CN101842361A - 吡嗪酮衍生物及其在治疗肺病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡嗪酮衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本申请中所定义；它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。

Description

吡嗪酮衍生物及其在治疗肺病中的用途
技术领域
本发明涉及吡嗪酮衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原(allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或感染能够产生广泛的呼吸系统疾病(或呼吸疾病(respiratory disease))。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般定义为气道的炎性病症，其临床症状是由间歇性气流阻塞引起的。其临床特征为喘鸣(wheezing)、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15％的儿童和5％的成人患有哮喘。因此，治疗应当针对控制症状，以便正常的生活成为可能，与此同时为治疗根本性炎症提供基础。
COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限(airflow limitation)为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应有关。这类颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；这类症状来源于大量细胞腔隙(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。
慢性支气管炎是支气管的长期炎症，导致粘液生成增加以及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎能够引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。
肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末梢的慢性肺疾病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，不会有效地与新鲜空气交换。这导致呼吸困难，并且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。
用于治疗呼吸系统疾病的治疗药物包括皮质激素。皮质激素(也称为糖皮质类固醇或糖皮质激素)是有力的抗炎药。尽管它们作用的确切机理不清楚，但皮质激素治疗的最后结果是炎症细胞的数目、活性和进入支气管粘膜下层(bronchial submucosa)的运动性降低，导致降低的气道反应性。皮质激素还可引起支气管上皮衬层脱落(shedding of bronchial epithelial lining)减少、血管渗透性减少和粘液分泌的减少。尽管糖皮质激素治疗能够产生重要的益处，不过这些药物的功效经常远远不能令人满意，特别是在治疗COPD中。而且，尽管类固醇的使用可以引起治疗效果，不过期望的是能够使用低剂量的类固醇，以最小化可能与常规给药有关的不期望的副作用的发生和严重性。最近的研究也已经突出了患有呼吸系统疾病的患者中产生类固醇耐药性的问题。例如，已经发现患有哮喘的吸烟者对短期吸入的皮质激素疗法不敏感，但是吸烟者与非吸烟者之间的响应差异似乎因高剂量吸入的皮质激素而减小(Tomlinson等人，Thorax 2005；60：282-287)。
用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗药物是支气管扩张剂。支气管扩张剂可用于通过松驰支气管平滑肌、降低气道阻塞、降低肺充气过度和降低呼吸短促来减轻呼吸系统疾病的症状。在临床使用的支气管扩张剂包括β2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂和甲基黄嘌呤(methylxanthine)。支气管扩张剂主要针对症状缓解，它们并未被视为可改变呼吸系统疾病的自然历史。
丝氨酸/苏氨酸激酶p38是应激活化蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶家族(SAPK/MAPK)中的一员，并参与涉及与炎症性过程相关的各种响应的细胞内信号传导级联。已知存在p38激酶的四种同工型，鉴定为p38α、p38β、p38γ和p38δ。
p38途径是通过应激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)和促炎细胞因子(例如IL-1或TNF-α)活化的，并涉及通过细菌脂多糖(LPS)诱导细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和基质金属蛋白酶。通过位于活化环(activation loop)中的thr180和tyr182的双重磷酸化来活化p38通过两种双重特异性上游MAP激酶激酶(MKK)即MKK3和MKK6实现。p38本身磷酸化多种靶标，包括其它激酶和转录因子。除了对转录的作用外，p38还涉及对若干细胞因子(包括TNF-α、IL-3、IL-6和IL-8)的mRNA稳定性的控制。由此通过这种级联，p38激酶被认为在对转录和翻译的控制中起着显著作用，所述转录和翻译是诱导促炎基因以及随后促炎细胞因子如TNF-α从细胞中释放的原因。已通过研究抑制p38激酶对慢性炎症和关节炎的作用对这种机理进行了验证(Kumar等人，Nature Reviews Drug Discovery(2003)2：717-725)。具体而言，p38激酶抑制剂已被描述为治疗类风湿性关节炎的潜在药物。
除了p38活化和慢性炎症和关节炎之间的联系外，也存在牵涉p38在气道疾病特别是COPD和哮喘的发病学中的数据。应激刺激物(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可在肺环境中引起炎症。已显示p38的抑制剂抑制LPS和卵清蛋白(ovalbumin)诱导的气道TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人Br J Pharmacol，2001，132(8)，1715；Underwood等人，Am JPhysiol Lung cell Mol 200，279，L895；Duan等人，2005 Am J Respir Crit CareMed，171，571；Escott等人Br J Pharmacol.，2000，131，173；Underwood等人，J Pharmacol Exp Ther.293，281)。此外，它们在LPS、臭氧或吸烟烟雾中显著抑制中性粒细胞增多症(neutrophilia)和MMP-9的释放。也存在一批显著的临床前数据，其强调了抑制可能在肺中相关的p38激酶的潜在益处(Lee etal.Immunopharmacology，2000，47，185-200)。由此，对p38活化的治疗性抑制在气道炎症的调节中可能是重要的。当p38激酶抑制剂局部给药至肺(例如经吸入给药和鼻内递送)或经由全身途径(例如，口服、静脉内和皮下递送)时，预期发生了功效。
本发明的一个具体的方面涉及被配制成允许本申请所述的化合物局部给药至肺的药物组合物。与这种吸入药物递送有关的优点包括对于剂量吸收较大的肺表面积；快速药物吸收、快速发挥作用；避免胃肠道代谢和首过代谢(first-pass metabolism)、较低的剂量和降低的副作用。
已知的p38激酶抑制剂已经由G.J.Hanson在Expert Opinions onTherapeutic Patents，1997，7，729-733中，J Hynes等人Current Topics inMedicinal chemistry 2005，5，967-985，C Dominguez等人在Expert Opinions onTherapeutic Patents，2005，15，801-816中综述。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物或其药用盐
Figure GPA00001038085200041
其中：
R1、R1a和R2独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和CN；
R3和R4独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、OH、NR8R9、CF3、CN、芳基、杂芳基和CONR10R11，其中所述(C1-C6)烷基和所述(C1-C6)烷氧基独立任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、NR12R13、S(O)pR55和卤素；
R5选自H、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16和OR16；
R6选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基和芳基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被卤素或OH取代；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR18、S和O的杂原子；
R8和R9独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR19、S和O的杂原子；
R14和R15选自H和(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们连接的碳一起形成羰基(C＝O)；
R16选自H、芳基、(C3-C7)环烷基和
Figure GPA00001038085200051
其中所述(C3-C7)环烷基可任选被芳基取代；
R17选自H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、杂环烷基、杂芳基和NR20R21；
R22选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NR29R30、杂环烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个R28基团取代；以及其中所述芳基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和OH；
R23选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环或杂环烷基环；
X为键或(CR24R25)n基团；
R24和R25独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、杂环烷基和NR39R40；或R24和R25可与它们连接的碳原子一起形成杂环烷基环；
Z为芳基环或杂芳基环，其中所述芳基环或杂芳基环被R26和R27取代；
R26选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、芳基、-O-芳基、卤素、杂环烷基、-O-杂环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、环烷基、-O-环烷基、S(O)pR34、NR34R35和CONR34R35，其中所述(C1-C6)烷基或所述(C1-C6)烷氧基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自卤素、OH、杂环烷基或NR34R35；
R27选自H、卤素和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个卤素基团取代；
或R26和R27当与所述芳基环或杂芳基环的相邻碳原子相连时，可一起形成亚甲二氧基；
R28在每次出现时独立选自NR29R30、卤素、CH2CF3、CF3、杂环烷基、(C1-C6)烷氧基、OR36、COOR42、CONR31R32和SO2NR37R38；
R29和R30独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、SO2R41和C(O)R41，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、NR56R57或杂环烷基取代；
R31和R32独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR33、S和O的杂原子；
R34和R35独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、C连接的杂环烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、卤素、(C1-C6)烷氧基、NR58R59、C(O)OH和杂环烷基取代；或R34和R35与它们连接的氮一起形成4至7元环；
R36选自H、(C1-C6)烷基和杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被杂环烷基取代；
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立选自H和(C1-C6)烷基；
m为0或1；
n为1或2；
p在每次出现时独立选自0、1或2；
环烷基为非芳族碳环，其任选与芳基稠合，其中所述环烷基环在可行的情况下任选含有至多2个双键；以及其中除非另有说明，所述环烷基可任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素和NR43R44；
杂环烷基为C连接的或N连接的3至9元非芳族单环或二环，其任选与芳基或杂芳基稠合，其中所述杂环烷基环含有：
1或2个NR45原子，或
一个N原子，或
一个N原子和一个NR45，或
一个N原子、一个NR45和S(O)p或O原子，或
一个N原子和S(O)p或O原子，或
一个S原子，或
一个O原子；
所述杂环烷基环在可行的情况下任选含有1或2个双键；以及任选在碳上被1或2个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素、＝O、NR46R47、-C(O)NR46R47、二价取代基-OCH2CH2O-(其中末端氧原子与同一环碳原子相连)、二价取代基-CH2NHCH2-(其中末端碳原子与同一环碳原子相连)、四氢-1，1-二氧化-噻吩-3-基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被芳基、(C1-C6)烷氧基或OH取代；以及其中每个芳基可任选被以下基团取代：(C1-C6)烷氧基(其本身可任选被NR34R35取代)、(C1-C6)烷基、OH、CF3和卤素；
芳基为含有6或10个碳原子的芳族环；其中，除非另有说明，所述芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR48R49；
杂芳基为5、6、9或10元芳族环，其含有1或2个N原子以及任选的NR50原子，或一个NR50原子和S或O原子，或一个S原子，或一个O原子；其中，除非另有说明，所述杂芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR51R52；
R45选自H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、杂环烷基和NR29R30；以及其中所述C(O)O(C1-C6)烷基任选被芳基取代；
R50选自H、(C1-C6)烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、(C3-C6)环烷基和NR53R54；
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57和R59各自独立选自H和(C1-C6)烷基；
R58选自H和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被选自(C1-C3)烷氧基和OH中的基团取代。
在另一方面本发明提供了本申请定义的式(I)化合物的前药，或其药用盐。
在又一方面本发明提供了本申请定义的式(I)化合物的N-氧化物，或其前药或药用盐。
应该理解的是，某些本发明化合物可以按溶剂化(例如水合)形式和非溶剂化形式存在。应该理解的是，本发明包括所有这些溶剂化形式。
本发明还包括以下实施方案及其组合：
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1a和R2独立选自H、(C1-C4)烷基、卤素和CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1a和R2独立选自H、(C1-C4)烷基、F和Cl。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1和R1a独立选自H、F和Cl，以及R2选自(C1-C4)烷基、F和Cl。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1和R1a为H，以及R2选自(C1-C4)烷基、F和Cl。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1和R1a为H，以及R2为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R1a和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1和R1a独立选自H和F，以及R2选自(C1-C4)烷基和F。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1和R1a为H，以及R2选自(C1-C4)烷基和F。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，R1为F，以及R2为(C1-C4)烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，R1为F，以及R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，以及R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基、卤素和CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，以及R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，R1选自H和F，以及R2选自(C1-C4)烷基和F。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，R1为H，以及R2选自(C1-C4)烷基和F。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1a为H，R1为H，以及R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3和R4独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、Br、Cl、F、CN、芳基和CONR10R11，其中所述(C1-C4)烷基和所述(C1-C4)烷氧基独立任选被1、2或3个独立选自NR12R13和卤素的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3为H，以及R4选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、Cl、Br、CN、苯基和CONH2，其中甲基任选被NR12R13基团取代。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3和R4为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5选自H、芳基、杂芳基、NR16R17和杂环烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5选自杂芳基、NR16R17和杂环烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5选自NR16R17和杂环烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5为NR16R17。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R6和R7独立选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C6)环烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R6为H，以及R7选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C3-C6)环烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R6为H，以及R7选自甲氧基(OCH3)、乙氧基(OCH2CH3)和(C3-C6)环烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R6为H，以及R7为环丙基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R16为
Figure GPA00001038085200091
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R16为
Figure GPA00001038085200092
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R16为
Figure GPA00001038085200093
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R16为
Figure GPA00001038085200094
其中R22和R23各自独立表示(C1-C6)烷基，或R22和R23与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R17选自H和(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R17为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22选自H、(C1-C6)烷基、杂环烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1或2个R28基团取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22选自H和(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被单个的R28基团取代。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22选自H和支链(C1-C6)烷基；其中所述支链(C1-C6)烷基被单个的R28基团取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22选自H和异丙基；其中所述异丙基被单个的R28基团取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22选自H和(C1-C6)烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22为H。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R22为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R23为H。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R23为(C1-C6)烷基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R23为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X为键。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X为(CR24R25)n基团，以及n为1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R24和R25独立选自H、OH和(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R24和R25为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R26选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH，O-芳基、卤素、芳基、NR34R35和CONR34R35，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个独立选自卤素和NR34R35的基团取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R26选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、芳基、NR34R35和CF3。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R26选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、OH、Cl和F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R27为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R28在每次出现时独立选自杂环烷基、卤素、CF3、CH2CF3和NR29R30。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R28在每次出现时独立选自杂环烷基和NR29R30。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R28为杂环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中Z为被R26和R27取代的芳基环。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中Z为被R26和R27取代的苯环。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中杂环烷基为C连接的或N连接的5或6元非芳族单环，其任选与芳基稠合，其中所述杂环烷基环含有：
一个N原子，或
一个N原子和一个NR45，或
一个N原子和S(O)p或O原子，
并任选在碳上被1或2个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素、NR46R47和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被芳基、(C1-C6)烷氧基或OH取代；以及其中每个芳基可任选被以下基团取代：(C1-C6)烷氧基(其本身可任选被NR34R35取代)、(C1-C6)烷基、OH、CF3和卤素。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中卤素选自Cl和F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中卤素为F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中n为1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中m为0。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物或其药用盐，
Figure GPA00001038085200111
其中：
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F；
R22和R23各自独立选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C4)环烷基；
R26为(C1-C6)烷氧基，其可任选被NR34R35取代；以及
R34和R35独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R1选自H和F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R1为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R1为F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R1为F，以及R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R22和R23各自独立表示甲基或乙基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R26为被NR34R35取代的(C1-C6)烷氧基，其中R34和R35独立选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基可任选被OH取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中R26选自
-OCH2CH2NH2、
-OCH2CH2NHCH3、
-OCH2CH2NHCH2CH3、
-OCH2CH2NHCH(CH3)2、
-OCH2CH2N(CH2CH3)2、
-OCH2CH2CH2NHCH3、
-OCH2CH2CH2CH2NHCH3、
-OCH2CH2NHCH2CH2OH、
-OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OH、
-OCH2CH2NHCH(CH3)CH2OH、
-OCH2CH2NHCH2CH2CH2OH，以及
-OCH2CH2NHCH2CH(OH)CH3。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺，以及
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺，以及
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物或其药用盐
Figure GPA00001038085200141
其中：
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F；
R6为(C1-C4)烷氧基；
R22和R23各自独立选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C4)环烷基；
R26为(C1-C6)烷氧基，其可任选被NR34R35取代；以及
R34和R35独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R1选自H和F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R1为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R1为F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R6为甲氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R22和R23各自独立表示甲基或乙基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R26为被NR34R35取代的(C1-C6)烷氧基，其中R34和R35独立选自H和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基可任选被OH取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中R26为-OCH2CH2NHCH3。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物或其药用盐，所述化合物选自：
3-氟-N-甲氧基-4-甲基-5-{3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，以及
N-甲氧基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物或其药用盐
Figure GPA00001038085200151
其中：
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F；
R6为环丙基或(C1-C4)烷氧基；
R22和R23各自独立选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C4)环烷基；以及
R34和R35独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R1选自H和F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R1为H。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R1为F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R6为环丙基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R22和R23各自独立表示甲基或乙基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中R34和R35独立选自H和(C1-C4)烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺，以及
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[4-(羟基甲基)-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(1，1-二甲基乙基)甲基氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(二乙基氨基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
3-[3-[[(1R，2S)-3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[2-(3-甲基苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[2-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；以及
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[4-(1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂
Figure GPA00001038085200181
-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(4-氟-哌啶-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-[4-(三氟甲基)-哌啶-1-基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(环丙基氨基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3S)-3-羟基-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3R)-3-羟基-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(硫吗啉-4-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-[4-(四氢-1，1-二氧化-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
1-[(2S，3R)-3-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-2-甲基-3-苯基丙基]-4-哌啶甲酰胺
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(哌啶-4-基氨基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[4-(甲基氨基)丁氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]丁氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]丙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-6-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(哌啶-4-基氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-[2-[2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-[2-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-氟乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基丙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
3-[3-[[1-[2-[2-(环丁基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[3-[[1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-乙基-1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-1-(2-甲基苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-1-(3-甲基苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[5-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[5-氟-2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]-5-氟苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1-{5-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(5-氟-2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-({1-[3-氟-2-(2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)-3-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(3-氟-2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]-3-氟苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{3-[(1-{3-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-乙基-3-[3-({1-[2-(2-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-乙基-3-{3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-({1-[2-(2-{[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-({1-[2-(2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{2-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{3-[(1-{2-[2-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(1-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{2-氧代-3-[(1-{2-[2-(丙基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-(二甲基氨基)-3-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-{2-[1-({4-[5-(环丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基}氨基)-1-甲基乙基]苯氧基}乙基)甘氨酸
N-(2-{2-[1-({4-[5-(环丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基}氨基)-1-甲基乙基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-氟-N-甲氧基-4-甲基-5-{3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[1-甲基-1-(2-{[2-(甲基氨基)乙基]硫基}苯基)乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
3-{3-[(1-{2-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-甲基-1-{2-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(2-{2-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-哌啶-1-基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
4-氯-N-环丙基-3-[3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
4-氯-N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
4-氯-N-环丙基-3-[3-({1-[2-(2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
4-氯-N-环丙基-3-[3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IB)化合物或其药用盐，
Figure GPA00001038085200281
其中：
R1和R2独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和CN；
R3和R4独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、OH、NR8R9、CF3、CN、芳基、杂芳基和CONR10R11，其中所述(C1-C6)烷基和所述(C1-C6)烷氧基独立任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、NR12R13、S(O)pR55和卤素；
R5选自H、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16和OR16；
R6选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、杂芳基和芳基；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR18、S和O的杂原子；
R8和R9独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR19、S和O的杂原子；
R14和R15选自H和(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们连接的碳一起形成羰基(C＝O)；
R16选自H、芳基、(C3-C7)环烷基和
其中所述(C3-C7)环烷基可任选被芳基取代；
R17选自H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、杂环烷基、杂芳基和NR20R21；
R22选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NR29R30、杂环烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个R28基团取代；以及其中所述芳基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和OH；
R23选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环或杂环烷基环；
X为键或(CR24R25)n基团；
R24和R25独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、杂环烷基和NR39R40；或R24和R25可与它们连接的碳原子一起形成杂环烷基环；
Z为芳基环或杂芳基环，其中所述芳基环或杂芳基环被R26和R27取代；
R26选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、芳基、-O-芳基、卤素、杂环烷基、-O-杂环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、环烷基、-O-环烷基、S(O)pR34、NR34R35和CONR34R35，其中所述(C1-C6)烷基或所述(C1-C6)烷氧基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自卤素、杂环烷基或NR34R35；
R27选自H、卤素和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个卤素基团取代；
或R26和R27当与所述芳基环或杂芳基环的相邻碳原子相连时，可一起形成亚甲二氧基；
R28在每次出现时独立选自NR29R30、卤素、CH2CF3、CF3、杂环烷基、(C1-C6)烷氧基、OR36、COOR42、CONR31R32和SO2NR37R38；
R29和R30独立选自H、(C1-C6)烷基、SO2R41和C(O)R41，其中所述(C1-C6)烷基可任选被NR56R57或杂环烷基取代；
R31和R32独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，所述杂环任选还含有选自NR33、S和O的杂原子；
R34和R35独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、卤素、(C1-C6)烷氧基、NR58R59和杂环烷基取代；或R34和R35与它们连接的氮一起形成4至7元环；
R36选自H、(C1-C6)烷基和杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被杂环烷基取代；
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立选自H和(C1-C6)烷基；
m为0或1；
n为1或2；
p在每次出现时独立选自0、1或2；
环烷基为非芳族碳环，其任选与芳基稠合，其中所述环烷基环在可行的情况下任选含有至多2个双键；以及其中除非另有说明，所述环烷基可任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素和NR43R44；
杂环烷基为C连接的或N连接的3至9元非芳族单环或二环碳环，其任选与芳基稠合，其中所述杂环烷基环含有：
1或2个NR45原子，或
一个N原子，或
一个N原子和一个NR45，或
一个N原子、一个NR45和S(O)p或O原子，或
一个N原子和S(O)p或O原子，或
一个S原子，或
一个O原子；
所述杂环烷基环在可行的情况下任选含有1或2个双键；以及任选在碳上被1或2个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素、NR46R47和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被芳基、(C1-C6)烷氧基或OH取代；以及其中每个芳基可任选被以下基团取代：(C1-C6)烷氧基(其本身可任选被NR34R35取代)、(C1-C6)烷基、OH、CF3和卤素；
芳基为含有6或10个碳原子的芳族环；其中，除非另有说明，所述芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR48R49；
杂芳基为5、6、9或10元芳族环，其含有1或2个N原子以及任选的NR50原子，或一个NR50原子和S或O原子，或一个S原子，或一个O原子；其中，除非另有说明，所述杂芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR51R52；
R45选自H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、杂环烷基和NR29R30；以及其中所述C(O)O(C1-C6)烷基任选被芳基取代；
R50选自H、(C1-C6)烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、(C3-C6)环烷基和NR53R54；
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立选自H和(C1-C6)烷基。
就式(IB)化合物而言，本发明的实施方案包括这样的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自如本申请上文在涉及式(I)化合物的实施方案中所定义的那样。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IC)化合物或其药用盐，
Figure GPA00001038085200311
其中：
R1和R2独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和CN；
R3和R4独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、OH、NR8R9、CF3、CN、芳基、杂芳基和CONR10R11，其中所述(C1-C6)烷基和所述(C1-C6)烷氧基独立任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、NR12R13、S(O)pR55和卤素；
R5选自H、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16和OR16；
R6选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基和芳基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被卤素或OH取代；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR18、S和O的杂原子；
R8和R9独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR19、S和O的杂原子；
R14和R15选自H和(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们连接的碳一起形成羰基(C＝O)；
R16选自H、芳基、(C3-C7)环烷基和
Figure GPA00001038085200321
其中所述(C3-C7)环烷基可任选被芳基取代；
R17选自H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、杂环烷基、杂芳基和NR20R21；
R22选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NR29R30、杂环烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个R28基团取代；以及其中所述芳基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和OH；
R23选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环或杂环烷基环；
X为键或(CR24R25)n基团；
R24和R25独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、杂环烷基和NR39R40；或R24和R25可与它们连接的碳原子一起形成杂环烷基环；
Z为芳基环或杂芳基环，其中所述芳基环或杂芳基环被R26和R27取代；
R26选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、芳基、-O-芳基、卤素、杂环烷基、-O-杂环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、环烷基、-O-环烷基、S(O)pR34，NR34R35和CONR34R35，其中所述(C1-C6)烷基或所述(C1-C6)烷氧基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自卤素、杂环烷基或NR34R35；
R27选自H、卤素和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个卤素基团取代；
或R26和R27当与所述芳基环或杂芳基环的相邻碳原子相连时，可一起形成亚甲二氧基；
R28在每次出现时独立选自NR29R30、卤素、CH2CF3、CF3、杂环烷基、(C1-C6)烷氧基、OR36、COOR42、CONR31R32和SO2NR37R38；
R29和R30独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、SO2R41和C(O)R41，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、NR56R57或杂环烷基取代；
R31和R32独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR33、S和O的杂原子；
R34和R35独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、卤素、(C1-C6)烷氧基、NR58R59和杂环烷基取代；或R34和R35与它们连接的氮一起形成4至7元环；
R36选自H、(C1-C6)烷基和杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被杂环烷基取代；
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立选自H和(C1-C6)烷基；
m为0或1；
n为1或2；
p在每次出现时独立选自0、1或2；
环烷基为非芳族碳环，其任选与芳基稠合，其中所述环烷基环在可行的情况下任选含有至多2个双键；以及其中除非另有说明，所述环烷基可任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素和NR43R44；
杂环烷基为C连接的或N连接的3至9元非芳族单环或二环，其任选与芳基稠合，其中所述杂环烷基环含有：
1或2个NR45原子，或
一个N原子，或
一个N原子和一个NR45，或
一个N原子、一个NR45和S(O)p或O原子，或
一个N原子和S(O)p或O原子，或
一个S原子，或
一个O原子；
所述杂环烷基环在可行的情况下任选含有1或2个双键；以及任选在碳上被1或2个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素、＝O、NR46R47、-C(O)NR46R47、二价取代基-OCH2CH2O-(其中末端氧原子与同一环碳原子相连)、二价取代基-CH2NHCH2-(其中末端碳原子与同一环碳原子相连)、四氢-1，1-二氧化-噻吩-3-基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被芳基、(C1-C6)烷氧基或OH取代；以及其中每个芳基可任选被以下基团取代：(C1-C6)烷氧基(其本身可任选被NR34R35取代)、(C1-C6)烷基、OH、CF3和卤素；
芳基为含有6或10个碳原子的芳族环；其中，除非另有说明，所述芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR48R49；
杂芳基为5、6、9或10元芳族环，其含有1或2个N原子以及任选的NR50原子，或一个NR50原子和S或O原子，或一个S原子，或一个O原子；其中，除非另有说明，所述杂芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR51R52；
R45选自H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、杂环烷基和NR29R30；以及其中所述C(O)O(C1-C6)烷基任选被芳基取代；
R50选自H、(C1-C6)烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、(C3-C6)环烷基和NR53R54；
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立选自H和(C1-C6)烷基。
就式(IC)化合物而言，本发明的实施方案包括这样的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自如本申请上文在涉及式(I)化合物的实施方案中所定义的那样。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物，其具有5.0或更大的p38αpIC50值。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物，其具有6.0或更大的p38αpIC50值。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物，其具有7.0或更大的p38αpIC50值。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物，其具有8.5或更大的p38αpIC50值。
在上述实施方案的上下文中，p38αpIC50值根据本申请下文所述的p38α酶测定法来确定。
定义
除非另有说明，卤素选自Cl、F、Br和I；
环烷基如上文所定义。合适的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯、环戊-1，3-二烯、环己烯和环己-1，4-二烯(任选如上文所述的那样被取代)。与芳基稠合时的合适环烷基的实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基(任选如上文所述的那样被取代)。
杂环烷基如上文所定义。合适的杂环烷基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶基、吗啉基、N-甲基吗啉基、硫吗啉基、1-氧化-硫吗啉基、1，1-二氧化-硫吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂
Figure GPA00001038085200351
基、氧杂氮杂
Figure GPA00001038085200352
基、二氮杂
Figure GPA00001038085200353
基、1，2，3，4-四氢吡啶基和
Figure GPA00001038085200354
(任选如上文所述的那样被取代)。当与芳基或杂芳基稠合时合适的杂环烷基的实例包括1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、四氢咪唑并吡嗪基团、四氢咪唑并吡啶基团和二氢吲哚基(任选如上文所述的那样被取代)。
芳基如上文所定义。合适芳基的实例包括苯基和萘基(任选如上文所述的那样被取代)。
杂芳基如上文所定义。合适杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基(任选如上文所述的那样被取代)。
除非另有说明，含有所需数目碳原子的烷基、烷氧基、烯基和炔基可以是支链的或直链的。合适烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合适烷氧基的实例包括甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。合适烯基的实例包括1，1-乙烯基、1，2-乙烯基、1，1-丙烯基、1，2-丙烯基、1，3-丙烯基和2，2-丙烯基。合适炔基的实例包括丙-1-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基和己-1-炔基。
如在“C连接的杂环烷基”中的术语“C连接的”表示所述杂环烷基经由环碳原子连接。
如在“N连接的杂环烷基”中的术语“N连接的”表示所述杂环烷基经由环氮原子连接。
“药用盐”表示生理学或毒理学容许的盐，适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如(i)当本发明化合物含有一个或多个酸性基团例如羧基时，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺(如二乙胺、N-甲基-葡萄糖胺、二乙醇胺)或氨基酸(例如赖氨酸)等形成的盐；(ii)当本发明化合物含有碱性基团如氨基时，可形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、昔萘酸盐、对乙酰氨基苯甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
在一个实施方案中，药用盐可包括药用有机酸尤其是羧酸和磺酸的盐，包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、枸橼酸盐、对氯苯磺酸盐、环戊酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、泛酸盐(pantothenate)、扑酸盐(pamoate)、巴莫盐(panoic)、果胶酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、新戊酸盐、糖精酸盐(saccharin)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、反式肉桂酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、十一酸盐；以及包括无机酸的盐如氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
不是药用盐的盐作为中间体仍然是有价值的。
也可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，参见″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use″，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
“前药”是指可在体内通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)转化为本发明化合物的化合物。用于形成前药的合适基团描述在The Practice ofMedicinal Chemistry，第2版.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18，379.(1987)中。
本发明化合物可呈非溶剂化和溶剂化形式存在。本申请使用的术语“溶剂化物”用于描述分子复合物，其包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药用分子例如乙醇。当溶剂为水时采用术语“水合物”。
当本发明化合物以一种或多种几何异构、光学异构、非对映异构、对映异构和互变异构形式存在(包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-形式和内消旋形式、酮和烯醇形式)时，除非另有说明，提及具体化合物时包括所有这些异构形式，包括外消旋形式及其其它混合物。适当时所述异构体可从它们的混合物中通过应用或采用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)分离。适当时所述异构体可应用或采用已知方法(例如不对称合成)分离。
技术人员应该理解本发明化合物可按已知方式，以各种方法制备。以下的途径仅仅阐述了可用于合成式(I)化合物的一些方法。
Figure GPA00001038085200381
因此，本发明提供了制备式(I)化合物或其药用盐的方法，其包括对式(II)化合物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，L1为离去基，通常为卤素)进行官能化，以及任选进行以下的一步或多步：
(i)将所述化合物转化为另一种式(I)化合物；
(ii)形成该化合物的药用盐。
Figure GPA00001038085200382
式(II)化合物的2(1H)-吡嗪酮环的C5位官能化可涉及C-H、C-C、C-N、C-S或C-O键的形成。反应可通过过渡金属如钯或铜催化，并适宜地在有机溶剂(如甲苯、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷)中及任选在适当碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠)的存在下，在例如0至200℃的温度进行。在脱卤化反应中，可使用还原剂如氢气、甲酸钠、甲酸铵、甲酸、1，3-或1，4-环己二烯。通常，当R4为H时，在N，N-二异丙基乙胺的存在下可使用甲酸铵的乙醇溶液。
可供选择地，式(I)化合物或其药用盐可如下制备：使式(III)化合物(其中W1表示离去基(例如羟基、烷氧基、酰氧基或卤素))与式(IV)化合物反应。
Figure GPA00001038085200383
典型地，若化合物(III)为酯形式如甲酯或乙酯，反应可如下进行：用式(IV)化合物在有机卤化镁(通常为异丙基氯化镁或环戊基溴化镁或三烷基铝)存在下，在合适的无水溶剂(如乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷)中，在例如-78℃至环境温度(25℃)的温度处理式(III)化合物。可供选择地，(III)和(IV)的反应可在热条件下在合适的有机溶剂或稀释剂(例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮)中，在升高的温度例如在40至130℃的温度反应。
当W1为OH时，可通过以下方式将羧酸首先转化为酰卤：用草酰卤在-5℃至35℃的温度在惰性溶剂如二氯甲烷中处理。典型地，然后用式(IV)的胺在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在非亲核碱(如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺)存在下处理酰卤；或当W1为OH时，可将羧酸首先转化为式(III)的其它合适反应性衍生物，例如混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯形成的酸酐；通过醇在酸或碱存在下反应形成的酯；活性酯，例如通过酸与酚如五氟苯酚反应形成的酯，与酯如三氟乙酸五氟苯酯反应形成的酯或与醇如N-羟基苯并三唑形成的酯；
或者，式(III，W1＝OH)的酸可与式(IV)的胺在酰胺偶联剂如二环己基碳二亚胺、Pybop(苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure GPA00001038085200391
六氟磷酸铵)或PyBroP(溴-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)存在下反应。
若化合物(III)为酸形式，所述化合物可如下制备：在碱性条件(例如用氢氧化锂/甲醇-水混合物处理)、氢解条件(例如在适当的溶剂中在钯/碳存在下用氢气处理)或酸性条件(例如用48％HBr或三氟乙酸处理)下对相应的酯进行水解。
式(II)化合物可使用针对从式(III)化合物制备式(I)化合物所述的方法，从式(V)化合物(其中W1表示离去基(例如羟基、烷氧基、酰氧基或卤素)，R1、R2、R3和R5如式(I)中所定义以及L1为离去基，通常为卤素)制备。
Figure GPA00001038085200392
此外，可使用针对从式(II)化合物制备式(I)化合物所述的方法，从式(V)化合物(其中W1表示烷氧基和R1、R2、R3、R5和L1如上文所定义)方便地制备式(III)化合物。
Figure GPA00001038085200401
式(V)化合物可通过以下方式方便地从式(VI)化合物(其中L1和L2为离去基，通常为卤素，以及R1、R2、R3如上文所定义，W1为烷氧基)制备：用式(VII)(其中Y表示氢(例如在胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇、苯硫酚中)或金属(例如在氰化物、格氏试剂中))的各种亲核试剂对L2离去基进行选择性亲核芳香性取代。反应可在合适的有机溶剂(如甲苯、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷)中以及任选在适当碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、氢化钠)存在下，在例如-78至200℃的温度，最适宜在环境温度(25℃)下进行。当R5为(CR14R15)mNR16R17(其中R14、R15、R16和R17如权利要求1中所定义，以及m＝0)时，反应通常在四氢呋喃中在环境温度或升高的温度在叔胺如N，N-二异丙基乙胺存在下进行。
此外，式(V)化合物(其中R5为芳基、杂芳基、烯基、炔基或CH2R16，其中R16如权利要求1中所定义)，可在过渡金属催化的交叉偶联反应(例如Suzuki、Negishi、Kumada、Stille、Sonogashira、Hiyama或Heck交叉偶联反应)中从式(VI)化合物和式(VII)化合物如烯、炔、硼酸及其酯、锡烷和硅烷制备。反应可在有机溶剂(如甲苯、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷)中在适当碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、氢化钠)的存在下，在例如0至150℃的温度进行。
在另一种方法中，式(VI)化合物可从式(IX)化合物(其中R1、R2、R3如上文所定义，以及W1为烷氧基)如下制备：用合适的卤化试剂如N-卤代琥珀酰亚胺在碱如碳酸钠和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下处理。
Figure GPA00001038085200411
式(VI)化合物可方便地如下制备：用相应的草酰卤如草酰溴或草酰氯在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、氯苯、二氯苯、氯仿)中，任选在合适的盐例如四乙基溴化铵存在下，在例如20至200℃的温度处理式(VIII)化合物或其盐(其中R1、R2、R3如上文所定义，W1为烷氧基)。典型地，反应用草酰溴在1，2-二氯苯中在100℃进行。
Figure GPA00001038085200412
式(VIII)化合物(其中R1、R2和R3如上文所定义，W1为烷氧基)可方便地通过用式(XI)化合物(其中L3为离去基，通常为卤素并如上文所定义)处理式(X)化合物或其盐来制备。反应可在非亲核碱(如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠)存在下，在惰性溶剂(如甲苯、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)中，在例如0至150℃的温度进行，优选在四氢呋喃中在N，N-二异丙基乙胺存在下在回流下进行。
可供选择地，式(VIII)化合物可在以下反应中制备：使式(X)化合物与式(XII)化合物(其中R3如上文所定义)和氰化物(如氰化钠、氰化钾或氰化三甲基硅烷)在合适的溶剂(如乙腈、乙酸、甲醇、乙醇、水、丙酮、甲苯)中，任选在合适的路易斯酸(例如三氟甲磺酸、硫酸镁、氯化镍、氯化锌)存在下，在例如0至200℃的温度，最方便在环境温度(25℃)反应。
Figure GPA00001038085200413
式(III)化合物可方便地如下制备：在碱存在下在合适的有机溶剂如甲醇中用式(XIV)化合物(其中R3和R4如上文所定义)处理式(XIII)化合物(其中R1、R2、R5如上文所定义，W1为烷氧基)。
式(IX)化合物(其中R1、R2和R3如上文所定义，以及W1为烷氧基或烷基氨基)可通过用式(XIV)化合物(其中R3为H)处理式(XIII)化合物类似地制备。
Figure GPA00001038085200421
式(XIII)化合物可方便地从式(X)化合物和相应的氨基酸衍生物(XV)(其中R5如上文所定义，W2为羟基或烷氧基)在标准酰胺偶联反应中，使用针对从式(III)化合物制备式(I)化合物所述的方法制备。
式(VII)的手性纯化合物(其中R5为(CR14R15)mNR16R17，其中m＝0，R17＝H和R16如权利要求1中所定义)可从式(XVI)化合物(其中Z、X、R22和R23如权利要求1中所定义)可方便地如下制备：用合适的酸如盐酸或三氟乙酸在合适的有机溶剂(例如甲醇、乙醇或1，4-二氧杂环己烷)中，在0至100℃的温度，最方便在环境温度(25℃)处理。典型地，反应用氯化氢在1，4-二氧杂环己烷/甲醇中在环境温度(25℃)进行。
式(XVI)化合物(其中Z、X、R22和R23如权利要求1中所定义)可方便地如下制备：使式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物(其中Z和X如权利要求1中所定义，M为金属(例如镁、铝、铈、锂、铟)或类金属(metaloid)(例如硼))的合适衍生物在合适的溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷)中，以及任选在适当的金属催化剂(例如二(乙腈)[(1，2，5，6-η)-1，5-环辛二烯]-四氟硼酸铑)存在下，在例如-78至100℃的温度反应。典型地，反应用格氏试剂在二氯甲烷中，在例如-40至0℃的温度进行。
Figure GPA00001038085200422
式(XVII)化合物(其中R22和R23如权利要求1中所定义)可方便地如下制备：使式(XIX)化合物与合适的亚磺酰亚胺在合适的溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷)中，在合适的脱水剂(例如乙醇钛(IV)、硫酸铜(II)、硫酸钠(I))存在下，在例如0至100℃的温度，最方便在环境温度(25℃)反应。典型地，反应用(R)或(S)2-甲基-2-丙亚磺酰胺在乙醇钛(IV)存在下在四氢呋喃中在环境温度(25℃)进行。
Figure GPA00001038085200431
式(IV)、(VII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)、(XIX)化合物要么为市售的、文献中已知的，要么可使用已知技术由本领域技术人员来制备。
Figure GPA00001038085200432
式(X)化合物(其中R1、R2和R3如上文所定义(具体而言，R1＝F，R2＝Me)，W1为烷氧基)可通过还原式(XX)化合物(其中Z＝氢、氯、溴或碘，以及Y＝硝基、亚硝基或氨基)方便地制备。典型的还原剂包括例如，氢气、甲酸钠、甲酸铵、甲酸、1，3-或1，4-环己二烯。典型地反应可通过过渡金属如钯催化，并方便地在有机溶剂(例如但不限于甲苯、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷)中，以及任选在适当碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠)的存在下，在例如0至200℃的温度进行。优选地，当R1＝F，R2＝Me以及W1＝OMe、X＝Cl，Y＝硝基时，反应使用Pd/C和氢气/N，N-二异丙基乙胺或甲酸铵/乙醇在室温至80℃之间的温度进行。
式(XX)化合物(其中W1为烷氧基)可方便地通过酯化反应从(XX)(其中W1为OH)制备。这可使用醇溶剂如甲醇或乙醇在例如酸催化下进行。所述酸可包括硫酸或盐酸，或反应可经由加入过量氯三甲基硅烷进行，以及可在例如0至150℃的温度，优选在甲醇中在室温用过量氯三甲基硅烷进行。
类型(XX)的化合物(W1为OH、Z＝Cl、R1＝F R2＝Me)是文献中(如DE3441788)已知的，或可由本领域技术人员使用已知技术制备。
这种途径提供了明显优于其它文献途径的优点，所述文献途径经由潜在爆炸性的硝基芳基重氮盐进行(J Chem Soc 1960，672-6)。
在一个实施方案中，本发明提供了通过以下方式制备如上定义的式(I)化合物或其药用盐的方法：使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
Figure GPA00001038085200441
在式(III)化合物中，R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中定义，W1为离去基；
Figure GPA00001038085200442
在式(IV)化合物中，R6和R7如式(I)中定义。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羟基、羧基或氨基可能需要被保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可能涉及在某一阶段用一种或多种保护基进行保护和/或脱除保护基。官能团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in OrganicSynthesis′，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和‘Protecting Groups’，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中。可使用常规方法将上文的式(I)化合物转化为药用盐。
用于制备式(I)化合物的一些中间体化合物本身是新颖的化合物。因此，在本发明的一个实施方案中，其进一步提供了式(VA)化合物或其盐，
Figure GPA00001038085200443
其中：
W1为OH或(C1-C4)烷氧基；
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F；
R4为H或Br；
R22和R23各自独立表示甲基，或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；以及
R26选自OH、-OCH2苯基或OCH2CH2Cl。
在一个实施方案中，本发明提供了式(VA)化合物或其盐，其中W1为OH或OMe；R1为H或F；R2为甲基；R4为H或Br；
R22和R23各自独立表示甲基，或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；以及
R26为OH、-OCH2苯基或OCH2CH2Cl。
在本发明的另一个实施方案中，其进一步提供了式(VIA)化合物或其盐，
其中：
W1为OH或(C1-C4)烷氧基；以及
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F。
在一个实施方案中，本发明提供了式(VIA)化合物或其盐，其中W1为OH或OMe；R1为H或F；以及R2为甲基。
在另一个实施方案中本发明提供了化合物(XXI)或其盐，
本发明化合物作为药物，特别是作为p38激酶抑制剂具有活性。可用所述化合物治疗的疾病和病症包括：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘、间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
因此，本发明还提供了如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐，其用于治疗。
在另一个方面，本发明提供了如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非另有与此相反的说明，术语″治疗″也包括“预防”。术语″治疗的″和″治疗地″也相应地解释。
本发明另一方面提供了在患有疾病或面临感染疾病危险的哺乳动物中治疗所述病症的方法，其包括给予需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐。
本发明还提供了如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)的药物中的用途。
本发明还提供了如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐，其用于治疗COPD。
本发明还提供了如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明还提供了如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐，其用于治疗哮喘。
本发明还提供了在温血动物如人中治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)的方法，其包括给予需要所述治疗的哺乳动物有效量的如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐。
本发明还提供了在温血动物如人中治疗哮喘的方法，其包括给予需要所述治疗的哺乳动物有效量的如上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐。
为了使用本发明化合物对温血动物如人进行治疗性处置，通常根据标准药学实践将所述成分配制成药物组合物。
因此在另一方面本发明提供了药物组合物，其包含如上文定义的本发明化合物以及药用辅料、稀释剂或载体。在另一方面本发明提供了制备所述组合物的方法，其包括将活性成分与药用辅料、稀释剂或载体混合。取决于给药模式，所述药物组合物将包含例如0.05至99％w(重量百分数)，如0.05至80％w，例如0.10至70％w，如0.10至50％w活性成分，所有重量百分数都是基于总的组合物。
对于期望治疗的病症，可以标准的方式，例如通过局部(例如给药至肺和/或气道或给药至皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药本发明化合物。出于这些目的，可通过在本领域中已知的方法将本发明的化合物配制成以下形式，例如，气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(液体)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂和无菌可注射水性或油性溶液剂或混悬剂。合适的本发明药物组合物为适于以单位剂型(例如片或胶囊)进行口服给药的药物组合物，所述单位剂型包含0.1mg至1g的活性成分。
在另一方面，本发明的药物组合物是适于静脉内、皮下或肌内注射的药物组合物。每位患者可接受的静脉内、皮下或肌内剂量为例如0.01mgkg-1至100mgkg-1化合物，例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1本发明化合物，将组合物每日给药1至4次。静脉内、皮下或肌内剂量可通过推注的方式给予。可供选择地静脉内剂量可通过历时一段时间连续输注给予。可供选择地每位患者接受的每日口服剂量约等于每日肠胃外剂量，将组合物每日给药1至4次。
另一种合适的本发明药物组合物为适于吸入给药的药物组合物，当治疗呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘时，吸入是特别有用的给予本发明化合物的方法。当吸入给药时，式(I)化合物在μg范围的剂量可有效使用，例如0.1至500μg、0.1至50μg、0.1至40μg、0.1至30μg、0.1至20μg、0.1至10μg、5至10μg、5至50μg、5至40μg、5至30μg、5至20μg、5至10μg、10至50μg、10至40μg、10至30μg或10至20μg活性成分。
在本发明的一个实施方案中，其提供了药物组合物，所述药物组合物包含如上文定义的本发明化合物，以及结合有药用辅料、稀释剂或载体，将所述组合物配制成用于吸入给药。
当吸入给药时，计量吸入装置可以用于给予分散在适合的推进剂中的活性成分，其中含有或没有额外的赋形剂(例如乙醇)、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂或稳定剂。适合的推进剂包括烃、氯氟碳和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂，或者任意所述推进剂的混合物。优选的推进剂是P134a和P227，它们各自可以单独使用或者与其他推进剂和/或表面活性剂和/或其他赋形剂组合使用。也可以使用单位剂量或多剂量制剂形式的雾化含水混悬剂，或者优选为溶液剂，其中含有或没有适合的pH和/或张力调节剂。
干粉吸入器可以用于单独地给予活性成分或者给予活性成分与药用载体的组合，在给予活性成分与药用载体的组合情况时，以微细粉碎的粉末或者有序混合物的形式给药。干粉吸入器可以是单剂量或多剂量，并且可以采用干粉或含有粉末的胶囊。
计量吸入器、雾化器和干粉吸入装置是公知的，多种这类装置是可获得的。
本发明还涉及组合治疗，其中将本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或先后给予，或作为与另一种或多种治疗剂在一起的组合制剂而给予，以用于治疗所列病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下列出的一种或多种治疗剂组合。
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧合酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如葡糖胺。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
此外本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)或靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(例如CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)，即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886或BAY x 1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；或化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)或BAY x 7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或肠胃外给药。
本发明还涉及本发明化合物与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、吡布特罗(pirbuterol)或indacaterol或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠的组合。
本发明还涉及本发明化合物与糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松的组合。
本发明还涉及本发明化合物与调节核激素受体(例如PPARs)的药物的组合。
本发明还涉及本发明化合物与免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))的组合。
本发明还涉及本发明化合物与其它全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的组合。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如他汀类(statin)或贝特类(fibrate)；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：肠胃外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明化合物也可与抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))组合使用。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)p38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
本发明化合物也可与现有的治疗癌症的治疗剂组合使用，例如合适的药物包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳香酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过其它机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
在另一方面，本发明提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)化合物或其药用盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品例如可为药物组合物，其包含第一活性成分和其它活性成分的混合物。可供选择地，药物产品例如可包含单独的药物制剂中的第一活性成分和其它活性成分，以适于向需要所述治疗的患者同时、先后或顺序给药。
本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂，如同工型PDE4D抑制剂、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。所述实例包括以下化合物：
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚满基氧基-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-3-甲酰胺(CI-1044)，
3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯甲基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(1S-外)-5-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]四氢-2(1H)-嘧啶酮(Atizoram)，
N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，
β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)，
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸(西洛司特)，
8-氨基-1，3-二(环丙基甲基)黄嘌呤(西潘茶碱)，
N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)，
5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚胺基噻唑烷-4-酮(达布非酮)，
2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(异丁司特(Ibudilast))，
甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(Lirimilast)，
(-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(Mesopram)，
(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]二氮杂萘(普马芬群)，
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(罗氟司特)，
罗氟司特的N-氧化物，
5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)，
2，3，6，7-四氢-2-(均三甲基苯基亚胺基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(曲喹辛)和
3-[[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol，TA 2005，以化学方法鉴定为2(1H)-喹诺酮；8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-一盐酸盐，[R-(R*，R*)]也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鉴定的，并披露于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933披露的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167披露的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中披露的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US 2005/222144中披露的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本实施方案的药物产品的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或MMP12抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸盐)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、曲安西龙(例如为丙酮化合物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535披露的甾类酯、WO 2002/00679、WO 2005/041980中披露的甾类，或甾类GSK 870086，GSK 685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的抗胆碱能药的实例包括例如毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂，如M3拮抗剂)、例如异丙托铵(例如异丙托溴铵)、噻托铵(例如为噻托溴铵)、氧托铵(例如为氧托溴铵)、托特罗定、哌仑西平、替仑西平、格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵或R，S-和S，R-格隆溴铵的混合物)、溴美喷酯(例如为溴化物)、奎宁环衍生物，如US2003/0055080中披露的3(R)-(2-羟基-2，2-二噻烯-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物；如WO 2003/087096和WO2005/115467和DE 10050995中披露的奎宁环衍生物；或GSK 656398或GSK961081。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中披露的药物。
具体实施方式
实验方法
使用了以下缩写：
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
THF     四氢呋喃
DMA     N，N-二甲基乙酰胺
DCM     二氯甲烷。
在实施例中，在Varian Unity Inova光谱仪上以300或400MHz的质子频率测量NMR光谱。由微波辐射加热的反应使用CEM Discover Microwave进行。具有手性中心的实施例可能在NMR中作为外消旋体的混合物出现。在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP1100 MSDG1946A光谱仪上测量MS光谱。使用Waters或
Figure GPA00001038085200602
柱或Phenomenex
Figure GPA00001038085200603
(使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈、0.1％氨水∶乙腈或0.1％乙酸铵∶乙腈作为洗脱剂)进行制备性HPLC分离。SCX和NH2树脂获自Varian Incorporated。使用市售化学命名软件包Index ACDLABS 8.0产生化合物名称。
实施例1
N-环丙基-3-[3-(2-氟-苄基氨基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200604
a)3-[(氰基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
向搅拌的3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯(10.0g)于无水四氢呋喃中的溶液中先后加入N，N-二异丙基乙胺(12.6mL)和溴乙腈(5.1mL)。将反应混合物在氮气气氛下回流加热同时搅拌12h。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后减压除去溶剂，得到副标题化合物，其为固体(12.4g)。
MS：APCI(+ve)178(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200611
(DMSO-d6，300MHz)7.31(1H，dd)，7.23-7.17(2H，m)，5.91(1H，t)，4.33(2H，d)，3.83(3H，s)，2.17(3H，s)。
b)3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯
向3-[(氰基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1a，5.0g)中加入1，2-二氯苯(50mL)和草酰溴(11.5mL)。将反应混合物在100℃加热4h，然后减压除去挥发物，残余物用甲苯共沸两次。纯化(SiO2色谱，用二氯甲烷洗脱)，得到副标题化合物，其为固体(7.2g)。
MS：APCI(+ve)401/403/405(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200612
(DMSO-d6，400MHz)8.08(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.46(1H，d)，7.29(1H，s)，3.92(3H，s)，2.25(3H，s)。
c)N-环丙基-3-[3-(2-氟-苄基氨基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入三乙胺(38μL)和2-氟-苯甲胺(31μL)。将反应混合物搅拌过夜，然后滴加环丙胺(0.13mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，750μL)。搅拌30分钟后，加入乙醇(2mL)，接着加入甲酸铵(0.3g)和10％钯/碳(30mg)。反应混合物在100℃在微波中加热60分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(58mg)。
MS：APCI(+ve)393(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200613
(DMSO-d6，400MHz)8.44(1H，d)，7.90-7.85(2H，m)，7.76(1H，d)，7.50(1H，d)，7.35-7.26(2H，m)，7.20-7.13(2H，m)，6.82(1H，d)，6.72(1H，d)，4.64(1H，dd)，4.54(1H，dd)，2.89-2.81(1H，m)，2.12(3H，s)，0.72-0.66(2H，m)，0.58-0.53(2H，m)。
以下实施例2-49(表1)以与实施例1c类似的方式制备和纯化。
实施例2
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例3
N-环丙基-3-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例4
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例5
N-环丙基-3-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例6
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例7
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(甲基氨基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例8
N-环丙基-3-[3-[(3-甲氧基丙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例9
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例10
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(2-苯基乙基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例11
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例12
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(苯基氨基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例13
N-环丙基-3-[3-[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例14
4-甲基-3-[3-[[[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-(1-甲基丙基)-苯甲酰胺
实施例15
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例16
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例17
N-环丙基-3-[3-[[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例18
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例19
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例20
N-环丙基-3-[3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例21
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例22
N-环丙基-3-[3-[[(3-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例23
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例24
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例25
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例26
N-环丙基-3-[3-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例27
3-[3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
实施例28
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(3-喹啉基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例29
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例30
N-环丙基-3-[3-(3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例31
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(2-噻吩基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例32
3-[3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
实施例33
N-环丙基-3-[3-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例34
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例35
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例36
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(3-苯基丙基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例37
N-环丙基-3-[3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例38
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例39
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(2-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例40
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[[3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例41
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[[2-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例42
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(4-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例43
3-[3-[(环己基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
实施例44
3-[3-[([1，1′-联苯]-2-基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
实施例45
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(4-苯氧基苯基)甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例46
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(3-甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例47
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例48
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例49
N-环丙基-3-[3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
a)当胺作为盐存在时，使用额外的三乙胺(38μL)。
b)需要加热以开始置换(在微波中在120℃加热60分钟)，然后冷却，接着滴加环丙胺(0.13mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，750μL)。
c)最后经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％三氟乙酸∶乙腈洗脱剂)纯化。
表1
Figure GPA00001038085200662
Figure GPA00001038085200671
Figure GPA00001038085200681
Figure GPA00001038085200691
Figure GPA00001038085200701
Figure GPA00001038085200711
Figure GPA00001038085200721
Figure GPA00001038085200731
实施例50
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)、(S)-2-苯基-1-丙胺(0.05mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物在室温搅拌过夜。先后加入环丙胺(0.2mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，0.8mL)。将混合物搅拌10分钟，用饱和NH4Cl淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。有机相真空浓缩。残余物用乙醇(5mL)处理，先后加入湿的10％钯/碳(45mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和甲酸铵(0.4g)。混合物在氮气气氛下在70℃搅拌30分钟。混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(64mg)。
MS：APCI(+ve)393(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200733
(DMSO-d6，400MHz)8.42(1H，t)，7.85(1H，dd)，7.72(1H，t，)，7.47(1H，d)，7.34-7.23(4H，m)，7.23-7.13(3H，m)，6.87和6.86(1H，2×d)，6.68和6.67(1H，2×d)，3.59-3.38(2H，m)，3.25-3.14(1H，m)，2.84(1H，m)，2.08和2.06(3H，2×s)，1.22(3H，d)，0.68(2H，m)，0.55(2H，m)。
以下实施例51-99(表2)使用针对实施例50中所述的一般操作，从3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b)和相应的胺制备。
实施例51
[[3-[[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]甲基]苯基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
实施例52
[[4-[[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]甲基]苯基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
实施例53
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(3-苯基-哌嗪-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例54
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例55
N-环丙基-3-[3-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例56
N-环丙基-3-[3-[[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例57
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例58
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例59
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-哌啶-1-基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例60
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(3-苯基-哌啶-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例61
N-环丙基-3-[3-[[2-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例62
N-环丙基-3-[3-[[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例63
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例64
N-环丙基-3-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例65
N-环丙基-3-[3-[(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例66
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
实施例67
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(2-苯基-吗啉-4-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例68
N-环丙基-3-[3-[[(2-羟基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例69
N-环丙基-3-[3-[[[3-[(环丙基氨基)羰基]苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例70
N-环丙基-3-[3-[[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例71
N-环丙基-3-[3-[[2-(3-羟基苯基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例72
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例73
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[2-(3-甲基苯基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例74
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例75
N-环丙基-3-[3-[2-[(2-氟苯基)甲基]-吡咯烷-1-基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例76
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(哌啶-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例77
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例78
N-环丙基-3-[3-[[(2-乙氧基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例79
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例80
N-环丙基-3-[3-[[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例81
N-环丙基-3-[3-[[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例82
N-环丙基-β-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-苯丙酰胺
实施例83
N-环丙基-3-[3-[(3-羟基-1-苯基丙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例84
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R)-1-(萘-1-基)乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例85
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1S)-1-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例86
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例87
(βR)-β-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-苯丙酸1，1-二甲基乙酯
实施例88
N-环丙基-3-[3-(环丙基氨基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例89
(βR)-N-环丙基-β-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基-苯丙酰胺
实施例90
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例91
N-环丙基-3-[3-[[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例92
N-环丙基-3-[3-[[(2，3-二甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例93
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例94
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[2-(3-甲基苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例95
N-环丙基-3-[3-[[(3，5-二甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例96
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[2-(3-甲基苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例97
N-环丙基-3-[3-[2-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例98
N-环丙基-3-[3-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例99
3-[3-[[[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
表2.
Figure GPA00001038085200781
Figure GPA00001038085200782
Figure GPA00001038085200791
Figure GPA00001038085200801
Figure GPA00001038085200811
Figure GPA00001038085200831
Figure GPA00001038085200841
a)1H NMR在CDCl3中测定
b)也包括实施例50
实施例100
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200852
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入三乙胺(38μL)和2-(氨基甲基)-苯酚(34mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后除去溶剂。残余物溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(211mg)和碳酸铯(808mg)。将反应混合物在80℃加热12h。减压除去挥发物。加入乙酸乙酯，混合物用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，然后除去溶剂。向小瓶中加入四氢呋喃(3mL)，接着滴加环丙胺(0.15mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，1mL)。搅拌30分钟后，加入乙醇(2mL)，接着加入甲酸铵(0.3g)和10％钯/碳(30mg)。反应混合物在微波中在100℃加热60分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(33mg)。
MS：APCI(+ve)488(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200861
(DMSO-d6，400MHz)8.44(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.53(1H，t)，7.49(1H，d)，7.24-7.18(1H，m)，7.14-7.11(1H，m)，6.99(1H，d)，6.91-6.86(1H，m)，6.81(1H，d)，6.70(1H，d)，4.57(1H，dd)，4.48(1H，dd)，4.12(2H，t)，2.89-2.81(3H，m)，2.59-2.53(4H，m)，2.12(3H，s)，1.71-1.65(4H，m)，0.72-0.66(2H，m)，0.58-0.53(2H，m)。
实施例101
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(R)-苯基-哌啶-4-基甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001038085200862
a)4-[(R)-[[(R)-(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基]苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯基甲酯
将4-甲酰基-哌啶-1-羧酸苄酯(0.96g)、(R)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.51g)、无水硫酸酮(II)(1.5g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌48h。滤出硫酸酮(II)，然后将滤液浓缩。残余物用无水二氯甲烷(15mL)处理，然后冷却至-78℃。滴加苯基溴化镁于乙醚(3M，4mL)中的溶液。将混合物缓慢温热至0℃，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物搅拌15分钟，然后萃取到二氯甲烷中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用异己烷∶乙酸乙酯(0-100％)洗脱)，得到标题化合物(623mg)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200871
(CDCl3，400MHz)7.38-7.27(8H，m)，7.22(2H，m)，5.08(2H，s)，4.29-4.13(3H，m)，3.41(1H，d)，2.87-2.58(2H，m)，2.04(1H，m)，1.88(1H，m)，1.50(1H，m)，1.23(9H，s)，1.20-1.01(2H，m)。
b)4-[(R)-氨基苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯基甲酯
将4-[(R)-[[(R)-(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基]苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯基甲酯(0.59g)、甲醇(5mL)和氯化氢于1，4-二氧杂环己烷(4M，5mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后真空浓缩。残余物在二氯甲烷(2mL)中稀释，然后用乙醚研磨，得到副标题化合物，其为固体(470mg)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200872
(DMSO-d6，400MHz)8.56(2H，d)，7.51-7.26(10H，m)，5.05(2H，s)，4.13-4.01(2H，m)，3.92(1H，d)，2.90-2.59(2H，m)，2.02(1H，m)，1.92(1H，m)，1.18(2H，m)，1.00(1H，m)。
c)N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(R)-苯基-哌啶-4-基甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(130μL)和4-[(R)-氨基苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯基甲酯(98mg)。将反应混合物在微波中在110℃加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，然后滴加环丙胺(0.13mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，1mL)。搅拌30分钟后，先后加入乙醇(1mL)和乙酸乙酯。溶剂用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，然后除去溶剂。产物溶于叔丁醇(2mL)中，接着加入1，4-环己二烯(1mL)和10％Pd/碳(30mg)。反应混合物在微波中在120℃加热30分钟，冷却至室温，过滤，然后经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％三氟乙酸∶乙腈洗脱剂)纯化，得到N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(R)-苯基-哌啶-4-基甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺(58mg)和4-[(R)-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯(19mg)。
MS：APCI(+ve)458(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200881
(DMSO-d6，400MHz)8.46(0.5H，d)，8.36(0.5H，d)，7.89-7.83(2H，m)，7.71(1H，dd)，7.51-7.43(3H，m)，7.37-7.31(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，6.83-6.80(1H，m)，6.72-6.68(1H，m)，4.86-4.79(1H，m)，3.37-3.29(1H，m)，3.24-3.17(1H，m)，2.89-2.70(3H，m)，2.29-2.18(1H，m)，2.13(1.5H，s)，2.10-2.00(1H，m)，2.04(1.5H，s)，1.45-1.22(4H，m)，0.72-0.63(2H，m)，0.58-0.49(2H，m)。
实施例102
4-[(R)-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯基甲酯
Figure GPA00001038085200882
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于无水THF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(100μL)和4-[(R)-氨基苯基甲基]-哌啶-1-羧酸苯基甲酯(实施例101b，98mg)。将反应混合物在微波中在120℃加热60分钟，接着冷却至室温，然后分批加入环丙胺(150μL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，0.75mL)。搅拌30分钟后，加入乙醇(2mL)，接着加入甲酸铵(0.3g)和10％钯/碳(30mg)。将混合物在微波中在100℃加热180分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(19mg)。
MS：APCI(+ve)592(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.46(0.5H，d)，8.36(0.5H，d)，7.86-7.82(1H，m)，7.80-7.71(2H，m)，7.49-7.42(3H，m)，7.36-7.29(7H，m)，7.26-7.20(1H，m)，6.81-6.78(1H，m)，6.67-6.63(1H，m)，5.50(2H，s)，4.82-4.73(1H，m)，4.12-4.0(1H，m)，4.0-3.90(1H，m)，2.90-2.75(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)，2.13(1.5H，s)，2.04(1.5，s)，2.00-1.88(1H，m)，1.23-1.00(4H，m)，0.7-0.64(2H，m)，0.57-0.51(2H，m)。
实施例103
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(S)-苯基-哌啶-4-基甲基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001038085200891
标题化合物使用(S)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺，根据实施例101制备和纯化。
MS：APCI(+ve)458(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200892
(DMSO-d6，400MHz)8.46(0.5H，d)，8.36(0.5H，d)，7.91-7.84(2H，m)，7.71(1H，dd)，7.51-7.43(3H，m)，7.37-7.30(2H，m)，7.29-7.22(1H，m)，6.82-6.80(1H，m)，6.72-6.68(1H，m)，4.86-4.80(1H，m)，3.38-3.29(1H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.89-2.70(3H，m)，2.30-2.18(1H，m)，2.13(1.5H，s)，2.04(1.5H，s)，2.10-2.00(1H，m)，1.43-1.21(4H，m)，0.73-0.63(2H，m)，0.58-0.49(2H，m)。
实施例104
3-[5-氰基-2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200893
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.4g)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(330μL)和苯甲胺(150μL)。将反应混合物搅拌过夜，然后滴加环丙胺(0.5mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，3mL)。将反应混合物搅拌30分钟，接着先后加入乙醇(2mL)和氯化铵。溶液用乙酸乙酯萃取，有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后除去溶剂，得到酰胺，其为固体(543mg)。加入N，N-二甲基甲酰胺(8mL)、四(三苯基膦)钯(0)(50mg)和氰化锌(421mg)，将反应混合物在微波中在170℃加热10分钟。将反应混合物冷却至室温。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后除去溶剂，得到标题化合物(570mg)。
MS：APCI(+ve)400(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.50(1H，t)，8.42(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.76(1H，s)，7.50(1H，d)，7.37-7.31(4H，m)，7.29-7.23(1H，m)，4.62-4.55(1H，m)，4.52-4.44(1H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.14(3H，s)，0.73-0.67(2H，m)，0.58-0.53(2H，m)。
实施例105
N-环丙基-3-[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
向搅拌的3-[5-氰基-2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例104，100mg)于甲醇(2mL)中的溶液中先后分批加入氯化钴(II)(119mg)和硼氢化钠(95mg)。15分钟后，加入37％甲醛溶液(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg)，然后将反应混合物搅拌过夜。将水(5mL)加到反应混合物中，混合物用二氯甲烷萃取。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后除去溶剂。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(24mg)。
MS：APCI(+ve)432(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200903
(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，7.88-7.81(2H，m)，7.75(1H，d)，7.48(1H，d)，7.38-7.34(2H，m)，7.33-7.28(2H，m)，7.25-7.19(1H，m)，6.56(1H，s)，4.59(1H，dd)，4.47(1H，dd)，3.13(2H，d)，2.88-2.80(1H，m)，2.15(6H，s)，2.11(3H，s)，0.71-0.65(2H，m)，0.57-0.53(2H，m)。
实施例106
4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-4，5-二氢-5-氧代-6-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-2-甲酰胺
Figure GPA00001038085200911
向搅拌的3-[5-氰基-2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例104，100mg)于甲醇(1mL)中的溶液中加入浓氨水溶液(1mL)，接着加入30％过氧化氢溶液(1mL)。12h后，加入水，混合物用二氯甲烷萃取。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后除去溶剂。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(31mg)。
MS：APCI(+ve)418(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200912
(DMSO-d6，400MHz)8.44(1H，d)，8.19(1H，t)，7.86(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.58(1H，d)，7.49(1H，d)，7.45-7.40(3H，m)，7.32(2H，td)，7.26-7.21(2H，m)，4.72(1H，dd)，4.57(1H，dd)，2.88-2.80(1H，m)，2.11(3H，s)，0.71-0.66(2H，m)，0.57-0.53(2H，m)。
实施例107
3-[5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200913
a)3-(3，5-二氯-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯
向3-[(氰基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1a，1.2g)中加入1，2-二氯苯(20mL)和草酰氯(3mL)。将反应混合物在100℃加热4h，然后减压除去挥发物。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用二氯甲烷洗脱)，得到副标题化合物(800mg)。
MS：APCI(+ve)313(M+H+)。
b)3-[5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
向搅拌的3-(3，5-二氯-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例107a，250mg)于乙腈(5mL)中的溶液中加入1-甲基-哌嗪(0.2mL)。12h后，将反应混合物真空浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后除去溶剂，得到副标题化合物。
MS：APCI(+ve)377(M+H+)。
c)3-[5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
在氮气下向搅拌的3-[5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例107b)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中先后分批加入环丙胺(0.15mL)和异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，0.8mL)。1h后，加入饱和NH4Cl水溶液，然后将混合物萃取到乙酸乙酯中。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空除去溶剂。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(35mg)。
MS：APCI(+ve)402(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200921
(DMSO-d6，400MHz)8.42(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.46(1H，d)，7.18(1H，s)，3.88-3.74(4H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.43-2.36(4H，m)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)，0.72-0.66(2H，m)，0.58-0.53(2H，m)。
实施例108
3-[5-氯-3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向搅拌的3-(3，5-二氯-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例107a，200mg)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(90μL)，将混合物在室温搅拌12h。加入环丙胺(220μL)，接着分批加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，1mL)。将反应混合物搅拌60分钟，然后加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，1mL)。将混合物搅拌额外的30分钟，然后加入饱和NH4Cl水溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取。汇集的有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，然后除去溶剂。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(149mg)。
MS：APCI(+ve)404(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，8.03(1H，t)，7.85(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.48(1H，d)，6.89(1H，s)，3.41-3.26(2H，m)，2.89-2.81(1H，m)，2.27(2H，t)，2.14(6H，s)，2.12(3H，s)，1.71(2H，五重峰)，0.72-0.66(2H，m)，0.58-0.53(2H，m)。
实施例109
3-[5-氯-2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200932
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.2g)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入三乙胺(76μL)和苄胺(64mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后滴加环丙胺(0.22mL)和异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，1.5mL)。搅拌30分钟后，加入乙醇(2mL)、甲酸(0.4mL)和10％钯/碳(30mg)。反应混合物在微波中在110℃加热60分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(80mg)。
MS：APCI(+ve)409(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200933
(DMSO-d6，400MHz)8.47-8.39(2H，m)，7.86(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.48(1H，d)，7.37-7.31(4H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.94(1H，s)，4.52(2H，ddd)，2.88-2.80(1H，m)，2.13(3H，s)，0.72-0.66(2H，m)，0.57-0.53(2H，m)。
实施例110
3-[5-氯-2-氧代-3-[(2-苯基乙基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200934
标题化合物根据实施例109制备和纯化。
MS：APCI(+ve)423(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)8.43(1H，d)，7.94-7.82(2H，m)，7.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.35-7.18(5H，m)，6.92(1H，d)，3.64-3.46(2H，m)，2.96-2.80(3H，m)，2.12(3H，s)，0.74-0.63(2H，m)，0.61-0.50(2H，m)。
实施例111
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[[2-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200942
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入三乙胺(250μL)和2-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]-苯甲胺(90mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后滴加O-甲基羟胺盐酸盐(83mg)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，2mL)。搅拌60分钟后，加入乙醇(2mL)，接着加入甲酸铵(0.4g)和10％钯/碳(40mg)。反应混合物在微波中在100℃加热30分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC纯化(Gemini柱，0.1％三氟乙酸∶乙腈洗脱剂)，得到标题化合物(13mg)。
MS：APCI(+ve)477(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200943
(DMSO-d6，400MHz)7.77(1H，d)，7.67(1H，s)，7.51(1H，d)，7.41(1H，d)，7.33-7.27(3H，m)，6.90(1H，d)，6.75(1H，d)，4.72(1H，d)，4.62(1H，d)，3.80-3.69(2H，m)，3.69(3H，s)，3.44-3.25(4H，m)，2.70(3H，s)，2.50-2.35(2H，m)，2.12(3H，s)。
实施例112
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入三乙胺(38μL)和α，α-二甲基-苯甲胺(74mg)。将反应混合物在微波中在120℃加热120分钟，然后冷却至室温，加入O-甲基羟胺盐酸盐(83mg)并滴加环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，2mL)。搅拌30分钟后，加入乙醇(2mL)接着加入甲酸铵(0.4g)和10％钯/碳(40mg)。反应混合物在微波中于80℃加热120分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC纯化(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)，得到标题化合物，其为固体(40mg)。
MS：APCI(+ve)393(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200952
(DMSO-d6，400MHz)11.78(1H，s)，7.79(1H，dd)，7.67(1H，s)，7.52(1H，d)，7.41-7.37(2H，m)，7.34-7.27(2H，m)，7.21-7.16(1H，m)，6.93(1H，s)，6.67(2H，s)，3.70(3H，s)，2.13(3H，s)，1.76(3H，s)，1.73(3H，s)。
实施例113
N-甲氧基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-苯基丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.2g)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入三乙胺(80μL)和α-乙基-(αR)-苯甲胺(74mg)。将反应混合物搅拌12h，然后加入甲酸铵(0.3g)，10％钯/碳(30mg)和乙醇(3mL)。反应混合物在微波中在70℃加热30分钟，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯处理，然后用水洗涤。将有机相浓缩，残余物吸收在四氢呋喃(5mL)中，然后加入O-甲基羟胺盐酸盐(166mg)，接着滴加环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，4mL)。30分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相真空浓缩。经制备性HPLC纯化(Gemini柱，0.1％三氟乙酸∶乙腈洗脱剂)，得到标题化合物，其为固体(137mg)。
MS：APCI(+ve)393(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200961
(DMSO-d6，400MHz)11.84-11.71(1H，m)，7.78(1H，d)，7.67(1H，d)，7.52(2H，t)，7.46-7.41(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.26-7.21(1H，m)，6.82-6.79(1H，m)，6.73-6.70(1H，m)，4.90(1H，q)，3.71(1.5H，s)，3.68(1.5H，s)，2.15(1.5H，s)，2.09(1.5H，s)，2.03-1.95(1H，m)，1.90-1.78(1H，m)，0.87(3H，t)。
实施例114
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-3-苯基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200962
向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.2g)于四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入苯基硼酸(61mg)、碳酸钠(105mg)和四(三苯基膦)钯(0)(20mg)。将各试剂在微波中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入苯基硼酸(30mg)，然后在微波中在80℃加热40分钟。将反应混合物冷却至室温，接着加入甲酸铵(0.4g)、10％钯/碳(30mg)、甲酸(0.2mL)和乙醇(1mL)。反应混合物在微波中在100℃加热60分钟，然后冷却至室温。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。汇集的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。产物吸收在四氢呋喃(4mL)中，接着滴加环丙胺(0.22mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，1.5mL)。搅拌60分钟后，加入乙醇(2mL)，混合物经制备性HPLC纯化(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)，得到标题化合物，其为固体(20mg)。
MS：APCI(+ve)346(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200963
(DMSO-d6，400MHz)8.46(1H，d)，8.30-8.24(2H，m)，7.90(1H，dd)，7.83(1H，d)，7.66(1H，d)，7.60(1H，d)，7.53(1H，d)，7.48-7.44(3H，m)，2.89-2.82(1H，m)，2.16(3H，s)，0.72-0.67(2H，m)，0.59-0.54(2H，m)。
实施例115
N-乙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200971
标题化合物根据实施例1c，使用苄胺和乙胺(2M的四氢呋喃溶液)制备和纯化。
MS：APCI(+ve)363(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200972
(DMSO-d6，400MHz)8.47(1H，t)，7.92(1H，t)，7.88(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.50(1H，d)，7.36-7.29(4H，m)，7.25-7.20(1H，m)，6.83(1H，d)，6.71(1H，d)，4.59(1H，dd)，4.49(1H，dd)，3.30-3.24(2H，m)，2.12(3H，s)，1.11(3H，t)。
实施例116
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200973
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，204mg)、苯酚(206mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.3mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物在微波中在140℃加热60分钟，然后冷却至室温。将混合物转移到钯/碳(10％，38mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中。加入1，4-环己二烯(1mL)，混合物在氮气气氛下在微波中在90℃加热10分钟，然后冷却至室温。混合物过滤并浓缩。残余物用四氢呋喃(10mL)、水(2mL)和氢氧化锂(193mg)处理。将混合物搅拌2h，用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸和水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)和浓缩。固体用少量乙醚洗涤，用二氯甲烷(3mL)处理，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.05mL)。对混合物进行搅拌直到固体消失，将酰氯溶液转移到环丙胺(0.3mL)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将得到的混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)。混合物用2M盐酸洗涤，然后用水洗涤两次。有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经制备性HPLC纯化(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)，得到标题化合物，其为固体(70mg)。
MS：APCI(+ve)362(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200974
(CDCl3，400MHz)7.74(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.44(3H，m)，7.27(3H，m)，6.85(1H，d)，6.80(1H，d)，6.28(1H，br s)，2.90(1H，m)，2.28(3H，s)，0.62(2H，m)，0.88(2H，m)。
实施例117
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(苯基硫基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200981
将N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰胺(实施例116，55mg)、苯硫酚(0.1mL)和THF(1mL)的混合物在氮气气氛下在微波中在120℃加热90分钟。经制备性HPLC纯化(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)，得到标题化合物，其为固体(32mg)。
MS：APCI(+ve)378(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200982
(CDCl3，400MHz)7.74(1H，dd)，7.61(3H，m)，7.47(3H，m)，7.41(1H，d)，7.15(1H，d)，6.81(1H，d)，6.30(1H，s)，2.88(1H，m)，2.23(3H，s)，0.86(2H，m)，0.60(2H，m)。
实施例118
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(苯基硫基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085200983
将异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，0.5mL)加到搅拌的N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酰胺(实施例116，45mg)、苄基硫醇(0.2mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中，然后将混合物在室温搅拌36h。加入固体NH4Cl和水，然后将混合物萃取到乙酸乙酯中。有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(8mg)。
MS：APCI(+ve)392(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200984
(CDCl3，300MHz)7.72(1H，d)，7.55(1H，s)，7.35(7H，m)，6.81(1H，d)，6.31(1H，s)，4.34(2H，m)，2.86(1H，m)，2.19(3H，s)，0.83(2H，m)，0.57(2H，m)。
实施例119和120
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺(实施例119)和3-[5-溴-3-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例120)
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，115mg)、1-甲基-3-苯基-哌嗪(77mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物在微波中在100℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物转移到钯/碳(10％，50mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中，然后加入1，4-环己二烯(1mL)。将混合物在氮气气氛下在微波中在120℃加热2.5h。加入额外的一批钯/碳(50mg)于四氢呋喃(1mL)中的分散体，然后将混合物在120℃加热1h。冷却后，加入环丙胺(0.3mL)，接着滴加异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，2.5mL)。将混合物搅拌10分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并萃取到乙酸乙酯中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到N-环丙基-4-甲基-3-(4-甲基-3′-氧代-2-苯基-3，4，5，6-四氢-2H，3′H-[1，2′]联吡嗪-4′-基)-苯甲酰胺(49mg)和3-(6′-溴-4-甲基-3′-氧代-2-苯基-3，4，5，6-四氢-2H，3′H-[1，2′]联吡嗪-4′-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(8mg)。
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)444(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085200992
(DMSO-d6，400MHz)8.45(1H，m)，7.88-7.83(1H，m)，7.75和7.71(1H，2×d)，7.52-7.42(3H，m)，7.37-7.28(2H，m)，7.25-7.16(1H，m)，6.98(2H，s)，6.17和6.07(1H，2×br s)，3.27-3.10(1H，m)，2.90-2.70(2H，m)，2.48-2.37(2H，m)，2.20(3H，m)，2.15(2H，m)，2.11和2.04(3H，2×s)，0.69(2H，m)，0.55(2H，m)。
3-[5-溴-3-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)522(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201001
(DMSO-d6，400MHz)8.42(1H，m)，7.85(1H，m)，7.77和7.74(1H，2×d)，7.52-7.41(3H，m)，7.37-7.28(2H，m)，7.27-7.19(2H，m)，6.28和6.16(1H，2×br s)，3.29(3H，s)，3.18-3.03(1H，m)，2.89-2.72(2H，m)，2.48-2.36(1H，m)，2.20(3H，m)，2.15和2.07(3H，2×s)，0.69(2H，m)，0.55(2H，m)。
实施例121
N-环丙基-3-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基](苯基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201002
a)3-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基](苯基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，129mg)、N′-苄基-N，N-二甲基乙二胺(0.1mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物在微波中在100℃加热15分钟，然后冷却至室温。混合物转移到钯/碳(10％，50mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中，然后加入1，4-环己二烯(1mL)。将混合物在微波中在120℃加热60分钟，然后冷却至室温。对混合物进行过滤，将滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(50mg)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201003
(CDCl3，300MHz)8.00(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.40(1H，d)，7.35-7.17(5H，m)，6.96(1H，d)，6.50(1H，d)，5.16(1H，d)，4.97(1H，d)，3.97-3.84(4H，m)，3.90(3H，m)，3.71(1H，m)，2.55(2H，m)，2.22(6H，s)，2.20(3H，s)。
b)N-环丙基-3-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基](苯基甲基)氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
将3-{3-[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例121a，50mg)、环丙胺(1mL)和水(0.5mL)的混合物在室温搅拌10天。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(10mg)。
MS：APCI(+ve)446(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201011
(DMSO-d6，300MHz)8.52(1H，s)，7.85(1H，d)，7.74(1H，s)，7.46(1H，d)，7.38-7.19(5H，m)，6.93(1H，m)，6.86(1H，m)，5.10(1H，d)，4.84(1H，d)，3.85(1H，m)，3.58(2H，m)，2.85(1H，m)，2.10(6H，s)，2.08(3H，s)，0.69(2H，m)，0.56(2H，m)。
实施例122
1-[3-[5-溴-2-氧代-3-[3-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-哌嗪-1-基]-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰基]-吡咯烷
Figure GPA00001038085201012
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，200mg)、2-苯基哌嗪(100mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物在室温搅拌2h。加入1，2-二溴乙烷(0.2mL)，然后将混合物在微波中在120℃加热2h。混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。加入吡咯烷(0.4mL)，将混合物在微波中在100℃加热15分钟。冷却后，混合物经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(60mg)。
MS：APCI(+ve)619(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201013
(DMSO-d6，400MHz)7.53(1H，dd)，7.49和7.45(1H，2×d)，7.45-7.27(6H，m)，7.22(1H，d)，3.49-3.33(8H，m)，3.18(1H，m)，3.09(1H，m)，2.83(1H，m)，2.48-2.30(6H，m)，2.24(4H，m)，2.12和2.08(3H，s)，1.83(4H，m)，1.56(4H，m)，2.06(1H，m)。
进一步洗脱柱得到3-[5-溴-2-氧代-3-[3-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-哌嗪-1-基]-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(50mg)，其用于下一步(实施例123)中。
MS：APCI(+ve)580(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201014
(DMSO-d6，400MHz)7.95(1H，dd)，7.89和7.86(1H，2×d)，7.54(1H，t)，7.41-7.26(5H，m)，7.23(1H，d)，3.86和3.84(3H，2×s)，3.39-3.27(1H，m)，3.23-3.02(2H，m)，2.83(1H，m)，2.48-2.30(6H，m)，2.24(4H，m)，2.17和2.12(3H，s)，2.06(1H，m)，1.57(4H，m)。
实施例123
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[3-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-哌嗪-1-基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201021
将3-[5-溴-2-氧代-3-[3-苯基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-哌嗪-1-基]-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(50mg)、甲酸铵(322mg)、钯10％/碳(22mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)和乙醇(2.5mL)的混合物在氮气气氛下在微波中在70℃加热30分钟。混合物过滤并浓缩。加入环丙胺(0.3mL)和水(0.5mL)，将混合物在氮气气氛下在微波中在100℃加热5h并真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％TFA∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(30mg)。
MS：APCI(+ve)527(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201022
(CDCl3，300MHz)8.04和7.88(1H，d)，7.73(1H，d)，7.64-7.33(6H，m)，7.02(1H，m)，6.64(1H，m)，6.34(1H，s)，5.06-4.65(2H，m)，3.78(1H，m)，3.58-2.64(13H，m)，2.20和2.17(3H，2×s)，2.00(4H，m)，0.86(2H，m)，0.60(2H，m)。
实施例124
3-[3-[[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将[[3-[[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]甲基]苯基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例51，90mg)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合物在室温搅拌30分钟。混合物真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(22mg)。
MS：APCI(+ve)404(M+H+)
1H NMR
Figure GPA00001038085201031
(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，7.86(2H，m)，7.75(1H，s)，7.49(1H，d)，7.29(1H，s)，7.27-7.13(3H，m)，6.83(1H，d)，6.70(1H，d)，4.58(1H，dd)，4.47(1H，dd)，3.69(2H，s)，3.29(2H，s)，2.84(1H，m)，2.11(3H，s)，0.68(2H，m)，0.55(2H，m)。
实施例125
3-[3-[[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201032
标题化合物使用针对实施例124所述的方法，从实施例54制备。
MS：APCI(+ve)404(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，7.87(2H，m)，7.75(1H，s)，7.49(1H，d)，7.26(4H，s)，6.82(1H，d)，6.69(1H，d)，4.55(1H，dd)，4.45(1H，dd)，3.67(2H，s)，2.84(1H，m)，2.11(3H，s)，0.69(2H，m)，0.54(2H，m)。
实施例126和实施例127
N-甲氧基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(3-苯基-哌嗪-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺(实施例126)和3-(3-环戊基-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例127)
Figure GPA00001038085201034
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.21g)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)、2-苯基哌嗪(0.12g)和四氢呋喃(1mL)的混合物在室温搅拌2h。加入乙醇(3mL)，接着加入湿润的10％钯/碳(50mg)和甲酸铵(0.45g)。混合物在氮气气氛下在70℃搅拌30分钟。混合物通过硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩。残余物用O-甲基羟胺盐酸盐(180mg)和四氢呋喃(1mL)处理，接着加入环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，0.8mL)。将混合物搅拌10分钟，用饱和NH4Cl淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。将有机相真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％TFA∶乙腈洗脱剂)纯化，得到N-甲氧基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(3-苯基-哌嗪-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐(50mg)和3-(3-环戊基-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(67mg)。
N-甲氧基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(3-苯基-哌嗪-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
MS：APCI(+ve)420(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201041
(DMSO-d6，400MHz)11.81(1H，s)，7.77(1H，dd)，7.66和7.63(1H，2×d)，7.54-7.46(3H，m)，7.45-7.32(3H，m)，7.08-7.03(2H，m)，4.83-4.62(2H，m)，4.24(1H，s)，3.71和3.70(3H，2×s)，3.21-2.99(4H，m)，2.13和2.10(3H，2×s)。
3-(3-环戊基-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
MS：APCI(+ve)328(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)11.80(1H，s)，7.79(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.52(1H，d)，7.44(1H，d)，7.32(1H，d)，3.88(1H，s)，3.70(3H，s)，3.49(1H，五重峰)，2.09(3H，s)，2.00-1.86(2H，m)，1.84-1.54(6H，m)。
实施例128
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[[2-(甲基硫基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201043
a)4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酸甲酯
将3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，400mg)、苯酚(400mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.4mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物在微波中在120℃加热3h，然后冷却至室温。混合物转移到钯/碳(10％，38mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物中。加入1，4-环己二烯(2mL)，然后将混合物在氮气气氛下在微波中在90℃加热15分钟，然后冷却至室温。混合物过滤并浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化就用于下一步。
b)N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[[2-(甲基硫基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
将4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-2H-吡嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(实施例128a，111mg)、2-(甲基硫基)-苯甲胺(100mg)和四氢呋喃(1mL)的混合物在微波中在120℃加热5h，然后冷却至室温。加入环丙胺(0.2mL)，接着加入环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，0.8mL)。将混合物搅拌10分钟，用饱和NH4Cl淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。有机相真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(39mg)。
MS：APCI(+ve)421(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201051
(DMSO-d6，300MHz)8.45(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.80-7.73(2H，m)，7.50(1H，d)，7.33-7.22(2H，m)，7.19-7.08(2H，m)，6.81(1H，d)，6.72(1H，d)，4.57(1H，dd)，4.46(1H，dd)，2.91-2.80(1H，m)，2.51(3H，s)，2.13(3H，s)，0.70(2H，m)，0.57(2H，m)。
实施例129
3-[3-[[(2-氯苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201052
标题化合物使用针对实施例128所述的方法，从4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酸甲酯(实施例128a)和2-氯苯甲胺制备。
MS：APCI(+ve)409(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201053
(DMSO-d6，400MHz)8.45(1H，d)，7.92(1H，t)，7.88(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d)，7.45(1H，m)，7.34-7.24(3H，m)，6.81(1H，d)，6.74(1H，d)，4.65(1H，dd)，4.55(1H，dd)，2.86(1H，m)，2.14(3H，s)，0.70(2H，m)，0.56(2H，m)。
实施例130
3-[3-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201054
标题化合物使用针对实施例128所述的方法，从4-甲基-3-(2-氧代-3-苯氧基-吡嗪-1(2H)-基)-苯甲酸甲酯(实施例128a)和3-氯苯甲胺制备。
MS：APCI(+ve)409(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201061
(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，8.03(1H，t)，7.87(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.49(1H，d)，7.39-7.36(1H，m)，7.34(1H，d)，7.32-7.26(2H，m)，6.82(1H，d)，6.72(1H，d)，4.58(1H，dd)，4.48(1H，dd)，2.85(1H，m)，2.11(3H，s)，0.69(2H，m)，0.55(2H，m)。
实施例131
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201062
将异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，1.3mL)加到搅拌的(βR)-β-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-苯丙酸1，1-二甲基乙酯(实施例87，100mg)、1-甲基哌嗪(0.2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中。将反应混合物在微波中在60℃加热20分钟，然后冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物萃取到乙酸乙酯中。有机相真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(60mg)。
MS：APCI(+ve)415(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201063
(DMSO-d6，400MHz)8.44和8.39(1H，2×d)，7.91-7.83(2H，m)，7.74和7.72(1H，2×d)，7.49和7.48(1H，2×d)，7.43-7.36(2H，m)，7.31和7.30(2H，2×t)，7.25-7.18(1H，m)，6.797和6.794(1H，2×d)，6.683和6.679(1H，2×d)，5.47(1H，m)，3.45-3.30(8H，m)，3.19(1H，dd)，2.88-2.80(1H，m)，2.76(1H，dd)，2.13，2.11，2.10，2.08(6H，4×s)，0.68(2H，m)，0.55(2H，m)。
实施例132
N-甲氧基-4-甲基-3-[2-氧代-3-(吡咯烷-1-基)-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例126中所述的方法，从3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯制备。
MS：APCI(+ve)329(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201071
(DMSO-d6，400MHz)11.81(1H，s)，7.76(1H，d)，7.64(1H，s)，7.50(1H，d)，6.84(1H，d)，6.78(1H，d)，3.91-3.72(4H，m)，3.70(3H，s)，2.15(3H，s)，1.96-1.82(4H，m)。
实施例133
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[2-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201072
向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.1g)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.17mL)和4-(2-氨基乙基)-苯酚(34mg)。将反应混合物搅拌12h，然后加入1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(120mg)、碳酸铯(646mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将混合物在微波中在130℃加热100分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。汇集的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后除去溶剂。产物吸收在四氢呋喃(3mL)中，接着分批加入环丙胺(0.15mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，0.75mL)。将反应混合物在氮气下搅拌1h，然后加入乙醇(2mL)、甲酸铵(300mg)和10％钯/碳(30mg)。反应混合物在微波中在100℃加热60分钟，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(60mg)。
MS：APCI(+ve)502(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201073
(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.48(1H，d)，7.29(1H，t)，7.17-7.12(2H，m)，6.89-6.84(3H，m)，6.68(1H，d)，4.02(2H，t)，3.60-3.44(2H，m)，2.88-2.78(3H，m)，2.76(2H，t)，2.54-2.46(4H，m)，2.09(3H，s)，1.71-1.65(4H，m)，0.71-0.66(2H，m)，0.58-0.53(2H，m)。
实施例134
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
a)α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺
将无水氯化铈(1.0g)于无水四氢呋喃(10mL)中的混悬液在氮气下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入甲基锂的乙醚(1.6M，3mL)溶液，然后将反应混合物搅拌30分钟。加入2-(苯基甲氧基)-苯甲腈(0.3g)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。对反应混合物进行搅拌，然后逐渐温热至-10℃，然后冷却至-78℃，用浓氨水溶液淬灭。将混合物搅拌12h，然后过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机物用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。使用SCX色谱纯化，得到副标题化合物(360mg)。
b)N-环丙基-3-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在微波小瓶中向搅拌的3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.4g)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(200μL)和α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(360mg)。将反应混合物在微波中在120℃加热100分钟。将反应混合物冷却至室温，加入环丙胺(0.5mL)。滴加环戊基溴化镁溶液(2M的乙醚溶液，3mL)。将反应混合物搅拌30分钟。加入乙醇(2mL)和饱和NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。残余物吸收在乙醇(3mL)中，然后加入甲酸铵(0.3g)和10％钯/碳(40mg)。将反应混合物在微波中在100℃加热30分钟，然后在60℃加热90分钟，然后冷却至室温，接着过滤并用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。对残余物进行纯化(SiO2色谱，使用异己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到副标题化合物，其为固体(330mg)。
MS：APCI(+ve)419(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201082
(DMSO-d6，400MHz)9.50(1H，s)，8.43(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.48(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.06-7.01(1H，m)，6.99-6.97(1H，m)，6.79-6.72(2H，m)，6.70(1H，d)，6.64(1H，d)，2.89-2.81(1H，m)，2.10(3H，s)，1.85(3H，s)，1.82(3H，s)，0.71-0.66(2H，m)，0.57-0.53(2H，m)。
实施例135
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201091
向搅拌的N-环丙基-3-(3-(2-(2-羟基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例134，0.1g)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(0.12g)和碳酸铯(0.47g)。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌12h。2h后，加入额外几批N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(0.12g)和碳酸铯(0.47g)。反应混合物在100℃搅拌10h，然后在90℃搅拌10h。加入乙酸乙酯，混合物用水和盐水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱-乙腈/0.1％氨流动相)纯化，得到标题化合物，其为固体(34mg)。
MS：APCI(+ve)516(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201092
(DMSO-d6，400MHz)8.42(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.48(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.21-7.16(1H，m)，6.98(1H，d)，6.92-6.86(2H，m)，6.65(1H，d)，6.62(1H，d)，4.06-3.94(2H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.79(2H，t)，2.52-2.43(4H，m)，2.09(3H，s)，1.83(6H，s)，1.69-1.61(4H，m)，0.72-0.66(2H，m)，0.57-0.51(2H，m)。
实施例136
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201093
a)(2S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2-二甲基-丙酰胺
在0℃将异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，28mL)滴加到搅拌的(2S)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(Eur.J.Org.Chem.2006，3645，7.5g)、O，N-二甲基羟胺盐酸盐(2.55g)和四氢呋喃(65mL)的混合物中。结束后，混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到粗产物，其为固体(8.1g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201101
(CDCl3，400MHz)7.72-7.62(4H，m)，7.45-7.34(6H，m)，3.93(1H，dd)，3.66(3H，s)，3.59(1H，dd)，3.20(3H，s)，3.26-3.14(1H，m)，1.08(3H，d)，1.03(9H，s)。
b)(R)-N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-苯基丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺
在0℃将二异丁基氢化铝于四氢呋喃(1M，50mL)中的溶液滴加到搅拌的(2S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2-二甲基-丙酰胺(实施例136a，6.2g)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后倒在乙酸乙酯(250mL)和2M盐酸(100mL)的混合物中。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到粗制的醛。先后加入四氢呋喃(30mL)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(2.6g)与乙醇钛(10mL)。将混合物在室温搅拌90分钟，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，然后用盐水(100mL)淬灭。将混合物搅拌1h。分离有机相，干燥(Na2SO4)，通过硅藻土垫过滤，然后真空浓缩，得到粗制的亚磺酰亚胺，将其溶于无水二氯甲烷(90mL)中，将溶液冷却至-50℃。滴加苯基溴化镁于乙醚(3M，13mL)中的溶液，历时3h将反应混合物温热至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭，然后萃取到二氯甲烷中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用异己烷∶乙酸乙酯(0-100％)洗脱)，得到标题化合物(5.2g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201102
(CDCl3，400MHz)7.66-7.62(3H，m)，7.59-7.55(3H，m)，7.45-7.22(14H，m)，4.59(1H，dd)，3.87(1H，d)，3.55(1H，dd)，3.40(1H，dd)，2.23(1H，m)，1.16(9H，s)，1.06(9H，s)，0.88(3H，d)。
c)3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
将(R)-N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-苯基丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(实施例136b，5.2g)、甲醇(25mL)和氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液(4M，25mL)的混合物在50℃搅拌7h，在室温静置70h。混合物真空浓缩，残余物用乙醚洗涤，得到粗制的胺盐酸盐(2.0g)。加入3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，3.5g)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(4mL)和四氢呋喃(50mL)。混合物在50℃搅拌24h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。在氮气气氛下加入乙醇(50mL)，接着加入湿润的钯/碳(10％，227mg)、甲酸铵(3g)和N，N-二异丙基乙胺(2mL)。混合物在70℃搅拌2h，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到副标题化合物(3.5g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201111
(DMSO-d6，400MHz)7.96(1H，d)，7.91和7.88(1H，2×d)，7.84和7.79(1H，2×d)，7.58和7.56(1H，2×d)，7.43-7.36(2H，m)，7.31(2H，t)，7.25-7.19(1H，m)，6.76和6.755(1H，2×d)，6.662和6.657(1H，2×d)，5.02(1H，dd)，4.77(1H，d)，3.86和3.84(3H，2×s)，3.22-3.14(2H，m)，2.29-2.13(1H，m)，2.16和2.09(3H，2×s)，0.87(3H，d)。
d)N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在0℃将异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，5.5mL)滴加到搅拌的3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例136c，500mg)、环丙胺(0.3mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。15分钟后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到粗制的标题产物(525mg)。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物。
MS：APCI(+ve)433(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.45和8.38(1H，2×d)，7.97-7.83(2H，m)，7.75和7.70(1H，2×d)，7.49和7.47(2H，2×d)，7.44-7.20(5H，m)，6.77和6.76(1H，2×d)，6.65和6.64(1H，2×d)，5.05-4.99(1H，m)，4.80和4.74(1H，2×t)，3.23-3.12(2H，m)，2.90-2.79(1H，m)，2.30-2.13(1H，m)，2.12和2.05(3H，2×s)，0.87(3H，d)，0.72-0.63(2H，m)，0.60-0.50(2H，m)。
实施例137
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201121
a)3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物使用实施例136a和136b中所述的方法，从(2S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2-二甲基-丙酰胺(实施例136a)和萘-1-基溴化镁制备。
1H NMR
Figure GPA00001038085201122
(DMSO-d6，400MHz)8.34和8.33(1H，2×d)，8.05(1H，d)，7.98和7.84(1H，2×d)，7.88(1H，d)，7.80(1H，t)，7.61(1H，t)，7.56-7.37(4H，m)，7.16(1H，d)，6.90(1H，d)，6.54-6.46(1H，m)，6.45和6.44(1H，2×d)，3.93和3.88(3H，2×s)，3.71-3.63(1H，m)，3.49-3.40(1H，m)，2.55-2.38(1H，m)，2.31和2.17(3H，2×s)，0.76和0.75(3H，2×d)。
b)N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例136c中所述的方法，从3-[3-((1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-萘-1-基-丙基氨基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例137a)制备。
MS：APCI(+ve)483(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201123
(DMSO-d6，400MHz)8.47-8.36(2H，m)，7.95(1H，d)，7.87(1H，d)，7.82(1H，d)，7.77和7.71(1H，2×d)，7.65-7.45(6H，m)，6.73和6.72(1H，2×d)，6.67和6.67(1H，2×d)，6.08(1H，dd)，4.87和4.83(1H，2×t)，3.35-3.26(2H，m)，2.90-2.78(1H，m)，2.41-2.30(1H，m)，2.15和2.06(3H，2×s)，0.87(3H，d)，0.73-0.63(2H，m)，0.60-0.50(2H，m)。
实施例138
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
a)N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2R)-2-甲基-3-氧代-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
在25℃将戴斯-马汀高碘剂(Dess-Martin periodinane)(600mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液滴加到N-环丙基-3-(3-((1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例136，405mg)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中。得到的混合物在25℃搅拌30分钟。反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(7mL)和饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物搅拌15分钟，然后萃取到二氯甲烷中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物(475mg)其不经进一步纯化就用于下一步。
b)N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
向N-环丙基-4-甲基-3-[3-((1R，2R)-2-甲基-3-氧代-1-苯基-丙基氨基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基]-苯甲酰胺(实施例138a，135mg)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中先后加入吗啉(0.2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg)将反应混合物在室温搅拌17h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物搅拌15分钟，然后萃取到二氯甲烷中。有机相真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物(45mg)。
MS：APCI(+ve)502(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201132
(DMSO-d6，400MHz)9.23和9.08(1H，2×d)，8.45和8.41(1H，2×d)，7.87(1H，dd)，7.74和7.70(1H，2×d)，7.49和7.48(1H，2×d)，7.38-7.21(5H，m)，6.732和6.73(1H，2×d)，6.64(1H，d)，5.07(1H，dd)，3.79-3.58(4H，m)，2.89-2.79(1H，m)，2.37-2.21(3H，m)，2.14(1H，m)，2.11和2.06(3H，2×s)，2.02-1.94(2H，m)，0.79和0.78(3H，2×d)，0.73-0.63(2H，m)，0.59-0.51(2H，m)。
以下实施例139-157(表3)使用针对实施例138b所述的方法，从相应的醇和胺制备(在一些反应中，获得非对映异构体混合物。异构体经制备性HPLC分离)。
实施例139
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例140
3-[3-[[(1R，2S)-3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
实施例141
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例142
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例143
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例144
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例145
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例146
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(二乙基氨基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例147
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例148
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例149
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例150
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例151
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[4-(羟基甲基)-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例152
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例153
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例154
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(1，1-二甲基乙基)甲基氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例155
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例156
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例157
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
表3.
Figure GPA00001038085201161
Figure GPA00001038085201171
Figure GPA00001038085201181
Figure GPA00001038085201191
实施例158
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201192
a)4-甲基-3-[3-[[(1R，2R)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-氧代丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸甲酯
副标题化合物使用实施例138a中所述的方法，从3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例137a)制备。
b)4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸甲酯
副标题化合物使用实施例138b中所述的方法，从4-甲基-3-[3-[[(1R，2R)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-氧代丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸甲酯(实施例158a)制备。
MS：APCI(+ve)511(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.53-8.21(2H，m)，8.03-7.75(4H，m)，7.66-7.43(6H，m)，6.75-6.57(2H，m)，6.19-6.04(1H，m)，3.87和3.84(3H，s)，2.50-2.39(6H，m)，2.29-2.18(1H，m)，2.17和2.08(3H，2×s)，2.50-2.39(6H，m)，1.82-1.68(4H，m)，0.82和0.80(3H，2×d)。
c)N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
在室温将异丙基氯化镁溶液(2M的乙醚溶液，1.2mL)滴加到搅拌的4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-(萘-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸甲酯(实施例158b，90mg)、O-甲基羟胺盐酸盐(65mg)和四氢呋喃(2mL)的混合物中。15分钟后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(65mg)。
MS：APCI(+ve)526(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201201
(DMSO-d6，400MHz)11.81和11.75(1H，2×s)，8.40(1H，dd)，8.57-8.18(1H，m)，7.95(1H，d)，7.83(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.70-7.48(6H，m)，6.72和6.70(1H，2×d)，6.66-6.63(1H，m)，6.16-6.06(1H，m)，3.71和3.68(3H，2×s)，2.64-2.40(4H，br)，2.27-2.11(1H，br)，2.14和2.05(3H，2×s)，1.82-1.68(4H，br)，0.89-0.77(3H，br)。
以下实施例159-161(表4)使用实施例158所述的方法，从相应的醇(实施例136c或137a)和胺制备。
实施例159
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例160
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例161
N-甲氧基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(吗啉-4-基)-1-(萘-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
表4.
Figure GPA00001038085201211
Figure GPA00001038085201212
实施例162
3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001038085201213
在0℃将异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，5.5mL)滴加到搅拌的3-[3-((1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基-丙基氨基)-2-氧代-2H-吡嗪-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例136c，374mg)、O-甲基羟胺盐酸盐(200mg)和四氢呋喃(5mL)的混合物中。15分钟后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到粗制的标题产物(392mg)。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％TFA∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物。
MS：APCI(+ve)423(M+H+)
1H NMR
Figure GPA00001038085201221
(DMSO-d6，400MHz)11.77(1H，m)，7.78(1H，d)，7.68和7.62(1H，2×s)，7.51(1H，t)，7.42(2H，t)，7.33(2H，t)，7.24(1H，t)，6.80-6.75(1H，m)，6.71-6.66(1H，m)，5.04-4.97(1H，m)，3.71和3.68(3H，2×s)，3.23-3.12(2H，m)，2.31-2.20(1H，m)，2.14和2.07(3H，2×s)，0.88(3H，d)。
实施例163
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201222
将碳酸钾(330mg)和1-溴-2-氯乙烷(0.2mL)加到搅拌的N-环丙基-3-(3-(2-(2-羟基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例134，0.1g)于乙腈(5mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在83℃搅拌16h，然后真空浓缩。残余物用水处理，然后萃取到二氯甲烷中。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。残余物(120mg)用33％甲胺/乙醇(3mL)处理，然后在微波中在100℃加热60分钟。将混合物真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(65mg)。
MS：APCI(+ve)476(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.48(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.22-7.17(1H，m)，6.97(1H，d)，6.94-6.85(2H，m)，6.67(1H，d)，6.63(1H，d)，4.04-3.92(2H，m)，2.89-2.80(3H，m)，2.28(3H，s)，2.09(3H，s)，1.83(6H，s)，0.71-0.66(2H，m)，0.57-0.52(2H，m)。
实施例164
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201231
标题化合物使用针对实施例163所述的方法，从N-环丙基-3-(3-(2-(2-羟基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例134)和1-溴-3-氯丙烷制备。
MS：APCI(+ve)490(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6，400MHz)8.43(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.48(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.23-7.17(1H，m)，6.98-6.88(3H，m)，6.67(1H，d)，6.64(1H，d)，4.05-3.93(2H，m)，2.88-2.39(2H，m)，2.34(3H，s)，2.10(3H，s)，2.00-1.91(2H，m)，1.85(3H，s)，1.83(3H，s)，0.72-0.67(2H，m)，0.57-0.53(2H，m)。
实施例165
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201232
a)(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]-2-丙亚磺酰胺和(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]-2-丙亚磺酰胺
将(S)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(398mg)和无水硫酸铜(II)(1.15g)加到搅拌的2-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.5g)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌72h，然后过滤并真空浓缩。残余物用二氯甲烷(15mL)处理并冷却至-78℃。滴加乙基氯化镁于四氢呋喃(2M，4.5mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌1h，历时2h使其温热至-10℃，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。纯化(SiO2色谱，用1∶1乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到这两种副标题化合物。
(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]-2-丙亚磺酰胺(330mg)
1H NMR
Figure GPA00001038085201241
(DMSO-d6，400MHz)7.29(1H，dd)，7.20-7.15(1H，m)，6.96-6.88(2H，m)，5.17(1H，d)，4.90(1H，t)，4.53(1H，d)，4.04-3.93(2H，m)，3.73(2H，q)，1.86-1.67(2H，m)，1.05(9H，s)，0.82(3H，t)。
(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]-2-丙亚磺酰胺(360mg)
1H NMR
Figure GPA00001038085201242
(DMSO-d6，400MHz)7.32(1H，dd)，7.21-7.16(1H，m)，6.97-6.87(2H，m)，5.35(1H，d)，4.92(1H，t)，4.43-4.37(1H，m)，4.06-3.95(2H，m)，3.73(2H，q)，1.81-1.62(2H，m)，1.11(9H，s)，0.82(3H，t)。
b)N-环丙基-3-[3-[[(1R)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
将(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]-2-丙亚磺酰胺(实施例165a，330mg)、甲醇(10mL)和氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液(4M，4mL)的混合物在室温搅拌17h。将混合物真空浓缩。残余物用3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，400mg)、三乙胺(0.92mL)和四氢呋喃(5mL)处理。混合物在室温搅拌5天，然后滴加环丙胺(0.5mL)和环戊基溴化镁(2M的乙醚溶液，5mL)。将混合物搅拌15分钟，用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。汇集的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。残余物用乙醇处理(5mL)，接着加入甲酸铵(0.42g)和10％钯/碳(60mg)。反应混合物在微波中在100℃加热2h，然后冷却至室温，过滤，然后用乙醇洗涤。滤液真空浓缩。残余物用二氯甲烷处理，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到粗产物(410mg)，其不经进一步纯化就用于下一步。
c)N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1R)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
在0℃将甲磺酰氯(0.21mL)加到搅拌的N-环丙基-3-[3-[[(1R)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(410mg)和三乙胺(0.5mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。
将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌1h。加入水，分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷(10mL)和吡咯烷(0.73mL)处理，将混合物在室温搅拌24h。混合物真空浓缩。经制备性HPLC(Gemini柱，0.1％氨∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物，其为固体(147mg)。
MS：APCI(+ve)516(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201251
(DMSO-d6，400MHz)8.44(0.5H，d)，8.40(0.5H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.77(0.5H，d)，7.71(0.5H，d)，7.51-7.46(1H，m)，7.40-7.35(1H，m)，7.31-7.25(1H，m)，7.23-7.17(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.92-6.86(1H，m)，6.81-6.78(1H，m)，6.69-6.65(1H，m)，5.26-5.19(1H，m)，4.15-4.08(2H，m)，2.88-2.80(3H，m)，2.60-2.52(4H，m)，2.13(1.5H，s)，2.07(1.5H.s)，1.90-1.79(2H，m)，1.71-1.65(4H，m)，0.89-0.82(3H，m)，0.72-0.64(2H，m)，0.58-0.51(2H，m)。
实施例166
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[(1S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201252
标题化合物使用针对实施例165b和165c所述的方法，从(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙基]-2-丙亚磺酰胺(实施例165a)制备。
MS：APCI(+ve)516(M+H+)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201253
(DMSO-d6，400MHz)8.44(0.5H，d)，8.40(0.5H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.77(0.5H，d)，7.71(0.5H，d)，7.51-7.46(1H，m)，7.40-7.35(1H，m)，7.31-7.25(1H，m)，7.23-7.17(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.92-6.86(1H，m)，6.80(1H，t)，6.67(1H，dd)，5.26-5.18(1H，m)，4.16-4.08(2H，m)，2.89-2.79(3H，m)，2.61-2.52(4H，m)，2.13(1.5H，s)，2.07(1.5H，s)，1.90-1.78(2H，m)，1.72-1.64(4H，m)，0.89-0.82(3H，m)，0.72-0.64(2H，m)，0.59-0.51(2H，m)。
实施例167
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
a)1-(2-(苄基氧基)苯基)环丙胺
在N2下将异丙醇钛(IV)(1.62mL)加到搅拌的冷却至-78℃的2-(苄基氧基)苯甲腈(1.05g)于乙醚(25mL)中的溶液中，接着滴加乙基溴化镁(3.67mL3M的乙醚溶液)。将得到的混合物在-78℃搅拌10分钟，然后历时1h温热至室温。滴加三氟化硼乙醚合物(Boron trifluoride diethyl etherate)(1.27mL)，然后将混合物搅拌1h。将反应混合物用1M HCl(30mL)淬灭。加入乙醚(30mL)，分离有机层。向水层中加入10％NaOH水溶液(50mL)和乙醚，将其通过硅藻土过滤以除去固体(将固体进一步用乙醚洗涤)。该混合物用乙醚(2×70mL)和二氯甲烷(70mL)萃取。合并所有有机层，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，然后负载到10g SCX柱上。杂质用甲醇(50mL)洗涤并弃去。用7N甲醇化氨(25mL)洗脱并真空蒸发，得到标题化合物，其为棕色油状物(0.625g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201262
(CDCl3)7.47(d，2H)，7.40(t，2H)，7.33(t，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.95(d，1H)，6.90(td，1H)，5.18(s，2H)，1.07(dd，2H)，0.89(dd，3H)。
b)3-(3-(1-(2-(苄基氧基)苯基)环丙基氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，0.7g)于THF(3mL)中的溶液中加入1-(2-(苄基氧基)苯基)环丙胺(实施例167a，0.625g)和N，N-二异丙胺(0.43mL)，然后将反应混合物在密封的10mL微波小瓶中在CEM Discover微波中在120℃加热80分钟。冷却至室温后，有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后将粗产物纯化(SiO2色谱，用50-100％二氯甲烷/异己烷洗脱)，得到副标题产物，其为橙色泡沫(0.62g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.94(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.51(m，5H)，7.35(t，2H)，7.29(t，1H)，7.20(td，1H)，7.03(d，1H)，7.01(s，1H)，6.89(td，1H)，5.22(s，2H)，3.83(s，3H)，2.12(s，3H)，1.27-1.08(m，4H)。
c)3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-(3-(1-(2-(苄基氧基)苯基)环丙基氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例167b，543mg)于乙醇(15mL)中的溶液中加入甲酸铵(855mg)和10％Pd/C(103mg)，然后将反应混合物在75℃加热1h。混合物通过硅藻土过滤，固体用乙醇洗涤。收集滤液，然后真空除去挥发物，得到淡黄色固体。加入二氯甲烷和水，分离有机层。水层进一步用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空除去溶剂，得到副标题产物，其为灰白色泡沫(331mg)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201271
(DMSO-d6)11.26(s，1H)，8.45(s，1H)，7.95(d，1H)，7.85(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，7.11(t，1H)，6.88(d，1H)，6.80-6.73(m，3H)，3.84(s，3H)，3.31(s，2H)，2.12(s，3H)，1.11-1.03(m，2H)，1.30-1.22(m，2H)。
d)N-环丙基-3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温向环丙胺(0.60mL，8.46mmol)和3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例167c，0.331g)于THF(5mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁(0.85mL 2M的THF溶液)。将反应混合物搅拌1h，然后再加入异丙基氯化镁(0.85mL 2M的THF溶液)，然后将反应混合物搅拌16h。小心加入水和2M HCl水溶液，水层用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到副标题产物，其为黄色固体(0.342g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)11.15(s，1H)，8.47(s，1H)，8.36(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.47(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.11(dt，1H)，6.89(d，1H)，6.80-6.73(m，3H)，2.87-2.79(m，1H)，2.09(s，3H)，1.30-1.21(m，2H)，1.14-1.04(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)，0.55-0.51(m，2H)。
e)3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
在氮气下向N-环丙基-3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例167d，0.34g)于乙腈(5mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(1.13g)和1-溴-2-氯乙烷(1.35mL)，然后将反应混合物在95℃加热15h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，固体滤饼进一步用乙腈洗涤。收集滤液并真空除去溶剂，得到副标题产物其为褐橙色固体(0.373g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.35(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.25(s，1H)，7.21(dt，1H)，6.97(d，1H)，6.90(t，1H)，6.87(d，1H)，6.71(d，1H)，4.31(t，2H)，4.00(t，2H)，2.86-2.78(m，1H)，2.05(s，3H)，1.26-1.06(m，4H)，0.69-0.64(m，2H)，0.55-0.50(m，2H)。
f)N-环丙基-4-甲基-3-(3-(1-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰胺
向在10mL微波小瓶中的3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例167e，100mg)中加入甲胺(2mL 33％的乙醇溶液)。将其密封，然后在100℃在CEM Discover微波中加热30分钟。真空除去挥发物，残余物吸收在甲醇中，然后经制备性HPLC(ACE柱，0.1％TFA∶乙腈洗脱剂)纯化，得到标题化合物。将其溶于乙腈中，通过SCX树脂(用乙腈和甲醇洗脱(弃去)，接着用7N NH3/甲醇洗脱)过滤。收集碱性级分，然后真空除去挥发物。用乙醚研磨，得到标题产物，其为白色固体(46mg)。
MS：APCI(+ve)474(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.35(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46(d，1H)，7.19(td，1H)，6.96(d，1H)，6.86(t，1H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，4.08(t，2H)，2.95(t，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.39(s，3H)，2.06(s，3H)，1.20-1.01(m，4H)，0.69-0.64(m，2H)，0.55-0.50(m，2H)。
实施例168
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201281
标题产物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例167e)和作为共溶剂的乙胺(70％的水溶液)/乙醇制备。
MS：APCI(+ve)488(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.35(d，1H)，7.84(d，1H)，7.68(s，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.19(t，1H)，6.95(d，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.70(d，1H)，4.05(t，2H)，2.94(t，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.62(q，2H)，2.06(s，3H)，1.22-0.97(m，4H)，0.99(t，3H)，0.70-0.64(m，2H)，0.54-0.49(m，2H)。
实施例169
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201291
a)3-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸乙酯
在0℃向3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸乙酯(J.Chem.Soc.1960，672-6；5g)固体中缓慢加入冰冷的48％四氟硼酸水溶液(35mL)(放热)，将混合物搅拌5分钟。加入亚硝酸钠(1.69g)，将混合物搅拌1h，然后再加入四氟硼酸(15mL)。1h后滤出沉淀(小心-可能爆炸)，用水和乙醚洗涤，得到固体(1.27g)。用固体沙子稀释，然后在130℃加热1h(观察到放出气体)。冷却至室温后，加入二氯甲烷(30mL)，滤出固体。收集滤液，然后真空除去溶剂，得到粗产物油状物。将其与来自相同反应(进行1/5规模)的粗产物合并，然后纯化(SiO2色谱，用异己烷洗脱)，得到副标题产物，其为黄色固体(1.43g)。
1H NMRδ(CDCl3)8.37(s，1H)，7.94(dd，1H)，4.43(q，2H)，2.53(d，3H)，1.42(t，3H)。
b)3-氨基-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯
在氢气气氛下将3-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸乙酯(实施例169a，1.43g)于乙醇(30mL)中的溶液连续泵入通过Pd/C柱4h。除去溶剂，得到副标题产物(1.20g)，其为固体。
1H NMRδ(CDCl3)7.15(s，1H)，7.13(d，1H)，4.34(q，2H)，3.81(s，2H)，2.10(d，3H)，1.37(t，3H)。
c)3-[(氰基甲基)氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯
在室温向搅拌的3-氨基-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯(实施例169b，1.2g)于THF(10mL)中的溶液中先后加入N-乙基二异丙胺(1.28mL)和溴乙腈(0.51mL)，将反应混合物回流加热14h。加入额外的溴乙腈(0.21mL)，然后将混合物回流加热6h。再加入溴乙腈(0.21mL)，然后继续加热12h。冷却至室温后将反应混合物浓缩。加入HCl水溶液(30mL，1N)和乙酸乙酯(30mL)。分离各层，将有机级分干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到副标题产物(1.43g)，其为固体。
1H NMR δ(CDCl3)7.30(d，1H)，7.17(s，1H)，4.38(q，2H)，4.24(s，2H)，4.03(s，1H)，2.12(s，3H)，1.40(t，3H)。
d)3-(3，5-二溴-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯
在氮气下在室温向搅拌的3-[(氰基甲基)氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯(实施例169c，1.43g)于二氯甲烷(13mL)中的混悬液中历时5分钟滴加DMF(0.04mL)和草酰溴(1.70mL)。在室温搅拌6h后，再加入草酰溴(0.85mL)和DMF(0.04mL)，将反应混合物搅拌14h。混合物真空浓缩(注意：挥发物含有草酰溴)。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用二氯甲烷洗脱)，得到副标题产物(1.23g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(dd，1H)，4.34(q，2H)，2.10(d，3H)，1.32(t，3H)。
e)3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯
将3-(3，5-二溴-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯(实施例169d，1.137g，2.62mmol)溶于二氧杂环己烷(10mL)中。在氮气下加入α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(实施例134a，0.63g)和N-乙基二异丙胺(0.67mL，3.93mmol)，将得到的溶液在100℃搅拌10h。反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。将其纯化(SiO2色谱，用二氯甲烷洗脱)，得到副标题产物(1.55g)。
MS：APCI(+ve)595(M+H)+。
f)3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
在氮气下在室温将环丙胺(1.86mL)加到3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸乙酯(实施例169e，1.6g)于THF(24mL)中的溶液中，然后历时10分钟滴加异丙基氯化镁(5.28mL 2M的THF溶液)。将得到的溶液在75℃搅拌16h。冷却至室温后，将溶液用2M HCl酸化，然后萃取到二氯甲烷中。将有机级分真空浓缩，得到标题化合物(0.7g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.51(d，1H)，7.74(d，1H)，7.67(s，1H)，7.43(dd，2H)，7.37-7.29(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，7.15(s，1H)，7.08(d，1H)，6.99(s，1H)，6.95(t，1H)，5.13(s，2H)，2.90-2.81(m，1H)，1.97(d，3H)，1.84(s，6H)，0.76-0.67(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。
MS：APCI(+ve)605(M+H)+。
g)N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题产物使用与针对实施例]67c所述的方法所类似的氢化方法，从3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例169f，0.7g)制备。
MS：APCI(+ve)437(M+H)+。
h)3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
标题产物使用与针对实施例167e所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例169g，0.33g)和1-溴-2-氯乙烷制备。
MS：APCI(+ve)500(M+H)+。
i)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
标题产物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例169h)和甲胺制备。通过RPHPLC(0.2％氨/MeCN梯度，在Phenominex柱上)纯化。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.52(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64(s，1H)，7.34(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.98-6.87(m，3H)，6.68(s，2H)，4.03-3.89(m，2H)，2.90-2.79(m，3H)，2.26(s，3H)，1.99(d，3H)，1.83(s，6H)，0.73-0.67(m，2H)，0.58-0.52(m，2H)。
MS：APCI(+ve)494(M+H)+。
以下实施例170-197(表5)使用针对实施例138所述的方法，从相应的醇(实施例136d)和胺制备。
实施例170
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例171
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[4-(1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例172
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例173
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂
Figure GPA00001038085201321
-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例174
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(4-氟-哌啶-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例175
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例176
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例177
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-[4-(三氟甲基)-哌啶-1-基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例178
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例179
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例180
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例181
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例182
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例183
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(环丙基氨基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例184
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例185
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3S)-3-羟基-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例186
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3R)-3-羟基-哌啶-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例187
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-[(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例188
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例189
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(硫吗啉-4-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例190
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例191
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-[4-(四氢-1，1-二氧化-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例192
1-[(2S，3R)-3-[[4-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-2-甲基-3-苯基丙基]-4-哌啶甲酰胺
实施例193
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例194
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-[(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例195
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-(哌啶-4-基氨基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例196
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[(1R，2S)-2-甲基-3-(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例197
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-3-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
表5.
Figure GPA00001038085201341
Figure GPA00001038085201342
Figure GPA00001038085201361
Figure GPA00001038085201371
Figure GPA00001038085201391
实施例198
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201392
a)3，3-二甲基-2(3H)-苯并呋喃酮
在0℃将苯并呋喃-2(3H)-酮(20g)于DMF(250mL)中的溶液用碘甲烷(33.4mL)处理，然后在氮气下历时10分钟滴加碳酸钾(134g)。得到的混悬液在25℃搅拌3天。对混合物进行过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。滤液用2M盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物纯化(SiO2色谱，用30％二氯甲烷/异己烷洗脱)。将纯级分蒸发至干，得到副标题化合物(19.70g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.32-7.08(m，4H)，1.53(s，6H)。
b)2-羟基-α，α-二甲基-苯乙酰胺
在氮气下将3，3-二甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(实施例198a，19.7g)溶于7N氨/甲醇(50mL)中。将得到的溶液在25℃搅拌16h。将反应混合物蒸发，得到粗产物。固体用乙醚研磨并过滤，得到标题化合物(15.34g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.18(d，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.78-6.71(m，2H)，6.63(s，1H)，6.38(s，1H)，3.35(s，1H)，1.43(s，6H)。
c)α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯乙酰胺
在氮气下将2-羟基-α，α-二甲基-苯乙酰胺(实施例198b，15.34g)于DMF(150mL)中的溶液用碳酸钾(11.83g)和苄基溴(10.18mL)处理。将得到的混合物在25℃搅拌16h。反应混合物用水(500mL)稀释，然后搅拌30分钟。滤出固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到副标题化合物(19.45g)。
MS：APCI(+ve)270(M+H)+
d)α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺
在氮气下将α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯乙酰胺(实施例198c，19.45g)于乙腈(200mL)和水(200mL)中的溶液用(二(三氟乙酰氧基)碘)苯(31.1g)处理。将得到的溶液在20℃搅拌60h。反应混合物用水稀释(300mL)，然后用乙醚萃取。水层在0℃用2M NaOH溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(13.26g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.54-7.29(m，6H)，7.22-7.13(m，1H)，7.07(d，1H)，6.93-6.84(m，1H)，5.20(s，2H)，2.21(s，2H)，1.46(s，6H)。
e)3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例134中所述的方法，使用α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(实施例198d)制备，得到N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺，如实施例167e中所述将其用1-溴-2-氯乙烷进行烷基化，得到副标题产物。
MS：APCI(+ve)481(M+H)+。
f)N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例167f的方法，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例198e)和70％乙胺/水制备。
MS：APCI(+ve)490(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.42(d，1H)，7.85(d，1H)，7.74(s，1H)，7.47(d，1H)，7.34(d，1H)，7.23-7.14(m，1H)，6.99-6.87(m，3H)，6.69-6.59(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，2.90-2.78(m，3H)，2.54-2.44(m，2H)，2.06(s，3H)，1.80(s，6H)，0.92-0.78(m，3H)，0.73-0.64(m，2H)，0.59-0.50(m，2H)。
以下实施例199-213(表6)以类似于实施例198的方式制备。
实施例199
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例200
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例201
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例202
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例203
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例204
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[4-(甲基氨基)丁氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例205
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]丁氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例206
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例207
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]丙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例208
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例209
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例210
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例211
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例212
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例213
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-6-苯甲酰胺
表6
Figure GPA00001038085201421
Figure GPA00001038085201431
Figure GPA00001038085201451
实施例214
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201452
将N-环丙基-3-(3-(2-(2-羟基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例134，0.172g)、碳酸钾(0.114g)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.114g)在乙腈(10mL)中一起回流搅拌过夜。将冷却的反应混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。分离的水层进一步萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中，将合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发。残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，然后用三氟乙酸(1ml)处理，在室温搅拌1h后，蒸发溶剂，留下粗产物。经制备性HPLC(Gemini柱-乙腈/0.2％氨流动相)纯化，得到标题化合物，其为固体(50mg)。
MS：APCI(+ve)516(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.44(s，1H)，7.86(d，1H)，7.72(s，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，1H)，6.96(d，1H)，6.89(t，1H)，6.81(s，1H)，6.64(q，2H)，3.80-3.69(m，2H)，2.95-2.78(m，2H)，2.46-2.33(m，2H)，2.10(s，3H)，1.83(s，6H)，1.74-1.62(m，2H)，1.25-1.01(m，4H)，0.76-0.45(m，4H)。
以下实施例215-219(表7)以类似于实施例214的方式制备。
实施例215
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例216
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例217
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例218
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例219
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-(哌啶-4-基氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
表7
Figure GPA00001038085201461
Figure GPA00001038085201462
Figure GPA00001038085201471
实施例220
N-乙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201472
a)3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
在氮气下将α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(实施例198d，1.5g)于二氧杂环己烷(52.2mL)中的溶液用3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例1b，2.499g)和N-乙基二异丙胺(1.083mL)处理。将得到的溶液在100℃搅拌10h。冷却至室温后，反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。粗产物用50％乙醚/异己烷研磨3h。滤出固体，得到副标题化合物(2.405g)。
MS：APCI(+ve)563(M+H)+。
b)3-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
向3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例220a，2g)于乙醇(50mL)中的溶液中加入甲酸铵(3.14g)和10％Pd/C(0.378g)，然后将反应混合物在75℃加热1h。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液真空浓缩。反应混合物用水(250mL)稀释，然后用二氯甲烷(250mL)萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩，得到副标题化合物(1.410g)。
MS：APCI(+ve)394(M+H)+。
c)4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[甲基[(苯基甲氧基)羰基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸甲酯
向3-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例220b，2.495g)于乙腈(150mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(1.753g)和2-氯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(J.Med.Chem.，1992，35(17)，3246，1.660g)，然后将反应混合物在氮气下在85℃加热72h。再加入2-氯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.58g)和碳酸钾(0.35g)，然后将反应混合物搅拌2天。将反应混合物冷却，蒸发至干，残余物在水和二氯甲烷之间分配，然后分离有机层。水溶液进一步用二氯甲烷(2x)萃取，合并的有机物干燥(Na2SO4)并蒸发。纯化(SiO2色谱，用40-100％乙酸乙酯洗脱)，得到副标题产物(1.97g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.96(d，1H)，7.82(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(s，5H)，7.20-7.16(m，1H)，6.91(t，3H)，6.65(d，2H)，5.05(s，2H)，4.09-3.99(m，3H)，3.84(s，2H)，2.92(d，3H)，2.13(s，3H)，1.99(d，2H)，1.80(s，6H)。
d)4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[甲基[(苯基甲氧基)羰基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸
向4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[甲基[(苯基甲氧基)羰基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸甲酯(实施例220c，1.97g)于THF(11mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.424g)于水(5.5mL)中的分散体(声处理的混悬液)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。加入水，溶液用2M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚/异己烷研磨，得到副标题化合物(1.790g)。
MS：APCI(+ve)571(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.95(d，1H)，7.79(s，1H)，7.54(d，1H)，7.32(s，6H)，7.19(d，1H)，7.00-6.89(m，3H)，6.66(s，2H)，5.05(s，2H)，4.06(d，2H)，3.64(s，2H)，2.92(d，3H)，2.12(s，3H)，1.80(s，6H)。
e)[2-[2-[1-[[4-[5-[(乙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-1-甲基乙基]苯氧基]乙基]甲基-氨基甲酸苯基甲酯
向4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[甲基[(苯基甲氧基)羰基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酸(实施例220d，0.14g)于DMF(3mL)中的溶液中先后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
Figure GPA00001038085201491
四氟硼酸盐(0.158g)和N-乙基二异丙胺(0.212mL)，将反应混合物搅拌15分钟，然后加入乙胺(0.032mL)，将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到副标题产物(1.10g)。
MS：APCI(+ve)598(M+H)+。
f)N-乙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
向[2-[2-[1-[[4-[5-[(乙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]氨基]-1-甲基乙基]苯氧基]乙基]甲基-氨基甲酸苯基甲酯(实施例220d，1.10g)中加入乙醇(10mL)，并将其在H-Cube氢化仪上在最大H2下在50℃以1mL/分钟泵入Pd/C柱中。真空除去溶剂，然后将残余物吸收在乙腈中。经制备性HPLC(ACE柱，0.2％TFA∶乙腈洗脱剂)纯化，接着用SCX树脂(用甲醇洗脱(弃去)，接着用7N NH3/甲醇洗涤，然后收集碱性级分)处理，然后用乙醚研磨，得到标题产物(2mg)。
MS：APCI(+ve)464(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.49(s，1H)，7.88(d，1H)，7.76(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(t，1H)，6.95(m，3H)，6.67(d，1H)，6.63(d，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.28(t，2H)，2.96(d，2H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H)，1.85(s，3H)，1.82(s，3H)，1.11(t，3H)。
以下实施例221-229(表8)以类似于实施例220的方式制备：
实施例221
1-[4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰基]-氮杂环丁烷
实施例222
N-乙氧基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例223
4-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例224
N-环丁基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例225
N-(2-氟乙基)-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例226
4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-(2-甲基丙基)-苯甲酰胺
实施例227
4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例228
N-(2-羟基乙基)-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例229
4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
表8
Figure GPA00001038085201511
Figure GPA00001038085201512
Figure GPA00001038085201521
实施例230
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
将3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例167e，100mg)和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(0.247mL)在密封的管中在二氧杂环己烷(3mL)中在100℃一起搅拌24h。冷却的溶液经制备性HPLC(Xbridge柱-乙腈/0.2％氨流动相)纯化，得到标题化合物(60mg)。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085201523
(DMSO-d6)8.36(d，1H)，7.85(d，1H)，7.68(s，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.20(t，1H)，6.96(d，1H)，6.90-6.81(m，2H)，6.70(d，1H)，4.41(s，1H)，4.06(t，2H)，3.69(s，1H)，2.96(t，2H)，2.89-2.75(m，1H)，2.55-2.52(m，2H)，2.06(s，3H)，1.24-1.12(m，4H)，1.02(d，3H)，0.71-0.62(m，2H)，0.56-0.48(m，2H)。
以下实施例231-249(表9)以类似于实施例230的方式制备。
实施例231
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例232
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例233
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例234
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例235
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂
Figure GPA00001038085201531
-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例236
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例237
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例238
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例239
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例240
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-[2-[2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例241
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例242
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例243
N-环丙基-4-甲基-3-[2-氧代-3-[[1-[2-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例244
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例245
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-氟乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例246
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基丙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例247
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例248
3-[3-[[1-[2-[2-(环丁基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
实施例249
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例250
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例251
3-[3-[[1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
表9
Figure GPA00001038085201551
Figure GPA00001038085201552
Figure GPA00001038085201561
Figure GPA00001038085201571
Figure GPA00001038085201581
实施例252
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201582
a)2-氯-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
向1-溴-2-氯-5-氟-4-甲基苯(70g)于乙酸乙酯(400mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(161mL)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(5.15g)和甲醇(120mL)。将得到的混合物在1.5L高压釜中在一氧化碳(4巴)下在90℃搅拌24h。再加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(2.57g)，然后将反应混合物在90℃再加热3h。将冷却的反应混合物蒸发至干，残余物经硅胶色谱纯化，用50％二氯甲烷/异己烷洗脱，得到标题化合物(57.7g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.64-7.50(m，2H)，3.90(s，3H)，2.31(s，3H)。
b)2-氯-5-氟-4-甲基-苯甲酸
在氮气下将2-氯-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252a，57.77g)于甲醇(400mL)中的溶液用氢氧化钠的2M溶液(285mL)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h。反应混合物用乙醚萃取(弃去)，水层用2M盐酸(250mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(51.6g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)13.66(s，1H)，7.68-7.39(m，2H)，2.36(s，3H)。
c)2-氯-5-氟-4-甲基-3-硝基-苯甲酸
在0℃在氮气下历时10分钟将2-氯-5-氟-4-甲基苯甲酸(实施例252b，51.57g)于浓硫酸(143mL)中的溶液用硝酸钾(32.4g)分批处理。将得到的混合物温热至室温，然后在50℃搅拌1h。反应混合物用冰水淬灭，收集沉淀并真空干燥，得到副标题化合物(65.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.94(d，1H)，2.26(s，3H)。
d)2-氯-5-氟-4-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯
在氮气下将氯三甲基硅烷(200mL)于甲醇(300mL)中的溶液用2-氯-5-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸(实施例252c，65.5g)分批处理。得到的溶液在20℃搅拌16h。再加入氯三甲基硅烷(100mL)，然后将反应混合物在50℃加热6h。将反应混合物蒸发，得到粗产物，将其用水稀释，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(53.4g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201591
DMSO-d6)7.99(d，1H)，4.00(s，3H)，2.35(s，3H)。
e)3-氨基-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
将2-氯-5-氟-4-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(实施例252d，53g)、5％Pd/C(9g)和甲酸铵(80g)在乙醇(500mL)中在75℃一起搅拌32h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发为固体。将该固体残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。分离的水层进一步用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发。分析显示存在显著未反应的起始物质。通过将新的5％P/C(9g)和甲酸铵(80g)一起加到乙醇(500mL)中并在75℃加热20h来重复该反应。再加入5％Pd/C(9g)和甲酸铵(80g)，然后继续加热10h。混合物通过硅藻土过滤，滤饼进一步用乙醇洗涤。将合并的滤液蒸发，残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。分离的水层进一步用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(34.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.15(s，1H)，7.12(dd，1H)，3.88(s，3H)，2.10(d，3H)。
f)3-[(氰基甲基)氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
在室温向搅拌的3-氨基-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252e，34.7g)于THF(300mL)中的溶液中先后加入N，N-二异丙基乙胺(61.2mL)和溴乙腈(24.41mL)。将混合物回流加热16h，再加入溴乙腈(4.8mL)和N，N-二异丙基乙胺(12.5mL)，然后继续加热6h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。加入1N HCl(600mL)和二氯甲烷(800mL)。这得到一些不溶的固体沉淀。加入水(300mL)以帮助辨认各层。将含有固体和少许水的下层有机层分离，将该有机级分用1M HCl/盐水(400mL 1∶1混合物)洗涤，然后干燥(MgSO4)。需要再次干燥(Na2SO4)。将干燥剂滤出后(用400ml二氯甲烷充分洗涤)，将滤液浓缩(约60g)。将其与甲苯(400mL)共沸，除去最后的溶剂得到副标题化合物(39.4g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.30(d，1H)，7.17(s，1H)，4.24(d，2H)，4.15-3.99(m，1H)，3.92(s，3H)，2.12(s，3H)。
g)3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
在0℃在氮气下历时15分钟向搅拌的草酰溴(49.9mL)于二氯甲烷(600mL)中的溶液中加入3-[(氰基甲基)氨基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252f，39.4g)。使混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后加入DMF(0.275mL)，将混合物回流加热16h。冷却至0℃后，历时15分钟加入(小心)水(200mL)，然后分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用二氯甲烷洗脱)，得到副标题产物(48.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，1.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.11(d，3H)。
h)3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)--基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
在氮气下将α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(实施例198d，5.25g)于二氧杂环己烷(40mL)中的溶液用3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252g，9.14g)和N，N-二异丙基乙胺(5.59mL)处理。将得到的溶液在100℃搅拌10h。反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。将粗产物纯化(SiO2色谱，用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题产物(10.50g)。
MS：APCI(+ve)580(M+H)+。
i)3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252h，10.50g)于THF(100mL)中的溶液用环丙胺(7.61mL)处理。历时10分钟在氮气下滴加异丙基氯化镁(45.2mL 2.0M的THF溶液)。得到的溶液在25℃搅拌1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液(300mL)稀释，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。粗产物用乙醚研磨并过滤，得到副标题化合物(9.86g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.54-8.47(m，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.46-6.91(m，10H)，5.15(s，2H)，4.08-3.98(m，1H)，2.01-1.93(m，3H)，1.87(s，6H)，0.74-0.67(m，2H)，0.59-0.52(m，2H)。
j)N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
向3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例252i，9.84g)中加入10％Pd/C(1.729g)和甲酸铵(14.35g)。将反应混合物在75℃加热2h，然后通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。收集滤液，然后真空除去挥发物，得到的粗产物吸收在二氯甲烷中，然后用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得到副标题产物(7.08g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)9.56-9.46(m，H)，8.58-8.48(m，1H)，7.76(d，1H)，7.71(s，1H)，7.24(d，1H)，7.07-6.97(m，2H)，6.81-6.65(m，4H)，2.90-2.77(m，1H)，2.03(s，3H)，1.87-1.80(m，6H)，0.74-0.67(m，2H)，0.63-0.53(m，2H)。
k)3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
在氮气下将N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例252j，7.08g)于乙腈(150mL)中的溶液用碳酸钾(22.42g)和1-溴-2-氯乙烷(13.50mL)处理。将得到的混悬液在83℃搅拌10h。将反应混合物蒸发至干，用水(300mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机层干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用50％乙醚/异己烷研磨，得到副标题化合物(7.58g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)d 8.57-8.48(m，1H)，7.76(d，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.98-6.90(m，3H)，6.70(s，2H)，4.26-4.15(m，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.03(s，3H)，1.90(s，6H)，0.74-0.66(m，2H)，0.60-0.52(m，2H)。
l)N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例252k，0.5g)于1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的混悬液在密封的管中用70％乙胺(2mL)处理。得到的混合物在微波(100W)中在100℃搅拌1h。蒸发，然后经制备性HPLC(Waters X-Terra柱，使用95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(0.255g)。
MS：APCI(+ve)508(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.57(s，1H)，7.75(d，2H)，7.69(s，1H)，7.40-7.29(m，1H)，7.24-7.13(m，1H)，6.98-6.86(m，3H)，6.73-6.62(m，2H)，4.10-3.88(m，2H)，3.42-3.24(m，1H)，2.91-2.79(m，2H)，2.04(s，3H)，1.89(s，6H)，0.92-0.80(m，5H)，0.76-0.64(m，2H)，0.61-0.48(m，2H)。
以下实施例253-258(表10)以类似于实施例252的方式制备。
实施例253
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例254
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例255
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例256
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例257
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例258
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
表10
Figure GPA00001038085201632
Figure GPA00001038085201641
实施例259
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201642
a)3-[5-溴-2-氧代-3-[[1-[2-(苯基甲氧基)苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯
在氮气下将1-(2-(苄基氧基)苯基)环丙胺(实施例167a，5g)于二氧杂环己烷(200mL)中的溶液用3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252g，7.5g)和N-乙基二异丙胺(5.36mL)处理。将得到的溶液在100℃搅拌8h。冷却的反应混合物用2M HCl(300mL)稀释，然后用乙醚(3×300mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。纯化(SiO2色谱，用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题化合物(9.20g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.82-7.76(m，2H)，7.59-7.49(m，3H)，7.41-7.26(m，3H)，7.24-7.15(m，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.89(t，1H)，5.22(s，1H)，3.85(s，2H)，3.31(s，3H)，2.03(d，3H)，1.25-1.07(m，4H)。
b)3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
向3-[5-溴-2-氧代-3-[[1-[2-(苯基甲氧基)苯基]环丙基]氨基]-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例259a，9.2g)于乙醇(400mL)中的溶液中加入甲酸铵(14.04g)和10％Pd/C(1.693g)。将反应混合物在75℃加热1h，通过硅藻土过滤，进一步先后用温热的乙醇(100mL)和二氯甲烷(2000mL)洗涤硅藻土，将合并的滤液蒸发，用二氯甲烷(1000mL)稀释，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(6.16g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)11.23(s，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.16-7.04(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.83-6.67(m，3H)，5.75(s，1H)，3.85(s，3H)，2.03(s，3H)，1.32-1.16(m，2H)，1.12-1.01(m，2H)。
c)N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
历时20分钟将异丙基氯化镁(30.1mL 2M的THF溶液)加到环丙胺(10.61mL)和3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例259b，6.16g)于四氢呋喃(200mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温在氮气下搅拌1h。小心加入水(100mL)和2M HCl(200mL)，水层用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物(5.00g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.52(s，1H)，8.46(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.64(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.91(d，1H)，6.82-6.72(m，3H)，2.88-2.78(m，1H)，1.99(d，3H)，1.30-1.20(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)，0.70-0.63(m，2H)，0.55-0.50(m，2H)。
d)3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基1-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
将N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259c 5g)、1-溴-2-氯乙烷(9.58mL)和碳酸铯(37.5g)在乙腈(200mL)中在80℃在氮气下一起搅拌16h。将冷却的反应混合物蒸发至干，用水(500mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3×300mL)。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物用1∶1异己烷∶乙醚研磨，得到标题化合物(4.60g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.45(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.00-6.84(m，2H)，6.75(d，1H)，4.30(t，2H)，4.00(t，2H)，2.93-2.77(m，1H)，1.95(s，3H)，1.31-1.02(m，4H)，0.75-0.62(m，2H)，0.58-0.47(m，2H)。
e)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259d 0.5g)和40％甲胺于水(0.697mL)中的溶液在密封的管中在二氧杂环己烷(8mL)中在100℃加热24h。冷却的溶液经制备性HPLC(Xbridge柱-乙腈/0.2％氨流动相)纯化，得到标题化合物(270mg)。
MS：APCI(+ve)492(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.45(1H，d)，7.73(1H，d)，7.60(1H，s)，7.52-7.47(2H，m)，7.23-7.15(1H，m)，6.95(1H，d)，6.89-6.82(2H，m)，6.73(1H，d)，4.05(2H，t)，2.89(2H，t)，2.85-2.77(1H，m)，2.35(3H，s)，1.96(3H，d)，1.25-0.97(4H，m)，0.73-0.62(2H，m)，0.57-0.48(2H，m)。
实施例260
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201661
将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259d，5g)和乙醇胺(6.1mL)在密封的管中在二氧杂环己烷(20mL)中在100℃加热16h。冷却的溶液经制备性HPLC纯化(Xterra柱，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)，除去溶剂并用异己烷/乙醚(1∶180mL)研磨后，得到标题产物(2.95g)。
MS：APCI(+ve)522(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.46(1H，d)，7.73(1H，d)，7.61(1H，s)，7.51(1H，d)，7.43(1H，s)，7.19(1H，t)，6.95(1H，d)，6.92-6.80(2H，m)，6.74(1H，d)，4.44(1H，s)，4.06(2H，t)，3.51-3.43(2H，m)，3.42-3.30(1H，m)，2.97(2H，t)，2.90-2.77(1H，m)，2.69(2H，t)，1.97(3H，s)，1.27-1.01(4H，m)，0.75-0.63(2H，m)，0.57-0.50(2H，m)。
以下实施例261-265(表11)以类似于实施例259和260的方式制备：
实施例261
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例262
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺
实施例263
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例264
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
实施例265
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
表11
Figure GPA00001038085201671
Figure GPA00001038085201672
Figure GPA00001038085201681
实施例266
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201682
a)3，3-二乙基-2(3H)-苯并呋喃酮
在0℃将苯并呋喃-2(3H)-酮(2g)于DMF(3.5mL)中的溶液滴加到60％氢化钠(1.252g)于DMF(10mL)中的溶液，20分钟后滴加碘乙烷(5.18mL)，将反应混合物温热至室温并搅拌20h。滤出固体，然后用乙酸乙酯洗涤。滤液用2M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物纯化(SiO2色谱，用20％乙醚/异己烷洗脱)，得到副标题产物(1.14g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.41-7.34(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，1.90(dseptet，4H)，0.58(t，6H)。
b)α，α-二乙基-2-羟基-苯乙酰胺
将7N氨/甲醇(10mL)加到3，3-二乙基-2(3H)-苯并呋喃酮(实施例266a，1.14g)中，然后将反应混合物在室温搅拌16h。
加入880氨(20mL)，然后将混合物搅拌5h。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物(1.21g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085201691
(CDCl3)7.47-7.44(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.00-6.93(m，2H)，5.10(s，2H)，2.19(dt，2H)，1.93(dt，2H)，0.73(t，6H)。
c)α，α-二乙基-2-(苯基甲氧基)-苯乙酰胺
在氮气下将α，α-二乙基-2-羟基-苯乙酰胺(实施例266b，1.21g)于DMF(9.93mL)中的溶液用碳酸钾(0.807g)和苄基溴(0.694mL)处理。将得到的混合物在室温搅拌16h。
将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。将粗产物纯化(SiO2色谱，用30-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题产物(0.77g)。
MS：APCI(+ve)298(M+H)+。
d)α，α-二乙基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺
在氮气下将α，α-二乙基-2-(苯基甲氧基)-苯乙酰胺(实施例266c，0.77g)于乙腈(6mL)和水(6mL)中的溶液用(二(三氟乙酰氧基)碘)苯(1.113g)处理，然后将反应混合物在室温搅拌16h。再加入(二(三氟乙酰氧基)碘)苯(1.0g)，将反应混合物搅拌3h。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。将粗产物在SCX树脂上纯化，用甲醇洗脱(弃去)，接着用7N NH3/甲醇洗脱。收集碱性级分，然后真空除去挥发物，得到副标题化合物(0.83g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.43-7.34(m，7H)，6.98-6.94(m，4H)，5.12(s，2H)，2.13(dt，4H)，0.74(t，6H)。
e)3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-乙基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
使用实施例134中所述的方法将α，α-二乙基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(实施例266d)转化为N-环丙基-3-[3-[[1-乙基-1-(2-羟基苯基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺。如实施例167e中所述将该苯酚用1-溴-2-氯乙烷进行烷基化，得到副标题产物。
MS：APCI(+ve)509(M+H)+。
f)N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例167f的方法，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-乙基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例266e)制备。
MS：APCI(+ve)504(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.48-8.42(m，1H)，7.87(d，1H)，7.78(s，1H)，7.48(d，1H)，7.29(d，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.01-6.88(m，3H)，6.67-6.61(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，2.89-2.76(m，3H)，2.47-2.27(m，4H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，0.71-0.61(m，8H)，0.57-0.52(m，2H)。
实施例267
N-环丙基-3-[3-[[1-乙基-1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201701
标题化合物使用实施例167f中所述的方法(但是使用70％乙胺/水)，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-乙基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例266e)制备。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.44(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77(s，1H)，7.49(d，1H)，7.28(d，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.00-6.89(m，3H)，6.70-6.58(m，2H)，4.00-3.89(m，2H)，2.90-2.78(m，3H)，2.54-2.25(m，6H)，2.11(s，3H)，0.89(t，3H)，0.70-0.62(m，8H)，0.59-0.51(m，2H)。
实施例268
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201711
a)1-(2-甲氧基苯基)环丁烷甲酰胺
向1-(2-甲氧基苯基)环丁烷甲腈(4.29g)中加入硫酸(20mL，95-98％)/水(20mL)，然后将反应混合物温热至60℃。1h后将溶液温热至80℃，继续加热3h。将反应混合物冷却至室温并搅拌16h。重新加热，1h后加入乙酸(10mL)。将温度升至90℃并继续加热1.75h。将反应混合物冷却至室温，然后倒在约300ml冰上并用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到副标题产物(4.19g)。
1H NMRδ(CDCl3)8.44(s，2H)，7.27(td，1H)，7.23(dd，1H)，6.99(td，1H)，6.90(d，1H)，3.83(s，3H)，2.87-2.77(m，2H)，2.51-2.41(m，2H)，2.24-2.11(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)。
b)1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁烷甲酰胺
在0℃向1-(2-甲氧基苯基)环丁烷甲酰胺(实施例268a，4.19g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液加入三溴化硼(40.8mL，1M的二氯甲烷溶液)，然后历时3h将反应混合物温热至室温。将其倒在冰上，用二氯甲烷(x3)萃取，合并的有机物干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到粗制的1-(2-羟基苯基)环丁烷甲酰胺(2.96g)。将其溶于DMF(20mL)中，加入碳酸钾(2.14g)和苄基溴(1.84mL)，将反应混合物搅拌16h。加入水和乙酸乙酯，然后分离有机层。水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水(x3)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用5-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题产物(1.98g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.43-7.21(m，7H)，7.02-6.95(m，2H)，5.73(s，1H)，5.10(s，2H)，5.04(s，1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.55-2.44(m，2H)，2.16(六重峰，1H)，1.88-1.74(m，1H)。
c)1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁胺
在氮气下将1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁烷甲酰胺(实施例268b 1.984g)于乙腈(16mL)和水(16mL)中的溶液用[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(4.55g)处理。得到的溶液在室温搅拌16h。反应混合物用水稀释，用乙醚萃取。分离水层，用1N NaOH水溶液碱化至pH13，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙醚/乙酸乙酯有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，然后负载到SCX柱上。杂质先后用乙酸乙酯和甲醇充分洗涤并弃去。用7N甲醇化氨洗脱并真空蒸发，得到副标题产物(1.164g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.46-7.29(m，5H)，7.19(t，2H)，6.96-6.91(m，2H)，5.10(s，2H)，2.62-2.42(m，2H)，2.28-2.06(m，3H)，1.85-1.63(m，1H)。
d)3-(3-(1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁基氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，1.083g)于二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中加入1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁胺(实施例268c，1.16g)和N，N-二异丙基乙胺(0.76mL)，然后将反应混合物在100℃加热16h。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，然后将粗产物纯化(SiO2色谱，用20-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题产物(1.46g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.95(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.58-7.40(m，4H)，7.38-7.28(m，4H)，7.20(td，1H)，7.02(d，1H)，6.97-6.91(m，1H)，6.95(s，1H)，5.13(s，2H)，3.84(s，3H)，2.73-2.57(m，4H)，2.13(s，3H)，2.09-1.94(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)。
e)3-(3-(1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁基氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
在氮气下历时10分钟将3-(3-(1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁基氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例268d，1.46g)于THF(40mL)中的溶液中先后用环丙胺(0.88mL)和异丙基氯化镁(3.81mL，2.0M的THF溶液)逐滴处理。反应混合物在室温搅拌1h，然后用饱和氯化铵水溶液(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题产物(1.537g)。
MS：APCI(+ve)599(M+H)+。
f)N-环丙基-3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-(3-(1-(2-(苄基氧基)苯基)环丁基氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例268e，1.537g)于乙醇(16mL)中的溶液中加入甲酸铵(2.263g)和5％Pd/C(0.546g)，然后将反应混合物在75℃加热1h。混合物通过硅藻土过滤，固体用乙醇和二氯甲烷充分洗涤。收集滤液并真空除去挥发物。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用0-30％乙醚/二氯甲烷洗脱)，得到副标题产物(0.874g)。
MS：APCI(+ve)431(M+H)+。
g)3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
向N-环丙基-3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例268f，0.874g)于乙腈(17mL)中的溶液中加入1-溴-2-氯乙烷(1.68mL)和碳酸铯(6.61g)，然后将反应混合物在90℃加热18h。加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空除去溶剂。纯化(SiO2色谱，用50-70％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到副标题产物(304mg)。干燥剂用二氯甲烷(2×50mL)再次洗涤并除去溶剂，又得到副标题产物(472mg)。
MS：APCI(+ve)493(M+H)+。
h)N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基1苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
标题产物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例268g)和甲胺制备。
MS：APCI(+ve)488(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(d，1H)，7.85(d，1H)，7.69(s，1H)，7.48(t，2H)，7.24(s，1H)，7.18(t，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.73(d，1H)，6.62(d，1H)，3.99(t，2H)，2.87(t，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.74-2.55(m，4H)，2.33(s，3H)，2.07(s，3H)，2.11-1.97(m，1H)，1.86-1.64(m，1H)，0.72-0.62(m，2H)，0.57-0.48(m，2H)。
实施例269
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201741
标题产物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例268g)和乙胺制备。
MS：APCI(+ve)502(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.36(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，6.96-6.88(m，2H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，3.98(t，2H)，2.89(t，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.69(t，3H)，2.60-2.54(m，2H)，2.50(d，2H)，2.06(s，4H)，1.80-1.71(m，1H)，0.96(t，3H)，0.69-0.64(m，2H)，0.54-0.51(m，2H)。
实施例270
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201742
标题产物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例268g)和乙醇胺制备。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(d，1H)，7.84(d，1H)，7.69(s，1H)，7.49(q，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，1H)，6.93(q，2H)，6.73(d，1H)，6.62(d，1H)，4.07(s，2H)，3.49(s，2H)，3.09(s，2H)，2.70(s，7H)，2.08(s，5H)，0.67(d，2H)，0.53(d，2H)。
实施例271
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丁基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201751
标题产物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丁基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例268g)和异丙胺制备。
MS：APCI(+ve)516(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(s，1H)，7.84(d，1H)，7.69(s，1H)，7.49(q，2H)，7.27(s，1H)，7.19(t，1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.83(s，1H)，6.63(s，1H)，4.05(s，2H)，3.05-2.96(m，3H)，2.83-2.83(m，1H)，2.71(s，4H)，2.08(s，3H)，1.84-1.69(m，2H)，1.02(s，6H)，0.67(d，2H)，0.53(d，2H)。
实施例272
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201752
a)N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-(2-甲基苯基)丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺
标题化合物使用实施例136b中所述的方法，从(2S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2-二甲基-丙酰胺(实施例136a)和邻甲苯基氯化镁制备。
1H NMRδ(CDCl3)7.63-7.58(2H，m)，7.53-7.48(2H，m)，7.42-7.27(6H，m)，7.19-7.10(4H，m)，4.86(1H，dd)，3.59(1H，d)，3.53(1H，dd)，3.42(1H，dd)，2.38(3H，s)，2.14-2.04(1H，m)，1.14(9H，s)，1.03(9H，s)，0.91(3H，d)。
b)3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(2-甲基苯基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物使用实施例136c中所述的方法，从N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-(2-甲基苯基)丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(实施例272a)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.96(2H，d)，7.85(s，1H)，7.80(1H，s)，7.61-7.48(3H，m)，7.30(2H，d)，7.23(2H，t)，7.01(2H，d)，6.91(2H，t)，6.79(2H，d)，6.68和6.67(2H，2×d)，5.37(1H，q)，4.66-4.59(1H，m)，3.88-3.76(4H，m)，3.29-3.12(2H，m)，2.24-2.10(1H，m)，2.16和2.09(3H，2×s)，0.86(3H，d)。
c)N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例136d中所述的方法，从3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(2-甲基苯基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例272b)制备。
MS：APCI(+ve)447(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.45和8.36(1H，2×d)，7.89-7.82(1H，m)，7.78-7.61(2H，m)，7.55-7.44(2H，m)，7.20-7.05(3H，m)，6.82-6.76(1H，m)，6.67-6.61(1H，m)，5.26(1H，t)，4.71-4.60(1H，2×t)，3.29-3.05(2H，m)，2.93-2.76(1H，m)，2.56-2.46(3H，与DMSO重叠)，2.28-2.13(1H，m)，2.13和2.04(3H，2×s)，0.98-0.91(3H，m)，0.74-0.48(4H，m)。
实施例273
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201761
a)N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-(3-甲基苯基)丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺
标题化合物使用实施例136b中所述的方法，从(2S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2-二甲基-丙酰胺(实施例136a)和间甲苯基氯化镁制备。
1H NMRδ(CDCl3)7.67-7.61(2H，m)，7.59-7.53(2H，m)，7.46-7.30(6H，m)，7.20(1H，t)，7.11-7.02(3H，m)，4.53(1H，dd)，3.83(1H，d)，3.54(1H，dd)，3.39(1H，dd)，2.33(3H，s)，2.26-2.14(1H，m)，1.17(9H，s)，1.06(9H，s)，0.90(3H，d)。
b)N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例136c和136d中所述的方法，从N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-(3-甲基苯基)丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(实施例273a)制备。
MS：APCI(+ve)447(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.44和8.38(1H，2×d)，7.91-7.79(2H，m)，7.75和7.69(1H，2×d)，7.49和7.47(1H，2×d)，7.24-7.13(3H，m)，7.07-7.00(1H，m)，6.78和6.77(1H，2×d)，6.65和6.64(1H，2×d)，5.03-4.95(1H，m)，4.78和4.72(1H，2×t)，3.23-3.11(2H，m)，2.90-2.78(1H，m)，2.30(3H，s)，2.26-2.14(1H，m)，2.12和2.06(3H，2×s)，0.86(3H，d)，0.72-0.63(2H，m)，0.59-0.50(2H，m)。
实施例274
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201771
a)N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺
标题化合物使用实施例136b中所述的方法，从(2S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2-二甲基-丙酰胺(实施例136a)和2-甲氧基苯基溴化镁制备。
1H NMRδ(CDCl3)7.62-7.58(2H，m)，7.53-7.49(2H，m)，7.41-7.25(6H，m)，7.20-7.16(2H，m)，6.88(1H，dt)，6.82(1H，d)，4.58(1H，dd)，4.34(1H，d)，3.76(3H，s)，3.45(1H，dd)，3.33(1H，dd)，2.25-2.13(1H，m)，1.17(9H，s)，1.03(9H，s)，0.96(3H，d)。
b)3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物使用实施例136c中所述的方法，从N-[(1R，2R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧基]-2-甲基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(实施例274a)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.96(1H，d)，7.85和7.80(1H，s)，7.61-7.48(2H，m)，7.30(1H，d)，7.23(1H，t)，7.01(1H，d)，6.91(1H，m)，6.79(1H，d)，6.68和6.67(1H，2×d)，5.37(1H，q)，4.63(1H，q)，3.90-3.80(6H，m)，3.29-3.12(2H，m)，2.24-2.10(1H，m)，2.16和2.09(3H，2×s)，0.86(3H，d)。
c)N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
标题化合物使用实施例136d中所述的方法，从3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例274b)制备。
MS：APCI(+ve)463(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.44和8.38(1H，2×d)，7.86(1H，m)，7.76和7.69(1H，2×d)，7.56-7.45(2H，m)，7.31和7.27(1H，2×dd)，7.23(1H，m)，7.03-6.99(1H，m)，6.94-6.87(1H，m)，6.80和6.80(1H，2×d)，6.67和6.66(1H，2×d)，5.41-5.32(1H，m)，4.67-4.59(1H，m)，3.830和3.825(3H，2×s)，3.27-3.22(1H，m)，3.21-3.12(1H，m)，2.90-2.78(1H，m)，2.25-2.14(1H，m)，2.13和2.05(3H，2×s)，0.87和0.85(3H，2×d)，0.72-0.63(2H，m)，0.59-0.50(2H，m)。
实施例275
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-1-(2-甲基苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201781
标题化合物使用实施例138a和138b中所述的方法，从N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例272)制备。
MS：APCI(+ve)500(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.57和8.39(1H，2×d)，8.45和8.37(1H，2×d)，7.88-7.83(1H，m)，7.74和7.67(1H，2×d)，7.48(1H，t)，7.41和7.37(1H，2×d)，7.22-7.08(3H，m)，6.77和6.76(1H，2×d)，6.62和6.61(1H，2×d)，5.34-5.26(1H，m)，2.89-2.77(1H，m)，2.48(3H，s)，2.49-2.33(6H，m)，2.21-2.12(1H，m)，2.11和2.02(3H，2×s)，1.75-1.64(4H，m)，0.85和0.84(3H，2×d)，0.72-0.63(2H，m)，0.59-0.49(2H，m)。
实施例276
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-1-(3-甲基苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201791
标题化合物使用实施例138a和138b中所述的方法，从N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例273)制备。
MS：APCI(+ve)500(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6)9.11和8.93(1H，2×d)，8.45和8.41(1H，2×d)，7.89-7.83(1H，m)，7.74和7.69(1H，2×d)，7.48和7.47(1H，2×d)，7.22(1H，t)，7.14-7.02(3H，m)，6.74和6.73(1H，2×d)，6.62(1H，d)，5.07-4.99(1H，m)，2.89-2.79(1H，m)，2.61-2.28(6H，m)，2.31(3H，s)，2.11和2.05(3H，s)，2.06-1.97(1H，m)，1.82-1.65(4H，m)，0.79和0.78(3H，2×d)，0.73-0.64(2H，m)，0.59-0.50(2H，m)。
实施例277
N-环丙基-3-[3-[[(1R，2S)-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201801
标题化合物使用实施例138a和138b中所述的方法，从N-环丙基-3-[3-[[(1R，2R)-3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例274)制备。
MS：APCI(+ve)516(M+H+)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.49和8.31(1H，2×d)，8.45和8.40(1H，2×d)，7.86(1H，dt)，7.75和7.69(1H，2×d)，7.48和7.47(1H，2×d)，7.23(2H，t)，7.01(1H，d)，6.93(1H，t)，6.77和6.76(1H，2×d)，6.632和6.628(1H，2×d)，5.59-5.50(1H，m)，3.82(3H，s)，2.90-2.78(1H，m)，2.59-2.31(6H，m)，2.11和2.04(3H，2×s)，2.14-2.03(1H，m)，1.79-1.61(4H，m)，0.78(3H，d)，0.74-0.63(2H，m)，0.60-0.49(2H，m)。
实施例278
N-环丙基-3-[3-[[1-[5-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
a)1-[5-氟-2-(苯基甲氧基)苯基]-环丙胺
将乙基溴化镁(35.2mL 3M的乙醚溶液)作为缓慢的流加到冷却至-78℃的机械搅拌的原钛酸四异丙酯(16.37mL)和2-(苄基氧基)-5-氟苯甲腈(12g)于乙醚(400mL)中的混合物中。将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟，然后历时1.5h温热至室温。加入三氟化硼乙醚合物(13.38mL)，然后将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用1M HCl(400ml)淬灭并分离水层。乙醚层进一步萃取到1M HCl(2×200mL)中。合并的水层在冰浴中冷却，然后用1MNaOH水溶液碱化。得到的沉淀通过硅藻土过滤，将垫先后用水(200mL)、二氯甲烷(4x200mL)和二氯甲烷/MeOH(90∶10，300mL)广泛洗涤。分离合并的滤液，水层进一步萃取到二氯甲烷(2×200mL)中。合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发，残余物经SCX树脂(先后用甲醇和10％880氨/甲醇洗脱)纯化。将碱性级分蒸发，得到标题化合物(3.4g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.49-7.44(2H，m)，7.42-7.36(2H，m)，7.36-7.29(1H，m)，6.99-6.92(1H，m)，6.88-6.82(2H，m)，5.13(2H，s)，2.13(2H，s)，1.00-0.95(2H，m)，0.86-0.82(2H，m)。
b)3-[5-溴-3-[[1-[5-氟-2-(苯基甲氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
在氮气下将1-[5-氟-2-(苯基甲氧基)苯基]-环丙胺(实施例278a，1.7g)于二氧杂环己烷(200mL)中的溶液用3-(3，5-二溴-2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例1b，1.99g)和N-乙基二异丙胺(1.7ml，)处理。将得到的溶液在100℃搅拌8h。冷却的反应混合物用2M HCl(300mL)稀释，然后用乙醚(3×300mL)萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到粗产物。用异己烷研磨，得到标题化合物(2.89g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.98-7.91(1H，m)，7.87(1H，s)，7.62(1H，s)，7.56-7.24(6H，m)，7.05-6.98(3H，m)，3.85(3H，s)，3.58-3.55(2H，m)，2.13(3H，s)，1.32-1.05(4H，m)。
c)3-[3-[[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯
向3-[5-溴-3-[[1-[5-氟-2-(苯基甲氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例278b，2.8g)于乙醇(200mL)中的溶液加入甲酸铵(5.0g)和10％Pd/C(1.0g)。将反应混合物在75℃加热1h，通过硅藻土过滤，先后用温热的乙醇(100mL)和二氯甲烷(2000mL)洗涤硅藻土。将合并的滤液蒸发，用二氯甲烷(1000mL)稀释，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(1.2g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)11.12(1H，s)，8.43(1H，s)，7.96(1H，dd)，7.85(1H，d)，7.56(1H，d)，7.23(1H，dd)，6.98-6.91(1H，m)，6.83(2H，dd)，6.77-6.72(1H，m)，3.84(3H，s)，2.12(3H，s)，1.28-1.24(2H，m)，1.18-1.07(2H，m)。
d)N-环丙基-3-[3-[[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在室温在氮气下历时20分钟将异丙基氯化镁(5.86mL 2M的THF溶液)加到环丙胺(2.066mL)和3-[3-[[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例278c，1.2g)于THF(200mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h。小心加入水和2M HCl，水层用二氯甲烷萃取(3x200mL)，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物(1.22g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.58-8.48(1H，m)，8.41-8.35(1H，m)，7.86(1H，d)，7.72(1H，s)，7.48(1H，d)，7.28-7.21(1H，m)，7.05-6.86(2H，m)，6.83-6.72(2H，m)，3.65-3.57(2H，m)，2.89-2.78(1H，m)，2.10(3H，s)，1.80-1.72(2H，m)，0.73-0.63(2H，m)，0.58-0.49(2H，m)。
e)3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)-5-氟苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将N-环丙基-3-[3-[[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例278d 1.22g)、1-溴-2-氯乙烷(2.4mL)和碳酸铯(9.15g)在80℃在氮气下在乙腈(100mL)中一起搅拌16h。冷却的反应混合物蒸发至干，用水(200mL)洗涤，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物用1∶1异己烷∶乙醚研磨，得到副标题化合物(1.13g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.46(1H，d)，7.33-7.27(2H，m)，7.08-6.95(2H，m)，6.89(1H，d)，6.73(1H，d)，4.29(2H，t)，3.99(2H，t)，2.89-2.76(1H，m)，2.06(3H，s)，0.71-0.60(2H，m)，0.57-0.48(2H，m)。
f)N-环丙基-3-[3-[[1-[5-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基1-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)-5-氟苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例278e，0.25g)和40％甲胺的水(1mL)溶液在100℃在密封的管中在二氧杂环己烷(8mL)中一起搅拌24h。冷却的溶液经制备性HPLC(Xbridge柱-乙腈/0.2％氨流动相)纯化，得到标题化合物(110mg)。
MS：APCI(+ve)492(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(1H，d)，7.85(1H，d)，7.69(1H，s)，7.58(1H，s)，7.46(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.06-6.91(2H，m)，6.88(1H，d)，6.71(1H，d)，4.03(2H，t)，2.90-2.79(3H，m)，2.34(3H，s)，2.06(3H，s)，1.25-1.06(4H，m)，0.70-0.62(2H，m)，0.57-0.50(2H，m)。
以下实施例279-280以类似于实施例278的方式制备：
实施例279
N-环丙基-3-[3-[[1-[5-氟-2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201831
MS：APCI(+ve)522(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.49(1H，s)，7.46(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.05-6.93(2H，m)，6.89(1H，d)，6.72(1H，d)，4.45-4.40(1H，m)，4.03(2H，t)，3.46(2H，q)，2.94(2H，t)，2.88-2.78(1H，m)，2.67(2H，t)，2.06(3H，s)，1.26-1.07(4H，m)，0.71-0.62(2H，m)，0.56-0.49(2H，m)。
实施例280
N-环丙基-3-[3-[[1-[2-[2-(乙基氨基)乙氧基]-5-氟苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201832
MS：APCI(+ve)506(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.37(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.52(1H，s)，7.46(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.05-6.93(2H，m)，6.88(1H，d)，6.72(1H，d)，4.03(2H，t)，2.92(2H，t)，2.88-2.79(1H，m)，2.61(2H，q)，2.06(3H，s)，1.26-1.06(4H，m)，0.99(3H，t)，0.70-0.63(2H，m)，0.55-0.49(2H，m)。
实施例281
N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1-{5-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201841
a)3-[3-({1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]环丙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用与针对实施例268d所述的方法所类似的方法，从1-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)环丙胺(实施例278a)和3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例252g)制备。
1H NMR
Figure GPA00001038085201842
(DMSO-d6)7.83-7.76(2H，m)，7.66-7.63(1H，m)，7.55-7.49(2H，m)，7.41-7.28(4H，m)，7.08-7.00(3H，m)，5.20(2H，s)，3.85(3H，s)，2.04(3H，s)，1.29-1.10(4H，m)。
b)N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例259b和259c所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]环丙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例281a)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.58(1H，s)，8.48(1H，d)，7.75(1H，d)，7.65(1H，s)，7.24(1H，dd)，6.99-6.73(4H，m)，2.90-2.77(1H，m)，2.00(3H，s)，1.31-1.13(4H，m)，0.75-0.63(2H，m)，0.59-0.50(2H，m)。
c)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)-5-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例259d所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例281b)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.46(1H，d)，7.73(1H，d)，7.61(1H，s)，7.35-7.26(2H，m)，7.10-6.94(2H，m)，6.90(1H，d)，6.77(1H，d)，4.32-4.24(2H，m)，4.02-3.94(2H，m)，2.88-2.78(1H，m)，1.96(3H，s)，1.41-1.09(4H，m)，0.76-0.46(4H，m)。
d)N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1-{5-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例259e所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)-5-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例281c)制备。
MS：APCI(+ve)510.2(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.47(1H，d)，7.73(1H，d)，7.65-7.61(2H，m)，7.30(1H，dd)，7.06-6.92(2H，m)，6.90(1H，d)，6.75(1H，d)，4.03(2H，t)，2.91-2.77(3H，m)，2.35(3H，s)，1.97(3H，d)，1.28-1.05(4H，m)，0.73-0.64(2H，m)，0.59-0.47(2H，m)。
实施例282
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(5-氟-2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201851
标题化合物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)-5-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例281c)和乙醇胺制备。
MS：APCI(+ve)540(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.46(1H，d)，7.73(1H，d)，7.61(1H，s)，7.53(1H，s)，7.29(1H，dd)，7.06-6.92(2H，m)，6.90(1H，d)，6.76(1H，d)，4.42(1H，t)，4.03(2H，t)，3.46(2H，q)，2.94(2H，t)，2.89-2.78(1H，m)，2.67(2H，t)，1.97(3H，d)，1.28-1.04(4H，m)，0.72-0.61(2H，m)，0.58-0.45(2H，m)。
实施例283
N-环丙基-3-[3-({1-[3-氟-2-(2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201861
a)2-(苄基氧基)-3-氟苯甲腈
历时20分钟将苄醇(5.51mL)滴加到搅拌的氢化钠(2.128g 60％于矿物油中的分散体)和2，3-二氟苯甲腈(7.4g)于THF(100mL)中的混悬液中，同时用外部冰浴冷却以维持温度在25℃左右。加入结束后，将反应混合物在室温搅拌24h，用水(200mL)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3×120mL)中，合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发。将残余油状物纯化(SiO2色谱，用20％乙醚/异己烷洗脱)，得到副标题化合物，其为油状物(9.70g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.54-7.44(2H，m)，7.40-7.26(5H，m)，7.10-7.01(1H，m)，5.33(2H，s)。
b)1-[2-(苄基氧基)-3-氟苯基]环丙胺
将乙基溴化镁3M的乙醚溶液(28.2mL)作为缓慢的流加到冷却至-78℃的机械搅拌的原钛酸四异丙酯(13.09mL)和2-(苄基氧基)-3-氟苯甲腈(实施例283a，9.6g)于乙醚(400mL)中的混合物中。将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟，然后历时1小时30分钟温热至室温。将冰浴置于反应混合物周围，将三氟化硼乙醚合物(10.71mL)作为缓慢的流加入(小心放热)，然后将混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却(冰浴)，然后用1M HCl水溶液(400mL分批加入)淬灭。分离水层，乙醚层进一步萃取到1M HCl(2×200mL)(将乙酸乙酯加到乙醚中以辅助溶解)中。水层在冰浴中冷却，然后通过与10M NaOH水溶液一起搅拌来碱化。得到的沉淀通过硅藻土过滤，将垫先后用水(200mL)、DCM(4×200mL)和DCM/MeOH(90∶10，300mL)洗涤。将合并的滤液分离，水层进一步用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发，残余物在SCX树脂(50g)上纯化，用DCM、甲醇(弃去)洗脱，然后用20％氨/甲醇冲洗，得到标题化合物，其为油状物(2.54g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.54-7.50(1H，m)，7.43-7.31(2H，m)，7.06-6.89(5H，m)，5.22(2H，s)，0.96-0.93(2H，m)，0.84-0.80(2H，m)。
c)3-[3-({1-[2-(苄基氧基)-3-氟苯基]环丙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
使用类似于实施例252h的方法，从1-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)环丙胺(实施例283b)和3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例252g)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.94(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58-7.51(3H，m)，7.44-7.32(5H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.11-7.03(1H，m)，5.19(2H，s)，3.83(3H，s)，2.11(3H，s)，1.26-1.14(4H，m)。
d)3-[3-{[1-(3-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
使用类似于实施例252j的方法，从3-[3-({1-[2-(苄基氧基)-3-氟苯基]环丙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例283c)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6))8.63(1H，s)，7.96(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.56(1H，d)，7.27(1H，d)，7.09-7.02(1H，m)，6.90(1H，d)，6.80(1H，d)，6.79-6.74(1H，m)，3.84(3H，s)，2.13(3H，s)，1.32-1.26(2H，m)，1.12-1.09(2H，m)。
e)N-环丙基-3-[3-{[1-(3-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例252i所述的方法所类似的方法，从3-[3-{[1-(3-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例283d)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.75(1H，s)，8.39(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.47(1H，d)，7.28(1H，d)，7.10-7.03(1H，m)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，6.80-6.74(1H，m)，2.88-2.79(1H，m)，2.10(3H，s)，1.32-1.09(4H，m)，0.72-0.65(2H，m)，0.58-0.50(2H，m)。
f)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)-3-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例259d所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-[3-{[1-(3-氟-2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例283e)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.41-8.36(1H，m)，7.88-7.82(1H，m)，7.71-7.67(1H，m)，7.51-7.38(2H，m)，7.24-6.99(2H，m)，6.87-6.82(1H，m)，6.74-6.70(1H，m)，4.40-4.32(2H，m)，4.07-4.00(2H，m)，2.89-2.78(1H，m)，2.07(3H，s)，1.29-1.16(4H，m)，0.71-0.63(2H，m)，0.57-0.51(2H，m)。
g)N-环丙基-3-[3-({1-[3-氟-2-(2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
将3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)-3-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例283f)(0.3g)和2-氨基乙醇(0.147g)在密封的管中在二氧杂环己烷(8mL)中在100℃一起搅拌24h。经制备性HPLC(Xterra柱0.2％氨/MeCN洗脱剂)纯化，得到标题化合物(0.094g)。
MS：APCI(+ve)536(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.38(1H，s)，8.30(1H，d)，7.85(1H，d)，7.69(1H，s)，7.49-7.35(2H，m)，7.14(1H，t)，7.07-6.94(1H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.73-6.67(1H，m)，4.49-4.42(1H，m)，4.19-4.03(2H，m)，3.80-3.66(1H，m)，3.33(2H，s)，2.95(2H，s)，2.88-2.78(1H，m)，2.58-2.54(1H，m)，2.06(3H，s)，1.32-1.08(2H，m)，1.07-0.99(2H，m)，0.89-0.78(2H，m)，0.70-0.64(2H，m)，0.58-0.48(2H，m)。
以下实施例284-287(表12)使用与针对实施例283所述的方法所类似的方法制备：
实施例284
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)-3-氟苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
实施例285
N-环丙基-3-[3-{[1-(3-氟-2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
实施例286
N-环丙基-3-{3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]-3-氟苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
实施例287
N-环丙基-3-{3-[(1-{3-氟-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
表12
Figure GPA00001038085201891
Figure GPA00001038085201892
实施例288
N-环丙基-4-乙基-3-{3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201893
a)3-[(氰基甲基)氨基]-4-乙基苯甲酸甲酯
在室温向搅拌的3-氨基-4-乙基苯甲酸甲酯(6.10g)于THF(56.7mL)中的溶液中先后加入许尼希碱(Hunig′s Base)(11.89mL)和溴乙腈(4.74mL)。将混合物回流加热16h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。加入1N HCl水溶液和DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到副标题化合物，其为油状物(7.46g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.35(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，5.97(t，1H)，4.34(d，2H)，3.84(d，2H)，3.32(d，3H)，1.15(t，3H)。
b)3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-乙基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用与针对实施例252g所述的方法所类似的方法，从3-[(氰基甲基)氨基]-4-乙基苯甲酸甲酯(实施例288a)制备。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.14(d，1H)，8.06(s，2H)，8.04-8.02(m，1H)，3.87(s，3H)，1.11(t，3H)其它共振在溶剂峰(2.4ppm)下是模糊的。
c)3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-乙基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用与针对实施例252h所述的方法所类似的方法，从3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-乙基苯甲酸甲酯(实施例288b)和α，α-二甲基-2-(苯基甲氧基)-苯甲胺(实施例198d)制备。
MS：APCI(+ve)576(M+H)+。
d)3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-乙基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例252i所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-乙基苯甲酸甲酯(实施例288c)制备。
MS：APCI(+ve)601(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.42(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.45-7.21(m，9H)，7.10(t，2H)，6.96(t，1H)，5.12(s，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.39(q，2H)，1.84(d，6H)，1.06(t，3H)，0.74-0.67(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。
e)N-环丙基-4-乙基-3-[3-{[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例252j所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-乙基苯甲酰胺(实施例288d)制备。
MS：APCI(+ve)433(M+H)+。
f)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-乙基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例252k所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-4-乙基-3-[3-{[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例288e)制备。
MS：APCI(+ve)495(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.43(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.21(t，1H)，6.97-6.91(m，3H)，6.65(q，2H)，4.26-4.13(m，2H)，3.93(t，2H)，2.89-2.81(m，1H)，2.45-2.38(m，2H)，1.87(s，3H)，1.84(s，3H)，1.06(t，3H)，0.70-0.67(m，2H)，0.57-0.54(m，2H)。
g)N-环丙基-4-乙基-3-{3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例2521所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-乙基苯甲酰胺(实施例288f)制备。
MS：APCI(+ve)490.4(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.43(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.51(d，1H)，7.34(d，1H)，7.20(t，1H)，6.98-6.88(m，3H)，6.67-6.62(m，2H)，4.02-3.88(m，2H)，2.90-2.80(m，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.26(s，3H)，1.82(s，6H)，1.06(t，3H)，0.70-0.66(m，2H)，0.55-0.53(m，2H)。
以下实施例289至292(表13)使用与针对实施例288所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-乙基苯甲酰胺(实施例288f)和合适的胺制备。
实施例289
N-环丙基-4-乙基-3-[3-({1-[2-(2-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
实施例290
N-环丙基-4-乙基-3-{3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
实施例291
N-环丙基-4-乙基-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
实施例292
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-乙基苯甲酰胺
表13
Figure GPA00001038085201921
Figure GPA00001038085201922
以下实施例293至298(表14)使用与针对实施例230所述的方法所类似的方法，使用3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例167e)和合适的胺制备。
实施例293
N-环丙基-3-[3-({1-[2-(2-{[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
实施例294
N-环丙基-3-[3-({1-[2-(2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
实施例295
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{2-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
实施例296
N-环丙基-3-{3-[(1-{2-[2-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
实施例297
N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(1-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
实施例298
N-环丙基-4-甲基-3-{2-氧代-3-[(1-{2-[2-(丙基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
表14
Figure GPA00001038085201931
Figure GPA00001038085201932
Figure GPA00001038085201941
实施例299
N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
a)N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
将碳酸钾(216mg)和氟化铯(36.5mg)加到N-环丙基-3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例167d，500mg)于DMF(9mL)中的溶液中并搅拌1h。加入3-硝基苯磺酸(R)-环氧乙烷-2-基甲基酯(311mg)，然后将反应混合物搅拌3天。反应混合物不经分离/纯化就使用。
MS：APCI(+ve)473(M+H)+。
b)N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基1环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
将乙醇胺(1mL)加到N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺(实施例299a，7.81g)于DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃加热过夜。反应混合物在水和DCM之间分配。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。经制备性HPLC纯化(Xbridge柱，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)，移除溶剂并用乙醚研磨后得到标题产物(0.102g)。
1H NMRδ(CD3OD)7.82-7.76(m，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.93-6.81(m，3H)，6.57-6.53(m，1H)，4.20-4.11(m，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，2.96-2.88(m，1H)，2.85-2.68(m，4H)，2.11-2.07(m，3H)，1.28-1.07(m，4H)，0.79-0.71(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)。
MS：APCI(+ve)534(M+H)+。
实施例300
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201951
标题化合物使用与针对实施例299b所述的方法所类似的方法，从(R)-N-环丙基-4-甲基-3-(3-(1-(2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰胺(实施例299a)和乙胺制备。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)7.80(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.93-6.82(m，3H)，6.55(d，1H)，4.22-4.12(m，1H)，4.00(d，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.84-2.72(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.09(s，3H)，1.28-1.18(m，4H)，1.14-1.04(m，4H)，0.78-0.71(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)。
实施例301
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201961
标题化合物使用与针对实施例299b所述的方法所类似的方法，从(R)-N-环丙基-4-甲基-3-(3-(1-(2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰胺(实施例299a)和甲胺制备。
MS：APCI(+ve)504(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)7.81-7.79(m，1H)，7.60(d，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.43(d，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.93-6.83(m，3H)，6.57(d，1H)，4.20-4.12(m，1H)，4.02-3.99(m，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.84-2.72(m，2H)，2.40(d，3H)，2.10(s，3H)，1.28-1.13(m，4H)，1.14-1.09(m，1H)，0.79-0.71(m，2H)，0.61-0.54(m，2H)。
实施例302
N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201962
a)N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例299a所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例167d)和(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲基酯制备。
MS：APCI(+ve)473(M+H)+。
b)N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例299b所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺(实施例302a)制备。
MS：APCI(+ve)534(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)7.80(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.92(d，2H)，6.89-6.83(m，1H)，6.56(d，1H)，4.23-4.12(m，1H)，4.01(d，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.85-2.67(m，4H)，2.10(s，3H)，1.27-1.07(m，4H)，0.79-0.71(m，2H)，0.60-0.54(m，2H)。
实施例303
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201971
标题化合物使用与针对实施例299b所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例302a)制备。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)7.80(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.91(d，1H)，6.88-6.82(m，2H)，6.55(d，1H)，4.19-4.12(m，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.46(q，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.82-2.71(m，2H)，2.70-2.59(m，2H)，2.09(s，3H)，1.28-1.19(m，3H)，1.15(t，3H)，1.08(td，3H)，0.78-0.72(m，2H)，0.59-0.54(m，2H)。
实施例304
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201972
标题化合物使用与针对实施例299b所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-羟基-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例302a)制备。
MS：APCI(+ve)504(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)7.80(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.94-6.82(m，3H)，6.56(d，1H)，4.21-4.12(m，1H)，4.04-3.96(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.40(d，3H)，2.10(s，3H)，1.29-1.19(m，3H)，1.18-1.09(m，2H)，0.79-0.71(m，2H)，0.60-0.54(m，2H)。
实施例305
3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201981
a)N-环丙基-4-甲基-3-[3-{[1-甲基-1-(2-{[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
在氮气下将N-环丙基-3-(3-(2-(2-羟基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例134，0.5g)于乙腈(10mL)中的溶液用碳酸钾(0.495g)和(S)-4-甲基苯磺酸(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基酯(0.324g)处理。将得到的混合物在80℃搅拌16h。反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物，其为固体(0.6g)。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
b)3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
在氮气下将N-环丙基-4-甲基-3-[3-{[1-甲基-1-(2-{[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例305a)(0.6g)于水(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液用氢氧化钾(0.130g)处理。将得到的混合物在50℃搅拌16h。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机相干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。经制备性HPLC纯化(Phenomenex Gemini柱，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)，得到标题化合物，其为固体(0.105 g)。
MS：APCI(+ve)492(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085201991
(DMSO-d6)8.49(s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.79(s，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.41-7.30(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，7.03-6.86(m，3H)，6.73-6.59(m，2H)，4.74-4.53(m，1H)，4.00-3.85(m，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.38-3.24(m，1H)，3.14-2.99(m，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.17(s，3H)，1.94(s，6H)，1.74-1.52(m，2H)，0.76-0.64(m，2H)，0.63-0.51(m，2H)。
实施例306
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-(二甲基氨基)-3-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085201992
在氮气下将3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例305，0.25g)于二氯甲烷(10mL)中的溶液用37％甲醛水溶液(0.021mL)处理。将得到的混合物在20℃搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.323g)。将得到的混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用水(125mL)稀释，然后用DCM(250mL)萃取。有机相干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。经制备性HPLC纯化(Phenomenex Gemini柱，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)，得到标题化合物，其为固体(0.069g)。
MS：APCI(+ve)520(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085201993
(DMSO-d6)8.45(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.49(d，1H)，7.31(d，1H)，7.24-7.15(m，1H)，7.01(d，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.68-6.60(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.64-3.48(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.24(s，6H)，2.05(s，3H)，1.77(s，6H)，0.74-0.64(m，2H)，0.60-0.50(m，2H)。
实施例307
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202001
a)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-({1-甲基-1-[2-(2R)-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
使用类似于实施例299a中所述的方法，从N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例252j)和3-硝基苯磺酸(R)-环氧乙烷-2-基甲基酯制备。
MS：APCI(+ve)493(M+H)+。
b)N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例299b所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-({1-甲基-1-[2-(2R)-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例307a)制备。
MS：APCI(+ve)524(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202002
(DMSO-d6)8.53(s，1H)，7.71(d，2H)，7.26(d，2H)，6.98-6.89(m，3H)，6.68(s，2H)，4.84(s，1H)，3.93-3.88(m，3H)，2.91-2.78(m，1H)，2.59-2.57(m，2H)，2.23(s，3H)，2.00(s，3H)，1.85(s，6H)，0.64(m，4H)。
实施例308
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202003
标题化合物使用与针对实施例300所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-({1-甲基-1-[2-(2R)-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例307a)。
MS：APCI(+ve)538(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202004
(DMSO-d6)8.52(s，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.25(d，2H)，6.97-6.89(m，3H)，6.68(s，2H)，4.83(s，1H)，3.88(s，3H)，2.92-2.79(m，1H)，2.68-2.57(m，4H)，2.00(s，3H)，1.85(s，6H)，0.95(s，3H)，0.63(m，4H)。
实施例309
N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
a)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-({1-甲基-1-[2-(2S)-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
副标题化合物使用与实施例299a类似的方法，从N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例252j)和(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲基酯制备。
MS：APCI(+ve)493(M+H)+。
b)N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(乙基氨基)-2-羟基丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例300所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-({1-甲基-1-[2-(2S)-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例309a)制备。
MS：APCI(+ve)538(M+H)+
1H NMR
Figure GPA00001038085202012
(DMSO-d6)8.52(s，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，1H)，6.97-6.86(m，3H)，6.68(q，2H)，4.83(s，1H)，3.93-3.81(m，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.68-2.55(m，4H)，1.99(s，3H)，1.84(s，6H)，0.97-0.92(m，3H)，0.70(m，2H)，0.55(m，2H)。
实施例310
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202021
标题化合物使用与针对实施例300所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-({1-甲基-1-[2-(2S)-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例309a)制备。
MS：APCI(+ve)524(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6)8.52(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(s，1H)，7.32(d，1H)，7.18(t，1H)，6.98-6.86(m，3H)，6.70-6.66(m，2H)，4.84(s，1H)，3.93-3.88(m，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.61-2.54(m，2H)，2.23(d，3H)，2.00(s，3H)，1.84(s，6H)，0.70(m，2H)，0.56(m，2H)。
实施例311
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例259e所述的方法所类似的方法，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例252k)制备。
MS：APCI(+ve)480.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6)8.61-8.44(m，1H)，7.77(d，1H)，7.68(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，6.99-6.87(m，3H)，6.73-6.61(m，2H)，3.96-3.80(m，2H)，2.93-2.77(m，3H)，2.05(s，3H)，1.88(s，6H)，0.76-0.64(m，2H)，0.62-0.50(m，2H)。
实施例312
N-(2-{2-[1-({4-[5-(环丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基}氨基)-1-甲基乙基]苯氧基}乙基)甘氨酸
Figure GPA00001038085202031
在氮气下将3-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例311，0.17g)于THF(10mL)中的溶液用三乙胺(0.049mL)和溴代乙酸甲酯(0.034mL)处理。将得到的混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用2M的NaOH水溶液(2mL)和甲醇(2mL)稀释。溶液在室温搅拌1h，用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。
有机层干燥(MgSO4)和蒸发。经制备性HPLC纯化(Phenomenex Gemini柱，使用95-5％0.2％氨水溶液/乙腈的梯度作为洗脱剂)，得到标题化合物(0.03g)。
MS：APCI(+ve)538(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202032
(DMSO-d6)8.61-8.50(m，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.36(d，1H)，7.24-7.14(m，1H)，7.01-6.85(m，3H)，6.69-6.62(m，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.15(s，2H)，3.03(t，2H)，2.91-2.82(m，1H)，1.94(s，3H)，1.81(s，6H)，0.71-0.57(m，4H)。
实施例313
N-(2-{2-[1-({4-[5-(环丙基氨基甲酰基)-3-氟-2-甲基苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基}氨基)-1-甲基乙基]苯氧基}乙基)-β-丙氨酸
Figure GPA00001038085202033
标题化合物使用与针对实施例312所述的方法所类似的方法，从3-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例311)和溴代丙酸甲酯制备。
MS：APCI(+ve)552.4(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202041
(DMSO-d6)8.73-8.59(m，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.35(d，1H)，7.25-7.12(m，1H)，7.06-6.86(m，3H)，6.70-6.58(m，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.86-2.73(m，3H)，2.18(t，2H)，2.05(s，3H)，1.87(s，6H)，0.74-0.61(m，2H)，0.61-0.48(m，2H)。
实施例314
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202042
标题化合物使用与实施例259e类似的方法，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259d)制备。
MS：APCI(+ve)478.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6)8.45(1H，d)，7.73(1H，d)，7.60(1H，s)，7.53-7.45(2H，m)，7.19(1H，t)，6.98-6.80(4H，m)，6.76-6.72(1H，m)，3.97(2H，t)，2.94(2H，t)，2.89-2.75(1H，m)，1.96(3H，s)，1.27-0.98(4H，m)，0.72-0.64(2H，m)，0.57-0.51(2H，m)。
实施例315
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202044
标题化合物使用与实施例259e类似的方法，从3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259d)制备。
MS：APCI(+ve)536.2(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202051
(DMSO-d6)8.45(1H，d)，7.72(1H，d)，7.60(1H，s)，7.48(1H，d)，7.28(1H，s)，7.19(1H，t)，6.96(1H，d)，6.89-6.82(2H，m)，6.74(1H，d)，4.35-4.26(1H，m)，4.08(2H，t)，3.55-3.45(2H，m)，2.83(2H，t)，2.54(2H，t)，2.31(3H，s)，1.96(3H，s)，1.21-1.02(4H，m)，0.74-0.62(2H，m)，0.57-0.48(2H，m)。
实施例316
3-氟-N-甲氧基-4-甲基-5-{3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202052
a)3-氟-5-[3-{[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用实施例252j的方法，从3-[5-溴-3-[[1-甲基-1-[2-(苯基甲氧基)苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例252h)制备。
1H NMR
Figure GPA00001038085202053
(DMSO-d6)9.55(s，1H)，7.82(d，1H)，7.77(s，1H)，7.25(d，1H)，7.09-6.94(m，2H)，6.80-6.66(m，4H)，3.94(s，3H)，2.10(s，3H)，1.89(s，6H)。
b)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用实施例252k的方法，从3-氟-5-[3-{[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例316a)制备。
MS：APCI(+ve)474(M+H)+。
c)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(0.177g)于水(5.00mL)中的溶液加到3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例316b，1.17g)于THF(10mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温搅拌4h。加入水，将溶液用2M HCl酸化。将其萃取到乙酸乙酯(2x)中。合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物，其为固体(1g)。
MS：APCI(+ve)460(M+H)+。
d)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺
向3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(实施例316c，0.13g)于DMF(3mL)中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure GPA00001038085202061
四氟硼酸盐(TBTU)(0.182g)和N，N-二异丙基乙胺(0.148mL)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入O-甲基羟胺盐酸盐(0.047g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(0.13g)。
MS：APCI(+ve)489(M+H)+。
e)3-氟-N-甲氧基-4-甲基-5-{3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例167f所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(实施例316d)制备，不同的是使用二氧杂环己烷作为溶剂，反应时间为5分钟。
MS：APCI(+ve)484.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6)7.60(d，2H)，7.26(d，2H)，6.95-6.91(m，3H)，6.67(s，2H)，3.96(s，2H)，3.70(s，3H)，2.84(s，2H)，2.27(s，3H)，2.00(s，3H)，1.83(s，6H)。
实施例317
N-甲氧基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202071
a)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
在氮气下将3-(3-(1-(2-羟基苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例167c)0.45g)于乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钾(1.589g)和1-溴-2-氯乙烷(0.953mL)处理。将得到的混悬液在83℃搅拌10h。反应混合物蒸发至干，用水(300mL)洗涤，然后用DCM萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物，其为泡沫(0.520g)。
MS：APCI(+ve)454(M+H)+。
b)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸
副标题化合物使用类似于实施例316c中所述的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例317a)制备。
MS：APCI(+ve)440(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202072
(DMSO-d6)7.95(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.66(d，1H)，7.55(d，1H)，7.29(t，1H)，7.05(d，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.86(d，1H)，4.35(t，2H)，4.07-4.00(m，2H)，1.99(s，3H)，1.18(t，4H)。
c)3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例316d所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(实施例317b)制备。
MS：APCI(+ve)469(M+H)+。
d)N-甲氧基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例316e所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(实施例317c)制备。
MS：APCI(+ve)464(M+H)+
1H NMR
Figure GPA00001038085202081
(DMSO-d6)7.76(d，1H)，7.58(s，1H)，7.49(d，3H)，7.19(t，1H)，6.96(d，1H)，6.85-6.85(m，2H)，6.69(d，1H)，4.06(t，2H)，3.67(s，3H)，2.91(t，2H)，2.36(s，3H)，2.06(s，3H)，0.85(d，2H)，1.07(s，2H)。
实施例318
N-环丙基-5-{3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202082
a)5-溴-4-氟-2-甲基苯胺
将铁粉(4.30g)和氯化铵(1.143g)于水(23mL)中的混合物在100℃回流加热30分钟。向该热的混合物中缓慢加入1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(5.00g)，然后将反应混合物在100℃回流加热过夜。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机溶液用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到标题化合物(3.59g)，其为固体。
1H NMR
Figure GPA00001038085202083
(CDCl3)6.86-6.79(m，2H)，3.49(s，2H)，2.11(s，3H)。
b)2-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基氨基)乙腈
在室温将许尼希碱(6.15mL)加到5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(实施例318a，3.59g)于THF(50mL)中的溶液中，接着加入溴乙腈(2.451mL)。将反应混合物加热至回流并过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。加入2N HCl和DCM。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到副标题化合物，其为固体(6.61g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202084
(CDCl3)6.92(d，1H)，6.80(d，1H)，4.13(d，2H)，3.78(s，1H)，2.13(s，3H)。
c)[(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)氨基]乙腈
向2-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基氨基)乙腈(实施例318b，4.00g)于乙酸乙酯(12mL)中的溶液中加入许尼希碱(14.37mL)、甲醇(4mL)和PdCl2(dppf)(0.351g)。将得到的混合物在一氧化碳(5巴)气氛下在90℃搅拌过夜。将冷却的反应混合物蒸发至干，残余物通过硅胶垫，用1∶1乙酸乙酯∶异己烷洗脱。将滤液真空蒸发，得到副标题化合物，其为固体(4.71g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202091
(CDCl3)7.19(d，1H)，6.95(d，1H)，4.19(d，2H)，3.93(s，3H)，2.21(s，3H)
d)5-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
在0℃在氮气下向搅拌的草酰溴(5.97mL)于DCM(88mL)中的溶液中滴加[(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)氨基]乙腈(实施例318c，4.71g)于DCM(88mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后加入DMF(0.328mL)。然后将反应混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至0℃，历时15分钟加入(小心)水(100mL)，然后分离有机层(再进行2次DCM萃取)，干燥(MgSO4)，然后倒在硅胶垫上，并用DCM洗脱。真空除去溶剂，得到标题化合物(4.96g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202092
(DMSO-d6)8.09(s，1H)，8.00(d，1H)，7.48(d，1H)，3.86(s，3H)，2.18(s，3H)。
e)5-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]环丙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
在氮气下将1-(2-(苄基氧基)苯基)环丙胺(1.026g)于二氧杂环己烷(10mL)中的溶液用5-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例318d，1.500g)和许尼希碱(0.936mL)处理。将得到的溶液在100℃搅拌16h。冷却的混合物用2M HCl稀释，然后用乙醚萃取。合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(2.310g)，其为泡沫。
MS：APCI(+ve)580，582(M+H)+
1H NMR
Figure GPA00001038085202093
(DMSO-d6)7.87-7.49(m，4H)，7.48-7.41(m，1H)，7.40-7.26(m，3H)，7.25-7.16(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.93-6.85(m，1H)，5.22(s，2H)，3.83(s，3H)，2.11(s，3H)，1.30-1.05(m，4H)。
f)2-氟-5-[3-{[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
向5-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]环丙基}氨基)-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例318e，2.310g)于乙醇(30mL)中的溶液中加入甲酸铵(3.53g)和Pd/C(0.042g)。将反应混合物在75℃加热3h。加入许尼希碱(3mL)，然后将反应混合物在90℃加热4h。加入额外的催化剂、甲酸铵和许尼希碱，然后将反应混合物在90℃加热4h。然后将反应混合物通过玻璃纤维滤器温热过滤，先后用500mL乙醇、500mL DCM和500mL10％甲醇/DCM充分洗涤。合并DCM和MeOH/DCM滤液，蒸发，得到的残余物在DCM和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，其为固体(1.063g)。
MS：APCI(+ve)410(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202101
(CDCl3)11.29(s，1H)，7.77(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.12(d，1H)，7.03(s，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.86(td，1H)，6.42(d，1H)，3.90(s，3H)，2.17(s，3H)，1.37-1.23(m，4H)。
g)N-环丙基-2-氟-5-[3-{[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
在室温在氮气下历时20分钟一边搅拌一边将异丙基氯化镁(5.19mL2.0M的THF溶液)加到环丙胺(1.830mL)和2-氟-5-[3-{[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例318f，1.063g)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1h。小心加入水和2M HCl，然后真空除去挥发物。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后萃取到DCM中。合并有机物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(1.189g)。
MS：APCI(+ve)435(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202102
(CDCl3)11.35(s，1H)，7.92(d，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.08(d，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，6.89-6.82(m，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.43-6.41(m，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.18-2.14(m，3H)，1.41-1.23(m，4H)，0.92-0.83(m，2H)，0.65-0.57(m，2H)。
h)5-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
向N-环丙基-2-氟-5-[3-{[1-(2-羟基苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例318g，1.189g)于乙腈(30mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(3.78g)和1-溴-2-氯乙烷(4.54mL)。将反应混合物在氮气下在95℃加热32h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤饼进一步用乙腈洗涤。收集滤液并真空除去溶剂，得到标题化合物(1.368g)。
MS：APCI(+ve)497/498(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202111
(CDCl3)7.80(d，1H)，7.57(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.87(t，1H)，6.84-6.82(m，1H)，6.74(d，1H)，6.69-6.63(m，1H)，6.23(d，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.84-3.80(m，2H)，2.86-2.80(m，1H)，2.08(s，3H)，1.23-1.16(m，3H)，1.10-1.06(m，1H)，0.83-0.76(m，2H)，0.56-0.50(m，2H)。
i)N-环丙基-5-{3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-2-氟-4-甲基苯甲酰胺
将乙胺(2.012mL 2M的THF溶液)和5-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例318h，100mg)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液在密封的管中在100℃加热24h。进一步加入乙胺(2.012mL 2M的THF溶液)，然后将反应混合物再加热24h。经制备性HPLC(Xbridge柱，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，其为固体(10mg)。
MS：APCI(+ve)506.2(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202112
(DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.52-7.28(m，4H)，7.23-7.14(m，1H)，6.95(d，1H)，6.90-6.79(m，2H)，6.65(s，1H)，4.05(s，2H)，2.99-2.87(m，2H)，2.79(s，1H)，2.67-2.58(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.30-1.12(m，4H)，1.08-0.94(m，4H)，0.91-0.79(m，1H)，0.72-0.58(m，2H)，0.56-0.45(m，2H)。
实施例319
N-环丙基-2-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基1-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202113
向5-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例318h，100mg)和甲胺(按重量计40％的水溶液(0.1mL)于二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入碘化钾(33.4mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在40℃加热过夜。将反应混合物在50℃加热48h。
经制备性HPLC纯化(Phenomenex Gemini，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱，接着经Xbridge柱用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)，得到标题化合物，其为固体(17mg)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202121
(DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.33(d，1H)，7.19(t，1H)，6.95(d，1H)，6.88-6.81(m，2H)，6.64(d，1H)，4.09-4.00(m，2H)，2.94-2.85(m，2H)，2.83-2.75(m，1H)，2.35(s，3H)，2.03(s，3H)，1.24-1.00(m，4H)，0.71-0.61(m，2H)，0.55-0.48(m，2H)。
MS：APCI(+ve)492.2(M+H)+。
实施例320
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[1-甲基-1-(2-{[2-(甲基氨基)乙基]硫基}苯基)乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202122
a)2-(苄基氧基)乙硫醇
将碳酸钾(11.20g)加到S-硫代乙酸2-(苄基氧基)乙基酯(8.52g)于甲醇(170mL)/水(85mL)中的溶液中，然后将反应混合物搅拌20分钟。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用氯化铵水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到标题化合物(6.64g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202123
(CDCl3)7.33-7.24(m，5H)，4.54(s，2H)，3.61(q，2H)，2.72(q，2H)，1.59(t，1H)。
b)2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯甲腈
将2-硝基苯甲腈(5.85g)于DMF(20mL)中的溶液用2-(苄基氧基)乙硫醇(实施例320a，6.64g)处理，然后在氮气下滴加氢氧化钾(3.76g)于水(5mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用水淬灭，然后萃取到乙酸乙酯中。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用50％乙醚/异己烷洗脱)，得到副标题化合物，其为固体(7.08g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202124
(CDCl3)7.60(d，1H)，7.46(d，2H)，7.32-7.23(m，6H)，4.54-4.53(m，2H)，3.72(t，2H)，3.24(t，2H)。
c)2-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)丙-2-胺
在氮气下将氯化铈(III)(9.15g)于THF(40mL)中的混悬液在50℃搅拌3h。将得到的混悬液冷却，然后加入2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯甲腈(实施例320b，5g)。将混合物冷却至-10℃，然后加入甲基锂(1.5M的溶液，为与溴化锂的复合物，30.9mL)。将混合物在-10℃保持30分钟，然后用880氨(10mL)淬灭。混合物在室温搅拌1h，然后滤出固体并弃去。滤液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。粗产物用2M HCl水溶液稀释，用乙醚萃取(弃去)。水层用880氨碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物，其为油状物(3.20g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202131
(CDCl3)7.47-7.43(m，2H)，7.30-7.26(m，5H)，7.15(t，2H)，4.52(s，2H)，3.69(t，2H)，3.22(t，2H)，2.17(s，2H)，1.63(s，6H)。
d)3-[3-{[1-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用与实施例252h类似的方法，从3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例252g)和2-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)丙-2-胺(实施例320c)制备。
MS：APCI(-ve)639(M-H)-。
e)3-[3-{[1-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例252i所述的方法所类似的方法，从3-[3-{[1-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例320d)制备。粗产物在乙醚中研磨，然后滤出固体，得到副标题产物(2.22g)滤液真空浓缩，然后纯化(SiO2色谱，用100％乙醚至100％乙酸乙酯洗脱)。将含有产物的级分合并，然后真空浓缩，得到进一步的副标题化合物(1.7g)，其为固体。
MS：APCI(+ve)665(M+H)+。
f)3-[3-{[1-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
向3-[3-{[1-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例320e，1.7g)于乙醇(35mL)中的溶液中加入甲酸铵(2.255g)和Pd/C(0.544g)，然后将得到的溶液在75℃加热1h。冷却至室温后，加入490型糊剂10％Pd/C(0.272g)于乙醇(5mL)中的浆料，然后将反应混合物加热至75℃并保持1hr。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液真空浓缩，然后萃取到DCM中。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物(1.290g)。
MS：APCI(+ve)587(M+H)+。
g)N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1-{2-[(2-羟基乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
将3-[3-{[1-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]硫基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例320f，1.2g)在DCM(120mL)中搅拌，然后冷却至0℃。在0℃滴加三溴化硼(0.387mL 1M的DCM溶液)，然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。1h后再加入4当量三溴化硼溶液，将反应混合物温热至室温。反应混合物用冰水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层并干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发，得到粗产物。将粗产物纯化(SiO2色谱，用100％乙醚至100％乙酸乙酯洗脱)，得到副标题化合物，其为固体(0.6g)。
MS：APCI(+ve)497(M+H)+。
h)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[1-甲基-1-(2-{[2-(甲基氨基)乙基1硫基}苯基)乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
将N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1-{2-[(2-羟基乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺(实施例320g，0.15g)在DCM(20mL)中搅拌，并冷却至-40℃，然后加入三乙胺(0.046mL)和甲磺酰氯(0.024mL)。将反应混合物温热至室温，加入甲胺(40％的水溶液)和乙醇(5mL)。然后将反应混合物在100℃搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，然后在SCX树脂上纯化，用甲醇洗脱(弃去)，用20％氨/甲醇冲洗。粗产物经制备性HPLC(Phenomenex Gemini柱，洗脱剂：95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈)纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干，得到标题化合物，其为固体(3mg)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202141
(DMSO-d6)8.54(s，1H)，7.75(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，1H)，7.31(d，1H)，7.17(s，2H)，6.86(s，1H)，6.59(d，2H)，2.97(s，2H)，2.85(s，1H)，2.61(s，2H)，2.23(s，3H)，2.00(s，3H)，1.84(d，6H)，0.63(d，4H)
MS：APCI(+ve)510(M+H)+。
实施例321
3-{3-[(1-{2-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202151
a)3-{3-[(1-{2-[(2-氯乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
在氮气下将N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1-{2-[(2-羟基乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺(实施例320g，0.15g)于乙腈(2mL)中的溶液用三乙胺(0.048mL)和三乙胺盐酸盐(4.16mg)处理。将得到的溶液在0℃搅拌，然后历时5分钟加入对甲苯磺酰氯(0.055g)。然后加入氯化锂(0.064g)，将混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用DCM(200mL)萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(0.14g)。
MS：APCI(+ve)516(M+H)+
b)3-{3-[(1-{2-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例252l所述的方法所类似的方法，从3-{3-[(1-{2-[(2-氯乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例320a)制备。
MS：APCI(+ve)496(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6)8.54(d，1H)，7.75(d，1H)，7.62(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.86(s，1H)，6.59(dd，2H)，2.91(t，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.63(t，2H)，2.00(d，3H)，1.84(d，6H)，1.54(s，1H)，0.70(q，2H)，0.56(q，2H)。
实施例322
N-环丙基-3-氟-5-[3-({1-[2-({2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}硫基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例2521所述的方法所类似的方法，从乙醇胺和3-{3-[(1-{2-[(2-氯乙基)硫基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例321a)制备。粗产物经制备性HPLC(X-Bridge柱，用95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物，其为固体。
MS：APCI(+ve)540(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202162
(DMSO-d6)8.54(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.84(s，1H)，6.59(dd，2H)，4.42(t，1H)，3.39(q，2H)，2.98(t，2H)，2.85(dq，1H)，2.67(t，2H)，2.55(d，2H)，2.00(s，3H)，1.84(d，6H)，0.70(q，2H)，0.56(q，2H)。
实施例323
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-[(1-甲基-1-{2-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202163
a)(Z)-3-(2-氰基苯基)丙烯酸
在氮气下将1-亚硝基萘-2-醇(5g)于THF(30mL)中的溶液用对甲苯磺酰氯(6.61g)处理。将得到的混合物在20℃搅拌1h。历时30分钟将混合物用氢氧化钠(4.04g)于水(30mL)中的溶液逐滴处理，以保持温度低于25℃。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙醚(200mL)萃取(弃去)。水层用2MHCl酸化，用乙酸乙酯(200mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。残余物用50％乙醚/异己烷研磨，得到副标题化合物，其为固体(4.75g)。
1H NMR(DMSO-d6)12.87(s，1H)，7.90-7.47(m，4H)，7.19(d，J＝79.0Hz，1H)，6.24(d，J＝79.0Hz，1H)。
b)3-(2-氰基苯基)丙酸
将(Z)-3-(2-氰基苯基)丙烯酸(实施例323a，4.75g)于乙醇(50mL)中的浆料加到5％钯(0.292g)于乙醇(50mL)中的分散体中，然后在2.0巴氢气压力下氢化2h。对反应混合物进行过滤，然后将滤液蒸发至干，得到副标题化合物，其为固体(4.36g)。
1H NMR(DMSO-d6)7.78(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.50(d，1H)，7.44-738(m，1H)，3.02(t，2H)，2.62(t，2H)。
c)2-(3-羟基丙基)苯甲腈
在氮气下将3-(2-氰基苯基)丙酸(实施例323b，4.36g)于DCM(40mL)中的溶液用草酰氯(3.26mL)处理。将得到的溶液在20℃搅拌1h。将反应混合物蒸发至干，与甲苯共沸。将固体溶于THF(30mL)中，加入硼氢化钠(1.883g)。混合物在20℃搅拌16h。再加入硼氢化钠(1.883g)并搅拌4h。反应还需要3天以及额外的硼氢化钠(18.83g)。将反应混合物蒸发，用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到标题化合物，其为油状物(3.83g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202173
(DMSO-d6)7.78(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.50(d，1H)，7.44-7.38(m，1H)，3.02(t，2H)，2.62(t，2H)。
d)2-(3-(苄基氧基)丙基)苯甲腈
在氮气下将2-(3-羟基丙基)苯甲腈(实施例323c，3.83g)于DMF(40mL)中的溶液用60％氢化钠(1.140g)处理，在室温搅拌1h，然后加入苄基溴(2.83mL)。将得到的溶液在20℃搅拌60h。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发。对残余物进行纯化(SiO2色谱，用30％乙醚/异己烷洗脱)。将纯级分蒸发至干，得到副标题化合物，其为油状物(2.3g)。
1H NMR(CDCl3)7.60(d，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.32-7.25(m，4H)，4.53(s，2H)，3.52(t，2H)，2.97(t，2H)，2.03-1.96(m，2H)。
e)2-{2-[3-(苄基氧基)丙基]苯基}丙-2-胺
在氮气下将氯化铈(III)(4.51g)于THF(20mL)中的混悬液在50℃搅拌3h。将得到的混悬液冷却，加入2-(3-(苄基氧基)丙基)苯甲腈(实施例323d，2.3g)。将混合物冷却至-10℃，然后加入1.5M甲基锂与溴化锂的复合物(15.25mL)。混合物在-10℃保持30分钟，然后用880氨(10mL)淬灭。将混合物在室温搅拌1h，然后滤出固体(弃去)。滤液用水(100mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物，其为油状物(2.05g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202181
(CDCl3)7.48(d，1H)，7.40-7.07(m，8H)，4.57(s，2H)，3.59(t，2H)，3.16-3.04(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.83-1.63(m，2H)，1.62(s，6H)。
f)3-{3-[(1-{2-[3-(苄基氧基)丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用与实施例252h类似的方法，从3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例252g)和2-(2-(3-(苄基氧基)丙基)苯基)丙-2-胺(实施例323e)制备。
MS：APCI(+ve)622(M+H)+。
g)3-{3-[(1-{2-[3-(苄基氧基)丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与实施例252i类似的方法，从3-{3-[(1-{2-[3-(苄基氧基)丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例323f)制备。
1H NMR
Figure GPA00001038085202182
(CDCl3)7.59-7.44(m，2H)，7.39-7.15(m，10H)，6.80(s，1H)，6.29(s，1H)，4.52(s，2H)，3.56-3.44(m，2H)，2.97-2.78(m，3H)，2.08(s，3H)，1.98-1.81(m，8H)，0.90-0.78(m，2H)，0.64-0.51(m，2H)。
h)N-环丙基-3-氟-5-[3-({1-[2-(3-羟基丙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与实施例252j类似的方法，从3-{3-[(1-{2-[3-(苄基氧基)丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-5-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例323g)制备。
MS：APCI(+ve)479(M+H)+。
i)3-[3-({1-[2-(3-溴丙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
在氮气下将N-环丙基-3-氟-5-[3-({1-[2-(3-羟基丙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例323h)(0.4g)于THF(10mL)中的溶液用四溴化碳(0.277g)处理。将得到的混合物冷却至0℃，然后加入三苯基膦(0.219g)。反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物蒸发，将残余物纯化(SiO2色谱，用50％DCM/乙酸乙酯洗脱)，得到副标题化合物，其为固体(0.135g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202191
(CDCl3)7.65-7.56(m，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.26-7.17(m，4H)，6.80-6.71(m，1H)，6.64-6.55(m，1H)，3.38(t，2H)，3.08-2.82(m，3H)，2.14(s，3H)，1.91(d，6H)，1.29-1.18(m，2H)，0.91-0.81(m，2H)，0.66-0.55(m，2H)。
j)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-甲基-1-{2-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺
标题化合物使用与针对实施例259e所述的方法所类似的方法，从3-[3-({1-[2-(3-溴丙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺(实施例323g)制备。
MS：APCI(+ve)492.4(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202192
(DMSO-d6)8.65-8.55(m，1H)，7.82(d，1H)，7.74(s，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.25-7.14(m，3H)，7.10-6.99(m，1H)，6.76-6.65(m，2H)，2.98-2.79(m，3H)，2.51-2.39(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)，1.91-1.79(m，6H)，1.59-1.47(m，2H)，0.81-0.69(m，2H)，0.67-0.55(m，2H)。
实施例324
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(2-{2-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202193
a)N-环丙基-3-{3-[2-(2-羟基苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺
在0℃向N-环丙基-3-(3-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例97，0.993g)于DCM(10mL)中的溶液中加入三溴化硼(4.47mL 1M的DCM溶液)，然后将反应混合物搅拌3h。再加入三溴化硼(4.47mL 1M的DCM溶液)，然后将反应混合物搅拌3h。先后加入冰和水，水层先后用DCM和EtOAc萃取。将水层中和至pH 7，然后先后用DCM和EtOAc萃取，将所有合并的有机物干燥(Na2SO4)并除去溶剂，得到副标题化合物，其为固体(0.786g)。
MS：APCI(+ve)432(M+H)+。
b)3-[3-{2-[2-(3-氯丙氧基)苯基]吡咯烷-1-基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
在氮气下将N-环丙基-3-{3-[2-(2-羟基苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺(实施例324a，0.2g)于乙腈(5mL)中的溶液用碳酸钾(0.642g)和1-溴-3-氯丙烷(0.459mL)处理。将得到的混悬液在83℃搅拌10h。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(0.23g)。
MS：APCI(+ve)507(M+H)+。
c)N-环丙基-4-甲基-3-[3-(2-{2-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
将3-[3-{2-[2-(3-氯丙氧基)苯基]吡咯烷-1-基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例324b，0.23g)和甲胺(1mL)在CEM微波中在二氧杂环己烷中在110℃加热15分钟。将得到的溶液真空浓缩，经制备性HPLC(X-Bridge柱，使用95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物，其为固体(0.028g)。
MS：APCI(+ve)502(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202201
(DMSO-d6)8.14(s，1H)，7.77(d，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.42-7.31(m，1H)，7.10(t，1H)，6.92-6.77(m，4H)，6.57-6.57(m，1H)，5.97-5.94(m，1H)，4.13-4.03(m，3H)，3.93-3.77(m，1H)，3.01(s，4H)，2.87-2.81(m，1H)，2.65(t，2H)，2.28(s，3H)，2.09(s，1H)，1.88-1.79(m，5H)，0.70-0.64(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。
实施例325和实施例326
(R)-N-环丙基-4-甲基-3-(3-(2-(2-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰胺和(S)-N-环丙基-4-甲基-3-(3-(2-(2-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯甲酰胺
来自实施例324的外消旋混合物经手性HPLC(Chirobiotic V柱，用80∶200.1％三乙胺/MeOH∶0.1％乙酸/甲醇洗脱)纯化，得到两种未指定的单一对映异构体。
异构体1：
MS：APCI(+ve)502.2(M+H)+。
手性纯度95.5％，在220nM由HPLC检测
以及
异构体2
MS：APCI(+ve)502.2(M+H)+。
手性纯度97.1％，在220nM由HPLC检测
实施例327
N-环丙基-4-甲基-3-[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001038085202211
a)2-(2-(1-(4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-3-氧代-3，4--二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸苄酯
将碳酸铯(0.274g)加到N-环丙基-3-{3-[2-(2-羟基苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-基}-4-甲基苯甲酰胺(实施例324a，0.18g)和2-氯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.096g)于乙腈(4mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃加热72h。加入DCM和水，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。纯化(SiO2色谱，用30-50％EtOAc/DCM洗脱)，得到标题化合物，其为油状物(0.122g)。
MS：APCI(+ve)622(M+H)+。
b)N-环丙基-4-甲基-3-[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}吡咯烷-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
将2-(2-(1-(4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(实施例327a，0.122g)于乙醇(10mL)中的溶液在H Cube氢化仪上在最大H2下以2mL/分钟泵入通过Pd/C柱。蒸发溶剂。经制备性HPLC(Xbridge柱，用乙腈/0.2％(v/v)TFA水溶液的梯度洗脱)纯化，得到标题产物，其为固体(45mg)。
MS：APCI(+ve)488(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD)7.78(dt，1H)，7.70-7.38(m，1H)，7.34(d，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.67-6.63(m，1H)，6.36-6.28(m，1H)，4.49-4.27(m，2H)，4.24-4.07(m，1H)，3.97-3.79(m，1H)，3.44-3.33(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.55-2.37(m，4H)，2.22-1.54(m，6H)，0.85-0.75(m，2H)，0.66-0.56(m，2H)。
实施例328
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202221
a)(2R，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇
将N-[(1R，2R)-3-{[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基}-2-甲基-1-苯基丙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰亚胺(实施例136b，1.46g)在甲醇(10mL)中搅拌，然后加入氯化氢(4M/二氧杂环己烷)(10mL)。将反应混合物在70℃搅拌7h，然后真空浓缩。粗产物用甲苯共沸，然后在乙醚中研磨2天，之后将溶剂真空浓缩，得到副标题化合物(0.47g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202222
(DMSO-d6)8.51(s，2H)，7.71-7.67(m，1H)，7.49-7.35(m，4H)，4.18-4.14(m，1H)，3.24-3.07(m，2H)，2.14-2.10(m，1H)，0.97(s，3H)。
b)3-[5-溴-3-{[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-(3，5-二溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例252g，0.9g)于THF(3mL)中的溶液中加入(2R，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇(实施例328a，0.389g)和许尼希碱(0.374mL)，然后将反应混合物在50℃搅拌8h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用NaHCO3水溶液洗涤。有机物干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗产物，将其在2∶1异己烷/乙醚中研磨过夜，得到副标题化合物。纯化(SiO2色谱，用50-100％乙醚/异己烷洗脱)滤液，又得到副标题化合物(共0.820g)。
MS：APCI(+ve)506(M+H)+。
c)3-[5-溴-3-{[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
副标题化合物使用实施例259b中所述的类似方法，从3-(5-溴-3-((1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例328b)制备。
MS：APCI(+ve)426(M+H)+。
d)N-环丙基-3-氟-5-[3-{[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
副标题化合物使用与针对实施例252i所述的方法所类似的方法，从3-氟-5-[3-{[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(实施例328c)制备。
MS：APCI(+ve)451(M+H)+。
e)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2R)-2-甲基-3-氧代-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
在22℃将戴斯-马汀高碘剂(0.911g)于DCM(8mL)中的溶液滴加到N-环丙基-3-氟-5-[3-{[(1R，2R)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例328d，0.64g)于DCM(8mL)中的溶液中。将得到的混合物在22℃搅拌30分钟。
反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后再搅拌15分钟，接着萃取到DCM中。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，其为固体(0.6g)。
MS：APCI(+ve)449(M+H)+。
f)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.284g)加到N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2R)-2-甲基-3-氧代-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例328e，0.3g)、吡咯烷(0.221mL)和许尼希碱(0.467mL)于DCM(15mL)中的溶液中。得到的混悬液在22℃搅拌2h。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，然后用DCM萃取。合并的有机相真空浓缩，残余物经制备性HPLC纯化(Phenominex柱，使用75-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈作为洗脱剂)。将含有期望化合物的级分蒸发至干，得到标题化合物，其为固体(0.046g)。
MS：APCI(+ve)504(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202241
(DMSO-d6)9.14(dd，1H)，8.52(dd，1H)，7.77-7.62(m，2H)，7.36-7.24(m，5H)，6.75-6.65(m，2H)，5.07-5.05(m，1H)，2.85(q，1H)，2.56-2.53(m，4H)，2.45-2.37(m，3H)，2.01(s，2H)，1.95(s，1H)，1.73(t，3H)，0.79(d，3H)，0.69(t，2H)，0.58-0.54(m，2H)。
实施例329
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2S)-2-甲基-1-苯基-3-哌啶-1-基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202242
标题化合物使用与针对实施例328f所述的方法所类似的方法，从N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-{[(1R，2R)-2-甲基-3-氧代-1-苯基丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例328e)和哌啶制备。
MS：APCI(+ve)518(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202243
(DMSO-d6)9.30(dd，1H)，8.52(dd，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.65(d，1H)，7.36-7.22(m，5H)，6.69(dd，2H)，5.08-5.05(m，1H)，2.84(s，1H)，2.54-2.45(m，2H)，2.23-1.88(m，7H)，1.74-1.64(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，0.86-0.75(m，3H)，0.72-0.67(m，2H)，0.58-0.54(m，2H)。
实施例330
4-氯-N-环丙基-3-[3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001038085202251
a)3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯.
在氮气下将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(10g)于乙酸(100mL)中的溶液用铁粉(10.36g)处理。将得到的混合物在20℃剧烈搅拌2h。反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得到粗产物。残余物用碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释，然后用二氯甲烷(250mL)萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(8.41g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202252
(CDCl3)7.47(s，1H)，7.37-7.24(m，3H)，4.29-3.95(m，2H)，3.90(s，3H)。
b)4-氯-3-{[乙氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在氮气下将3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(实施例330a，8.41g)于乙酸乙酯(80mL)中的混悬液用三乙胺(9.47mL)处理。将得到的混合物在0℃搅拌，然后历时5分钟滴加乙基草酰氯(5.57mL)。将得到的混合物搅拌1h。反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层先后用2M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。固体用乙醚研磨，得到副标题化合物(11.20g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202253
(CDCl3)9.53-9.42(m，1H)，9.12(s，1H)，7.82(d，1H)，7.50(d，1H)，4.45(q，2H)，3.96(s，3H)，1.45(t，3H)。
c)4-氯-3-{[[(2，2-二甲氧基乙基)氨基](氧代)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在氮气下将4-氯-3-{[乙氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(实施例330b，11.2g)于乙酸乙酯(80mL)中的溶液用氨基乙醛二甲基缩醛(5.08mL)处理。将得到的混合物在20℃搅拌3h。反应混合物用乙醚(100mL)稀释，然后在室温搅拌过夜。滤出形成的固体，然后真空干燥，得到副标题化合物(12.64g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202254
(CDCl3)9.92(s，1H)，9.12(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70-7.56(m，1H)，7.50(d，1H)，4.44(t，1H)，4.00(s，3H)，3.54(t，2H)，3.48(s，6H)。
d)4-氯-3-(2，3-二氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-基)苯甲酸甲酯
在氮气下将4-氯-3-{[[(2，2-二甲氧基乙基)氨基](氧代)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(实施例330c，8.5g)于乙酸(26mL)中的混悬液用三氟乙酸(8.5mL)处理。将得到的混合物在120℃搅拌3h。混合物用水(20mL)淬灭，滤出得到的固体，得到标题化合物(8.00g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202261
(DMSO-d6)8.13-8.01(m，2H)，7.84(d，1H)，6.52-6.40(m，2H)，3.93(s，3H)。
e)3-(3-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-氯苯甲酸甲酯.
在室温在氮气下历时5分钟将4-氯-3-(2，3-二氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(实施例330d，8g)于DCM(80mL)中的混悬液用N，N-二甲基甲酰胺(0.220mL)和草酰溴(2.94mL)逐滴处理。将得到的混合物在20℃搅拌16h。反应混合物变黑，然后蒸发，得到粗产物。纯化(SiO2色谱，用30％乙醚/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(6.33g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202262
(DMSO-d6)8.28(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(d，1H)，7.32(d，1H)，3.83(s，1H)。
f)3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-氯苯甲酸甲酯.
在氮气下将3-(3-溴-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-氯苯甲酸甲酯(实施例330e，3g)于甲苯(15mL)中的溶液用N-乙基二异丙胺(2.99mL)和2-(2-(苄基氧基)苯基)丙-2-胺(实施例198d 2.107g)处理。将得到的混合物在密封的管中在125℃搅拌8h。反应混合物用水(150mL)稀释，然后用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。纯化(SiO2色谱，用50％乙醚/异己烷洗脱)，得到标题化合物(2.230g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202263
(DMSO-d6)8.10-7.99(m，2H)，7.85(d，1H)，7.43-7.27(m，5H)，7.23-7.15(m，1H)，7.03(d，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.73-6.64(m，2H)，5.16(s，2H)，3.92(s，3H)，1.81(d，6H)。
g)3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺
在氮气下将3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-氯苯甲酸甲酯(实施例330f，2.23g)于THF(30mL)中的溶液用环丙胺(2.261mL)和2.0M异丙基氯化镁(11.06mL)处理。将得到的溶液在20℃搅拌2h。反应混合物用氯化铵水溶液(150mL)稀释，然后用二氯甲烷(250mL)萃取。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到副标题化合物(2.40g)。
1H NMR
Figure GPA00001038085202271
(DMSO-d6)8.61-8.54(m，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.38-7.28(m，5H)，7.25-7.16(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.94-6.84(m，2H)，6.73-6.66(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，1.86(s，6H)，0.74-0.66(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)。
h)N-(仲丁基)-4-氯-3-[3-{[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
在0℃在氮气下将3-[3-({1-[2-(苄基氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺(实施例330g，2.23g)于DCM(30mL)中的溶液用三溴化硼(8.43mL 1M的DCM溶液)处理。将得到的混合物在0℃搅拌1h。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取(250mL)。有机物干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。粗产物用乙醚(50mL)研磨，得到副标题化合物(1.760g)。
1H NMR(DMSO-d6)9.59-9.50(m，1H)，8.62-8.53(m，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.84-7.75(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.83-6.69(m，4H)，2.96-2.82(m，1H)，1.93(s，6H)，0.77-0.67(m，2H)，0.64-0.54(m，2H)。
i)4-氯-3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基苯甲酰胺
在氮气下将N-(仲丁基)-4-氯-3-[3-{[1-(2-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺(实施例330h，1g)于乙腈(10mL)中的溶液用碳酸钾(3.15g)和1-溴-2-氯乙烷(1.896mL)处理。将得到的混悬液在75℃搅拌10h。将反应混合物蒸发至干，用水(300mL)洗涤，然后用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到粗产物。粗产物用50％乙醚/异己烷研磨，得到副标题化合物(1.100g)。
1H NMR(DMSO-d6)8.61-8.52(m，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.78(d，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，6.65(d，2H)，4.24-4.15(m，2H)，3.98-3.89(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，1.89-1.81(m，6H)，0.74-0.65(m，2H)，0.62-0.53(m，2H)。
j)4-氯-N-环丙基-3-[3-[(1-甲基-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
将4-氯-3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基苯甲酰胺(实施例330i，0.22g)于乙腈(3mL)中的溶液用40％甲胺水溶液(0.380mL)处理。将得到的混合物在密封的管中在100℃搅拌16h。将反应混合物过滤并经制备性HPLC(Phenominex Gemini柱，使用95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈作为洗脱剂)纯化。将含有期望化合物的级分蒸发，得到标题化合物(0.087g)。
MS：APCI(+ve)496(M+H)+。
1H NMR
Figure GPA00001038085202281
(DMSO-d6)8.62-8.52(m，1H)，8.02-7.92(m，2H)，7.78(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(t，1H)，6.99-6.85(m，3H)，6.71(s，2H)，4.03-3.89(m，2H)，2.91-2.76(m，3H)，2.31(s，3H)，1.87(s，6H)，0.74-0.65(m，2H)，0.60-0.51(m，2H)。
以下实施例331至334(表15)使用与针对实施例330所述的方法所类似的方法，使用4-氯-3-[3-({1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基苯甲酰胺(实施例330i)和合适的胺制备。
实施例331
4-氯-N-环丙基-3-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
实施例332
4-氯-N-环丙基-3-[3-({1-[2-(2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
实施例333
4-氯-N-环丙基-3-[3-[(1-{2-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苯甲酰胺
实施例334
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺
表15
Figure GPA00001038085202291
物理形式数据
附图说明
图1：实施例167游离碱A型的X射线粉末衍射图
图2：实施例167游离碱B型的X射线粉末衍射图
图3：实施例259游离碱A型的X射线粉末衍射图
图4：实施例260游离碱A型的X射线粉末衍射图
图5：实施例163游离碱A型的X射线粉末衍射图
图6：实施例163游离碱B型的X射线粉末衍射图
图7：实施例163游离碱C型的X射线粉末衍射图
图8：实施例163游离碱D型的X射线粉末衍射图
图9：实施例163糖盐A型的X射线粉末衍射图
图10：实施例163甲苯磺酸盐A型的X射线粉末衍射图
图11：实施例163甲苯磺酸盐B型的X射线粉末衍射图
图12：实施例163盐酸盐A型的X射线粉末衍射图
仪器详情
XRPD数据使用PANalytical CubiX PRO机器收集。
XRPD-PANalytical CubiX PRO
数据用PANalytical CubiX PRO机器以θ-2θ方式收集，扫描范围为2°至40°2θ，每增加0.02°曝光100秒。X射线由以45kV和40mA操作的铜细长聚焦X光管(copper long-fine focus tube)产生。铜X射线的波长为
Figure GPA00001038085202301
在无反射样品架上收集数据，所述样品架上放有约2mg化合物。样品架由单晶硅制成，所述单晶硅沿着非衍射平面切割，然后在光学平面上抛光。在该表面上入射的X射线由布拉格消光(Bragg extinction)所抵消。
DSC热分析图使用带有铝盘和穿入盖(pierced lid)的TA Q1000差示扫描量热计测量。样品重量在0.5至5mg之间。该操作在氮气流(50ml/min)下，以25至300℃的研究温度，以每分钟10℃温度增量的恒定速率进行。
GVS分布使用动态蒸汽吸收DVS-1仪器测量。将约1-5mg固体样品置于玻璃小瓶中，在双循环步幅方法(dual cycle step method)(40至90至0至90至0％相对湿度(RH)，部分为10％RH)期间记录样品的重量。
实施例167游离碱的制备：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型A
将3-(3-(1-(2-(2-氯乙氧基)苯基)环丙基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(实施例167e，5.00g)于二氧杂环己烷(15mL)中的溶液用甲胺(15mL 40wt％的水溶液)处理。将得到的混悬液在高压釜中在100℃搅拌4h。将溶液蒸发至干。将粗产物纯化(SiO2色谱，用分别5∶1∶94(v/v)甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷的混合物洗脱)。将含有产物的级分真空蒸发，然后经RPHPLC再纯化(Xterra柱，95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈作为流动相)。含有产物的级分合并，然后冻干，得到固体。用乙醚研磨，接着真空干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(3.14g)。
1H NMR与上文实施例167中所描述的一致。
MS：APCI(+ve)474(M+H)+。
元素分析-观测值(计算值)：％C：68.0(68.5)；％H：6.7(6.6)；％N：14.2(14.8)。
实施例167游离碱的分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型A
由上述操作获得的实施例167晶型A的样品通过XRPD、DSC和GVS分析。
由DSC确定实施例167晶型A的熔化温度得到单一的吸热事件，发生在166℃(±2℃)，通过GVS测量得知在0％-80％之间的RH时水吸收为1％(±0.2％)。实施例167晶型A的XRPD衍射图示于图1中。
实施例167游离碱的制备和分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型B
实施例167晶型B的样品通过在室温(约25℃)将实施例167晶型A在二氧杂环己烷中浆化获得，然后通过XRPD分析。
实施例167晶型B的XRPD衍射图示于图2中。
实施例259游离碱的制备：N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型A
将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259d，10g)于二氧杂环己烷(25mL)中的溶液用甲胺(15mL 40wt％水溶液)处理。将得到的混合物在密封的管中在100℃搅拌16h。将反应混合物冷却，过滤，然后真空除去溶剂，得到粗产物(约10g)。粗产物(约8.0g)经RPHPLC(Waters X-Bridge柱，95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈作为流动相)纯化。合并含有产物的级分，蒸发，然后用乙醚研磨过夜。经过滤收集白色固体并真空干燥，得到标题化合物(4.14g)。
NMR与上文实施例259中所述的一致。
MS：APCI(+ve)492(M+H)+
元素分析-观测值(计算值)：％C：65.9(66.0)；％H：6.1(6.2)；％N：14.2(14.3)。
实施例259游离碱的分析：N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型A
由上述操作获得的实施例259晶型A的样品通过XRPD、DSC和GVS分析。
由DSC确定实施例259晶型A的熔化温度得到单一的吸热事件，发生在163℃(±2℃)，通过GVS测量得知在0％-80％之间的RH时水吸收为0.4％(±0.2％)。实施例259晶型A的XRPD衍射图示于图3中。
实施例260游离碱的制备：N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺晶型A
将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺(实施例259d，5g)和乙醇胺(6.1mL)在密封的管中在二氧杂环己烷(20mL)中在100℃加热16h。冷却的溶液经制备性HPLC(Xterra柱，用乙腈/0.2％(v/v)氨水溶液的梯度洗脱)纯化，真空除去溶剂并用异己烷/乙醚(1∶1 80mL)研磨后得到标题产物(2.95g)。
MS：APCI(+ve)522(M+H)+。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.46(1H，d)，7.73(1H，d)，7.61(1H，s)，7.51(1H，d)，7.43(1H，s)，7.19(1H，t)，6.95(1H，d)，6.92-6.80(2H，m)，6.74(1H，d)，4.44(1H，s)，4.06(2H，t)，3.51-3.43(2H，m)，3.42-3.30(1H，m)，2.97(2H，t)，2.90-2.77(1H，m)，2.69(2H，t)，1.97(3H，s)，1.27-1.01(4H，m)，0.75-0.63(2H，m)，0.57-0.50(2H，m)。
元素分析-观测值(计算值)：％C：63.8(64.5)；H：6.3(6.2)；N：13.0(13.4)。
实施例260游离碱的分析：N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺晶型A    
由上述操作获得的实施例260晶型A的样品通过XRPD、DSC和GVS分析。
由DSC确定实施例260晶型A的熔化温度得到单一的吸热事件，发生在206℃(±2℃)，通过GVS测量得知在0％-80％之间的RH时水吸收为1.2％(±0.2％)。实施例260晶型A的XRPD衍射图示于图4中。
实施例163游离碱晶型A的制备：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型A.
在氮气下向N-环丙基-3-(3-(2-(2-羟基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例134，4.3g)于乙腈(5mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(2.84g)和2-氯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(2.69g)，将反应混合物在85℃加热16h。冷却至室温后，将混合物蒸发至干，残余物在水(20mL)和DCM(20mL)之间分配。分离水层，进一步萃取到DCM(2×20mL)中。合并的有机物蒸发，得到粗制的2-(2-(2-(4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基氨基)丙-2-基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(3.50g)，其为胶状物。加入乙醇(150mL)和P/C(0.611g 5％)，然后将反应混合物在H2气氛(2巴)下搅拌4h。混合物通过硅藻土(用等份的乙醇洗涤垫)过滤，将合并的滤液蒸发，得到粗产物(2.1g)。从乙酸乙酯中重结晶得到标题产物(1.15g)，其为白色固体。
MS：APCI(+ve)476(M+H)+。
实施例163游离碱晶型A的分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型A.
由上述操作获得的实施例163晶型A的样品通过XRPD(使用PhilipsX-Pert MPD测量)、DSC和GVS分析。将所述晶型在乙酸正丙酯、甲苯和甲基叔丁基醚中浆化，没有发生晶型变化。
由DSC确定实施例163晶型A的熔化温度得到双重的吸热事件，发生在155℃(第一次发生)和236℃(第二次发生)(±2℃)。GVS确定在80％RH(±0.2％)时得到5％重量增量(％w/w)。
实施例163晶型A的XRPD衍射图示于图5中。
实施例163游离碱晶型B的制备：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型B.
在氮气下将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例198e，17.5g)于二氧杂环己烷(50mL)中的溶液用40％甲胺溶液(50mL)处理。将得到的混悬液在密封系统中在100℃加热4h。冷却至室温后，溶液蒸发至干。粗产物经快速色谱(SiO2，洗脱剂为10％甲醇/二氯甲烷和1％三乙胺)纯化。将有关级分蒸发至于，然后将残余物在乙醚中研磨，得到固体，将其滤出并干燥，得到标题化合物(12.5g)，其为灰白色固体。
MS：APCI(+ve)476(M+H)+。
实施例163游离碱晶型B的分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型B.
由上述操作获得的实施例163晶型B的结晶样品通过XRPD(使用PANalytical CubiX PRO测量)、DSC和GVS分析。
由DSC确定的实施例163晶型B的熔化温度得到双重的吸热事件，发生在162℃和225℃(±2℃)。GVS确定在80％RH(±0.2％)时得到4.3％重量增量(％w/w)。
实施例163晶型B的XRPD衍射图示于图6中。
实施例163游离碱晶型C的制备：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型C
在氮气下将3-[3-[[1-[2-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例198e，17.5g)于二氧杂环己烷(50mL)中的溶液用40％甲胺溶液(50ml)处理。将得到的混悬液在密封系统中在100℃加热4h。冷却至室温后，将溶液蒸发至干。粗产物经快速色谱(SiO2，洗脱剂为10％甲醇/二氯甲烷和1％三乙胺)纯化。将有关级分蒸发至干，将残余物在乙醚中研磨，得到固体，将其滤出。收集滤液并蒸发。该残余物经制备性HPLC(Waters X-Terra柱，使用95-5％梯度的0.2％氨水溶液/乙腈作为洗脱剂)纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干。进一步经制备性HPLC(phenomenex柱，0.2％氨水溶液/乙腈作为洗脱剂)纯化，然后将有关级分冻干，得到固体。该冻干的物质在室温快速溶于乙酸乙酯(30mL)中，搅拌1h后，一些固体沉淀。然后将混合物在85℃加热1h以促进溶解，然后冷却并在室温搅拌1周。滤出固体，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物(2.20g)。
实施例163游离碱晶型C的分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型C
由上述操作获得的晶体实施例163晶型C的样品通过XRPD(使用PANalytical CubiX PRO测量)、DSC和GVS分析。
由DSC确定的实施例163晶型C的熔化温度得到单一的吸热事件，发生在168℃(±2℃)。GVS确定在80％RH(±0.2％)时得到0.3％重量增量(％w/w)。
实施例163晶型C的XRPD衍射图示于图7中。
实施例163游离碱晶型D的制备和分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型D
将N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺晶型B在乙酸乙酯中浆化1周。滤出固体并在40℃真空干燥，得到标题化合物。
由上述操作获得的该实施例163晶型D的样品通过XRPD分析(使用PANalytical CubiX PRO测量)。
实施例163晶型D的XRPD衍射图示于图8中。
实施例163糖盐(saccharide salt)晶型A的制备和分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺糖盐晶型A
将N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺溶于甲醇中，用糖精(1当量)处理，蒸发至干，然后在乙腈(0.5mL)中浆化1周。对混合物进行离心并滤出固体，得到标题化合物。由上述操作获得的晶体实施例163糖盐晶型A的样品通过XRPD(使用Philips X-Pert MPD测量)和DSC分析。
由DSC确定的实施例163糖盐晶型A的熔化温度得到三种吸热事件，发生在148℃、167℃和207℃(±2℃)。
实施例163糖盐晶型A的XRPD衍射图示于图9中。
实施例163甲苯磺酸盐晶型A的制备和分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型A
将N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺溶于甲醇中，用对甲苯磺酸(1当量)处理，蒸发至干，然后在乙腈(0.5mL)中浆化1周。对混合物进行离心并滤出固体，得到标题化合物。
由上述操作获得的晶体实施例163甲苯磺酸盐晶型A的样品通过XRPD(使用Philips X-Pert MPD测量)、DSC和GVS分析。
由DSC确定的实施例163甲苯磺酸盐晶型A的熔化温度得到单一的吸热事件，发生在206℃(±2℃)。GVS确定在80％RH(±0.2％)时得到0.1％重量增量(％w/w)。
实施例163甲苯磺酸盐晶型A的XRPD衍射图示于图10中。
实施例163甲苯磺酸盐晶型B的制备和分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型B
将N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺溶于甲醇中，用对甲苯磺酸(1当量)处理，蒸发至干，然后在THF(0.5mL)中浆化1周。对混合物进行离心并滤出固体，得到标题化合物。
由上述操作获得的晶体实施例163甲苯磺酸盐晶型B的样品通过XRPD(使用Philips X-Pert MPD测量)、DSC和GVS分析。
由DSC确定的实施例163甲苯磺酸盐晶型B的熔化温度得到三种吸热事件，发生在88℃、166℃和177℃(±2℃)。
实施例163甲苯磺酸盐晶型B的XRPD衍射图示于图11中。
实施例163盐酸盐晶型A的制备和分析：N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺盐酸盐晶型A
将N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺溶于甲醇中，用4N HCl/二氧杂环己烷(过量)处理，蒸发至干，然后在THF(0.5mL)中浆化1周。对混合物进行离心并滤出固体，得到标题化合物。
由上述操作获得的晶体实施例163HCl盐多晶型物A的样品通过XRPD(使用Philips X-Pert MPD测量)和DSC分析。
由DSC确定的实施例163HCl盐多晶型物A的熔化温度得到三种吸热事件，发生在43℃、90℃和177℃(±2℃)。
实施例163HCl盐多晶型物A的XRPD衍射图示于图12中。
药理学分析
式(I)化合物抑制p38激酶的能力可使用以下生物学测定确定：
P38α酶测定
在聚丙烯96孔板中进行酶测定。将以下溶液加到每孔中：10μL化合物于含有1％(v/v)DMSO(二甲基亚砜)的缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，含有20mM乙酸镁、0.005％(w/v)吐温-20、10mM DTT)中的稀释物，或10μL化合物于仅含有1％(v/v)DMSO的测定缓冲液中的稀释物，70μL含有36nM底物(生物素化的ATF2)的测定缓冲液和10μL适当的p38
Figure GPA00001038085202371
-6His标记的人活性重组体稀释物。取决于p38的批次，适当的稀释物通常为5nM溶液，从而得到0.5nM的最终酶浓度。在此阶段，背景对照孔也接受50μL AlphaScreen淬灭缓冲液(10mM HEPES pH 7.4，其含有100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)。将板覆盖，在37℃预孵育4小时，然后通过加入10μL 1mM的ATP开始酶反应。在37℃再孵育45分钟后，通过加入50μL淬灭试剂来停止反应，然后将50μL淬灭的反应混合物转移至不透明白色96-孔板中。在暗室中将检测试剂，即25μL的10mM HEPES(pH 7.4，含有100mMEDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白、0.3nM抗phosphoATF2抗体和25μg/mLAlphaScreen蛋白A受体)和供体小珠，加到所有孔中，将板密封，避光放置5至24小时，然后使用Perkin Elmer EnVision读数器进行AlphaScreen读数。实施例的化合物在小于10μM的浓度对p38α和/或p38β产生超过或等于50％的抑制。
下表显示了本发明化合物的pIC50数值。
Figure GPA00001038085202372
Figure GPA00001038085202381
  38   8.9   120   6.4  202   9.2   284   9.5
  39   7.5   121   6  203   8.9   285   9.6
  40   6.7   122   5.6  204   9.8   286   9.3
  41   7   123   7  205   9   287   9.3
  38   8.9   120   6.4  202   9.2   284   9.5
  42   6.4   124   6.9  206   9.3   288   8.4
  43   7.1   125   6.2  207   8.9   289   8.9
  44   7.6   126   8.1  208   9.1   290   8.5
  45   6.5   127   7.3  209   8.9   291   8.5
  46   8   128   8.2  210   9.5   292   8.4
  47   7.2   129   7.7  211   9.6   293   9.5
  48   7.5   130   8.2  212   9.6   294   10
  49   6.9   131   7.6  213   9.9   295   9.5
  50   7   132   7.5  214   9.1   296   9.1
  51   7.5   133   6.8  215   9.6   297   9.4
  52   6.3   134   8.9  216   9.4   298   10.2
  53   7.4   135   9.5  217   9.6   299   10
  54   6.5   136   8.6  218   9.1   300   10.3
  55   6.5   137   8.1  219   9.3   301   10.1
  56   6.4   138   8.9  220   8.3   302   10
  57   7.1   139   8.7  221   6.7   303   10.1
  58   7   140   8.6  222   9   304   10.2
  59   7.2   141   8.8  223   8.1   305   9.9
  60   7.3   142   8.8  224   8.4   306   10.1
  61   6.3   143   8.8  225   8.2   307   10.3
  62   7   144   7.9  226   6.6   308   10.4
  63   6.3   145   8.2  227   8.5   309   10.2
  38   8.9   120   6.4  202   9.2   284   9.5
  64   6.8   146   8.9  228   6.8   310   10
Figure GPA00001038085202382
Figure GPA00001038085202391
*p38酶抑制测定的标准偏差为0.2至0.3个对数单位。上表中pIC50值是重复测量的均值，其在彼此的2×SD(95％置信度)范围内。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药用盐：
Figure FPA00001038085100011
其中：
R1、R1a和R2独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和CN；
R3和R4独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、OH、NR8R9、CF3、CN、芳基、杂芳基和CONR10R11，其中所述(C1-C6)烷基和所述(C1-C6)烷氧基独立任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、NR12R13、S(O)pR55和卤素；
R5选自H、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16和OR16；
R6选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基和芳基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被卤素或OH取代；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和芳基；
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR18、S和O的杂原子；
R8和R9独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C3-C6)环烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR19、S和O的杂原子；
R14和R15选自H和(C1-C6)烷基；或R14和R15与它们所连接的碳一起形成羰基(C＝O)；
R16选自H、芳基、(C3-C7)环烷基和
Figure FPA00001038085100021
其中所述(C3-C7)环烷基可任选被芳基取代；
R17选自H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、杂环烷基、杂芳基和NR20R21；
R22选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、NR29R30、杂环烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个R28基团取代；以及其中所述芳基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CF3和OH；
R23选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环或杂环烷基环；
X为键或(CR24R25)n基团；
R24和R25独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、杂环烷基和NR39R40；或R24和R25可与它们连接的碳原子一起形成杂环烷基环；
Z为芳基环或杂芳基环，其中所述芳基环或杂芳基环被R26和R27取代；
R26选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、芳基、-O-芳基、卤素、杂环烷基、-O-杂环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、环烷基、-O-环烷基、S(O)pR34，NR34R35和CONR34R35，其中所述(C1-C6)烷基或所述(C1-C6)烷氧基可任选被1、2或3个基团取代，所述基团独立选自卤素、OH、杂环烷基或NR34R35；
R27选自H、卤素和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被1、2或3个卤素基团取代；
或R26和R27当与所述芳基环或杂芳基环的相邻碳原子相连时，可一起形成亚甲二氧基；
R28在每次出现时独立选自NR29R30、卤素、CH2CF3、CF3、杂环烷基、(C1-C6)烷氧基、OR36、COOR42、CONR31R32和SO2NR37R38；
R29和R30独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、SO2R41和C(O)R41，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、NR56R57或杂环烷基取代；
R31和R32独立选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环，该环任选还含有选自NR33、S和O的杂原子；
R34和R35独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、C-杂环烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH、卤素、(C1-C6)烷氧基、NR58R59、C(O)OH和杂环烷基取代；或R34和R35与它们连接的氮一起形成4至7元环；
R36选自H、(C1-C6)烷基和杂环烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被杂环烷基取代；
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立选自H和(C1-C6)烷基；
m为0或1；
n为1或2；
p在每次出现时独立选自0、1或2；
环烷基为非芳族碳环，其任选与芳基稠合，其中所述环烷基环在可行的情况下任选含有至多2个双键；以及其中除非另有说明，所述环烷基可任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素和NR43R44；
杂环烷基为C连接的或N连接的3至9元非芳族单环或二环，其任选与芳基或杂芳基稠合，其中所述杂环烷基环含有：
1或2个NR45原子，或
一个N原子，或
一个N原子和一个NR45，或
一个N原子，一个NR45，和S(O)p或O原子，或
一个N原子，和S(O)p或O原子，或
一个S原子，或
一个O原子；
所述杂环烷基环在可行的情况下任选含有1或2个双键；以及任选在碳上被1或2个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素、＝O、NR46R47、-C(O)NR46R47、二价取代基-OCH2CH2O-(其中末端氧原子与同一环碳原子相连)、二价取代基-CH2NHCH2-(其中末端碳原子与同一环碳原子相连)、四氢-1，1-二氧化-噻吩-3-基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被芳基、(C1-C6)烷氧基或OH取代；以及其中每个芳基可任选被以下基团取代：(C1-C6)烷氧基(其本身可任选被NR34R35取代)、(C1-C6)烷基、OH、CF3和卤素；
芳基为含有6或10个碳原子的芳族环；其中，除非另有说明，所述芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR48R49；
杂芳基为5、6、9或10元芳族环，其含有1或2个N原子以及任选的NR50原子，或一个NR50原子和S或O原子，或一个S原子，或一个O原子；其中，除非另有说明，所述杂芳基可任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR51R52；
R45选自H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)O(C1-C6)烷基和芳基，其中所述(C1-C6)烷基任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、杂环烷基和NR29R30；以及其中所述C(O)O(C1-C6)烷基任选被芳基取代；
R50选自H、(C1-C6)烷基和-C(O)O(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被选自以下的基团取代：(C1-C3)烷氧基、OH、卤素、(C3-C6)环烷基和NR53R54；
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57和R59各自独立选自H和(C1-C6)烷基；
R58选自H和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被选自(C1-C3)烷氧基和OH的基团取代。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1a为H，R1选自H和F，以及R2选自(C1-C4)烷基和F。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R3和R4为H。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药用盐，其中R5选自H、芳基、杂芳基、NR16R17和杂环烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R16为以及Z为被R26和R27取代的芳基环。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R16为
Figure FPA00001038085100042
Z为被R26和R27取代的芳基环，以及R28为杂环烷基。
7.权利要求1的具有式(IA)的化合物或其药用盐
Figure FPA00001038085100051
其中：
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F；
R22和R23各自独立选自H和(C1-C6)烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C4)环烷基；
R26为(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷氧基可任选被NR34R35取代；以及
R34和R35独立选自H和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基可任选被OH取代。
8.权利要求7的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-甲基-1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]乙氧基]苯基]-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-({1-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]环丙基}氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；以及
N-环丙基-3-氟-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)环丙基]氨基}-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺。
9.权利要求1至8中任一项定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗。
10.权利要求1至8中任一项定义的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
11.权利要求1至8中任一项定义的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
12.在温血动物如人中治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括给予需要所述治疗的哺乳动物有效量的权利要求1至8中任一项定义的式(I)化合物或其药用盐。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项定义的式(I)化合物或其药用盐，以及药用辅料、稀释剂或载体。
14.一种药物产品，所述药物产品包含第一活性成分与至少一种其它活性成分的组合，所述第一活性成分为权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其药用盐，所述至少一种其它活性成分选自：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
15.式(VA)化合物或其盐
Figure FPA00001038085100061
其中：
W1为OH或(C1-C4)烷氧基；
R1和R2独立选自H、(C1-C4)烷基和F；
R4为H或Br；
R22和R23各自独立表示甲基，或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；以及
R26选自OH、-OCH2苯基或OCH2CH2Cl。
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