CN101611020A - 用于调节β2肾上腺素受体活性的4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基化合物 - Google Patents

用于调节β2肾上腺素受体活性的4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基化合物 Download PDF

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CN101611020A CNA2007800516028A CN200780051602A CN101611020A CN 101611020 A CN101611020 A CN 101611020A CN A2007800516028 A CNA2007800516028 A CN A2007800516028A CN 200780051602 A CN200780051602 A CN 200780051602A CN 101611020 A CN101611020 A CN 101611020A
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斯蒂芬·康诺利
亚历山大·汉弗莱斯
普雷姆吉·梅格哈尼
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Abstract

本发明披露了式(I)化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，其中Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R29如说明书中定义。

Description

用于调节β2肾上腺素受体活性的4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基化合物
技术领域
本发明涉及苯并噻唑酮衍生物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即α和β。将这些亚家族进一步分成亚型，其中β亚家族具有至少3个成员：β1、β2和β3。β2肾上腺素受体(以下称为β2受体)主要表达在平滑肌细胞上。
激动气道平滑肌上的β2受体，这引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，β2激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋甲胆碱和卡巴胆碱。将β2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文献中已对此进行了详尽的评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(national guideline)中(British Guideline on the Management of Asthma，NICE guideline No.12 on theManagement of COPD)。
β2激动剂分类成短效或长效β2激动剂。短效β2激动剂(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效β2激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(Kips and Pauwels，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001，164，923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。
现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA，具有狭窄的安全限度，并且与β2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效缓慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes，Nature Reviews，2004，3，831-844)。已通过噻托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(Koumis and Samuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。
从WO 92/08708、WO 93/23385、WO 97/10227和US5648370获知了具有双重β2受体和多巴胺(D2)受体激动剂性质的苯并噻唑酮衍生物。
背景技术
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure G2007800516028D00021
其中
Ra和Rb独立地为氢或C1-3烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳一起形成环丙基环或环丁基环；
R1是：α-或β-支化的C3-12烷基(任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)、C3-12环烷基-CH2-(所述环烷基环任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)、C3-12环烷基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)或R28；
R6是5-至14-元芳族环系或5-至14-元杂芳族环系，所述5-至14-元芳族环系或5-至14-元杂芳族环系任选被下述基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基(任选被卤素或-NR7R8取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素或-NR9R10取代)、C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、C1-6烷基S(O)p-(任选被卤素取代)、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基或R15-C0-6烷基-，或者苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环(所述苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环各自任选被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR16R17取代)；R6还可以为C1-6卤代烷基；
p是0、1或2；
R13是氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR18R19-C2-6亚烷基-；
或者R18和R19独立地为氢或C1-6烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环；
R14是氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR20R21-C2-6亚烷基-；
R15是饱和的5-元含氮环或饱和的6-元含氮环；
R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R26、R27和R29独立地为氢或C1-6烷基；
R4是氢、羟基或C1-6烷基；
或者R20和R21独立地为氢或C1-6烷基，或者R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环；
R28是含有环氮(所述环氮任选被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元杂环基；所述环R28任选被C1-6烷基取代，且与环杂原子不相邻的环碳原子任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12环烷基取代。
在本说明书上下文中，除非另有说明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以为直链或支化的。C1-C6烷基/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基和1-甲基戊基。类似地，亚烃基可以为直链或支化的。C1-C6亚烃基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1-、2-或3-甲基亚丙基和1-、2-或3-乙基亚丙基。二-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基羰基或二-C1-6烷氨基磺酰基取代基中的烷基可以为相同或不同的。
卤素为例如氟、氯或溴。
卤代烷基是指带有一个或多个卤素原子的烷基。例如为CF3、C2F5、CH2CF3或CHF2。
环烷基是指可以含有一个、两个或三个非芳族环，且任选与苯环稠合(例如形成茚满基或1，2，3，4-四氢萘基环)的非芳族环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基或金刚烷基。
5元杂芳族环或6元杂芳族环为例如含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫中的杂原子的5-或6-元环。例如为咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
苯基-C0-6烷基-为例如苯基、苄基、1-苯基乙-1-基或2-苯基乙-2-基。
饱和的5-元含氮环或饱和的6-元含氮环为例如哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
4-、5-或6-元饱和杂环(当R18和R19、或者R20和R21与它们所连接的氮一起形成环时)为例如四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
本发明化合物为选择性β2受体激动剂，并且具有使其更适于每日给药一次的性质。已对化合物进行优化，使其在体外豚鼠气管模型或哺乳动物模型例如组胺激发的豚鼠中具有合适的持续时间。本发明化合物在大鼠体系中也具有有利的药物动力学半衰期。具体地，部分本发明化合物对β2受体的效力比对α1、β1或多巴胺(D2)受体的效力强至少10倍。本发明化合物也被认为起效迅速，所述起效是指将本发明化合物给予患者和所述化合物使症状缓解之间的时间间隔。起效速度可使用来自豚鼠或人的离体气管在体外预测。
引入一α-或β-支化的烷基作为R1相比于在该位置上具有直链烷基的化合物而言，有利地提高了化学稳定性。
离酰胺羰基2个碳原子处在链中引入第二个胺碱性中心，这同时实现了体内持续时间更长(如大鼠静脉内药代动力学半衰期所示)和迅速起效。
适宜的可药用盐为例如酸加成盐，诸如盐酸盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如单氢溴酸盐或二(氢溴酸盐))、三氟乙酸盐(例如单-三氟乙酸盐或二-三氟乙酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。酸加成盐的其它实例为：硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。酸加成盐的进一步实例是：D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、肉桂酸盐和苯甲酸盐。
式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明一方面。对映体纯的形式是特别期望的。
在一具体方面，本发明提供了式(I)化合物，其中：Ra和Rb均是氢；R1是：α-或β-支化的C3-12烷基(任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)、C3-12环烷基-CH2-(所述环烷基环任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)、C3-12环烷基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)或R28；R6是5-至14-元芳族环系或5-至14-元杂芳族环系，其任选被以下基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基(任选被卤素或-NR7R8取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素或-NR9R10取代)、C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、C1-6烷基S(O)p-(任选被卤素取代)、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基或R15-C0-6烷基-，或者苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环(其中每个任选被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR16R17取代)；p是0、1或2；R13是氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR18R19-C2-6亚烷基-；或者R18和R19独立地为氢或C1-6烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环；R14是氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR20R21-C2-6亚烷基-；R15是饱和的5-元含氮环或饱和的6-元含氮环；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R26、R27和R29独立地为氢或C1-6烷基；以及，或者R20和R21独立地为氢或C1-6烷基，或者R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环；R28是含有环氮(所述环氮任选被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元杂环基；所述环R28任选被C1-6烷基取代，以及与环杂原子不相邻的环碳原子任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12环烷基取代；或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中每个R2、R3、R4和R5独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基)。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5均是氢。
在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R29是氢。
在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb均是氢。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是C3-6环烷基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)；R26和R27独立地为氢或C1-6烷基；R28是含有环氮(所述环氮任选被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元杂环基；所述环R28任选被C1-6烷基取代，以及与环杂原子不相邻的环碳原子任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12环烷基取代；以及R18和R19独立地为氢或C1-6烷基。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是C7-12环烷基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代)；R26和R27独立地为氢或C1-6烷基；R28是含有环氮(所述环氮任选被C1-6烷基C(O)-取代)、氧或硫的4-、5-、6-或7-元杂环基；所述环R28任选被C1-6烷基取代，以及与环杂原子不相邻的环碳原子任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12环烷基取代；以及R18和R19独立地为氢或C1-6烷基。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是α-或β-支化的C3-6烷基(例如异丙基或CH2C(CH3)3)。
在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是异丙基或CH2C(CH3)3。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是C5-8环烷基(例如环戊基或环己基)，其任选被卤素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)取代。
例如，R1是环戊基。
或者，R1是环己基(任选被卤素(例如氟；例如形成4，4-二氟环己基)或C1-4烷基(例如甲基)取代)。例如，R1是环己基。
或者，R1是环庚基。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是任选被卤素(例如氟)取代的C4-8环烷基，例如R1是环戊基、环己基(任选被卤素例如氟取代；例如形成4，4-二氟环己基)或环庚基。
在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是R28，例如四氢吡喃基。
在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R6是任选被0、1或多个(例如0、1、2、3或4个)独立地选自下述的取代基取代的5-至14-元(5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)芳族或杂芳族环系：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-6或C1-4或C1-2烷基(任选被0、1或多个例如0、1或2个-NR7R8取代)、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基(任选被0、1或多个例如0、1或2个-NR9R10取代)、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6或C1-4或C1-2烷羰基氨基、C1-6或C1-4或C1-2烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、C0-6或C0-4或C0-2烷基-R15，以及苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环(其中每个未被取代或者被一个或多个例如1、2、3或4个独立地选自卤素例如氟、氯、溴或碘、三氟甲基、羟基、C1-6或C1-4或C1-2烷基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基和-NR16R17中的取代基取代)。
在本发明进一实施方案中，R6表示任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)独立地选自下述的取代基取代的5-至14-元(6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)芳族或杂芳族环系：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-4烷基(任选被-NR7R8取代)、C1-4烷氧基(任选被-NR9R10取代)、C1-4烷氧基羰基、-NR11R12、C1-4烷羰基氨基、C1-4烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14和C0-4烷基-R15。
当R6表示任选被取代的5-至14-元杂芳族环系时，所述环系由1-4个独立地选自氮、氧和硫中的环杂原子组成。类似地，如果R6中的取代基表示任选被取代的5-至6-元杂芳族环，则所述环由1-4个独立地选自氮、氧和硫中的环杂原子组成。
可利用的5-至14-元(6-至14-元)芳族或杂芳族环系可以为单环或其中两个或多个环是稠合的多环(例如二环或三环)，其实例包括苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、氮杂
Figure G2007800516028D00081
基(azepinyl)、氧杂
Figure G2007800516028D00082
基(oxepinyl)、硫杂
Figure G2007800516028D00083
基(thiepinyl)、茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。其它实例是1，3-苯并二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxoinyl)。例如，所述环系包括苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。例如，所述环系包括苯基、吡啶基、噻吩基或苯并咪唑基。
在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R6任选被卤素(例如氟或氯)、羟基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4卤代烷氧基(例如OCHF2)或S(O)2NH2取代。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R6是任选被卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3、OCF3或S(O)2NH2取代的苯基。
在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R6是任选被卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R6是任选被氟、氯、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R6是任选被氟或氯取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Ra、Rb和R29均是氢；R1是异丙基、CH2C(CH3)3、环戊基、环己基或环庚基{例如R1是环己基或环庚基}；R2、R3和R5独立地为氢或C1-4烷基(例如甲基){例如R2、R3和R5均是氢}；R4是氢、羟基或C1-4烷基(例如甲基){例如R4是氢}；以及R6是任选被氟、氯、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基；或其可药用盐(例如乙酸盐、氢溴酸盐、D-扁桃酸盐或苯甲酸盐)。
下述各化合物为式(I)化合物或其可药用盐的实例：
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-N3-[2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N3-[2-(2-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)-4-[(2-苯基乙基)氨基]丁酰胺；
4-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)丁酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)-4-{[2-(3-甲基苯基)乙基]氨基}丁酰胺；
4-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)丁酰胺；
4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)丁酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)-4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}丁酰胺；
4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(1-异丙基-2-甲基丙基)丁酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-1-金刚烷基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-1-金刚烷基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-1-金刚烷基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-1-金刚烷基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-1-金刚烷基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-1-金刚烷基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(1-金刚烷基甲基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(1-金刚烷基甲基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-苄基-4-[2-({3-[环庚基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-苄基-4-[2-({3-[环庚基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨酰胺；或
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺。
在进一方面，本发明提供了下面的各单独化合物或其可药用盐：
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺；
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
乙酸3-[{N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨酰基}(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-2，2-二甲基丙基酯；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1(2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N1-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(2-甲基-2-苯基丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-N1(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-(1-金刚烷基甲基)-N1(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-N1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-{2-[4-(氨磺酰基)苯基]乙基}-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(3，3，3-三氟丙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环庚基-N3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N3-[2-(3-氯-4-羟基苯基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N1-环辛基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N1-(4，4-二甲基环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；
N-苄基-4-[2-({3-[环庚基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-苄基-4-[2-({3-[环庚基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨酰胺；或
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺。
本发明进一步提供了制备上述式(I)化合物或其可药用盐的方法。可用于制备本发明化合物的方法的实例如下面的路线图A、B、C和D所示。在路线图中，PG表示保护基团(例如CBZ或苄基)，其实例是本领域已知的且描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′(见下)一书中。这些路线图中需要的起始原料或者是本领域已知的，或者可以通过采用文献方法或下面实施例中给出的方法或者对其进行适当变型制备得到。
式(I)化合物可以使用标准步骤转化为其它式(I)化合物。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，试剂中的部分官能基团例如羟基或氨基可能需要通过保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备在适当的阶段可能涉及除去一种或多种保护基团(例如通过文献方法或者通过对下面实施例中使用的方法进行适当变型)。
官能基团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′，J.W.F.McOmie著，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
上述式(I)化合物可以通过本领域已知的标准方法转化成其可药用盐，例如酸加成盐，诸如盐酸盐(例如二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如二(氢溴酸盐))、三氟乙酸盐(例如二-三氟乙酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐。在本发明一方面，可药用盐是氢溴酸盐(例如二(氢溴酸盐))、乙酸盐(例如二(乙酸盐))、D-扁桃酸盐(例如二(D-扁桃酸盐))或苯甲酸盐(例如二苯甲酸盐)。
式(I)化合物或其可药用盐可用于以下治疗中：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎(包括溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎和不确定性结肠炎)、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征(irritable bowel syndrome)、过敏性肠病(irritable bowel disorder)、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；和
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。
因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。
预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。
本发明还提供治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。
具体地，可在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎时，使用本发明的化合物。
对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化：所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重(μg/kg)至100微克/公斤体重(μg/kg)。可选择地，如果化合物通过口服来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重(μg/kg)至100毫克/公斤体重(mg/kg)。
式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。例如在“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988”中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。
基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)、更优选为0.05至80％w、仍然更优选为0.10至70％w、甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
本发明也提供包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供用于制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。
药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)：乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为Turbuhaler
Figure G2007800516028D00281
的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予：片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过胃肠外给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物优选具有小于10μm的质量中值直径(mass median diameter)，并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。
本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。
一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊都包含期望剂量的活性化合物。
另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为Turbuhaler
Figure G2007800516028D00291
的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。
对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶囊中。
用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。
本发明的化合物也可与用于治疗以上病症的其它化合物一起给予。
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它胃肠外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)或靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure G2007800516028D00311
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：胃肠外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物与选自以下所列物质中一种或多种药物的组合(例如用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎)：
·非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
·趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；
·甾类(例如布地奈德)；或
·激酶功能抑制剂(例如IKK2或p38)。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体实施方式
现通过参考以下说明性实施例来进一步解释本发明。
一般方法
1H NMR谱在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录。将氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH 2.50ppm)、乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中间峰用作内标。使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)来进行柱色谱。除非另有说明，起始原料是商购的。所有溶剂和商购试剂都为实验室级别，并且按原样使用。
以下方法用于LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；色谱柱：Waters Symmetry 2.1×30mm；质谱：APCI；流速：0.7ml/min；波长：254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：15-95％/B 8min，95％B 1min。
分析性色谱在2.1×30mm(粒度为3.5μm)的Symmetry C18-色谱柱上进行，流动相为乙腈/水/0.1％三氟乙酸，梯度为在8分钟内从5％乙腈变为95％乙腈，流速为0.7ml/min。
实施例中使用的缩写或术语具有以下意义：
SCX：使用磺酸吸附剂的固相萃取
HPLC：高效液相色谱
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
NMP：N-甲基吡咯烷酮
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
FA：三氟乙酸
实施例1
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00371
i)(2，2-二甲氧基乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00372
将7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(20g)溶于THF(300ml)和水(150ml)的混合物中。加入碳酸氢钠(5.77g)，将混合物搅拌15分钟。加入乙酸(7.86ml)，接着加入二甲氧基乙醛(14.9g，12.91ml)，将混合物继续搅拌30分钟。历时10分钟分批加入氰基硼氢化钠(8.64g)，将溶液继续搅拌20小时。加入碳酸氢钠(17.33g)的水(250ml)溶液和乙酸乙酯(500ml)，将混合物剧烈搅拌，加入氯甲酸苄基酯(8.78g，7.35ml)，将混合物搅拌2小时。分离有机层，用水、0.1M aq.HCl、水和盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。所得到的产物经硅胶快速色谱法纯化(使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到副标题化合物，为浅褐色胶状物(23.1g)。
1H NMRδ(DMSO)11.60(1H，s)，9.90(1H，s)，7.39-7.12(5H，m)，6.73(2H，m)，5.05(2H，m)，4.43(0.5H，t)，4.35(0.5H，t)，3.41(2H，m)，3.33(1.5H，s)，3.27(3H，s)，3.22(1.5H，s)，3.19(2H，m)，2.69(2H，q)。
MS(APCI+)433[M+H]+
ii)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基](2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00381
将实施例1步骤i)的化合物(5g)溶于丙酮(100ml)，加入2M HCl的二噁烷(50ml)溶液，将混合物搅拌3小时。加入浓HCl(2ml)，将混合物继续搅拌20小时。加入甲苯(100ml)，真空除去溶剂。将残余物溶于THF(200ml)中，加入甲苯(100ml)，真空除去溶剂(x2)，得到副标题化合物，为白色固体(4.5g)。
1H NMRδ(DMSO)11.61(1H，m)，9.91(1H，m)，9.41(1H，s)，7.31(5H，m)，6.74(2H，m)，5.01(2H，m)，4.04(2H，d)，3.46(2H，t)，2.69(2H，t)。
MS(APCI+)387[M+H]+
iii)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基][2-(异丙基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00382
将实施例1步骤ii)的化合物(0.5g)加至异丙胺(0.23g，0.33ml)的THF(10ml)和水(1ml)的混合物溶液中，将混合物搅拌15分钟。先后加入氰基硼氢化钠(0.17g)、乙酸(0.24g，0.23ml)，将反应混合物继续搅拌2小时。反应用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发得到副标题化合物，为浅褐色胶状物(0.6g)。
1H NMRδ(DMSO)7.35(5H，m)，6.74(2H，m)，5.79(1H，m)，5.05(2H，m)，3.42(2H，t)，3.29(2H，m)，2.81(2H，m)，2.70(2H，m)，1.11(6H，m)。
MS(APCI+)430[M+H]+
iv)N-[(苄氧基)羰基]-N-(2-苯基乙基)-β-丙氨酸
Figure G2007800516028D00391
将丙烯酸叔丁酯(1.29g，1.47ml)溶于乙醇(10ml)中，将上述溶液逐滴加至苯乙胺(1.1g，1.26ml)的乙醇(25ml)溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(40ml)中，加入三乙胺(1.23g，1.69ml)，再分批加入氯甲酸苄基酯(2.59g，2.17ml)，将混合物在室温搅拌4小时。反应用水稀释，分离各层。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液、水、柠檬酸(x2)洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(25ml)中，加入三氟乙酸(25ml)，将反应混合物在室温搅拌90分钟。向混合物中加入甲苯，真空除去溶剂，得到副标题化合物，为油状物(3.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)7.39-7.07(10H，m)，5.16-5.08(2H，m)，3.54-3.43(4H，m)，2.89-2.78(2H，m)，2.66-2.49(2H，m)。
MS(APCI-)326[M-H]+
v)N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00392
将实施例1步骤iii)制备的胺(0.3g)、实施例1步骤iv)制备的酸(0.5g)和N，N-二异丙基乙胺(0.545g，0.735ml)溶于NMP(5ml)中，加入HATU(0.58g)，将混合物在室温搅拌20小时。反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。将残余物溶于甲醇(5ml)中，加入1M NH3/MeOH(10ml)，将混合物搅拌30分钟。加入甲苯(30ml)，真空除去溶剂。将残余物与乙腈(30ml)和甲苯(30ml)共沸。将残余物溶于乙酸(5ml)中，加入30wt％溴化氢的乙酸(5ml)溶液，将混合物搅拌20小时。加入甲苯(30ml)，真空除去溶剂。将残余物与乙腈(30ml)和甲苯(30ml)共沸，然后经反相HPLC纯化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物，为白色固体(60mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.20(1H，s)，8.74(4H，m)，7.31(5H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，4.05(1H，m)，3.48(2H，m)，3.19(6H，m)，3.04(2H，m)，2.93(2H，m)，2.82(2H，m)，2.74(2H，m)，1.20(3H，d)，1.16(3H，d)。
MS(多模式+)471[(M-盐)+H]+
实施例2
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
通过实施例1的方法，在步骤iii)中使用环戊胺，制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.20(1H，s)，8.68(4H，m)，7.30(5H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，4.10(1H，m)，3.45(2H，m)，3.19(6H，m)，3.04(2H，m)，2.93(2H，m)，2.81(4H，m)，1.83(2H，m)，1.67(2H，m)，1.50(4H，m)。
MS(多模式+)497[(M-盐)+H]+
实施例3
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
i)N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨酸
Figure G2007800516028D00403
将4-氯苯乙胺(3.11g)溶于乙醇(25ml)中，加入丙烯酸叔丁酯(2.56g)，将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，加入许尼希碱(Hunig′s base)(5.17g，6.97ml)。将混合物于冰/水浴冷却，用氯甲酸苄基酯(4.26g，3.52ml)处理，历时4小时温热至室温。将反应混合物用更多乙酸乙酯稀释，先后用稀HCl和水充分洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用异己烷∶乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱液)。所得产物溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(25ml)，将反应混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入甲苯，真空除去溶剂。残余物与甲苯共沸得到副标题化合物，为白色固体(5.5g)。
1H NMRδ(CDCL3)8.96(1H，s)，7.52-6.93(9H，m)，5.11(2H，d)，3.61-3.36(4H，m)，2.94-2.70(2H，m)，2.60(2H，d)。
MS(多模式+)362[M+H]+
ii)N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-异丙基-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00411
将实施例3步骤i)制备的酸(0.2g)、实施例1步骤iii)制备的胺(0.215g)和N，N-二异丙基乙胺(0.193g，0.26ml)溶于NMP(5ml)中，加入HATU(0.21g)，将混合物在50℃搅拌20小时。反应冷却至室温，用10％氨水溶液(20ml)处理10分钟。反应混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，水(x2)和盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。将残余物溶于乙酸(3ml)，加入30wt％溴化氢的乙酸(2ml)溶液，将混合物继续搅拌2小时。加入甲苯(30ml)，真空除去溶剂。将残余物与乙腈(30ml)和甲苯(30ml)共沸，然后经反相HPLC纯化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物，为白色固体(115mg)。
1H NMRδ(DMSO)10.21(1H，s)，7.40(2H，m)，7.30(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，4.03(1H，m)，3.51-3.10(10H，m)，3.04(2H，m)，2.94(2H，m)，2.81(2H，m)，1.13(6H，m)。
MS(多模式+)505[(M-盐)+H]+
实施例4
N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00421
i){2-[(4，4-二氟环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00422
通过实施例1步骤iii)的方法，使用4，4-二氟环己胺制备副标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.41-7.25(5H，m)，6.72(2H，m)，5.04(2H，m)，3.47-3.13(5H，m)，2.75-2.51(4H，m)，2.08-1.60(6H，m)，1.48-1.22(2H，m)。
MS(APCI+)506[M+H]+
ii)N-(4，4-二氟环己基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00423
通过实施例3的方法，使用实施例4步骤i)制备的胺和实施例1步骤iv)制备的酸制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)10.21(1H，s)，8.70(4H，m)，7.34(2H，m)，7.26(3H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，3.87(1H，m)，3.45(2H，m)，3.35(4H，m)，3.21(4H，m)，3.13(2H，m)，3.01(2H，m)，2.95(2H，m)，2.87(2H，m)，2.81(2H，m)，2.09(2H，m)，1.76(2H，m)。
MS(多模式+)547[(M-盐)+H]+
实施例5
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00431
i)[2-(环己基氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00432
通过实施例1步骤iii)的方法，使用环己胺制备副标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.40-7.50(m，5H)，6.86(d，1H)，6.80(d，1H)，5.18(s，2H)，3.72(t，2H)，3.56(t，2H)，2.94(t，2H)，2.83(t，2H)，1.96(m，2H)，1.84(m，4H)，1.68(m，1H)，1.29(m，4H)。
MS(APCI+)470[M+H]+
ii)(3-氯-3-氧代丙基)(2-苯基乙基)氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00433
将实施例1步骤iv)制备的酸(654mg)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入草酰氯(0.18g，0.26ml)，接着加入2滴DMF引起沸腾。将混合物搅拌至沸腾停止，然后通过蒸发充分除去所有溶剂，得到副标题化合物。将残余物溶于二氯甲烷制得0.5M溶液中，将上述产物以溶液形式储存。
iii)N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00441
将实施例5步骤i)制备的胺(0.15g)溶于DMF(1ml)中，加入三乙胺(94mg，0.13ml)，再逐滴加入实施例5步骤ii)制备的0.5M酰氯的二氯甲烷溶液(1.3ml)，将混合物搅拌1小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机萃取物合并，浓缩，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(2.5ml)中，加入30wt％溴化氢的乙酸溶液(2.5ml)，将混合物继续搅拌40小时。加入甲苯(5ml)，真空除去溶剂。残余物与甲苯共沸(x3)，然后经反相HPLC纯化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物，为白色固体(60mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17(1H，s)，8.99-8.51(4H，m)，7.36-7.24(5H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，3.53-3.41(2H，m)，3.27-3.08(7H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.83-1.20(9H，m)，1.16-1.00(1H，m)。
MS(多模式+)511[(M-盐)+H]+
实施例6
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00442
i){2-(叔丁氧羰基氨基)乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00451
将7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(3.66g)悬浮于THF(50ml)和水(25ml)的混合物中。加入碳酸氢钠(1.06g)，将混合物搅拌15分钟。加入乙酸(1.44ml)，接着加入(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g)的THF(10ml)溶液，将混合物继续搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(1.58g)，将溶液继续搅拌18小时。加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠(3.17g)的水(50ml)溶液，将混合物剧烈搅拌，加入氯甲酸苄基酯(709μl)，将混合物搅拌15分钟。加入第二份氯甲酸苄基酯(170μl)，将混合物继续搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取(x2)，通过硅藻土过滤。有机萃取物合并，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。所得到的产物经硅胶快速色谱法纯化(使用异己烷∶乙酸乙酯(50∶50，25∶75，100％)作为洗脱液)，得到副标题化合物(2.94g)。
MS(APCI+)388[(M-BOC)+H]+
ii)(2-氨基乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
将实施例6步骤i)的化合物(5.54g)溶于甲醇(125ml)中，加入4M HCl的二噁烷(30ml)溶液，将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物在2M HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。水相继续用乙酸乙酯洗涤，然后用碳酸氢钠碱化，再用乙酸乙酯萃取(x3)。有机萃取物合并，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发得到副标题化合物(1.07g)。
MS(APCI+)388[M+H]+
iii){2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00461
将实施例6步骤ii)的化合物(100mg)加至特戊醛(22mg)的THF(5ml)和水(3ml)混合物的溶液中，将混合物搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(16mg)和乙酸(15μl)，将反应混合物继续搅拌18小时。反应用NaHCO3饱和水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(x3)。有机萃取物合并，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(先后使用5％、10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到副标题化合物(77mg)。
MS(APCI+)458[M+H]+
iv)N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
将实施例6步骤iii)的化合物(77mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入氯代三甲基硅烷(85μl)，接着加入三乙胺(94μl)，将混合物在室温搅拌1小时。加入实施例5步骤ii)制备的酰氯(69mg)的二氯甲烷(337μl)溶液，将混合物继续搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物再次溶于二氯甲烷(1ml)，加入30wt％溴化氢的乙酸溶液(1ml)，将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入甲苯，真空除去全部溶剂。残余物先后与甲苯(x2)、乙腈(x2)共沸，然后经反相HPLC纯化(15-60％乙腈的TFA水溶液)，得到标题化合物(47mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.77-11.71(1H，m)，10.17-10.13(1H，m)，8.87-8.78(1H，m)，8.69-8.49(3H，m)，7.37-7.31(2H，m)，7.29-7.23(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.78-6.74(1H，m)，3.60(2H，t)，3.25-3.07(10H，m)，2.93(2H，t)，2.86-2.76(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)499[(M-盐)+H]+
实施例7
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00471
i){2-[丙烯酰基(2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00472
将实施例6步骤iii)制备的胺(1.57g)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入氯代三甲基硅烷(1.29ml)和三乙胺(1.91ml)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入丙烯酰氯(336μl)，将混合物搅拌并温热至室温，持续3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，先后用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯(30、50、70、100％)的异己烷溶液作为洗脱液)，得到副标题化合物(1.1g)。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.39-7.28(5H，m)，6.76-6.57(3H，m)，6.04(1H，d)，5.56-5.47(1H，m)，5.05(2H，s)，3.48-3.34(4H，m)，3.26-3.09(4H，m)，2.70(2H，t)，0.83(9H，s)。
MS(APCI+)512[M+H]+
ii)N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00481
将实施例7步骤i)的化合物(110mg)溶于乙醇(1.5ml)，加入3-氯苯乙胺(101mg，90μl)，将混合物在50℃搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物再次溶于二氯甲烷(0.5ml)。将上述溶液于冰/水浴冷却，加入30wt％溴化氢的乙酸溶液(0.5ml)，将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶剂。残余物先后与甲苯、乙醇(x2)共沸，然后经反相HPLC纯化(5-45％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物(62mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.76-11.72(1H，m)，10.16-10.12(1H，m)，8.84-8.76(1H，m)，8.68-8.48(3H，m)，7.40-7.31(3H，m)，7.27-7.22(1H，m)，6.88-6.83(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.59(2H，t)，3.28-3.07(10H，m)，2.95(2H，t)，2.87-2.75(4H，m)，0.98-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)533[(M-盐)+H]+
实施例8
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00482
通过实施例7的方法，在步骤ii)中使用4-氯苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.11(1H，m)，8.79(1H，s)，8.67-8.44(3H，m)，7.43-7.37(2H，m)，7.33-7.27(2H，m)，6.87-6.83(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.63-3.56(2H，m)，3.25-3.06(10H，m)，2.96-2.89(2H，m)，2.86-2.74(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)533[(M-盐)+H]+
实施例9
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00491
通过实施例7的方法，在步骤ii)中使用3，4-二氯苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.13(1H，m)，8.86(1H，s)，8.72-8.49(3H，m)，7.63-7.57(2H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.86(1H，dd)，6.76(1H，dd)，3.59(2H，t)，3.28-3.07(10H，m)，2.95(2H，t)，2.86-2.75(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)567[(M-盐)+H]+
实施例10
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00492
通过实施例7的方法，在步骤ii)中使用3-甲基苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.75(1H，s)，10.16-10.12(1H，m)，8.80(1H，s)，8.68-8.44(3H，m)，7.25-7.19(1H，m)，7.09-7.02(3H，m)，6.86(1H，dd)，6.75(1H，dd)，3.62-3.57(2H，m)，3.23-3.07(10H，m)，2.92-2.75(6H，m)，2.29(3H，s)，0.97-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)513.2[(M-盐)+H]+
实施例11
N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
通过实施例7的方法，在步骤ii)中使用(2S)-2-苯基丙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.12(1H，m)，8.80(1H，s)，8.67-8.18(3H，m)，7.39-7.24(5H，m)，6.85(1H，d)，6.76(1H，dd)，3.57(2H，t)，3.24-3.05(11H，m)，2.85-2.73(4H，m)，1.29-1.24(3H，m)，0.96-0.85(9H，m)。
MS(多模式+)513.2[(M-盐)+H]+
实施例12
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00501
i){2-[丙烯酰基(环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00502
利用实施例7步骤i)的方法，使实施例5步骤i)制备的胺与丙烯酰氯反应，得到副标题化合物。
MS(APCI+)524[M+H]+
ii)N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
将实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺(150mg)溶于乙醇(1ml)中，加入3-氯苯乙胺(90mg，80μl)，将混合物在室温搅拌过周末。真空除去溶剂，将残余物再次溶于二氯甲烷(0.5ml)，加入30wt％溴化氢的乙酸溶液(0.5ml)，将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶剂。残余物先后与甲苯、乙醇(x2)共沸，然后经反相HPLC纯化(5-40％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物(75mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.75(1H，s)，10.14(1H，s)，8.71-8.47(4H，m)，7.40-7.31(3H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.58-3.44(3H，m)，3.30-3.10(6H，m)，3.04-2.91(4H，m)，2.86-2.76(4H，m)，1.82-1.22(10H，m)。
MS(多模式+)545[(M-盐)+H]+
实施例13
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00511
通过实施例12的方法，在步骤ii)中使用4-氯苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.87-8.43(4H，m)，7.41(2H，d)，7.31(2H，d)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.53-3.41(2H，m)，3.27-3.10(7H，m)，3.04-2.89(4H，m)，2.85-2.75(4H，m)，1.81-1.22(10H，m)。
MS(多模式+)545[(M-盐)+H]+
实施例14
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00512
利用实施例7步骤ii)的方法，使实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺与3-甲基苯乙胺反应。反应混合物使用SCX柱纯化再溴化氢脱保护，得到标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.16(1H，s)，8.95-8.49(4H，m)，7.28-7.19(1H，m)，7.10-7.02(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.52-3.45(4H，m)，3.25-3.10(6H，m)，3.05-2.96(1H，m)，2.93-2.76(6H，m)，2.29(3H，s)，1.82-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)525[(M-盐)+H]+
实施例15
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00521
通过实施例14的方法，使用3-氟苯乙胺制备标题化合物。
将实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺(1ml，0.33M乙醇溶液)使用3-氟苯乙胺(97μl)处理，将混合物在50℃搅拌18小时。产物经SCX色谱法纯化(用1N氨水的甲醇溶液洗脱)。真空除去溶剂，将残余物再次溶于二氯甲烷(0.5ml)。上述溶液于冰/水冷却浴，加入30wt％溴化氢的乙酸溶液(0.5ml)，将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶剂。残余物先后与甲苯、乙醇(x2)共沸，然后经反相HPLC纯化(5-40％乙腈的TFA水溶液)。残余物用二乙醚研磨得到标题化合物，为白色固体(30mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.84-8.48(4H，m)，7.43-7.34(1H，m)，7.18-7.08(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.59-3.45(4H，m)，3.30-3.10(5H，m)，3.03-2.93(4H，m)，2.85-2.77(4H，m)，1.81-1.03(10H，m)。
MS(多模式+)529[(M-盐)+H]+
实施例16
N-环己基-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00531
通过实施例14的方法，使用4-氟苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.93-8.45(4H，m)，7.35-7.14(4H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.58-3.44(4H，m)，3.26-3.11(5H，m)，3.04-2.89(4H，m)，2.86-2.77(4H，m)，1.82-1.03(10H，m)。
MS(多模式+)529[(M-盐)+H]+
实施例17
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00532
通过实施例14的方法，使用2-氯苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.90-8.60(4H，m)，7.47(1H，dd)，7.42-7.39(1H，m)，7.37-7.29(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.60-3.44(4H，m)，3.27-2.96(9H，m)，2.88-2.76(4H，m)，1.82-1.03(10H，m)。
MS(多模式+)545[(M-盐)+H]+
实施例18
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00533
标题化合物如下制备：通过实施例14的方法，使用(2S)-2-苯基丙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.61-8.19(4H，m)，7.39-7.23(5H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.46(4H，m)，3.26-3.09(6H，m)，2.98(2H，m)，2.83-2.76(4H，m)，1.82-1.04(10H，m)，1.28(3H，d)。
MS(多模式+)525[(M-盐)+H]+
实施例19
N-环己基-N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00541
通过实施例14的方法，使用1，1-二甲基-2-苯基乙胺盐酸盐，同时加入1当量三乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.89-8.35(4H，m)，7.37-7.22(5H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.58-3.47(3H，m)，3.29-3.11(4H，m)，3.05-2.93(4H，m)，2.87-2.78(4H，m)，1.82-1.05(10H，m)，1.21(6H，s)。
MS(多模式+)539[(M-盐)+H]+
实施例20
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00542
通过实施例14的方法，使用(2R)-2-苯基丙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.89-7.93(4H，m)，7.39-7.23(5H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.36-3.48(4H，m)，3.26-3.09(6H，m)，3.02-2.94(2H，m)，2.83-2.76(4H，m)，1.82-1.04(10H，m)，1.28(3H，d)。
MS(多模式+)525[(M-盐)+H]+
实施例21
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00551
通过实施例14的方法，使用2-甲基-2-苯基丙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16(1H，s)，8.63(2H，s)，8.02(2H，s)，7.47-7.43(2H，m)，7.37(2H，t)，7.29-7.24(1H，m)，6.85(1H，d)，6.76(1H，d)，3.53-3.26(5H，m)，3.18-3.08(4H，m)，3.01-2.93(2H，m)，2.85-2.75(4H，m)，1.81-1.01(10H，m)，1.38(6H，s)。
MS(多模式+)539[(M-盐)+H]+
实施例22
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00552
i)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基][2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00553
副标题化合物如下制备：通过实施例1步骤iii)的方法，使用4-氨基四氢吡喃。残余物经硅胶快速色谱法纯化，先后使用7N甲醇氨水∶乙醇∶乙酸乙酯(10∶15∶75)、(10∶40∶50)作为洗脱液，得到副标题化合物，为橙色固体。
MS(多模式+)472.3[M+H]+
ii){2-[丙烯酰基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00561
利用实施例7步骤i)的方法，使实施例22步骤i)制备的胺与丙烯酰氯反应，使用4当量氯代三甲基硅烷和5当量三乙胺，得到单-丙烯化和二-丙烯化产物的混合物(1∶2)。混合物直接使用没有进一步纯化。
MS(多模式+)526[M+H]+
iii)N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00562
利用实施例12步骤ii)的方法，使用3当量3-氯苯乙胺，使实施例22步骤ii)制备的丙烯酰胺与3-氯苯乙胺反应。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷以进行溴化氢脱保护得到标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.39-7.28(3H，m)，7.23(1H，d)，6.86(1H，d)，6.75(1H，dd)，3.96-3.80(3H，m)，3.51(2H，t)，3.39(2H，t)，3.27-3.14(6H，m)，3.07-2.96(4H，m)，2.88-2.81(4H，m)，1.78(2H，d)，1.62(2H，s)。
MS(多模式+)547[(M-盐)+H]+
实施例23
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00571
i)[2-(环庚基氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00572
副标题化合物如下制备：通过实施例1步骤iii)的方法，使用环庚胺。产物通过吸附纯化，再由SCX柱洗脱。
1H NMRδ(DMSO)7.36-7.29(5H，m)，6.74(1H，d)，6.67(1H，d)，5.05(2H，s)，3.44(2H，t)，3.19(2H，t)，2.71(2H，t)，2.60(2H，t)，2.58-2.53(1H，m)，1.72-1.66(2H，m)，1.60-1.43(6H，m)，1.35-1.23(4H，m)。
MS(APCI+)484[M+H]+
ii){2-[丙烯酰基(环庚基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00573
利用实施例7步骤i)的方法，使用4当量氯代三甲基硅烷和5当量三乙胺，使实施例23步骤i)制备的胺与丙烯酰氯反应，得到副标题化合物，为浅黄色泡沫。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.38-7.30(5H，m)，6.74(1H，d)，6.68(1H，d)，6.65-6.52(1H，m)，6.01(1H，d)，5.53-5.49(1H，m)，5.07(2H，s)，3.44(1H，t)，2.72(1H，t)，1.63-1.34(12H，m)(其余7H模糊)。
MS(APCI+)538[M+H]+
iii)N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00581
利用实施例12步骤ii)的方法，使实施例23步骤ii)制备的丙烯酰胺与苯乙胺反应，但是使用3当量苯乙胺。反应在室温搅拌过夜，然后在50℃加热4小时，再溴化氢脱保护得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.35-7.23(5H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.74-3.65(1H，m)，3.48(2H，t)，3.26-2.82(14H，m)，1.78-1.46(12H，m)。
MS(多模式+)525.2[(M-盐)+H]+
实施例24
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00582
将实施例22步骤ii)制备的丙烯酰胺与3，4-二氯苯乙胺使用实施例7步骤ii)的方法反应。反应混合物用乙酸乙酯(2ml)稀释，经硅胶快速色谱法纯化，使用7N甲醇氨水∶乙醇∶乙酸乙酯(10∶40∶50)作为洗脱液。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护，得到标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.57-7.54(2H，m)，7.27(1H，d)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.93(2H，d)，3.84(1H，s)，3.51(2H，t)，3.39(2H，t)，3.27-3.15(6H，m)，3.04(2H，s)，2.98(2H，t)，2.87-2.82(4H，m)，1.77(2H，d)，1.62(2H，s)。
MS(多模式+)581.1[(M-盐)+H]+
实施例25
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00591
通过实施例24的方法，使用3.18当量3-甲基苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.20(1H，t)，7.08-7.03(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.95-3.91(2H，m)，3.85(1H，s)，3.52(2H，t)，3.39(2H，t)，3.24-2.82(14H，m)，2.29(3H，s)，1.77(2H，d)，1.62(2H，s)。
MS(多模式+)527.2[(M-盐)+H]+
实施例26
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00592
通过实施例24的方法，使用3.78当量4-氯苯乙胺制备标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.37(2H，d)，7.29(2H，d)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.95-3.91(2H，m)，3.84(1H，s)，3.52(2H，t)，3.39(2H，t)，3.24-3.14(6H，m)，3.06-3.02(2H，m)，2.98-2.94(2H，m)，2.88-2.82(4H，m)，1.77(2H，d)，1.62(2H，s)。
MS(多模式+)547.1[(M-盐)+H]+
实施例27
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00601
通过实施例24的方法，使用3.38当量2-甲基苯乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.23-7.11(4H，m)，6.87(1H，t)，6.76(1H，t)，3.97-3.82(3H，m)，3.56-3.51(2H，m)，3.42-3.14(8H，m)，3.06(2H，s)，3.00-2.95(2H，m)，2.91-2.83(4H，m)，2.31(3H，d)，1.78(2H，s)，1.64(2H，s)。
MS(多模式+)527.2[(M-盐)+H]+
实施例28
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
i)[2-(环戊基氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00603
通过实施例1步骤iii)的方法，使用环戊胺制备副标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.41-7.25(5H，m)，6.73(2H，m)，5.90(1H，m)，5.04(2H，m)，3.60(1H，m)，3.47-2.95(5H，m)，2.81-2.58(4H，m)，2.04-1.21(6H，m)。
MS(APCI+)456[M+H]+
ii){2-[丙烯酰基(环戊基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00611
将实施例28步骤i)制备的胺(0.88g)溶于二氯甲烷(20ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(1.0g，1.35ml)，接着加入氯代三甲基硅烷(0.464g，0.54ml)，将混合物在室温搅拌15分钟。加入丙烯酰氯(0.195g，0.175ml)，将混合物继续搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物溶于THF(10ml)，加入1M氢氧化锂水溶液(5.8ml)，反应混合物搅拌3小时。反应混合物用2M HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，先后用水、盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发得到副标题化合物，为浅褐色胶状物(0.82g)。
1H NMRδ(DMSO)11.62(1H，m)，9.93(1H，m)，7.34(5H，m)，6.72(3H，m)，5.99(1H，m)，5.59(1H，m)，5.04(2H，m)，3.60(1H，m)，3.42(2H，m)，3.25-2.98(4H，m)，2.67(2H，m)，1.86-1.09(8H，m)。
MS(APCI+)510[M+H]+
iii)N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(1-环戊基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00612
将实施例28步骤ii)制备的丙烯酰胺与2当量4-氯苯乙胺使用实施例7步骤ii)的方法反应。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护，得到标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)10.15(1H，s)，7.41(2H，m)，7.31(2H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，4.08(1H，m)，3.43(2H，t)，3.18(6H，m)，3.02(2H，t)，2.92(2H，t)，2.81(4H，m)，1.83(2H，m)，1.68(2H，m)，1.52(4H，m)。
MS(多模式+)531.2[(M-盐)+H]+
实施例29
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例28的方法，使用2-氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)10.21(1H，s)，8.80(4H，s)，7.47(1H，m)，7.41(1H，m)，7.33(2H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，4.10(1H，m)，3.46(2H，t)，3.22(4H，m)，3.15(2H，t)，3.06(4H，m)，2.84(4H，m)，1.83(2H，m)，1.68(2H，m)，1.52(4H，m)。
MS(多模式+)531.2[(M-盐)+H]+
实施例30
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00622
标题化合物如下制备：通过实施例28的方法，使用3-氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)10.17(1H，s)，7.41-7.31(3H，m)，7.25(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，4.09(1H，m)，3.44(2H，t)，3.25(2H，t)，3.16(4H，m)，3.03(2H，t)，2.95(2H，t)，2.82(4H，m)，1.83(2H，m)，1.69(2H，m)，1.52(4H，m)。
MS(多模式+)531.2[(M-盐)+H]+
实施例31
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-苯基丙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00631
标题化合物如下制备：通过实施例28的方法，使用(2S)-2-苯基丙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.70-8.14(4H，m)，7.39-7.24(5H，m)，6.85(1H，m)，6.75(1H，m)，4.07(1H，m)，3.42(2H，t)，3.22(2H，t)，3.13(5H，m)，3.01(2H，t)，2.80(4H，m)，1.81(2H，m)，1.69(2H，m)，1.51(4H，m)，1.28(3H，d)。
MS(多模式+)511.2[(M-盐)+H]+
实施例32
N-环戊基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-甲基-2-苯基丙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00632
标题化合物如下制备：通过实施例28的方法，使用2-甲基-2-苯基丙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.13(1H，s)，8.57(2H，s)，7.94(2H，s)，7.45(2H，m)，7.37(2H，m)，7.27(1H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，4.05(1H，m)，3.40(4H，m)，3.13(4H，m)，2.99(2H，m)，2.80(4H，m)，1.81(2H，m)，1.69(2H，m)，1.51(4H，m)，1.38(6H，s)。
MS(多模式+)525.2[(M-盐)+H]+
实施例33
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00633
标题化合物如下制备：通过实施例14的方法，使用2-(吡啶-2-基)-乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，8.94-8.63(4H，m)，8.53(1H，s)，7.83(1H，t)，7.40(1H，d)，7.36-7.32(1H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.59-3.47(3H，m)，3.26-3.11(8H，m)，3.06-2.98(2H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.82-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)512.2[(M-盐)+H]+
实施例34
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00641
标题化合物如下制备：通过实施例14的方法，使用4-羟基苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，9.33(1H，s)，8.83-8.40(4H，m)，7.05(2H，d)，6.86(1H，d)，6.76(1H，d)，6.72(2H，d)，3.58-3.45(3H，m)，3.20-3.10(6H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.83-2.78(6H，m)，1.82-1.04(10H，m)。
MS(多模式+)527.2[(M-盐)+H]+
实施例35
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00642
标题化合物如下制备：通过实施例14的方法，使用2-(噻吩-2-基)乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.18-10.13(1H，m)，8.88-8.55(4H，m)，7.42(1H，dd)，7.01-6.98(2H，m)，6.88-6.85(1H，m)，6.77-6.74(1H，m)，3.58-3.46(3H，m)，3.29-3.12(8H，m)，3.03-2.97(2H，m)，2.85-2.78(4H，m)，1.81-1.04(10H，m)。
MS(多模式+)517.2[(M-盐)+H]+
实施例36
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00651
将实施例23步骤ii)制备的丙烯酰胺与3-氟苯乙胺使用实施例7步骤ii)的方法反应，得到标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.39-7.33(1H，m)，7.12-7.02(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.73-3.66(1H，m)，3.52-3.47(2H，m)，3.28-2.74(14H，m)，1.75-1.45(12H，m)。
MS(多模式+)543.2[(M-盐)+H]+
实施例37
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00652
将实施例23步骤ii)制备的丙烯酰胺与3-羟基苯乙胺盐酸盐使用实施例7步骤ii)的方法反应，但是向反应混合物加入3当量三乙胺，得到标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.10(1H，t)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，6.68-6.65(3H，m)，3.73-3.67(1H，m)，3.51-3.48(2H，m)，3.22-2.82(14H，m)，1.76-1.46(12H，m)。
MS(多模式+)541.2[(M-盐)+H]+
实施例38
N3-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00661
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用1，1-二甲基-2-苯基乙胺，反应在65℃加热180小时。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.11(1H，m)，8.85-8.35(4H，m)，7.39-7.23(5H，m)，6.89-6.84(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.65-3.58(2H，m)，3.28-3.09(8H，m)，2.97-2.93(2H，m)，2.88-2.77(4H，m)，1.21(6H，s)，1.00-0.89(9H，m)。
MS(多模式+)527.2[(M-盐)+H]+
实施例39
乙酸3-[{N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨酰基}(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-2，2-二甲基丙基酯二(乙酸盐)
Figure G2007800516028D00662
i){2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00663
副标题化合物如下制备：通过实施例1步骤iii)的方法，使用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇。反应混合物使用吸附纯化，再由SCX柱洗脱，然后经硅胶快速色谱法纯化(使用10％0.880氨水乙醇溶液∶乙酸乙酯(2∶3)作为洗脱液)。
1H NMRδ(DMSO)7.41-7.26(5H，m)，6.84-6.64(2H，m)，5.04(2H，d)，3.43-3.39(2H，m)，3.22-3.17(2H，m)，3.14-3.12(2H，m)，2.76-2.65(2H，m)，2.65-2.54(2H，m)，2.38-2.22(2H，m)，0.82-0.70(6H，m)。
MS(APCI+)474[M+H]+
ii)(3-氯-3-氧代丙基)[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯
副标题化合物如下制备：通过实施例5步骤ii)的方法，使用实施例3步骤i)制备的酸。
iii)乙酸3-[{N-[2-(4-氯苯基)乙基]-β-丙氨酰基}(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-2，2-二甲基丙基酯二(乙酸盐)
将实施例39步骤i)制备的胺与实施例39步骤ii)制备的酸使用实施例6步骤iv)的方法反应。残余物经反相HPLC纯化(20-60％乙腈的醋酸铵水溶液)，得到标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，6.77(1H，d)，6.65(1H，d)，3.81-3.64(2H，m)，3.37-3.11(4H，m)，2.80-2.56(10H，m)，2.00(3H，s)，1.86(6H，s)，0.95-0.76(6H，m)。
MS(多模式+)591.2[(M-盐)+H]+
实施例40
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-(3-羟基-2，2--二甲基丙基)-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(乙酸盐)
Figure G2007800516028D00681
将实施例39步骤iii)制备的乙酸酯(50mg)溶于THF(2ml)和水(0.2ml)的混合物。加入氢氧化锂单水合物(10.5mg)，反应混合物在室温搅拌90分钟。加入第二份氢氧化锂单水合物(10.5mg)，接着加入甲醇(0.5ml)，反应混合物在室温搅拌过夜。反应用乙酸猝灭，然后蒸发除去所有溶剂。残余物经反相HPLC纯化(20-60％乙腈的醋酸铵水溶液)，得到标题化合物(8mg)。
1H NMRδ(DMSO)7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，6.77(1H，d)，6.66(1H，d)，2.96(2H，s)，2.76-2.53(10H，m)，1.88(6H，s)，0.82-0.72(6H，m)。
MS(多模式+)549.2[(M-盐)+H]+
实施例41
N1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00682
i)[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
将实施例1步骤ii)制备的醛(4.2g)加至2-氨基茚满盐酸盐(3.8g)和碳酸氢钠(1.85g)在THF(80ml)和水(8ml)混合物中的混合物中，反应混合物在室温搅拌15分钟。先后加入氰基硼氢化钠(1.4g)和乙酸(1.9ml)，将反应混合物继续搅拌18小时。反应用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(x3)，盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(50∶50)、再改为乙酸乙酯(100％)作为洗脱液)。残余物用乙酸乙酯研磨，所得到的白色固体过滤收集得到副标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)9.72(1H，s)，7.62-7.54(5H，m)，7.48-7.41(4H，m)，6.96(1H，d)，6.90(1H，d)，5.31(2H，s)，4.24(1H，m)，3.72-3.62(5H，m)，3.56-3.45(3H，m)，3.26(2H)，2.95(2H，t)。
ii){2-[丙烯酰基(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00691
将实施例41步骤i)制备的胺与5当量三乙胺、4当量氯代三甲基硅烷和1当量丙烯酰氯使用实施例7步骤i)的方法反应。温热至室温后，加入另外的2当量三乙胺和1.6当量氯代三甲基硅烷，将反应混合物搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入0.3当量丙烯酰氯，将混合物搅拌并继续温热至室温2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，2M HCl水溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并蒸发得到副标题化合物。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.34-7.28(5H，m)，7.16-7.11(4H，m)，6.72-6.67(2H，m)，6.09-6.06(2H，m)，5.55(1H，s)，5.01(2H，s)，4.84(1H，s)，4.04(1H，m)，3.48-3.46(1H，m)，3.35-3.34(2H，m)，3.22-3.02(3H，m)，2.89-2.84(2H，m)。2.73-2.66(3H，m)。
iii)N1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00701
将实施例41步骤ii)制备的丙烯酰胺(190mg)溶于乙醇(20ml)，加入苯乙胺(50mg)，将混合物在50℃搅拌18小时。加入第二份苯乙胺(100mg)，将混合物在50℃继续搅拌24小时。加入第三份苯乙胺(100mg)，将混合物在50℃继续搅拌2天。真空除去溶剂，残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯(100％)、再改为15％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液)。残余物使用30wt％溴化氢的乙酸溶液(1ml)处理，将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶剂(x3)。残余物经反相HPLC纯化(5-95％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物(26mg)。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.34-7.21(7H，m)，7.16-7.15(2H，m)，6.83(1H，d)，6.74(1H，d)，4.76(1H，m)，3.57(2H，t)，3.27-3.19(6H，m)，3.15-3.11(6H，m)，3.00-2.94(4H，m)，2.83(2H，t)。
MS(多模式+)545.2[(M-盐)+H]+
实施例42
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
将实施例41步骤ii)制备的丙烯酰胺(200mg)溶于乙醇(15ml)，加入3-氯苯乙胺(160mg)，将混合物在室温搅拌5天。真空除去溶剂，残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯(100％)、再改为1％0.880氨水和10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液)。残余物使用30wt％溴化氢的乙酸溶液(3ml)处理，将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(1ml)，真空除去全部溶剂(x3)。残余物经反相HPLC纯化(5-95％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物(19mg)。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.34-7.27(3H，m)，7.21(3H，d)，7.14(2H，s)，6.81(1H，d)，6.72(1H，d)，4.73(1H，t)，3.55(2H，s)，3.21-3.11(12H，m)，2.51(2H，m)，2.95(2H，m)，2.80(2H，t)。
MS(多模式+)579.2[(M-盐)+H]+
实施例43
N1-(2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用3-甲氧基苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.18-10.12(1H，m)，8.89-8.47(4H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.88-6.80(4H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.75(3H，dd)，3.64-3.56(2H，m)，3.26-3.07(10H，m)，2.94-2.75(6H，m)，0.98-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)529.2[(M-盐)+H]+
实施例44
N1-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00712
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用3-氟苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.12(1H，m)，8.85-8.49(4H，m)，7.42-7.35(1H，m)，7.18-7.07(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.64-3.56(2H，m)，3.28-3.07(10H，m)，2.96(2H，t)，2.87-2.75(4H，m)，0.97-0.87(9H，m)。
MS(多模式+)517.2[(M-盐)+H]+
实施例45
N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(2-甲基-2-苯基丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
i)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]{2-[(2-甲基-2-苯基丙基)氨基]乙基}氨基甲酸苄基酯
将实施例1步骤ii)制备的醛(2.0g)加至(2-甲基-2-苯基丙基)胺(1.54g)在THF(40ml)、水(9ml)和乙酸(592μl)的混合物中的溶液，反应混合物在室温搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(0.65g)，将反应混合物继续搅拌18小时。反应用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(x3)，盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用甲醇的二氯甲烷溶液(1、2、5、10％)作为洗脱液)，得到副标题化合物(1.65g)。
MS(APCI+)520[M+H]+
ii)N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(2-甲基-2-苯基丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例6步骤iv)的方法，使用实施例45步骤i)制备的胺和4当量氯代三甲基硅烷。加入第二份酰氯的二氯甲烷溶液，将混合物继续搅拌3小时。反应混合物用甲醇稀释后真空除去溶剂，再溴化氢脱保护。
1H NMRδ(DMSO)11.75(1H，s)，10.18-10.13(1H，m)，8.76-8.48(4H，m)，7.44-7.16(10H，m)，6.82(1H，d)，6.77-6.73(1H，m)，3.53-3.46(2H，m)，3.25-2.71(16H，m)，1.39-1.26(6H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例46
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00731
i){2-[丙烯酰基(4，4-二氟环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00732
将实施例4步骤i)制备的胺(1g)溶于THF(20ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.779g，1.05ml)，接着加入丙烯酰氯(0.448g，0.402ml)，将反应混合物在室温搅拌5小时。加入0.5M氢氧化锂水溶液(9.89ml)，将混合物继续搅拌20小时。混合物用2M HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到副标题化合物，为白色固体(0.29g)。
1H NMRδ(DMSO)7.42-7.26(5H，m)，6.78(1H，m)，6.69(1H，m)，6.26-5.64(3H，m)，5.06(2H，s)，3.41(2H，m)，3.20(2H，m)，3.05(1H，m)，2.70(2H，m)，2.51(2H，m)，2.07-1.87(4H，m)，1.81-1.45(4H，m)。
MS(APCI+)560[M+H]+
ii)N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00741
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例46步骤i)制备的丙烯酰胺和2当量2-氯苯乙胺。真空除去溶剂，将残余物与乙腈和甲苯共沸。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护，再与甲苯和乙腈共沸后经反相HPLC纯化。
1H NMRδ(DMSO)10.14(1H，s)，7.48(1H，m)，7.40(1H，m)，7.33(2H，m)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，3.87(1H，m)，3.45(2H，t)，3.26-3.04(8H，m)，3.01(2H，t)，2.86(2H，t)，2.80(2H，t)，2.16-1.93(4H，m)，1.84-1.60(4H，m)。
MS(多模式+)581.2[(M-盐)+H]+
实施例47
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00742
标题化合物如下制备：通过实施例46步骤ii)的方法，使用3-氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)7.36(3H，m)，7.25(1H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，6.54(2H，s)，3.85(1H，m)，3.43(2H，t)，3.26-3.16(4H，m)，3.12(2H，t)，3.01-2.89(4H，m)，2.84(2H，t)，2.79(2H，t)，2.72(2H，t)，1.81-1.60(4H，m)，2.14-1.92(4H，m)。
MS(多模式+)581.2[(M-盐)+H]+
实施例48
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00751
标题化合物如下制备：通过实施例46步骤ii)的方法，使用4-氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)10.15(1H，s)，7.41(2H，d)，7.30(2H，d)，6.86(1H，m)，6.76(1H，m)，3.85(1H，m)，3.44(2H，t)，3.20(2H，t)，3.19(2H，t)，3.13(2H，t)，3.07-2.77(6H，m)，2.72(2H，t)，2.12-1.91(4H，m)，1.84-1.60(4H，m)。
MS(多模式+)581.2[(M-盐)+H]+
实施例49
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N1-(4，4-二氟环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00752
标题化合物如下制备：通过实施例46步骤ii)的方法，使用3，4-二氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)10.15(1H，s)，7.61(2H，m)，7.29(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，3.85(1H，m)，3.44(2H，t)，3.25(2H，t)，3.19(2H，t)，3.13(2H，t)，3.03-2.90(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，2.15-1.92(4H，m)，1.84-1.60(4H，m)。
MS(多模式+)615.1[(M-盐)+H]+
实施例50
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00761
标题化合物如下制备：通过实施例36的方法，使用3-氯苯乙胺。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.37-7.22(4H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.73-3.67(1H，m)，3.47(2H，t)，3.27-2.95(12H，m)，2.83(2H，t)，1.74-1.45(12H，m)。
MS(多模式+)559.2[(M-盐)+H]+
实施例51
N3-[2-(4-氯苯基)乙基]-N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00762
标题化合物如下制备：通过实施例36的方法，使用4-氯苯乙胺，反应混合物在50℃搅拌18小时后在室温继续搅拌3天，脱保护后与甲苯和甲醇共沸。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.37(2H，d)，7.29(2H，d)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.72-3.65(1H，m)，3.49(2H，t)，3.25-2.83(14H，m)，1.74-1.45(12H，m)。
MS(多模式+)559.2[(M-盐)+H]+
实施例52
N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(噻吩-2-基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00763
标题化合物如下制备：通过实施例51的方法，使用2-(噻吩-2-基)乙胺。
1H NMRδ(DMSO)7.36(1H，d)，6.99-6.97(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.73-3.66(1H，m)，3.49(2H，t)，3.28-2.83(14H，m)，1.75-1.47(12H，m)。
MS(多模式+)531.2[(M-盐)+H]+
实施例53
N1-环庚基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00771
标题化合物如下制备：通过实施例37的方法，使用3，4-二氟苯乙胺盐酸盐，反应在60℃继续搅拌18小时。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护。
1H NMRδ(DMSO)7.40(2H，m)，7.15(1H，m)，6.90(1H，m)，6.78(1H，m)，3.67(1H，m)，3.46(2H，t)，3.25-3.12(6H，m)，3.06(2H，t)，2.94(2H，t)，2.82(4H，m)，1.75-1.59(8H，m)，1.53-1.44(4H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例54
N1-环庚基-N3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例37的方法，使用{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺盐酸盐。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.13(1H，s)，8.61(2H，bs)，8.54(2H，bs)，7.41(1H，m)，7.24(1H，t)，7.16(1H，m)，7.10(2H，m)，6.87(1H，m)，6.75(1H，m)，3.68(1H，m)，3.45(2H，t)，3.24-3.10(6H，m)，3.05(2H，bs)，2.96(2H，m)，2.81(4H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.49(4H，m)。
MS(多模式+)591.2[(M-盐)+H]+
实施例55
N1-环庚基-N3-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00781
标题化合物如下制备：通过实施例54的方法，使用2，4-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)7.42(1H，m)，7.23(1H，m)，7.09(1H，m)，6.89(1H，m)，6.77(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.21-3.12(6H，m)，3.06(2H，t)，2.96(2H，t)，2.82(4H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.47(4H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例56
N1-环庚基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例54的方法，使用2，3-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)7.33(1H，m)，7.21(2H，t)，6.90(1H，m)，6.78(1H，m)，3.67(1H，m)，3.46(2H，t)，3.26-3.12(6H，m)，3.05(4H，m)，2.81(4H，m)，1.73-1.60(8H，m)，1.49(4H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例57
N3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00791
标题化合物如下制备：通过实施例54的方法，使用2-氯-4-氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.13(1H，s)，8.61(4H，bs)，7.47(2H，m)，7.25(1H，t)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.20(6H，m)，3.05(4H，t)，2.83(4H，m)，1.76-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。
MS(多模式+)577.2[(M-盐)+H]+
实施例58
N1-环庚基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00792
标题化合物如下制备：通过实施例37的方法，使用3，5-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.03-6.98(3H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.71-3.66(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29-2.83(14H，m)，1.74-1.45(12H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例59
N1-(1-金刚烷基甲基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
i){2-[(1-金刚烷基甲基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00802
将实施例1步骤ii)的化合物(2.7g)制备的醛溶于THF(66.6ml)，加入水(13.3ml)，再先后加入1-金刚烷甲胺(2.3g)和乙酸(0.42ml)，将混合物搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(0.88g)，将混合物在室温搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤后蒸发。残余物吸附纯化，然后由SCX柱洗脱，得到副标题化合物(3g)。
MS(APCI+)536[M+H]+
ii)N1-(1-金刚烷基甲基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00803
将实施例59步骤i)制备的胺(0.8g)溶于二氯甲烷(60ml)，加入氯代三甲基硅烷(0.54g)和三乙胺(0.51g)，将混合物在室温搅拌90分钟。加入实施例5步骤ii)制备的酰氯(1eq)，将混合物在室温搅拌3小时。加入另一部分氯代三甲基硅烷(0.54g)和三乙胺(0.81g)，将混合物在室温搅拌90分钟。加入又一部分酰氯溶液(1eq)，将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水、碳酸氢钠饱和溶液、稀HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤后蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)作为洗脱液)。残余物(0.18g)溶于乙酸(3.6ml)，加入30wt％溴化氢的乙酸溶液(1.8ml)，将混合物在室温搅拌4小时。加入甲醇得到透明溶液，混合物使用反相HPLC纯化(5-40％乙腈的TFA水溶液)，得到标题化合物(62mg)。
1H NMRδ(DMSO)7.35(2H，t)，7.28(3H，d)，6.88(1H，d)，6.77(1H，m)，3.58(2H，m)，3.35(8H，m)，3.04(2H，s)，2.94(2H，t)，2.82(4H，m)，1.98(2H，bs)，1.92(1H，s)，1.69(3H，t)，1.61(3H，d)，1.53(4H，s)，1.49(2H，s)。
MS(多模式+)577.2[(M-盐)+H]+
实施例60
N1-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00811
i)N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-β-丙氨酸
Figure G2007800516028D00812
副标题化合物如下制备：通过实施例3步骤i)的方法，使用3-氟苯乙胺。
1H NMRδ(CDCl3)8.72(1H，bs)，7.34(3H，m)，7.20(3H，m)，6.96-6.77(3H，m)，5.15(1H，bs)，5.10(1H，bs)，3.82(2H，d)，3.49(4H，m)，2.58(2H，d)。
MS(APCI-)344[M-H]-
ii)(3-氯-3-氧代丙基)[2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00821
副标题化合物如下制备：通过实施例5步骤ii)的方法，使用实施例60步骤i)的酸。产物酰氯直接用于接下来的步骤。
iii)N1-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00822
标题化合物如下制备：通过实施例59步骤ii)的方法，使用实施例60步骤ii)制备的酰氯，加入额外的1.3当量三乙胺，同时首次加入酰氯。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.15-10.13(1H，2x s)，7.38(1H，m)，7.12(3H，m)，6.86(1H，dd)，6.75(1H，dd)，3.58(2H，s)，3.10(12H，m)，2.81(4H，m)，1.98(2H，s)，1.92(1H，s)，1.72-1.49(12H，m)。
MS(多模式+)595.3[(M-盐)+H]+
实施例61
N1-(1-金刚烷基甲基)-N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00823
标题化合物如下制备：通过实施例60的方法，使用4-氟苯乙胺。在HPLC纯化之前不加入甲醇。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.16-10.14(1H，2x s)，8.53-8.56(3H，m)，7.31(2H，m，7.16(2H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，3.58(2H，m)，3.16(9H，m)，3.04(1H，s)，2.92(2H，t)，2.81(4H，m)，1.98(2H，s)，1.93(1H，s)，1.72-1.49(12H，m)。
MS(多模式+)595.2[(M-盐)+H]+
实施例62
N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-N1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00831
标题化合物如下制备：通过实施例6步骤iii)和iv)的方法，使用四氢-4H-噻喃-4-酮。在步骤iv)中，将产物进一步与乙醇(x2)和乙腈(x2)共沸。将残余物溶于乙醇，使用10％钯-碳处理，在5bar的压力对对混合物进行氢化18小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂。残余物随后按照步骤iv)纯化。
MS(多模式+)529.2[(M-盐)+H]+
实施例63
N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00832
i)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]{2-[(1-丙基丁基)氨基]乙基}氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00833
副标题化合物如下制备：通过实施例1步骤iii)的方法，使用4-庚胺。向反应混合物中加入乙酸，将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠。反应在室温搅拌过夜。处理后，残余物经硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱液)，再吸附，然后由SCX柱洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯，先后用0.25M HCl水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤后蒸发。
1H NMRδ(DMSO)7.41-7.27(5H，m)，6.82-6.64(2H，m)，5.10-4.99(2H，m)，3.41(2H，t)，3.20-3.07(2H，m)，2.77-2.64(2H，m)，2.58-2.52(2H，m)，2.43-2.27(1H，m)，1.35-1.13(8H，m)，0.92-0.74(6H，m)。
MS(多模式+)486.2[M+H]+
ii){2-[丙烯酰基(1-丙基丁基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00841
将实施例63步骤i)制备的胺与6当量三乙胺、5当量氯代三甲基硅烷和1.3当量丙烯酰氯使用实施例7步骤i)的方法反应。反应混合物用2M HCl水溶液而不是饱和碳酸氢钠洗涤，使用乙酸乙酯作为快速色谱法纯化的洗脱液，得到副标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)11.69-11.55(1H，m)，9.97-9.87(1H，m)，7.46-7.27(5H，m)，6.86-6.65(2H，m)，6.45-6.37(1H，m)，6.19-5.94(2H，m)，5.71-5.57(1H，m)，5.13-4.99(2H，m)，4.47-4.25(1H，m)，3.89-3.68(1H，m)，3.51-3.37(2H，m)，2.81-2.62(2H，m)，1.49-0.94(10H，m)，0.90-0.64(6H，m)。
MS(APCI+)540[M+H]+
iii)N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00851
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例63步骤ii)制备的丙烯酰胺和3-氟苯乙胺。将反应温度升至60℃，将反应混合物继续搅拌24小时。反应体积浓缩至大约3ml，将混合物在60℃继续搅拌3小时。反应混合物通过吸附纯化，然后由SCX柱洗脱。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护，与甲苯共沸后经反相HPLC纯化。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17(1H，s)，8.80-8.57(2H，m)，7.43-7.34(1H，m)，7.20-7.05(3H，m)，6.87(1H，d)，6.76(1H，d)，3.69-3.58(1H，m)，3.46-3.35(2H，m)，3.31-3.12(6H，m)，3.05-2.91(4H，m)，2.88-2.70(4H，m)，1.50-1.37(4H，m)，1.31-1.11(4H，m)，0.93-0.81(6H，m)。
MS(多模式+)545.2[(M-盐)+H]+
实施例64
N3-[2-(4-氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N1-(1-丙基丁基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00852
标题化合物如下制备：通过实施例63步骤iii)的方法，使用4-氟苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，s)，8.74-8.52(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.21-7.13(2H，m)，6.87(1H，d)，6.75(1H，d)，3.71-3.32(5H，m)，3.27-3.11(4H，m)，3.03-2.89(4H，m)，2.86-2.70(4H，m)，1.50-1.37(4H，m)，1.31-1.11(4H，m)，0.93-0.81(6H，m)。
MS(多模式+)545.2[(M-盐)+H]+
实施例65
N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00861
i){2-[丙烯酰基(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00862
将实施例39步骤i)制备的胺与6当量三乙胺、5当量氯代三甲基硅烷和1.5当量丙烯酰氯使用实施例7步骤i)的方法反应，反应混合物温热至室温过夜。反应混合物用2M HCl水溶液而不是饱和碳酸氢钠洗涤。将残余物溶于THF和水的混合物(10∶3)，加入氢氧化锂单水合物(1.6eq)，将混合物在室温搅拌2小时。加入乙酸(3.3eq)，反应蒸发至干。橙色残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶THF(1∶1)加上数滴880氨水得到副标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.46-7.22(5H，m)，6.84-6.61(2H，m)，6.17-5.96(1H，m)，5.66-5.55(1H，m)，5.44-5.35(1H，m)，5.07-4.94(2H，m)，3.67-2.89(10H，m)，2.77-2.58(2H，m)，0.78(3H，s)，0.70(3H，s)。
MS(多模式+)528.2[M+H]+
ii)N3-[2-(2-氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00863
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例65步骤i)制备的丙烯酰胺和2-氯苯乙胺。溴化氢脱保护以后，反应混合物使用氢氧化锂单水合物(6eq)在甲醇和水混合物(2∶1)中的溶液处理，将混合物在室温搅拌3小时。加入过量的乙酸，反应混合物储存于冷藏箱过周末。真空除去溶剂，残余物使用氢氧化锂单水合物(6eq)在甲醇和水混合物(2∶1)中的溶液处理，将混合物在室温搅拌过夜。加入过量的乙酸，反应混合物蒸发至干，然后经反相HPLC纯化(同实施例7ii))。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.12(1H，s)，8.61(2H，s)，7.50-7.28(4H，m)，6.88-6.82(1H，m)，6.78-6.72(1H，m)，3.62-3.42(12H，m)，3.20-3.09(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，0.90-0.79(6H，m)。
MS(多模式+)549.2[(M-盐)+H]+
实施例66
N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00871
标题化合物如下制备：通过实施例65步骤ii)的方法，使用3-氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，8.99-8.41(4H，m)，7.47-7.17(4H，m)，6.91-6.81(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，3.76-3.52(12H，m)，3.26-3.08(2H，m)，2.97-2.93(2H，m)，2.87-2.79(4H，m)，0.94-0.74(6H，m)。
MS(多模式+)549.2[(M-盐)+H]+
实施例67
N3-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-N1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00881
标题化合物如下制备：通过实施例65步骤ii)的方法，使用2，3-二氯苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，9.00-8.51(4H，m)，7.57(1H，s)，7.37(2H，s)，6.90-6.80(1H，m)，6.80-6.71(1H，m)，3.63-3.52(2H，m)，3.34-3.01(14H，m)，2.94-2.74(4H，m)，0.94-0.74(6H，m)。
MS(多模式+)583.2[(M-盐)+H]+
实施例68
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00882
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和4-甲氧基苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.12(1H，m)，8.64-8.43(4H，m)，7.21-7.16(2H，m)，6.93-6.82(3H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.73(3H，s)，3.55-3.44(2H，m)，3.22-2.95(9H，m)，2.90-2.76(6H，m)，1.82-1.04(10H，m)。
MS(多模式+)541[(M-盐)+H]+
实施例69
N3-{2-[4-(氨磺酰基)苯基]乙基}-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00883
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.18-10.12(1H，m)，8.91-8.53(4H，m)，7.63(4H，dd)，7.35(2H，s)，6.89-6.83(1H，m)，6.75(1H，d)，3.59-3.10(9H，m)，3.06-2.96(4H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)590[(M-盐)+H]+
实施例70
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00891
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和2.5当量3-甲氧基苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.76-11.72(1H，m)，10.17-10.13(1H，m)，8.85-8.44(4H，m)，7.26(1H，t)，6.87-6.83(4H，m)，6.75(1H，d)，3.75(3H，s)，3.58-3.10(9H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.93-2.87(2H，m)，2.85-2.77(4H，m)，1.82-1.22(9H，m)，1.14-1.06(1H，m)。
MS(多模式+)541.2[(M-盐)+H]+
实施例71
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00892
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和2.5当量3-羟基苯乙胺盐酸盐，同时向反应混合物中加入2.5当量三乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.20-10.14(1H，m)，9.48-9.40(1H，m)，8.76-8.50(4H，m)，7.11(1H，t)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，6.68-6.64(3H，m)，3.58-3.44(3H，m)，3.23-3.10(6H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.88-2.76(6H，m)，1.81-1.22(9H，m)，1.14-1.03(1H，m)。
MS(多模式+)527.4[(M-盐)+H]+
实施例72
N3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00901
标题化合物如下制备：通过实施例71的方法，使用2-(5-氯-噻吩-2-基)乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.79-11.72(1H，m)，10.15-10.11(1H，m)，8.61-8.40(4H，m)，7.01(1H，d)，6.89-6.84(2H，m)，6.75(1H，d)，3.59-3.07(11H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.86-2.75(4H，m)，1.83-1.22(9H，m)，1.15-1.02(1H，m)。
MS(多模式+)551[(M-盐)+H]+
实施例73
N1-环己基-N3-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00902
标题化合物如下制备：通过实施例71的方法，使用3，4-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.80-11.71(1H，m)，10.11(1H，s)，8.60-8.37(4H，m)，7.46-7.36(2H，m)，7.17-7.11(1H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，3.58-3.10(9H，m)，3.02-2.90(4H，m)，2.84-2.75(4H，m)，1.83-1.24(9H，m)，1.15-1.01(1H，m)。
MS(多模式+)547.2[(M-盐)+H]+
实施例74
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00911
将实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺(96mg)溶于乙醇(1.5ml)，加入(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇(75mg)，将混合物在50℃搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物再次溶于98％甲酸(3ml)，在氮气下剧烈搅拌。每隔15分钟分份加入钯黑(8×10mg)。反应混合物过滤后，用甲酸(1ml)洗涤，滤液在氮气下剧烈搅拌。每隔15分钟分份加入钯黑(8×10mg)。反应混合物过滤后真空除去溶剂。残余物通过吸附纯化，然后由SCX柱洗脱，再经反相HPLC纯化(5-50％乙腈的TFA水溶液)得到标题化合物(40mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.77-11.72(1H，m)，10.15-10.10(1H，m)，8.76-8.34(4H，m)，7.42-7.31(5H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，6.22(1H，s)，4.93-4.86(1H，m)，3.60-2.96(11H，m)，2.88-2.77(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)527.2[(M-盐)+H]+
实施例75
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00912
标题化合物如下制备：通过实施例74的方法，使用(1R)-2-氨基-1-苯乙醇。
1H NMRδ(DMSO)11.76-11.70(1H，m)，10.18-10.12(1H，m)，8.86-8.35(4H，m)，7.43-7.29(5H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，6.25-6.20(1H，m)，4.95-4.86(1H，m)，3.60-2.96(11H，m)，2.89-2.77(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)527.2[(M-盐)+H]+
实施例76
N3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和3，4-亚甲二氧苯乙胺盐酸盐，同时向反应混合物中加入3当量三乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.17-10.11(1H，m)，8.86-8.41(4H，m)，6.89-6.82(3H，m)，6.78-6.69(2H，m)，5.99(2H，s)，3.57-2.93(11H，m)，2.89-2.71(6H，m)，1.83-1.00(10H，m)。
MS(多模式+)555.2[(M-盐)+H]+
实施例77
N3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺三(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00922
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和1H-苯并咪唑-2-乙酰胺二盐酸盐，同时向反应混合物中加入3当量三乙胺。由于反应在50℃持续18小时后尚未完成，因此接着加入3当量三乙胺，将混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物通过吸附纯化，然后由SCX柱洗脱，再经反相HPLC纯化。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.14(1H，s)，8.85-8.53(2H，m)，7.58(2H，dd)，7.24(2H，dd)，6.85(1H，d)，6.76(1H，q)，3.62-3.42(5H，m)，3.34-3.21(4H，m)，3.19-3.06(2H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.89-2.75(4H，m)，1.83-1.01(10H，m)。
MS(多模式+)551.2[(M-盐)+H]+
实施例78
N1-环己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00931
标题化合物如下制备：通过实施例76的方法，使用3，5-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.11(1H，m)，8.85-8.48(4H，m)，7.18-7.02(3H，m)，6.88-6.83(1H，m)，6.75(1H，d)，3.59-3.10(9H，m)，3.04-2.94(4H，m)，2.86-2.76(4H，m)，1.83-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)547.2[(M-盐)+H]+
实施例79
N1-环己基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00932
标题化合物如下制备：通过实施例76的方法，使用2，5-二氟苯乙胺盐酸盐。反应混合物通过吸附纯化，然后由SCX柱洗脱，再经反相HPLC纯化。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.14-10.10(1H，m)，8.74-8.48(4H，m)，7.31-6.95(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.59-3.10(9H，m)，3.04-2.94(4H，m)，2.85-2.76(4H，m)，1.82-1.01(10H，m)。
MS(多模式+)547.2[(M-盐)+H]+
实施例80
N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(3，3，3-三氟丙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
标题化合物如下制备：通过实施例76的方法，使用3，3，3-三氟丙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.17-10.12(1H，m)，8.83-8.56(4H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.59-3.06(9H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.87-2.65(6H，m)，1.82-1.01(10H，m)。
MS(多模式+)503.2[(M-盐)+H]+
实施例81
N1-环己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00942
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用实施例12步骤i)制备的丙烯酰胺和2，3-二氟苯乙胺。反应混合物通过吸附纯化，然后由SCX柱洗脱，再经反相HPLC纯化。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.16-10.11(1H，m)，8.83-8.54(4H，m)，7.40-7.32(1H，m)，7.24-7.16(2H，m)，6.89-6.83(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，3.59-3.10(9H，m)，3.08-2.96(4H，m)，2.86-2.76(4H，m)，1.82-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)547.2[(M-盐)+H]+
实施例82
N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00951
通过实施例36的方法，使用2-(3-三氟甲基苯基)乙胺制备标题化合物。
1H NMRδ(DMSO))7.62-7.55(4H，m)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，3.72-3.67(1H，m)，3.47(2H，t)，3.30-2.82(14H，m)，1.76-1.46(12H，m)。
MS(多模式+)593.2[(M-盐)+H]+
实施例83
N1-环庚基-N3-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00952
标题化合物如下制备：通过实施例54的方法，使用2，5-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.14(1H，s)，8.64(4H，s)，7.27(2H，m)，7.17(1H，m)，6.87(1H，m)，6.75(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.17(6H，m)，3.05(2H，s)，2.98(2H，t)，2.82(4H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.47(4H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例84
N1-环庚基-N3-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00953
标题化合物如下制备：通过实施例54的方法，使用2，6-二氟苯乙胺盐酸盐。
1H NMRδ(DMSO)11.75(1H，m)，10.14(1H，m)，8.67(4H，m)，7.40(1H，m)，7.13(2H，m)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.19(6H，m)，3.03(4H，m)，2.82(4H，m)，1.76-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例85
N1-环庚基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00961
标题化合物如下制备：通过实施例36的方法，使用3-甲基苯乙胺。将残余物溶于乙酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，m)，10.14(1H，m)，8.63(2H，s)，8.52(2H，s)，7.23(1H，m)，7.07(3H，m)，6.87(1H，m)，6.75(1H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.19(6H，m)，3.05(2H，s)，2.89(2H，m)，2.82(4H，m)，2.29(3H，s)，1.75-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。
MS(多模式+)539.2[(M-盐)+H]+
实施例86
N1-环庚基-N3-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00962
标题化合物如下制备：通过实施例85的方法，使用3，4-二甲氧基苯乙胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.15(1H，m)，8.64(2H，s)，8.48(2H，s)，6.91-6.85(3H，m)，6.79-6.74(2H，m)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，3.68(1H，m)，3.45(2H，m)，3.18(6H，m)，3.05(2H，m)，2.84(6H，m)，1.72-1.60(8H，m)，1.47(4H，m)。
MS(多模式+)585.2[(M-盐)+H]+
实施例87
N1-环庚基-N3-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00971
标题化合物如下制备：通过实施例54的方法，使用7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐。
1H NMRδ(DMSO)6.89(2H，m)，6.78(2H，m)，3.68(1H，m)，3.46(2H，t)，3.16(6H，m)，3.06(2H，t)，2.84(6H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。
MS(多模式+)614.2[(M-盐)+H]+
实施例88
N1-环庚基-N3-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙基]-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00972
标题化合物如下制备：通过实施例85的方法，使用2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙胺。
1H NMRδ(DMSO)6.89(1H，m)，6.77(4H，m)，4.21(4H，s)，3.67(1H，m)，3.45(2H，t)，3.16(6H，m)，3.05(2H，t)，2.82(6H，m)，1.75-1.60(8H，m)，1.48(4H，m)。
MS(多模式+)583.2[(M-盐)+H]+
实施例89
N3-[2-(3-氯-4-羟基苯基)乙基]-N1-环己基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00981
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用3-氯-4-羟基苯乙胺，同时向反应混合物中加入2当量三乙胺。将残余物溶于冰醋酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护。
1H NMRδ(DMSO)11.75-11.72(1H，m)，10.18-10.10(2H，m)，8.87-8.42(4H，m)，7.27-7.24(1H，m)，7.03(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.86(1H，d)，6.78-6.73(1H，m)，3.60-3.43(3H，m)，3.22-3.10(6H，m)，3.04-2.96(2H，m)，2.86-2.76(6H，m)，1.82-1.02(10H，m)。
MS(多模式+)561.2[(M-盐)+H]+
实施例90
N1-环辛基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)--N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
i)[2-(环辛基氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00983
副标题化合物如下制备：通过实施例1步骤iii)的方法，使用环辛胺。
1H NMRδ(DMSO)7.35(5H，m)，6.74(2H，m)，5.06(2H，m)，3.42(2H，t)，3.38-3.17(2H，m)，2.90(1H，m)，2.73(4H，m)，1.78-1.30(14H，m)。
MS(APCI+)498[M+H]+
ii){2-[丙烯酰基(环辛基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D00991
将实施例90步骤i)制备的胺(0.2g)溶于THF(10ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.28ml)和氯代三甲基硅烷(0.107ml)，将混合物在室温搅拌1小时。加入丙烯酰氯，将混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并蒸发得到副标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.43-7.32(5H，m)，6.77(1H，m)，6.70(1H，m)，6.40-5.25(3H，m)，5.08(2H，s)，3.42(2H，m)，3.30(2H，m)，3.24(1H，m)，3.15(1H，m)，3.05(1H，m)，2.71(2H，m)，1.73-0.83(14H，m)。
MS(APCI+)552.2[M+H]+
iii)N1-环辛基-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D00992
标题化合物如下制备：通过实施例7步骤ii)的方法，使用2当量3-羟基苯乙胺盐酸盐、5当量三乙胺，反应混合物加热至60℃，持续48小时。将残余物溶于冰醋酸而不是二氯甲烷中进行溴化氢脱保护。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.13(1H，s)，9.43(1H，s)，8.59(2H，s)，8.44(2H，s)，7.12(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，6.67(3H，m)，3.76(1H，m)，3.49-3.33(2H，m)，3.16(6H，m)，3.06(2H，m)，2.82(6H，m)，1.79-1.43(14H，m)。
MS(多模式+)555.2[(M-盐)+H]+
实施例91
N1-(4，4-二甲基环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
i){2-[(4，4-二甲基环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01002
副标题化合物如下制备：通过实施例1步骤iii)的方法，使用1.5当量4，4-二甲基环己胺盐酸盐，同时加入1.5当量碳酸氢钠。将混合物搅拌过夜。处理后，残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(使用10％1M甲醇氨水的二氯甲烷溶液)得到副标题化合物。
1H NMRδ(DMSO)7.41-7.30(5H，m)，6.81-6.67(2H，m)，5.07(2H，m)，3.60(2H，m)，3.42(2H，t)，2.95-2.75(1H，m)，2.75-2.66(2H，m)，1.76(2H，m)，1.72(1H，m)，1.64(1H，m)，1.42-1.06(6H，m)，0.87(6H，m)。
MS(APCI+)498[M+H]+
ii){2-[丙烯酰基(4，4-二甲基环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01011
副标题化合物如下制备：通过实施例90步骤ii)的方法，使用实施例91步骤i)制备的胺。
1H NMRδ(DMSO)7.36(5H，m)，7.24(1H，m)，7.16(1H，m)，6.82-6.63(2H，m)，6.18-5.95(1H，m)，5.08(2H，m)，3.52-2.97(7H，m)，2.68(2H，m)，1.70-1.01(8H，m)，0.88(6H，m)。
MS(APCI+)552.2[M+H]+
iii)N1-(4，4-二甲基环己基)-N1-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-羟基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01012
标题化合物如下制备：通过实施例90步骤iii)的方法，使用实施例91步骤ii)制备的丙烯酰胺。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s)，10.12(1H，s)，9.41(1H，s)，8.57(2H，s)，8.44(2H，s)，7.12(1H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，6.66(3H，m)，3.50(3H，m)，3.16(6H，m)，3.01(2H，m)，2.81(6H，m)，1.64(2H，m)，1.46(4H，m)，1.32(2H，m)，0.95(3H，s)，0.91(3H，s)。
MS(多模式+)555.2[(M-盐)+H]+
实施例92
N-环己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
i)[2-(环己基{N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-β-丙氨酰基}氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
将实施例12步骤i)制备的{2-[丙烯酰基(环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.33g)、三乙胺(0.176mL)和3，5-二氟苯乙胺盐酸盐(0.244g)在乙醇(3mL)中、60℃搅拌44小时。将混合物冷却至室温，用水猝灭(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。纯馏分蒸发至干得到副标题产物(0.35g)，为无色胶状物。
MS：APCI(+ve)：681[M+H]+
ii)N-环己基-N3-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
Figure G2007800516028D01022
将溴化氢/乙酸(33％，2mL)加至步骤i)的氨基甲酸酯(0.350g)的乙酸(2mL)溶液中，将反应混合物搅拌1小时。溶液用叔丁基甲基醚(20mL)稀释，所得到的沉淀滤出后，用更多叔丁基甲基醚(10mL)洗涤，干燥得到粉红固体。将固体浆化于乙醇(7.5mL)，过滤后干燥得到标题产物(0.22g)，为白色固体。
1H NMRδ(DMSO)10.07(1H，s)，7.14(1H，m)，7.07(2H，m)，6.88(1H，m)，6.75(1H，m)，3.55(1H，m)，3.48(2H，m)，3.29(2H，m)，3.15(4H，m)，3.00(4H，m)，2.83(4H，m)，1.79(2H，m)，1.70(2H，m)，1.63(1H，m)，1.56-1.23(4H，m)，1.10(1H，m)。
实施例93
N-环己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
i)[2-(环己基{N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-β-丙氨酰基}氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01031
将实施例12步骤i)制备的{2-[丙烯酰基(环己基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.33g)、2，3-二氟苯乙胺盐酸盐(0.244g)和三乙胺(0.176mL)溶于乙醇(3mL)，在60℃加热48小时。将混合物冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空蒸发得到副标题产物(0.420g)，为浅褐色胶状物。
MS：APCI(+ve)：681[M+H]+
ii)N-环己基-N3-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
Figure G2007800516028D01032
将步骤(i)的氨基甲酸酯(0.4g)的乙酸(2mL)溶液使用溴化氢/乙酸(33％，2mL)处理，同时搅拌1小时。加入甲苯(10mL)，混合物真空蒸发，残余物经反相HPLC纯化，使用0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱液，纯馏分真空蒸发。将固体残余物溶于乙醇(5mL)和乙腈(15mL)的混合物中，使用氢溴酸的乙腈水溶液(16％，1.8mL)处理。逐渐沉淀析出固体，用乙腈洗涤后浆化于乙醇中。固体过滤后，用少量乙醇洗涤并干燥得到标题产物(0.036g)，为白色固体。
1H NMRδ(DMSO)10.07(1H，s)，8.49(4H，m)，7.36(1H，m)，7.21(2H，m)，6.88(1H，m)，6.76(1H，m)，3.52(3H，m)，3.28-2.95(6H，m)，3.14(2H，m)，3.03(4H，m)，2.82(2H，m)，1.79(2H，m)，1.70(2H，m)，1.63(1H，m)，1.47(2H，m)，1.33(2H，m)，1.09(1H，m)
MS：APCI(+ve)：547[M+H]+
实施例94
N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
i)3-氯-3-氧代丙基(3，4-二氯苯乙基)氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01041
3-((苄氧羰基)(3，4-二氯苯乙基)氨基)丙酸(0.5g)按照实施例1步骤iv)的步骤制备，只是使用2，3-二氯苯乙胺而不是苯乙胺，将其溶于二氯甲烷(10mL)，用草酰氯(0.132mL)和DMF(0.05mL)处理。反应在室温搅拌直到气体不再逸出，真空除去溶剂得到油状物，其直接用于步骤ii)。
ii){2-[{N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-β-丙氨酰基}(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01042
向冷却后的实施例22步骤i)制备的[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基][2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯(2.5g)的二氯甲烷(40mL)溶液中先后加入三乙胺(2.95mL)和氯代三甲基硅烷(2.69mL)。反应搅拌30分钟后，加入步骤i)的酰氯(2.198g)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应搅拌2小时后，混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(150mL)和饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发得到粗产物。将其通过硅胶快速色谱法纯化后，乙酸乙酯洗脱。纯馏分蒸发至干得到副标题产物(3.10g)，为白色泡沫。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.43(1H，d)，7.39(1H，s)，7.35-7.26(10H，m)，7.13(1H，d)，6.72(1H，d)，6.67(1H，d)，5.06-5.00(4H，m)，3.84-3.78(2H，m)，3.50-3.14(13H，m)，2.82-2.77(2H，m)，2.73-2.67(2H，m)，2.58-2.53(2H，m)，1.68-1.58(2H，m)，1.44-1.36(2H，m)。
iii)N3-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
Figure G2007800516028D01051
向步骤ii)的产物(1g)的乙酸(5mL)溶液加入33％溴化氢的乙酸溶液(5mL)。反应在室温搅拌2.5小时。反应混合物与甲苯混合后蒸发得到泡沫。加入更多的甲苯，蒸发得到固体。该固体由乙醇重结晶得到白色固体，在50℃真空干燥过夜得到标题产物(370mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.81-11.65(1H，m)，10.06(1H，m)，8.81-8.38(4H，m)，7.58-7.53(2H，m)，7.30(1H，dd)，6.89(1H，d)，6.77(1H，d)，3.95-3.90(3H，m)，3.57(2H，d)，3.46-3.37(2H，m)，3.29-3.13(6H，m)，3.10-3.01(4H，m)，2.98-2.89(4H，m)，1.84-1.61(4H，m)。
CHNS理论值C：43.62％  H：4.88％  N：7.54％  S：4.31％
    实测值C：42.64％  H：4.77％  N：7.59％  S：4.30％
实施例95
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
i)[2-(环庚基{N-[2-(3-氟苯基)乙基]-β-丙氨酰基}氨基)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01061
将2-(3-氟苯基)乙胺(0.573mL)加至实施例23步骤ii)制备的{2-[丙烯酰基(环庚基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.786g)的乙醇(15mL)溶液中。所得到的溶液在50℃搅拌32小时。真空除去挥发物，粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，洗脱梯度为0.5∶0.5∶19至1∶7∶13的7M NH3的甲醇溶液∶乙醇∶乙酸乙酯。纯馏分蒸发至干得到副标题产物(0.759g)，为浅黄色泡沫。
1H NMR 90℃δ(DMSO)δ7.38-7.24(6H，m)，7.03-6.98(2H，m)，6.93(1H，td)，6.74(1H，d)，6.68(1H，d)，5.07(2H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.44(2H，t)，3.23-2.71(14H，m)，1.61-1.36(12H，m)。
MS：APCI(+ve)：677[M+H]+
ii)N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
Figure G2007800516028D01062
在0℃，将溴化氢(33％乙酸溶液)(2.031mL)加至步骤i)的产物(0.759g)的乙酸(3mL)溶液中。所得到的溶液在室温搅拌2小时，然后加入叔丁基甲基醚(10mL)，将混合物搅拌10分钟。形成胶状固体，过滤后用叔丁基甲基醚研磨(4×5mL)形成极浅橙色固体(0.888g)，将其由热乙醇(～12mL)重结晶。白色结晶放置4小时，过滤后干燥得到标题产物(0.475g)。
1H NMR 90℃δ(DMSO)7.37(1H，q)，7.14-7.10(2H，m)，7.07-7.03(1H，m)，6.88(1H，d)，6.75(1H，d)，3.74-3.68(1H，m)，3.53-3.49(2H，m)，3.28-2.84(14H，m)，1.78-1.46(12H，m)。
实施例96
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
i){3-[环己基(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}[2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01071
N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-β-丙氨酸(5g)按照实施例1步骤iv)的步骤制备，只是使用3-氟苯乙胺替代苯乙胺，将其在氮气下搅拌溶于二氯甲烷(50mL)，历时10分钟先后逐滴加入二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(1.64mL)。将混合物在室温搅拌1小时，真空浓缩后再次溶于二氯甲烷(25mL)。在0℃、氮气下，将溶液逐滴加至预先形成的N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(2.71g)和三乙胺(3.0mL)在二氯甲烷(25mL)的混合物中。混合物在0℃搅拌1小时，然后加入水(25mL)，分离各层。有机层用2M盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到副标题化合物(7.45g)，为油状物。
1H NMRδ(DMSO)7.35(5H，s)，7.25-7.15(1H，m)，7.02-6.76(3H，m)，5.12(2H，d)，4.62-4.52(1H，m)，4.39-4.26(0.5H，m)，4.23-4.09(0.5H，m)，3.59-3.46(4H，m)，3.38(6H，s)，3.35-3.23(2H，m)，2.92-2.45(4H，m)，1.88-0.99(10H，m)。
MS：APCI(+ve)：515[M+H]+
ii){3-[环己基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}[2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01072
将对甲苯磺酸单水合物(10.4g)加至步骤i)的产物(9.4g)的二氯甲烷(94mL)溶液。将混合物在室温搅拌40分钟，加入碳酸氢钠(4.6g)的饱和水(100mL)溶液。分离各层，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。所得到的油状物再次溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)，然后加至7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(6.0g)和三乙胺(2.9mL)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)和水(3mL)的溶液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.0g)，将混合物在室温搅拌3小时，然后倾入水(600mL)，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。有机层用氯化钠水溶液(100mL)洗涤。由有机层沉淀析出固体，部分真空浓缩，沉淀通过过滤收集后用乙酸乙酯洗涤，得到副标题化合物(7.7g)，为无色固体。
1H NMRδ(DMSO)δ7.41-7.24(5H，m)，7.10-6.93(3H，m)，6.86(1H，d)，6.77(1H，m)，5.05(2H，d)，3.63-3.26(8H，m)，3.13-3.01(2H，m)，2.99-2.76(6H，m)，2.62-2.52(1H，m)，1.79-0.95(10H，m)
MS：APCI(+ve)：663[M+H]+
iii)N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
Figure G2007800516028D01081
向在室温搅拌后的步骤ii)的产物(1g)的乙酸(3mL)溶液中加入氢溴酸的乙酸溶液(33％，3mL)。将混合物搅拌80分钟后加入叔丁基甲基醚(8mL)。将混合物搅拌5分钟后过滤，用叔丁基甲基醚(8mL)洗涤。通过由热乙醇(20mL)重结晶纯化，得到标题化合物(0.82g)，为固体。
1H NMRδ(DMSO)11.72(1H，s)，10.08(1H，s)，8.60(4H，s)，7.39(1H，q)，7.22-7.03(3H，m)，6.88(1H，d)，6.81-6.72(1H，m)，3.65-3.47(3H，m)，3.32-3.08(6H，m)，3.07-2.95(4H，m)，2.94-2.81(4H，m)，1.76(3H，t)，1.68-1.22(5H，m)，1.19-1.02(2H，m)
MS：APCI(+ve)：529[M+H]+
实施例97
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(D-扁桃酸盐)
将部分实施例96的二(氢溴酸盐)悬浮于四氢呋喃和水(5∶1)中，使用饱和碳酸氢钠(3mol eq)的水溶液处理，将混合物搅拌15分钟。真空除去四氢呋喃，加入氯化钠，混合物用氯仿萃取。合并的有机馏分用氯仿萃取。合并后的有机馏分用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后使用D-扁桃酸(3mol eq)的乙腈(40mL)溶液处理。将混合物搅拌2小时，过滤后用乙腈洗涤并干燥得到标题化合物，为无色固体。
1H NMRδ(DMSO)7.40(4H，d)，7.38-7.14(7H，m)，7.05(3H，t)，6.82-6.67(2H，m)，4.75-4.69(2H，m)，4.10-3.97(0.5H，m)，3.53-3.44(0.5H，m)，3.35-3.22(2H，m)，3.07-2.97(4H，m)，2.92-2.73(6H，m)，2.72-2.61(4H，m)，1.78-1.69(2H，m)，1.65-1.55(2H，m)，1.52-1.17(5H，m)，1.13-1.00(1H，m)。
MS：APCI(+ve)：529[M+H]+
实施例98
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
i){3-[(2-{[(苄氧基)羰基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)(环庚基)氨基]-3-氧代丙基}(2-苯基乙基)氨基甲酸苄基酯
将氯代三甲基硅烷(1.323mL)加至冷却后的(0℃)实施例23步骤i)制备的2-(环庚基氨基)乙基(2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-7-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(1.260g)和三乙胺(1.81mL)的二氯甲烷(35mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时后加入实施例5步骤ii)制备的3-氯-3-氧代丙基(苯乙基)氨基甲酸苄基酯(0.991g)的二氯甲烷(10mL)溶液。反应混合物在室温搅拌4小时后，用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸(x2)和饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。粗产物经硅胶快速色谱法纯化(Biotage)，洗脱梯度1-6％甲醇的二氯甲烷溶液。含有产物的馏分蒸发至干得到产物，为黄色泡沫(1.416g)。该产物直接用于接下来的步骤中。
ii)N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(氢溴酸盐)
Figure G2007800516028D01101
在0℃，将溴化氢(33％乙酸溶液)(0.54mL)加至步骤i)的产物(0.238g)的乙酸(0.8mL)溶液中。所得到的溶液在室温搅拌2小时后加入叔丁基甲基醚(3mL)，将混合物搅拌10分钟。形成胶状固体后滤出，用叔丁基甲基醚研磨(4×3mL)形成浅橙色固体(0.888g)。固体在45℃干燥1小时后由热乙醇(～3mL)重结晶得到标题产物，为白色固体(0.040g)。
1H NMRδ(DMSO)11.74(1H，s)，10.10-10.08(1H，m)，8.72-8.39(4H，m)，7.38-7.25(5H，m)，6.91-6.86(1H，m)，6.77-6.74(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，3.49-2.80(16H，m)，1.80-1.46(12H，m)。
MS：APCI(+ve)：525[M+H]+
实施例99
N-环庚基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(苯甲酸盐)
将部分按照实施例98制备的二(氢溴酸盐)悬浮于四氢呋喃和水(5∶1)中，使用饱和碳酸氢钠(3mol eq)的水溶液处理，将混合物搅拌30分钟。混合物用2-甲基四氢呋喃稀释后分离水层。有机层蒸发后，将残余物溶于2-甲基四氢呋喃，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余固体用乙腈浆化24小时，通过过滤收集固体游离碱。
将该固体游离碱溶于甲醇，使用苯甲酸(2.1mol eq)处理。所得到的溶液加热至45℃，用乙腈稀释直到油状物沉淀析出。加入二(苯甲酸盐)的晶种，将混合物在45℃加热～1小时。形成稠沉淀物，在室温搅拌2天。通过过滤收集沉淀，用冰冷的MeCN/10％MeOH洗涤后，在40℃真空干燥2小时得到标题化合物，为无色固体。
1H NMRδ(DMSO)7.93(4H，d)，7.53-49(2H，m)，7.41(4H，m)，7.29-7.22(5H，m)，6.82(2H，m)，6.71(2H，m)，4.0(0.5H，m)，3.65(0.5H，m)，3.27(2H，m)，2.98(2H，m)，2.9-2.6(6H，m)，2.51-2.49(6H，m)，1.69-1.41(6H，m)。
MS：APCI(+ve)：525[M+H]+
实施例100
N-苄基-4-[2-({3-[环庚基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01111
i)4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯甲酸
Figure G2007800516028D01112
将氢氧化钠(0.398g)的水(5mL)溶液加至搅拌后的4-(2-氨基乙基)-苯甲酸盐酸盐(0.822g)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中。混合物均匀后将其冷却(0℃)，加入Boc-酸酐(1.196g)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后部分真空浓缩，用乙酸乙酯稀释。加入2M盐酸水溶液直到溶液pH为1，然后分离各层，水层再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，挥发物蒸发得到白色固体(0.762g)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
1H NMRδ(DMSO)7.85(2H，d)，7.30(2H，d)，6.89(1H，t)，3.16(2H，q)，2.76(2H，t)，1.35(9H，s)。
ii)[2-(4-苄基氨甲酰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800516028D01113
将4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯甲酸(0.307g)溶于甲醇(5mL)，使用二乙基异丙胺(0.605mL)和苄胺(0.379mL)处理。混合物冷却(0℃)后，分份加入HATU(1.32g)。反应混合物在室温搅拌48小时，然后部分真空蒸发，在2M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层进一步用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩得到无色油状物(＞0.41g)，其直接用于接下来的步骤中没有进一步纯化。
iii)4-(2-氨基乙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐
通过将乙酰氯(0.411mL)加至冷却后的(0℃)甲醇(5mL)中，溶液搅拌1小时，制备得到甲醇盐酸。随后将其加至冷却后的(0℃)步骤ii)的[2-(4-苄基氨甲酰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.41g)的甲醇(5mL)溶液，反应混合物搅拌1.5小时后真空浓缩得到浅黄色固体。该产物直接用于接下来的步骤中。
iv){2-[[N-(2-{4-[(苄氨基)羰基]苯基}乙基)-β-丙氨酰基](环庚基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01122
将三乙胺(0.9mL)和乙醇(4mL)加至粗产物4-(2-氨基乙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐(0.336g)中，然后蒸发除去挥发物。将所得到的固体和实施例23步骤ii)的丙烯酰胺(0.15g)悬浮于乙醇(4mL)，加入三乙胺(0.156mL)。反应混合物在55℃加热32小时，然后冷却并蒸发除去挥发物。粗混合物首先通过SCX柱纯化，再通过快速色谱法纯化(Isolute，1∶3∶16至1∶7∶127M NH3的甲醇溶液∶乙醇∶乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的产物(42mg)。
MS：APCI(+ve)：792[M+H]+
v)N-苄基-4-[2-({3-[环庚基(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)乙基]苯甲酰胺
Figure G2007800516028D01123
将步骤iv)的产物(0.106g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，冷却至0℃。逐滴加入氢溴酸的乙酸溶液(33％，0.6mL)。反应混合物搅拌2小时后浓缩，与甲苯(x3)和甲醇(x3)共沸。粗产物经反相HPLC纯化(75-5％0.2％TFA的乙腈水溶液)得到产物，为白色固体(0.027g)。
1H NMR 90℃δ(DMSO)8.70(1H，t)，7.86(2H，d)，7.37-7.20(7H，m)，6.86(1H，d)，6.75(1H，d)，4.48(2H，d)，3.72-3.67(1H，m)，3.48(2H，t)，3.29-2.82(14H，m)，1.76-1.45(12H，m)。
MS：APCI(+ve)：658[M+H]+
实施例101
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01131
i)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基](2-{[(1R)-1-甲基戊基]氨基}乙基)氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01132
将实施例1步骤ii)的醛(0.5g)和1(R)-甲基戊胺(0.197g)溶于THF(20mL)和水(2mL)的混合物中，搅拌30分钟。加入乙酸(0.111mL)，将混合物搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.122g)，将混合物继续搅拌20小时。反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空蒸发。残余物经快速柱色谱法纯化(用10％(1M NH3∶甲醇)/二氯甲烷洗脱)，得到副标题化合物(0.25g)，为无色胶状物。
1H NMRδ(DMSO)7.34(5H，m)，6.73(2H，m)，5.06(2H，m)，3.43(2H，t)，3.32(2H，m)，3.09-2.77(3H，m)，2.70(2H，m)，2.43(2H，m)，1.61-0.99(7H，m)，0.87(3H，m)。
MS：APCI(+ve)：472[M+H]+
ii)N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1R)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01141
将步骤i)的胺(0.12g)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.076mL)，接着加入实施例2步骤v)的酰氯(0.135g)，搅拌20小时。加入1M NH3/甲醇(2mL)，将混合物搅拌30分钟，然后用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空蒸发。将残余物溶于乙酸(1mL)，加入氢溴酸的乙酸溶液(33％，1mL)，将混合物搅拌1小时。加入甲苯，混合物真空蒸发，再次溶于乙腈，加入甲苯，再次真空蒸发。残余物经反相HPLC纯化，用TFA水溶液/乙腈洗脱得到标题化合物(0.07g)，为白色固体。
1H NMRδ(DMSO)10.14(1H，s)，8.74-8.46(4H，m)，7.34(2H，m)，7.27(3H，m)，6.86(1H，m)，6.75(1H，m)，3.80(1H，m)，3.49(2H，m)，3.36(6H，m)，3.02(2H，m)，2.93(2H，m)，2.79(4H，m)，1.47(2H，m)，1.35-1.17(4H，m)，1.15(3H，d)，0.88(3H，t)。
MS：APCI(+ve)：513[M+H]+
实施例102
N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-[(1S)-1-甲基戊基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01142
标题化合物按照实施例98的步骤制备，只是在步骤i)中使用1(S)-甲基戊胺，得到为白色固体的产物。
1H NMRδ(DMSO)10.17(1H，s)，7.34(2H，m)，7.27(3H，m)，6.87(1H，m)，6.76(1H，m)，3.80(1H，m)，3.49(2H，m)，3.18(6H，m)，3.03(2H，m)，2.94(2H，m)，2.80(4H，m)，1.46(2H，m)，1.33-1.15(4H，m)，1.15(3H，d)，0.88(3H，t)。
MS：APCI(+ve)：513[M+H]+
实施例103
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01151
标题化合物如下制备：通过实施例15的方法，只是使用2-氟苯乙胺，得到白色固体。
1H NMRδ(DMSO)11.73(1H，s))，10.21-10.15(1H，m)，8.98-8.62(4H，m)，7.39-7.30(2H，m)，7.24-7.16(2H，m)，6.89-6.84(1H，m)，6.78-6.74(1H，m)，3.60-2.95(13H，m)，2.87-2.77(4H，m)，1.82-1.03(10H，m)。
MS：APCI(+ve)：529[M+H]+
实施例104
N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01152
i)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基](1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯
将碳酸氢钠(1.16g)加至7-(2-氨基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮氢溴酸盐(4.0g)的水(30mL)和THF(60mL)溶液中，将混合物搅拌15分钟。加入乙酸(1.57mL)，接着加入1，1-二甲氧基丙酮(1.98mL)，将混合物搅拌30分钟。反应随后用冰冷却，历时10分钟分份加入氰基硼氢化钠(1.73g)。反应混合物搅拌3天，然后加入EtOAc(100mL)和NaHCO3(3.46g)的水(50mL)溶液，将混合物剧烈搅拌。加入氯甲酸苄基酯(1.45mL)，3小时后接着加入一部分氯甲酸苄基酯(0.725mL)。2小时后分离有机相，先后用水、0.1M HCl、水和盐水洗涤。所得到的溶液蒸发后，将残余物再次溶于丙酮(75mL)，加入2M HCl(50mL)，将混合物搅拌2天。蒸发除去丙酮，水溶液用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥后蒸发得到白色泡沫(5g)。LC-MS显示主要成分为所需要醛和相应水合物的混合物(M+H 419/401)。该粗产物直接用于接下来的步骤中。
ii)[2-(环庚基氨基)-1-甲基乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01161
向[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基](1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯(2.5g)的THF(60mL)和水(10mL)的溶液中加入环庚胺(1.59mL)。反应放置搅拌30分钟，然后加入乙酸(0.714mL)，反应再搅拌30分钟。
加入氰基硼氢化钠(0.784g)，在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，将反应混合物搅拌15分钟，然后用EtOAc(100mL)稀释。分离各相，水相用EtOAc萃取，合并后的有机相用盐水洗涤，干燥后蒸发得到油状物(5g)。将该油状物吸收在MeOH中，应用至SCX柱(预先用MeOH润湿)，然后用MeOH洗涤，MeOH-10％0.880氨水洗脱。蒸发得到红色泡沫，将其溶于EtOAc，用0.25M HCl、NaHCO3溶液洗涤，干燥后蒸发得到副标题产物，为黄色泡沫(460mg)。
1H NMRδ(DMSO)7.44-7.28(m，5H)，6.82-6.61(m，2H)，5.15-5.08(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.28-3.18(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.55-2.40(m，4H)，1.75-1.59(m，2H)，1.60-1.37(m，7H)，1.36-1.12(m，5H)，1.07-0.97(m，3H)。
MS：APCI(+ve)：498[M+H]+
iii){2-[丙烯酰基(环庚基)氨基]-1-甲基乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure G2007800516028D01171
向[2-(环庚基氨基)-1-甲基乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.46g)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(0.773mL)和氯化三甲基硅烷(0.586mL)，将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用冰冷却，加入丙烯酰氯(0.0976mL)。混合物缓慢温热至室温，用CH2Cl2稀释，用2M HCl和盐水洗涤。干燥后蒸发得到橙色泡沫(470mg)，其直接用于接下来的步骤中。
MS：APCI(+ve)：552[M+H]+
iv)N-环庚基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
将{2-[丙烯酰基(环庚基)氨基]-1-甲基乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(0.235g)溶于无水乙醇(10mL)，使用3-氟苯乙胺(0.166mL)在50℃处理过夜。反应温度升至60℃，反应继续放置24h。部分蒸发除去溶剂至更小体积(～3mL)，在60℃继续加热3h。混合物冷却后应用至SCX柱，用乙醇充分洗涤，然后用MeOH/10％0.880氨水洗脱。蒸发得到褐色油状物(270mg)。在氮气、室温和黑暗下，将该油状物溶于1∶1HBr-AcOH和AcOH的混合物(2mL)中。1.5h后，反应用甲苯稀释并蒸发。残余油状物经HPLC纯化后得到纯馏分，蒸发后与甲苯共沸，再次溶于CH2Cl2，蒸发后高真空干燥得到标题产物，为透明胶状物(56mg)。
1H NMRδ(DMSO)11.73(s，1H)，10.16(s，1H)，8.78-8.43(m，4H)，7.42-7.35(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.21-7.04(m，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，3.74-2.75(m，16H)，1.86-1.38(m，12H)
MS：APCI(+ve)：557[M+H]+
实施例105
N-环己基-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure G2007800516028D01181
标题化合物按照实施例104的步骤制备，只是在步骤ii)中使用环己胺，在步骤iv)中使用苯乙胺，得到为无色泡沫的产物(0.034g)。
1H NMRδ(DMSO)11.73(s，1H)，10.16(s，1H)，8.73-8.43(m，4H)，7.38-7.30(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.20-7.11(m，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17-3.66(m，3H)，3.61-3.49(m，2H)，3.46-3.30(m，2H)，3.29-3.03(m，6H)，2.99-2.71(m，6H)，1.86-1.68(m，3H)，1.67-1.55(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.22-1.06(m，3H)。
MS：APCI(+ve)：525[M+H]+
生物测定
肾上腺素能β2介导的cAMP生成
细胞制备
在培养箱中，在37℃和5％CO2下，H292细胞在225cm2烧瓶中在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。
实验方法
通过用AccutaseTM细胞脱附溶液处理15分钟，使附着的H292细胞从组织培养烧瓶脱离。在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将烧瓶孵育15分钟。以0.05×106个细胞/mL，将脱附的细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10％(v/v)FBS和2mM L-谷氨酰胺)中。以5000细胞/100μl的浓度加至组织培养处理96孔板的每个孔中，在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将细胞孵育过夜。将培养基取出，细胞用100μl测定缓冲液洗涤两次，用50μl测定缓冲液(包含10mM HEPES pH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25μl的咯利普兰(在包含2.4％(v/v)二甲基亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物，在室温将细胞孵育60分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300μM，最终的载体浓度为1.6％(v/v)二甲基亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100μl测定缓冲液洗涤一次，用50μl细胞溶解缓冲液置换。将细胞单层冷冻于-80℃，保持30分钟(或过夜)。
AlphaScreen TM  cAMP检测
使用AlphaScreenTM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10μl的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40μl与生物素化cAMP一起预孵育的混合的AlphaScreenTM检测珠子加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-Elmer Inc.)，测量AlphaScreenTM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度来确定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，将数据拟合成四参数对数方程式，以确定pEC50和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。本发明化合物的结果显示于表1中。
选择性测定
肾上腺素能α1D
膜制备
膜从表达重组人α1D受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口(clear window)。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[3H]-哌唑嗪(0.3nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或10μLBMY7378(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3H]-哌唑嗪结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂(plate sealer)，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[3H]-哌唑嗪结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[3H]-哌唑嗪结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表1中。
肾上腺素能β1
膜制备
包含重组人肾上腺素能β1受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[125I]-碘代氰基吲哚洛尔(Iodocyanopindolol)(0.036nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或10μl普萘洛尔(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表1中。
多巴胺D2
膜制备
包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自Perkin Elmer。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30μl[3H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或30μl氟代哌啶醇(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[3H]-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[3H]-螺哌隆结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。
就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表1中。
开始测定(Onset assay)
Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结缔组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将1g的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线设计(paired curve design)。将致敏剂量的1-醋甲胆碱施加给这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加维持不变的1g张力，使组织保持1小时，达到平衡。然后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的蓄积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后放置休息一小时。在此之后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，添加p[A]50浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30×p[A]50浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到坪值(plateau)，就将10μM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是β2介导的。
使用ADInstruments chart4forwindows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。
对于异丙肾上腺素蓄积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成log10[激动剂](M)与对醋甲胆碱所引起收缩的抑制百分比。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线进行拟合：
E = β + ( β - α ) . [ A ] m [ A ] m + [ A ] 50 m
E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；α、β、[A]50和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]50和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试验化合物的起效时间。
对于每个试验化合物的p[A]50浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间，计算并且记录达到90％松弛值所消耗的时间。
添加30×p[A]50浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]50浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比
大鼠的药物动力学
使用合适的给药载体，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定：将等分液稀释至50μg·ml-1的标称浓度(nominalconcentration)，并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约1ml·kg-1)。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管饲法来给药(3ml·kg-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。
从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到1ml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min，13000rpm)来制备血浆，之后贮存在-20℃。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminal t1/2)。
血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以甲醇中1mg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(50μl)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的50μl有机溶剂和100μl有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体提取。然后，样品通过反复倒置来混合，在-20℃贮存至少1小时，然后在离心机中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120μl)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25％。
利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmental analysis)来估计参数，例如Tmax、Cmax、λ_z、t1/2_λ_z、AUCall、AUCINF(观察值)、Cl(观察值)、Vss(观察值)。
表1
  实施例编号   β2pEC50   β2内在活性   α1结合pIC50  β1结合pIC50   D2结合pIC50
  1   7.7   0.78   6.6  5.0   6.4
  2   8.5   1.04   6.9  5.3   6.6
  3   7.4   0.34   6.6  5.0   6.1
  4   9.0   0.79   6.7  5.6   5.7
  5   8.6   0.83   7.0  5.3   6.4
  6   8.7   0.89   6.9  6.1   6.7
  7   8.4   0.68   6.6  5.5   6.5
  8   8.0   0.73   6.3   5.3   6.4
  9   8.1   0.65   6.0   5.3   6.6
  10   8.3   0.69   6.6   5.0   6.1
  11   7.8   0.84   6.3   5.1   6.3
  12   8.6   0.87   6.7   5.5   7.3
  13   8.3   0.71   6.5   5.5   6.9
  14   8.4   0.84   6.8   5.1   6.3
  15   8.6   0.85   6.7   5.2   6.4
  16   8.4   0.91   7.0   5.1   6.2
  17   8.8   0.90   7.3   5.5   6.8
  18   8.4   0.89   6.7   5.0   6.1
  19   7.4   0.70   6.4   5.0   6.0
  20   8.0   0.97   6.6   5.0   6.1
  21   7.5   0.85   6.6   5.0   5.4
  22   8.6   0.96   6.6   5.4   5.1
  23   9.0   0.85   7.2   5.4   6.6
  24   8.1   0.77   6.2   5.7   6.1
  25   8.1   1.05   6.6   5.3   5.6
  26   8.1   0.83   6.3   5.3   6.0
  27   8.0   0.95   6.6   5.3   5.5
  28   8.0   0.87   6.5   5.2   6.4
  29   8.4   0.97   7.0   5.5   6.6
  30   8.3   0.96   6.7   5.5   6.5
  31   8.0   0.92   6.7   5.2   6.6
  32   7.1   0.67   6.4   5.1   6.4
  33   7.8   0.78   7.0   5.0   6.2
  34   8.7   0.75   6.7   5.1   6.4
  35   8.4   0.91   6.8   5.4   6.5
  36   8.6   0.84   6.8   5.5   6.7
  37   9.0   0.91   6.7   5.4   6.4
  38   7.2   0.42   6.1   5.3   6.1
  39   6.6   0.58   6.2   5.0   5.9
  40   7.2   0.64   6.1   5.0   6.1
  41   7.5   0.99   7.9   5.8   6.7
  42   7.8   0.82   7.2   5.9   7.0
  43   8.0   0.67   6.8   5.3   6.7
  44   8.2   0.73   6.5   5.3   6.9
  45   7.6   0.55   6.7   5.9   6.6
  46   8.5   0.78   6.8   5.8   7.4
  47   8.5   0.73   6.3   5.9   6.8
  48   8.0   0.55   6.2   5.6   7.0
  49   8.1   0.59   6.2   5.8
  50   8.9   0.91   7.1   6.1   7.5
  51   8.3   0.59   6.5   5.6   7.6
  52   8.5   0.92   7.0   5.8   7.4
  53   8.0   0.74   6.9   5.4   7.1
  54   8.0   0.69   6.5   5.6   7.3
  55   8.0   0.81   7.3   5.6   7.7
  56   8.3   0.86   6.6   5.5   7.5
  57   7.7   0.72   7.3   5.6   7.5
  58   8.4   0.84   6.6   5.3   6.8
  59   8.3   0.85   7.0   6.1   6.4
  60   7.7   0.76   6.5   5.7   6.1
  61   8.0   0.79   6.5   5.6   6.1
  62   8.2   0.87   7.2   6.4   6.4
  63   7.1   0.93   6.8   5.6   6.7
  64   6.5   0.70   7.1   5.2   6.7
  65   7.9   0.59   7.0   6.0   6.4
  66   7.9   0.59   6.6   5.8   6.2
  67   7.7   0.70   6.7   6.0   6.8
  68   8.0   0.68   6.7   5.4   7.3
  69   8.7   0.82   6.8   5.2   7.0
  70   8.3   0.84   6.9   5.0   6.7
  71   9.4   0.97   6.7   5.4   7.0
  72   8.4   0.89   6.4   5.5   6.9
  73   8.3   0.85   6.4   5.1   6.7
  74   7.9   0.79   6.6   5.5   6.3
  75   8.0   0.91   6.6   6.2   6.4
  76   8.2   0.68   6.8   5.4   6.7
  77   6.8   0.54   6.6   5.2   6.8
  78   8.5   0.91   6.6   5.4   6.5
  79   8.6   0.84   7.2   5.5   6.8
  80   6.9   0.86   5.9   5.0   6.4
  81   8.6   0.89   6.7   5.2   6.5
  82   7.1   0.86   6.6   5.6   7.3
  83   8.4   0.71   7.2   5.3   7.2
  84   7.7   0.89   7.0   6.0   7.1
  85   8.2   0.65   7.3   5.6   7.1
  86   7.4   0.43   6.6   5.6   6.7
  87   8.5   0.72   6.6   6.1   7.4
  88   7.6   0.37   6.6   5.2   7.1
  89   8.9   0.9   7.3   5.5   7.1
  90   8.4   0.71   7.2   6.7   7.1
  91   8.4   0.75   6.9   5.4   7.4
  92   8.5   0.91   6.6   5.4   6.5
93 8.6 0.89 6.7 5.2 6.5
  94   8.1   0.77   6.2   5.7   6.1
  95   8.6   0.84   6.8   5.5   6.7
  96   8.6   0.85   6.7   5.2   6.4
  98   8.8   0.8   7.2   5.7   6.8
  100   8.2   0.81   6.6   5.9   7.5
  101   8.6   0.98   7.3   5.4   7.5
102 7.1 0.23 7 5.9 7.1
  103   8.8   0.67   7.3   6.2   7.2
  104   8.3   0.81   7   6.1   7.2
  105   8.2   0.86   7.1   5.8   6.5
Figure G2007800516028D01311

Claims (18)

1.式(I)化合物或其可药用盐
其中
Ra和Rb独立地为氢或C1-3烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳一起形成环丙基环或环丁基环；
R1是：α-或β-支化的C3-12烷基，所述α-或β-支化的C3-12烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代；C3-12环烷基-CH2-，所述环烷基环任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代；C3-12环烷基，所述C3-12环烷基任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR26R27、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R28取代；或R28；
R6是5-至14-元芳族环系或5-至14-元杂芳族环系，所述5-至14-元芳族环系或5-至14-元杂芳族环系任选被下述基团取代：卤素、羟基、羧基、任选被卤素或-NR7R8取代的C1-6烷基、任选被卤素或-NR9R10取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基羰基、-NR11R12、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、-C(O)NHR13、-SO2NHR14、任选被卤素取代的C1-6烷基S(O)p-、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基或R15-C0-6烷基-，或者苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环，所述苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环各自任选被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR16R17取代；R6还可以为C1-6卤代烷基；
p是0、1或2；
R13是氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR18R19-C2-6亚烷基-；
或者R18和R19独立地为氢或C1-6烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环；
R14是氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基-或NR20R21-C2-6亚烷基-；
R15是饱和的5-元含氮环或饱和的6-元含氮环；
R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R26、R27和R29独立地为氢或C1-6烷基；
R4是氢、羟基或C1-6烷基；
或者R20和R21独立地为氢或C1-6烷基，或者R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环；
R28是含有环氮、氧或硫的4-、5-、6-或7-元杂环基，其中所述环氮原子任选被C1-6烷基C(O)-取代；所述环R28任选被C1-6烷基取代，且与环杂原子不相邻的环碳原子任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR18R19、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12环烷基取代。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5均是氢。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R29是氢。
4.如权利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中Ra和Rb均是氢。
5.如权利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R1是α-或β-支化的C3-6烷基。
6.如权利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R1是任选被卤素或C1-4烷基取代的C5-8环烷基。
7.如权利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R1是环戊基、环庚基或任选被卤素取代的环己基。
8.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中R6中5-至14-元芳族环系或5-至14-元杂芳族环系是苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
9.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中R6任选被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或S(O)2NH2取代。
10.制备如权利要求1所述式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a.使式(II)化合物与式(III)化合物偶联，以及将所得到的化合物脱保护，
式(II)化合物如下：
Figure A2007800516020004C1
其中PG是适宜的保护基团；
式(III)化合物如下：
Figure A2007800516020004C2
其中R29是C1-6烷基或者适宜的保护基团；或者
b.当Ra和Rb均是氢时，用式(V)化合物对式(IV)化合物进行还原胺化，以及将所得到的化合物脱保护，
式(IV)化合物如下：
Figure A2007800516020004C3
其中R29是C1-6烷基或者适宜的保护基团；
式(V)化合物如下：
11.一种药物组合物，其中含有如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
14.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。
15.治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或者降低其危险性的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。
16.治疗炎性疾病或病症或者降低其危险性的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。
17.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中所述疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。
18.一种组合，其中含有式(I)化合物和一种或多种选自下述的药剂：
·非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
·甾类；
·PDE4抑制剂；
·毒蕈碱受体拮抗剂；
·趋化因子受体功能调节剂；或
·激酶功能抑制剂。
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