CN102498108A - 4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的制造方法 - Google Patents

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川村恒二
三好启太
小林笑美
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Abstract

为了建立一种用于生产5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶的新方法，本发明建立了一种用于工业生产4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的有用方法，所述有用方法由以下反应式表示：
Figure DPA00001516885500011
[其中R为C1-6直链或支化烷基或C7-12芳烷基]。所述有用方法包括在含有芳香族单环烃作为反应介质的反应流体中，在由三乙酰氧基硼氢化钠组成的还原剂存在下，或者在预先将硼氢化钠和乙酸加入反应流体后，进行由所述反应式表示的反应。

Description

4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种用于制造4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物和5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶的方法。
背景技术
以下结构式(10)表示的N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(哌啶基)-2-呋喃甲酰胺衍生物(下文中，称为“结构式(10)表示的化合物”)，
[式1]
是一种阿片μ拮抗剂，已被公开为作为预防剂和/或治疗剂对许多病症有效。具体地，这些病症包括来自μ受体激动剂的副作用(选自便秘、恶心/呕吐、和发痒)以及对于疾病有效，所述疾病比如自发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征或慢性瘙痒(专利文件1)。
另外，以下结构式(4)表示的5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶，
[式2]
Figure BPA00001516885700012
称为结构式(10)表示的化合物的合成中间体。例如，5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶可如下合成。
首先，如以下反应途径(a)所示，使2-溴-5-甲基吡啶与4-氨基-1-苄基哌啶反应生成2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶。然后，在氢气氛下，在氢氧化钯存在下除去苄基以生成5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶。
[式3]
Figure BPA00001516885700021
或者，如以下反应途径(b)所示，首先，使2-溴-5-甲基吡啶与4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯在钯催化剂存在下反应。其次，从获得的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯中除去乙氧基羰基以生成5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶(专利文件1)。
[式4]
Figure BPA00001516885700022
但是，在反应途径(a)的合成方法中，需要过量的4-氨基-1-苄基哌啶。此外，其产率低，且180℃与9小时的反应条件苛刻。
并且，在反应途径(b)的合成方法中，使用了钯催化剂。如果钯催化剂用来合成药品，已知在一些情况下除去剩余的钯是个问题(非专利文件1)。具体地，当利用包括反应途径(b)的合成方法的合成途径合成N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(哌啶基)-2-呋喃甲酰胺衍生物时，有可能钯会残留。因此，如果试图在工业上合成，必须单独提供除去钯的措施。
另外，也已有在还原性胺化反应的基础上，由2-氨基吡啶衍生物与哌啶酮衍生物合成2-氨基吡啶衍生物(如下显示为反应途径(c))的报道。但是，已知通过该反应途径(c)获得的2-氨基吡啶衍生物的产率低(专利文件2)。
[式5]
Figure BPA00001516885700031
[专利文件1]国际公布No.WO2003/035645小册子
[专利文件2]美国专利No.4,126,689
[非专利文件1]Chen，C.J.Org.Chem.2003，68(7)，2633-38。
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种适于工业生产5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶和其前体4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的制造方法。
解决所述问题的手段
本发明的发明人勤勉地研究了一种利用2-氨基吡啶衍生物的还原性胺化反应制造4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物(其为5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶的前体)的方法。结果，本发明的发明人发现了可用在工业制造方法中的制造方法，从而完成了本发明。
具体地，本发明的主题如下。
本发明的第一方面涉及用于制造以下结构式(3)表示的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物，或者其药学上可接受的盐的方法，
[式6]
Figure BPA00001516885700032
(其中R表示具有1-6个碳原子的线性或支化的烷基或者具有7-12个碳原子的芳烷基)，
所述方法包含：使以下结构式(1)表示的2-氨基-5-甲基吡啶
[式7]
Figure BPA00001516885700041
与以下结构式(2)表示的4-哌啶酮-1-甲酸衍生物，
[式8]
Figure BPA00001516885700042
(其中R具有与上式(3)相同的定义)，在具有芳香族单环烃作为反应介质的反应溶液中在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，或者在其中已预先加入硼氢化钠和乙酸的反应溶液中反应。
第二发明涉及根据第一发明的制造方法，其中所述芳香族单环烃为甲苯。
第三发明涉及根据第一发明的制造方法，其中所述2-氨基-5-甲基吡啶和4-哌啶酮-1-甲酸衍生物在已预先向反应溶液加入了硼氢化钠和乙酸之后的反应溶液中反应。
第四发明涉及根据第一发明至第三发明任意一项的制造方法，其中反应温度为50-70℃。
第五发明涉及根据第一至第四发明任意一项的制造方法，其中将乙酸加入其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液中，然后将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入该反应溶液中。
第六发明涉及根据第五发明的制造方法，其中将其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液加热到40-60℃的温度并搅拌0.5至2小时，然后将反应溶液冷却到0-20℃的温度然后加入乙酸，并将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入该反应溶液中。
第七发明涉及一种用于制造以下结构式(4)表示的5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶，或者其药学上可接受的盐的方法，
[式9]
Figure BPA00001516885700051
所述方法包含：用酸或碱水解通过根据第一至第六发明任意一项的制造方法获得的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物。
第八发明涉及根据第七发明的制造方法，在溴化氢-乙酸溶液中加热至回流的同时水解所述4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物。
本发明的优点
根据本发明，可以良好产率获得4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物。另外，根据该本发明，可提供用于制造4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的方法，该方法具有温和的反应条件且其没有残余钯的问题。具体地，根据本发明的制造方法可用作工业制造方法。
本发明的实施方案
本说明书中术语″卤素原子″意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
具有1-6个碳原子的线性烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基以及己基。
具有1-6个碳原子的支化烷基的实例包括异丙基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。
具有1-6个碳原子的线性烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基以及己氧基。
具有1-6个碳原子的支化烷氧基的实例包括异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。
具有7-10个碳原子的芳烷基的实例包括苄基、苯乙基以及1-苯基乙基。此芳烷基的一至三个氢原子可被卤素原子、具有1-6个碳原子的线性或支化烷氧基或具有1-6个碳原子的线性或支化烷基取代。
基于1摩尔2-氨基-5-甲基吡啶，用于4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的合成反应的4-哌啶酮-1-甲酸衍生物的量优选为0.7摩尔至10摩尔，更优选为1摩尔至2摩尔。
市售产品可用于所述4-哌啶酮-1-甲酸衍生物及2-氨基-5-甲基吡啶。
通过包括使这些反应的步骤，可获得4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物或其药学上可接受的盐。在本实施方案中，药学上可接受的盐的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸等的无机盐，和乙酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的有机盐。
在4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的合成反应中，三乙酰氧基硼氢化钠用作还原剂。基于1摩尔2-氨基-5-甲基吡啶，三乙酰氧基硼氢化钠的量优选为0.8摩尔至10摩尔，更优选为1摩尔至2摩尔。
另外，如下所述，在本实施方案中，所述三乙酰氧基硼氢化钠可由硼氢化钠与乙酸在芳香族单环烃中制备，其中发生合成反应。在此情况下，基于1摩尔2-氨基-5-甲基吡啶，硼氢化钠的量优选为0.8摩尔至10摩尔，更优选为1摩尔至2摩尔。另外，基于1摩尔2-氨基-5-甲基吡啶，乙酸的量优选为2.4摩尔至30摩尔，更优选为3摩尔至6摩尔。
在4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的合成反应中，如果提高反应温度则显著地促进还原性胺化反应。另一方面，如果反应温度过高，4-哌啶酮-1-甲酸衍生物的还原反应优先于还原性胺化反应而进行，使得其产率可减小。因此，为了良好的产率并缩短反应时间，所述反应温度可优选设定在0℃至溶剂的回流温度的范围内。更优选地，所述反应温度设定在25℃-80℃的范围内。为了获得高纯度产物，更加优选将反应温度设定在50-70℃的范围内。
在4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的合成反应中，反应时间可优选为10分钟至120小时。更优选地，所述反应时间可为60分钟至5小时。
在4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的合成反应中用作反应介质的芳香族单环烃的实例包括苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯以及对二甲苯。优选地，甲苯用作所述芳香族单环烃。
基于1kg的2-氨基-5-甲基吡啶，用作溶剂的芳香族单环烃的量优选为0.5L至30L，更优选为3L至15L。
本说明书中，术语″反应介质″指的是存在用于在反应期间将起始材料与产物溶解或分散于介质中的物质。在本实施方案中，所述芳香族单环烃(其为反应介质)以下也称作″溶剂″或″反应溶剂″。
另外，在本说明书中，术语″反应溶液″是指示状态的概念，在该状态中起始材料、产物或其它物质比如还原剂，溶解或分散在所述反应介质中。
另外，在本实施方案中，优选的是预先将硼氢化钠与乙酸加入反应溶液，然后使2-氨基-5-甲基吡啶与4-哌啶酮-1-甲酸衍生物在该反应溶液中反应。
换言之，优选的是在反应溶液中由硼氢化钠与乙酸制备三乙酰氧基硼氢化钠，所述反应溶液具有芳香族单环烃作为反应介质。
因此，可提高通过还原性胺化反应获得的产物的产率与纯度。
在优选的实施方案中，当利用硼氢化钠与乙酸进行还原性胺化反应时，将乙酸加入反应溶液中，在该反应溶液中芳香族单环烃用作溶剂并且存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠。然后，将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入此反应溶液。从安全的角度优选按以上顺序进行反应，因为它能够抑制严重起泡。
此外，在此过程期间，因为可以可靠地抑制严重起泡的发生与副产物的发生，优选的是在加热其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液的同时搅拌，然后使反应溶液冷却，并加入乙酸。在此阶段，通过将其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液加热到40-60℃，抑制了在将乙酸加入反应溶液的步骤期间发生的起泡和发热。另外，通过使反应溶液冷却到0-20℃然后加入乙酸，抑制了副产物和严重起泡。
例如，作为优选的实施方案，首先，将其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液加热到40-60℃的温度，并搅拌0.5至3小时。然后，将所述反应溶液冷却到0-20℃的温度并加入乙酸。其次，将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入所述反应溶液，并与2-氨基-5-甲基吡啶反应。作为更优选的实施方案，将其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液加热到45-60℃的温度，并搅拌1至2小时。然后，将所述反应溶液冷却到0-10℃的温度并加入乙酸。其次，将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入反应溶液，并与2-氨基-5-甲基吡啶反应。
通过本实施方案的还原性胺化反应获得的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物，可通过酸或碱，通过包括水解反应(其为已知的去保护条件)的步骤，转化成5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶或其药学上可接受的盐。例如，4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物可通过包括在溴化氢-乙酸溶液中加热到回流的步骤转化成5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐。
在本实施方案中，药学上可接受的盐的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸等的无机盐，和乙酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的有机盐。
根据本实施方案的制造方法，和常规技术相比可提高产率。另外，和常规方法相比，反应条件温和，并且还没有残余钯的问题。因此，根据本实施方案的制造方法可用作工业制造方法。
实施例
基于以下实施例更详细描述本发明。但是，本发明不局限于这些实施例。
在所述实施例中，在以下条件下进行基于HPLC(高效液相色谱法)的纯度测量。
柱：直径4.6mm×250mm(W)，Wakosil-II5C18HG，Wako制造
检测器：紫外线吸收光度计(测量波长：240nm)
柱温：恒温接近40℃
流动相：2.72g的磷酸二氢钾溶入550mL水。加入磷酸以调节pH至2.5，然后将450mL乙腈和1.44g十二烷基硫酸钠混入所述溶液。
流速：1.0mL/min
虽然没有许多关于2-氨基吡啶衍生物与环己酮衍生物或哌啶酮衍生物的反应实例的报道，但是已知在氯基溶剂(二氯甲烷或氯仿)中的反应实例(国际专利申请No.2008-538775和国际公布WO2008/089201的日文翻译)。因此，首先，作为比较实施例，研究了在氯基溶剂中的反应。另外，也研究了在醚基溶剂中的反应。
<比较实施例1>反应溶剂的研究
基于如下所示的反应式(d)和(e)进行合成反应。
[式10]
Figure BPA00001516885700091
利用2-氨基-4-甲基吡啶或2-氨基-5-甲基吡啶和叔丁基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯，研究了基于还原性胺化反应合成2-(哌啶-4-基氨基)甲基吡啶衍生物的产率。结果，在醚基溶剂(四氢呋喃；THF)中在反应式(e)所示的情况下产率为18％。另外，在氯基溶剂(1，2-二氯乙烷；1，2-DCE)中在反应式(d)所示的情况下产率为19％。因而，在比较实施例的任一情况下产率低。
实施例1
(三乙酰氧基硼氢化钠用作还原剂)
步骤1：制造4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯
[式11]
Figure BPA00001516885700101
将三乙酰氧基硼氢化钠(215.6g，1.02mol)和甲苯(100mL)加入结构式(1)表示的2-氨基-5-甲基吡啶(100g，0.925mol)在甲苯(500mL)中的溶液以制备反应溶液。在反应式(f)中结构式(2′)表示的4-哌啶酮-1-甲酸乙酯在甲苯(150mL)中的溶液，在50℃下逐滴加入反应溶液中，并在60℃下搅拌所得混合物4小时。
市售产品可用于2-氨基-5-甲基吡啶和4-哌啶酮-1-甲酸乙酯。这些化合物的获得也在下述实施例2中以相同方式进行。
将所述反应溶液冷却到接近室温，然后加入水(800mL)。搅拌所得混合物30分钟，然后加入浓盐酸(400mL)，并且搅拌混合物16小时以分离溶液。用乙酸乙酯(750mL)将含水层洗涤3次。将得到的含水层用12N氢氧化钠水溶液(550mL)调至pH 9。所述含水层用乙酸乙酯(800mL及400mL)萃取两次，然后用饱和盐水(250mL)洗涤结合的有机层。所述有机层随后经无水硫酸镁干燥并通过在减压下除去溶剂，以给出在反应式(f)中由结构式(3′)表示的标题化合物4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(240g)。此产物未经特别纯化而经历下一步骤。
步骤2：制造5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐
[式12]
Figure BPA00001516885700111
将乙酸溶液(998g，3.70mol)中的30重量％溴化氢与水(66.6mL)加入在步骤1得到的结构式(3′)表示的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(239g，约0.925mol)在乙酸(320mL)中的溶液。随后将所得混合物在回流条件下搅拌4小时。将反应溶液冷却到室温，然后添加甲醇(640mL)和乙酸乙酯(3.2L)，并在室温下搅拌12.5小时。过滤沉淀的晶体，并用乙酸乙酯(320mL)洗涤，以给出在反应式(g)中由结构式(4′)表示的粗5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐(湿重248g，以下称作粗标题化合物(4′))。
在回流条件下将粗标题化合物(4′)(248g)在乙醇(2.4L)中的溶液搅拌4小时。其次，在室温下搅拌此乙醇溶液16小时。随后在冰冷却下搅拌该乙醇溶液3小时。过滤沉淀的晶体，用乙醇(320mL)洗涤，并在减压下干燥，以给出结构式(4′)表示的标题化合物5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐(142g，通过两个步骤的总产率：43.5％，HPLC纯度：＞99％)。
实施例2
(由硼氢化钠和乙酸制备的三乙酰氧基硼氢化钠用作还原剂)
步骤1：制造4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯
将结构式(1)表示的2-氨基-5-甲基吡啶(100g，0.925mol)加入硼氢化钠(38.5g，1.02mol)在甲苯(600mL)中的悬浮液以制备反应溶液。此反应溶液在52℃下搅拌1小时。在冰冷却下冷却此反应溶液，然后在4-6℃下将乙酸(183g，3.05mol)逐滴加入该反应溶液。所述反应溶液在相同温度下搅拌15小时，然后在50℃下搅拌1小时。
将结构式(2′)表示的4-哌啶酮-1-甲酸乙酯(238g，1.39mol)在甲苯(150mL)中的溶液逐滴加入所述反应溶液，并将所得混合物在60℃下搅拌4小时。将所述反应溶液冷却到接近室温，然后加入水(800mL)。搅拌所得混合物30分钟，然后加入浓盐酸(400mL)，并且搅拌混合物16小时以分离溶液。用乙酸乙酯(750mL)洗涤含水层。得到的含水层(1,650mL)用12N氢氧化钠水溶液(540mL)调至pH 9。所述含水层用乙酸乙酯(800mL和400mL)萃取两次，随后用水和饱和盐水(300mL+100mL)将结合的有机层洗涤两次并用饱和盐水(300mL)洗涤一次。所述有机层随后经无水硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，以给出结构式(3′)表示的标题化合物4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(249g)。此产物未经特别纯化而经历下一步骤。
步骤2：制造5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐
将30重量％溴化氢-乙酸溶液(998g，3.70mol)和水(66.6mL)加入结构式(3′)表示的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(249g，约0.925mol)在乙酸(320mL)中的溶液。随后在120℃下搅拌所得混合物4小时。将反应溶液冷却到室温，然后添加甲醇(640mL)和乙酸乙酯(3.2L)，并在室温下搅拌16小时。过滤沉淀的晶体，并用乙酸乙酯(320mL)洗涤，以给出结构式(4′)表示的粗5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐(湿重375g，以下称作粗标题化合物(4′))。
在回流条件下将粗标题化合物(4′)(375g)在乙醇(2.4L)中的溶液搅拌4小时，然后在室温下搅拌16小时，并在冰冷却下搅拌3小时。过滤沉淀的晶体，用乙醇(320mL)洗涤，并在减压下干燥，以给出由结构式(4′)表示的标题化合物5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶二氢溴酸盐(203g，通过两个步骤的总产率：62.1％，HPLC纯度：＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.85(m，2H)，2.11-2.14(m，2H)，2.20(s，3H)，3.01-3.06(m，2H)，3.37-3.42(m，2H)，4.04-4.09(m，1H)，7.13(d，1H，J＝9.3Hz)，7.77(s，1H)，7.81(d，1H，J＝9.3Hz)，8.73(br，1H)，8.85(br，1H)。
由以上比较实施例和实施例，可见当用甲苯(其为芳香族单环烃的实例)作为反应溶剂进行还原性胺化反应时，4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯的产率显著地高于当用四氢呋喃或1，2-二氯乙烷进行反应时。
另外，根据本实施方案，即使使用100g的2-氨基-5-甲基吡啶原料化合物时，也安全地并以良好的产率获得4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯。此外，由此4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯衍生的5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶盐具有高纯度。特别地，在实施例2中，所述反应可在甚至更温和的条件下进行。而且，产率甚至比实施例1中的更高。因此，根据本实施方案的制造方法甚至可用于工业规模生产。
工业实用性
本发明建立了由2-氨基-5-甲基吡啶和4-哌啶酮-1-甲酸衍生物制造4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的新的制造方法。此制造方法适合作为工业制造方法，因为它可在温和的反应条件下以良好的产率获得4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物，而不使用重金属试剂比如钯。另外，由4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物衍生的5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶具有高纯度。利用该5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶作为原料，可生成N-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(4-哌啶基)-2-呋喃甲酰胺衍生物，其为一种阿片μ拮抗剂。

Claims (8)

1.一种用于制造以下结构式(3)表示的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物，或者其药学上可接受的盐的方法，
Figure FPA00001516885600011
(其中R表示具有1-6个碳原子的线性或支化的烷基或者具有7-12个碳原子的芳烷基)，所述方法包含：
使以下结构式(1)表示的2-氨基-5-甲基吡啶
Figure FPA00001516885600012
与以下结构式(2)表示的4-哌啶酮-1-甲酸衍生物，
Figure FPA00001516885600013
(其中R具有与上式(3)相同的定义)，在具有芳香族单环烃作为反应介质的反应溶液中在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，或者在其中已预先加入硼氢化钠和乙酸的反应溶液中反应。
2.根据权利要求1的制造方法，其中所述芳香族单环烃为甲苯。
3.根据权利要求1的制造方法，其中所述2-氨基-5-甲基吡啶和所述4-哌啶酮-1-甲酸衍生物在已预先向反应溶液加入了硼氢化钠和乙酸之后的反应溶液中反应。
4.根据权利要求1至3任意一项的制造方法，其中反应温度为50至70℃。
5.根据权利要求1至4任意一项的制造方法，其中将乙酸加入其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液中，和
然后将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入该反应溶液中。
6.根据权利要求5的制造方法，其中将其中存在2-氨基-5-甲基吡啶和硼氢化钠的反应溶液加热到40-60℃的温度并搅拌0.5至3小时，
然后将该反应溶液冷却到0-20℃的温度然后加入乙酸，和
将4-哌啶酮-1-甲酸衍生物加入该反应溶液中。
7.一种用于制造以下结构式(4)表示的5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶，或者其药学上可接受的盐的方法，
Figure FPA00001516885600021
所述方法包含：
用酸或碱水解通过权利要求1至6任意一项的制造方法获得的4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物。
8.根据权利要求7的制造方法，在溴化氢-乙酸溶液中加热至回流的同时水解所述4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物。
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