CN101300240A - 作为β2肾上腺素受体激动剂的7-（2-氨基-1-羟基-乙基）-4-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮衍生物 - Google Patents

作为β2肾上腺素受体激动剂的7-（2-氨基-1-羟基-乙基）-4-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，其中e、R1、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在说明书中所定义。

Description

作为β2肾上腺素受体激动剂的7-（2-氨基-1-羟基-乙基）-4-羟基苯并噻唑-2（3H）-酮衍生物
技术领域
本发明涉及苯并噻唑酮衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即α和β。将这些亚家族进一步分成亚型，其中β亚家族具有至少3个成员：β1、β2和β3。β2肾上腺素受体(以下称为β2受体)主要表达在平滑肌细胞上。
激动气道平滑肌上的β2受体，这引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，β2激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋甲胆碱和卡巴胆碱。将β2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文献中已对此进行了详尽的评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(national guideline)中(British Guideline on the Management of Asthma，NICE guideline No.12 onthe Management of COPD)。
β2激动剂分类成短效或长效β2激动剂。短效β2激动剂(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效β2激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(Kips and Pauwels，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001，164，923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。
现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA，具有狭窄的安全限度，并且与β2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效缓慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes，Nature Reviews，2004，3，831-844)。已通过噻托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(Koumis and Samuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。
从WO 92/08708、WO 93/23385和WO 97/10227获知了具有双重β2受体和多巴胺(D2)受体激动剂性质的苯并噻唑酮衍生物。在WO 2004/016601、WO 2004/01578和WO 2005/074924中披露了β2受体的激动剂。
发明内容
因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A20068004070500091
其中
R1表示氢或苄基；
R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
e为0或1；
A表示CH2、C(O)或S(O)2；
D表示氧、硫或NR8；
m为0至3的整数；
n为0至3的整数；
R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10；
X和Z各自独立地表示C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基氨基磺酰基或二-C1-C6烷基氨基磺酰基；
p和q各自独立地表示0或1；
Y表示化学键、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；
R8表示氢或C1-C6烷基；
R9表示氢或C1-C6烷基；
R10表示氢或包括零、一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或包括零、一或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系本身任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-C6烷氧基；
R16、R18、R19、R20、R21和R23各自独立地表示氢或C1-C6烷基；R15、R17和R22独立为C1-C6烷基；
r、s和t各自独立地表示0、1或2(例如2)；
R7表示5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述5至14元芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6烷基(任选被-NR24R25取代)、C1-C6烷氧基(任选被-NR26R27取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C6烷基-R34或苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR35R36)；
R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
R30表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR31R32；
R31和R32各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R31和R32与它们所连接的氮原子-起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；
R33表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR37R38；
R34表示饱和的5或6元含氮环；
R35和R36各自独立地表示氢或C1-C6烷基；和
R37和R38各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基/烷基部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。类似地，取代基中的亚烷基或亚烷基部分可以是直链或支链的。C1-C6亚烷基/亚烷基部分的实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1-、2-或3-甲基亚丙基和1-、2-或3-乙基亚丙基。二-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基或二-C1-C6烷基氨基磺酰基取代基中的烷基部分可以是相同或不同的。在R10的定义中，饱和或不饱和的3至10元环系和饱和或不饱和的4至7元单环环系各自可具有脂环性质或芳族性质。不饱和的环系可以是部分或完全不饱和的。当R31和R32(或R37和R38)一起表示4至6元饱和杂环时，应该理解的是，环所包含的环杂原子不能多于两个：R31和R32(或R37和R38)所连接的氮环原子和任选的氮环原子或氧环原子。
本发明的化合物为选择性β2受体激动剂，并且具有使其更适于每日给药一次的性质。已对化合物进行优化，以使其在体外豚鼠气管模型或哺乳动物模型例如组胺激发的豚鼠中具有合适的持续时间。在哺乳动物体系中，本发明的化合物也具有有利的药物动力学半衰期。具体地，本发明化合物对β2受体的效力比对α1、β1或多巴胺(D2)受体的效力强至少10倍。本发明的化合物也被认为是起效迅速的，所述起效是指将本发明化合物给予患者和所述化合物使症状缓解之间的时间间隔。起效速度可使用源于豚鼠或人的分离的气管来在体外预测。
为了避免疑问，当将基团描述成“任选取代”或“可任选取代”时，无论这种短语是否接有一定数量的限制条件，所述基团都可以是未取代或取代的。当所列出的取代基多于一个并且所述基团是取代的时，所述基团可被相同或不同的取代基取代。
本发明的一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R1表示氢或苄基；R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自独立地表示氢或C1-C6烷基；e为0或1；A表示CH2、C(O)或S(O)2；D表示氧、硫或NR8；m为0至3的整数；n为0至3的整数；R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10；X和Z各自独立地表示C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基氨基磺酰基和二-C1-C6烷基氨基磺酰基；p和q各自独立地表示0或1；Y表示化学键、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；R8表示氢或C1-C6烷基；R9表示氢或C1-C6烷基；R10表示氢或任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子的饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选取代被一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基和任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子的饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系本身任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23和C1-C6烷氧基；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地表示氢或C1-C6烷基；r、s和t各自独立地表示0、1或2；R7表示6至14元芳族环系或杂芳族环系，所述6至14元芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6烷基(任选被至少一个-NR24R25取代)、C1-C6烷氧基(任选被至少一个-NR26R27取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C6烷基-R34和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自可任选被一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR35R36)；R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或C1-C6烷基；R30表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR31R32；R31和R32各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R33表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR37R38；R34表示饱和的5或6元含氮环；R35和R36各自独立地表示氢或C1-C6烷基；R37和R38各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢。
在本发明的另一个实施方案中，R1为苄基。
在本发明的一个实施方案中，R2、R3、R4、R5及R4’和R5’(如果R4’和R5’存在)各自独立地表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5及R4’和R5’(如果R4’和R5’存在)各自表示氢。
在本发明的另一个实施方案中，e为0。
在本发明的另一个实施方案中，A表示C(O)或CH2。
在本发明的一个实施方案中，A表示C(O)。
在本发明的另一个实施方案中，A表示CH2。
在本发明的一个实施方案中，D表示氧。
在本发明的一个实施方案中，m为以下整数：0、1、2或3，例如为1。
在本发明的一个实施方案中，n为以下整数：0、1、2或3，例如为1。
在本发明的另一个实施方案中，X和Z各自独立地表示C1-C6或C1-C4或C1-C2亚烷基，所述C1-C6或C1-C4或C1-C2亚烷基任选被(例如零、一、二或三个)以下的基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氨基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)、二-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基)、二-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、磺酰氨基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基或乙基氨基磺酰基)或二-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基磺酰基(例如二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基)。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中X和Z各自独立地表示C1-C6或C1-C4或C1-C2亚烷基，所述C1-C6或C1-C4或C1-C2亚烷基任选被至少一个(例如独立为一、二或三个)选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氨基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)、二-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基)、二-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、磺酰氨基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基或乙基氨基磺酰基)和二-C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基磺酰基(例如二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基)。
在一个实施方案中，X表示C1-C4亚烷基。
在另一个实施方案中，Z表示C1-C4亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，p为0，并且q为1。
在另一个实施方案中，p为1，并且q为0。
在另一个实施方案中，p和q均为0或1。
在本发明的一个实施方案中，Y表示化学键、CH2或NR9。
在本发明的一个实施方案中，R8表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在本发明的一个实施方案中，R9表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
本发明的另一个实施方案提供式(I)化合物，其中p和q各自独立地表示0或1；X和Z各自独立地表示未取代的C1-C6亚烷基；Y表示化学键、CH2或NR9。R9例如为氢或C1-C4烷基(诸如甲基或乙基)。
在本发明的另一个实施方案中，R10表示氢或任选包括零、一或多个(例如零、一、二、三或四个)独立选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3至10元(例如3、4或5至6、7、8、9或10元)环系，所述环系任选被(例如零、一、二、三或四个)以下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基或任选包括零、一或多个(例如零、一、二、三或四个)独立选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的4、5、6或7元单环环系，所述单环环系本身任选被(例如零、一、二、三或四个)以下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R10表示氢或任选包括至少一个(例如独立为零、一、二、三或四个)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的3至10元(例如3、4或5至6、7、8、9或10元)环系，所述环系任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基和任选包括至少一个(例如独立为一、二、三或四个)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的4、5、6或7元单环环系，所述单环环系本身任选被至少一个(例如独立为一、二、三或四个)选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基。
可使用的饱和或不饱和的3至10元环系(可以是单环或两或多个环稠合的多环(例如二环))的实例包括以下基团中的一或多个(任意组合)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、喹啉基、噁唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
例如，饱和或不饱和的3至10元环系为苯基。
可使用的饱和或不饱和的4至7元单环环系的实例包括环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和四唑基。
在本发明的一个实施方案中，R10表示氢或任选包括零、一或多个(例如零、一或两个)独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被(例如零、一、二、三或四个)以下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基或任选包括零、一或多个(例如零、一、二、三或四个)独立选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的4、5、6或7元单环环系，所述单环环系本身任选被(例如零、一、二、三或四个)以下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R10表示氢或任选包括至少一个(例如独立为一或两个)选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基和任选包括至少一个(例如独立为一、二、三或四个)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的4、5、6或7元单环环系，所述单环环系本身任选被至少一个(例如独立为一、二、三或四个)选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基。
在另一个实施方案中，R10表示氢或任选包括零、一或多个(例如零、一或两个)独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被(例如零、一或两个)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C4或C1-C2烷基、C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C4或C1-C2烷氧基羰基或任选包括零、一或多个(例如零、一或两个)独立选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元单环环系，所述单环环系本身任选被(例如零、一或两个)以下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-C4或C1-C2烷氧基。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R10表示氢或任选包括至少一个(例如独立为一或两个)选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被一或两个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR188R19、-NHC(O)R20、C1-C4或C1-C2烷基、C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C4或C1-C2烷氧基羰基和任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个(例如独立为一或两个)环杂原子的饱和或不饱和的5或6元单环环系，所述单环环系本身任选被至少一个(例如独立为一或两个)选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23和C1-C4或C1-C2烷氧基。
在另一个实施方案中，R10表示氢或任选包括一或两个独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被(例如零、一或两个)以下基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羧基、羟基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C4或C1-C2烷基、C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C4或C1-C2烷基羰基或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R10表示氢或任选包括一或两个独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被一或两个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羧基、羟基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C4或C1-C2烷基、C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C4或C1-C2烷基羰基和C1-C4或C1-C2烷氧基羰基。例如，R15和R17独立为C1-C4烷基；R16、R18、R19和R20独立为氢或C1-C4烷基；r和s均为2。
在另一个实施方案中，R10表示氢或苯基。
在本发明的另一个方面，R6为氢、苯基或(CH2)kR10a；其中k为1、2、3或4；R10a为氢、苯基或NR9aR9b；以及R9a和R9b独立为C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
在本发明的另一个方面，R6为(CH2)kR10a；其中k为1、2、3或4；R10a为氢、苯基或NR9aR9b；以及R9a和R9b独立为C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
在本发明的另一个方面，R6为(CH2)kR10a；其中k为1、2、3或4(例如2)；R10a为NR9aR9b；以及R9a和R9b独立为C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
在另一个实施方案中，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在另一个实施方案中，R7表示5至14元(5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元)芳族环系或杂芳族环系，所述芳族环系或杂芳族环系任选被(例如零、一、二、三或四个)以下的基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(任选被(例如零、一或两个)-NR24R25取代)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(任选被(例如零、一或两个)-NR26R27取代)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)N扭R30、-SO2NHR33、C0-C6或C0-C4或C0-C2烷基-R34或苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被(例如零、一、二、三或四个)以下基团取代：卤素(诸如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基或-NR35R36)。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R7表示6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)芳族环系或杂芳族环系，所述芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR24R25取代)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR26R17取代)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C6或C0-C4或C0-C2烷基-R34和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自可任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代：卤素(诸如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和-NR35R36)。
当R7表示任选取代的5至14元(例如6至14元)杂芳族环系时，所述环系包括1至4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。类似地，如果R7中的取代基表示任选取代的5至6元杂芳族环，那么所述环包括1至4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。
可使用的5至14元(例如6至14元)芳族环系或杂芳族环系(可以是单环或两或多个环稠合的多环(例如二环或三环))的实例包括以下基团中的一或多个(任意组合)：苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、氮杂
Figure A20068004070500181
基(azepinyl)、氧杂
Figure A20068004070500182
基(oxepinyl)、硫杂
Figure A20068004070500183
基(thiepinyl)、茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。优选的环系包括苯基和萘基。
5至6元杂芳族环的实例包括吡啶基、三唑基和四唑基。
在本发明的一个实施方案中，R7表示5至10元芳族环系或杂芳族环系，所述5至10元芳族环系或杂芳族环系任选被(例如零、一或两个)以下的基团取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C4或C1-C2烷基(任选被(例如零、一或两个)-NR24R25取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基(任选被(例如零、一或两个)-NR26R27取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、-NR28R39、C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基、C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C4或C0-C2烷基-R34、苯基或5至6元杂芳族环。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R7表示6至10元芳族环系或杂芳族环系，所述6至10元芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个(例如一或两个)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C4或C1-C2烷基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR24R25取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR26R27取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基、C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHT33、C0-C4或C0-C2烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环。
在另一个实施方案中，R7表示6至10元芳族环系，所述6至10元芳族环系任选被零、一或两个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C4或C1-C2烷基(任选被零、一或两个-NR24R25取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基(任选被零、一或两个-NR26R27取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基、C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C4或C0-C2烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环。
因而，本发明提供式(I)化合物，其中R7表示6至10元芳族环系，所述6至10元芳族环系任选被一或两个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C4或C1-C2烷基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR24R25取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR26R27取代)、C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C4或C1-C2烷基羰基氨基、C1-C4或C1-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C4或C0-C2烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环。
在另一个实施方案中，R7表示未取代的6至10元芳族环系。
在另一个实施方案中，R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。应该理解的是，如果-NR24R25多于一个，那么所述基团彼此可以是相同或不同的。如果-NR26R27多于一个，那么也应该类似地理解。
在另一个实施方案中，R30表示氢、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、苯基-C0-C6或C0-C4或C0-C2烷基(例如苯基或苄基)或C2-C6或C2-C4亚烷基-NR31R32，并且R31和R32各自独立地表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环，诸如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在另一个实施方案中，R33表示氢、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、苯基-C0-C6或C0-C4或C0-C2烷基(例如苯基或苄基)或C2-C6或C2-C4亚烷基-NR37R38，并且R37和R38各自独立地表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，或R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环，诸如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在另一个实施方案中，R34表示饱和的5或6元含氮环，例如包含一或两个环氮原子的环，诸如乙内酰脲(hydantoin)。
在另一个实施方案中，R35和R36各自独立地表示氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在本发明的一个实施方案中，
R1表示氢或苄基；
e为0；
R2、R3、R4和R5各自表示氢；
A表示C(O)或CH2；
D表示氧；
m为1；
n为1；
R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10；
X表示C1-C4亚烷基；
Z表示C1-C4亚烷基；
p和q各自独立地表示0或1；
Y表示化学键、CH2或NR9；
R9表示乙基；
R10表示氢或苯基；和
R7表示未取代的6至10元芳族环系。
本发明化合物的实施例包括以下化合物或其可药用盐：
N-[2-[2-(4-苄氧基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基乙基]-N-丁基-3-苯乙氧基-丙酰胺；
N-丁基-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
4-羟基-7-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氨基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；或
3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺。
例如以下化合物：
N-[2-[2-(4-苄氧基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基乙基]-N-丁基-3-苯乙氧基-丙酰胺；
N-丁基-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺盐酸盐；
N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
4-羟基-7-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氨基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；或
3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺。
本发明还提供制备如以上所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物或其合适的盐(例如氢溴酸盐或盐酸盐)在碱(例如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下反应；
式(II)化合物如下：
Figure A20068004070500221
其中L1表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)，并且e、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；
式(III)化合物如下：
Figure A20068004070500231
其中R1如在式(I)中所定义；或
(b)当R2和R3各自表示氢时，使式(IV)化合物与如以上在(a)中所定义的式(III)化合物或其合适的盐在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或在钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)的存在下反应；
式(IV)化合物如下：
Figure A20068004070500232
其中e、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；或
(c)当R2和R3各自表示氢时，使式(V)化合物与合适的还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)接触；
式(V)化合物如下：
Figure A20068004070500233
其中e、R1、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；
以及任选在(a)、(b)或(c)之后，进行以下步骤中的一或多个：
·将所得到的化合物转化成本发明的另一种化合物；
·制备化合物的可药用盐。
在方法(a)中，反应可在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、正丁醇或二甲基亚砜)中在例如50至140℃来便利地进行。
在方法(b)中，反应可在有机溶剂(诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸或N，N-二甲基甲酰胺(含有至多10％w的水和乙酸))中来便利地进行。
在方法(c)中，反应可在有机溶剂(诸如四氢呋喃)中在例如0至60℃来便利地进行。
式(II)化合物(其中A表示羰基)可通过以下方法来制备：使式(X)化合物与式(XI)化合物反应；式(X)化合物如下：
Figure A20068004070500241
其中L1、e、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’和R6如在式(II)中所定义；式(XI)化合物如下：
其中L2表示离去基团(诸如羟基或卤素(例如氯))，并且m、n、D和R7如在式(II)中所定义。
当L2表示羟基时，反应在以下条件下来便利地进行：在活化剂(例如羰二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A20068004070500243
六氟磷酸盐(HATU))的存在下，在有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在例如0至60℃，进行所述反应。
当L2表示氯时，反应在以下条件下来便利地进行：在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在例如0至25℃，进行所述反应。
式(II)化合物(其中A表示亚甲基)可通过以下方法来制备：使相应的式(II)化合物(其中A表示羰基)与还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)在有机溶剂(例如四氢呋喃)中在例如0至60℃接触。
式(II)化合物(其中A表示磺酰基)可通过以下方法来制备：使如以上所定义的式(X)化合物与式(XII)化合物反应；式(XII)化合物如下：
Figure A20068004070500251
其中L3表示离去基团(例如卤素)，并且m、n、D和R7如在式(II)中所定义。反应可在以下条件下来进行：在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在例如0至25℃，进行所述反应。
式(III)化合物可通过以下方法来制备：式(XIII)化合物用合适的还原剂(例如在合适的催化剂(例如5-10％w钯/碳或氧化铂)存在下的压力为1-5个大气压的氢气)来还原；式(XIII)化合物如下：
Figure A20068004070500252
其中R1如在式(III)中所定义。反应在有机溶剂(诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或四氢呋喃)中来便利地进行。
式(XIII)化合物可通过以下方法来制备：使式(XIV)化合物与叠氮化钠在例如碘化钠、碘化锂或碘化四丁基铵的存在下反应；式(XIV)化合物如下：
Figure A20068004070500253
其中L4表示离去基团(例如溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)，并且R1如在式(XIII)中所定义。反应在有机溶剂(例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺)中在10至80℃(尤其是50至70℃)来便利地进行。
式(III)化合物(其中R1为氢)可通过以下方法来制备：使相应的式(III)化合物(其中R1为苄基)与合适的还原剂(例如在合适的催化剂(例如5-10％w钯/碳)存在下的压力为1-5个大气压的氢气)反应。反应在有机溶剂(诸如乙醇或甲醇(含有5-10％w浓盐酸))中来便利地进行。
式(IV)化合物可通过以下方法来制备：式(XV)化合物在有机溶剂(诸如1，4-二噁烷)中在例如25℃用强酸(诸如浓盐酸)处理；式(XV)化合物如下：
Figure A20068004070500261
其中e、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(IV)中所定义。
可替换地，式(IV)化合物可通过以下方法来制备：式(XVI)化合物在有机溶剂(例如二氯甲烷)中在例如25℃用氧化剂(例如氯铬酸吡啶或戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane))来氧化；式(XVI)化合物如下：
Figure A20068004070500262
其中e、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(IV)中所定义。也可使用本领域技术人员已知的其它氧化方法，例如在Synthesis，1981，3，165中概述的Swern氧化。
式(V)化合物可通过以下方法来制备：使式(XVII)化合物与如以上所定义的式(III)化合物或其合适的盐反应；式(XVII)化合物如下：
Figure A20068004070500263
其中L5表示离去基团(例如氯或羟基)，并且e、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(V)中所定义。
当L5表示氯时，反应在以下条件下来便利地进行：在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷)中，在例如0至25℃，进行所述反应。
当L5表示羟基时，反应在以下条件下来便利地进行：在活化剂(例如羰二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A20068004070500264
六氟磷酸盐(HATU))的存在下，在有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在例如0至60℃，进行所述反应。
式(XV)化合物(其中A表示羰基)可通过以下方法来制备：使式(XVIII)化合物与如以上所定义的式(XI)化合物反应；式(XVIII)化合物如下：
Figure A20068004070500271
其中e、R4、R5、R4’、R5’和R6如在式(XV)中所定义。
式(XV)化合物(其中A表示磺酰基)可通过以下方法来制备：使如以上所定义的式(XVIII)化合物与如以上所定义的式(XII)化合物在例如以下条件下反应：在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在例如0至25℃，进行所述反应。
式(XV)化合物(其中A表示亚甲基)可通过以下方法来制备：使如以上所定义的式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物在以下条件下反应：在还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(包含例如0-10％w水))中，进行所述反应；式(XIX)化合物如下：
其中m、n、D和R7如在式(XV)中所定义。反应也可在以下条件下来进行：在有机溶剂(例如乙醇、乙酸或甲醇(或其组合))中，在氢气气氛下，在合适的催化剂(例如5-10％w钯/碳或氧化铂)的存在下，进行所述反应。
式(XVI)和(XVII)化合物可通过与就式(XV)化合物的制备而描述的方法类似的方法来制备。
式(XVIII)化合物可通过以下方法来制备：使式(XX)化合物与式(XXI)化合物在以下条件下反应：在还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在有机溶剂(甲醇、乙醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(包含例如0-10％w水))中，进行所述反应；式(XX)化合物如下：
Figure A20068004070500281
其中e、R4、R5、R4’和R5’如在式(XVIII)中所定义；式(XX)化合物为R6-CHO，其中R6如在式(XVIII)中所定义。反应也可在以下条件下来进行：在有机溶剂(例如乙醇、乙酸或甲醇(或其组合))中，在氢气气氛下，在合适的催化剂(例如5-10％w钯/碳或氧化铂)的存在下，进行所述反应。
式(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XIX)、(XX)和(XXI)化合物是商购的，或在文献中是已知的，或可利用已知的技术来制备。
以上所描述的中间体中的一些是新颖的化合物，因而本发明还涉及式(III)中间体化合物和式(XIII)中间体化合物(其中R1表示苄基)。
式(I)化合物可通过标准的方法来转化成其它式(I)化合物。
例如，式(I)化合物(其中R10表示被C1-C6烷氧基羰基取代的3至10元环系(例如哌啶基))可通过以下方法来转化成相应的化合物(其中所述环系是未取代的)：前者化合物在有机溶剂(诸如二氯甲烷或1，4-二噁烷)中在例如15至30℃用例如三氟乙酸或无水氯化氢来处理。
本领域技术人员应该意识到的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团(例如羟基或氨基)可能需要用保护基保护。因而，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段除去一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护在以下文献中描述：“Protective Groups inOrganic Chemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.WutsWiley-Interscience(1999)。
可将以上的式(I)化合物转化成其可药用盐，优选为酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物各种几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也形成本发明的一个方面。对映体纯形式是特别期望的。
在另一个实施方案中，本发明提供在以下星号(*)标记的碳处具有(R)绝对构型的式(I)化合物：
Figure A20068004070500291
式(I)化合物或其可药用盐可存在溶剂化物(诸如水合物)。本发明涵盖这些溶剂化物。
式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。
在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。
预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。
本发明还提供治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。
具体地，可在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎时，使用本发明的化合物。
对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化：所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重(μg/kg)至100微克/公斤体重(μg/kg)。可选择地，如果化合物通过口服来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重(μg/kg)至100毫克/公斤体重(mg/kg)。
式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。例如在“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988”中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。
基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)、更优选为0.05至80％w、仍然更优选为0.10至70％w、甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
本发明也提供包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。
药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)：乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为
Figure A20068004070500331
的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予：片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过非经肠给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物优选具有小于10μm的质量中值直径(mass median diameter)，并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。
本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。
一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊都包含期望剂量的活性化合物。
另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。
对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶囊中。
用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。
本发明的化合物也可与用于治疗以上病症的其它化合物一起给予。
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure A20068004070500361
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFk B、API或STATS；或(xxviii)非甾类糖皮质激素受体激动剂。
在这种组合通过吸入来给予的情况下，除式(I)化合物之外的一或多种药物可从以下所列出的药物来选择：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·糖皮质激素受体激动剂{例如非甾类糖皮质激素受体激动剂或甾类糖皮质激素受体激动剂(例如布地奈德)}；
·毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平或格隆溴铵(glycopyrromium bromide)(例如R，R-格隆溴铵或R，S-和S，R-格隆溴铵的混合物)；
·趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或
·p38激酶功能的抑制剂。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(tax0l)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体实施方式
现通过参考以下说明性的实施例来进一步解释本发明。
一般方法
1H NMR谱在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300 MHz仪器上记录。将氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH 2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中间峰用作内标。柱色谱利用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)来进行。除非另有说明，起始原料是商购的。所有溶剂和商购试剂都是实验室级别的，并且按原样使用。
将以下方法用于LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；色谱柱：Waters Symmetry 2.1×30mm；质谱：APCI；流速：0.7ml/min；波长：254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：15-95％/B 8min，95％B 1min。
分析性色谱Symmetry C18色谱柱(2.1×30mm，粒度为3.5μm)上进行，流动相为乙腈/水/0.1％三氟乙酸，梯度历时8分钟从5％乙腈变为95％乙腈，流速为0.7ml/min。
在实施例中使用的缩写或术语具有以下意义：
HPLC：高效液相色谱
实施例1
N-[2-[2-(4-苄氧基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)-(2R)-2-羟基-乙基]氨基乙基]-N-丁基-3-苯乙氧基-丙酰胺
Figure A20068004070500421
a)N-丁基-N-(2-羟基-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺
将三氟乙酸(5mL)加至搅拌的3-苯乙氧基丙酸叔丁酯(2.5g)的二氯甲烷(10mL)溶液，将混合物搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，然后添加草酰氯(3mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后在5℃添加N，N-二异丙基乙基胺(3.23g)和2-丁基氨基乙醇(1.41g)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后倾倒至2N盐酸(30mL)中，萃取至乙酸乙酯(2×30mL)中。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(1.95g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.18(m，5H)，3.83-3.74(m，3H)，3.68(t，3H)，3.53-3.45(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，1.58-1.47(m，2H)，1.36-1.27(m，2H)，0.96-0.91(m，3H)。
b)N-丁基-N-(2-氧代-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺
将戴斯-马丁高碘剂(0.65g)加至搅拌的N-丁基-N-(2-羟基-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例1a)，0.45g)的二氯甲烷(30mL)溶液。3小时后在室温将白色固体过滤掉，有机液用饱和的碳酸氢钠溶液(2×10mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过快速柱色谱(用20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到小标题化合物(0.29g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，7.31-7.18(m，5H)，4.01(s，2H)，3.77(t，2H)，3.69(t，2H)，3.32(t，2H)，2.88(t，2H)，2.68(t，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)，0.94(t，3H)。
c)7-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮
将叠氮化钠(231mg)和碘化钠(147mg)加至4-(苄氧基)-7-[(1R)-2-溴-1-羟基乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(如在WO 2004/016578中所描述来制备，340mg)的二甲基亚砜(8mL)溶液。将反应混合物在65℃加热5小时。在此之后，使混合物冷却，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱用20％乙酸乙酯的甲苯溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(195mg)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.89(s，1H)，7.54(d，2H)，7.38(t，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.02(s，2H)，6.13(d，1H)，5.25(s，2H)，4.81-4.77(m，1H)，3.40-3.27(m，2H)。
d)7-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮
7-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮(实施例1c)，195mg)在乙醇(8mL)和四氢呋喃(4mL)混合物中的溶液用10％w钯/碳催化剂(20mg)处理，将所得到的混合物在3个大气压的氢气下剧烈搅拌20小时。将催化剂过滤掉，然后将溶剂减压除去。残余物通过硅胶快速色谱用1％浓氨水和12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化。将所得到的产物溶于1，4-二噁烷中，然后用4摩尔浓度氯化氢的1，4-二噁烷(0.5mL)溶液逐滴处理，对溶剂进行减压蒸发，得到小标题化合物(160mg)。
m/e 315(M-H)+。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.01(s，2H)，7.55(d，2H)，7.39(t，2H)，7.31(t，1H)，7.04(q，2H)，6.39(d，1H)，5.26(s，2H)，4.83(dt，1H)，2.97-2.83(m，2H)。
e)N-[2-[2-(4-苄氧基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基乙基]-N-丁基-3-苯乙氧基-丙酰胺
7-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(实施例1d)，0.20g)的甲醇(10mL)溶液用N-丁基-N-(2-氧代-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例1b)，0.165g)的甲醇/二氯甲烷(1mL/0.1mL)溶液处理。添加乙酸(5滴)，所得到的混合物在室温搅拌10分钟，然后用氰基硼氢化钠(0.021g)处理。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后将溶剂减压除去，将残余物在稀氨水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱用1％浓氨水和5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(0.11g)，为澄清的油状物。
m/e 593(M+H)+。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO，90℃)δ8.63(s，1H)，7.52(d，2H)，7.37(t，3H)，7.31(d，2H)，7.29-7.14(m，5H)，7.03(dd，2H)，6.28(s，1H)，5.24(s，2H)，4.94(d，1H)，3.65(t，4H)，3.60(t，5H)，3.25(t，2H)，2.78(t，2H)，2.54(t，2H)，2.49-2.48(m，4H)，1.32-1.22(m，2H)，0.90(t，3H)。
实施例2
N-丁基-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺盐酸盐
Figure A20068004070500441
N-[2-[2-(4-苄氧基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基乙基]-N-丁基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例1，0.11g)的98％甲酸(3mL)溶液用钯黑(10mg)处理，将混合物在室温在氮气下剧烈搅拌。以30分钟间隔添加额外的钯黑等份(10mg)，历时5小时。在此之后，将混合物过滤，然后对所得到的溶液进行减压蒸发。残余物通过反相HPLC利用5％至75％乙腈的0.2％乙酸铵水溶液的梯度洗脱来纯化。将分离到的产物溶于4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液中，然后浓缩。将油状残余物与乙醚一起研磨，将乙醚滗出，然后浓缩，得到标题化合物(0.027g)，为白色固体。
m/e 502(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-7.17(m，5H)，7.00(d，1H)，6.76(d，1H)，4.98-4.95(m，1H)，3.75(t，2H)，3.68-3.63(m，4H)，3.35-3.30(m，2H)，3.18-3.11(m，4H)，2.83(t，2H)，2.62(t，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.97(t，3H)。
实施例3
N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺
Figure A20068004070500451
a)N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺
将3-苯乙氧基丙酸(0.34g)溶于二氯甲烷(20mL)中，在环境温度用草酰氯(0.32g)和一滴二甲基甲酰胺处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌2小时。然后，对溶液进行浓缩，与二氯甲烷(2×20mL)一起共沸。将收集到的残余物溶于二氯甲烷中，然后将其逐滴加至搅拌的2，2-二乙氧基-N-苯乙基-乙胺(0.41g)和三乙胺(0.6mL)的二氯甲烷(20mL)溶液。将所得到的溶液在室温搅拌2小时。然后，对混合物进行浓缩，吸收在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×25mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.53g)，为粘稠油状物。
m/e 414.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.13(m，10H)，4.66&4.48(t，1H)，3.79-3.39(m，12H)，2.94-2.81(m，4H)，2.67&2.45(t，2H)，1.22-1.16(m，6H)。
b)N-(2-氧代乙基)-N-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺
将N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例3a)，0.23g)溶于二噁烷(5mL)中，用浓盐酸(1.5mL)处理，在环境温度搅拌2.5小时。然后，将反应混合物倾倒至二氯甲烷(20mL)中，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.13g)，为粘稠油状物。
m/e 340.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，7.33-7.14(m，10H)，3.92(s，2H)，3.78-3.57(m，6H)，2.90-2.81(m，4H)，2.53&2.40(t，2H)。
c)N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺
7-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(实施例1d)，0.20g)的甲醇(5mL)溶液用N-(2-氧代乙基)-N-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例3b)，0.26g)的甲醇(2mL)溶液处理。添加乙酸(5滴)，将所得到的混合物在室温搅拌10分钟，然后用氰基硼氢化钠(0.021g)处理。将反应混合物在室温搅拌20小时，在此之后，将溶剂减压除去，将残余物在稀氨水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到粗产物(0.34g)。残余物通过硅胶快速色谱用1％浓氨水和5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(0.13g)。
m/e 640(M+H+，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，4H)，7.31-7.14(m，11H)，7.00-6.98(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，5.12(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，3.81(t，1/2H)，3.73-3.62(m，3H)，3.53-3.49(m，2H)，3.44-3.42(m，1H)，3.30-3.21(m，1/2H)，2.88-2.62(m，8H)，2.46(t，1H)，1.26(s，2H)。
实施例4
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺
Figure A20068004070500461
N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺(实施例3，0.12g)的98％甲酸(5mL)溶液用钯黑(10mg)处理，将混合物在室温在氮气下剧烈搅拌。以30分钟间隔添加额外的钯黑等份(10mg)，历时5小时。在此之后，将混合物过滤，然后对所得到的溶液进行减压蒸发。残余物通过硅胶快速色谱用1％浓氨水和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(0.023g)。
m/e 550(M+H+，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.16(m，10H)，6.92(dd，1H)，6.71(d，1H)，4.79-4.70(m，1H)，3.72-3.49(m，8H)，3.43(t，1H)，2.85-2.68(m，8H)，2.58(t，1H)，2.36(t，1H)。
实施例5
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004070500471
a)N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-甲基-3-苯乙氧基-丙酰胺
3-(2-苯基乙氧基)-丙酸(1.8g)的二氯甲烷(30mL)溶液用草酰氯(2mL)处理，接下来用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理，将所得到的混合物在室温搅拌4小时。然后，将溶剂减压除去，残余物与二氯甲烷一起共沸三次。然后，将残余物逐滴加至甲基氨基乙醛缩二甲醇(methylaminoacetaldehydedimethyl acetal)(1.13g)和三乙胺(3.08mL)的二氯甲烷(50mL)溶液。将此混合物在室温搅拌1小时。在此之后，反应混合物用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后将溶剂减压除去，得到小标题化合物(2.6g)。
m/e 296(M+H)+。
b)N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺
将浓盐酸水溶液(5mL)加至N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-甲基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例5a，0.9g)的1，4-二噁烷(5mL)溶液，然后将该溶液在室温放置15分钟。在此之后，将反应混合物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。水层重新用二氯甲烷(2×25mL)萃取，然后合并的有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发。粗产物通过快速硅胶柱色谱用10％异己烷的乙酸乙酯溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(0.43g)。
m/e 248(M-H+，100％)。
c)N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺
所述小标题化合物利用实施例1e)的方法从7-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(实施例1d)，250mg)和N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例5b)，77mg)来制备。粗产物通过快速硅胶柱色谱用1％浓氨水和8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(140mg)。
m/e 550(M+H+，100％)。
d)N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
所述标题化合物利用实施例2的方法从N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺(实施例5c)，130mg)来制备。粗产物通过反相HPLC利用5％至75％乙腈的0.2％三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(32mg)。
m/e 460(M+H)+。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.66(d，1H)，10.22(d，1H)，8.71-8.57(m，2H)，7.29-7.16(m，5H)，6.91(d，1H)，6.79-6.76(m，1H)，6.49-6.43(m，1H)，4.87-4.84(m，1H)，3.64-3.52(m，6H)，3.08(s，4H)，2.95(s，2H)，2.80-2.77(m，3H)，2.59-2.55(m，2H)。
实施例6
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺
Figure A20068004070500491
a)3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酸叔丁酯
1-萘乙醇(10g)用氢氧化苄基三甲基铵(Triton
Figure A20068004070500492
)(0.9mL的40％甲醇溶液)处理，将所得到的混合物真空搅拌30分钟。然后，将混合物冷却至0℃，用丙烯酸叔丁酯(8.19g)处理。将所得到的混合物缓慢地温热至室温，搅拌过夜。随后，将粗混合物吸附到氧化铝(30g)上，用乙醚(200mL)洗脱。对有机洗脱液进行浓缩，得到粗物质(16.6g)，其通过快速硅胶色谱用1∶8乙醚∶己烷洗脱来纯化，得到小标题化合物(12.83g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.54-7.34(m，4H)，3.81-3.69(m，4H)，3.35(t，2H)，2.52-2.47(m，2H)，1.45(s，9H)。
b)3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酸
将3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酸叔丁酯(实施例6a)，6.19g)吸收在二氯甲烷(30mL)中，用三氟乙酸(5mL)处理。将所得到的溶液在室温搅拌2小时，添加额外1mL的三氟乙酸，将溶液搅拌过夜。对混合物进行浓缩，吸收在2M氢氧化钠溶液(30mL)中，用乙醚(2×20mL)洗涤。随后，将水层酸化(使用1M盐酸)，然后用乙醚(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到小标题化合物(5.66g)，为澄清的油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(bs，1H)，7.85(bs，1H)，7.74(bs，1H)，7.50-7.38(m，4H)，3.84-3.75(bm，4H)，3.39(bs，2H)，2.65(bs，2H)。
c)N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺
将草酰氯(0.33g)逐滴加至3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酸(实施例6b)，0.53g)的二氯甲烷(10mL)溶液，添加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在室温继续搅拌1小时。随后，对混合物进行浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，然后将其逐滴加至2-(2-二乙基氨基乙基氨基)乙醇(0.35g)和二异丙基乙基胺(0.56g)的二氯甲烷(10mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，稀释(二氯甲烷，50mL)，用水(2×20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物通过快速柱色谱(用5-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)来纯化，得到0.63g的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.85(d，1H)，7.73(d，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，3.84-3.78(m，6H)，3.72-3.70(m，1/2H)，3.45-3.35(m，6H)，2.79-2.77(m，1+1/2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.54-2.49(m，4H)，1.04-1.01(m，6H)。
d)7-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐
将7-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-4-苄氧基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(实施例1d)，1.8g)的甲醇(60mL)溶液和浓盐酸(4mL)在10％w钯/碳催化剂(0.36g)的存在下在4个大气压的氢气下剧烈搅拌2小时。添加额外的10％w钯/碳催化剂(0.24g)，继续在氢气下搅拌1小时。将催化剂过滤掉，然后对溶剂进行减压蒸发，得到小标题化合物(1.3g)。
m/e 227(M+H)+。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.70(s，1H)，10.21(s，1H)，8.04(s，3H)，6.92(d，1H)，6.79(d，1H)，6.32(d，1H)，4.81-4.79(m，1H)，2.90-2.81(m，2H)。
e)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺
将二甲基亚砜(0.097g)的二氯甲烷(1mL)溶液在-78℃加至草酰氯(0.079g)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物搅拌15分钟，用N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺(实施例6c)，0.22g)的二氯甲烷(1mL+1mL洗涤)溶液处理，再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.29g)，使反应混合物历时1小时温热至室温。随后，将混合物稀释(二氯甲烷，30mL)，有机稀释液用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物溶于甲醇(15mL)中，然后添加7-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(实施例6d)，0.108g)及乙酸(0.1mL)和水(0.1mL)。在室温搅拌20分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.020g)，将反应混合物搅拌4小时。添加氨(7N的甲醇溶液，1mL)，然后对混合物进行浓缩。粗残余物通过快速柱色谱用1％氨和5％-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(0.029g)，为白色固体。
m/e 595(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(d，1H)，7.83(d，1H)，7.71(bs，1H)，7.51-7.38(bm，4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.74(d，1H)，4.79-4.74(m，1H)，3.84-3.78(m，4H)，3.45-3.27(m，6H)，2.83-2.49(m，12H)，1.10-0.99(m，6H)。
实施例7
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺
Figure A20068004070500511
a)N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺
将草酰氯(0.23g)逐滴加至3-苯乙氧基丙酸(0.32g)的二氯甲烷(10mL)溶液，添加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在室温继续搅拌1小时。随后，对混合物进行浓缩，将残余物重新溶于二氯甲烷(10mL)中，然后将其逐滴加至2-(2-二乙基氨基乙基氨基)乙醇(0.26g)和二异丙基乙基胺(0.42g)的二氯甲烷(10mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后稀释(二氯甲烷，50mL)。有机稀释液用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗小标题化合物(0.39g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.19(m，5H)，3.80-3.64(m，6H)，3.47-3.40(m，4H)，2.89-2.77(m，4H)，2.64-2.49(m，6H)，1.04(s，6H)。
b)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺
将二甲基亚砜(0.076g)的二氯甲烷(1mL)溶液在-78℃加至草酰氯(0.062g)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例7a)，0.15g)的二氯甲烷(1mL+1mL洗涤)溶液，将反应混合物再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.23g)，使反应混合物历时1小时温热至室温。随后，将混合物稀释(二氯甲烷，30mL)，有机稀释液用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，接下来用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物溶于甲醇(10mL)中，然后添加7-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(实施例6d)，0.094g)及乙酸(0.1mL)和水(0.1mL)。在室温搅拌30分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.013g)，将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的甲醇溶液，1mL)，然后对混合物进行浓缩。粗残余物通过快速柱色谱用1％氨和7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(0.013g)，为白色固体。
m/e 545(M+H)+。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO D6)δ7.27-7.17(m，5H)，6.85(d，1H)，6.69(d，1H)，4.58(bs，1H)，3.62-3.17(m，12H)，2.77(t，2H)，2.66(t，2H)，2.51-2.44(m，8H)，0.95-0.91(m，6H)。
实施例8
4-羟基-7-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氨基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
a)N-(2-羟基-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺
将三氟乙酸(10mL)加至3-苯乙氧基丙酸叔丁酯(2.5g)的二氯甲烷(10mL)溶液，将混合物搅拌20小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，然后添加草酰氯(5mL)。将混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，然后将其在0℃加至乙醇胺(0.915g)和三乙胺(3.033g)的二氯甲烷(20mL)溶液。将混合物搅拌1小时，然后倾倒至2N盐酸中，萃取至乙酸乙酯(3×30mL)中。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，所得到的残余物通过硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.1g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.22(m，5H)，6.56(s，1H)，3.72(t，2H)，3.67(t，2H)，3.56(t，2H)，3.18(q，2H)，2.90(t，2H)，2.46(t，2H)。
b)2-(3-苯乙氧基-丙基氨基)-乙醇
将硼烷-四氢呋喃络合物(25mL的1M四氢呋喃溶液)加至N-(2-羟基-乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例8a)，2g)的四氢呋喃(10mL)溶液，将所得到的混合物在60℃搅拌3小时。使反应混合物冷却，小心地添加甲醇(10mL)。对反应混合物进行浓缩，然后将所得到的残余物溶于甲醇(10mL)中，通过用磺酸吸附剂进行固相萃取来纯化，得到小标题化合物(0.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.26(m，3H)，7.23-7.21(m，2H)，3.64(t，2H)，3.59(t，2H)，3.51(t，2H)，2.88(t，2H)，2.73(t，2H)，2.68(t，2H)，2.01(s，2H)，1.75(五重峰，2H)。
c)(2-羟基-乙基)-(3-苯乙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.967g)加至2-(3-苯乙氧基-丙基氨基)-乙醇(实施例8b)，0.9g)的二氯甲烷(5mL)溶液，将混合物搅拌1小时，浓缩，然后所得到的残余物通过硅胶色谱用乙酸乙酯/异己烷(1/11)洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.247g)，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，5H)，3.70-3.59(m，4H)，3.51-3.42(m，2H)，3.30(t，2H)，2.87(t，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.46(s，9H)。
d)4-羟基-7-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氨基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将草酰氯(0.253g)在-70℃加至搅拌的二甲基亚砜(0.234g)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后添加(2-羟基-乙基)-(3-苯乙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例8c)，0.323g)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后添加三乙胺(0.505g)。将反应混合物在-70℃搅拌15分钟，然后历时1小时温热至室温并且搅拌。将混合物倾倒至pH 7.4磷酸盐缓冲液中，然后萃取至二氯甲烷(2×25mL)中，对合并的有机萃取液进行浓缩，将所得到的残余物溶于甲醇(30mL)中，然后再次浓缩。将所得到的残余物再次溶于甲醇(10mL)中，然后添加7-[(1R)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(实施例6d)，0.1312g)及乙酸(0.1mL)。将混合物搅拌30分钟，然后添加氰基硼氢化钠(0.031g)。将反应混合物搅拌4小时，添加浓氨水(0.5mL)，然后对混合物进行浓缩。所得到的残余物通过硅胶色谱用甲醇的二氯甲烷溶液+1％氨洗脱(梯度为2-20％)来纯化。对包含BOC(叔丁氧基羰基)保护的化合物的级分进行浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(2mL)中，然后添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩。残余物通过反相HPLC利用5-75％甲醇的0.2％w氨溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.06g)，为白色固体。
m/e 432(M+H)+。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ7.28-7.15(m，5H)，6.83(d，1H)，6.66(d，1H)，4.56(q，1H)，3.55(t，2H)，3.41(t，2H)，2.79(t，2H)，2.68-2.53(m，8H)，1.60(五重峰，2H)。
实施例9
3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺
Figure A20068004070500541
a)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯
Figure A20068004070500542
2-(3-氯苯基)乙醇(3.0g，19.2mmol)用Triton B(290μl)(40wt％的甲醇溶液)处理。甲醇通过蒸发来除去，残余物与甲苯(×2)一起共沸。使混合物在冰浴中冷却，缓慢地添加烯丙酸叔丁酯(4.13ml)。将混合物搅拌4天，然后进行蒸发。残余物通过硅胶色谱用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱来纯化，得到小标题化合物(5.25g)，为澄清的无色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，2.42(t，2H)，2.82(t，2H)，3.58(m，4H)，7.20-7.34(m，4H)。
b)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酸
Figure A20068004070500551
将步骤a)的产物(5.25g)溶于DCM(100ml)中，然后添加TFA(40ml)。搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到小标题化合物(4.81g)，为紫色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.58(q，J＝6.5Hz，4H)，7.19-7.31(m，4H)。
c)N’-(2，2-二甲氧基乙基)-N，N-二乙基-乙二胺
Figure A20068004070500552
N，N-二乙基-乙二胺(150g)的甲醇(500mL)溶液在10-15℃用乙二醛缩二甲醇(glyoxal dimethylacetal)(60wt％的水溶液，225g)逐滴快速处理。添加完成后，将溶液温热至15℃，然后温热至22℃，在此温度保持16小时。反应混合物用5％钯/碳(Johnson-Matthey 38H型糊膏(Johnson-Matthey type 38Hpaste)，15g)处理，在6巴压力进行氢化，直至反应由GC/MS判断为完成。过滤来除去催化剂，将滤液蒸干(甲苯共沸，2.5L)，得到196.2g的小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.48(t，1H)，3.39(s，6H)，2.75(d，2H)，2.69(t，2H)，2.57-2.48(m，6H)，1.01(ts，6H)。
d)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
将草酰氯(9.50mL)在0℃逐滴加至3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酸(22.50g)(步骤b)的二氯甲烷(120ml)和DMF(0.5mL)溶液，历时45分钟。将反应混合物再搅拌3小时。随后，对混合物进行浓缩，将残余物重新溶于DCM(30ml)中，然后将其在0℃逐滴加至N’-(2，2-二甲氧基乙基)-N，N-二乙基乙二胺(20.20g)和异丙基二乙基胺(34.43mL)的DCM(200ml)溶液，历时1小时。将所得到的混合物在室温搅拌3小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液(5×1L)和水(1.5L)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到39.50g的小标题化合物。
m/e 415(M+H+，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.07(m，4H)，4.51-4.38(2×t，1H)，3.79-3.62(m，4H)，3.48-3.32(m，10H)，2.86-2.81(t，2H)，2.66-2.47(m，8H)，1.05-.098(ts，6H)。
e)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-氧代乙基)丙酰胺
将3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺(步骤d)(0.5g)溶于DCM(5ml)中，使溶液在冰浴中冷却。逐份添加三氟乙酸(5ml)，历时15分钟。将混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物重新溶于DCM中，然后小心地倾倒至饱和的碳酸氢钠溶液中。将有机层分离，水层再用DCM(×2)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，得到小标题化合物(511mg)。该物质没有纯化而用于下一步。
m/e 369(M+H+)。
f)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺
将7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(100mg)溶于甲醇(5ml)中，然后添加3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-氧代乙基)丙酰胺(步骤e)(141mg)，接下来添加乙酸(33μl)。将混合物搅拌1小时。添加氰基硼氢化钠(36mg)，将混合物搅拌过夜。添加0.7N氨的甲醇溶液，直至反应混合物为碱性，然后真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层，水层再用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，得到黄色膜状物(130mg)。此膜状物利用制备性HPLC(ACE色谱柱；0.2％TFA，乙腈)来纯化，得到澄清的膜状物。将残余物重新溶于乙腈中，然后添加0.25ml的4N HCl的二噁烷溶液。真空除去溶剂，然后将残余物吸收在乙醚中，搅拌过周末。将乙醚滗出，得到标题化合物(13mg)。
m/e 579(M+H+)。
1H NMR(299.947MHz，DMSO)δ1.25(t，6H)，2.64(t，2H)，2.81(t，2H)，3.03-3.15(m，10H)，3.57-3.70(m，8H)，4.98(t，1H)，6.77(d，1H)，6.94(d，1H)，7.17-7.31(m，4H)，9.80(s，1H)，11.34(s，1H)。
生物测定
实验过程
细胞制备
H292细胞在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培养基中生长。在加湿培养箱(humidified incubator)中，在37℃和5％CO2下，使细胞在包含25mL培养基的225cm2烧瓶中生长。每周一次地从烧瓶收集细胞，按1∶10的稀释度进行传代。
实验方法
将培养基从包含H292细胞的烧瓶取出，用10mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗，然后用10mL AccutaseTM细胞脱附溶液(detachment solution)置换。在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将烧瓶孵育15分钟。对细胞悬浮液进行计数，然后以0.05×106个细胞/mL，将细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10％(v/v)FBS和2mM L-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100μl)加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将细胞孵育过夜。将培养基除去，用100μl测定缓冲液洗涤两次，然后用50μl测定缓冲液置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25μl的咯利普兰(在包含2.4％(v/v)二甲基亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物(在包含4％(v/v)二甲基亚砜的测定缓冲液中制成×4浓缩的储备液)，在室温将细胞孵育10分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300μM，最终的载体浓度为1.6％(v/v)二甲基亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100μl测定缓冲液洗涤一次，然后用50μl细胞溶解缓冲液置换。将细胞单层冷冻于-80℃，保持30分钟(或过夜)。
AlphaScreenTM cAMP检测
使用AlphaScreenTM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10μl的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40μl混合的AlphaScreenTM检测珠子(包含等体积的供体珠子(与生物素化的cAMP一起避光预孵育30分钟)和受体珠子)加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-Elmer Inc.)，测量AlphaScreenTM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度(在96孔组织培养处理板中的细胞溶解缓冲液中，与试验样品并排冷冻/解冻)来确定并且使用相同方案来测定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，以确定pEC50和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表1中。
表1
  化合物   pEC50   内在活性
  实施例1   7.7   0.7
  实施例4   8.9   1.1
  实施例5   9.5   1.0
  实施例7   8.6   1.1
可选择的肾上腺素能β2介导的cAMP生成
细胞制备
在培养箱中，在37℃和5％CO2下，H292细胞在225cm2烧瓶中在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。
实验方法
通过用AccutaseTM细胞脱附溶液处理15分钟，使附着的H292细胞从组织培养烧瓶脱离。在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将烧瓶孵育15分钟。以0.05×106个细胞/mL，将脱附的细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10％(v/v)FBS和2mM L-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100μl)加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将细胞孵育过夜。将培养基取出，细胞用100μl测定缓冲液洗涤两次，用50μl测定缓冲液(包含10mM HEPES pH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25μl的咯利普兰(在包含2.4％(v/v)二甲基亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物，在室温将细胞孵育60分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300μM，最终的载体浓度为1.6％(v/v)二甲基亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100μl测定缓冲液洗涤一次，用50μl细胞溶解缓冲液置换。将细胞单层冷冻于-80℃，保持30分钟(或过夜)。
AlphaScreenTM cAMP检测
使用AlphaScreenTM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10μl的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40μl与生物素化cAMP一起预孵育的混合的AlphaScreenTM检测珠子加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-Elmer Inc.)，测量AlphaScreenTM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度来确定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，将数据拟合成四参数对数方程式，以确定pEC50和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。本发明化合物的结果显示于表2中。
选择性测定
肾上腺素能α1D
膜制备
膜从表达重组人α1D受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口(clear window)。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[3H]-哌唑嗪(0.3nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或10μL BMY7378(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3H]-哌唑嗪结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂(plate sealer)，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[3H]-哌唑嗪结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[3H]-哌唑嗪结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表2中。
肾上腺素能β1
膜制备
包含重组人肾上腺素能β1受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl [125I]-碘代氰基吲哚洛尔(Iodocyanopindolol)(0.036nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或10μl普萘洛尔(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4C，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mMEDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表2中。
多巴胺D2
膜制备
包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自Perkin Elmer。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30μl[3H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或30μl氟代哌啶醇(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[3H]-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[3H]-螺哌隆结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。
就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表2中。
发作测定(Onset assay)
Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结缔组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将1g的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线设计(paired curve design)。将致敏剂量的1μM醋甲胆碱施加给这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加维持不变的1g张力，使组织保持1小时，达到平衡。然后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的蓄积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后放置休息一小时。在此之后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，添加p[A]50浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30×p[A]50浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到坪值，就将10μM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是β2介导的。
使用ADInstruments chart4forwindows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。
对于异丙肾上腺素蓄积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成log10[激动剂](M)与对醋甲胆碱所引起收缩的抑制百分比。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线进行拟合：
E = β + ( β - α ) · [ A ] m [ A ] m + [ A ] 50 m
E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；α、β、[A]50和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]50和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试验化合物的起效时间。
对于每个试验化合物的p[A]50浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间，计算并且记录达到90％松弛值所消耗的时间。
添加30×p[A]50浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]50浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比。
大鼠的药物动力学
使用合适的给药载体，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定：将等分液稀释至50μg·ml-1的标称浓度(nominal concentration)，并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约1ml·kg-1)。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管饲法来给药(3ml·kg-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。
从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到1ml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min，13000rpm)来制备血浆，之后贮存在-20℃。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminal t1/2)。
血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以甲醇中1mg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(50μl)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的50μl有机溶剂和100μl有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体提取。然后，样品通过反复倒置来混合，在-20℃贮存至少1小时，然后在离心机中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120μl)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25％。
利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmental analysis)来估计参数，例如Tmax、Cmax、λ_z、t1/2_λ_z、AUCall、AUCINF(观察到的)、C1(观察到的)、Vss(观察到的)。
表2
实施例   β2pEC50   β2内在活性   α1结合pIC50   β1结合pIC50   D2结合pIC50
  2   9   0.9   5.6   8.2   ＜5.0
  4   8.9   0.9   8.5
  5   9.7   1   7.9
  6   8.7   0.9   5.6   6.2   5.6
  7   8.4   1   5.3   5.3
  9   8.4   0.9   5.7   5.8   ＜5.0

Claims (23)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A20068004070500021
其中
R1表示氢或苄基；
R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
e为0或1；
A表示CH2、C(O)或S(O)2；
D表示氧、硫或NR8；
m为0至3的整数；
n为0至3的整数；
R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10；
X和Z各自独立地表示C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基氨基磺酰基或二-C1-C6烷基氨基磺酰基；
p和q各自独立地表示0或1；
Y表示化学键、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；
R8表示氢或C1-C6烷基；
R9表示氢或C1-C6烷基；
R10表示氢或包括零、一或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或包括零、一或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系本身任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-C6烷氧基；
R16、R18、R19、R20、R21和R23各自独立地表示氢或C1-C6烷基；R15、R17和R22独立为C1-C6烷基；
r、s和t各自独立地表示0、1或2；
R7表示5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述5至14元芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6烷基(任选被-NR24R25取代)、C1-C6烷氧基(任选被-NR26R27取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C6烷基-R34或苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR35R36)；
R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
R30表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR31R32；
R31和R32各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；
R33表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR37R38；
R34表示饱和的5或6元含氮环；
R35和R36各自独立地表示氢或C1-C6烷基；和
R37和R38各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R37和R38与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R4’和R5’均为氢。
4.权利要求1的化合物，其中A表示C(O)或CH2。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中m和n均为1。
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中D表示氧。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中p和q各自独立地表示0或1，X和Z各自独立地表示未取代的C1-C6亚烷基，并且Y表示化学键、CH2或NR9。
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中R10表示氢或任选包括一或两个独立选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选被以下基团取代：卤素、三氟甲基、羧基、羟基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基。
9.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R6为氢、苯基或(CH2)kR10a；其中k为1、2、3或4；R10a为氢、苯基或NR9aR9b；以及R9a和R9b独立为C1-4烷基。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中R7表示6至10元芳族环系，所述6至10元芳族环系任选被零、一或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C4烷基(任选被零、一或两个-NR24R25取代)、C1-C4烷氧基(任选被零、一或两个-NR26R27取代)、C1-C4烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C4烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为：
N-[2-[2-(4-苄氧基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基乙基]-N-丁基-3-苯乙氧基-丙酰胺；
N-丁基-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
N-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-N-甲基-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙酰胺；
4-羟基-7-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氨基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；或
3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺。
12.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物或其合适的盐在碱的存在下反应；
所述式(II)化合物如下：
Figure A20068004070500051
其中L1表示离去基团，并且e、R2、R3、R4、R5、R 4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；
所述式(III)化合物如下：
其中R1如在式(I)中所定义；或
(b)当R2和R3各自表示氢时，使式(IV)化合物与如以上在(a)中所定义的式(III)化合物或其合适的盐在合适的还原剂的存在下反应；
所述式(IV)化合物如下：
Figure A20068004070500053
其中e、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；
或
(c)当R2和R3各自表示氢时，使式(V)化合物与合适的还原剂接触；
所述式(V)化合物如下：
Figure A20068004070500061
其中e、R1、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；
以及任选在(a)、(b)或(c)之后，进行以下步骤中的一或多个：
·将所得到的化合物转化成本发明的另一种化合物；
·制备所述化合物的可药用盐。
13.式(III)化合物：
Figure A20068004070500062
其中R1如在权利要求1中所定义。
14.下式化合物：
Figure A20068004070500063
15.一种药物组合物，包括权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。
16.制备权利要求15的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
17.权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
18.权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
19.权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。
20.治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。
21.治疗炎性疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。
22.权利要求20或21的方法，其中所述疾病或病症为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。
23.一种组合，包括式(I)化合物和一或多种选自以下的活性剂：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·糖皮质激素受体激动剂；
·毒蕈碱性受体拮抗剂；
·趋化因子受体功能的调节剂；或
·p38激酶功能的抑制剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023160634A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 宁波康柏睿格医药科技有限公司 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200738658A (en) * 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) * 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
US20100056508A1 (en) * 2006-12-20 2010-03-04 Astrazeneca Ab Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
GB0702458D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
UY31905A (es) * 2008-06-18 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
WO2009154562A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a 4-hydroxy-2-oxo-2, 3- dihydro-1, 3-benzothiazol-7-yl compound for modulation of beta2-adrenoreceptor activity
WO2011073662A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648370A (en) * 1990-11-20 1997-07-15 Astra Pharmaceuticals Limited 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR040962A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
GB0402797D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023160634A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 宁波康柏睿格医药科技有限公司 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用

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