TW200303742A - Organic compounds - Google Patents

Description

200303742 Ο) 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於雜環化合物，含彼等之醫藥組合物及治療 與視網膜狀的X受體（RXR)及該過氧化物酶體增生劑活化 受體（PPAR)族（其具有3種亞型PPARoc，ΡΡΑΪΙδ及ΡΡΑΙΙγ)有關 之病症之方法。 本發明一方面係提供該通式化合物

其中

基團，其中Ri為氫，視需要經取代 之烷基，芳基，雜芳基，芳烷基或環烷基； R2為氫，羥基，視需要經取代之烷基，芳基，芳烷基 ，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷基硫，芳基硫或芳 烷基硫； R3為氫或芳基；或 所合併之R2及R3為伸烷基，其與彼等所連接之該碳原 子·可一起形成一種5 -至7-員環； η為零或1至2之整數； Υ為氫；或 Υ及R2與彼等所連接之該碳原子可一起形成一種化 (2)200303742 發明妹日月續頁 學鍵’其限制條件為η等於1 ; R4為氫；或 2及Υ與彼等所連接之該碳原子可一起形成一種化 予鍵，☆其限制條件為η等於丨，且心及&與彼等所連接 <孩碳原子可一起形成一種化學鍵；或

為 ° 基團，其中Ri為氫，視需要經取代 乂基’雜芳基，芳烷基或環烷基； R”為氫，視需要經取代之烷基，烷氧基或卣素； ni為1至2之整數； 、 Y為氫； R4為氫；或 I及Y與彼等所連接之該碳原子可一起形成一種化學 鍵’其限制條件為m等於1 ; R與R’獨立為氫，鹵素，視需要經取代之烷基，烷氧 基’芳fe基或雜芳燒基，·或 合併可形成一種亞甲基二氧基’其限制條件為r 及R W彼此所鄰接之碳原子連接；或 R與R’與所連接之碳原子合併形成一视需要經取代之 5_至6-員芳族或雜芳環，其限制條件為以及R，連接至彼 此相鄰接之碳原子；或 R - C及r ’ - c可獨立經由氮取代； X為-Z-(CH2)P-Q-W，其中Z為〆種化學鍵，0，s，s(o)， S(0)2 ’ -C(O)-或-C(0)NR5·其中 R5為氫，烷基或芳烷基； (3)200303742 發明說明續蒽 P為1至8之整數； Q為一種化學鍵，其限制條件為當卩為〗時，z並非化 學鍵；或 Q為-0(CH2)r-或_S(CH2)r·其中r為零或1至8之整數；或 Q 為-CHCH^o-，_s(CH2)i 8〇-，s(CH2)“8S，c(〇)•戈 -C(〇)NR6_其中R0為氫，視需要經取代之烷基，環埝2 ，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基；或 土 Q 為-nr6- ’ -nr5c(〇)_，_NR5c(0)NH 或-NR5C(〇)〇-其限 條件為P並非1 ; W為環烷基’芳基，雜環基’芳烷基或雜芳烷基丨或 评及r6與彼等所連接之該氮原子可—起形成—種8-至 1/-員雙環’其可视需要經取代或可含有另—種選自 氧，氮及硫之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或並弁與 、 /、先子異構物；或其光學異構物 之混合物。 不贫明另 取闲孔勁物〈經由該MAK 體活性媒介之病症之方法。此種病症包括血脂且常，血 肪過多”症，動脈粥瘤硬化，血甘油三酿過 ，心臟衰竭，心肌梗塞，血營症 士 .中、 &疾竭，心血管疾病，高血 ，肥胖病，炎病，關節炎，癌症 ,、、0 症阿潑海默氏症，皮膚 ，呼吸疾病，眼疾，IBDs (過敏 ,^ _ ,, 腸媽），潰瘍性結腸炎 克隆氏病（Crohn丨s disease)。本菸明兮几人 +欷明舔化合物尤其可用在 乳動物中作為降血糖藥以治療 ^ 曰一 瀠及預防下述病症··其包括 萄糖耐ϊ，鬲血糖及胰島素抗 又如：（例如，第丨型及第 -10- 200303742 (4)

發明說明續:IT 型糖尿病）及徵候群X。本發明該化合物較佳為PPARoc及 ΡΡΑΙΙγ受體之雙激動劑。 本發明係關於雜環化合物，含彼等之醫藥組合物，製備 該化合物之方法及使用此種化合物治療藉由該RXR及該 PPAR族媒介之病症（其包括PPARs之活化）之方法。本發明 薇化合物亦可併用其它核受體（已知其可以與該RXR受體 开；^成異種一聚體複合物）之配位體。

此外’本發明係關於含本發明該雜環化合物之醫藥組合 物’其可用以治療上述各該病症。 下文列示使用以說明本發明各該化合物之各種名辭之 足義。除非在特定實例中另有限制（不論個別或較大基團 之一部份，例如，其中某一基團之連接點偈限於該基團内 之特定原子，該連接點由該特定原子之箭號定義），這些 定義適用本專利說明書從頭至尾所使用各讀名辭。

該名辭’’視需要經取代之烷基”係指具有1至2 〇個碳原子 (較佳1至7個碳原子）之未經取代或經取代直鏈或分支鏈 烴基。未經取代之烷基實例包括甲基，乙基，丙基，異丙 基，正-丁基，第三-丁基，異丁基，戊基，己基，異己基 ’庚基’ 4,4_二曱基苯基’辛基及諸如此_。經取代之烷 基包括藉由丨或多個下述基團取代之烷基（值不限於）··齒 基备基’壤燒基’燒酶基’说氧基’燒基氧燒氧基，燒 硫氧基，胺基，烷基胺基，二烷基胺基，埝醯基胺基，硫 醇基，境基硫，燒基硫代談基，燒基績酿基，芳基磺酿基 ’雜^基績酸基’續酿胺基’硝基’氰基，幾芙，产氧談 -11- 200303742 (5) 發明說明續頁 基，芳基，烯基，炔基，芳烷氧基，胍基，雜環基，其包 括蜊哚基，咪唑基，吱喃基，p塞吩基，噻唑基，吡咯啶基 ，峨淀基，喊淀基，喊淀基，嗎琳基及諸如此類。 該名辭”低碳數烷基”係指具有1至7個（較佳1至4個）碳 原子之如上述之烷基。 該名辭’’鹵素’f或鹵基’’係指氟，氯，溴及碘。 該名辭π烯基π係指具有至少兩個碳原子且於該連接位 置處尚含有碳對碳之雙鍵之任一種上述烷基。較佳為具有 2至4個碳原子之錦r基。 該名辭π決基’’係指具有至少2個碳原子且於該連接位置 處尚含有碳對碳之三鍵之任一種上述燒基。較佳為具有2 至4個碳原子之炔基。 該名辭’’伸烷基”係指具有1至6個碳原子經由單鍵連接 之直鏈橋基（例如，_(CH2)X_其中X為1至6)，其可經由1至3 個低碳數烷基或烷氧基取代。 該名辭π環烷基’’係指具有3至12個碳原子之視需要經取 代之單環，雙環或三環烴基，其各可視需要經由1或多種 下述取代基取代：例如，烷基，S基，氧基，羥基，烷氧 基，烷醯基，胺基，烷基胺基，二烷基胺基，硫醇基，烷 基硫，硝基，氰基，羧基，羧烷基，烷氧羰基，烷基磺醯 基，芳基磺醯基，磺醯胺基，雜環基及諸如此類。 單環烴基之實例包括環丙基，，環丁基，環戊基，環戊晞 基，環己基，環己晞基及諸如此類，但不限於此。 雙環狀烴基之實例包括冰片基，吲哚基，六氫吲哚基， -12- 200303742 (6) 發明說明續頁 四氫萘基，十氫莕基，雙環[2·1·1]己基，雙環[2·2.1]庚基， 雙環[2·2·1]庚晞基，6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基’ 2,6,6-三甲 基雙環[3.1.1]庚基，雙環[2.2.2]辛基及諸如此類。 三環烴基之實例包括金剛烷基及諸如此類。 該名辭”烷氧基”係指烷基-0-。 該名辭"酸基”係指虎醯基，芳醯基，雜芳醯基，芳基虎 醯基或雜芳基烷醯基。 該名辭，，烷醯基，，係指烷基-c(o)-。 該名辭’，烷醯氧基”係指烷基-(co)-o-。 該名辭”烷基胺基，，及"二烷基胺基”係分別指烷基-NH-及 (烷基）2N-。 該名辭，，烷醯胺基"係指烷基-C(0)-NH-。 該名辭，，烷基硫”係指烷基。 該名辭"烷基胺基硫羰基”係指烷基_NHC(S>。 該名辭，，三烷基矽烷基”係指（烷基）3Si·。 該名辭，，三烷基矽烷基氧"係指（烷基）3SiO-。 該名辭，，烷基硫代羰基”係指烷基-S(O)-。 該名辭，，烷基磺醯基，，係指烷基-S(0)2-。 該名辭”烷氧基羰基”係指烷基-〇-C(0)-。 該名辭，，烷氧基羰基氧”係指烷基-〇-C(0)0-。 該名辭，，胺甲醯基”係指烷基-NHC(O)-，（烷基）2NC(0)-，芳 基-NHC(O)-，烷基（芳基）_NC(0)_，雜芳基-NHC(O)-，烷基（雜 芳基）-NC(0)-，芳烷基-NHC(0)_及烷基（芳烷基）_NC(0)-。 該名辭”芳基”係指該環部份中具有6至1 2個碳原子之單 200303742 ⑺ 發明說明續頁:: 環或雙環芳香族烴基，例如，苯基，莕基，四氫莕基，聯 苯及二苯基，其各可視需要經由1至4種下述取代基取代： 例如，燒基，ή基，經基，烴氧基，燒酸基，燒si基氧，

V 視需要經取代之胺基，硫醇基，烷基硫，硝基，氰基，羧 基，羧烷基，烷氧羰基，烷基硫代羰基，烷基磺醯基，芳 基磺醯基，磺醯胺基，雜環基及諸如此類。 該名辭”單環芳基π係指如上述屬於芳基之視需要經取 代之苯基。 9 該名辭’’芳烷基”係指直接藉由烷基鍵結之芳基，例如， 芊基。 該名辭”芳烷基硫”係指芳烷基-S -。 該名辭”芳烷氧基”係指直接藉由烷氧基鍵結之芳基。 該名辭”芳基磺醯基”係指芳基-s(o)2-。 該名辭”芳基硫”係指芳基-S-。 該名辭”芳醯基1f係指芳基-c(o)-。 該名辭’’芳醯基胺基”係指芳基-C(0)-NH-。 · 該名辭”芳基氧羰基’’係指芳基-O-C(O)-。 該名辭”雜環基π或”雜環”係指視需要經取代，完全飽和 . 或不飽和，芳香族或非芳香族環基團，例如，其為一種4 -至7 -員單環，7 -至12 -員雙環，或10 -至15 -員三環系，且其 α 在含至少一個碳原子之環中具有至少一個雜原子。含一個 雜原子之該雜環基各環可具有1，2或3種選自氮原子，氧 原子，氧原子及硫原子之雜原子，其中該氮及硫雜原子亦 可視需要經氧化。該雜環基團可以與一個雜原子或碳原子 •14- 200303742

發明說明續頁 連接。 單環雜環基團之實例包括吡咯啶基，吡咯基，吡唑基， 氧哩基，P比嗅琳基，咪吐基，咪咬琳基，咪吐燒基，P号吐 基，4嗅啶基，異吟唑淋基，異g吐基，p塞唑基，嘧二唑 基，噻唑啶基，異魂唑基，異P塞吃啶基，吱喃基，四氫吱 喃基，邊吩基，吟二嗅基，喊啶基，喊畊基，2 -氧喊畊基 ，2 -氧喊淀基，2 -氧p比洛淀基，2 -氧p丫呼基，p丫吁基，4 -淀淀酮基，说淀基，说p井基，哺淀基，缝p井基，四氫p比喃 基’嗎p林基’硫嗎p林基 > 硫嗎淋基亞諷，硫嗎淋基ί風，1，3 -二氧伍圜及四氫-1,1-二氧嘧吩基及諸如此類。 雙環性雜環基之實例包括吲哚基，二氫啕哚基，苯并嘧 唑基，苯并嘮畊基，苯并嘮唑基，苯并噻吩基，苯并嘧畊 基，ρ奎寧環基，ΪΤ奎琳基，四氫ρ奎淋基，十氫Ρ奎淋基，異0奎 啉基，四氫異喳啉基，十氫異喹啉基，苯并咪唑基，苯并 吡喃基，吲哚畊基，苯并呋喃基，色酮基，香豆基，苯并 Ρ比喃基，嗜琳基，峻吟琳基，4丨峻基，峨略并说淀基，糠 吡啶基（例如，糠[2,3-c]吡啶基，糠[2,3-b]吡啶基或糠[3,2-b] p比淀基），二氫異吲嗓基，二氫4 0坐淋基（例如，3,4-二氫 • 4 -氧-4唆琳基），目太p井及諸如此類。 三環雜環基之實例包括咔唑基，二苯并吖呼基，二嘧吩 并嘧畊基，苯并吲哚基，菲繞啉基，吖啶基，菲啶基，吩 p号呼基，吩p塞呼基，二苯并p比喃基，叶p林基及諸如此類。 該名辭π雜環基”包括經取代之雜環基。經取代之雜環基 係指經1，2或3種以下各物取代之雜環基： 200303742 (9) 發明說明續頁 (a) 燒基； (b) 羥基（或經保護羥基）； (c) * 基； (d) 氧基（亦即=0); (e) 視需要經取代之胺基，烷基胺基或二烷基胺基； (f) 烷氧基； (g) 環烷基； (h) 羧基； (i) 雜環氧基； (j) 烷氧羰基，例如，未經取代之低碳烷氧羰基； (k) 銃基； ⑴硝基； (m)氰基； (η)續酸胺基’續驢胺基坑基’續酿胺基芳基或績酿胺 基二燒基； (〇)芳基； (Ρ)烷基羰氧基； (q) 芳基羰氧基； (r) 芳硫基； (s) 芳氧基； (t) 烷硫基； (u) 甲醯基； (v) 胺甲醯基； (w) 芳烷基；或 200303742 (10) 發明説明續頁、 (x)經烷基，環烷基，烷氧基，羥基，胺基，烷基胺基 ’二烷基胺基或商基取代之芳基。 ， 該名辭，，雜環氧基"係指藉由氧橋基鍵結之雜環基。 η ^ 該名辭”雜芳基”係指芳香族雜環，例如，單環或雙環芳 基’例如，Ρ比咯基，Ρ比嗤基，咪吐基，号唆基，異吟唆基 口塞嗅基，異Ρ塞峻基，吱喃基，Ρ塞吩基，p比淀基，峨ρ井基 ’ ρ密唆基，噠ΤΤ井基，吲嗓基，苯并ρ塞唑基，苯并吟唑基， 苯并喧吩基，唼啉基，異喳啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃 鲁 基及諸如此類；其可視需要經由，例如，低碳烷基，低碳 少充氧基或_基取代。 該名辭，，雜芳基磺醯基，，係指雜芳基_S(〇)2_。 遠名辭"雜芳醯基”係指雜芳基_C(〇)_。 該名辭，，雜芳虎基”係指藉由烷基鍵結之雜芳基。 本發明包括前藥衍生物，例如，本發明該羧酸之任何醫 藥上可接受前藥酿衍生物，其可藉由溶劑解作用或於生理 條件下轉化成該游離態羧酸。 φ 此種複酸酿之貫例較佳為低碳烷酯，環烷酯，低碳婦酯 ’卞醋’單或二基取代之低碳烷酯，例如，該胺基，. 单-或二-低碳烷基胺基，羧基，低碳烷氧羰基卜低碳烷酯 ，孩α-(低碳烷醯氧基，低碳烷氧羰基或二_低碳烷基胺基 羰基）-低碳烷酯，例如，該三甲基乙醯·甲酯，及諸如本 技藝所習用之此類。 · 根據該取代基之性質，本發明該化合物可具有i或多種 非對稱中〜。本發明包括所形成非對映異構物，光學異構 -17- 200303742 (11) 發明說明續頁 物（亦即，鏡像異構物），及幾何異構物。 較佳為該通式I化合物，其中 _ X為-Z-(CH2)P-Q-W，其中 Z為一種化學鍵，0, s，s(o)，-c(o)-或-c(o)nr5-，其中 r5為氫，烷基或芳烷基； p為1至8之整數； Q為一種化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化 學鍵；或 _ Q為-0(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r為零或1至8之整數；或 Q 為-OCCHJuO-，-SfHdwO-，-SCCHJuS-，-C(O)·或 -C(0)NR6-，其中R6為氫，視需要經取代之烷基，環烷 基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基；或 Q 為-NR6-，-NR5C(0)-，-NR5C(0)NH-或-NR5C(0)0-，但其 限制條件為p並非1 ; W為環烷基，芳基，雜環基，芳烷基或雜芳烷基；或 W及R6與彼等所連接之該氮原子可一起形成8-至12- φ 員雙環，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧， 氮及硫之雜原子； _ 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 又較佳為該通式化合物

Z-(CH2)p (ΙΑ) -18- 200303742 (12) 發明說明續頁_ 其中

基團，其中K為氫或視需要經取代 R2及R3為氣，或

所合併之R2及R3為伸烷基，其與彼等所連接之該碳原 子形成6 -員環； η為零或1至2之整數； Υ為氫； R4為氫；或 L為

基團，其中Ri為氫或視需要經取代

之燒基； R’f為氫，視需要經取代之烷基，烷氧基或鹵素； m為1至2之整數； Y為氫； R4為氫； R及R/獨立為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或Cw 燒氧基；或 所合併之R與ΙΓ 一起可形成亞甲基二氧基，其限制條件 -19- 200303742 (13) 發明娆明 為R與R1與彼此所鄰接之碳原子連接； Z為化學鍵，〇 ’ s或-C(〇)NR^，其中&為氫，烷基或芳烷 · 基 ； p為1至5之整數； Q為化學鍵’其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵；或 Q 為-0(CH2)r-或-S(CH2)r•，其中 r 為零；或 Q為-C(O)-或-C(〇)NR0-其中r6為氳，視需要經取代之烷基 ，％烷基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基；或 馨 Q 為-NR6- ’ _NR5C(0)-，-NR5C(0)NH-或-NR5C(0)0-，其限制 條件為p並非1 ; w為環燒基，芳基或雜環基；或 W及R0與彼等所連接之該氮原子一起可形成至員 雙蜋，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧，氮及硫 之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 更佳為該通式IA化合物，其中

其中Ri為氫或視需要經取代 R2及r3為氫； η為零或1至2之整數；或 -20 - 200303742

發明說明續頁

基團，其中I為氫或視需要經取代 R”為氫； m為1或2之整數； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或Cw烷氧基； R’為氫； Z為化學鍵，Ο或S; p為1至5之整數； Q為化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵；或 Q為Ο，S或-C(0)NR6-，其中R6為氫，視需要經取代之烷 基或環烷基；或 Q 為-NR6·，-NR5C(0)NH-或-NR5C(0)0-其中 R5為氫，烷基或 芳烷基，但其限制條件為p並非1 ; W為環烷基，芳基或雜環基；或 W及R6與彼等所連接之該氮原子可一起形成9-至10-員 雙環，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧，氮及硫 之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 最佳為該通式化合物 -21· 200303742

η為零或 L為 之燒》基

基團，其中Ri為氫或視需要經取代 基團，其中I為氫或視需要經取代 m為1， R為氫，函素’视需要經取代之Cw烷基或cN6烷氧基； z為化學鍵，〇或s ; P為1至5之整數； Q為化學鍵’其限制條件為當p為1時，z並非化學键；或 Q為〇，S或-C(0)NR6_，其中r6為氫，視需要經取代之烷 基或環燒基；或 Q 為-NR6-，-NR5C(0)NH-或-NR5C(〇)〇-， 或芳燒基，但其限制條件為P並非！； 诹為環烷基，芳基或雜環基；或 W及I與彼等所連接之該氮原子可一 其中R5為氫 烷基 起形成9-至

•22- 200303742 (16) 發明說明讀頁 雙環，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧，氮及硫 之雜原子， 或其醫藥上可接受鹽；或其異/構物；或其光學異構物 之混合物。 // 又更佳為通/式IB化合物，其中 (^η2)ΓΝ L為 〇 基團，其中Ri為氫；且η為零或1; R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或Cw烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S ; p為1至4之整數； Q為化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵；或 Q為 Ο，S ; W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 又較佳亦為該通式IB化合物，其中

RtO L為 〇 基團，其中R!為氫； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或CU6烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S ; p為1至4之整數； -23- 200303742 (17) 發明說明續頁 Q為化學键，其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵；或 Q為 Ο，S ; W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 又較佳亦為該通式IB化合物，其中L基團中之該不對稱 中心呈該（R)組態；或其醫藥上可接受鹽。 又更佳亦為該通式IB化合物，稱為該A群組，其中 R i為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或（^_6烷氧基； Z為Ο或S ; p為2， Q為-NR6-，其中R6為低碳烷基； W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 較佳為以該A群組表示之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 又較佳亦為該通式IB化合物，稱為該B群組，其中 R i為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或CN6烷氧基； Z為化學鍵； 200303742

發明說明續頁 p為2 ; Q為-C(0)NR6-其中R6為視需要經取代之烷基； . W為芳基或雜環基；或 * W及116與彼等所連接之該氮原子可一起形成9-至10-員 雙環，其可視需要經取代或可含有另一個選自氧，氮及硫 之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 籲 較佳為以該B群組表示之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 又更佳亦為該通式IB化合物，稱為該C群組，其中 1^為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S; φ p為2至3之整數； Q為Ο或S ; . W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 _ 之混合物。 較佳為以該C群組表示之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 -25- 200303742 發明說明績頁 之混合物。 以c群組表示之另一種較佳化合物群組為該化合物，其中 w為選自由以下所組成之群組：

或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 又較佳亦為該通式IB化合物，稱為該D群組，其中 1為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之烷基或烷氧基； Z為Ο或S ; p為1至2之整數； Q為化學鍵； W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 -26- 200303742 (20) 發明說明續頁 較佳為以該D群組表示之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 以該D群組表示之另一種較佳化合物群組為該化合物 ，其中 W為選自由以下所組成之群組：

或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 -27- 200303742 (21) 發明說明續頁 之混合物。 以該D群組表示之又另一種較佳化合物群組亦為該化 合物，其中 !^為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或Cw烷氧基； Z為Ο或S ; p為2 ;

Q為化學鍵； W為選自由以下所組成之群組

或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構物 之混合物。 本發明之特定具體實例為： -28- 200303742 (22) 發明說明續頁: (R)-1-{4-[4-(4 -豕氧i基-2 -丙基-苯乳基）-丁乳基]-苯橫酿 基}-吖咀-2 -羧酸； (r)_1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丁氧基]-苯磺醯 基卜吖哩-2 -羧酸； (r)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基]-吖咀-2 -羧酸； (r)-1-{4-[2-(4-氟-苯基）-5 -甲基-噚唑-4-基甲氧基]-苯磺 醯基卜吖咀-2 -羧酸； (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘮唑-4-基甲氧基] -苯磺醯基卜吖咀· 2 -羧酸； (R)-l-{4-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-5-甲基-哼唑-4-基甲 氧基]-苯磺醯基}-吖哩-2·羧酸； (R)-l-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4_基）-乙氧基]-苯磺醯 基}-吖咀-2 -羧酸； (幻-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丁氧基]-苯磺醯 基} - ρ比洛淀-2 -棱酸， (R)_ 1-{4-[3-(4-冬氧基-2 -丙基-冬乳基）-丙乳基]-苯續酿 基} - p比咯淀-2 -複酸； (1〇-1-(4-{3-[2-丙基-4-(4-三氟曱基-苯氧基）-苯氧基]-丙 氧基}-苯磺醯基）-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(4 -表氧i基-2 -丙基-苯氧i基）-乙氧基]-苯續驢 基}-吡咯啶-2 -叛酸； (…-丨兴‘^-^-丙基^气心三氟甲基-苯氧基^苯氧基卜乙 氧基]-苯磺醯基卜吡咯啶-2 -羧酸； -29- 200303742 (23) 發明說明續頁 (R)-1-{3 -甲氧》基-4-[3-(4 -豕氧基-2-丙基-苯乳基）-丙氣基] •冬續酿基} - p比略淀-2 -梭故， (R) -1-{3 -氯i -4-[3-(4 -丰氧t基-2 -丙基-本氧基）-丙氧j基]-苯 磺醯基卜吡咯啶-2 -羧酸； (R)-1-{4-[3-(4-+乳基-2-丙基-木氧i基）-丙乳基]-3-丙基· 冬續酸基} -p比略淀-2 -竣故， (R)-l-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙基烷硫基]-苯 磺醯基}-吡咯啶-2-羧酸； (R)_l-{4-[2-(4-苯氧基-2·丙基-苯氧基）-乙基烷硫基]-苯 石買酸基} - ^比洛淀-2 -竣， (R)-l-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙基]-苯磺醯基} -吡咯啶-2 -羧酸； (R)-l-{4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基}-吡咯啶· 2 ·羧酸； (R)-l-{4-[2-(4-氟-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲氧基]-苯磺 醯基卜吡咯啶-2 -羧酸； (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-吟唑-4-基甲氧基] _苯磺醯基}-吡咯啶-2 -羧酸； (R)-l-{4_[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲 氧基]-苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； (R)-l_[4-(2-聯苯-4-基-5-甲基-吟唑-4-基甲氧基）-苯磺醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸； (R)-l-[3-甲氧基·4·(5-甲基-2·苯基-崎唑-4-基甲氧基）-苯 石頁酿基]-ρ比咯淀-2 -複故， 200303742 (24) 發明填明續頁 (R)-l-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基甲氧基）-苯磺醯 基]-ρ比嘻淀-2 -梭， · (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基甲氧基）-3 -丙基-苯磺 % 酿基]-p比哈淀-2 -棱， (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺醯 基]-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(4-氟-苯基）-5 -甲基-呤唑-4·基甲基烷硫基]-苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； _ (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-哼唑-4-基甲基烷 硫基]-冬續酸基}-峨哈淀-2 -讀^ fe， (R)-l-{4-[2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）-5-甲基-吟唑-4-基甲 基烷硫基]-苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4·基）-乙氧基]-苯磺醯 基} - p比洛咬-2 -羧酸； (11)-1-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基)-乙氧基] -苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； _ (1〇-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）_乙氧基]-苯 磺醯基}-吡咯啶-2-羧酸； . (R)-1-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-哼唑-4-基]-乙 氧基}-苯績醯基丨-p比p各淀-2-叛酸； t (r)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基）-乙基烷硫基]-苯 警 酿基} -p比咯淀-2 - ·^敗， (R)-l-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丁氧基]-苯磺醯基} -2,3- 一鼠-1Η -丨嗓-2 -竣 ， -31- 200303742 (25) 發明說明續頁 (R)-l-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]_苯磺醯基} -2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-乙氧基]-苯磺酸基} -2,3-二氫-1H-W 哚-2-羧酸； (11)-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基_苯氧基）-丙氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (!〇-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯磺 醯基}_2,3_二氫·1Η_^哚-2-羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基] -2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(4-氟-苯基）-5 -甲基-呤唑-4-基甲氧基]-苯磺 醯基}-2,3-二氫-1H-4丨哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噚唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-5 -甲基-呤唑-4-基甲 氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-[3-甲氧基-4·(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-苯 磺醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-羧酸； (R)-l-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-苯磺醯 基]-2,3_二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-3 -丙基-苯磺 醯基]-2,3·二氫-1H_吲哚-2-羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺醯 基]-2,3-二氫-1H-W 哚·2·羧酸； 200303742 (26) 發明說明續頁 (R)-l-{4-[2-(4-氟-苯基）-5 -甲基-噚唑-4-基甲基烷硫基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-呤唑-4-基甲基烷 硫基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-5 -甲基-哼唑-4-基甲 基烷硫基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (r)-1_{4-[2-(5 -甲基-2-苯基·噚唑-4-基）-乙氧基]-苯磺醯 基}-2,3-二氫-1H-4丨哚-2-羧酸；及 (R)-l-{3-氯-4-[2-(5 -甲基-2-苯基-崎唑-4-基）-乙氧基]-苯 磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[5 -甲基-2_(4-三氟甲基-苯基）-嘮唑-4-基甲基烷 硫基]-苯磺醯基}-吡咯啶· 2 -羧酸； (R)-l-{4-[5 -甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘮唑-4-基甲基烷 硫基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； 或其醫藥上可接受鹽；或其鏡像異構物；或其鏡像異構物 之混合物。 本發明任何酸性化合物之醫藥上可接受鹽為使用鹼形 成之鹽類，亦即，陽離子鹽，例如，驗及驗土金屬鹽，例 如，鋼鹽，鐘鹽，钾鹽，#5鹽，鍰鹽，及铵鹽，例如，铵 鹽，三甲銨鹽，二乙銨鹽，及三-(羥甲基）-甲銨鹽。 同樣，亦可使用酸加成鹽，例如，無機酸，有機叛酸及 有機磺酸（例如，鹽酸，甲基磺酸，順-丁晞二酸），其限 制條件為鹼基（例如，吡啶基）可構成部份該結構。 可以自下式磺酸類似物製備式I化合物 200303742 (27)

發明說明績頁

其中R及R’具有如文中之定義，Xf表示如文中定義之X， 或X’為可轉化成X之基團。可使用文中所述之反應條件， 或使用本技藝熟知之條件，首先以氯化劑（例如，亞硫醯 氯或乙二醯氯）處理通式II化合物，形成該通式（III)磺醯氯 (III) 其中R，R’及X’具有如文中所定義之意義。 然後於鹼（例如，三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉） 存在下，在惰性溶劑（例如，二氯甲烷，N，N-二甲基甲醯 胺或四氫呋喃）中使通式III磺醯氯（其中R，R’及X’具有如 上文所定義之意義）與下式胺反應

其中Ri，R2，R3，R4，η及Y，R”及m具有如文中所定義之意 義。 得到該通式（Γ)化合物

(I·) 200303742 (28) 發明說明續頁 其中R，R’及X’具有如上文中所定義之意義，且L表示

義。可藉由文中所述之方法或其改良法，或本技藝已知之 方法得到通式IV及V胺。 可以使用文中所述之方法或其改良法，或本技藝熟知之 方法自通式Γ化合物（其中X’為可轉化成X之基團）得到通 式Γ化合物（其中X’表示如文中定義之X)。例如，可以於觸 媒（例如，碳載le )存在下，在極性有機溶劑（例如，錯酸 乙酯或乙醇）中，首先使通式Γ化合物（其中X’為苄氧基） 與氫進行還原作用，轉化成該通式（VI)化合物

其中R，R’及L具有如上文所定義之意義。然後，於鹼（例 如，碳酸4甲或氫化鋼）存在下，在惰性溶劑（例如，N，N-二 甲基甲醯胺或四氫呋喃）中，以該通式（VII)烷化劑 (Lg-(CH2)P-Q-W，其中p，Q及W具有如文中所定義之意義， 且Lg表示脫離基，例如，溴根，氯根或三氟甲基磺酸根） 處理所形成該通式VI酚，形成通式Γ化合物，其中X1為 -0-(CH2)p-Q-W，且p，Q及W具有如文中所定義之意義。 -35- 200303742 (29) 發明說明頁 或者’可以自通式II磺酸類似物（其中X，為羥基，且R及 R’具有如文中所定義之意義）得到通式〗，化合物（其中X，為 -0-(CH2)p-Q_w，且p，Q及W具有如文中所定義之意義），其 方為在極性溶劑（例如，1，4-二哼烷）中使用水性鹼（例如， 氫氧化鈉水溶液）使用通式II化合物轉化成其二鹼金屬鹽 (例如，二鈉鹽），繼與經通式VII烷化劑（其中p，q及W具 有如文中定義之意義，且Lg表示脫離基，例如，溴根， 氯根或三氟甲基磺酸根）處理，形成通式（VIII)化合物

〇-(ch2)p-Q-w (VIII) 其中R，R1，p，Q及W具有如文中定義之意義。 可以以氯化劑（例如，亞硫醯氯或乙二醯氯）處理通式 VIII化合物（其中r，R，，p，Q及W具有如文中定義之意義） ，得到通式（IX)磺醯氯

0-(CH2)p-Q-W (IX) 其中R，R，，p，Q及W具有如文中所定義之意義。可以於 驗（例如’氫氧化鋼水落液）存在下，在極性溶劑（例如， . 1，4-二噚烷）中使通式IX磺醯氯與通式IV或V胺（其中Ri為 氫，且R2，R3，η，Y，R”及m具有如文中所定義之意義），或 其酸加成鹽反應，形成通式Γ化合物（其中X’為 -0-(CH2)p-Q_W，且p，Q及W具有如文中所定義之意義）。 -36- 200303742 發明說明續r 同樣，可以使通式Γ化合物（其中R，R’及L具有如上文 定義之意義，且X’為硫醇基）轉化成通式Γ化合物（其中X 為-S-(CH2)P-Q-W)。例如，可藉由本技藝熟知之方法使該通 式（X)硫醇二聚化

其中R及R1具有如文中所定義之意義，形成通式（XI)二硫 化物

其中R及R’具有如文中所定義之意義。 可以在惰性溶劑（例如，二氯甲烷）中以氯磺酸處理通式 XI化合物（其中R及R’具有如文中所定義之意義），繼而使 用，例如，氫氧化鈉進行鹼性水解，使其轉化成通式（XII) 雙磺醯氯類似物

其中尺及Rf具有如文中所定義之意義。然後可以使用氯化 劑（例如，亞硫醯氯或乙二醯氯）處理所形成該雙鈉鹽，形 成該通式XII磺醯氯。 可以於鹼（例如，三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉） 存在下，在惰性溶劑（例如，二氯甲烷，N，N-二甲基甲醯 -37- 200303742 (31) 發明說明柄 胺或四氫呋喃）中使通式XII磺醯氯（其中R及R'具有如文 中所定義之意義）與通式（IV)或（V)胺反應

其中Ri，R2，R3，R4，η，Y及R’’及m具有如文中所定義之意 義，產生通式（XIII)二硫化物 (XIII) 其中R及R’具有如文中所定義之意義，且L表示

其中R!，R2，，尺4，η，Y，R”及m具有如文中所定義之意 義。 可以在極性溶劑（例如，分別為乙醇或四氫呋喃）中以還 原劑（例如，硼氫化鈉或三苯基膦）處理通式XIII二硫化物（其 中，R，R’及L具有如文中所定義之意義），使其還原成為 該通式（XIV)硫醇

-38- 200303742 (32) 發明說明續頁 其中R，R’及L具有如文中所定義之意義。 然後於鹼（例如，碳酸鉀或氫化鈉）存在下，在惰性溶劑 (例如，N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中以該通式VII烷化 劑（Lg-(CH2)P-Q-W，其中p，Q及W具有如文中所定義之意義 ，且L表示脫離基，例如，溴根，氯根或三氟甲基磺酸根） 處理通式XIV硫醇，形成通式Γ化合物（其中X’為 -S-(CH2)P-Q-W，且p，Q及W具有如文中所定義之意義）。 該通式VII烷化劑較佳選自一種群組，其中p為2至5之整 數，Q為Ο，Lg為氯根或溴根，而W為

或該通式VII烷化劑較佳選自一種群組，其中p為1至2，Q 為一種化學鍵，Lg為氯根或溴根，而W為

J 1 I

-39- 200303742 备明說明續頁 (33)

或該通式VII烷化劑較佳選自一種群組，其中P為2 ’ Q為一 種化學键，L g為氯根或溴根，且W為

-40- 200303742 (34) 發明説明續貢 先前技術 可以使用文中所述之方法或其改良法，或使用本技藝已 知之方法製備該通式VII烷化劑，例如，可以使用國際PCT 專利申請案第WO 00/64888號所述方法，或根據J· Med. Chem·， Vol. 43，第995-1010頁（2000年）所述之方法製備4-氯甲基- 5-甲基-2-苯基噚唑及4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基）-苯 基]唑。可以如國際PCT專利申請案第WO 00/78312號所 述之方法製備1-(3-溴丙氧基）-4 -苯氧基-2-丙基-苯。 具該通式（Vila)之通式VII烷化劑 其中Ra及Rb獨立為氳，鹵素，烷基，烷氧基，三氟甲基或 芳基之製法較佳在乙腈中以氯化劑[例如，氧氯化磷 (POCl3)]處理該通式（Vllb)化合物

(Vllb)

其中Ra及Rb具有如通式Vila之定義。書|认 置要的是該反應4 在乙腈中進行才能得到高化學產率及純度之雨式νι] 化劑’线，根據本方法可獲得高特定選；性二“ 99%選擇性）义該通式VIIa烷化劑。較 ，室…P 較佳於環境溫度(令 至，皿）下進仃孩氯化作用。 可以於酸觸媒（例如，氯態氣化氫） ^次有機溶劑（例今 -41 - 200303742 (35) 發明說明續頁: 醋酸乙酯或乙酸，較佳為冰醋酸）存在下以該通式（VIId) 2,3-丁二酮單月亏

(Vlld)

，產生通式Vllb化合物，其中Ra&Rb具有如上文所定義之 意義。 在一項較佳具體實例中，該通式Vila烷化劑為4_氯甲基 -5 -甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-嘮唑。 或者，亦可以於Mitsunobu條件下，例如’於三本基膦及偶 氮二羧酸二乙酯存在下，在有機溶劑（例如，四氫呋喃）中， 使通式VI酚及通式XIV硫醇與該通式（νίΓ)醇（HO-(CH2)p-Q-W ，其中p，Q及W具有文中所定義之意義）反應，產生通式 I1化合物，其中 X，分別為-〇-(CH2)p-Q-W或-S-(CH2)p-Q-W ,且 p ’ Q及W具有如文中所定義之意義。可藉由文中所述之方 法’或其改良法，或本技藝熟知之方法製備通式vir醇。 通式Γ化合物（其中X’為-(CH2)P-Q-W，且ρ及W具有如文中 所定義之意義，而Q表示0或S)之製法為在惰性溶劑（例如 ’二氯甲烷）中使該通式（XV)化合物

R

(CH2)p-o-Pg -42- (XV) 200303742 (36) 發明說明續:頁 其中R，R’及p具有如上文所定義之意義，且Pg表示保護 基，例如，醯基（例如，乙醯基）或低碳烷氧羰基與氯磺酸 反應，繼而經氯化劑（例如，亞硫醯氯或乙二酿氣）處理， 得到該通式（XVI)磺醯氯

其中R，R·，p及Pg具有如上文所定義之意義。 可以使通式XVI磺醯氯與如上述之通式VI或V胺偶合， 形成該通式（XVII)化合物

其中R，R’，p，Pg及L具有如上文所定義之意義。接著在 極性溶劑（例如，甲醇，四氫呋喃或1，4-二嘮烷）中使用鹼（例 如，氫氧化納水溶液）移除該保護基（特別為當P g為乙酿基 時），得到該通式（XVIII)醇

R

ο η· (ch2)p-oh (XVIII) 其中R，R'，ρ及L具有如文中所定義之意義。 可以於Mitsunobu條件下使通式XVIII醇與通式W-OH酚或 通式W-SH硫醇偶合，形成通式Γ化合物，其中R，R’及L 具有如文中所定義之意義，且X1表示-C(CH2)P-Q-W，其中ρ -43- 200303742 __ 發明說明續頁 (37) 二 及w具有如文中所定義之意義，且Q分為0或8。 或者，玎以使用文中所述之方法或其改良法，或本技藝 熟知之方法使通式XVIn醇轉化成該通式（XIX)化合物

其中R，R，，P&L具有如文中所定義之意義’且以表示脫 離基，例如，氯根，溴根或三氟磺酸根。接著於鹼（例如 _ ，碳酸鉀或氫化鈉）存在下，在惰性溶劑（例如，N，N_二甲 基甲醯胺或四氫呋喃）中，使其與通式Μ·011酚或通式 W - S H硫醇反應，得到通式1，化合物，其中R，R及L具有 如文中所定義之意義，且X，表示-(CH2)p-Q-w，其中P及W具 有如文中所定義之意義，而Q分別為0或s ° 可以使該通式（XX)羧酸之活化衍生物

其中R，R，及L具有如文中所定義之意義’且Rl為視需要 經取代之烷基，芳基，雜芳基，芳坑基或環悦基與通式（XXI) 胺（R5-NH-(CH2)P-Q-W，其中R5，p，卩及W如文中所定義之 音義）或其酸加成鹽反應，製備通式Γ化合物，其中R, R’及L :有如文中所定義之意義，^Χ，表示-C(〇)NRHCH2)p-Q-W ，而，p，Q及W具有如文中所定義之意義。可以使用文 中所述之方法或其改良法，或本技藝已知之方法製備通式 .44- 200303742 (38) 發明說明續頁 ：:v: ；p；, χχ羧酸及通式χχι胺。 同樣，可以使該通式（XXII)羧酸之活化衍生物

其中R，R，，L，Ζ及ρ具有如文中所定義之意義，且1為 視需要經取代之烷基，芳基，雜芳基，芳烷基或環烷基 與該通式（XXIII)胺（R^NH-W，其中FU及w具有如文中所定義 之意義）或其酸加成鹽反應，製備通式I，化合物，其中R，R， 及L具有如文中所定義之意義，且X，表示-z jCh2)p-C(0)NR6-W ’而Z’ p，R6&w具有如文中所定義之意義。可以使用文 中所述之方法或其改良法，或本技藝已知之方法製備通式 XXII羧酸及通式XXIII胺。 在文中所列舉之各該方法中，羧酸（例如，通式χχ及χχπ )之活化衍生物包括縫基氯，醯基溴及醢基氟，混合 酸酐，低碳烷基酯及其活化酯，與使用偶合劑形成之加合 物’例如’ 1-乙基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽 酸鹽’ 0-(1，2-二氫-2-氧基-卜吡啶基）-N，N，N，，N’-四甲基錁四 氟蝴酸鹽及諸及此類。混合酸酐較佳得自三甲基醋酸，或 石反酸之低碳基半酯，例如，乙基或異丁基類似物。活化 酉旨包括’例如，琥珀醯亞胺酯，酞醯亞胺酯或4_硝基苯酯 。可以於鹼（例如，三乙胺，二異丙基乙胺或N•甲基嗎啉） 存在下’在惰性溶劑（例如，二氯甲烷，N，N-二甲基甲醯 胺或四氫吱喃）中使羧酸（例如，通式χχ或χχπ之羧酸）之 -45- 200303742 (39) 發明說明續頁 活化衍生物分別與胺（例如，通式XXI或XXIII胺）進行反應 。可以使用文中所述之方法或本技藝所述之方法使通式 XX及XXII羧酸轉化成其活化衍生物。 可以於驗（例如，三乙胺’二異丙基乙胺或N -甲基嗎琳） 存在下，在惰性溶劑（例如，二氯甲烷，n，n-二甲基甲醯 胺或四氫呋喃）中使該通式（XXIV)胺

其中R，R’，Z，p，R5及L具有如文中所定義之意義，且 R!為視需要經取代之烷基，芳基，雜芳基，芳烷基或環烷基 與N -衍生劑（例如，活化羧酸衍生物，異氰酸酯或氯甲酸 酯）分別進行反應，得到通式Γ化合物，其中r，R，及L具 有如文中所定義之意義，且X，表示-Z-(CH2)p-NR5C(0)-W， -Z-(CH2)p-NR5C(0)NH-W或-Z-(CH2)p-NR5C(0)0-W，且 Z，p，r5 及W具有如文中所定義之意義。可以使用文中所述之方法 或其改良法’或本技藝已知之方法製備通式XXIV胺ό 可以使用文中所述反應條件或其改良法，或本技藝已知 之方法使通式Γ化合物（其中R，R，，L及X，具有如文中所 定義之意義，且R1為視需要經取代之烷基，芳基，雜芳基 ，芳烷基或環烷基）轉化成該通式I ’化合物（其中R ^為氮） ，例如，可以在極性溶劑（例如，甲醇，乙醇，丨，4_二吟燒 或四氫呋喃）中以水性鹼（例如，氫氧化鈉或氫氧化_)處 理通式I化合物（其中R1為低蚊坑基’例如，甲基或乙基） 200303742 (40) 發明說明續頁 ，得到通式Γ化合物，其中R，R’，L及X’具有如文中所定 義之意義，且Ri為氫。 可以經文中所述方法轉化成本發明該化合物之該起始 化合物及中間物所含有之官能基（例如，胺基，硫醇基， 羧基及羥基）可視需經由製備性有機化學常具的習用保護 基取代。經保護之胺基，硫醇基，羧基及羥基可以於溫和 條件下轉化成游離態胺基，游離態硫醇基，游離態羧基及 游離態羥基，且該分子架構不會被破壞或不會產生其它不 想要副反應。 導入保護基之目的為避免該官能基於使用以進行所要 化學變型作用之條件下與反應組份產生不想要的反應。特 定反應所需要及選擇之保護基為熟悉本技藝者所熟知，且 其係取決於欲被保護之該官能基性質（羥基，胺基等等） ，該分子（其中該取代基為該分子之一部份）之結構與安定 性，及該反應條件。 符合這些條件之熟知保護基及其導入法與移除法在，例 如，McOmie，’’Protective Groups in Organic Chemistry"，Plenum Press，London，NY (1973);及Greene and Wuts，’’Protective Groups in Organic Synthesis’’，John Wiley and Sons，Inc.，NY (1999)中有 描述。 根據下述標準方法進行上述反應：於惰性大氣，低溫， 室溫或高溫（較佳於（或接近）所使用該溶劑之沸點下），及 於常壓或超常壓下，在稀釋劑（其較佳不會與各該試劑產 生反應），溶劑，或觸媒之存在或不存在之情況下，分別 -47- 200303742 (41) 眘明諱辨續_ 縮合各該其它藥劑。該較佳溶劑，觸媒及反應條件在附加 說明實例中有陳述。 本發明尚包括本發明方法之變體，其中於其任何階段所 得到之中間產物可作為起始物質，且進行其餘步驟，或其 中該起始物質於該反應條件下於原位置形成，或其中該反 應組份係以其鹽或旋光純的對映體之型式使用。 亦可根據本質上普遍知道之方法使本發明化合物及中 間物彼此轉換。 本發明亦係關於任何新穎起始物質及其製法。 根據該起始物質及方法之選擇，該化合物可以呈可能異 構物或其混合物當中一種之型式，例如，呈實質上純之幾 何（順式或反式）異構物，光學異構物（對映體），消旋物或 其混合物之型式。前述異構物或其混合物在本發明之範園 内。 可根據各該成份之物理化學差異，藉由，例如，層析法 及/或分段結晶法使形成之任何異構物混合物分離成該純 幾何或光學異構物’非對映異構物，消旋物。 可藉由已知方法將所形成任何最終產物或中間物之消 旋物離析成為光學對映體，例如，使以旋光活性之酸或驗 得到之其該非對映異構性鹽進行分離作用，然後釋放該旋 光活性之酸性或驗性化合物。因此，可以藉由，例如， D -或L-(a-甲基节胺’金雞納素（cinch〇nidine)，p奎寧，P奎寧 淀’麻買素’去氫松脂胺’番木鰲驗，或馬錢子驗）·鹽之 分段結晶法使該羧酸中間物離析成為其光學對映體。亦可 •48- 200303742 (42) 發明說明續頁: 藉由不對稱層析法（例如，使用不對稱吸收劑進行高壓液 相層析法）離析消旋產物。 最後，可得到呈游離態型式，或其鹽型式（或含形成鹽 之基團）之本發明化合物。 最好，於似醚或醇系溶劑（例如，低碳燒醇）之存在下， 使用醫藥上可接受鹼（例如，水性鹼金屬氫氧化物）使本發 明之酸性化合物轉化成鹽。可以使用醚（例如，二乙醚） 使該鹽自該鹼金屬氫氧化物水溶液沉澱出來。可藉由酸處 理使所形成鹽轉化成該游離態化合物。亦可以使用這些或 其它鹽純化所獲得該化合物。 可以使具有鹼基之本發明化合物轉化成酸加成鹽，特別 為醫藥上可接受鹽。可以使用下述酸形成這些鹽：例如， 無機酸，例如，硫酸，磷酸或氫卣酸；或有機羧酸，例如 (CrC4)-烷烴羧酸（其可，例如，未經取代或經鹵素取代） ，例如，酷酸，例如，飽和或不飽和二幾酸（例如，草酸 ，琥珀酸，順-丁晞二酸或反-丁晞二酸），例如，羥基-羧 酸（例如，羥基乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸或擰檬酸） ，例如，胺基酸（例如，天冬胺酸或麩胺酸）；或有機磺酸 ，例如，（CVC4)-烷基-磺酸，例如，甲基磺酸；或芳基磺 酸，其可未經取代或經，例如，自素取代。較佳為使用氫 氯酸，甲基磺酸及順-丁晞二酸形成之鹽。 鑑於該游離態化合物與呈其鹽型式之該化合物間之密 切關係，在本文中不論指那一種化合物，皆意欲包含其相 應鹽，其限制條件為該化合物在此種情況下皆適應。 -49- 200303742 (43) 發明說明讀頁 可以得到呈其水合物型式之該化合物（包括其鹽），或該 化合物含有進行其晶化作用所使用之其它溶劑。 根據本發明該醫藥組合物為此等可用以治療哺乳動物 (包括人類）經由PPAR受體（特別為，PPARoc及ΡΡΑΪΙγ)媒介之 病症之醫藥組合物，其適於經腸用藥，例如，口服或直腸 用藥；經皮及非經腸投藥。就可使用本發明化合物進行之 治療而言，此種病症包括下文所述之病症。該醫藥組合物 包含有效量之本發明藥理活性化合物，其可單獨存在或併 用一或多種醫藥上可接受之媒劑。 可以使用本發明該藥理活性化合物以製備醫藥組合物 ，該醫藥組合物包含有效量本發明該藥理活性化合物及適 於經腸或非經腸投藥之賦形劑或媒劑。可以使此種組合物 經消毒及/或其可含有佐劑，例如，防腐劑，安定劑，濕 潤劑或乳化劑，溶液促進劑，調節滲透壓之鹽及/或緩衝 劑。此外，其亦可含有其它醫療上重要的物質。可分別根 據習用混合，粒化或覆膜方法製備該組合物，且其含有約 0.1-75% (較佳約1-50%)該活性成份。 適於經皮用藥之調配物包括治療上有效量之本發明化 合物，及媒劑。較佳媒劑包括容易被吸收的藥理上可接受 溶劑，其可幫助該調配物通過宿主之皮膚。在特徵上，經 皮裝置係呈繃帶型式，該繃帶型式含裹襯構件，貯器（含 該化合物，且其視需要含有媒劑，及視需要含有可以在延 長時間内以受控及預定速率傳遞該宿主皮膚之該化合物 之速率控制阻劑），及使該裝置牢固於該皮膚上之裝置。 該醫藥調配物含治療上有效量之如上文定義之本發明 -50- 200303742 (44) 發明說明績頁

化合物，其可單獨存在或併用另一種治療藥劑，例如，如 本技藝所述，該醫藥調配物含有效量之本發明該化合物及 另一種治療藥劑。此種治療藥劑包括胰島素，胰島素衍生 物及模擬物；胰島素促泌素，例如，續醯脲，例如，格列 外匕嗪（Glipizide)及阿莫内（Amaryl);胰島素tropic讀酸脲受體 配位體，例如，美格里财德（meglitinides)，例如，内特格耐 德（nateglinide)及雷帕格财德（repaglinide);騰島素敏化劑， 例如，蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB (PTP-1B)抑制劑，GSK3 (肝 醣合成酶激酶-3 )抑制劑或RX R配位體；雙胍，例如， 甲福明（metformin) ; 2-葡葡糖誓酶抑制劑，例如，p比喃型 葡萄糖；GLP-1 (似胰高血糖激素之肽-1)，GLP-1類似物， 例如，Exendin-4，及GLP-1模擬物；DPPIV (二肽基肽酶IV) 抑制劑，例如，異亮胺酸-?塞唆里德（thiazolidide) ; DPP728 及LAF237，降血脂藥，例如，3-羥基-3 -甲基-戊二醯輔酶A

(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐斯達ί丁（lovastatin)， 匹達斯達汁（pitavastatin)，辛姆斯達汀（simvastatin)，普拉伐 斯達汁（pravastatin)，塞瑞伐斯達汀（cerivastatin)，米伐斯達 $丁（mevastatin)，唯洛斯達丨丁（velostatin)，弗路伐斯達丁 (fluvastatin) » 達爾斯達 ί丁（dalvastatin)，阿托伐斯達 ί丁 (atorvastatin)，羅蘇斯達汁（rosuvastatin)，福道斯達；丁 (fluindostatin)及雷伐斯達汀（rivastatin)，角鯊缔合成酶抑制 劑或FXR (肝臟X受體）及LXR (法尼索（famesoid) X受體）配 位體，膽固醇安，纖維酸酯類（fibrates)，菸鹼酸及阿斯匹 靈。可分別或藉由相同或不同用藥方法或以相同醫藥調配 物一起同時或在該另一種活性成份之前或之後投予本發 -51- 200303742 (45) 奁确說；明續頁 明化合物。 約50-70公斤重之哺乳動物之單位劑量可含有約1毫克 與1000毫克（最好約5-5 00亳克之間）間之該活性成份。該活 性化合物之治療上有效劑量係取決於溫血動物（哺乳動物 之物種，體重，年齡及個別症狀，用藥方式及所包含之化 合物。 本發明孩化兮物可以與PPARx — ^ ^ 用以治療經由該PPARs (特別為PPARoc及ΡΡΑΙΙγ)媒介之病症 。因此，可使用此種化合物以治療血脂異常，血脂肪過多 ，高膽固醇血症，動脈粥瘤硬化，血甘油三酿過多，心臟 衰竭，心肌梗塞，血管病，心血管病，高血壓，肥胖病， 炎症，關節炎，癌症，阿滋海默氏症，皮膚病，呼吸病， 眼疾，IBDs (過敏性腸道病），潰瘍性結腸炎及克隆氏病 (Crohn’s disease)。更詳細地說，可以在哺乳動物中使用本 發明該化合物作為降血脂藥以治療及預防句入 、 ^ 3匍匈糖耐 量受損，高血糖及胰島素抗性之病症，例如，楚 』如，.罘1型及第2 型糖尿病，及徵候群X (Syndrome X)。 最好使用哺乳動物（例如，小鼠，大鼠， 狗’猴子或已 離體之器官，組織及其製劑），以活體外及、、去_心 Γ夂/舌體内試驗說 明上述性、。可以在活體外應用該呈溶液 、、 土八（例如，較 佳為水溶液）之化合物’且可以在活體内之 、^ 、，'工， 非、經 腸方式’取好’靜脈注射）應用該呈，例如 ’ i公浮液或水 溶液型式之化合物。活體外之劑量範圍可 j以在約1(Τ5簟耳 濃度及1〇-10莫耳濃度之間。根據該用藥方 、、 失吁 法’活體内 療上有效量範圍可以在約1與500毫克/公斤、 a仃 < 間，較佳在 -52- 200303742 (46) 發明說明續頁: 約5與100毫克/公斤之間。 本發明該化合物可以與該PPARa及ΡΡΑΪΙγ受體結合，因此 可以作為哺乳動物中該PPARa及該ΡΡΑΙΙγ受體之雙激動劑。 實施方式 可藉以下方法或本技藝已詳述之方法評估根據本發明 化合物之活性。 對於該PPARa，ΡΡΑίΙδ及ΡΡΑΪΙγ受體之該活體外官能性結 合作用之測定法如下： 該PPARa，PPAR5及ΡΡΑΙΙγ受體之官能性結合作用分析法 為該輔活化劑依賴性受體配位體分析法（CARLA)(見Krey 等人·，"Fatty Acids，Eicosanoids，和 Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Co activator-Dependent Receptor, Ligand Assay·’，Molecular Endocrinology，第 11冊，第 779-791 頁（1997 年））之變異法。該 CARLA分析法使用先前有評論之TR-FRET偵測方法（見 Hemmila，’’LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTSn，J· Biomol· Screening，第 4冊，第 303-307頁（1999年）；Mathis，"HTRF Technology1’，J. Biomol. Screening，第 4冊，第 309-313 頁（1999年））。 全部分析法包括該hPPARa配位體結合區（LBD)(胺基酸 167-468)(GST-hPPARa LBD)，GST-hPPAR3 LBD (胺基酸 139-442) 或GST-hPPARY LBD (胺基酸175-476)之3毫微莫耳濃度該穀 胱甘肽-S-轉移酶（GST)融合蛋白質；3毫微莫耳濃度Eu標 記抗-GST抗體（Wallac) ; 30毫微莫耳濃度生物素化反應的 類固醇受體輔活化劑-1 (SRC-1)肽（一種N-末端生物素化反 應的肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，其係衍生自 SRC-1 -53- 200303742 (47) 發明說明續頁: 之胺基酸676-700);及10毫微莫耳濃度鏈黴菌卵蛋白 (streptavidin)標記別蕩藍素（APC; Prozyme)。配位體對 PPAR LBD之該結合作用可改變該LBD之構形，並該生物素化反 應之SRC-1肽可結合。其可以使該Eu標記抗-GST抗體及該 鏈黴菌卵蛋白標記APC緊鄰，因此可促進螢光能轉移。可 藉由標準固相肽合成法製備該生物素化反應之SRC-1肽。 可以於1 8 °C下使用標準表現條件在該大腸桿菌菌株BL21 (DE3)中之 pGEX 載體（Amersham Pharmacia)内表現該 GST-PPAR LBDs。在某些情況下，該GST-PPAR LBDs可以與 groESL共同表現。可使用該製造者所述之方法在穀胱甘肽 賽法羅斯（sepharose)親合柱（Amersham Pharmacia)上純化該 GST融合蛋白質。該分析緩衝劑包含50毫莫耳濃度Tds pH 7.4,50毫莫耳濃度尺(：1，0.1%68人及1毫莫耳濃度0丁丁（二硫 代蘇糖醇）。在黑半區96井平孤中以25微升最終容積進行 該分析。混合全部組份後，於室溫下靜置該反應混合物， 費時3小時，然後以Wallac Victor 2平板讀數器讀取該 TR-FRJET (時間解析度螢光共振能轉移）信號（測定於005毫 微莫耳濃度及620毫微莫耳濃度之信號比）。利用4-參數計 算式以 Excel附加程式 XLFit (ID Business Solutions，Guildford， Surrey，UK)計算 EC5〇值。 活體内該葡萄糖及胰島素降低活性之評估方法如下： 將11週大的成熟雄性C57BL ob/ob小鼠（Jackson Lab，Bar Harbor，ME)裝在置於背光循環室（開燈自下午六時至上午 六時）内之籠子内，每一個籠子6隻，並使其可隨意接近 Purina齧齒類動物食物。在第1天，於上午八時採集尾部血 液試樣，並測定血漿葡葡糖含量。將該動物任意分配至該 -54- 200303742 (48) 發明說明績頁 對照組及化合物組。使各組之血漿葡萄糖值之平均值相配 。然後以媒劑（0.5%羧甲基纖維素，其具有0.2% Tween-80) 或化合物（3 0毫克/公斤）之媒劑餵該動物。使該小鼠每天 服藥，共3天。在第4天，採集基礎血液試樣。使用YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析該血漿試樣之葡萄糖濃度，並 使用ELISA分析法計算胰島素濃度。 為了說明本發明，該實例1之化合物證明該PPARoc受體 結合性分析之EC5G為約27毫微莫耳濃度，該ΡΡΑΪΙγ受體結 合性分析之EC5G為約23毫微莫耳濃度，該PPAR5受體結合 性分析之EC5G為約173毫微莫耳濃度；該實例5-10之化合 物證明該PPARa受體結合性分析之EC5G為約3毫微莫耳濃 度，該ΡΡΑΙΙγ受體結合性分析之EC5G為約3毫微莫耳濃度’ 該ΡΡΑΙΙδ受體結合性分析之EC5G為約1250毫微莫耳濃度；該 實例6-3 9之化合物證明該PPARa受體結合性分析之EC50為 約7毫微莫耳濃度’該PPARy受體結合性分析之ECw為約2 毫微莫耳濃度，該PPARS受體結合性分析之EC5G為約1165 毫微莫耳濃度。而且’以每曰劑量為約3 0毫克/公斤銀食 ，3天後，該化合物明顯可降低該0b/ob小鼠體内之血清葡 萄糖含量及胰島素含量。 以下實例意欲說明本發明，且不應該被推斷為對本發明 之限制。溫度係以攝氏度數表示。除非另有指定’全邵蒸 發作用係於減壓（較佳在約15與1〇0毫米Hg (==20_133耄巴） 之間）下進行。可藉由標準分析方法（例如，微分析法及光 譜特性，例如，MS，IR及NMR)確認該最終產物，中間物 -55- 200303742 寒· 一 (49) 發明說明續頁 1 一 」 及起始物質之結構。所使用之縮寫為此等在本技藝中所習 用之縮窝。

實例L (R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯確酸基} -2,3-二氮-111-1^|噪-2-幾酸

OH

A. (R)-l-(4-爷氧基-苯續醯基）·2,3-二氫卜朵-2-羧酸 於室溫下一滴滴添加4 -节氧基笨績醯氯（4 ·1克’ 14 · 5毫莫 耳）之二噚烷（104亳升）至（R>2,3-二氫-1H-蜊哚·2·羧酸（2.89 克，14·5毫莫耳）及1當量濃度氫氧化鈉（37.7毫升，37·7毫莫 耳）之水（79毫升）溶液内，並攪捽。一旦完成添加時，監 測該反應混合物之ρ Η，並再以2小時緩慢添加1當量濃度 氫氧化鈉水溶液，維持該pH於7-8之間。於室溫下攪拌該 反應混合物一夜。將該溶液倒入碎冰内，並使所形成該混 合物經1當量濃度氫氯酸（1 5毫升）水溶液酸化至ρ Η 2 - 3。 在二氯甲烷（2χ 1 50毫升）内萃取該產物。以水（150毫升） ，鹽水（150毫升）洗滌該萃取物，使其在無水硫酸鎂（MgS〇4) 上乾燥，過滤並濃縮，得到5.5克如油之（r)_ 1-(4-苄氧基-苯橫酸基）-2,3-二氫-1H-丨嗓-2-痠酸。[Μ+1]+==41〇·32， [Μ-1]-=408·24 〇 -56- 200303742

發明説明壤頁? B. (R)-1-(4-芊氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-蚓哚-2-羧酸甲酯 於氮氣下在回流下使該標題A化合物，（R)-l-(4-芊氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸（5.55克，13.6毫莫耳）及 對-甲苯磺酸單水合物（0.52克，2.7毫莫耳）之甲醇（260毫升） 溶液加熱4小時。於室溫下使該溶液靜置一夜，其可形成 結晶狀固體。可藉由真空過濾收集該晶體，並於高真空下 蒸發。自該母液（其已經過離析）得到第二批晶體，並於高 真空下乾燥。可獲得合併產率為3.84克如純結晶狀產物之 (r)-1_(4-芊氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸甲酯 。[Μ+1]+=424·27。 C· (R)-l-(4-羥基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1Η-啕哚-2-羧酸甲酯 於氮氣下，添加10%碳（0.3克）載鈀至該標題B化合物， (R)-l-(4-芊氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H丨哚-2-羧酸甲酯 (3.00克，7.1毫莫耳）之乙醇（200毫升）懸浮液内。於室溫下 ，在46 psi壓力下氫化所形成該混合物，費時18.5小時。藉 由真空過濾法使該混合物經由賽力特矽藻土（Celite)過濾 。利用真空濃縮該濾出液，得到1.31克（R)-l-(4-羥基-苯磺 醯基）-2,3-二氫-1H-喇哚·2-羧酸曱酯，其不需進一步純化， 即可使用。[Μ+1]+=334·22，[Μ-1Γ=332·16。 D · (R)-1-{4-[3-(4 -冬氧ι基·2-丙基-麥氧基）_丙乳基]-本續酿 基}-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯 於室溫下一次添加無水碳酸鉀（2· 16克，15.6毫莫耳）至該 標題C化合物，（R)-l-(4-羥-苯磺醯基）-2,3-二氫-1Η·啕哚-2· 羧酸甲酯（1.31克，3.9毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（50毫升） -57- 200303742

(51) I——-M 溶液内。15分鐘後，於室溫不添加3-(4-苯氧基-2-丙基-苯 氧基）-丙烷-1-溴化物（1.37克’3·9愛莫耳）之N，N-二甲基甲酿 胺（1 〇毫升）溶液。於室溫下揽摔該反應混合物’費時64 小時。過滤該反應混合物，以水（150毫升）稀釋該滤出物， *以醚（2x1 50亳升）萃取所形成該混合物。以水（3X 100 毫升）及鹽（100毫升）洗滌該有機萃取物，在無水MgS〇4上 乾燥，過濾並利用真空濃縮’得到2·32克粗（R)-1-{4-[3-(4-苯 氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯續醯基卜2,3·二氫 哚-2-羧酸甲酯。藉由層析法（Si〇2: 1〇〇克；溶離劑3〇%->50% 醋酸乙酯之己烷溶液）純化該粗產物，得到丨·47克如無色樹 膠之（R)-l-{4-[3-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）_两氧基]-苯橫 醯基}-2,3-二氫-1H-啕哚·2·羧酸甲酯。[M+1]+==602·49。 E. (11)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯磺酸 基卜2,3-二氫-1H-W哚-2-羧酸 於室溫下，在氮氣下一滴滴添加1當量濃度氫氧化鈉水 溶液（4.9毫升，4.9毫莫耳）至該標題D化合物，（R)-l_{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]_苯磺醯基卜2,3-二氫-1H_ 吲哚-2-羧酸甲酯（1·47克，2.44毫莫耳）之甲醇（50毫升）混合 物内。一旦完成添加時，於室溫下攪拌該混合物’費時45 分鐘，於此時，添加5毫升四氫呋喃以加速該起始物質之 溶解。攪拌該混合物一夜。利用真空濃縮該反應混合物， 使該殘留物分溶在水（50毫升）及醚（5〇毫升）之間。分離該 水性層，並經1當量濃度鹽酸水溶液酸化。在一氯甲燒内 萃取該產物。以鹽水洗滌該萃取物，在無水硫酸鈉（Na2s04) -58 - 200303742

發明說明績頁 上乾燥，過濾，並濃縮，得到1.02克如白色泡沫狀固體之 (r)-1_{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）·丙氧基]-苯磺醯基} -2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸。以乙醚（1毫升）處理該固體，其 可導致該固體溶解，且一旦靜置時，開始形成晶體。分離 該晶體，並於40 °C下利用高真空乾燥，得到0.85克純 (r)-1_{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯磺醯基} -2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸。[Μ+1]+=588·46，[Μ-1]·=586·41。 實例2 (r)_1_{4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基]-2,3-二氫-1Η-ΚΙ哚-2-羧酸

A. 4 -羥基苯磺酸二鈉鹽 攪拌4-羥基苯磺酸鈉鹽二水合物（20克，86毫莫耳）之1 當量濃度氳氧化鈉水溶液（86毫升，86毫莫耳），並於50-60°C 下加熱1小時。於5 0 °C下真空濃縮該溶液，得到一種固體 。使該固體懸浮在無水甲苯，並利用真空濃縮。重覆該方 法兩次。於50°C在高真空下乾燥該固體，費時1 8小時，得 到21.34克4-羥基苯磺酸二鈉鹽。 B. 4-(5_甲基-2-苯基-哼唑-4-基甲氧基）-苯磺酸鈉鹽 攪拌該標題A化合物，4-羥基苯磺酸二鈉鹽（3.50克，16.1 -59- 200303742 (53) 發明鍊明續頁 毫莫耳）及4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-哼唑（4.00克，19.3毫莫 耳）之20毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺混合物，並於110°C在氮氣 下加熱1 8小時。過濾該已冷卻反應混合物，並以二氯甲烷 徹底洗滌所得到該固體。使該固體乾燥一夜，得到1.42克 4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-苯磺酸鈉鹽。[M+l]+= 346.05，[Μ-1]-=344·02。 C. 4_(5-甲基-2-苯基·噚唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基氯 於〇°C在氮氣下一次添加該標題Β化合物，4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-苯磺酸鈉鹽（1.42克，3.8毫莫耳）至 亞硫醯氯（8.0毫升）及2滴N，N-二甲基甲醯胺之溶液内，並 攪拌。於0 °C下攪拌所形成該懸浮液，費時1 0分鐘。移除 該冰浴，並於室溫下攪拌該懸浮液，費時1.5小時。再添 加3滴N，N-二甲基甲醯胺，其後一旦再攪拌1小時時，可形 成透明溶液。於真空下使該溶液濃縮成固體殘留物。使該 殘留物分溶在水（20毫升）與醋酸乙酯（20毫升）之間。分離 該有機層，並連續經水（3 X 2 0毫升），0.1當量濃度氫氧化 鈉水溶液（3 X 2 0毫升）及鹽水（2 0毫升）洗滌。使該有機層 在無水MgS04上乾燥，過濾，並利用真空濃縮，得到一種 油，其可緩慢固化，得到0.48克，4-(5-甲基-2-苯基-呤唑 -4-基甲氧基）-苯磺醯氯。[Μ+1]+=363·99。 D. (R)-[4-(5-甲基-2-苯基-哼唑·4-基甲氧基）-苯磺醯基] -2,3-二氫-1Η-峭哚-2-羧酸 於室溫下一滴滴添加4-(5-甲基-2-苯基·嘮唑-4-基甲氧 基）-苯磺醯氯（1.65克，4.6毫莫耳）之二哼烷（33毫升）溶液至 -60- 200303742 (54) I發明說明續頁 該標題C化合物，（R)-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸鹽酸鹽（0.92 克，4.6毫莫耳），1當量濃度氫氧化鈉水溶液（12.0毫升，12 毫莫耳）及水（25毫升）之溶液内。一旦完成添加時，監測 該反應混合物之pH，並再以2小時緩慢添加1當量濃度氫 氧化鈉水溶液，維持該pH在7-8之間。於室溫下攪拌該反 應混合物一夜。將該溶液倒入碎冰中，並使所形成該混合 物經1當量濃度鹽酸水溶液（1 1毫升）酸化至pH 2-3。收集形 成之沉澱物，經水洗滌，並於高真空下乾燥一夜，得到1.5 克（R)-l-{4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基] -2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸。[Μ+1]+=491·2，[Μ-1Γ=489·1。 實例3 (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺醯基] -2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸

OH

A. 4,4’-二硫代雙苯磺酸 於0°C下一滴滴添加氯磺酸（4.64克，2.95毫升，40毫莫耳） 之二氯曱烷（60毫升）溶液至苯基二硫化物（4.36克，20毫莫 耳）之二氯甲烷（40毫升）溶液内。於〇°C下攪拌該混合物， 費時1小時，繼而於室溫下攪拌1.5小時。利用真空使該反 應混合物濃縮至乾燥，並使該殘留物分溶在二乙醚及水之 間。分離該水相，以2當量濃度氫氧化鈉水溶液使其變成 -61 - 200303742 (55) 發明說明績頁 鹼性，並利用真空濃縮至一半該體積。冷凍所形成該溶液 一夜。棄置一夜所形成之該沉澱物，再利用真空進一步濃 縮該濾出物，直到開始出現固體為止。將該混合物放在該 冰箱内，費時2小時。以乙醇處理該混合物，過濾所形成固 體，經乙醇洗滌兩次，並於室溫下利用高真空乾燥一夜，得 到6.0克如白色固體之4.4，-二硫代雙苯橫酸。[Μ-1Γ==398·8。 Β· 4,4’-二硫代苯磺醯氯 於0°C下一滴滴添加該標題Α化合物，4,4’-二硫代雙苯橫 酸（5.9克，14毫莫耳）至亞硫醯氯（70毫补）内’然後添加N，N-二甲基甲醯（1.4亳升）至該混合物内。於室溫下攪拌所形成 該混合物，費時5小時。利用真空使該反應混合物濃縮至 乾燥，並先後經由醋酸乙酯，冰及水處理。分離該有機相 ，經水，飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，並 利用真空濃縮，得到4,〇克如黃褐色固體之4,4^二硫代雙苯 橫酸氯。 C· 4,4，-二硫代雙-[(R)小苯磺醯基-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸] 於0 °C下一滴滴添加該標題B化合物’ 4,4’-二硫代雙表績 釀氯（3.0克，7.24亳莫耳）之二崎挽（60毫升）溶液至（r)_2,3-二氫-1H41哚-2-羧酸鹽酸鹽（4.35克，21·7毫莫耳），1當量濃 度氫氧化鈉水溶液（43.5毫升，43·5毫莫耳）及水（2〇毫升）之 溶液内。一旦完成添加時，監測該反應混合物之Ρ Η，並 再以2小時緩慢添加1當量濃度氫氧化鈉水溶液使pH維持 在7 - 8之間。於室溫下攪;拌該反應混合物一夜。過濾該反 應混合物’將該遽出物倒入碎冰内，並使所形成該混合物 經1當量濃度鹽酸水溶液酸化至pH 2-3。以醋酸乙酯萃取 -62- 200303742 (56) 發明說明績頁: 該混合物。以1當量濃度鹽酸水溶液，水，鹽水洗滌該有 機相，並在硫酸鈉上乾燥，然後利用真空濃縮，得到4.0 克如泡沫狀固體之4,4’-二硫代雙-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-峋哚-2-羧酸）。[Μ-1]·=667·25。 D· (R)-l-(4-銃基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-W哚-2-羧酸 於0°C下一份一份地添加該標題C化合物，4,4’-二硫代雙 -(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸）(0.65克，0.973毫莫耳） 至硼氫化鈉（0.185克，4·86毫莫耳）之乙醇（60毫升）溶液内。 於室溫下攪拌該反應混合物一夜。以冰/水處理該混合物 ，使其經2當量濃度鹽酸水溶液酸化，並在醋酸乙酯中經 萃取。以水及鹽水洗滌該化合有機萃取物，在硫酸納上乾 燥，並利用真空濃縮，得到0.63克如樹膠之（R)-l-(4-巯基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸。[Μ-1]=333·9。 Ε. (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺醯 基]-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸 於室溫下添加1當量濃度氫氧化鈉水溶液（3.4毫升）及水 (2毫升）至該標題D化合物，（R)-l-(4-黢基·苯磺醯基）-2,3· 二氫-1H-吲哚-2-羧酸（0.56克，1.67毫莫耳）之二嘮烷（8毫升） 溶液内。以4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-呤唑（0.423克，2.04毫 莫耳）之二哼烷（4毫升）溶液一滴滴處理所形成之該溶液 。攪拌1.5小時後，利用真空使該反應混合物濃縮至接近 乾燥。使該殘留物溶解在水中，以醚洗滌該水性相，經2 當量濃度鹽酸酸化，並在醋酸乙酯内進行萃取。以水，鹽 水洗滌該化合有機相，並在硫酸鈉上乾燥。利用真空濃縮 該有機相，並於高真空下乾燥一夜，得到0.68克如樹膠之 -63- 200303742 (57) 發明諱明讀頁 (r)-1_[4-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺醯基] -2,3-二氫-1H-峭哚-2-羧酸。[Μ-1]·=504·9。 實例4 以類似實例1之方式藉由使用適合烷化劑處理實例1之 該標題C化合物製備以下化合物，或遵照實例2或3所述之 方法製備以下化合物：

化合物 R Z £ Q W MS rm/zl 4-1 Η 〇 5 〇 620.1 [M-1】· 4-2 Η 〇 4 〇 如上述 606.48 [M-Ι]' 4-3 Η 〇 3 〇 如上述 592.21 [M-1]* 4-4 Η 〇 2 〇 如上-述 578.18 [M-1]' 4-5 Η 〇 3 〇 562.20 [M-Ι]' 4-6 Cl 〇 3 〇 如上述 596.10 [M-1]' 4-7 OMe 〇 3 〇 如上述 594.37 [M+1]+ 4-8 Η 0 3 〇 576.15 [M-1]' 4-9 Η 〇 4 〇 a°Oc 600.21 [M-1]' 4-10 Me〇 〇 3 〇 如上述 616.30 [M-1]* 4-11 Cl 〇 3 〇 如上述 620.10 [M-Ι]' 4-12 n-Pr 〇 3 〇 如上述 4-13 Η 〇 2 〇 如上述 591.3 [M+1f

64- 200303742 (58) 餐明就明續頁 化合物 R Z £ Q W MS Tm/zl 4-14 H 〇 2 化學鍵 503.10 [M-1]* 4-15 Cl 〇 2 化學鍵 如上述 537.0 [M-1]* 4-16 Me〇 〇 1 化學鍵 如上述 520.99 [M+1]+ 4-17 Cl 〇 1 化學鍵 如上述 525.04 [M+1]+ 4-18 n-Pr 〇 1 化學鍵 如上述 533.10 [M+1]+ I 4-19 H 0 1 化學鍵 559.10 [M+1]+ 4-20 H s 1 化學鍵 如上述 575.29 [M+1]+ 4-21 H 〇 1 化學鍵 507.0 [M-1]' 4-22 H s 1 化學鍵 如上述 525.36 [M+1]+ 化學鍵 4-23 H 〇 1 626.94 [M+1]+ 4-24 H s 1 化學鍵 如上述 642.90 [M+1]+

實例5以類似前述實例之方法製備以下化合物··

化合物

R 5-1 5-2 Η Η Ζ Ο

w

如上述 MS Tm/zT 557.97 [M-1]* 544.28 [M-1]' 65 200303742 (59) 化合物 R Ζ £ 5-3 Η 〇 3 5-4 Η 〇 2 5-5 Η 〇 4 5-6 Η Ο j 3 5-7 Η 〇 3 5-8 Η 〇 3 5-9 Η • 〇 2 5-10 Η 〇 1 5-11 Η 〇 1 5-12 Η 〇 1 5-13 Η 〇 1 Q 〇 〇 〇 〇 〇 〇 备明說明續頁 W MS fm/zl 如上述 529.97 [M-1]· 如上述 516.29 [Μ·1]_

540.07 [Μ+1Γ 526.24 [Μ+1]+ 548.18 [M-Ι]- 514.2 [M-Ι]' 化學鍵 mx 441.16 [M-1]. 化學鍵 如上述 427.11 [M-1]· 化學鍵497.0 [M+1]+ 化學鍵 化學鍵

445.0 [M-1]· 562.98 [M-Ι]'

實例6 以類似前述實例之方法或使用文中所述之方法製備以 下化合物：

-66- 200303742 (60) 化合物 R Z 6-1 H -C(0)NH- 1 6-2 H 化學鍵 2 6-3 H 化學鍵 2

Q

W

F、 /F

發明說明續頁 6-4 Η 化學鍵 2 -C(0)NH- MS rm/zl 455.22 [M-1]* 439.04 [M+1]+ 471.47 [M+1]+ 471.19 [M+1]+ 6-5 H 化學鍵 2 -C(0)N- a 489.24 [M-1]' 6-6 H 化學鍵 2 -C(0)NMe- a 421.1 [M-1]' 6-7 H 化學鍵 2 c Xs! 427.18 [M-1]* •c(。〆 6-8 H 化學鍵 2 r 441.15 [Μ·1]· 6-9 H 〇 2 -NMe- 00- 443.96 [M-1]· 6-10 H 〇 5 〇 、 572.39 [M-1]' 6-11 H 〇 4 〇 如上述 558.43 [M-1『 6-12 H 〇 3 〇 如上述 544.2 [M-Ι]' 6-13 H 〇 2 〇 如上述 530.34 [M-1 Γ -67- 200303742 (61) 化合物 R Z Q 6-14 H o 3 0 6-15 MeO 〇 3 〇 6-16 Cl o 3 o 6-17 n-Pr o 3 0 6-18 H 〇 2 〇 6-19 H 〇 3 〇 6-20 H 〇 3 〇 6-21 H 〇 3 〇 6-22 H 〇 3 〇 6-23 H 〇 4 〇 6-24 H 〇 3 〇 6-25 MeO 〇 3 0 6-26 Cl 〇 3 〇 6-27 n-Pr 〇 3 〇 6-28 H 〇 2 〇 6-29 H s 3 〇 6-30 H s 2 〇 6-31 H 化學鍵 3 〇 發明說明續頁 w MS rm/zl 516.2 [M+1]+ 如上述 546.38 [M+1f 如上述 550.1 [M+1]+ 如上述 558.46 [M+1]+ 如上述 502.0 [M+1]+ αχ 460.2 [M+1]+

如上述 446.2 [M+1]+ 566.0 [M+1]+ 528.28 [M-1]· 554.13 [M+1]+ 540.07 [M+1]+ 570.06 [M+1]+ 572.27 [M+1]+ 如上述 582.20 [M+1]+ 如上述 526.20 [M+1]+ 如上述 554.1 [M-1】· 如上述 54〇.2[M-1]· 如上述 524.0 [M+1】+ 200303742 (62) 發明說明續頁 化合物 R Z £ Q W MS Fm/zl 6-32 Η o 3 o 608.0 [M+1]+ 6-33 Η o 2 〇 如上述 594.0 [M+1]+ 6-34 Η 〇 3 〇 " 562.39 [M-1]' 6-35 Cl 〇 3 〇 如上述 598.29 [M+1]+ 6-36 Η 〇 2 化學鍵 455.14 [M-1]· 6-37 MeO 〇 2 化學鍵 如上述 487.10 [M+1]+ 6-38 Cl 〇 2 化學键 如上述 491.2 [M+1]+ 6-39 H 0 1 化學鍵 如上述 441.09 [M-1】· 6-40 MeO 〇 1 化學鍵 如上述 473.10 [M+1]+ 6-41 Cl 〇 1 化學键 如上述 477.0 [M+1]+ 6-42 n-Pr 〇 1 化學鍵 如上述 484.93 [M+1】+ 6-43 H s 2 化學鍵 如上述 471.0 [M-1]' 6-44 H s 1 化學鍵 如上述 459.0 [M+1]+ 6-45 H 〇 2 化學鍵 F3C~〇KNX 522.95 [M-1]' 6-46 H 〇 1 化學鍵 如上述 511.0 [M+1]+ 6-47 H s 1 化學鍵 如上述 527.1 [M+1]+ 6-48 H 〇 1 化學鍵 韻X 459.10 [M-1]* 6-49 H s 1 化學鍵 如上述 477.10 [M+1]+ -69- 200303742 (63) 發明說明續頁 化合物 R Ζ R Q 6-50 Η Ο 1 化學鍵 6-51 Η S 1 化學鍵 6-52 Η 〇 1 化學鍵 6-53 Η 0 1 化學鍵 6-54 Η S 2 化學鍵 6-55 Η S 1 化學鍵 6-56 Η 〇 2 化學鍵 6-57 Η 〇 2 化學鍵 實例7 517.0 [Μ-1Γ mx 如上述 如上述

W

MS fm/zl 577.01 [M-Ι]-593.29 [M-1]'

〇9

4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-呤唑

A · 4,5-二甲基-2-[4-(三氟曱基）苯基]-嘮唑3-氧化物，鹽酸鹽 於2-5 °C下緩慢使氯化氫氣體（250克）在4-三氟甲基苯甲 醛（400.0克，2.3莫耳）及2,3-丁二酮單肟（212克，2.055莫耳）之 8 00毫升冰醋酸溶液内起泡，費時1.5小時。於該相同溫度 下再攪拌該混合物一小時。添加3.75升第三·丁基甲醚，同 時維持該溫度於5-25 °C之間（前400毫升之添加具放熱性） -70- 200303742 發明說明續:頁 (64) _二—— 。攪摔所形成該懸浮液3 0分鐘，然後冷卻至1 0 °c ’立藉由 過濾收集該固體。以5 0 0毫升第三-丁基甲醚洗滌該滤餅’ 並於55_60°C (20毫巴）下乾燥18小時，得到550克（91%產率） 4,5-二甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-哼唑3-氧化物，鹽酸鹽： 熔點182-184°C (分解作用）。 Β·4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-嘮唑 於室溫下攪拌該標準Α化合物，4,5-二甲基-2-(4-三氟甲 基苯基）-哼唑_3_氧化物鹽酸鹽（500克，1.70莫耳）之4.06升乙 腈懸浮液1 5分鐘，然後冷卻至1 〇 °C。於1 5 °C下以3 0分鐘時 間添加491克（3.17莫耳）p〇Cl3。於室溫下攪拌該懸浮液，費 時1 6小時，然後使該混合物冷卻至1 〇 °C，並緩慢添加6升 水至該反應混合物内（前400毫升之水添加甚具放熱性）。 然後於室溫下再攪拌該懸浮液6小時，並藉由過滤收集該 固體，經2升水洗滌，於50°C (20毫巴）下乾燥至恆重，得到 如白色固體之4-氯甲基-5-曱基-2-[4·(三氟甲基）苯基μ嘮 唑（400克，85%產率）。熔點97_98°C。

Claims (1)

1. 200303742 拾、申請專利範圍 1. 一種該通式（I)化合物

   其中

   之烷基，芳基，雜芳基，芳烷I R2為氫，羥基，視需要經取 基，烷氧基，芳氧基，芳烷 或芳燒基硫； R3為氫或芳基；或 所合併之R2及R3為伸烷基， 原子可一起形成一種5 -至7_ η為零或1至2之整數； Υ為氫；或 Υ及R2與彼等所連接之該碳 學鍵，其限制條件為η等於 R4為氫；或 R4及Υ與彼等所連接之該碳 學鍵，其限制條件為η等於 I為氫，視需要經取代 .或環烷基； 代之坑基’芳基’芳燒 氧基，烷基硫，芳基硫 其與彼等所連接之該碳 員環； 原子可一起形成一種化 1 ； 原子可一起形成一種化 I，且R2及R3與彼等所連 200303742 舉請専利範園續買 接之該碳原子可一起形成一種化學鍵；或

   L為 ^ 基團，其中Ri為氫，視需要經取代 之烷基，雜芳基，芳烷基或環烷基； R”為氫，視需要經取代之烷基，烷氧基或鹵素； m為1至2之整數； Y為氫； R4為氫；或 R4及Y與彼等所連接之該碳原子可一起形成一種化 學鍵，其限制條件為m等於1 ; R與R’獨立為氫，卣素，視需要經取代之烷基，烷氧 基，芳烷基或雜芳烷基；或 R與R’合併可形成一種亞甲基二氧基，其限制條件為 R及R/與彼此所鄰接之碳原子連接；或 R與R’與所連接之碳原子合併形成一視需要經取代之 5至6員芳族或雜芳環，其限制條件為R及R’連接至彼此 相鄰之碳原子；或 R-C及R’-C可獨立經由氮取代； X為-Z-(CH2)P-Q-W，其中 Z為一種化學鍵，Ο，S，-C(O)-或-c(o)nr5-其中 r5為氫，烷基或芳烷基； p為1至8之整數； 200303742 申請專利範国續冥 Q為一種化學鍵，其限制條件為當？為丨時，z並非 化學鍵；或 Q為-0(CH2)「或_S(CH2)r-其中r為零或丨至8之整數；或 Q為-ckchDuO-，-s(ch2)K8〇-，·8((：；Η2)ι 8S-，-c(〇)-或 -C(〇)NR6-其中R0為氫，視需要經取代之烷基，環烷 基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基；或 Q 為-NR6- ’ ·ΝΙ15(：(0)-，-NR5C(〇)NH-或-NR5C(0)0-其限 制條件為P並非1 ; w為％烷基，芳基，雜環基，芳烷基或雜芳烷基丨或 W及R6與彼等所連接之該氮原子可一起形成一種8 _ 至12-員雙環，其可視需要經取代或可含有另一種 選自氧，氮及硫之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 •根據申叩專利範園第1項之化合物，其如該通式（IA)

   基團，其中Ri為氫或視需要經取代 200303742 申請專利範園續頁 r2及r3為氳；或 所合併之R2及R3為伸烷基，其與彼等所連接之該碳 原子形成6 -員環； η為零或1至2之整數； Υ為氫； R4為氫；或

   基團，其中K為氫或視需要經取代 R”為氫，視需要經取代之烷基，烷氧基或鹵素； m為1至2之整數； Y為氫； R4為鼠， R及R1獨立為氫，卣素，視需要經取代之Ci 6燒基或 烷氧基；或 所合併之R與R’一起可形成亞甲基二氧基，其限制條 件為R與R»與彼此所鄰接之碳原子連接； z為化學鍵，〇，s或_c(0)NR5_，其中&為氫，烷基或芳 烷基； P為1至5之整數； Q為化學鍵’其限制條件為當p4 i時，z並非化學鍵；或 Q為-0(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中 Γ為零；或 200303742 申請鲁利範圍繪頁 Q為-C(O)-或-C(0)NR6-其中R6為氫，視需要經取代之烷 基，環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基；或 Q 為-NR6-，-NR5C(0)-，-NR5C(0)NH-或-NR5C(0)0-，其限 制條件為p並非1 ; W為環烷基，芳基或雜環基；或 W及116與彼等所連接之該氮原子一起可形成9-至10-員雙環，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧，氮 及硫之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中

   Rp L為 Q 基團，其中I為氫或視需要經取代

   之烷基； R2及R3為氫 η為零或1至2之整數；或

   基團，其中I為氫或視需要經取代 之燒基； Rn為氫； 200303742 申請專利範圍續頁 m為1或2之整數； R為氫，鹵素，視需要經取代之CU6烷基或烷氧基； R’為氫； Z為化學鍵，Ο或S; p為1至5之整數； Q為化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵；或 Q為Ο，S或-C(0)NR6-，其中R6為氫，視需要經取代之 烷基或環烷基；或 Q 為-NR6-，-NR5C(0)NH-或-NR5C(0)0-，其中 R5為氫，烷 基或芳烷基，但其限制條件為p並非1 ; W為環烷基，芳基或雜環基；或 W及116與彼等所連接之該氮原子可一起形成9-至10-員雙環，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧，氮 及硫之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其如該通式（IB)

   Z-(CH2)p-Q-W (IB) 其中

   ο 基團，其中心為氳或視需要經取代 Rp L為 200303742 申請專利範圍續頁 η為零或1 ;或

   Ri〇 L為 u 基團，其中心為氫或視需要經取代 之貌基； m為1 ; R為氫，鹵素，視需要經取代之（^_6烷基或烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S ; p為1至5之整數； Q為化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化學键；或 Q為Ο，S或-C(0)NR6-，其中R6為氫，視需要經取代之 烷基或環烷基；或 Q 為-NR6-，-NR5C(0)NH-或-NR5C(0)0-，其中 R5為氫，烷 基或芳燒基，但其限制條件為p並非1 ; W為環烷基，芳基或雜環基；或 W及R6與彼等所連接之該氮原子可一起形成9-至10-員雙環，其可視需要經取代或可含有另一種選自氧，氮 及硫之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 L為

   基團，其中R!為氫；且η為零或1 ; 200303742 中請專利範圍續頁 R為氫，鹵素，視需要經取代之CU6烷基或Cw烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S ; p為1至4之整數； Q為化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵 ;或 Q為Ο或S ; W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 6.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中

   基團，其中h為氫； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或Cw烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S ; p為1至4之整數； Q為化學鍵，其限制條件為當p為1時，Z並非化學鍵 :或 Q為Ο或S ; W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 7.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該L基團中之 200303742 申請專利範園繪頁 非對稱中心係呈該（R)構型； 或其醫藥上可接受鹽。 8. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，自素，視需要經取代之Ci_6烷基或CN6烷氧基； Z為Ο或S ; p為2 ; Q為-NR6-，其中R6為低碳烷基； W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 10. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 1為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之（^_6烷基或CN6烷氧基； Z為化學鍵； p為2 ; Q為-C(0)NR6-，其中R6為視需要經取代之烷基； W為芳基或雜環基；或 W及116與彼等所連接之該氮原子可一起形成9-至10_ 員雙環，其可視需要經取代或可含有另一個選自氧，氮 200303742 申請專利範圍續頁 及硫之雜原子； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物之混合物。 12. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 1為氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之CU6烷基或Cw烷氧基； Z為化學鍵，Ο或S ; p為2至3之整數； Q為Ο或S ; W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物混合物。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物混合物。 14. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中W為選自以下 所組成之群組： -10- 200303742 申請參利範園績頁

   或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物混合物。 15. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 RiA氫或視需要經取代之烷基； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷棊或CN6烷氧基； Z為Ο或S ; p為1至2之整數； Q為化學鍵； W為芳基或雜環基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物混合物。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 R為氫，氯，正-丙基或甲氧基； 或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 -11 - 200303742 申#t利範園續頁 物混合物。 17·根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其W為選自以下所 組成之群組：

   或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物混合物。 18.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 R1為氫或視需要經取代之燒基； R為氫，鹵素，視需要經取代之Cw烷基或Cw烷氧基； -12- 200303742 申積專利範in續頁 Z為0或S ; p為2 ; Q為化學鍵； W為選自由以下所組成之群組：

   或其醫藥上可接受鹽；或其光學異構物；或其光學異構 物混合物。 19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為選自以下所組 成之群組： (R)-l-{4-[4-(4 -苯乳基-2 -丙基-苯氧基）-丁氧基]-苯石夤 醯基卜吖咀· 2 -羧酸； (R)-l-{4-[3-(4_苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯績 -13- 200303742 申請拳利範園續頁 醯基卜吖咀-2 -羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基] -吖咀-2 -羧酸； (r)-1-{4-[2-(4-氟-苯基）-5 -甲基-呤唑-4-基甲氧基]-苯 磺醯基卜吖咀-2 -羧酸； (r)_1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-哼唑-4-基甲氧 基]-苯磺醯基卜吖哩-2·羧酸； (r)_1_{4-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-5-甲基·噚唑-4-基 甲氧基]-苯磺醯基}-吖哩-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基）·乙氧基]-苯磺 醯基卜吖咀-2 -羧酸； (r)-1_{4-[4-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-丁氧基]-苯磺 醯基丨-吡咯啶-2 -羧酸； (R)-l-{4-[3-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯磺 醯基卜吡咯啶-2 -羧酸； 化)-1-(4-{3-[2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基）-苯氧基]-丙 氧基}-苯磺醯基）-吡咯啶-2 -羧酸； (r)-1_{4-[2-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-乙氧基]-苯磺 醯基卜吡咯啶-2 -羧酸； (r)-1_(4-{2-[2-丙基-4-(4·三氟甲基-苯氧基）-苯氧基]-乙 氧基]-苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； (1〇-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧 基]-苯磺醯基}-?比ρ各淀-2-羧酸； (R)-1-{3 -氧ι _4-[3-(4 -冬氧k基-2 -丙基-冬氧1基）-丙氧基]_ -14- 200303742 申請專利範園績頁 苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； (R)-l - {4-[3-(4 -本乳基-2 -丙基-冬乳基）-丙乳基] 3 -丙 基-苯續醯基}-?比哈淀-2-羧酸； (R)-l-{4-[3-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-丙基烷硫基]-苯磺醯基}-吡咯啶-2 -羧酸； (r)_1-{4-[2-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-乙基烷硫基]-苯磺醯基}-吡咯啶-2 -羧酸； (r)-1_{4-[3-(4-苯氧基-2 -丙基-苯氧基）-丙基]-苯磺醯 基卜吡咯啶-2 -羧酸； (r)-1_{4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基)-苯磺醯基} -吡咯啶-2 -羧酸； (r)-1_{4-[2-(4-氟-苯基）-5-甲基·呤唑-4-基甲氧基]-苯 石Η酿基} -p比鸣"淀-2 - ， (R)-l-{4-[5·甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噚唑-4-基甲氧 基]_苯續醯基丨-ρ比洛淀-2-致酸； (R)-l-{4-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-5-甲基-哼唑-4-基 甲氧基]-苯磺醯基}-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-[4-(2-聯苯-4-基-5-甲基·呤唑-4-基甲氧基）-苯磺 醯基]-吡咯啶-2 -羧酸； (R)-l-[3-甲氧基-4-(5-曱基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基]-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基甲氧基）·苯磺 醯基]-吡咯啶-2-羧酸； (r)-1_[4-(5-曱基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-3 -丙基-苯 200303742 申請專利範園續頁 石買酸基]-p比咯淀-2 - ， (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺 醯基]-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(4-氣-冬基）-5-甲基号吐-4-基甲基燒硫基] -本酿基} - ρ比鳴►淀-2 - 故， (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-吟唑-4-基甲基 烷硫基]-苯磺醯基卜吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-5-甲基-噚唑-4-基 甲基烷硫基]-苯磺醯基}-吡咯啶-2-羧酸； (r)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基）-乙氧基]-苯磺 醯基}-吡咯啶-2-羧酸； (11)-1-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧 基]-苯績酿基丨-ρ比咯淀-2-羧酸； (1〇-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4_基）-乙氧基]_ 苯磺醯基}-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘮唑-4-基]-乙氧基卜苯磺醯基}-吡咯啶-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基）-乙基烷硫基]-苯績酸基} - p比洛淀-2 -致酸； (r)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2·丙基-苯氧基）-丁氧基]-苯磺醯 基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (r)-1_{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯磺醯 基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-1-{4-[2-(4-冬氧基-2-丙基-冬氧^基）-乙氧基]-苯續酿 -16- 200303742 申請專利範圍續，頁 基}-2,3-二氫-1H-峭哚-2-羧酸； (R)-1-{3-甲乳基-4-[3·(4-本乳基-2-丙基-苯乳基）-丙氧基] -苯磺醯基}-2,3·二氫-1Η-吲哚-2-羧酸； (1〇-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基）-丙氧基]-苯 磺醯基}-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲氧基）-苯磺醯基] •2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸； (R)-l-{4_[2-(4_氟·苯基）_5_甲基-吟唑-4-基甲氧基]-苯 磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2·羧酸； (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘮唑-4-基甲氧 基]-苯磺醯基]-2,3-二氫-1H·吲哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）-5 -甲基-哼唑-4-基 甲氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-吟唑-4-基甲氧基）-苯 磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基甲氧基）-苯磺 醯基]-2,3-二氫-1H-W哚-2-羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲氧基）-3-丙基-苯 磺醯基]-2,3-二氫-1H·啕哚-2-羧酸； (R)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲基烷硫基）-苯磺 醯基]-2,3·二氫-1H-4I哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[2-(4-氟-苯基）-5·甲基-嘮唑-4-基甲基烷硫基] -苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘮唑-4_基甲基 200303742 申請專利範圍續頁 烷硫基]-苯磺醯基}·2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)_l-{4-[2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）-5 -甲基-噚唑-4-基 甲基烷硫基]-苯磺醯基卜2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸； (R)-l_{4-[2-(5 -甲基-2-苯基·嘮唑-4-基）-2 -乙氧基]-苯 磺醯基}-2,3-二氫-1H-蚓哚-2-羧酸；及 (R)-l-{3-氯·4-[2-(5-甲基·2-苯基-吟唑-4-基）-乙氧基]-苯磺醯基}-2,3·二氫-lH-吲哚-2-羧酸；（R)-l-{4-[5-甲基 _2-(4-三氟甲基-苯基）-崎唑-4-基甲基烷硫基]-苯磺醯基 } - ρ 比咯淀-2 - ， (R)-l-{4-[5 -甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-吟唑-4-基甲基 烷硫基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-啕哚-2-羧酸； 或其醫藥上可接受鹽；或其鏡像異構物；或其鏡像異構 物混合物。 20. —種活化過氧化物酶體增生劑活化受體（PPAR)之方法 ，該方法包括對需要治療之哺乳動物投予治療上有效量 之根據申請專利範圍第1項之化合物。 21. —種治療經由PPARs媒介之病症之方法，該方法包括對 需要治療之哺乳動物投予治療上有效量之根據申請專 利範圍第1項之化合物。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之方法，該方法包括投予該化 合物及治療上有效量之胰島素，胰島素衍生物或模擬物 ;胰島素促泌素；胰島素tropic磺醯脲受體配位體；胰 島素敏化劑；雙胍；α-葡萄糖苷酶抑制劑；GLP-1，GLP-1 類似物或模擬物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制 200303742 申請專利範圍續頁_ 劑；角裝婦合成酶抑制劑；FXM !^配位體；膽固醇 胺；纖維酸酿類（fibrates);菸鹼酸或阿斯匹靈。 23. -種治療下述病症之方法：血脂異常，血脂肪過多，高 膽固醇血症，動脈粥瘤硬化，血甘油三酯過多，心臟2 竭，心肌梗塞，血管病，心血管病，高血壓，肥胖症， 徵候群（Syndr〇me)_X，炎症，關節炎，癌症，阿滋海默氏 症，皮膚病，呼吸病，眼疾，過敏性腸遒病，潰瘍性結 腸炎及克隆氏病，第丨型及第2型糖尿病，該方法包括對 需要治療之哺乳動物投予治療上有效量之根據申請專 利範圍第1項之化合物。 24·—種醫藥組合物，其含治療上有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物，且併用一或多種醫藥上可接受媒劑。 25. —種醫藥組合物，其含治療上有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物，且併用治療上有效量之下述藥物： 騰島素膜島素付生物或模擬物；騰島素tropic橫酸月尿 文體配位體，胰島素敏化劑；雙胍；α_葡萄糖茄酶抑制 劑’ GLP-1 ’ GLP-i類似物或模擬物；DPPIV抑制劑； HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；pxR或 LXR配位體；膽固醇胺；纖維酸酯類；菸鹼酸或阿斯匹 靈。 26. 根據申請專利範園第24或25項任一項之醫藥組合物，其 係用以治療血脂異常，血脂肪過多，高膽固醇血症，動 脈粥瘤硬化，血甘油三酯過多，心臟衰竭，心肌梗塞， 血管病，心血管病，高血壓，肥胖症，徵候群（Syndrome)-X -19- 200303742 申讀;專利範圍續頁: ’炎症，關節炎，癌症，阿滋海默氏症，皮膚病，呼吸 病’眼疾，過敏性腸道病，潰瘍性結腸炎及克隆氏病， 葡萄糖耐量受損，高血糖，胰島素抗性，第1型及第2 型糖尿病。 27·一種製備該通式（Vila)烷化劑之方法

   其中及Rb獨立為氫，鹵素，烷基，烷氧基，三氟甲基 或芳基； 其中該方法包括在乙腈中使用氯化劑處理該通式（vilb) 化合物 σ

   (Vllb)

   其中Ra及Rb具有如通式Vila所定義之意義。 28·根據申請專利範圍第27項之方法，其中該氯化劑為氧氯 化磷。 29·根據申請專利範圍第27項之方法，其中該通式Vila烷化 為4·鼠甲基-5-甲基-2-[4-(三象甲基）苯基]号唆。 3〇·根據申請專利範圍第27項之方法，其中通式VIIb化合物 之1决為於酸觸媒及有機溶劑存在下，使用該通式2,3 丁二_單肟

   Rb (Vile) -20- 200303742 命請專利範圍續頁 縮合該通式（Vile)醛得到通式（Vllb)化合物，

   (Vlld) 其中心及Rb具有如上述申請專利範圍所定義之意義。 31.根據申請專利範圍第30項之方法，其中該酸觸媒為鹽酸 水溶液，且該有機溶劑為冰醋酸。 -21 · 200303742 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   (0