을 의미하는 제품을 포함하는 패키지가 보호의 범위에 포함된다. 이러한 패키지는 모조 또는 부정 패키지일 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다.
본 발명의 구체적인 측면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학 잔기 또는 기는, 이들에 부적합하지 않는 한, 본원에 기재된 이의의 다른 측면, 실시양태 또는 실시예에 적용가능함을 이해해야한다.
히드로카르빌
본원에 사용된 용어 "히드로카르빌"은 오직 수소 및 탄소 원자로만 이루어진 잔기에 대한 언급을 포함하며; 이러한 잔기는 지방족 및/또는 방향족 잔기를 포함할 수 있다. 이 잔기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 히드로카르빌 기의 예로는 C1-6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 아릴 (예를 들어, 벤질) 또는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸)에 의해 치환된 C1 -6 알킬; 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등이 있다. 히드로카르빌이 시클로알킬인 경우, 이는 스피로 치환의 형태로 화학 잔기에 부착될 수 있다.
알킬
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기에 대한 언급을 포함한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 펜틸, 헥실 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다. 특히, 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
알케닐
본원에 사용된 용어 "알케닐" 및 "C2 -6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 적용가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기에 대한 언급을 포함한다. 상기 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 기를 포함한다.
알키닐
본원에 사용된 용어 "알키닐" 및 "C2 -6 알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기에 대한 언급을 포함한다. 상기 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
알콕시
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1 -6 알콕시"는 -O-알킬을 포함하며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 한 부류의 실시양태에서, 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥스옥시 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
시클로알킬
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알리시클릭 잔기에 대한 언급을 포함한다. 상기 기는 가교 고리계 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 보다 흔한 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 상기 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
아릴
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리계를 포함한다. 아릴은 주로 페닐이지만, 2개 이상의 고리 (이들 중 하나 이상은 방향족임)를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 상기 용어는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
카르보시클릴
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화 (예를 들어, 시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 아릴) 고리 잔기에 대한 언급을 포함한다. 특히, 카르보시클릴은 3-내지 10-원 고리 또는 고리계, 및 특히, 5- 또는 6-원 고리를 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 카르보시클릭 잔기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등으로부터 선택된다.
헤테로시클릴
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 포화 (예를 들어, 헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 헤테로아릴) 헤테로시클릭 고리 잔기에 대한 언급을 포함한다. 특히, 헤테로시클릴은 3-내지 10-원 고리 또는 고리계, 및 보다 구체적으로 5- 또는 6-원 고리를 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴이 헤테로시클로알킬인 경우, 이는 스피로 치환의 형태로 화학 잔기에 부착될 수 있다.
헤테로시클릭 잔기는, 예를 들어, 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메틸, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메틸, 이소크로마닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀리닐 등으로부터 선택된다.
헤테로시클로알킬
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 잔기에 대한 언급을 포함한다. 상기 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 모노시클릭이 보다 흔하다. 상기 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디히드로-이소인돌릴 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌릴, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀리닐-1-온 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
헤테로아릴
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 방향족 고리계에 대한 언급을 포함한다. 상기 기는 2개 이상의 고리 (이들 중 하나 이상은 방향족)를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 모노시클릭이 보다 흔하다. 상기 용어는 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등과 같은 기에 대한 언급을 포함한다.
할로겐
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I에 대한 언급을 포함한다. 특히, 할로겐은 F 또는 Cl이며, 이 중 F가 보다 흔하다.
스피로
본원에 사용된 용어 "스피로"는 1, 2, 3 또는 4개의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있는 3-내지 6-시클로알킬 또는 5-내지 6-헤테로시클로알킬 기에 대한 언급을 포함한다. 스피로 기의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다.
Figure 112008077575979-PCT00002
치환된
잔기와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치환된"은 상기 잔기에서 하나 이상의 수소 원자, 특히 5개 이하, 보다 구체적으로 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응하는 수의 기재된 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환되거나 또는 비치환된 것을 의미한다.
물론, 치환기는 이들이 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하며, 당업자가 불필요한 노력 없이 특정한 치환이 가능한지를 결정 (실험적으로 또는 이론적으로)할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는, 불포화 (예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되면 불안정할 수 있다. 부가적으로, 본원에 기재된 치환기는, 당업자에 의해 인정된 바와 같은 적합한 치환에 대한 상기 제한 하에 스스로 임의의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 물론 이해할 것이다.
제약상 허용되는
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에 있으며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 인간 또는 동물 조직과의 접촉 용도에 적합하고, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 대한 언급을 포함한다. 이 용어는 인간 및 수의학적 목적 둘다에 대한 용인성을 포함한다.
독립적으로
2개 이상의 잔기가 원자 또는 기의 열거로부터 "각각 독립적으로" 선택되는 것으로서 기재되는 경우, 이것은 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다. 따라서, 각각의 잔기의 본질은 하나 이상의 다른 잔기의 본질에 대해 독립적이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008077575979-PCT00003
상기 식 중,
별표 *는 (R) 또는 (S) 배열의 키랄 중심을 나타내고;
V, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
상기 나타낸 바와 같이, *로 나타낸 키랄 중심 (즉, 기 -N(R2)(R3)이 부착된 탄소 원자)의 입체화학 배열은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 구체적으로, 상기 탄소 원자에서의 입체화학 배열이 (R)인 본 발명의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 언급된다.
Figure 112008077575979-PCT00004
(I, (R))
본 발명의 화합물은 라세미체 형태, 또는 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 실질적으로 순수한 형태 (예를 들어, 순도가 80％ 초과 순도, 특히 90％, 95％ 또는 99％ 초과인 형태)일 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 화학식 (I, (R))의 화합물의 실질적으로 순수한 형태이다.
본 발명의 실시양태는 하기 기재되어 있다. 각각의 실시양태에 구체화된 특징은 다른 구체적인 특징과 합쳐져 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
V
V는 존재하지 않거나 또는 에틸렌이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00005
Figure 112008077575979-PCT00006
V가 에틸렌인 경우 (즉, 화학식 III의 화합물), 에틸렌 가교, 및 피페리딘 고리의 질소 원자에 대해 p-에 배치된 수소 원자의 상대적 배향은 종종 엑소이고, 하기와 같이 도시된다.
Figure 112008077575979-PCT00007
본문에서 용어 "엑소"는 상기 화학식에 나타낸 에틸렌 가교 및 수소 원자가 피페리딘 고리의 동일한 측 상에 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 가교된 피페리딘 고리가 상기 문단에 기재된 바와 같이 엑소 배열에 있는 본원에 기재된 화합물 및 청구범위에 관한 것이다.
-W-X-Y-
화학식 I에서, W는 -C(O)- 또는 -S(O)l-이고; X는, 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 6개)의 쇄-내 원자를 갖고 -0-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌으로부터 선택된 하나 이상의 연결을 포함하는 링커이고; Y는 -O-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)l- 및 -S(O)lN(R9)-로부터 선택된 링커이다.
W는 보통 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다.
X가 하나 이상의 히드로카르빌렌 연결을 포함하는 경우, 연결 또는 각각의 연결은 지방족 및/또는 카르보시클릭 (예를 들어, 시클로알킬렌)일 수 있다. 특히, 지방족, 예를 들어 알킬렌성, 히드로카르빌렌 연결이 언급된다. 지방족 연결은 보통 C1 -6 지방족 연결이고, 예를 들어 C1 -6 알킬렌 연결이 포함된다. 카르보시클릴렌은 보통 C3 -7 카르보시클릴렌이고, 시클로알킬렌 (예를 들어, C3 -6 시클로알킬렌, 특히 시클로프로필렌)이 포함된다. 카르보시클릴렌-함유 연결의 경우에, 1개 이상 (보통 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 또는 2개, 그러나 다른 경우 3 또는 4개)의 고리-내 원자가 연결을 형성하거나 또는 연결 내에 포함된다. 히드로카르빌렌 연결은 종종 지방족, 특히 C1-6 알킬렌이다. 한 부류의 화합물에서, X는 W에 직접 결합된 히드로카르빌렌 연결을 포함한다. 또다른 부류의 화합물에서, X는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 아릴렌 (예를 들어, 페닐렌) 연결을 포함한다. 특정 화합물에서, 상기 아릴렌 연결은 W에 직접 결합된다. 특히, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 페닐렌 연결을 포함한 화합물이 언급되고, 여기서 상기 페닐렌 연결은 W에 직접 결합된다.
X는 -N(R9)-, 및 지방족 또는 시클릭 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌 또는 시클로알킬렌)(이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)으로부터 선택된 하나 이상의 연결을 포함할 수 있다. 특히, X는 -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, C1, C2 또는 C3 알킬렌)으로부터 선택된 하나 이상의 링커를 포함할 수 있다. X가 -N(R9)-를 포함하는 경우, R9는 보통 수소이거나 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), -(CH2)k-카르보시클릴 및 -(CH2)k-헤테로시클릴 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
X가, 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 6개)의 쇄-내 원자를 갖고 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 지방 족 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)으로부터 선택된 하나 이상의 연결을 포함하는 링커인 화합물이 언급된다.
한 실시양태에서, X는 하기 링커 중 하나로부터 선택된다:
-X1-;
-X1-X2-;
-X1-X2-X3-;
-X1-X2-X3-X4-;
-X1-X2-X3-X4-X5-;
-X1-X2-X3-X4-X5-X6-;
-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-; 및
-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-.
상기 식 중, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 -0-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)으로부터 선택된다. 보다 일반적으로, X는 -X1- 또 는 -X1-X2-이다.
X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1-6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌 또는 카르보시클릴렌)인 화합물이 언급된다. 예를 들어, X1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌일 수 있다. 특히, X1은 메틸렌 또는 에틸렌이고, 이들 중 하나는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 다르게는, X1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 아릴렌, 예를 들어 페닐렌일 수 있다.
또한, X2가 -N(R9)-이고, 이때 R9가 보통 수소이거나 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), -(CH2)k-카르보시클릴 및 -(CH2)k-헤테로시클릴 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)으로부터 선택된 것인 한 부류의 화합물이 언급된다. 특히, -N(R9)-는 -NH- 또는 -N(CH3)-일 수 있다. X1이 아릴렌 (예를 들어, 페닐렌)인 화합물에서, X2는 종종 1, 2, 3, 4 또는 5 R11로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, C1 또는 C2 알킬렌)이다.
또한, X1이, 예를 들어 W (전형적으로, 카르보닐 또는 술포닐)에 대한 1- 또는 2-위치에서 하나 이상의 R11에 의해 치환된 C1 -6 알킬렌인 화합물이 포함된다. 이러한 경우에, 하나 이상의 R11은 종종 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(O)lR13, -S(O)lN(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14, -N(R13)S(O)lR13, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 히드로카르빌 (이것은 C1 -6 알킬 이외의 것이고, 종종 -(CH2)k-카르보시클릴임); 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴이다. 이 경우에, R13 및 R14는 종종 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, 페닐, 시클로프로필 또는 벤질) 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택된다. 예시적인 R11 잔기에는 카르바메이트, 페닐, 벤질, -NH-C(O)-(C1 -6 알킬), 옥소, 술폰아미도, 우레아, 티오우레아 및 아실 기가 포함된다.
또한, X1이 바람직하게는
Figure 112008077575979-PCT00008
로부터 선택된 아릴렌인 화합물이 포함된다.
특정 화합물에서, Y는 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)lN(R9)-이다. 특히, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
일부 실시양태에서, X가 C1 -6 알킬렌, -0-C1 -6 알킬렌- 또는 -N(R9)-C1 -6 알킬렌-인 경우, Y는 -0-, -S- 또는 -N(R9)-이고, R7은 수소이고, X의 상기 C1 -6 알킬렌 연결은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환되고, 이때 하나 이상의 상기 R11은 할로겐 또는 C1 -6 알킬 이외의 것이다. 이러한 경우, 하나 이상의 R11, 예를 들어 R11 또는 각각의 R11은 종종 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(O)lR13, -S(O)lN(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14, -N(R13)S(O)lR13, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 히드로카르빌 (이는 C1 -6 알킬 이외의 것이고, 종종 -(CH2)k-카르보시클릴임); 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 경우, R13 및 R14는 종종 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -(CH2)k- 카르보시클릴 (예를 들어, 페닐, 시클로프로필 또는 벤질) 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택된다. 예시적인 R11 잔기에는 카르바메이트, 술폰아미도, 우레아, 티오우레아 및 아실 기가 포함된다. 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은, 예를 들어 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 페닐일 수 있다.
링커 -W-X-Y-는 종종 3, 4 또는 5개, 특히 4 또는 5개의 쇄-내 원자를 포함한다.
특히, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다
Figure 112008077575979-PCT00009
상기 식 중, X1은 -N(R9)-, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)이다.
화학식 IV와 관련하여, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 S(0)lN(R9)-이다. 특히, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
링커 -W-X1-Y-의 예는 하기 표에 기재되어 있다.
Figure 112008077575979-PCT00010
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다.
Figure 112008077575979-PCT00011
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다.
Figure 112008077575979-PCT00012
Y가 -N(R9)-인 상기 화합물의 한 실시양태에서, R1 및 R9는 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 형성된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 예를 들어 1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 티아졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 이소인돌-1,3-디온 또는 피롤리디닐-2-옥소이다.
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00013
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00014
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00015
또한, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 카르보시클릴렌 (예를 들어, 시클로알킬렌 또는 아릴렌)인 상기 화학식의 화합물; 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 구체적으로 언급된다.
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00016
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00017
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00018
링커 -W-X1-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00019
또한, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 언급된다.
Figure 112008077575979-PCT00020
상기 식 중, X1 및 X2 중 하나는 -N(R9)-이고; 다른 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌이다.
화학식 V와 관련하여, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)lN(R9)-이다. 특히, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
링커 -W-X1-X2-Y-의 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00021
링커 -W-X1-X2-Y-의 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00022
링커 -W-X1-X2-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00023
링커 -W-X1-X2-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00024
링커 -W-X1-X2-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112008077575979-PCT00025
상기 각각의 다양한 표에서, R9는 보통 수소이거나 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), -(CH2)k-카르보시클릴 및 -(CH2)k-헤테로시클릴 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 특히, -N(R9)-는 -NH- 또는 -N(CH3)-일 수 있다.
C1 -6 알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-), 시클로 알킬렌 (예를 들어, 시클로프로필렌) 또는 아릴렌 (예를 들어, 페닐렌)이 다양한 표에서 언급되는 경우, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환될 수 있고, 보다 일반적으로 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 아릴렌 (예를 들어, 페닐렌)으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 (여기서, R12는 예를 들어 -C(O)NH2임)에 의해 치환된다. 또한, C1 -6 알킬렌이 언급되는 경우, 이는 C3 -6 카르보시클릴렌 (예를 들어, 시클로프로필렌)에 대해 교환될 수 있다. 시클로프로필렌이 언급되는 경우, 이는 1 또는 2개의 쇄-내 원자, 전형적으로 1개의 쇄-내 원자를 갖는 바와 같이 여겨질 수 있다.
R 1
R1은 수소; -N(R9)(R10); 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌옥시; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택된다. 다르게는, Y가 -N(R9)-인 경우, R1 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이 클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클은 상기 질소 원자를 통해 X에 결합되고 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 -N(R9)(R10)이다. 이러한 경우, R9 및 R10은 일반적으로 각각 독립적으로 수소이거나 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), -(CH2)k- 카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴) 및 (CH2)k-헤테로시클릴 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 예를 들어, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)일 수 있다. R9 및 R10 중 하나 이상이 C1 -6 알콕시로 치환된 C1 -6 알킬 기인 화합물이 언급된다. 특히, -N(R9)(R10)은 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 (메톡시메틸)메틸아미노일 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌이다. 이러한 경우, R1은 종종 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 -(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴) (이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 특히, R1은 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), -(CH2)k-시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸) 또는 -(CH2)k-아릴 (예를 들어, 페닐 또는 벤질) (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)일 수 있다. 메틸; 메톡시메틸; 1 또는 2개의 R11로 임의로 치환된 시클로프로필; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 페닐이 언급된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌옥시이다. 이러한 경우, R1은 종종 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 -O-(CH2)k-카르보시클릴 (예를 들어, -O-(CH2)k-시클로알킬 또는 -O-(CH2)k-아릴) (이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 특히, R1은 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬옥시), -O-(CH2)k-시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 또는 시클로프로필메틸옥시) 또는 -O-(CH2)k-아릴 (예를 들어, -O-페닐 또는 -O-벤질) (이 들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)일 수 있다. 특히, 메틸; 메톡시메틸; 1 또는 2개의 R11로 임의로 치환된 시클로프로필; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 페닐이 언급된다.
추가 실시양태에서, R1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴이다. 전형적으로, k는 0, 1 또는 2, 보다 일반적으로 0이다. 헤테로시클릴 기는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 예시적인 헤테로시클릴 기로는 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 이미다졸릴, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메틸, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-디히드로-이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌릴, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-이 소퀴놀리닐-1-온, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메틸, 이소크로마닐 및 크로마닐이 포함되며, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 특히, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 피리미딜 및 피라지닐이 언급되며, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 또한, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 2-옥소-피롤리디닐 및 2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일이 언급되며, 이들 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R11로 임의로 치환된다.
Y가 -C(O)-인 화합물에서, R1은 종종 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 1,4-벤조디옥사닐 또는 피라지닐)이며, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다.
Y가 -S(O)2- 또는 -S(O)N(R9)-인 화합물에서, R1은 종종 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸), 아릴 (예를 들어, 페 닐) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 1,4-벤조디옥사닐 또는 피라지닐)이고, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 다르게는, R1은 종종 -N(R9)(R10), 예를 들어 아미노, C1 -6 알킬아미노 또는 디(C1-6 알킬)아미노일 수 있다.
특히, R1이 모르폴린-4-일 또는 시클로프로필이고, 이들 중 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물이 언급된다.
또다른 실시양태에서, Y는 -N(R9)-이고, -N(R9)R1과 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 형성한다. 헤테로시클릴 기는헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 예시적인 질소-함유 헤테로시클릴 기에는 아지리닐, 이미다졸릴, 피라닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸 리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 디히드로-벤조디옥신, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌릴이 포함되고, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤리디닐 및 티아졸리딘-3-일 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환됨)이 언급된다. 특히, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 2-옥소-피롤리디닐 및 2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일 (이들 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R11로 임의로 치환됨)이 언급된다.
R1이 R11로 치환된 경우, R11 또는 각각의 R11은 종종 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1-6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
R1이 R11로 치환되는 경우, R11 또는 각각의 R11은 종종 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, 옥소, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -O-아릴 (예를 들어, -O-페닐), -(CH2)k-페닐, -(CH2)k-헤테로사이클, -(CH2)k-시클로알킬, -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -NH-C(O)-(C1 -6 알킬), 6- 또는 5-원 시클로아릴, 스피로 기 (예를 들어, 시클로프로필을 통한 스피로 기) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
R 2 ＆ R 3
R2 및 R3은 각각 독립적으로 R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)lR9로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 히드록시이거나; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시,-(CH2)k-시클로알킬, -(CH2)k-헤테로시클로알킬, -(CH2)k-아릴 및 -(CH2)k-헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 의 R11로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 수소이고; R3은 수소, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴 (알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 아릴 기 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고, 이때 R11 또는 각각의 R11은, 예를 들어, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환되고, 그 예로는 트리플루오로메틸이 있음); C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 tert-부톡시 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환됨)이며, 특히 R3은 수소, 메틸, 시클로프로필메틸 또는 벤질이다.
추가 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이다.
R 4 ＆ R 5
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
하나 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환되며, 그 예로는 트리플루오로메틸이 있다.
또다른 실시양태에서, R4는 수소, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환되고, 그 예로는 트리플루오로메틸이 있으며; R5는 전형적으로 수소이다.
추가 실시양태에서, R4는 수소, 히드록시, 불소, 염소 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이고; R5는 수소이다.
추가 실시양태에서, R4는 수소, 히드록시, 불소, 염소 또는 메틸이고; R5는 수소이다.
추가 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 수소이다.
R 6
R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸이고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 실시양태에서, R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 페닐이며, 이때 R11 또는 각각의 R11은, 예를 들어, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환되며, 그 예로는 트리플루오로메틸이 있음); 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환됨)가 있다. 예를 들어, R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예를 들어, 불소) 원자로 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
추가 실시양태에서, R6은
Figure 112008077575979-PCT00026
로부터 선택된 기이다.
추가 실시양태에서, R6은 2,4,5-트리플루오로페닐이다.
또다른 실시양태에서, R6은 헤테로아릴 (종종 모노시클릭), 예를 들어, 티에닐 또는 벤조티오페닐이고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되며, 이때 R11 또는 각각의 R11은, 예를 들어, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환되고, 그 예로는 트리플루오로메틸이 있음); 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 (이들 중 임의의 것은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자로 임의로 치환됨)이다.
R 11
각각의 R11은 독립적으로 R12; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-아릴); 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고; 이때 R12는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(0)lR13, -S(O)lN(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14 및 -N(R13)S(O)lR13으로부터 독립적으로 선택되고; R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)k-아릴, 또는 -(CH2)k-시클로알킬) 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 중 하나는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1. 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 독립적으로 치환되거나, 또는 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택된다.
전형적으로, 각각의 R11은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)lC1-6 알킬-NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
전형적으로, 각각의 R11은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -(CH2)k-시클로알킬, -(CH2)k-아릴, -(CH2)k-헤테로시클릴, -NH-(CH2)k-아릴, -NH-(CH2)k-시클로알킬, -NH-C(O)-(CH2)k-아릴, -NH-C(O)-(CH2)k-시클로알킬, -N(C1 -6 알킬)-(CH2)k-아릴, -N(C1-6 알킬))-(CH2)k-시클로알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기 또는 아릴은 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 기는 하나 이상의 R11로 치환되고, 각각의 R11은 명시된 치환기 범위로부터 독립적으로 선택된다. 이것은 하나 이상의 R11 치환기를 포함하는 본 발명의 화합물에 동일하게 적용되며; 각각의 R11은 화합물에 존재하는 임의의 다른 R11 치환기에 대해 독립적으로 선택된다. 상기 나타낸 바와 같이, R11이 할로, 특히 플루오로인 경우, 임의의 갯수의 수소가 이론상 대체될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008077575979-PCT00027
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00028
Figure 112008077575979-PCT00029
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008077575979-PCT00030
상기 식 중, X1은 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00031
Figure 112008077575979-PCT00032
본 발명의 추가 실시양태는 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008077575979-PCT00033
상기 식 중, p는 O, 1, 2, 3, 4 또는 5이거나, 또는 p는 0, 1, 2 또는 3이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00034
Figure 112008077575979-PCT00035
Figure 112008077575979-PCT00036
화학식 IX 내지 XIV 및 XIVb의 화합물과 관련하여, X1은 화학식 IV에 정의된 바와 같을 수 있고, 즉 X1은 -N(R9)-, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)이다. Y는 종종 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)lN(R9)-이다. 특히, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
특히, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 화학식 IX 내지 XIV 및 XIVb의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00037
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00038
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00039
Y가 -N(R9)-인 상기 화합물의 한 실시양태에서, R1 및 R9는 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 형성된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 예를 들어 1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 티아졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘-2,5-디온, 이소인돌-1,3-디온 또는 피롤리디닐-2-옥소이다.
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00040
바로 위의 표의 경우에, R1은 종종 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환될 수 있는 6-원 헤테로시클릴이다. 바로 위의 표의 경우에, 특히 이의 첫번째 열에서, R1은 종종 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환될 수 있는 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일)이다.
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00041
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00042
또한, 특히 X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 카르보시클릴렌 (예를 들어, 시클로알킬렌 또는 아릴렌)인 상기 화학식의 화합물; 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 언급된다.
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00043
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00044
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00045
또한, -W-X1-Y-이 하기 링커 중 하나인 임의의 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00046
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008077575979-PCT00047
상기 식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00048
Figure 112008077575979-PCT00049
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00050
상기 식 중, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00051
Figure 112008077575979-PCT00052
Figure 112008077575979-PCT00053
화학식 XV 내지 XX 또는 XXb와 관련하여, X1 및 X2는 화학식 V에서와 같이 정의될 수 있고, 즉 X1 및 X2 중 하나는 -N(R9)-이고; 다른 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌이다. Y는 종종 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)-. -S(O)2- 또는 -S(O)lN(R9)-이다. 특히, Y는 종종 -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
특히, -W-X1-X2-Y-가 하기 링커 중 하나인 화학식 XV 내지 XX의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00054
또한, -W-X1-X2-Y-가 하기 링커 중 하나인 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00055
또한, -W-X1-X2-Y-가 하기 링커 중 하나인 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00056
또한, -W-X1-X2-Y-가 하기 링커 중 하나인 상기 화학식의 화합물이 언급된다:
Figure 112008077575979-PCT00057
-W-X1-X2-Y-의 추가 예는 하기 표에 기재되어 있다.
Figure 112008077575979-PCT00058
바로 위의 표에 기재된 링커의 경우, R1은 특히 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)이고, 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환될 수 있다.
상기 다양한 각각의 표에서, R9는 보통 수소이거나 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), -(CH2)k-카르보시클릴 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된다. 특히, -N(R9)-는 -NH- 또는 -N(CH3)-일 수 있다.
C1 -6 알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-), 시클로알킬렌 (예를 들어, 시클로프로필렌) 또는 아릴렌 (예를 들어, 페닐렌)이 상기 다양한 표에 언급된 경우, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 치환될 수 있고, 보다 일반적으로 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬), 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 아릴렌 (예를 들어, 페닐렌)으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 R12는, 예를 들어, -C(O)NH2이다. 또한, C1 -6 알킬렌을 사용하는 경우, 이는 C3 -6 카르보시클릴렌 (예를 들어, 시클로프로필렌)으로 교환될 수 있다. 시클로프로필렌이 언급되고, 이는 1 또는 2개의 쇄-내 원자, 전형적으로 1개의 쇄-내 원자를 갖는 것으로 여겨질 수 있다.
한 실시양태에서, X1 또는 X2가 알킬렌 또는 아릴렌이고, X1 또는 X2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11, 바람직하게는 1 또는 2개의 R11로 치환된 상기 화합물이 기재된다. 바람직하게는 R11 치환기는 스피로 기, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, -NH-C(O)-(C1-6 알킬), 페닐, 벤질, 히드록시, 할로겐, 아미노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 아미노, 히드록시, -C(O)-N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)-NH(C1-6 알킬), -C(O)-NH2, (C1 -6 알킬) 또는 할로겐으로 임의로 치환된다.
Y가 -N(R9)-인 상기 화합물의 한 실시양태에서, R1 및 R9는 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성한다. 형성된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 예를 들어 1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 티아졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘-2,5-디온 또는 피롤리디닐-2-옥소이다.
본 발명의 화합물의 예는 하기에 나타낸 것들을 포함한다. 적절한 경우, 각각의 화합물은 유리 화합물, 산 또는 염기 부가 염, 또는 전구약물의 형태일 수 있음을 인지할 것이다. 질소 원자가 단지 2개의 결합을 형성하는 경우, 이것은 일반적으로 NH를 나타낸다.
Figure 112008077575979-PCT00059
Figure 112008077575979-PCT00060
Figure 112008077575979-PCT00061
Figure 112008077575979-PCT00062
Figure 112008077575979-PCT00063
Figure 112008077575979-PCT00064
Figure 112008077575979-PCT00065
Figure 112008077575979-PCT00066
Figure 112008077575979-PCT00067
Figure 112008077575979-PCT00068
Figure 112008077575979-PCT00069
Figure 112008077575979-PCT00070
Figure 112008077575979-PCT00071
Figure 112008077575979-PCT00072
Figure 112008077575979-PCT00073
Figure 112008077575979-PCT00074
본 발명의 추가 화합물은 하기를 포함한다.
Figure 112008077575979-PCT00075
Figure 112008077575979-PCT00076
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본 명세서의 제약상 허용되는 염을 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록을 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418] (그 개시는 본원에 참고로 포함됨)에서 찾을 수 있으며; 또한 문헌 [Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]를 참고한다.
따라서, 본 명세서는 개시된 화합물의 제약상-허용되는 염을 포함하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 변형될 수 있다. 예를 들어 통상적인 무-독성 염 또는 4급 암모늄 염은, 예를 들어 무기 산 또는 유기 산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 형성된다. 이러한 산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오 시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염 (예컨대, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산 (예컨대, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 저급 알킬 할로겐화물 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할로겐화물 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할로겐화물 (예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 하나 이상의 관능기가 보호되거나 유도체화되어 있으나, 생체내에서 유리 산으로 전환될 수 있는 카르복실산의 에스테르의 경우, 또는 유리 아미노 기로 전환될 수 있는 보호된 아민의 경우에서와 같이 생체내에서 관능기로 전환될 수 있는, 본 발명의 활성 제약 종을 위한 전구약물을 포함한다. 특히, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. 충분한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al., Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]에서 제공되며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
따라서, 전구약물에는, 가역적인 유도체로 전환되는 관능기를 갖는 약물이 포함된다. 전형적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 전환된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.
관능기 가역적인 유도체
카르복실산 에스테르 (예를 들어, 아실옥시알킬 에스테르, 아미드 포함)
알콜 에스테르 (예를 들어, 술페이트 및 포스페이트 및 카르복실산 에스테르 포함)
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤) 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
또한, 전구약물에는 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물이 포함된다. 예로서 하기가 언급될 수 있다.
산화적 활성화
· N- 및 O-탈알킬화
· 산화적 탈아미노화
· N-산화
· 에폭시화
환원적 활성화
· 아조 환원
· 술폭시드 환원
· 디술피드 환원
· 생체환원적 알킬화
· 니트로 환원
또한, 전구약물의 대사적 활성화로서 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화가 언급될 수 있다. 부가적인 정보를 위해, 문헌 ["Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman] (특히, 8장, 497에서 546 페이지) (본원에 참고로 포함됨)을 참고한다.
보호기의 용도는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
따라서, 본 명세서의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학상 활성을 가지지 않을 수 있으나, 이들이, 예를 들어 비경구로 또는 경구로 투여되고, 그 이후 체내에서 대사되어 약리학상 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 기재된 화합물의 모든 전구약물이 본 명세서의 범위 내에 포함된다.
본원에서 언급된 일부의 기 (특히, 헤테로원자와 공액 결합을 함유하는 기)는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변이성질체는 본 명세서의 범위에 포함된다. 보다 일반적으로, 다수의 종이 평형상태로 (예를 들어, 유기 산과 그의 상대 음이온의 경우에서와 같이) 존재할 수 있으며; 이에 따라, 본원에서 종에 대한 언급은 그의 모든 평형 형태에 대한 언급을 포함한다.
또한, 본 명세서의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있 고, 따라서 광학이성질성 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 모든 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 여러 입체이성질체는 통상적인 기술 (예를 들어, 분별 결정화 또는 HPLC)을 이용하여 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에서 광학적으로 활성인 적합한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 호모키랄산(homochiral acid)에 의해 유도체화시킨 다음, 통상적인 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카 상 크로마토그래피)에 의한 부분입체이성질체 유도체를 분리함으로써 원하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 명세서의 범위에 포함된다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 개시된 경우, 본 명세서는 또한 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 또한 라세미체를 포함하며; 이와 관련하여, 본원에 열거된 특정한 화합물을 구체적으로 언급한다. 상기 언급된 바와 같이, 기 -N(R2)(R3)이 부착된 탄소 원자의 입체화학 배열은 (R) 또는 (S), 특히 (R)일 수 있다.
또한, 기하 이성질체가 본 명세서의 화합물에 존재할 수 있다. 본 명세서는 탄소--탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 여러 기하이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 이러한 이성질체를 Z 또는 E 배열로 명시하며, 여기서 용어 "Z"는 치환기가 탄소--탄소 이중 결합의 동일한 측면 상에 있음을 나타내고, 용어 "E"는 치환기가 탄소--탄소 이중 결합의 반대 측면 상에 있음을 나타낸다.
따라서, 본 명세서는 정의된 화합물의 모든 변형 형태, 예를 들어 임의의 호변이성질체 또는 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 산 또는 정의된 화합물의 다른 변형 형태 및 이들의 호변이성질체 뿐만 아니라 투여시 직간접적으로 상기 정의된 화합물을 제공하거나, 그러한 화합물과 평형상태로 존재할 수 있는 종을 제공할 수 있는 물질을 포함한다.
합성
설명에 의해, 본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 반응식 1은 라세미체 형태의 중간체의 합성을 나타내고; 반응식 2 내지 4는 (S) 형태의 본 발명의 화합물의 합성을 나타내고; 반응식 5 및 6은 (R) 형태의 화합물의 합성을 나타낸다. Rx, Ry 및 Rz는 각각 임의의 적합한 기를 나타낼 수 있다. 예를 들어, -N(RZ)2가 프탈리미도 기를 형성할 수 있는 경우, Rx 및 Ry는 각각 메틸 및 벤질일 수 있다.
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상기 상세한 방법은 오직 본 발명을 설명할 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 또한, 당업자에게 공지된 비슷하거나 유사한 시약 및/또는 조건을 이용하는 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
수득된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 혼합물은 구성성분의 물리-화학적 차이에 기초하여 공지된 방식에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 주어진 상황 하에 적절하거나 가능하다면 염의 형성에 의해) 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.
투여 및 제약 제제
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강내로, 직장내로, 피부로, 비강내로, 기관내로, 기관지내로, 임의의 다른 비경구 경로로 (경구 또는 비강 스프레이와 같이), 또는 흡입을 통해 투여될 것이다. 화합물은 전구약물 또는 활성 화합물 (유리 화합물로서 또는 예를 들어, 제약상 허용되는 무-독성 유기 산 또는 무기 산 부가염 또는 유기 염기 또는 무기 염기 부가염으로서)을 제약상 허용되는 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 치료되는 장애 및 환자, 및 투여 경로에 따라 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
따라서, 전형적으로 본 발명의 제약 화합물은 경구로 또는 비경구로 (본원에 사용된 용어 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 동맥내의 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭함) 숙주에게 투여되어 프로테아제-억제 효과를 획득할 수 있다. 대형 동물 (예컨대, 인간)의 경우, 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합한 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준을 다양하게 하여 구체적인 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 화합물을 획득할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 구체적인 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 상태의 경중도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나, 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물의 투여량에서 출발하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술에 포함된다.
DPP-IV 효소 활성의 억제가 요구되는 상태의 치료, 예방, 제어, 완화 또는 위험의 감소에 있어서, 적합한 투여량 수준은 일반적으로 1일 당 약 0.01 내지 500 mg/환자 체중kg일 것이며, 이는 단회 또는 다회 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일 당 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일 당 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일 당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 당 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일 당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 치료되는 환자에 대한 투여량의 증상적 적응을 위해 활성 성분 1.0 내지 1000 ㎎, 특히 활성 성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 ㎎을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 처방계획으로 투여될 수 있다. 투여 처방계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 이에 따라 제공된다.
비경구 주사용 본 발명의 제약 조성물은, 적합하게는 제약상 허용되는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 사용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 분말을 포함한다. 적합한 수 성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함된다. 예를 들어, 코팅 물질 (예컨대, 레시틴)을 사용하고, 분산액의 경우에는 원하는 입도를 유지하고, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 여러 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀 소르브산)를 포함시킴으로써 미생물의 활동의 방지를 보장할 수 있다. 또한, 예를 들어 등장화제 (예컨대 당 또는 염화나트륨)을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 흡수 지연제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 포함시킴으로써 주사가능한 제약 형태의 흡수를 연장할 수 있다.
일부 경우에서는, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 수난용성인 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이를 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 좌우되고, 다시 말하면, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 별법으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 흡수 지연은, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포우(depot) 형태는 생분해성 중합체 (예를 들어, 폴리락티드- 폴리글리콜리드) 내에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 적합하게 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율, 및 사용되는 구체적인 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 주사가능한 데포우 제제는, 신체 조직에 사용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 무균 주사가능 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균 제제를 혼입함으로써 주사가능한 제제를 멸균시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 전형적으로 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 (예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트) 및/또는 하나 이상의 a) 충전제 또는 증량제 (예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제 (예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 가습제 (예컨대, 글리세롤); d) 붕해제 (예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨); e) 용액 지연제 (예컨대, 파라핀); f) 흡수촉진제 (예컨대, 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제 (예컨대, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제 (예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제 (예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물)와 혼합되어 있다. 또 한, 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은, 예를 들어 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
적합하게는, 경구 제제는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 용해 보조제는 제약상 허용되는 한 동일한 것으로 제한되지 않는다. 예로는 비이온성 표면 활성제, 예컨대 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드 및 알킬아민 옥시드; 담즙산 및 그의 염 (예를 들어, 케노데옥시콜산, 콜산, 데옥시콜산, 데히드로콜산 및 이들의 염, 및 이들의 글리신 또는 타우린 컨쥬게이트); 이온성 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴술페이트, 지방산 비누, 알킬술포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노산의 지방산 염; 트리에탄올아민 비누, 및 알킬 4급 암모늄 염; 및 양성(amphoteric) 표면활성제, 예컨대 베타인 및 아미노카르복실산 염 이 있다.
정제, 당의정(dragee), 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는, 제약 제제화 분야에서 공지되어 있는 코팅 및 쉘 (예컨대, 장용 코팅 및 기타 코팅)로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정한 부분에서 및/또는 지연되는 방식으로 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 내포 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 적절한 경우 활성 화합물은 상기-언급된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
활성 화합물은 미분된 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 마이크로화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서가 포함된다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 탄산에틸, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 현탁제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스 고무, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 (실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이므로, 직장 강(cavity) 또는 질 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출함)와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은, 수성 매질 내에 분산되어 있는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무-독성 생리학상 허용되는 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포좀 형태 내 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 모두)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33] 이하 참고).
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태에는 산제, 분무제, 연고제 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진체 (요구될 수 있음)와 혼합된다. 또한, 안약 제제, 안연고, 산제 및 용액제는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 또한 경구적으로 활성일 수 있으며, 활성의 개시가 빠르고, 독성이 낮다.
본 발명의 화합물은, 선행 기술에서 공지된 화합물에 비해 보다 효과적이거나, 독성이 낮거나, 작용이 길거나, 보다 넓은 활성 범위를 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용이 더 적거나, 보다 쉽게 흡수되거나, 또는 기타 유용한 약리학상 특성을 지닌다는 이점을 가질 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 추가 작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물과 작용제를 포함하는 제품을 제공한다.
특히, 본 발명의 조성물 또는 제품은 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-상승제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 더 포함할 수 있다.
항-당뇨병제의 예로는 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴); 인슐린자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예를 들어 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드); 인슐린 감작제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, PTP-112); GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 또는 NN-57-05445; RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791 또는 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동-수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드, 예를 들어 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 및 모방체, 예를 들어 엑센딘-4; DPP-IV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 DPP728, LAF237 (빌다글립틴), MK-0431, 삭사글립틴 또는 GSK23A; AGE 분해제; 및 티아졸리돈 유도체, 예를 들어 글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (WO 03/043985 실시예 19의 화합물 4) 또는 비-글리타존 유형 PPAR-효능제 (예를 들어, GI-262570); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
지질저하제의 예로는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로슈바스타틴 또는 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산; 및 아스피린; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항-비만/식욕-조절제의 예로는 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱스암페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린 및 칸나비노이드 수용체 길항제 (리모나반트); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항-고혈압제의 예로는 루프(loop) 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세마이드 또는 토세마이드; 이뇨제, 예를 들어 티아지드 유도체, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드 또는 아밀로라이드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트랜돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예를 들어 디곡신; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판 또는 SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; 이중 ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예를 들어 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄; 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 텔라키렌, 디테키렌, RO-66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁 솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 또는 티몰롤; 수축제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
콜레스테롤 흡수 조절제의 예로는 제티아(Zetia)(등록상표) 및 KT6-971, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
알도스테론 억제제의 예로는 아나스트라졸, 파드라졸 및 에플레레논, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
혈소판 응집 억제제의 예로는 아스피린 또는 클로피도그렐 바이술페이트, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
화학요법제의 예로는 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티니브 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제의 예로는 테가세로드, 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프라이드 또는 실라세트론, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
추가 활성 성분(들)에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비율은 다양할 수 있으 며, 각 성분의 유효량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 다른 작용제와 조합되는 경우, 다른 작용제에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비율은 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 상기 범위에 있을 것이나, 각각의 경우에 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
상기 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 별도로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 동시에 또는 후속적으로 투여될 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료에서 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종편 이식, 골다공증, 심부전, 당대사 이상 또는 내당성 이상, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)), 심혈관 또는 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 중막 비후, 장간막 맥관 비대 또는 혈관간 비대), 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 저항성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염), 췌장염, 망막병증, 신 장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 신경세포성 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 진정 또는 항불안 효과를 나타내거나, 수술-후 이화작용 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇄시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키는데 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예에서 사용되는 용어:
ACN: 아세토니트릴
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Cbz: 카르보벤질옥시
중간체 A1 ＆ A2
중간체 A1 및 A2는 하기 반응식 A에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00083
A) 3-옥소-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르
톨루엔 (600 mL) 중 트로피논 (20 g, 142 mmol)에 벤질 클로로포르메이트 (42.2 mL, 284 mmol) 및 K2CO3 (118 mg, 0.853 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄/수성 포화 NaHCO3으로 처리하고, 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다.
MS: 260 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.7.
B) 3-[1-메톡시-메틸리덴]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르
테트라히드로푸란 (900 mL) 중 메톡시메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 (46.6 g, 133 mmol)에 -40℃에서 테트라히드로푸란 중 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (2 M, 67 mL, 130 mmol)을 적가한 다음, 생성된 적색 용액을 -40℃에서 1시간 동안 및 0℃에서 30분 동안 교반하였다. -40℃로 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-옥소-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (27 g, 83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이것을 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 7/3) 황색 오일을 수득하였다.
MS: 288 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.75.
C) 3-엑소-포르밀-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르
아세톤 (450 mL)과 물 (50 mL) 중의 3-[1-메톡시-메틸리덴]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (13 g, 40.7 mmol)에 물 중 37％ 진한 HCl (0.920 mL, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄/수성 포화 NaHCO3으로 처 리하고, 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 7/3) 황색 오일을 수득하였다.
MS: 274 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.42.
D) 3-엑소-{[(S)-2-메틸-프로판-2-술피닐이미노]-메틸}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르
(S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (543 mg, 4.39 mmol), 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (46 mg, 0.183 mmol) 및 MgSO4 (2.21 g, 18.3 mmol)를 디클로로에탄 (15 mL) 중에 1시간 동안 교반한 후에, 디클로로에탄 (5 mL) 중 3-엑소-포르밀-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (1 g, 3.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이를 여과하고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50) 황색 오일을 수득하였다.
MS: 377 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.37.
E) 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 A1); 및 3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루 오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 A2)
디에틸 에테르 (0.5 mL) 중 교반된 마그네슘 터닝(turning) (18 mg, 0.75 mmol)에 디에틸 에테르 (0.5 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤질브로마이드 (112 mg, 0.499 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 생성된 현탁액을 0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 3-엑소-{[(S)-2-메틸-프로판-2-술피닐이미노]-메틸}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (179 mg, 0.333 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에, 이를 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트).
중간체 A1: MS: 523 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.17
중간체 A2: MS: 523 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.12
중간체 A'1 ＆ A'2
중간체 A'1 및 A'2는 하기 반응식 A1에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00084
4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 A1); 및 4-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 A2)
표제 화합물을 3-엑소-포르밀-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 대신 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 사용하여 반응식 A에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
중간체 A'1: MS: 497.1 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.23
중간체 A'2: MS: 497.1 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.10
실시예 B1: N-(2-{3-엑소-[(S)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드
이 화합물을 하기 반응식 B에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00085
A) 3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 A2; 300 mg, 0.574 mmol)에 10％ Pd/C (610 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, H2-분위기 하에 두었다. 1시간 교반한 후에, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬(Column Interchrom) C18 ODB 10 ㎛ 28×250, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-25.5분 5-100％ ACN, 25.5-30분 100％ CAN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 389 [M+H]+
HPLC (조르박스(Zorbax) SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.06분.
B) N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-프탈이미드
디클로로메탄/1 M NaOH (1/1, 5 mL) 중 3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (540 mg, 1.2 mmol)에 2-프탈이미도에탄 술포닐 클로라이드 (1.101 g, 3.59 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 얻었다.
MS: 626 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.44분.
C) 2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민
에탄올 (2 mL) 중 N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}- 에틸)-프탈이미드 (100 mg, 0.160 mmol)에 히드라진 일수화물 (0.396 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 수성 포화 NaHCO3으로 추출한 후에, 유기상을 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스(Column Waters) C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 백색 고체를 수득하였다.
MS 496 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.05분.
D) N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드
아세트산 (1 mL) 중 2-{3-엑소-[(S)-1-({S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐)-에틸아민 (27 mg, 0.054 mmol)에 아세트산 무수물 (7.86 ㎕, 0.081 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 수성 포화 NaHCO3으로 추출한 후에, 유기상을 건조시키고 증발시켜 무색 검을 수득하였다.
MS 538 [M+H]+
E) N-(2-{3-엑소-[(S)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드
디옥산 (3 mL) 중 N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드 (29.3 mg, 0.545 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS: 435 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.95분.
실시예 C1: N-(2-{3-엑소-[(S)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
이 화합물을 하기 반응식 C에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00086
A) N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-프탈이미드
아세토니트릴 (7 mL) 중 N-프탈로일글리신 (291 mg, 1.41 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (805 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (500 mg, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 (720 ㎕, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시킨 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 10 ㎛ 28×250, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-25.5분 5-100％ ACN, 25.5-30분 100％ ACN) 황색 고체를 수득하였다.
MS: 576 [M+H]+
B) N-(2-{3-엑소-[(S)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-프탈이미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-프탈이미드를 사용하여 실시예 B1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 384 [M+H]
HPLC (뉴클레오실(Nucleosil) 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.28분.
실시예 C2: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(S)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
이 화합물도 또한 상기 반응식 C에 따라 제조하였다.
A) 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸아민 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (32 ㎕, 0.224 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (14 ㎕, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 증발 및 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 무색 검을 수득하였다.
MS 550 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
B) 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(S)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
디옥산 (0.5 mL) 중 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 (27 mg, 0.049 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 수득하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동 결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 무색 검을 수득하였다.
MS 446 [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.5분.
실시예 D1: 5-메틸-피라진-2-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐)-에틸]-아미드
이 화합물을 하기 반응식 D에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00087
A) 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄
에탄올 (200 mL) 중 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 A1; 7.74 g, 14.8 mmol)에 10％ Pd/C (16 g, 15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고 H2 분위기 하에 두었다. 1시간 교반한 후에, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 389 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.91분.
B) N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-프탈이미드
디클로로메탄/1 M NaOH (1/1, 5 mL) 중 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (265 mg, 0.68 mmol)에 2-프탈이미도에탄 술포닐 클로라이드 (577 mg, 2.05 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS: 626 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.25분.
C) 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민
에탄올 (3 mL) 중 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-프탈이미드 (256 mg, 0.409 mmol)에 히드라진 일수화물 (1.01 mL, 20.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 수성 포화 NaHCO3으로 추출한 후에, 유기상을 건조시키고 증발시켜 무색 오일을 수득하였다.
MS: 496 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.95분.
D) 5-메틸-피라진-2-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
아세토니트릴 (2 mL) 중 5-메틸피라진카르복실산 (18.8 mg, 0.133 mmol)에 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (75.6 mg, 0.145 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 아세토니트릴 중 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 (60 mg, 0.121) 및 트리에틸아민 (50.5 ㎕, 0.363 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ CAN) 백색 고체를 수득하였다.
MS: 616 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN. 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.18분.
E) 5-메틸-피라진-2-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
디옥산 (3 mL) 중 5-메틸-피라진-2-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 (48.5 mg, 0.0788 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ CAN) 백색 고체를 수득하였다 .
MS 513 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.95분.
실시예 D2: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
이 화합물을 하기 반응식 D에 따라 제조하였다.
A) 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
디클로로에탄 (2 mL) 중 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐)-에틸아민 (40 mg, 0.078 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (32.7 ㎕, 0.235 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.95 mg, 0.007 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (16.8 ㎕, 0.157 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 600 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.28분.
B) 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
디옥산 (2 mL) 중 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 (63 mg, 0.102 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 496 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.56분.
실시예 D2a: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 말레에이트
이 화합물을 하기 반응식 Da에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00088
에틸 아세테이트 중 말레산 (1 몰당량; 0.1 M)의 용액을 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 유리 염기 (20 mg)의 용액에 교반하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동한 방치하여 침전시킨 후에, 이를 밤새 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D2b: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
이 화합물을 하기 반응식 Db에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00089
에틸 아세테이트 중 톨루엔-4-술폰산 (1 몰당량; 0.1 M) 용액을 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 유리 염기 (50 mg)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 방치하여 침전시킨 후에, 이를 밤새 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D3: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드
이 화합물을 상기 반응식 D에 따라 제조하였다:
A) N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드
아세트산 (2 mL) 중 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 (100 mg, 0.202 mmol)에 아세트산 무수물 (29.1 ㎕, 0.303 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 수성 포화 NaHCO3으로 추출한 후에, 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 538 [M+H]+
B) N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드
디옥산 (2 mL) 중 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드 (108 mg, 0.199 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 434 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.84분.
실시예 D3a: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D3b: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D4: 디메틸술팜산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 디메틸술파모일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 499 [M+H]
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 0.94분.
실시예 D4a: 디메틸술팜산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 디메틸술팜산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D4b: 디메틸술팜산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 디메틸술팜산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D5: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-4-메톡시-벤젠술폰아미드
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 562 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.0분.
실시예 D5a: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-4-메톡시-벤젠술폰아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-4-메톡시-벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D5b: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-4-메톡시-벤젠술폰아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2~{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥 탄-8-술포닐}-에틸)-4-메톡시-벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D6: 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
5-메틸피라진카르복실산 대신 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 505 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.92분.
실시예 D7: 모르폴린-4-술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 4-모르폴린술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 541 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.13분.
실시예 D8: 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
A) 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
디클로로메탄/2 N NaOH (2 mL, 1/1) 중 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 (100 mg, 0.202 mmol)의 용액에 2-프탈이미도에탄술포닐 클로라이드 (167 mg, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 유기상을 추출 및 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 734 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.43분.
B) 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
디옥산 (3 mL) 중 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 (49 mg, 0.057 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 629 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
실시예 D9: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
5-메틸피라진카르복실산 대신 2-프탈이미도에탄카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 593 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.8분.
실시예 D10: (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르
2-프탈이미도에탄술포닐 클로라이드 대신 클로로포름산 2-메톡시에틸에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D8에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 494 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.14분.
실시예 D10a: (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D10b: (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2l4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D11: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-4-메톡시-벤즈아미드
5-메틸피라진카르복실산 대신 p-아니스산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 526 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.18분.
실시예 D12: (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 1,1-디옥소-벤조티오펜-2-일-메틸 에스테르
2-프탈이미도에탄술포닐 클로라이드 대신 1,1-디옥소벤조티오펜-2-일-메틸클로로포르메이트를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D8에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 614 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.21분.
실시예 D13: (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 에틸 에스테르
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 에틸클로로포르메이트를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 464 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.96분.
실시예 D14: 피롤리딘-1-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 489 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.97분.
실시예 D15: 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 505 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.92분.
실시예 D15a: 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D15b: 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 D16: 1-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
A) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(3-엑소-8-{2-[3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-에탄술포닐}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
디메틸 포름아미드 (2 mL) 중 2-메톡시에틸아민 (29.8 uL, 0.344 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (58.6 mg)을 첨가하였다. 실온에서 교반한 후에, 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 (180 mg, 0.312 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 597 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.32분.
B) 1-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
디옥산 (3 mL) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(3-엑소-8-{2-[3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-에탄술포닐}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (143 mg, 0.206 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 493 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.12분.
실시예 D17: 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 (2-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-술포닐}-에틸)-아미드
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D8에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 603 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 D18: N-[2-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸술파모일)-에틸]-벤즈아미드
A) 2-아미노-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드
N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-프탈이미드 대신 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 603 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
B) N-[2-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸술파모일)-에틸]-벤즈아미드
2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 대신 2-아미노-에탄술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드, 및 5-메틸-피라진-2-카르복실산 대신 벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 601 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.16분.
실시예 D19: 옥사졸-5-카르복실산 [2-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸술파모일)-에틸]-8-아미드
5-메틸피라진카르복실산 대신 옥사졸-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 488 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 E1: 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
이 화합물을 하기 반응식 E에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00090
A) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{3-엑소-8-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리 플루오로-페닐)-에틸]-아미드
아세토니트릴 (7 mL) 중 N-프탈로일글리신 (291 mg, 1.41 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (805 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (500 mg, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 (720 ㎕, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시킨 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 10 ㎛ 28×250, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-25.5분 5-100％ ACN, 25.5-30분 100％ ACN) 황색 고체를 수득하였다.
MS: 576 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
B) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
에탄올 (3.5 mL) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{3-엑소-8-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (300 mg, 0.521 mmol)에 히드라진 일수화물 (1.3 mL, 26.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교 반하였다. 디클로로메탄 및 수성 포화 NaHCO3으로 추출한 후에, 유기상을 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS: 446 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.96분.
C) 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (32 ㎕, 0.224 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (14 ㎕, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 증발 및 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15 분 100％ ACN) 백색 고체를 수득하였다.
MS: 514 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN. 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 2.87분.
D) 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오 로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
디옥산 (0.5 mL) 중 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 (26.4 mg, 0.052 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS: 410 [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.55분.
실시예 E1a: 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸]-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E1b: 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E2: 5-메틸-피라진-2-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 대신 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸아민을 사용하여 이 화합물을 또한 반응식 E에 따라 및 실시예 D1와 유사하게 제조하였다.
MS: 462 [M+H]
HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.59분.
실시예 E3: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 시클로프로판술포닐 클로라이드를 사 용하여 이 화합물을 실시예 E1과 유사하게 제조하였다.
MS: 446 [M+H]
HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.56분.
실시예 E3a: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E3b: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E4: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
A) N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
아세트산 (2 mL) 중 2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸아민 (50 mg, 0.112 mmol)에 아세트산 무수물 (16 ㎕, 0.168 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 수성 포화 NaHCO3으로 추출한 후에, 유기상을 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 10 ㎛ 28×250, 구배: 0-2.5분 5％ ACN1 2.5-25.5분 5-100％ ACN, 25.5-30분 100％ ACN) 무색 검을 수득하였다.
MS: 488 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.09분.
B) N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
디옥산 (0.5 mL) 중 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥 소-에틸)-아세트아미드 (38 mg, 0.078 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득한 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 연황색 고체를 수득하였다.
MS 384 [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.28분.
실시예 E5: 모르폴린-4-술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 모르폴린술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 491 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.92분.
실시예 E6: 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 모르폴린카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 455 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.87분.
실시예 E6a: 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E6b: 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 모르폴린-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E7: 1-히드록시-시클로프로판카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노- 2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 426 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.87분.
실시예 E8: 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 테트라히드로피란-4-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 454 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.18분.
실시예 E9: 시클로부탄카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 시클로부탄카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 424 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
실시예 E10: 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 449 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.76분.
실시예 E11: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-플루오로-벤즈아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E1과 유사하게 제조하였다.
MS: 464 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.13분.
실시예 E11a: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-플루오로-벤즈아미드 말 레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-플루오로-벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E11b: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸}-4-플루오로-벤즈아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-플루오로-벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E12: 3H-이미다졸-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 N-boc-3H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 이 화합물을 실시예 E2와 유사하게 제조하였다.
MS: 436 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.81분.
실시예 E13: 피라진-2-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 피라진-2-카르복실산을 사용하여 이 화합물을 실시예 E2와 유사하게 제조하였다.
MS: 448 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.2분.
실시예 E14: 4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 4-메틸-옥사졸-5-카르복실산을 사용하여 이 화합물을 실시예 E2와 유사하게 제조하였다.
MS: 451 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.9분.
실시예 E15: 2-아미노-피리미딘-5-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2- (2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 2-아미노-피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 이 화합물을 실시예 E2와 유사하게 제조하였다.
MS: 463 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.11분.
실시예 E16: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 N-프탈로일글리신을 사용하여 이 화합물을 실시예 E2와 유사하게 제조하였다.
MS: 530 [M-H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.87분.
실시예 E17: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-플루오로-벤젠술폰아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E1과 유사하게 제조하였다.
MS: 500 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.14분.
실시예 E18: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
A) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(3-아미노-프로피오닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
N-프탈로일글리신 대신 N-프탈로일-베타-글리신을 사용하여 이 화합물을 실시예 E1과 유사하게 제조하였다.
MS: 460 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
B) N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 N-프탈로일-베타-글리신을 사용하여 이 화합물을 실시예 E2와 유사하게 제조하였다.
MS: 557 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 E19: 시클로프로판술폰산 (3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(3-아미노-프로피오닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E3과 유사하게 제조하였다.
MS: 460 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.11분.
실시예 E20: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아세트아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(3-아미노-프로피오닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E4와 유사하게 제조하였다.
MS: 398 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.07분.
실시예 E20a: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아세트아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E20b: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아세트아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E21: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-벤즈아미드
시클로프로판술포닐 클로라이드 대신 벤조일클로라이드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E19와 유사하게 제조하였다.
MS: 460 [M-H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.12분.
실시예 E22: 시클로프로판카르복실산 (2-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 384 [M+H]
HPLC (YMC 팩(YMC Pack) ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.6분.
실시예 E23: N-(2-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-벤즈아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 벤조일클로라이드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E22와 유사하게 제조하였다.
MS: 420 [M+H]
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.83분.
실시예 E24: 시클로프로판카르복실산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-이소프로필-아미드
A) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[(1S,5R)-8-(2-이소프로필아미노-아세틸)-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
메탄올 (3 mL) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[(1S,5R)-8-(2-아미노-아세틸)-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (150 mg, 0.33 mmol)에 pH가 5 내지 5.5가 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 아세톤 (124 uL, 1.68 mmol)을 첨가한 후에, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드리드 (43 mg, 0.67 mmol)를 첨가한 후에, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 수득한 후에, 이를 SCX-2 카트리지 상에서 정제하여 (5 g, DCM/MeOH 1:1, 이어서 MeOH 중 2 N NH3) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 488 [M+H]
HPLC (루나(Luna) 3 미크론 C18(2) 30×4.6 mm, 6분 방법, 0-0.5분 5％ ACN, 0.5-5.5분 5-95％ ACN, 5.5-6분 5％ ACN): 2.17분.
B) 시클로프로판카르복실산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-이소프로필-아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[(1S,5R)-8-(2-이소프로필아미노-아세틸)-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 이 화합물을 실시예 E1과 유사하게 제조하였다.
MS: 452 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 미크론 C18(2) 10O×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.39분.
실시예 E25: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-3-페닐-프로피온아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 3-페닐프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:474 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.74분.
실시예 E25a: N-(2-{(1S,3S,SR)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-3-페닐-프로피온아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-3-페닐-프로피온아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E25b: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-3-페닐-프로피온아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-3-페닐-프로피온아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E26: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-페녹시-아세트아미 드
4-메틸피라진카르복실산 대신 2-페녹시아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:476 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.67분.
실시예 E27: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:465 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.76분.
실시예 E28: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-모르폴린-4-일-아세트아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 모르폴린-4-일-아세트산을 사용하여 표제 화합 물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:469 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 4.09분.
실시예 E29: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-페닐-아세트아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 페닐아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:460 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.38분.
실시예 E30: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-C-페닐-메탄술폰아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 페닐메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:496 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.76분.
실시예 E30a: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-C-페닐-메탄술폰아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-C-페닐-메탄술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E30b: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-C-페닐-메탄술폰아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-C-페닐-메탄술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E31: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-[1,2,4]트리아졸- 1-일-이소부티르아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 2-메틸-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:479 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.53분.
실시예 E32: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 (테트라히드로-피란-4-일)-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:468 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.56분.
실시예 E33: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-메톡시-벤즈아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 2-메톡시벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:476 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.62분.
실시예 E34: 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:504 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.43분.
실시예 E35: 피리다진-3-카르복실산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 피리다진-3-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:448 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.56분.
실시예 E36: N-{2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-(3H-이미다졸-4-일)-아세트아미드
4-메틸피라진카르복실산 대신 (3H-이미다졸-4-일)-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:450 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 0.84-3.14분.
실시예 E37: 2-페닐-에탄술폰산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 페닐에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:510 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.35분.
실시예 E38: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:496 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 6.11분.
실시예 E39: 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술폰산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:540 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.87분.
실시예 E40: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:512 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.74분.
실시예 E40a: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E40b: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 E41: 3,5-디메틸-이속사졸-4-술폰산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:501 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN, 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.55분.
실시예 E42: 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술폰산 (2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS:514 [M+H]
HPLC (히긴스 클리페우스 5 미크론 C18(2) 100×3 mm, 25분 방법, 0-1분 5％ ACN, 1-15분 5-95％ ACN, 15-20분 95％ CAN. 20-22분 95-5％ CAN, 22-25분 5％ ACN): 5.15분.
실시예 F1: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미드
이 화합물을 하기 반응식 F에 따라 제조하였다 (여기서, "Cbz"는 카르보벤즈옥시임):
Figure 112008077575979-PCT00091
A) 메틸-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5- 트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
N-프탈로일글리신 대신 N-메틸-N-Cbz-글리신을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 594 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.25분.
B) 메틸-2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸아민
에탄올 (5 mL) 중 메틸-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (340 mg, 0.573 mmol)에 차콜 상 팔라듐 (122 mg, 0.114 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 H2-분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 회색 고체를 수득하였다.
MS: 460 [M+H]
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.97분.
C) 시클로프로판술폰산 메틸-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피 닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸-2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸아민 (100 mg, 0.217 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (91 ㎕, 0.651 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (33 ㎕, 0.326 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 증발 및 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 백색 고체를 수득하였다.
MS: 564 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.18분.
D) 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미드
디옥산 (1 mL) 중 시클로프로판술폰산 메틸-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아미드 (62 mg, 0.11 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS 460 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.95분.
실시예 F1a: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F1b: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F2: 시클로프로판술폰산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-히드록시메틸-2-옥소-에틸)-아미드
N-메틸-N-Cbz-글리신 대신 N-Cbz-세린(tBu)-OH를 사용하여 표제 화합물을 실시예 F1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 476 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.88분.
실시예 F3: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-N-메틸-아세트아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-메틸아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 E4에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 398 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.86분.
실시예 F3a: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-N-메틸-아세트아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-N-메틸-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F3b: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-N-메틸-아세트아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-N-메틸-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F4: 시클로프로판카르복실산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-히드록시메틸-2-옥소-에틸)-아미드
시클로프로판 술포닐 클로라이드 대신 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 F1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 424 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.74분.
실시예 F5: 시클로프로판카르복실산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드
N-메틸-N-Cbz-글리신 대신 N-Cbz-(S)-알라닌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 F4에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 460 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.80분.
실시예 F5a: 시클로프로판카르복실산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판카르복실산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F5b: 시클로프로판카르복실산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판카르복실산 ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F6: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-4-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드
시클로프로판 술포닐 클로라이드 대신 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 F1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 514 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.13분.
실시예 F7: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드
N-메틸-N-Cbz-글리신 대신 N-Cbz-메틸-알라닌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 F4에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 474 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.93분.
실시예 F7a: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F7b: 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바 이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F8: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-N-메틸-아세트아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-메틸아미노-아세틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-메틸아미노-프로피오닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 F3에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 412 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.09분.
실시예 F9: 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-히드록시메틸-2-옥소-에틸)-아미드
A) (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르
디메틸 포름아미드 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (1g, 4 mmol)에 트리에틸아민 (1.2 mL, 8 mmol), tert-부틸디메틸실 릴 클로라이드 (895 mg, 6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물 및 수성 1 N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1/9 내지 1/4) 연황색 검을 수득하였다.
MS: 368 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18, 6분 방법 (0-3.5분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 4.63분.
B) (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온산
테트라히드로푸란/물 (2/1) 중 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.450 g, 3.95 mmol)에 수산화리튬 (250 mg, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 처리하고, 수성 1 N HCl을 사용하여 pH를 2로 감소시켰다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 354 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18, 6분 방법 (0-3.5분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 4.25분.
C) 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플 루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-히드록시메틸-2-옥소-에틸)-아미드
N-Cbz-세린(tBu)-OH 대신 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온산, 및 시클로프로필술포닐 클로라이드 대신 시클로프로필카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 F2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 440 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.65분.
실시예 F10: N-((S)-2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드
시클로프로판 카르보닐 클로라이드 대신 이소부티로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 F5에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 426 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.239분.
실시예 F11: N-((R)-2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르 아미드
N-Cbz-(S)-알라닌 대신 N-Cbz-(R)-알라닌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 F10에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 426 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.236분.
실시예 F12: 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드
N-Cbz-(S)-알라닌 대신 N-Cbz-(R)-알라닌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 F5에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 424 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.224분.
실시예 F12a: 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로 판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 F12b: 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 시클로프로판카르복실산 ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G1: N-((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드
이 화합물을 하기 반응식 G에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00092
A) N-((S)-1-메틸-2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드
N-프탈로일글리신 대신 N-아세틸-L-알라닌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 502 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.11분.
B) N-((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드
디옥산 (1 mL) 중 N-((S)-1-메틸-2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드 (60 mg, 0.120 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득한 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 398 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.91분.
실시예 G1a: N-((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G1b: N-((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G2: N-((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 N-아세틸-D-알라닌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 398 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.88분.
실시예 G3: N-(2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-벤즈아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 N-벤조일글리신을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 446 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.94분.
실시예 G4: (R)-1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-히드록시-2-페닐-프로판-1-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 (R)-2-히드록시-2-페닐-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.00분.
실시예 G5: N-((S)-5-아세틸아미노-1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-펜틸)-아세트아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 (S)-2,6-비스-아세틸아미노-헥산산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 497 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.10분.
실시예 G6: ((S)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-1-페닐-에틸)-카르밤산 에틸 에스테르
N-아세틸-L-알라닌 대신 (S)-에톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 490 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 3.14분.
실시예 G7: ((R)-2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-1-페닐-에틸)-카르밤산 에틸 에스테르
N-아세틸-L-알라닌 대신 (R)-에톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 490 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 3.14분.
실시예 G8: (S)-1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메톡시-2-페닐-에타논
N-아세틸-L-알라닌 대신 (S)-메톡시페닐-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.49분.
실시예 G9: (R)-1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메톡시-2-페닐-에타논
N-아세틸-L-알라닌 대신 (R)-메톡시페닐-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.47분.
실시예 G10: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-벤젠술포닐아미노-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 496 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 G10a: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥 트-8-일}-3-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G10b: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G11: 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술폰산 (3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐아미노)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 554 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.18분.
실시예 G12: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-8-술포닐)-프로판-1-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 539 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.97분.
실시예 G13: N-[4-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 574 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.12분.
실시예 G14: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-프로판-1-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 499 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.28분.
실시예 G15: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(4-티오펜-2-일-6-트리플루오로메틸-피리미딘-2-술포닐)-프로판-1-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(4-티오펜-2-일-6-트리플루오로메틸-피리미딘-2-술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 663 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.21분.
실시예 G16: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-페닐메탄술포닐-프로판-1-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-페닐메탄술포닐-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 495 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.18분.
실시예 G17: 2-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-이소인돌-1,3-디온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 548 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.30분.
실시예 G18: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-벤즈아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{3-엑소-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피오닐]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{3-엑소-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조일]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드을 사용하여 표제 화합물을 실시예 E21에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 522 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.28분.
실시예 G19: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-벤질-3-옥소-프로피온아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 N-벤질-말로남산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 462 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.25분.
실시예 G20: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-모르폴린-4-일-프로판-1,3-디온
N-아세틸-L-알라닌 대신 N-모르폴린-말로남산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 440 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.16분.
실시예 G21: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐메탄술포닐-프로판-1-온
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G16에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 469 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.98분.
실시예 G21a: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐메탄술포닐-프로판-1-온 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐메탄술포닐-프로판-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G21b: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐메탄술포닐-프로판-1-온 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-페닐메탄술포닐-프로판-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G22: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-{2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리 딘-1-일}-3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-프로판-1-온
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G14에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 473 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.78분.
실시예 G23: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-벤젠술포닐-프로판-1-온
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드, 및 N-아세틸-L-알라닌 대신 3-벤젠술포닐-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 455 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.13분.
실시예 G24: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리 딘-1-일}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐)-프로판-1-온
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G12에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 513 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.15분.
실시예 G25: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-메탄술포닐-에타논
3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-프로피온산 대신 메탄술포닐-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G22에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 401 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.48분.
실시예 G26: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-N-메틸-벤즈아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 N-메틸-이소프탈람산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 446 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 G26a: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-N-메틸-벤즈아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-N-메틸-벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G26b: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-N-메틸-벤즈아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-N-메틸-벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G27: {3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8- 아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-메타논
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 502 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.19분.
실시예 G28: 1-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-피롤리딘-2-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 486 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.23분.
실시예 G29: 3-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 518 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.25분.
실시예 G30: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(프로판-2-술포닐)-프로판-1-온
A) 3-이소프로필술파닐-프로피온산 벤질 에스테르
에탄올 (2 mL) 중 벤질아크릴레이트 (100 mg, 0.617 mmol)에 트리에틸아민 (95 uL, 0.679 mmol) 및 2-프로판티올 (58 uL, 0.617 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 디클로로메탄 및 물로 처리하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 무색 오일을 수득한 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 239 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.97분.
B) 3-(프로판-2-술포닐)-프로피온산 벤질 에스테르
아세트산 (500 uL) 중 3-이소프로필술포닐-프로피온산 벤질 에스테르 (46 mg, 0.193 mmol)에 30％ H2O2 수용액 (82 uL)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 271 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.92분.
C) 3-(프로판-2-술포닐)-프로피온산
메탄올 (1 mL) 중 3-(프로판-2-술포닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (49.3 mg, 0.182 mmol)에 Pd/C (5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
D) 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(프로판-2-술포닐)-프로판-1-온
3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐아미노)-프로피온산 대신 3-(프로판-2-술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G24에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 421 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.6분.
실시예 G31: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-술포닐)-프로판-1-온
2-프로판티올 대신 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-티올, 및 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G30에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 551 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.25분.
실시예 G32: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-벤젠술포닐-프로판-1-온
N-아세틸-L-알라닌 대신 3-벤젠술포닐-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 481 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.2분.
실시예 G33: 1-{4-[1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-(프로판- 2-술포닐)-에타논
A) 이소프로필술파닐-아세트산 벤질 에스테르
디메틸 포름아미드 (2 mL) 중 벤질 브로모아세테이트 (100 mg, 0.437 mmol) 에 트리에틸아민 (67 uL, 0.481 mmol) 및 2-프로판티올 (41 uL, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 물로 처리하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 225 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.84분.
B) 1-{4-[1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-(프로판-2-술포닐)-에타논
3-이소프로필술파닐-프로피온산 벤질 에스테르 대신 이소프로필술파닐-아세트산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G30에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 551 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.25분.
실시예 G34: 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-3- 카르바모일-프로필)-아미드
A) (S)-4-카르바모일-2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-부티르산
물 (16 mL) 중 (S)-2-아미노-4-카르바모일-부티르산 (100 mg, 0.684 mmol)에 Na2CO3 (218 mg, 2.052 mmol), 및 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 시클로프로필카르복실산 (62.1 uL, 0.684 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 1 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 감소시켰다. 수성상을 증발시키고, 잔사를 메탄올과 혼합하고 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 237 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 0.504분.
B) 시클로프로판카르복실산 ((S)-1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-3-카르바모일-프로필)-아미드
N-아세틸-L-알라닌 대신 (S)-4-카르바모일-2-(시클로프로판카르보닐-아미노)-부티르산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 482 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.13분.
실시예 G35: N-[4-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드
3-페닐메탄술포닐-프로피온산 대신 3-(4-아세틸아미노벤젠술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G21에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 512 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.19분.
실시예 G35a: N-[4-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-[4-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G35b: N-[4-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-[4-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G36: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(테트라히드로-푸란-2-일메탄술포닐)-프로판-1-온
A) 3-(2-벤질옥시카르보닐-에틸디술파닐)-프로피온산 벤질 에스테르
DCM (6 mL) 중 3,3'-디티오디프로피온산 (1 g, 4.75 mmol)에 DIPEA (2.86 mL, 16.64 mmol), DMAP (76 mg, 0.618 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.42 mL, 11.89 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물, 염수, 1 N HCl 수용액 및 10％ NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일을 얻은 후에, 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/0 내지 8/2) 황색 오일을 수득하였다.
MS: 391 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 4.206분.
B) 3-머캅토-프로피온산 벤질 에스테르
THF (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 3-(2-벤질옥시카르보닐-에틸디술파닐)-프로피온산 벤질 에스테르 (1.73 g, 4.353 mmol)의 교반된 용액을 N2 기류를 사용하여 15분 동안 탈산소화시켰다. 트리부틸포스핀 (2.15 mL, 8.706 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 수성상을 DCM 및 1 N HCl 수용액으로 처리하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 얻은 후에, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/0 내지 8/2) 황색 오일을 수득하였다.
MS: 219 [M+Na]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.365분.
C) 3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸술파닐)-프로피온산 벤질 에스테르
3-머캅토-프로피온산 벤질 에스테르 (200 mg, 1.019 mmol)에 테트라히드로푸르푸릴 브로마이드 (505 mg, 3.057 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (55 mg, 1.019 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 켄칭하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터킴 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-5분 20％ ACN, 5-15분 20-100％ ACN, 15-20분 100％ ACN) 무색 오일을 수득하였다.
MS: 281 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.522분.
D) 3-(테트라히드로-푸란-2-일메탄술포닐)-프로피온산
3-이소프로필술포닐-프로피온산 벤질 에스테르 대신 3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸술포닐)-프로피온산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G30에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 245 [M+Na]+
E) 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(테트라히드로-푸란-2-일메탄술포닐)-프로판-1-온
3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐아미노)-프로피온산 대신 3-(테트라히드로-푸란-2-일메탄술포닐)-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G24에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 463 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.469분.
실시예 G37: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-시클로펜탄술포닐-프로판-1-온
2-프로판티올 대신 시클로펜틸 머캅탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G30에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 447 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.641분.
실시예 G38: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-에탄술포닐-프로판-1-온
2-프로판티올 대신 에탄티올을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G30에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 407 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.43분.
실시예 G39: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-메틸-프로판-2-술포닐)-프로판-1-온
2-프로판티올 대신 tert-부틸티올을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G30에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 435 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.63분.
실시예 G40: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-프로판-1-온
테트라히드로푸르푸릴 브로마이드 대신 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G36에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 477 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.585분.
실시예 G41: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-메톡시-에탄술포닐)-프로판-1-온
테트라히드로푸르푸릴 브로마이드 대신 2-브로모에틸-메틸 에테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G36에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 437 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN. 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.295분.
실시예 G41a: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-메톡시-에탄술포닐)-프로판-1-온 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-메톡시-에탄술포닐)-프로판-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G41b: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-메톡시-에탄술포닐)-프로판-1-온 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-메톡시-에탄술포닐)-프로판-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G42: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-(2-메틸-프로판-2-술포닐)-에타논
2-프로판티올 대신 tert-부틸티올을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G33에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 421 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.56분.
실시예 G43: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로펜탄술포닐-에타논
2-프로판티올 대신 시클로펜틸 머캅탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G33에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (YMC 팩 ODS-AQ 3 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.68분.
실시예 G44: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)- 에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(2-메틸-프로판-2-술포닐)-에타논
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G42에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 447 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.659분.
실시예 G45: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-시클로펜탄술포닐-에타논
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G43에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.755분.
실시예 G46: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(프로판-2-술포닐)-에타논
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G33에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.601분.
실시예 G47: N-[4-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-페닐]-아세트아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G35에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 574 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.12분.
실시예 G48: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(3-메톡시-벤젠술포닐)-프로판-1-온
tert-부틸티올 대신 3-메톡시티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G44에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 511 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.26분.
실시예 G49: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(톨루엔-3-술포닐)-프로판-1-온
tert-부틸티올 대신 3-티오크레솔을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G44에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 495 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.27분.
실시예 G50: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(피리미딘-2-술포닐)-프로판-1-온
tert-부틸티올 대신 피리미딘-2-티올을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G44에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 G51: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-프로판-1-온
tert-부틸티올 대신 6-메틸-피리딘-2-티올을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G44에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 498 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.24분.
실시예 G52: 7-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
tert-부틸티올 대신 7-머캅토-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G44에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 550 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.20분.
실시예 G53: 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-벤즈아미드
tert-부틸티올 대신 3-머캅토-벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G44에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 525 [M+H]+
실시예 G53a: 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-벤즈아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G53b: 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-벤즈아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-벤즈아미드을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G54: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-시클로펜탄술포닐-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G37에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 473 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.731분.
실시예 G55: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(테트라히드로-푸란-2-일메탄술포닐)-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G36에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 489 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.565분.
실시예 G56: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(2-메틸-프로판-2-술포닐)-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G39에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 461 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.700분.
실시예 G57: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-에탄술포닐-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G38에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.572분.
실시예 G58: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G40에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 503 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.666분.
실시예 G59: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(2-메톡시-에탄술포닐)-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G41에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 463 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.435분.
실시예 G60: 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
A) 3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르
DMF (2 mL) 중 메틸히단토인 (50 mg, 0.438 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨 (23 mg, 0.525 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 메틸 2-브로모메틸페닐카르복실레이트 (121 mg, 0.525 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM으로 켄칭하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 285 [M+Na]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.216분.
B) 3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-벤조산
THF/물 (2/1, 2 mL) 중 3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.381 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (24 mg, 0.572 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 분리된 수성상을 pH 2로 산성화 시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 267 [M+H2O+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.25분.
C) 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-메틸)-벤조산 대신 3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G17에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 515 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.91분.
실시예 G61: 3-(4-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온
N-아세틸-L-알라닌 대신 4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 518 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.245분.
실시예 G62: 1-(4-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-피롤리딘-2,5-디온
A) 2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-벤조일]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
톨루엔 (10 ml) 중 2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[(1S,3S,5R)-8-(3-아미노메틸-벤조일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (228 mg, 0.437 mmol)에 숙신산 무수물 (53 mg, 0.524 mmol) 및 분자체 (200 mg)를 첨가하였다. 110℃에서 6시간 동안 교반한 후에, CDI (107 mg, 0.655 mmol) 및 트리에틸아민 (183 uL, 1.311 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과 및 용매의 증발 후에, 잔사를 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 604 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.370분.
B) 1-(4-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-벤질)-피롤리딘-2,5-디온
N-((S)-1-메틸-2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에틸)-아세트아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-벤조일]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 500 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.212분.
실시예 G63: 1-(4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온
A) 3-카르복시메틸술파닐-프로피온산 벤질 에스테르
테트라히드로푸르푸릴 브로마이드 대신 브로모아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G36에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 255 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.841분.
B) 3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸술파닐)-프로피온산 벤질 에스테르
DCM (10 mL) 중 3-카르복시메틸술파닐-프로피온산 벤질 에스테르 (763 mg, 3 mmol), HBTU (1.71 g, 4.5 mmol) 및 DIPEA (2.05 mL, 12 mmol)에 티오모르폴린 (283 uL, 3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시키고, 1 N HCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 340 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.529분.
C) 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온
3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸술포닐)-프로피온산 벤질 에스테르 대신 3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸술파닐)-프로피온산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G36에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 554 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.214분.
실시예 G63a: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G63b: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 G64: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에탄술포닐)-프로판-1-온
티오모르폴린 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G63에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 506 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.296분.
실시예 G65: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-프로판-1-온
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G58에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 477 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.372분.
실시예 G66: 1-(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에탄술포닐]-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2- (2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G63에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 580 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.352분.
실시예 G67: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에탄술포닐)-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G64에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 532 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.379분.
실시예 H1: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논
이 화합물을 하기 반응식 H에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00093
A) 클로로술포닐-아세트산 메틸 에스테르
디에틸 에테르 (30 mL) 중 클로로술포닐 클로라이드 (3.34 g, 17.9 mmol)에 0℃에서 메탄올 (800 ㎕, 19.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
B) (모르폴린-4-술포닐)-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (50 mL) 중 클로로술포닐-아세트산 메틸 에스테르 (3.39 g, 19.6 mmol)에 모르폴린 (8.6 mL, 98 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 223 [M-H]+
C) (모르폴린-4-술포닐)-아세트산
(모르폴린-4-술포닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.24 mmol)를 0.66 N KOH 에탄올 수용액 (1/1, 150 mL)에 용해시키고, 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 4:1로 추출하여 표 제 화합물을 수득하였다.
MS: 232 [M+Na]
D) 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논
N-아세틸-L-알라닌 대신 (모르폴린-4-술포닐)-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 G1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 476 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.94분.
실시예 H1a: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 H1b: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 H2: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-벤젠술포닐-에타논
(모르폴린-4-술포닐)-아세트산 대신 페닐술포닐아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 466 [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 100-5 C18, 10분 방법 (0-1분 10％ ACN, 1-6분 10-100％ ACN, 6-8.5분 100％ ACN, 8.5-9분 100-10％ ACN, 9-10분 10％ ACN): 3.88분.
실시예 H3: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메탄술포닐-에타논
(모르폴린-4-술포닐)-아세트산 대신 메탄술포닐아세트산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 405 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 0.87분.
실시예 H4: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(피페리딘-1-술포닐)-에타논
모르폴린 대신 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 474 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.28분.
실시예 H5: 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 벤질아미드
모르폴린 대신 벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 496 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.28분.
실시예 H6: 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 벤질-메틸-아미드
모르폴린 대신 N-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 510 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.30분.
실시예 H7: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메틸-2-(모르폴린-4-술포닐)-프로판-1-온
A) 2-메틸-2-(모르폴린-4-술포닐)-프로피온산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (모르폴린-4-술포닐)-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.24 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.18 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 메틸요오다이드 (349 uL, 5.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 주말동안 교반하였다. 용액을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 0/100) 황색 고체를 수득하였다.
MS: 252 [M+H]+
B) 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메틸-2-(모르폴린-4-술포닐)-프로판-1-온
(모르폴린-4-술포닐)-아세트산 메틸 에스테르 대신 2-메틸-2-(모르폴린-4-술포닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 504 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.26분.
실시예 H8: 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드
모르폴린 대신 N-메틸-2-메톡시에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 478 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
실시예 H8a: 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 H8b: 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아 미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-옥소-에탄술폰산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 H9: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 450 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.70분.
실시예 H10: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메틸-1-옥소-프로판-2-술폰산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드
모르폴린 대신 N-메틸-2-메톡시에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 506 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.29분.
실시예 H11: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-메틸-1-옥소-프로판-2-술폰산 벤질-메틸-아미드
모르폴린 대신 N-메틸-벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 538 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.36분.
실시예 H12: {3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-[1-(모르폴린-4-술포닐)-시클로프로필]-메타논
메틸요오다이드 대신 1,2-디브로모에탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 502 [M+H]+
실시예 H13: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐)-에타논
모르폴린 대신 이소인돌린을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 508 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.26분.
실시예 H14: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-술포닐)-에타논
모르폴린 대신 4,4-디플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 실시예 H1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 510 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.23분.
실시예 I1: N-(3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
이 화합물을 하기 반응식 I에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00094
A) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
3-엑소-[(S)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 벤질 에스테르 대신 4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 B1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 363 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.45분.
B) (3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸}-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중 Cbz-베타-알라닌 (339 mg, 1.52 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (785 mg, 2.07 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (960 uL, 5.52 mmol)을 첨가한 후에, (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (500 mg, 1.379 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시킨 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 10 ㎛ 28×250, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-25.5분 5-100％ ACN, 25.5-30분 100％ ACN) 황색 고체를 수득하였다.
MS: 568 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.41분.
C) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[1-(3-아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
메탄올 (10 mL) 중 (3-{4-[(R)-1-((S}-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 (684 mg, 1.205 mmol)에 암모늄 포르메이트 (379 mg, 6.025 mmol) 및 Pd/C (171 mg)를 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후에, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다.
MS: 434 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
D) 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-프로피온아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[1-(3-아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (104 mg, 0.241 mmol)에 트리에틸아민 (101 uL, 0.723), N,N-디메틸아미도술포닐 클로라이드 (28.5 uL, 0.265 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NaHC03 용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-5분 10％ ACN, 5-15분 10-90％ ACN, 15-20분 90％ ACN) 황색 오일을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 541
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.309분.
E) N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-(1.3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-프로피온아미드 (22.3 mg, 0.041 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 동결시키고 동결건조시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 YMC ODS-AQ 20×50 5 uM, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ CAN) 백색 고체를 수득하였다.
MS 437 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.09분.
실시예 I1a: N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필) -3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 I1b: N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 I2: 시클로프로판술폰산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드
N,N-디메틸아미도술포닐 클로라이드 대신 시클로프로판술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 I1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 434 [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18 HD CC70, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 4.008분.
실시예 I3: 에틸술폰산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드
N,N-디메틸아미도술포닐 클로라이드 대신 에틸술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 I1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 422 [M+H]+
HPLC (뉴클레오실 C18 HD CC70, 6분 방법 (0-3.5분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 3.957분.
실시예 I4: 메틸술폰산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드
N,N-디메틸아미도술포닐 클로라이드 대신 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 I1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 408 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.58분.
실시예 I5: N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-포름아미드
Cbz-베타-알라닌 대신 3-포르밀아미노-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 I1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 358 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.45분.
실시예 I6:
A) 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-프로피온아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (83 mg, 0.381 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (196 mg, 0.519 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (237 uL, 1.384 mmol)을 첨가한 후에, (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[1-(3-아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (150 mg, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 수성 1 N HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시킨 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 10 ㎛ 50×28, 구배: 0-10분 5％ ACN, 10-20분 5-90％ ACN, 20-25분 90％ ACN) 오렌지색 고체를 수득하였다.
MS: 635 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.14분.
B) N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프 로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-프로피온아미드 (137 mg, 0.216 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 동결시키고 동결건조시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODS-AQ 10 ㎛ 50×20, 구배: 0-2.5분 2％ ACN, 2.5-12.5분 2-90％ ACN, 12.5-15분 90％ ACN) 연황색 고체를 수득하였다.
MS: 553 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.87분.
실시예 I7: N-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-이소부티르아미드
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 대신 이소부티르산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 I6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 400 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.096분.
실시예 I8: 시클로프로판카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 대신 시클로프로판 카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 I6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 398 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 1.75분.
실시예 I9: 5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 대신 5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 I6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 441 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.40분.
실시예 I9a: 5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재 된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 I9b: 5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 I10: 피리다진-4-카르복실산 (3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-아미드
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 대신 피리다진-4-카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 I6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 436 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.49분.
실시예 K1: 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-3-옥소-프로피온아미드
이 화합물을 하기 반응식 K에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00095
A) 3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산 벤질 에스테르
Cbz-베타-알라닌 대신 말론산 모노벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 I1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 539 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.44분.
B) 3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로 -페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산
(3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 대신 3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 I1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 449 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.24분.
C) N-시클로프로필-3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산 (45 mg, 0.0.1 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (57 mg, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (69 uL, 0.4 mmol)을 첨가한 다음, 시클로프로필아민 (8 uL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시킨 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 인터크롬 C18 ODB 10 ㎛ 50×28, 구배: 0-2분 10％ ACN, 2-12분 10-100％ ACN, 12-15분 100％ ACN) 무색 오일을 수득하였다.
MS: 488 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.27분.
D) 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-3-옥소-프로피온아미드
N-시클로프로필-3-{4-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피온아미드 (40 mg, 0.082 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 동결시키고 동결건조시키고 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 뉴클레오실 C18 HD 5 um 50×21, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 백색 고체를 수득하였다.
MS: 384 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.57분.
실시예 K1a: 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-3-옥소-프로피온아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-3-옥 소-프로피온아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 K1b: 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-3-옥소-프로피온아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-3-옥소-프로피온아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 K2: 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N,N-디에틸-3-옥소-프로피온아미드
시클로프로필아민 대신 디에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 400 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.75분.
실시예 K3: 3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-프로피온아미드
시클로프로필아민 대신 (R)-1-아미노-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 402 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.39분.
실시예 K4: 4-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N,N-디메틸-4-옥소-부티르아미드
말론산 모노벤질 에스테르 대신 숙신산 모노벤질 에스테르, 및 시클로프로필아민 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 386 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.260분.
실시예 K5: 4-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-옥소-부티르아미드
디메틸아민 대신 4-아미노-시클로헥사놀을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K4에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 456 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.46분.
실시예 K6: 4-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-N-시클로프로필-4-옥소-부티르아미드
말론산 모노벤질 에스테르 대신 숙신산 모노벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 K1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 398 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.56분.
실시예 K7: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-시클로프로필-3-옥소-프로피온아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 412 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.56분.
실시예 K8: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-옥소-프로피온아미드
시클로프로필아민 대신 4-tert-부틸시클로헥실아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 508 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.38분.
실시예 K9: {3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논
A) 1-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르
말론산 모노벤질 에스테르 대신 시클로프로판-1,1-디카르복실산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 K7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 591 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.5분.
B) 1-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산
MeOH (0.425 mL) 중 1-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)- 2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 (50 mg, 0.085 mmol)에 1 N LiOH 수용액 (93.5 uL, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 수성 1 N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 얻고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 ODB 19×50 5 uM, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 백색 고체를 수득하였다 .
MS 501 [M+H]+
LCMS (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.3분.
C) {3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논
3-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로피온산 대신 1-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산, 및 시클로프로필아민 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 466 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.23분.
실시예 K10: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질아미드
모르폴린 대신 벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 487 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.17분.
실시예 K10a: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 K10b: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질아미드 톨 루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 K11: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드
모르폴린 대신 N-메틸벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 500 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.27분.
실시예 K12: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드
모르폴린 대신 N-메틸-2-메톡시에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
실시예 K13: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 디메틸아미드
모르폴린 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 424 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
실시예 K14: 1-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 아미드
모르폴린 대신 탄산암모늄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 396 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.11분.
실시예 K15: 4-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리 딘-1-일}-N-시클로프로필-4-옥소-부티르아미드
4-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산 대신 4-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-4-옥소-부티르산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 424 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.61분.
실시예 K16: 4-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-(4-tert-부틸-시클로헥실)-4-옥소-부티르아미드
시클로프로필아민 대신 4-tert-부틸시클로헥실아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K15에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 522 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.36분.
실시예 K17: 4-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-벤질-4-옥소-부티르아미드
시클로프로필아민 대신 벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K15에 기 재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 473 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.89분.
실시예 K18: 3-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-{2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-벤질-2,2-디메틸-3-옥소-프로피온아미드
시클로프로판-1,1-디카르복실산 벤질 에스테르 대신 디메틸-1,1-디카르복실산 벤질 에스테르, 및 모르폴린 대신 벤질 아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 489 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.29분.
실시예 K19: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2,2-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로판-1,3-디온
벤질아민 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K18에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.22분.
실시예 K20: {4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 440 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.594분.
실시예 K20a: {4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 {4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 K20b: {4-[(R)-1-아미노-2-{2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 {4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-{1-(모르폴린-4-카르보닐)-시클로프로필]-메타논을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 K21: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질-메틸-아미드
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 K11에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 474 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 3.00분.
실시예 K22: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르보닐}-시클로프로판카르복실산 벤질아미드
3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 K10에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 457 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.881분.
실시예 K23: 3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-(4-히드록시-시클로헥실)-3-옥소-프로피온아미드
시클로프로필아민 대신 4-아미노시클로헥사놀을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.500분.
실시예 K24: 3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-{2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N,N-디메틸-3-옥소-프로피온아미드
시클로프로필아민 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K7에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 398 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.413분.
실시예 K25: {(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에 틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-(1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐}-시클로프로필)-메타논
모르폴린 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K9에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 663 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.974분.
실시예 K26: 4-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N,N-디메틸-4-옥소-부티르아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K4에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 412 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.643분.
실시예 K27: 4-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)- 에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-옥소-부티르아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 K5에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 482 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.559분.
실시예 L1: 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-아미드
이 화합물을 하기 반응식 L에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00096
A) 메틸-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-프탈이미도에탄 술포닐 클로라이드 대신 (2-클로로술포닐-에틸)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 644 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.53분.
B) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-메틸아미노-에탄술포닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
에탄올 (20 mL) 중 메틸-(2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (530 mg, 0.799 mmol)에 Pd/C (85 mg, 0.799 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 H2 분위기 하에 교반한 후에, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다.
MS: 510 [M+H]+
C) 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-아미드
2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-메틸아미노-에탄술포닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D6에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.13분.
실시예 L1a: 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2 -(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다 .
실시예 L2b: 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 테트라히드로피란-4-카르복실산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 L2: (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-메틸-카르밤산 에틸 에스테르
2-{3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸아민 대신 (S)-2-메 틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[3-엑소-8-(2-메틸아미노-에탄술포닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D13에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 478 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.21분.
실시예 M1: 1-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-(모르폴린-4-술포닐)-에타논
이 화합물을 하기 반응식 M에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00097
A) 시클로헥실술파닐-아세트산
DMF (1 mL) 중 시클로헥실머캅탄 (147 uL, 1.2 mmol)에 브로모아세트산 (167 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (616 uL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
B) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[1-(2-시클로헥실술파닐-아세틸)-피페리딘-4-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (200 mg, 0.552 mmol)에 EDC (127 mg, 0.662 mmol), HOBt (97 mg, 0.718 mmol), DIPEA (283 uL, 1.656 mmol) 및 DMF 중 시클로헥실술파닐-아세트산 (2 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS 519 [M+H]+
LCMS (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 20-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-20％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 4.236분.
C) 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로헥실술파닐-에타논
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-[1-(2-시클로헥실술파닐-아세틸)-피페리딘-4-일]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (367 mg, 0.552 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 황색 오일을 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 YMC ODS-AQ 20×50 5 uM, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 무색 오일을 수득하였다 .
MS 415 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.287분.
D) 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로헥산술포닐-에타논
아세트산 (465 uL) 중 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로헥실술파닐-에타논 (84 mg, 0.203 mmol)에 30％ H2O2 수용액 (83 uL, 0.812 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 동결시키고 동결건조시켜 무색 오일을 수득하였다.
MS: 447 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.219분.
실시예 M1a: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로헥산술포닐-에타논 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로헥산술포닐-에타논을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 M1b: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리 딘-1-일}-2-시클로헥산술포닐-에타논 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-2-시클로헥산술포닐-에타논을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 M2: 2-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에틸-아세트아미드
A) 3-디에틸카르바모일메틸술파닐-프로피온산
메탄올 (3 mL) 중 3-머캅토프로피온산 (200 mg, 1.884 mmol)에 나트륨 메톡시드 (204 mg, 3.768 mmol) 및 2-브로모-N,N-디에틸-아세트아미드 (402 mg, 2.070 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 10으로 조정하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 수성상을 pH 2로 산성화시킨 후에, 이를 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 220 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 0.9분.
B) 2-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1- 일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에틸-아세트아미드
시클로헥실술파닐-아세트산 대신 3-디에틸카르바모일메틸술파닐-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 492 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN. 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.548분.
실시예 M3: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-시클로프로필메탄술포닐-프로판-1-온
2-브로모-N,N-디에틸-아세트아미드 대신 브로모메틸시클로프로판을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.48분.
실시예 M4: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-메탄술포닐-프로판-1-온
시클로헥실술파닐-아세트산 대신 3-메틸티오프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 392 [M+H]+
실시예 M5: 1-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리 딘-1-일}-3-시클로헥산술포닐-프로판-1-온
브로모아세트산 대신 3-브로모프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 461 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.221분.
실시예 M6: 7-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
A) 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (30 mL)에 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (5 g, 34 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 이를 빙조에 조심스럽게 붓고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 오븐 내 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 246 [M+H]+
B) 7-머캅토-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
DCE (45 mL) 중 아연 분말 (2.79 g, 42.7 mmol)과 디클로로디메틸실란 (5.15 mL, 42.7 mmol)에 DCE (5 mL) 중 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 (3 g, 12.2 mmol) 및 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 (3.96 mL, 36.6 m mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축 하였다.
MS: 180 [M+H]+
C) 7-(3-{4-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
시클로헥실머캅탄 대신 7-머캅토-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 510 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.776분.
실시예 M7: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-2-시클로헥산술포닐-에타논
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M1에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 473 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.239분.
실시예 M8: 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에틸-아세트아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M2에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 518 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.648분.
실시예 M8a: 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에틸-아세트아미드 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R}-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에틸-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 M8b: 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에 틸-아세트아미드 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-옥소-프로판-1-술포닐)-N,N-디에틸-아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 M9: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-시클로프로필메탄술포닐-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M3에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
HPLC (YMC, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 20％ ACN): 2.573분.
실시예 M10: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-시클로헥산술포닐-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2- (2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M5에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 487 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.241분.
실시예 M11: 1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-3-메탄술포닐-프로판-1-온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-피페리딘-4-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 3-엑소[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 실시예 M4에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 N1: 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-이소인돌-1,3-디온
이 화합물을 하기 반응식 N에 따라 제조하였다:
Figure 112008077575979-PCT00098
A) 2-(3-히드록시메틸-벤질)-이소인돌-1,3-디온
DCM (1 mL) 중 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조산 (300 mg, 1.066 mmol)에 0℃에서 트리에틸아민 (164 uL, 1.173 mmol) 및 에틸클로로포르메이트 (112 uL, 1.173 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반하고 여과한 후에, 얻어진 용액을 0℃에서 물 (400 uL) 중 NaBH4 (61 mg, 1.599 mmol)에 첨가한 후에, 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 용액을 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 얻은 후에, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9/1 내지 1/1) 무색 검을 수득하였다.
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.15.
B) 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤즈알데히드
DCM (400 uL) 중 옥살릴클로라이드 (43 uL, 0.449 mmol)에 -78℃에서 DMSO (43 uL, 0.598 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, DCM (600 uL) 중 2-(3-히드록시메틸-벤질)-이소인돌-1,3-디온 (80 mg, 0.299 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 (210 uL, 1.495 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 10％ NaHSO4 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 화합물을 얻은 후에, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9/1 내지 2/1) 무색 검을 수득하였다.
MS: 266 [M+H]+
TLC, Rf (시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1) = 0.7.
C) (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드
DCE (500 uL) 중 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤즈알데히드 (44 mg, 0.166 mmol) 및 3-엑소-[(R)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (54 mg, 0.138 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (74 mg, 0.345 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 조 화합물을 얻은 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (컬럼 워터스 C18 ODB 5 ㎛ 19×50, 구배: 0-2.5분 5％ ACN, 2.5-12.5분 5-100％ ACN, 12.5-15분 100％ ACN) 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 638 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18. 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.361분.
D) 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-이소인돌-1,3-디온
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조일]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G17에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 534 [M+H]+
HPLC (조르박스 SB C18, 2분 방법 (0-0.8분 10-95％ ACN, 0.8-1.5분 95％ ACN, 1.5-1.6분 95-10％ ACN, 1.6-2분 10％ ACN): 1.228분.
실시예 N1a: 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-이소인돌-1,3-디온 말레에이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페 닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 2-(3-{(1S,3S,5R)-S-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2a에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 N1b: 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-이소인돌-1,3-디온 톨루엔-4-술포네이트
시클로프로판술폰산 (2-{3-엑소-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-술포닐}-에틸)-아미드 대신 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여 표제 화합물을 실시예 D2b에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 N2: N-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸}-벤질)-벤즈아미드
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-{3-엑소-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조일]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드 대신 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(R)-1-(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 G18에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
MS: 508 [M+H]+
HPLC (워터스 시메트리 C18 3.5 ㎛ 2.1×50 mm, 6분 방법 (0-3분 5-95％ ACN, 3.5-5.5분 95％ ACN, 5.5-5.55분 95-5％ ACN, 5.55-6분 5％ ACN): 2.863분.
실시예 P: 활성 검정법
본 발명의 다양한 화합물을 인간 DPP-IV에 대한 이들의 억제 활성에 대하여 시험하였다.
재료
아미노산 39 내지 766과 이어진 C-말단 스트렙타비딘-태그(Streptavidin-tag)로 이루어진 인간 DPP-IV를 배큘로바이러스(baculovirus)계를 사용하여 발현시키고 80％ 초과 순도로 정제하였다. 효소를 -80℃에서 300 mM NaCl을 함유한 25 mM 트리스 완충액 (pH 9.0) 중에 저장하였다.
형광발생(fluorogenic) 기질 H-Gly-Pro-AMC를 바켐 아게(Bachem AG) (스위스 부벤도르프)로부터 구입하였다. 기질을 DMSO 중 5 mM 원액으로 -20℃에서 보관하였다. 모든 다른 화학물질은 시그마(Sigma) (스위스 부치)로부터 구입하였다.
DPP-IV 반응을 위한 검정 완충액은 140 mM NaCl, 10 mM KCl 및 0.05％ (w/v) CHAPS를 함유한 25 mM 트리스/HCl (pH 7.5)이었다.
화합물 및 액체 취급
시험 화합물을 90％ DMSO/10％ H2O (v/v)에 용해시켰다. 90％ DMSO/10％ H2O (v/v) 중 3 mM에서부터 0.03 μM까지의 화합물의 연속 희석에 이은, 검정 완충 액 중 1:33.3 희석을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 사이바이오 딜루스(CyBio Dilus) 8-채널 피펫터 (사이바이오 아게(CyBio AG), 독일 예나)를 이용하여 각 피펫팅 단계 후 팁(tip)을 교환하면서 실시하였다. 화합물 용액 뿐만 아니라 기질 및 효소 용액을 사이바이-웰(CyBi-Well) 96-채널 피펫터 (사이바이오 아게, 독일 예나)를 이용하여 검정 플레이트 (384-웰 검정색 클리니플레이트(Cliniplate); 카탈로그 번호 95040020, 핀란드 랩시스템즈 위(Labsystems Oy))로 이동시켰다.
동역학 측정
검정 완충액 중 3-배 농축 기질 용액 10 ㎕ (최종 기질 농도는 10 μM이었음)을 상응하는 화합물 용액 10 ㎕와 혼합하여 효소 동역학을 측정하였다. 검정 완충액 중 효소의 3-배 농축 용액 10 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 검정 중 최종 효소 (활성 부위) 농도는 DPP-IV에 대해 10 pM이었다. 테칸 울트라 형광 판독기(TECAN Ultra fluorescence reader) (스위스 매네도르프 소재 테칸)에서 350 nm의 여기 파장을 이용하여 500 nm에서의 형광 방출을 측정하여 실온에서 1시간 동안 35초 간격으로 형광 생성물 (AMC) 형성을 모니터링하였다. 측정 당 하나의 플래시에 의해 각 웰에서 형광을 여기시켰다. 오리진(Origin) 소프트웨어 패키지 (오리진 7.5, 미국 메사추세츠주 노샘프턴 소재 마이크로칼(Microcal))를 사용하여 모든 그래프를 생성하고, IC50 계산을 수행하였다.
결과
인간 DPP-IV에 대한 화합물의 억제 활성 (IC50 값)은 4.7 μM 이하로 나타났 으며, 대부분의 경우에 0.01 μM 이하였다. 예시 화합물의 경우, 이들의 IC50 값은 4.7 내지 0.0001 μM 또는 4.7 μM 내지 0.0053 μM로 밝혀졌다.
대표 실시예
Figure 112008077575979-PCT00099

Claims (59)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물:
    <화학식 I>
    Figure 112008077575979-PCT00100
    상기 식 중,
    별표 *는 (R) 또는 (S) 배열의 키랄 중심을 나타내고;
    V는 존재하지 않거나 또는 에틸렌이고;
    W는 -C(O)- 또는 -S(O)l-이고;
    X는, 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 6개)의 쇄-내 원자를 갖고 -O-, -C(O)-, -S(0)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌으로부터 선택된 하나 이상의 연결을 포함하는 링커이고;
    Y는 -0-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9)-, -S(O)l- 및 S(O)lN(R9)-로부터 선택된 링커이고;
    R1은 수소; -N(R9)(R10); 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌옥시; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되거나;
    또는, Y가 -N(R9)-인 경우, R1 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 상기 질소 원자를 통해 X에 결합되고 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)lR9로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고;
    R8은 수소; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)lR8로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R11로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 R12; 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R12는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -S(O)lR13, -S(O)lN(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(O)R14 및 -N(R13)S(O)lR13으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고, 이들 중 하나는 옥소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    l은 O, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 II>
    Figure 112008077575979-PCT00101
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 III>
    Figure 112008077575979-PCT00102
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -X1-이고, 여기서 X1이 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008077575979-PCT00103
    상기 식 중, X1은 -N(R9)-, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)이다.
  6. 제5항에 있어서, X1가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, -W-X1-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00104
    여기서, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, -W-X1-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00105
    여기서, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  9. 제4항에 있어서, -W-X1-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00106
    여기서, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, -W-X1-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00107
    여기서, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -X1-X2-이고, 여기서 X1 및 X2가 각각 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 V>
    Figure 112008077575979-PCT00108
    상기 식 중,
    X1 및 X2 중 하나는 -N(R9)-이고; 다른 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌이다.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, -W-X1-X2-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00109
    여기서, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, -W-X1-X2-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00110
    Figure 112008077575979-PCT00111
    여기서, X1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -6 알킬, -(CH2)k-시클로알킬 또는 -(CH2)k-아릴이고, 이들 중 임의의 것이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 메틸; 1 또는 2개의 R11로 임의로 치환된 시클로프로필; 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리닐)인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 수소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 각각 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R11 또는 각각의 R11이 독립적으로 할로겐인 화합물.
  23. 제5항 내지 제10항, 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물, 또는 각각의 경우, 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물:
    <화학식 XIII>
    Figure 112008077575979-PCT00112
    <화학식 XIV>
    Figure 112008077575979-PCT00113
    상기 식 중,
    - p는 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
    - R11은 독립적으로 할로겐이다.
  24. 제23항에 있어서, 하기 화학식 XIVb로 나타낸 엑소 배열의 화학식 XIV의 화합물, 또는 각각의 경우 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XIVb>
    Figure 112008077575979-PCT00114
  25. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIX 또는 XX의 화합물, 또는 각각의 경우 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XIX>
    Figure 112008077575979-PCT00115
    <화학식 XX>
    Figure 112008077575979-PCT00116
    상기 식 중,
    - p는 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
    - R11은 독립적으로 할로겐이다.
  26. 제25항에 있어서, 하기 화학식 XXb로 나타낸 엑소 배열의 화학식 XX의 화합물, 또는 각각의 경우 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XXb>
    Figure 112008077575979-PCT00117
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 2,4,5-트리플루오로페닐인 화합물, 또는 각각의 경우 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, V가 에틸렌이고, "엑소" 배열인 화합물, 또는 각각의 경우 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) Y가 -C(O)-이고; R1이 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이 고, 이들 중 임의의 것이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 R11이 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, - S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, 이때 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되는 것이거나,
    ii) Y가 -S(O)2- 또는 -S(O)N(R9)-이고; R1이 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 중 임의의 것이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 R11이 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, 이때 존재하는 임의의 C1 -6 알킬 기가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되는 것이거나, 또는
    iii) R1이 -N(R9)(R10)인
    화합물, 또는 각각의 경우 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  30. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 VI>
    Figure 112008077575979-PCT00118
  31. 제20항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 IX>
    Figure 112008077575979-PCT00119
    상기 식 중, X1은 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌)으로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XII>
    Figure 112008077575979-PCT00120
    상기 식 중, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, X1이
    i) -N(R9)-, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌), 또는
    ii) -N(R9)-, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌인 화합물.
  34. 제31항에 있어서, 하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XV>
    Figure 112008077575979-PCT00121
    상기 식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S(0)l-, -N(R9)-, 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌이다.
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112008077575979-PCT00122
    상기 식 중, p는 O, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, X1 및 X2 중 하나가 -N(R9)-이고; 다른 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌인 화합물.
  37. 제11항, 제12항, 및 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, -W-X1-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00123
    여기서, X1가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  38. 제13항, 및 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, -W-X1-Y-가 하기 링커 중 하나이고:
    Figure 112008077575979-PCT00124
    여기서, X1가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환되거나, 또는 X2가 알킬렌인 경우 X2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1 또는 X2가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11, 바람직하게는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬렌 또는 아릴렌인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R11이 스피로 기, C1 -6 알킬, -0-C1 -6 알킬, -NH-C(O)-(C1 -6 알킬), 페닐, 벤질, 히드록시, 할로겐, 아미노로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기가 아미노, 히드록시, -C(O)-N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -C(O)-NH(C1-6 알킬), -C(O)-NH2, (C1 -6 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    i) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 히드로카르빌옥시, 또는
    ii) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R11로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시인 화합물.
  42. 제1항에 있어서,
    Figure 112008077575979-PCT00125
    Figure 112008077575979-PCT00126
    Figure 112008077575979-PCT00127
    Figure 112008077575979-PCT00128
    로부터 선택된 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  43. 제1항에 있어서,
    Figure 112008077575979-PCT00129
    Figure 112008077575979-PCT00130
    Figure 112008077575979-PCT00131
    Figure 112008077575979-PCT00132
    Figure 112008077575979-PCT00133
    Figure 112008077575979-PCT00134
    Figure 112008077575979-PCT00135
    Figure 112008077575979-PCT00136
    Figure 112008077575979-PCT00137
    Figure 112008077575979-PCT00138
    Figure 112008077575979-PCT00139
    Figure 112008077575979-PCT00140
    Figure 112008077575979-PCT00141
    Figure 112008077575979-PCT00142
    Figure 112008077575979-PCT00143
    Figure 112008077575979-PCT00144
    Figure 112008077575979-PCT00145
    Figure 112008077575979-PCT00146
    Figure 112008077575979-PCT00147
    Figure 112008077575979-PCT00148
    Figure 112008077575979-PCT00149
    Figure 112008077575979-PCT00150
    로부터 선택된 화합물, 또는 각각의 경우 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, (R)이 C*에서의 입체화학 배열을 나타내는 것인, 실질적으로 순수한 (R) 거울상이성질체 형태인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 가교된 피페리딘 고리가 실질적으로 순수한 엑소 배열 형태인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 순도가 95％ 초과인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 제제.
  49. 제48항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 더 포함하는 제제.
  50. 제48항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-상승제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 제제.
  51. 제50항에 있어서, 치료제가 테가세로드, 이마티니브, 빌다글립틴, 메트포르민, 티아졸리돈 유도체, 술포닐우레아 수용체 리간드, 알리스키렌, 발사르탄, 오를리스타트 또는 스타틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 제제.
  52. 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 및 제50항에 정의된 치료제를 포함하는 제품.
  53. 제52항에 있어서, 치료제가 제51항에 정의된 바와 같은 것인 제품.
  54. 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종편 이식, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 당대사 이상 또는 내당능 이상, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 저항성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, X 증후군, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 2형 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 신경세포성 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 질환 또는 상태가 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염인 용도.
  56. 제54항에 있어서, 질환이 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 중막 비후, 장간막 맥관 비대 또는 혈관간 비대인 용 도.
  57. 진정 또는 항불안 효과를 나타내거나, 수술-후 이화작용 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 감쇄시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지질혈증 또는 관련 상태를 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  58. 치료 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 질환 또는 상태가 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
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