CN1849307A - 作为5－ht1f激动剂的取代的2－羰基氨基－6－哌啶氨基吡啶和取代的1－羰基氨基－3－哌啶氨基苯 - Google Patents

作为5－ht1f激动剂的取代的2－羰基氨基－6－哌啶氨基吡啶和取代的1－羰基氨基－3－哌啶氨基苯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中；X为－C(R3c)＝或－N＝；R1为C2－C6烷基、取代的C2－C6烷基、C3－C7环烷基、取代的C3－C7环烷基、苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；R2为氢、C1－C3n－烷基、C3－C6环烷基－C1－C3烷基或式II的基团，条件是当R1为C2－C6烷基或取代的C2－C6烷基时，R2为氢或甲基；R3a、R3b，及当X为－C(R3c)＝时，R3c分别独立为氢、氟或甲基，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个不是氢；R4为氢或C1－C3烷基；R5为氢、C1－C3烷基或C3－C6环烷基羰基，条件是当R3a不为氢时，R5为氢；R6为氢或C1－C6烷基；n为包含端点在内的1－6的整数。本发明化合物适用于活化5－HT1F受体，抑制神经元蛋白外渗并用于治疗或预防哺乳动物偏头痛。

Description

作为5-HT1F激动剂的取代的2-羰基氨基-6-哌啶氨基吡啶和取代的1- 羰基氨基-3-哌啶氨基苯
                  发明背景
从1938年Graham和Wolff.Arch.Neurol.Psychiatry，39：737-63，1938的著作提出关于偏头痛的病理生理学理论以来，直到最近，该理论一直处于优势地位。他们提出引起偏头痛的原因是颅外的血管扩张。此观点得到了麦角生物碱类和舒马曲坦知识的支持，它们是一种不能通过血-脑屏障的亲水性5-HT1激动剂，可引起头部血管平滑肌收缩并对治疗偏头痛有效。Humphrey，et al.，Ann.NYAcad.Sci.，600：587-600，1990。但是，Moskowitz最近的著作表明，偏头痛的发生与血管直径的变化无关。Cephalalgia，12：5-7，1992。
Moskowitz提出了目前未知的触发器，可触发在头部组织中神经支配脉管系统的三叉神经节的疼痛刺激作用。这些释放的神经肽可以激活一系列事件，其结果之一就是疼痛。这种神经源性炎症可以被舒马曲坦和麦角生物碱类阻断，其机制涉及5-HT受体，确信其与位于三叉血管纤维的5-HT1D亚型密切相关。Neurology，43(suppl.3)：S16-S20 1993。实际上，舒马曲坦对5-HT1B和5-HT1D受体具有高度亲和力，分别为Ki＝10.3nM和5.1nM，该活性可能预示了其血管收缩活性。以前早期用于治疗偏头痛的舒马曲坦及其类似化合物倾向于在先有技术偏头痛模型前提下根据其血管收缩活性选择。
5-羟色胺(5-HT)表现出不同的生理活性，这些生理活性是由至少7中受体类型介导的，这些受体类型中最不同的是5-HT1。Kao和其同事分离出一种表达这些5-HT1受体亚型之一的人基因，该5-HT1受体亚型为5-HT1F。Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：408-412，1993。这种5-HT1F受体表现出与其它已讨论的5-羟色胺受体不同的特性。有人发现，舒马曲坦，除了上面提到的对5-HT1B和5-HT1D受体强的亲和力以外，对5-HT1F受体亚型也有亲和力，Ki大约为23nM。这表明了5-HT1F受体在偏头痛中可能存在的作用。
随后出现了各种对5-HT1F受体亚类具有相对选择性的5-HT1F受体激动剂，有证据表明这种选择性通常可降低早期作为治疗偏头痛及其相关病症的潜在试剂的其它化合物的血管收缩特性。
这些5-HT1F受体激动剂中包括下列公开的化合物：
美国专利5,708,187和5,814,653，描述了6-取代的-3-氨基(烷基)-四氢咔唑和7-取代的-4-氨基(烷基)环庚三烯并[7，6b]吲哚的一个家族；
美国专利5,521,196，美国专利5,721,252，美国专利5,521,197和WO 96/29075，描述了5-取代的哌啶-3-基-吲哚和5-取代的1，2，3，6四氢吡啶-3-基-吲哚的多种家族；
WO 97/13512描述了5-取代的3-氨基乙基吲哚的一个家族；
WO 98/46570描述了5-取代的吲哚，吡咯并[3，2-b]吡啶，苯并呋喃和苯并噻吩的一个家族，其3-位被八氢中氮茚基、八氢-2H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]氮杂基、1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚基、1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-喹嗪基或1，4，6，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[1，2-a]氮杂基取代。
WO 98/20875和WO 99/25348描述了5-取代的哌啶-3-基-氮杂吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氢吡啶-3-基-氮杂吲哚两个家族；
WO 00/00487描述了5-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-3-基)吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃和苯并噻吩的一个家族；
WO 98/08502描述了8-取代的-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和9-取代的-2-氨基环庚三烯并[b]苯并呋喃的一个家族；
WO 98/55115描述了3-氨基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-6-氨甲酰和4-氨基-10H-环庚三烯并[7，6-b]吲哚-7-氨甲酰的一个家族；
WO 98/15545描述了3，5-二取代的吲哚和苯并呋喃的一个精选家族；
WO 00/00490描述了5-烯丙基-取代的(哌啶-3-基和1，2，3，6-四氢吡啶-3-基)吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃和苯并噻吩的一个家族；
WO 00/47559描述了4-(3-取代的-苯甲酰)哌啶的一个家族；
WO 00/50426描述了3，5-二取代的氮杂苯并呋喃的一个家族；和
WO 00/34266描述了3-杂芳基-5-(2-(芳基或杂芳基)-2-氧代乙基)吲哚的一个家族。
后续的研究目前令人惊奇地得到新和出乎意料类型的新型选择性5-HT1F激动剂，该类型具有独特的化学和受体结合的特性，它能抑制蛋白外渗，可避免显著的血管收缩活性，并因此可用于治疗偏头痛和其它受体相关病症。
                      发明概述
本发明涉及具有通式I的取代的2-羰基氨基-6-哌啶氨基吡啶和取代的1-羰基氨基-3-哌啶氨基苯化合物：
或其药学上可接受的酸加成盐，其中；
X为-C(R3c)＝或-N＝；
R1为C2-C6烷基、取代的C2-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；
R2为氢、C1-C3n-烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团
Figure A20048002640000121
条件是当R1为C2-C6烷基或取代的C2-C6烷基时，R2为氢或甲基；
R3a、R3b，及当X为-C(R3c)＝时，R3c分别独立为氢、氟或甲基，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个可不为氢；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基羰基，条件是当R3a不为氢时，R5为氢；
R6为氢或C1-C6烷基；
n为包含端点在内的1-6的整数。
本发明还涉及包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及适合激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白外渗和/或治疗或预防哺乳动物特别是人偏头痛的药用组合物，该组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及以及药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
另外，本发明涉及激活哺乳动物特别是人的5-HT1F受体的方法，该方法包括给予需要这种激活的哺乳动物有效量的式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐。
此外，本发明涉及抑制哺乳动物特别是人的神经元蛋白外渗的方法，该方法包括给予需要这种抑制的哺乳动物有效量的式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐。
另外，本发明涉及治疗或预防哺乳动物特别是人的偏头痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的另外一个方面涉及式I化合物作为药物，特别是适合激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白外渗和/或治疗或预防哺乳动物特别是人偏头痛的药物的用途。也就是说，本发明涉及式I化合物激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白外渗和/或治疗或预防哺乳动物特别是人偏头痛的用途。
另外，本发明涉及一种或多种式I化合物在生产激活5-HT1F受体、抑制神经元蛋白外渗和/或治疗或预防哺乳动物特别是人偏头痛的药物中的用途。
此外，本发明提供了治疗和/或预防5-HT1F-介导的病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗和预防的哺乳动物特别是人有效量的式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐。在优选的实施方案中，5-HT1F-介导的病症为神经元蛋白外渗和/或偏头痛。
                      发明详述
以下的详述是为本领域技术人员实施本发明提供帮助。虽然如此，下列叙述不应解释为对本发明的限制，因为本领域普通技术人员可对此处所讨论的实施方案进行修改和变动，而不偏离本发明发现的精神和范围。这些修改和变动仍在本发明的范围内。
本发明的一个实施方案为增强5-HT1F受体激活作用同时避免血管收缩活性的方法，用来治疗哺乳动物5-羟色胺神经传导减少相关的各种病症。这些病症包括偏头痛、周痹、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节功能障碍疼痛、焦虑症、一般焦虑障碍、惊恐性障碍、抑郁症、睡眠障碍、慢性疲乏综合征、月经前期综合征或晚期黄体期综合征、创伤后综合征、失忆症、包括老年性痴呆、社会恐怖症、自闭症的痴呆症、注意缺陷障碍伴多动、行为分裂症、冲动控制障碍、早泄、勃起机能障碍、食欲过盛症、神经性厌食症、酒精中毒、烟草滥用、缄默症和拔毛症。本发明的化合物还可用来预防治疗偏头痛。这些方法中的任一方法都要用式I的化合物。在优选的实施方案中，被给予式I化合物治疗的哺乳动物为人。
在那些实例中，被5-羟色胺激动剂治疗的病症为确定的和公认的类型，其类型可以在各种资源中见到。例如，目前，精神病诊断和统计手册第四版(DSM-IVTM)(1994，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.)，为鉴别上述多种病症提供了一种诊断工具。并且，国际疾病分类法，第十次修订版(ICD-10)，也为上述多种病症提供了分类依据。本领域中的熟练人员将会认识到上述病症的替代命名法，疾病分类方法和分类系统，包括那些在DSM-IV和ICD-10中描述的方法，以及随着医学科学进展而出现的术语和分类系统。
式I化合物激活5-HT1F受体的用途，用来抑制神经元肽类渗出，普通的或归咎于特定的三叉神经节，和/或用来治疗上述任一病症的用途，都是本发明的实施方案。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物偏头痛的方法，比如人，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学有效量的式I化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种预防哺乳动物偏头痛的方法，比如人，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学有效量的式I化合物。
同样，式I化合物，或一种以上式I化合物的复合物，在生产用来激活5-HT1F受体，用来抑制神经元肽类渗出，普通的或归咎于特定的三叉神经节，和/或用来治疗上述任一病症的药物用途，都是本发明的实施方案。
通篇使用的普通化学术语具有其通常的意义。如，术语烷基是指支链或非支链的饱和烃基。术语“n-烷基”是指非支链的烷基。通过说明，但并不限定，术语“C1-C2烷基”是指甲基或乙基。术语“C1-C3n-烷基”是指甲基、乙基和正丙基。术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基。术语“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C6烷基”是指所有具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基。术语“C2-C6烷基”是指所有具有2-6个碳原子的支链或非支链烷基。术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C3-C7环烷基”还包括环庚基。环烷基烷基是指环烷基部分与一个正链烷基相联，例如但不限于“C3-C6环烷基-C1-C3烷基”，是指C3-C6环烷基部分与1-3个碳原子的正链烷基相联。每个烷基、环烷基和环烷基烷基可如本文提供任选被取代。在其中R1为环烷基的化合物中，其中X为-N＝的化合物优选于其中X为-C(R3C)＝的化合物。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苯甲氧基”和“嘧啶基氧基”是指烷基、苯基、苄基或嘧啶基，每个基团分别如本文提供任选被取代，其通过氧原子键合。
术语“烷硫基”、“苯硫基”和“苄硫基”是指烷基、苯基和苄基，每个基团分别如本文提供任选被取代，其通过硫原子键合。
术语“C1-C4酰基”是指甲酰基或C1-C3烷基与一个羰基部分相联。术语“C1-C4烷氧基羰基”是指C1-C4烷氧基与一个羰基部分相联。术语C3-C6环烷基羰基是指C3-C6环烷基与一个羰基部分相联。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选卤素基团为氟、氯和溴。更优选卤素基团为氟和氯。
术语“杂环”用来表示包含选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的饱和或不饱和的5-或6-元环，所述环任选与苯环稠合。为了本发明的目的，示例性的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等等。为了本发明的目的，示例性的苯并稠杂环包括异喹啉基，苯并唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻唑基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基等等，所有这些基团都可被任选取代，也包括当杂环为苯并稠杂环是在苯并环上被任选取代。
在一个实施方案中，优选的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、N-甲基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，所有所述基团都可被任选取代。
在又一个实施方案中，优选的杂环包括吡啶基、噻吩基和呋喃基，所有所述基团都可被任选取代。
取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷硫基，意思是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷硫基分别被选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基一次或多次独立取代。环烷基烷基部分上的取代可以在环部分，也可以在烷基连接部分。优选的取代包括被卤素1-5次取代，每个独立选择，或被卤素1-3次取代和被独立选自羟基和C1-C3烷氧基的取代基1-2次取代，或被独立选自羟基和C1-C3烷氧基的基团1-3次取代，条件是不超过一个羟基和/或烷氧基通过同一个碳原子相连。
术语“取代苯基”和“取代杂环”指的是任一实例的环部分是由一个或多个卤素取代基取代。优选1-5个，更优选1-3个，每个独立选择；或由一个或多个取代基取代，优选1-2个取代基，独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基，其中每个烷基、烷氧基和烷硫基取代基可被C1-C2烷氧基或选自氟和氯的1-5个卤素基团进一步独立取代；或由选自苯氧基、苯甲氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基取代，其中苯氧基、苯甲氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基部分可被1-2个选自卤素C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的基团进一步取代，其中每个烷基和烷氧基可被1-3个氟原子进一步取代；或由选自C1-C4酰基和C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并可被0-1个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基的取代基进一步取代。当一个取代基为卤素时，优选的卤素基团为氟、氯和溴。
在另一个实施方案中，“取代苯基”和“取代杂环”的优选取代基包括具有1个或多个卤素的取代基，优选1-5个，更有选1-3个，独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基，其中每个烷基和烷氧基可被1-5个选自氟或氯的卤素基团进一步独立取代。
在另一个实施方案中，“取代苯基”的优选取代基包括具有1-3个独立选自卤素基团的取代基；或由独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基的1-2个取代基取代。
此处所用的所写如下定义：
BINAP表示2，2′-二(二苯膦基)-1，1′联萘。
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
DMSO表示二甲亚砜。
Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2表示二乙酸钯。
THF表示四氢呋喃。
本说明书所用术语“氨基保护基团”是指与化合物其它功能基团反应时，通常用来阻断或保护功能性氨基的取代基。例如这样的氨基保护基团包括甲酰基、三苯甲基、苯二酰亚胺基、乙酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，氨基甲酰酯类阻断基团如苯甲氧基羰基，9-芴甲氧羰基(“FMOC”)，叔丁氧基羰基(t-BOC)等等；以及类似的氨基保护基团。所用氨基保护基团的种类并不严格，只要该氨基基团衍生物对随后在分子其它位置进行的反应的条件稳定并可在合适位点被除去而不影响分子的剩余部分就可以。本领域普通技术人员对氨基保护基团的选择和使用(添加和随后除去)非常熟悉。通过以上术语表示的基团的其它实例描述于T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd edition，John Wiley and Sons，New York，NY，1999，chapter 7中，下文称为″Greene″。
此处所用的术语“药用的”和“药学可接受的”为形容词，意思是对受者基本无毒的和基本无害的。
关于“药用组合物”，其更多是指载体、溶剂、辅料和盐必须与组合物中的活性成分相容(如式I的化合物)。本领域的普通技术人员都明白术语“药用制剂”和“药用组合物”一般是可互换的，并且它们这样被使用是为了本申请的目的。
术语“酸加成盐”是指化合物与无机或有机酸反应所制备的化合物的盐。本发明的化合物与很多种类的有机和无机酸形成药学可接受的酸加成盐，这些有机和无机酸包括常用于药物化学的生理学可接受盐。这类盐也是本发明的实施方案。“药学可接受(酸)加成盐”是由本领域中众所周知的药学可接受酸形成的。这类盐包括本领域中技术人员熟知的Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，R Pharm.Sci.，66：1，(1977)中举出的药学可接受盐。
常用于形成这些盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等等。常用于形成这些盐的有机酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等等。因此这些药学可接受盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐、  苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙醇酸盐等等。众所周知，这些化合物可以不同的摩尔比率成盐，得到例如半酸、单酸和二酸盐等等。
术语“有效量”意思是能激活5-HT1F受体和/或抑制神经元蛋白渗出的式I化合物的量。
术语“合适的溶剂”是指对进行的反应为惰性、能充分溶解反
术语“合适的溶剂”是指对进行的反应为惰性、能充分溶解反应物提供在其中可完成所需反应的介质的任何溶剂或溶剂的混合物。
显而易见地，本发明的化合物可能以立体异构体形式存在。因此，所有的对映体、非对映体及其混合物，都包括在本发明的范围内。其中本申请中特有的立体化学是经过鉴定的，所用Cahn-Prelog-Ingold的(R)和(S)命名，以及相对立体化学的顺式和反式命名是指特异异构体和相对立体化学。本发明中所有的对映体、非对映体及其混合物都包括在本发明范围内，优选的实施方案为单一对映体和单一非对映体。
本发明中所有的化合物都可用作5-HT1F激动剂，某些种类为优选的，如，具有下列列举选择的取代基化合物：化合物其中
1)R1为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；
2)R1为取代苯基；
3)R1为单或二取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、苯甲氧基、氰基和硝基；
4)R1为单或二取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基；
5)R1为单或二取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
6)R1为单、二或三卤素取代的苯基；
7)R1为杂环或取代杂环；
8)R1为杂环或取代杂环，其中杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、苯并唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基；
9)R1为取代的或未取代的杂环，其中杂环选自吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基和噻唑烷基；
10)R1为取代的或未取代的杂环，其中杂环选自吡啶基、噻吩基和呋喃基；11)R1为单、二或三卤素取代的杂环，每个卤素基团为独立选择；
12)R1为单或二取代的杂环，其中一个取代基选自C1-C2烷氧基、苯氧基和苯硫基；
13)R1为单取代的杂环，其中所述取代基为卤素或硝基；
14)R1为单卤素取代的杂环；
15)R1为未取代的杂环；
16)R1为C2-C6烷基；
17)R1为被卤素1-5次取代的C2-C6烷基；
18)R1为C3-C7环烷基；
19)R1为C3-C7环烷基，X is-N＝；
20)R1为环丙基；
21)R2为氢或C1-C3烷基；
22)R2为氢或甲基；
23)R2为吡唑基烷基或N-取代的吡唑基烷基；
24)R2为吡唑-4-基-乙基；
25)R2为1-(C1-C3烷基)吡唑-4-基-乙基；
26)R2为环丙基甲基；
27)R3a、R3b和R3c若存在，各自为氢；
28)R3b或R3c其中之一若存在，为氟；
29)R4为氢；
30)当X为-C(R3C)＝时，R4为甲基；
31)R5为氢；
32)R5为甲基；
33)R3a、R3b和R3C若存在，为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢；
34)R3a、R3b和R3C若存在，为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢，且R4为氢；
35)R3a、R3b和R3C若存在，为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4为氢，且R5为氢或甲基；
36)R3b和R3C若存在，为氢或氟，条件是R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4为氢，且R5为氢或甲基；
37)R2为氢或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自为氢或氟，条件是R3A、R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4为氢，且R5为氢或甲基；
38)R1为单、二或三取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙基，R2为氢或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4为氢，且R5为氢或甲基；
39)R1为单、二或三取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤素，R2为氢或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4为氢，且R5为氢或甲基；
40)R1为取代或未取代的杂环，选自吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，R2为氢或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4氢，且R5为氢或甲基；
41)R1为取代或未取代的杂环，选自吡啶基、噻吩基和呋喃基，R2为氢或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3C中不超过一个不为氢，R4为氢，且R5为氢或甲基；
应该了解上述种类可以被混合形成更优选的种类，如优选两种
42)任一优选种类1)-20)与任一优选种类21)-26)的组合物；
43)任一优选种类42)与优选种类27)或28)的组合物；
44)任一优选种类42)或43)与优选种类29)或30)的组合物；
45)任一优选种类42)、43)或44)与优选种类31)或32)的组合物；
本发明的化合物可通过许多可选择的路线被合成。方案1-7涉及其中X为-C(R3c)＝的化合物的合成。方案8和9涉及其中X为-N＝的化合物的合成。这些方案中的反应步骤的合适的反应条件在此领域中是众所周知的，溶剂和辅助试剂的适当的取代也在本领域范围内。同样，本领域中技术人员将会理解合成中间体可通过各种所需的众所周知的技术分离和/或纯化，经常地，很少或不经过提纯，各种中间体可直接用于后面的合成步骤。所有的取代基，除非另有说明，都如前述定义，所有的试剂都是本领域中众所周知的。
方案1：
Figure A20048002640000221
其中X为-CH＝的本发明的化合物可依照上述方案1的方法来合成，其中R7为C1-C3n-烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团，如上，或合适的氮保护基团。该方案包含任选R3-取代的3-氨基硝基苯与适当哌啶-4-酮试剂的还原胺化反应，然后是硝基还原发应，最后是伯胺与适当的R1-酰氯的酰化反应。任选地，然后可以进行另一个还原胺化反应得到其中R5不为H的化合物。其中R7为保护基团，除去保护基团得到本发明的化合物，其中R2为氢。其中R2不为氢的其它的化合物可直接通过哌啶基氮的烷基化作用制备。
3-氨基硝基苯与适当的哌啶-4-酮试剂的还原胺化反应可以在惰性试剂如二氯甲烷、THF、甲苯或类似的试剂中，在大约0-40℃的典型的温度下，在硼氢化物如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等存在下进行。优选地，反应在二氯甲烷中，室温下，在三乙酰氧基硼氢化钠地存在下进行。硝基功能团的还原是在Pd/C存在下，通过催化氢化作用，在适当的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或类似的溶剂中，在大约20-40℃的典型温度下进行。优选地，氢化作用是在室温下于甲醇中进行。最终地，伯胺的酰化作用是与过量的酰氯反应，典型的在大约1.1-1.3当量，在有机碱如三乙胺、Hunig′s base等存在下，在适当的溶剂如THF、CH2Cl2、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、丙酮等中，在大约0-40℃的典型温度下进行。优选地，酰化作用是在THF、丙酮或乙酸乙酯与1.1当量的酰氯在室温下在2.2当量的三乙胺存在下进行。
其中R5为C1-C3烷基的化合物可通过与适当的醛，在有机酸和适合的硼氢化物存在下进行还原胺化制备。优选地，第二步氨化反应在室温下在甲醇与乙酸和氰基硼氢化钠中进行。其中R5为C3-C6环烷基羰基的化合物可通过与适当的环烷基羰基酰氯试剂在与上述类似的的酰化作用下制得。
方案2：
Figure A20048002640000231
可选择地，其中X为-CH＝的本发明的化合物可依照上述方案2的方法合成，其中任选R3-取代的3-氨基硝基苯与适当的R1-酰氯先进行缩合反应，然后是硝基还原和与适当的哌啶-4-酮试剂的还原氨化反应。与方案1一样，R5不为氢的化合物可通过对连接氮原子的再一次还原氨化作用被制得。也同方案1一样，其中R7为保护基团，除去保护基团得到其中R2为氢的本发明的化合物。另外的其中R2不为氢的化合物可直接通过哌啶基氮原子的烷基化作用制得。
典型地，将任选R3-取代的3-氨基硝基苯与适当的溶剂，如二烷、吡啶、THF、N，N-二甲基乙酰胺或类似的溶剂混合。用适当的酰氯(1.0-2.0倍当量)处理混合物。在大约0-40℃搅拌反应2-48小时，比方说(say)在室温下反应16小时。将反应混合物转移到乙酸乙酯或其它合适的溶剂中，依次用HCl(1N)水溶液，NaOH(1N)水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。对有机层进行正常的处理程序得到苯甲酰胺中间体。
将苯甲酰胺中间体加入到SnCl2·2H2O的热乙醇溶液(大约35-70℃，比方说约(say about)55℃)中。加入浓盐酸，然后搅拌并加热混合物在大约50-65℃，比方说约60℃，反应大约20-60分钟，比方说约30分钟。冷却反应混合物，然后用大约pH14的NaOH水溶液碱化。用适当的溶剂萃取产物，如乙酸乙酯等等。对合并的有机层进行正常的处理程序得到氨基苯甲酰胺中间体。
在适当的溶剂如THF、二氯乙烷、二氯甲烷等中，在惰性气体保护下搅拌氨基苯甲酰胺中间体，N-保护的-4-哌啶酮和粉末状的分子筛(4)的混合物。加入冰乙酸。反应大约1-8小时后，比方说约1小时后，加入NaBH(OC(O)CH3)3。让混合物在大约0℃-40℃，比方说约室温下反应大约8-24小时。将反应混合物倒入合适的溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等等中，然后用NaOH水溶液洗涤。对有机层进行正常的处理程序得到所需哌啶基苯甲酰胺。
与方案1一样，如果需要的化，连接氮原子可任选被取代，得到其中R5不为氢的化合物。
方案3：
Figure A20048002640000251
其中X为-CH＝的本发明的化合物也可根据上面的方案3的方法合成，包括保护1，3二氨基苯的一个氨基基团，然后用适当的哌啶-4-酮试剂还原氨化，最后用适当的R1-酰氯酰化伯胺。反应条件与上面的方案1和2中的类似。也要提到，若需要的话，连接氮原子的取代可以在酰化步骤之前或之后进行。
方案4：
其中R3c为氟的本发明的化合物可如方案4被合成。首先是3-氨基-1-氯-2-氟苯与适当的取代的4-哌啶酮的还原氨化反应，接着是将氯转化为氨基，然后是与适当的R1-酰氯化合物缩合。反应条件与上面的方案1-3中的类似。也要提到，若需要的话，连接氮原子的取代可以在酰化步骤之前或之后进行。
方案5：
Figure A20048002640000261
其中R3c为氟和R5为C1-C3烷基的化合物可如方案5被合成，以R5＝甲基为例。首先是1-溴-2-氟苯与适当的取代的4-氨基哌啶缩合，接着是苄基环上的卤化反应，然后将卤素转化为氨基，接下来是与适当的R1-酰氯化合物缩合。
方案6：
其中R3b为氟和R5为C1-C3烷基的本发明的化合物可如方案6被合成，以R5＝甲基为例。首先是1，3-二溴-5-氟苯与适当的取代的4-氨基哌啶缩合，接着是剩下的溴转化为氨基，然后是与适当的R1-酰氯化合物缩合。
可选择地，可首先用1，3-二氟-5-硝基苯与适当的取代的4-氨基哌啶缩合，接着将硝基还原为氨基，然后与适当的R1-酰氯化合物缩合。
典型地，将1，3-二溴-5-氟苯溶解于适当的溶剂，如甲苯、苯等，与甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺、叔丁醇钠、Pd2dba3和BINAP混合，然后加热，例如，加热至50℃-100℃，比方说约80℃，大约1-3小时，比方说约2小时。反应被猝灭，例如通过加入水或其它合适的方法。(3-溴-5-氟苯基)-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-胺中间体可通过普通程序制得，例如，溶剂除去、萃取操作，和/或通过色谱法进一步提纯等等。
然后在苯的3-位氨化(3-溴-5-氟苯基)-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-胺中间体，例如，将中间体与BINAP、Pd2dba3、二苯甲叉基胺(benzhydrylideneamine)和叔丁醇钠，在合适的溶剂中反应，如甲苯等等，在惰性气体保护下反应1-3小时，比方说约2小时，反应温度为50-100℃，比方说约80℃。所得中间体用1M HCL或类似的合适溶剂处理，如THF，在0℃-室温，优选室温反应1-2小时，比方说约1小时。所得中间体，5-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺然后可通过普通程序被分离和提纯，如，但不限于溶剂除去、萃取和/和色谱法等等。
最终的化合物可通过与R1-酰氯缩合被合成。典型地，5-氟氨基苯中间体与适当的酰氯，在适当的溶剂中反应，如二烷、吡啶、DMF或等等，反应温度为室温-100℃，优选50-100℃，直到反应完成，例如，反应1-4小时，比方说约2小时。然后通过加入水猝灭反应，终产物通过正常处理程序纯化。
可选择地，5-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺中间体可通过下述反应制备，将1，3-二氟-5-硝基苯与甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺在乙酸钠存在下，在合适地溶剂中反应，如乙醇或等等，反应大约8-16小时，比方说约12小时，反应温度为大约80-120℃，比方说约100℃，反应在封闭管中进行。然后通过加入水或等等猝灭反应，(3-氟-5-硝基苯基)-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺中间体通过正常程序纯化。然后将硝基还原为氨基，例如，用铁和1M HCL在合适的溶剂中，如甲醇等，处理反应物大约8小时-过夜，比方说约16小时，反应温度大约80-100℃，比方说约100℃。然后5-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺中间体可用普通程序分离和提纯。
方案7：
Figure A20048002640000281
其中R3b为氟和R5为氢的本发明的化合物可通过方案7被合成，其中1，3二溴-5-氟苯转化为1，3-二氨基化合物，然后与适当的R1-酰氯化合物缩合，接下来与适当的取代的4-氨基哌啶进行还原氨化反应。
典型地，将1，3-二溴-5-氟苯、二苯甲酮亚胺、Pd2(dba)3、BINAP和叔丁醇钠在合适的溶剂如甲苯、二甲苯、1，4-二烷等中混合，然后加热，例如，加热至60-130℃反应8-20小时，比方说约15小时。然后用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用有机溶剂萃取几次，如乙酸乙酯、二氯甲烷等。合并有机层，除去溶剂。用合适的溶剂溶解残留物，如THF、乙醚、甲醇等，然后加入盐酸，例如，1-6N HCl，比方说约5N HCI。反应混合物搅拌大约1-3小时，反应温度为大约0-60℃，比方说约室温。然后用稀盐酸稀释反应混合物，用乙酸乙酯/己烷溶剂系统或等效物萃取。用稀盐酸洗涤有机层，水层用NaOH碱化并用有机溶剂如二氯甲烷等萃取。干燥萃取液，过滤，浓缩，用色谱法进一步提纯得到二氨基中间体。
将二氨基中间体合所需R1-酰氯在适当的溶剂中，如二烷、吡啶、THF、或DMF，与适当的叔胺，如三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺混合，在大约0-40℃搅拌，直到反应完成，例如，反应大约2-20小时，比方说约12小时。然后通过加入稀NaOH水溶液猝灭反应。用正常的处理和纯化程序得到酰胺中间体。然后在酰胺中间体、适当的1-取代的或N-保护的4-哌啶酮、乙酸和分子筛(典型地为4)，在适当的溶剂，如THF、二氯乙烷、二氯甲烷等的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物搅拌大约8-20小时，比方说约12小时，反应温度大约0-40℃，比方说约室温。然后用稀NaOH水溶液猝灭反应，用合适的有机溶剂萃取，如二氯甲烷、乙酸乙酯等。干燥有机层，过滤，浓缩，进一步提纯，例如用色谱法，得到所需化合物。当R7为保护基团时，用适当的去保护方法得到其中R2为氢的化合物。如果需要的化，未取代的哌啶基部分可通过普通的还原烷基化作用被烷基化，得到R2不为氢的化合物。
方案8：
Figure A20048002640000301
2，6-二卤吡啶(X＝Cl or Br)与适当取代的4-(甲基氨基)哌啶在碱存在下，如碳酸钾、正丁基锂、氢化钠等等在DMF、乙腈、THF或类似溶剂中烷基化。可选择地，2，6-二卤吡啶可用BINAP(或其它可接受配体)、Pd(OAc)2、哌啶和叔丁氧基钠(或其它合适地碱)在甲苯(或类似溶剂)中处理，得到中间体1-甲基-4-(N-(6-卤代吡啶基)甲基氨基哌啶。然后用BINAP(或其它可接受配体)、Pd(OAc)2、二苯甲酮亚胺(或其它胺类等效物)和叔丁氧基钠(或其它合适的碱)在甲苯(或类似溶剂)中处理该卤代吡啶，得到中间体取代的4-(N-(6-氨基吡啶基)甲基氨基哌啶。然后将这种胺用多种酰氯在吡啶、THF、1，4-二烷或类似溶剂中酰化，得到最终产物。类似地，其中R5为乙基或丙基的化合物可由适当的4-(乙基氨基)哌啶或4-(丙基氨基)哌啶制得。
方案9：
Figure A20048002640000311
典型地，将R1-酰氯和2，6-二氨基吡啶的混合物在合适的溶剂中，如二烷、THF、DMF等，在室温-大约100℃，搅拌大约2-20小时，比方说约12小时。正常的工作程序，如萃取、过滤和/或色谱法，得到N-(6-氨基吡啶-2-基)酰胺中间体。
然后在上述中间体与适当的1-取代的4-哌啶酮、乙酸和分子筛的混合物，在适当的溶剂中，如THF、二氯乙烷、二氯甲烷等，加入三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物在大约0-40℃，比方说约室温下搅拌大约8-20小时，比方说约12小时。典型地，再加入等分的哌啶酮试剂和三乙酰氧基硼氢化钠，然后与任何剩下的N-(6-氨基吡啶-2-基)酰胺中间体反应。然后用稀NaOH水溶液猝灭反应。用常规处理和纯化程序得到N-(5-哌啶(pipieridin)-4-基氨基)酰胺化合物。当R7为所需的R2部分时，可用正常的最终纯化程序得到最终产物。当R7为保护基团时，用适当的程序除去保护基团得到R2为氢的化合物。如果需要，这些化合物还可通过众所周知的程序进一步烷基化，得到其中R2不为氢的最终产物。
下列制备和实施例是为实施本发明提供了更好的说明，不应以任何方式解释为对本发明范围的限制。
制备
制备1.N-(3-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000321
混合3-硝基苯胺(3.0g，21.7mmol)，二氯甲烷(100mL)，吡啶(2.11mL，26.0mmol)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.07mL，23.9mmol)。室温搅拌过夜。过滤白色沉淀，用乙醚(2×10mL)冲洗，然后减压干燥得到2-氯-4-氟-N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺(4.92g，77％)。将该2-氯-4-氟-N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺(4.92g，16.7mmol)与乙醇(150mL)、SnCl2·2H2O(18.9g，83.6mmol)和浓盐酸(8.24mL，83.6mmol)混合。氮气保护下搅拌回流2小时。用氨水中和。用硅藻土过滤，并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤，分离滤液，用萃取二氯甲烷(2×80mL)，用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤并浓缩至干，得到米色固状标题中间体(3.04g，69％)：质谱(离子喷雾)：(以下及下文数据中massspectreum(ion spray表示质谱(离子喷物)；anyl calc for表示元素分析计算值；free base表示游离碱；found表示实测值；threoty表示理论值；yield表示产率；NH3 in methanol表示氨的甲醇溶液；mp表示熔点；dec表示分解；methanol表示甲醇；di或mono-hydrochlordie salt表示单或二盐酸盐)。
              m/z＝265.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：10.16(bs，N-H)，7.60(dd，J＝6.2Hz，8.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.5Hz，9.0HZ，1H)，7.30(td，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(bd，J＝7.9Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.2Hz，7.9Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制备2.N-(3-氨基苯基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺
用类似于的制备1方法，用2-氯-6-氟苯甲酰氯(1.0g，3.39mmol)得到标题中间体(820mg，91％)：质谱(离子喷雾)：
       m/z＝265.1(M+1)；1H NMR(MMSO-d6)：10.42(bs，N-H)，7.50(td，J＝6.2Hz，8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.03(t，J＝2.1Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，5.13(bs，2H).
制备3.N-(3-氨基苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000332
用类似于制备1的方法，用2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g，3.59mmol)得到标题中间体(723mg，81％)：质谱(离子喷雾)：
                                                                   m/z＝248.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：10.44(bs，N-H)，7.58-7.50(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.02(t，J＝2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，5.14(bs，2H).
制备4.N-(3-氨基苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000341
用类似于制备1的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯(1.0g，3.59mmol)得到标题中间体(664mg，74％)：质谱(离子喷雾)：
                                                                      m/z＝248.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：10.08(bs，N-H)，7.68(dd，J＝8.1Hz，15.1Hz，1H)，7.38(td，J＝2.5Hz，10.2Hz，1H)，7.18(td，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.01(bs，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(bd，J＝7.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝1.9Hz，8.0Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制备5.N-(3-氨基苯基)-2，4，6-三氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000342
用类似于制备1的方法，用2，4，6-三氟苯甲酰氯(1.0g，3.37mmol)得到标题化合物(485mg，54％)：质谱(离子喷雾)：
                                                                    m/z＝266.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：10.43(bs，N-H)，7.34(t，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H），6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15(bs，2H).
制备6.N-(3-氨基苯基)-2-溴苯甲酰胺
用类似于制备1的方法，用2-溴苯甲酰氯(1.0g，3.11mmol)得到标题中间体(744mg，82％)：质谱(离子喷雾)：
                                                                  m/z＝293.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：10.14(bs，N-H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.37(td，J＝2.5Hz，7.3Hz，1H)，7.07(bs，1H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.74(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.29(bd，J＝8.0Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制备7.N-(3-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺
Figure A20048002640000352
用类似于制备1的方法，用2-氯苯甲酰氯(4.0g，14.5mmol)得到标题中间体(2.8g，78％)：质谱(离子喷雾)：
                                                                  m/z＝247.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：10.16(bs，N-H)，7.54-7.39(m，4H)，7.06(bs，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.28(bd，J＝8.3Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制备8.N-(3-氨基苯基)-2-三氟甲氧基苯甲酰胺
用类似于制备1的方法，用2-三氟甲氧基苯甲酰氯(300mg，1.01mmol)得到白色泡沫状标题中间体(274mg，69％)：质谱(离子喷雾)：
                          m/z＝394.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.18(bs，N-H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70-3.63(bm，1H)，3.38-3.28(bm，1H)，3.85-3.77(bm，2H)，2.30(s，3H)，2.21-2.04(bm，4H)，1.57-1.46(bm，2H).
制备9.(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000361
将二碳酸二叔丁基酯二叔丁基(di-tert-butyl dicarbonate)(5.04g，23.11mmol)的氯仿(100mL+100mL冲洗)溶液加入到1，3-苯二胺(5.0g，46.23mmol)的氯仿(100mL)溶液中。室温下搅拌过夜。用氢氧化钠(IN aq.，200mL)洗涤，并分离有机层。通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1/4-1/1)提纯得到(3-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(4.17g，87％)。
混合(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.156g，0.756mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(0.093mL，0.756mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(208mg，0.982mmol)，乙酸(0.043mL，0.756mmol)和二氯甲烷(8mL)。室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(5mL)稀释，并用氢氧化钠(10mL 1N aq.)洗涤二次。合并有机层用饱合NaCl溶液(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥，减压过滤并浓缩至干。用Biotage硅胶小柱，用快速色谱法提纯，用20/1的二氯甲烷和2N氨甲醇溶液混合液洗脱，得到标题化合物的游离碱。残留物用乙醚溶溶解，并用含醚的氯化氢处理。所得胶状物用乙醚研磨，得到白色固状标题化合物：mp 124-5℃；质谱(离子喷雾)：
                                                          m/z＝306.2(M+1)，1H NMR(CDCl3)：7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(bs，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.42(bs，1H)，6.30-6.27(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.30(bs，1H)，2.80(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.02(m，4H)，1.89(bs，2H)，1.52(s，9H).
制备10.(3-(甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000371
混合(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(制备9，1.15g，3.77mmol)，甲醇(15mL)和甲醛(37％ aq.，0.92mL，11.3mmol)。室温下搅拌45分钟。冷至0℃。加入Add乙酸(0.22mL，3.77mmol)和氰基硼氢化钠(414mg，6.59mmol)。室温下搅拌过夜。浓缩至干。残留物用2/1的乙酸乙酯和己烷(20mL)混合液溶解，并用氢氧化钠(IN aq.，2×20mL)洗涤。分离有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩。通过快速色谱法提纯，用20/1的二氯甲烷和2M氨甲醇溶液混合液洗脱，得到标题化合物(990mg，82％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝320.3(M+1)。
制备11.1-甲基-4-(N-(3-氨基苯基)-N-甲基氨基)哌啶三盐酸盐
在0℃氮气保护下将乙酰氯(5mL)与无水甲醇(10mL)。搅拌1小时。加入(3-(甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(制备10,990mg，3.1mmol)甲醇(2mL)溶液。搅拌过夜。减压浓缩。用乙醚(1mL)研磨，得到标题中间体(671mg，66％)：质谱(游离碱，离子喷雾)：
                                   m/z＝220.3(M+1).Analysis calculated forC13H24Cl3N3Cl3：C，47.50；H，7.36；N，12.78.Found：C，47.28；H，7.28；N，12.46.
制备12.4-(2-羟乙基)-1-异丙基-1H-吡唑
混合2，3-二氢呋喃(25mL，0.33mol)和原甲酸三乙酯(93.3mL，0.56mol)，然后在快速搅拌下缓慢滴加三氟化硼乙醚混合物(2.0mL，0.017mol)。Allow the让反应继续18小时。在60℃，8mmHg真空下蒸馏除去多余的2，3-二氢呋喃和原甲酸三乙酯。在1N HCl中，将剩下的残留物(10g，45mmol)中的一部分与异丙基阱(3.4g，45mmol)加热回流。2小时后，温度降至80℃，反应搅拌18小时。反应混合物冷至室温后，将其用1NNaOH碱化至pH＞12，并用CH2Cl2稀释。分离水层，并用CH2Cl2萃取(两次)，合并有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱法，用0-10％(2M NH3甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到棕色固状标题中间体(3.6g，52％)。质谱(离子喷雾)：
                                     m/z＝155.2(M+1)；1H NMR(DMSO，ppm)7.52(s，1H)，7.24(s，1H)，4.59(t，J＝5.5，10.6Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.51(m，2H0，2.51(m，2H)，1.38(s，3H)，1.35(s，3H)
制备13.2-氯-4-氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺
将4-氟-3-硝基苯胺(1.0g，6.4mmol)与二烷(20mL)混合。用2-氯-4-氟苯甲酰氯(1.6g，8.3mmol)处理混合物。室温下搅拌反应过夜。将反应混合物转移到乙酸乙酯(220mL)中，然后依次用盐酸(1N，50mL)、NaOH水溶液(1N，50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂。用硅胶色谱法进一步提纯残留物，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题中间体(1.7g，85％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝313.0(M+1).
制备14.N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺
将2-氯-4-氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(制备11，1g，3.2mmol)加入到SnCl2·2H2O(3.6g，16mmol)的乙醇(25mL)热溶液(55℃)中。加入浓盐酸(25mL)。搅拌并加热混合物至60℃反应30分钟。放冷，然后用NaOH水溶液碱化混合物至pH14。产物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。用硅胶色谱法进一步提纯残留物，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题中间体(800mg，89％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝283.0(M+1).
制备15.2，4-二氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺
Figure A20048002640000392
用类似于制备13的方法，用4-氟-3-硝基苯胺(1.0g，6.4mmol)，二烷(20mL)和2，4-二氟苯甲酰氯(1.46g，8.3mmol)得到标题中间体(1.6g，84％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝297.0(M+1).
制备16.2，4-二氟-N-(3-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺
Figure A20048002640000393
用类似于制备14的方法，用2，4-二氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(制备13)(1.0g，3.38mmol)，SnCl2·2H2O(3.8g，16.9mmol)，乙醇(25mL)和浓盐酸(25mL)，得到标题中间体(803mg，89％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝267.0(M+1).
制备17.1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶
在350mL二氯乙烷中混合3-硝基苯胺(25.0g，180.0mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(40.9mL，360.0mmol)和乙酸(21.7mL，360.0mmol)。室温下搅拌0.5小时。分几次加入三乙酰氧基硼氢化钠(76.4g，360.0mmol)，室温下搅拌反应混合物2天。加入饱和NaHCO3水溶液结束反应，并分配于CH2Cl2和水之间。调节水相至大约pH8，然后用CH2Cl2萃取3次。合并有机部分，用饱和水溶NaCl液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶色谱法进一步提纯，用1-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到标题中间体(23.8g，56％产率)：质谱(离子喷雾)：
                        m/z＝236.2(M+1)；Anal calc’d for C12H17N3O2·0.3 H2O：Theory：C，59.88；H，7.37；N，17.45.Found：C，60.07；H，7.18；N，17.09.
或者，在3-硝基苯胺(360g，2.6mol)的二氯甲烷(7.2L)溶液中，氮气保护下1小时内分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.38kg，6.5mol)。然后加入乙酸(370mL，6.5mol)控制速度使Tmass不超过25℃，随后加入1-甲基4-哌啶酮(450g，3.98mol)，加入的时间在150分钟以上，保持温度低于25℃。室温下搅拌混合物3小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(280g，1.32mol)，乙酸(74mL，1.29mol)和1-甲基4-哌啶酮(90g，0.8mol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用水(4L)结束反应，并用30％氢氧化钠调节pH8-9。萃取有机层并用二氯甲烷(2L)洗涤水层。用水洗涤合并的有机层(1L)，用硫酸镁(100g)干燥，然后浓缩(2X)。过滤所得混悬液，用二氯甲烷(500mL)洗涤，减压浓缩滤液(40℃)，得到橙色固状1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶粗品(620g)。将1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(590g)粗品悬浮于水(5.9L)和异丙醇(590mL)混合液中。室温下搅拌混合物5小时。过滤所得黄色结晶，用水(600mL)和异丙醇(60mL)混合液冲洗，然后室温下减压干燥过夜，得到1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(524g，94％产率)。
制备18.1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶三乙酸盐
Figure A20048002640000411
在300mL乙醇中混合1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(制备17)(8.2g，34.8mmol)，乙酸(6.3g，110mmol)和钯碳(10％，2.1g)。抽空反应烧瓶气体，充入氢气(大气压)，在室温下搅拌18小时。用硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，然后浓缩，得到13.1g标题中间体，典型地，该中间体不经进一步提纯，直接用于下一步反应。将通过溶解三乙酸盐进一步纯化的小量游离碱胺样品溶于甲醇中，装入1g强阳离子交换柱(mega bond elut(D，Varian)，用甲醇洗涤，用2M NH3的甲醇溶液洗脱，然后真空浓缩：质谱(离子喷雾)：
m/z＝206.2(M+1)；1HNMRδ(CDCl3，ppm)6.93(t，J＝7.9，15.8Hz，1H)，6.03(d，J＝7.9Hz，2H)，5.94(s，1H)，3.46(bs，3H)，3.24(bs，1H)，2.79(m，2H)，2.28(s，3H)，2.10(m，4H)，1.40(m，2H).
可选择地，向2L Parr瓶中装入1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(100g；0.425mol)，10％Pd/C(5g)和甲醇(1L)。在4atm初始氢气压力下，振摇混合物过夜，保持低于35℃。滤去催化剂并用甲醇(100mL)洗涤。减压浓缩滤液得到红色油状1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶(95.7g，100％产率)，室温放置结晶。
制备19.1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)哌啶
Figure A20048002640000421
混合3-氯-2-氟苯胺(4.37g，30mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(3.39g，30mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(5.26g，33mmol)和乙酸(5.4g，90mmol)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配在二氯甲烷和含NH4OH的NaCl饱和水溶液之间，用无水硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶柱(110g)提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到2.34g标题化合物(32％产率)：质谱(离子喷雾)：
                                         m/z＝243(M+1)；1H NMR(CDCl3)：6.88(ddd，1H)，6.63(ddd，1H)，6.56(dd，1H)，3.85(br d，1H)，3.28(m，1H)，2.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.13(m，2H)，2.04(m，1H)，1.53(m，2H).(file：mn4-b6k-284-2)
制备20.2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺
Figure A20048002640000422
将1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基基氨基)哌啶(制备19)(0.439g，1.8mmol)，二苯甲酮亚胺(0.393g)，Pd2(dba)3(4.1mg)，2-(二环己基膦基)联苯(4.7mg)和叔丁醇钠(0.242g)与甲苯(5mL)混合，然后加热回流过夜。将反应混合物溶于甲醇，过滤，通过强阳离子交换柱(10g)，用洗涤甲醇，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，蒸去溶剂，再用硅胶柱进一步提纯(35g，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱)，得到1-甲基-4-(3-二苯甲叉氨基-2-氟苯基氨基)哌啶(0.372g)粗品。将1N HCl(2mL)加入到二苯甲叉基中间体的THF(10mL)溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。用NH4OH碱化，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶柱(10g)提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到标题中间体(0.08g)：质谱(离子喷雾)：
                         m/z＝224(M+1)；1H NMR(CDCl3)：6.75(ddd，1H)，6.12(m，2H)，3.70(br d，1H)，3.62(b rs，2H)，3.25(m，1H)，2.80(m，2H)，2.29(s，3H)，2.10(m，4H)，1.53(m，2H).
制备21.1-甲基-4-(N-(3-氯-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶
在甲醇(50mL)混合1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)哌啶(制备19)(0.961g)，甲醛(37％)(0.973g)，氰基硼氢化钠(0.917g)和乙酸(1.66g)，然后在室温下搅拌过夜。加入甲醛(37％)(0.973g)，氰基硼氢化钠(0.917g)和乙酸(2mL)然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配在二氯甲烷和饱和NaCl水溶液之间，用无水硫酸钠干燥，蒸发，然后用硅胶柱提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到1.06g标题中间体。
制备22.1-甲基-4-(N-(3-氨基-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶
Figure A20048002640000432
加热1-甲基-4-(N-(3-氯-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶(制备21)(0.77g)，二苯甲酮亚胺(0.652g)，Pd2(dba)3(6.9mg)，消旋的BINAP(7.9mg)和叔丁醇钠(0.404g)的甲苯(10mL)溶液混合物44小时。用甲醇稀释反应混合物，装入强阳离子交换柱(10g)，用甲醇洗涤，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，蒸发，并用硅胶柱(110g)提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到0.21g 1-甲基-4-(N-(3-二苯甲叉基氨基-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶。
将2mL 1N HCl加入到二胺(0.21g)溶液中，搅拌30分钟，用NH4OH碱化，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸发并用硅胶(10g)柱提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到44mg标题中间体。
制备23.1-甲基-4-(N-(2-氟苯基)甲基氨基)哌啶
在甲苯(40mL)中混合1-溴-2-氟苯(3.50g)，1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(2.56g)，Pd2(dba)3(0.366g)，消旋的BINAP(0.498g)和叔丁醇钠(2.70g)，然后加热回流2天。通过硅藻土过滤，分配在二氯甲烷和饱和水溶液之间，用无水硫酸钠干燥，蒸发，并用硅胶柱(35g)提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到1.1g标题中间体。
制备24.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-溴苯基)甲基氨基)哌啶
Figure A20048002640000442
将1.6M正丁基锂的己烷溶液(4.3mL)加入到2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.97g)的THF(10mL)溶液中，在-78℃搅拌30分钟。然后分次加入1-甲基-4-(N-(2-氟苯基)甲基氨基)哌啶(制备23，1.02g)的THF(10mL)溶液，并搅拌10分钟。再逐滴加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(1.50g)的THF(10mL)溶液并搅拌1小时。除去冷却浴并搅拌30分钟。分配在乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液之间，用无水硫酸钠干燥，蒸发，并用硅胶柱(110g)提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到得到0.49g标题中间体。
制备25.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氨基苯基)甲基氨基)哌啶
Figure A20048002640000443
在甲苯(10mL)中混合1-甲基-4-(N-(2-氟-3-溴苯基)甲基氨基)哌啶(制备24，0.42g)，二苯甲酮亚胺(0.303g)，Pd2(dba)3(25mg)，消旋的BINAP(35mg)和叔丁醇钠(0.187g)，然后加热回流3小时。反应混合物用甲醇(5mL)稀释，装入强阳离子交换柱(10g)，用洗涤甲醇，用洗2M NH3的甲醇溶液脱，蒸发，并用硅胶柱(10g)进一步提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到0.44g标题中间体。
制备26.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氯苯基)乙基氨基)哌啶
Figure A20048002640000451
将乙醛(0.817g)加入到1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)哌啶(制备19)(0.45g)，氰基硼氢化钠(0.123g)和三氟乙酸(0.633g)的甲醇(20mL)溶液中，然后在密封管中加热，在80℃下反应3天。装入强阳离子交换柱(10g)，用甲醇洗涤，用2M NH3的甲醇溶液洗脱，蒸发，然后用硅胶柱(35g)进一步提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到0.50g无色油状标题中间体：质谱(电子喷雾
                                               m/z＝271(M+1)；1H NMR(CDCl3)：6.94(m，3H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.06(m，1H)，2.84(br d，2H，2.22(s，3H)，1.93(m，2H)，1.74(m，4H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
制备27.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氨基苯基)乙基氨基)哌啶
在甲苯(10mL)中混合1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氯苯基)乙基氨基)哌啶(制备26)(0.367g)，二苯甲酮亚胺(0.295g)，Pd2(dba)3(50mg)，2-(二-叔丁基膦基)二苯基(32mg)和叔丁醇钠(0.182g)，然后加热回流3天。用甲醇(5mL)稀释，加入2mL 5N HCl，30分钟后装入强阳离子交换柱(10g)，用甲醇洗涤，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，蒸发并用硅胶柱(35g)提纯，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到39mg标题化合物：质谱(电子喷雾)m/z＝252(M+1)。
制备28.1-甲基-4-(N-(3-硝基-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶
混合1，3-二氟-5-硝基-苯(1.78mL，15.7mmol)，1-甲基-4-(甲基基氨基)哌啶(2.74mL，18.85mmol)，乙酸钠(2.45g，29.8mmol)和无水乙醇(10mL)在密封管中。加热并在100℃搅拌16小时。冷却反应混合物至室温，然后倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用NaCl水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速色谱法提纯残留物，用10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液洗脱，得到0.06g(1.4％)标题中间体：
                             1H NMR(CDCl3)：7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，6.7(m，1H)，3.6(m，1H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H).
制备29.1-甲基-4-(N-(3-氨基-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶
混合1-甲基-4-(N-(3-硝基-5-氟苯基)甲基基氨基)哌啶(制备28)(0.06g，0.22mmole)，铁粉(0.06g，1.12mmol)，甲醇(5mL)和1M HCl(0.22mL，0.22mmol)，搅拌并加热回流18小时。反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后加入1N氢氧化钠溶液至碱性(pH＝9)。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.036g(69％)标题中间体：
                         1H NMR(CDCl3)：5.9(m，1H)，5.7(m，2H)，3.6(bs，2H)，3.4(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(s，3H)，2.3(s，3H)，2.0(m，2H)1.8(m，2H)，1.7(m，2H).
制备30.1-甲基-4-(N-(3-溴-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶
Figure A20048002640000471
混合1，3-二溴-5-氟苯(5.0g，19.7mmol)，1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(2.58mL，17.7mmol)，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.49g，0.79mmol)，叔丁醇钠(2.57g，27.58mmole)和甲苯(100mL)，搅拌并加热至80℃。10分钟后，加入Pd2(dba)3(0.49g，0.79mmol)。在搅拌3小时后，冷至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至油状物。用硅胶快速色谱法提纯残留物，用10％(2MNH3的甲醇)的CH2Cl2溶液洗脱，得到2.95g(55％)标题中间体：
                                                                       1HNMR(CDCl3)：6.6(s，1H)，6.5(m，1H)，6.3(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(s，3H) 2.3(s，3H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，2H).
制备31.1-甲基-4-(N-(3-氨基-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶
Figure A20048002640000472
混合1-甲基-4-(N-(3-溴-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶(制备30，2.90g，9.63mmol)，二苯甲酮亚胺(1.94mL，11.55mmol)，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.24g，0.39mmol)，叔丁醇钠(1.26g，13.48mmol)和甲苯(60mL)，搅拌并加热至80℃。10分钟后，加入Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)。继续在80℃搅拌3小时后，冷至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将此物质溶于四氢呋喃(120mL)并用1M盐酸(40mL)处理。室温搅拌1小时后，加入2M氢氧化钠溶液至碱性(21mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(75mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至油状物。用硅胶快速色谱法提纯残留物，用10％(2M NH3的甲醇)的CH2Cl2溶液洗脱，得到1.96g(86％)标题化合物。
制备32.1，3-二氨基-5-氟苯
在甲苯(100mL)中加入1，3-二溴-5-氟苯(5.078g，20mmol)，二苯甲酮亚胺(8.700g，48mmol)，Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)，BINAP(747mg，1.2mmol)和叔丁醇钠(4.998g，52mmol)。加热反应混合物至80℃反应15小时。用饱和NaHCO3溶液结束反应。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残留物。残留物溶于THF(80mL)，加入5N HCl(14mL)，并搅拌2小时。用0.1N HCl稀释反应混合物并用乙酸乙酯/己烷(1∶2)萃取两次。用0.1N HCI洗涤合并的有机层，合并水层，用5NNaOH调节pH＞11。用CH2Cl2萃取混浊混合物3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到橙色油状物。用硅胶色谱法提纯，用30-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色油状标题中间体(1.955g，77％)：质谱(离子喷雾)：
                                                  m/z＝127.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：5.82(m，3H)，3.67(s，br，2H).
制备33.1-甲基-4-(N-(6-溴吡啶基)甲基氨基哌啶
Figure A20048002640000482
将2，6-二溴吡啶(5.0g，21.1mmol)，(±)-BINAP(1.09g，1.76mmol)，和Pd2(dba)3(805mg，0.88mmol)溶于甲苯(50mL)中。搅拌并加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(2.56mL，17.6mmol)，然后加入叔丁醇钠(2.37g，24.6mmol)。加热反应混合物至80℃，反应40小时。反应混合物冷至室温，并分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物装入强阳离子交换柱并用甲醇洗涤。用2M氨甲醇溶液洗脱，并真空浓缩。用硅胶色谱柱进一步提纯产物，用2％-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2)梯度洗脱，得到标题中间体(632mg，13％)：质谱(离子喷雾)：
                                                m/z 286.0(M+1)；1H NMR：δ(CDCl3，ppm)7.25(m，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，2.94(m，2H)，2.85(s，3H)，2.30(s，3H)，2.13(m，2H)，1.85(m，2H)，1.68(m，2H).
制备34.1-甲基-4-(N-(6-氨基吡啶基)甲基氨基哌啶
Figure A20048002640000491
在甲苯(20mL)中混合1-甲基-4-(N-(6-溴吡啶基)甲基氨基哌啶(1.02g，3.59mmol)(制备33)，(±)-BINAP(224mg，0.36mmol)，和Pd2(dba)3(164mg，0.18mmol)。在反应中加入二苯甲酮亚胺(723pL，4.31mmol)和叔丁醇钠(483mg，5.03mmol)并加热到80℃反应19小时。冷却反应混合物至室温，分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物溶于50mL 1∶1 THF/H2O并用IN HCl水溶液处理2小时。将溶液装入强阳离子交换柱，并依次用1∶1 THF/H20，甲醇，最后用2M氨甲醇溶液洗涤。真空浓缩碱性洗涤液，残留物用硅胶色谱柱提纯，用2％-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题中间体(459mg，58％)：质谱(离子喷雾)
                                             m/z＝221.2(M+1)；Analysis Calcd forC12H20N4·0.1 CH2Cl2：C，63.51；H，8.90；N，24.49.Found：C，63.42；H，8.56；N，24.25.
制备35.1-甲基-4-(N-(6-氯吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶
将1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(10mL，68.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)并冷至-78℃。在反应混合物中缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(1.6N，43mL，68.8mmol)，然后在-78℃搅拌30分钟。反应升温至室温搅拌30分钟。然后将反应混合物冷至-78℃，并加入2，6-二氯吡啶(11.2g，75.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合物15分钟，升温至室温，然后加热至60℃反应19小时。反应混合物冷至室温，并分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物用硅胶色谱柱提纯用2％-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题中间体(11.91g，72％)：质谱(离子喷雾)：
                                       m/z＝240.1(M+1)；1H NMR：δ(CDCl3，ppm)7.34(t，J＝7.6，16.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(m，1H)，2.94(m，2H)，2.86(s，3H)，2.32(s，3H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H).
制备36.1-甲基-4-(N-(6-氨基吡啶)甲基氨基)哌啶
将1-甲基-4-(N-(6-氯吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶(制备35，1.62g，6.76mmol)，(±)-BINAP(420mg，0.68mmol)和Pd2(dba)3(310mg，0.34mmol)置于甲苯(15mL)中。在反应中加入二苯甲酮亚胺(1.36mL，8.11mmol)和叔丁醇钠(910mg，9.46mmol)并加热至80℃20小时。冷却反应物至室温，并分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物装入强阳离子交换柱，用甲醇洗涤，用2M氨甲醇溶液洗脱，并真空浓缩。将残留物溶于50mL的1∶1 THF/H2O溶液，并用50mL的IN HCl处理2小时。将溶液装入强阳离子交换柱，并依次用1∶1 THF/H2O，甲醇，并最后用2M氨甲醇溶液洗涤。真空浓缩碱性洗涤液，用硅胶色谱柱提纯残留物，用2％-10％(2MNH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题中间体(1.38g，93％)：质谱(离子喷雾)：
                                                m/z＝221.1(M+1)；1H NMR：δ(CDCl3，ppm)7.23(t，J＝9.2，17.2Hz，1H)，5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.13(bs，2H)，2.94(m，2H)，2.81(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(m，2H)，1.84(m，2H)，1.65(m，2H).
制备37.N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000511
在二烷(200mL)中，混合三乙胺(15.8mL，111.0mmol)和2，6-二氨基吡啶(6.5g，59.6mmol)。以小幅增量加入4-氟苯甲酰氯(5.46mL，44.7mmol)加完后，室温搅拌18小时。倒入水中，用乙酸乙酯和水稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取两次，合并有机部分，用硫酸镁干燥，然后浓缩。硅胶色谱法，用0％-10％(2M NH3的甲醇)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题中间体(8.91g，86.3％)：质谱(离子喷雾)：
                                                                         m/z＝232.3(M+1)；Analysis calc’d for C12H10N3OF·0.1 H2O：C，61.85；H，4.41；N，18.03.Found：C，61.75；H，4.08；N，17.66.
制备38.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000521
用类似于制备37的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯，得到褐色固状标题中间体：质谱(离子喷雾)：
                                                                      m/z＝266.2(M+1)；Analysis calc’d for C12H9N3OClF：C，54.25；H，3.41；N，15.82.Found：C，53.98；H，3.23；N，15.54.
制备39.4-(6-(4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000522
将N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺(制备37)(2g，8.3mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(15.0g，83mmol)置于1，2-二氯乙烷(20mL)中。搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.38g，20.8mmol)。搅拌36小时后，用1N NaOH结束反应并用CH2Cl2稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用CH2Cl2吸收，装入两个10g的强阳离子交换柱。依次用CH2Cl2和甲醇洗涤柱子。用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，浓缩，然后用硅胶层析法，用0-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题中间体3.11g(90％)：质谱(离子喷雾)：m/z 415.4(M+1)；mp 82.7℃。
制备40.4-(6-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000531
用类似于制备39的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(制备38，2.0g，7.5mmol)，得到白色固状标题中间体：质谱(离子喷雾)：m/z＝449.4(M+1)；mp 82.0℃。
制备41.4-((6-(4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000532
将4-(6-(4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备39)(3.1g，7.4mmol)和甲醛(37％水溶液)(6.1mL，74mmol)置于甲醇(10mL)中，搅拌36小时。加入氰基硼氢化钠(2.3g，37.0mmol)，并搅拌2小时。用1N NaOH结束反应，并用CH2Cl2稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取两次，然后再用3∶1的CHCl3∶异丙醇溶液萃取一次。合并有机部分，用硫酸镁干燥，然后浓缩。硅胶色谱法，用0-10％(2M NH3甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题中间体(0.97g，30.6％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝429.4(M+1)；mp77.7℃。
制备42.4-((6-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000541
用类似于制备41的方法，用4-(6-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备40，2.1g，4.6mmol)，得到白色固状标题中间体：质谱(离子喷雾)：m/z＝463.3(M+1)；mp 79.1℃。
制备43.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4，6-三氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000542
混合2，4，6-三氟苯甲酰氯(3.891g，20mmol)，2，6-二氨基吡啶(6.548 g，60mmol)和二烷(25mL)，在室温下搅拌1小时，然后加热至40℃反应过夜。用CH2Cl2(100mL)稀释反应混合物，并用0.1NNaOH溶液洗涤。水层用CH2Cl2萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到残留物。硅胶色谱法，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题中间体(3.95g，74％)：质谱(离子喷雾)：
                                                               m/z＝267.9(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.28(s，br，1H)，7.66(d，1H)，7.52(t，1H)，6.78(m，2H)，6.31(d，1H)，4.36(s，br，2H).
制备44.N-(6-氨基-吡啶-2-基)乙酰胺
将2，6-二氨基吡啶(9.822g，90mmol)溶于二烷(100mL)并冷至0℃。在0℃缓慢加入乙酰氯(2.355g，2.1mL，30mmol)并搅拌1小时。除去冰浴，在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液结束反应，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到固体。硅胶色谱法，用60-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题中间体(3.45g，76％)：质谱(离子喷雾)：
                                      ：m/z＝152.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.49(m，3H)，6.28(d，1H)，4.31(s，br，2H)，2.19(s，3H).
制备45.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酰胺
用类似于制备44的方法，用2-氯苯甲酰氯(875mg，5.0mmol)得到白色固状标题中间体(1.172g，95％)：质谱(离子喷雾)
m/z＝247.9(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.37(s，1H)，7.72(m，2H)，7.44(m，4H)，6.31(d，1H)，4.36(s，br，2H).
制备46.N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-溴苯甲酰胺
Figure A20048002640000552
用类似于制备44的方法，用2-溴苯甲酰氯(1.097g，5.0mmol)得到白色固状标题中间体(1.445g，99％)：质谱(离子喷雾)：
m/z＝291.9(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.27(s，br，1H)，7.65(m，4H)，7.34(m，2H)，6.29(d，1H)，4.36(s，br，2H).
制备46.环己烷甲酸(6-氨基吡啶-2-基)酰胺
用类似于制备44的方法，用环己烷甲酰氯(733mg，5.0mmol)得到白色固状标题中间体(1.137g，100％)：质谱(离子喷雾)：
                      m/z＝242.0(M+Na)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.97(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.40(s，br，2H)，2.18(m，1H)，1.81(m，4H)，1.66(1H)，1.46(2H)，1.20(m，3H).
制备48.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000561
将2，6-二氨基吡啶(1.3g，12mmol)溶于二烷(30mL)。加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(768mg，4mmol)。氮气保护下搅拌(40℃，64小时)。将反应混合物转移到乙酸乙酯(150mL)中。用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并用色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)除去杂质，得到标题中间体(820mg，78％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝266.0(M+1).
制备49.N-(6-氨基吡啶-2-基)-3-氯-2，6-二氟苯甲酰胺
Figure A20048002640000562
用类似于制备48的方法，用3-氯-2，6-二氟苯甲酰氯(840mg，4mmol)得到标题中间体(761mg，67％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝284.0(M+1).
制备50.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟-3-甲基苯甲酰胺
Figure A20048002640000563
用类似于制备48的方法，用2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯(760mg，4mmol)得到标题中间体(669mg，64％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝264.1(M+1).
制备51.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氟苯甲酰胺
用类似于制备48的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯(704mg，4mmol，在25℃搅拌16小时)得到标题中间体(625mg，63％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝250.0(M+1).
制备52.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氯苯甲酰胺
Figure A20048002640000572
用类似于制备48的方法，用2，6-二氨基吡啶(2.6g，24mmol)，二烷(75mL)和2，6-二氯苯甲酰氯(1.68g，8mmol)(在25℃搅拌16小时)得到标题中间体(1.5g，66％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝282.0(M+1)
制备53.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺
用类似于制备48的方法，用2，6-二氨基吡啶(2.6g，24mmol)，二烷(75mL)和2，6-二氟苯甲酰氯(1.4g，8mmol)(在25℃搅拌16小时)，得到标题中间体(1.5g，75％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝250.1(M+1)。
制备54.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氯苯甲酰胺
Figure A20048002640000574
用类似于制备48的方法，用2，4-二氯苯甲酰氯(838mg，4mmol)(在0-25℃搅拌16小时)，得到标题中间体(621mg，56％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝282.0(M+1)。
制备55.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4，6-三氯苯甲酰胺
用类似于的方法制备48，用2，6-二氨基吡啶(2.6g，12mmol)，二烷(80mL)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.95g，8mmol)(在0-25℃搅拌16小时)得到标题中间体(1.0g，39％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝316.0(M+1)。
实施例
实施例1.2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
混合2-氯-4-氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备1，200mg，0.756mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(0.093mL，0.756mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(208mg，0.982mmol)，乙酸(0.043mL，0.756mmol)和二氯甲烷(8mL)。室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(5mL)稀释，并用氢氧化钠(10mL 1N aq.)洗涤两次。合并有机层，并用饱和NaCl(10mL)水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，减压过滤并浓缩至干。用快速色谱法提纯，在Biotage硅胶小柱，用20/1二氯甲烷和2N氨甲醇溶液的混合物洗脱，得到标题化合物的游离碱(239mg，87％)。残留物用乙醚溶解，并用含醚的氯化氢处理。所得胶状物用乙醚研磨，得到白色固体状标题化合物(31mg)：mp 180℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝362.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：
                    7.80-7.75(m，2H，7.23(bs，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，3.68(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.36(bs，1H)，2.92-2.81(bm，2H)，2.35(s，3H)，2.82-2.17(bm，2H)，2.10(bd，J＝13.0Hz，2H)，1.64-1.51(bm，2H).Analysis calc’d for C19H23Cl3FN3O：C，51.95；H，5.39；N，9.57.Found：C，52.03；H，5.46；N，9.17.
可选择地，向1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶(92g，17mmol)和三乙胺(156mL，39mmol)的干燥THF(1L)溶液中，在氮气保护下滴加2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.6g，18.6mmol)1小时以上，保持Tmass在20℃-26℃。在室温下搅拌混悬液1小时。用水(100mL)和30％NaOH(40mL)结束反应，得到两相溶液(pH-8-9)。用甲基叔丁基醚(500mL)萃取，用水(100mL)洗涤有机层，硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到无定形固体2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺。用甲基叔丁基醚(400mL)使该固体悬浮，将此混合物加热回流2小时。将该混合物冷至室温，加入环己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(250mL)。过滤所得结晶，用甲基叔丁基醚(160mL)冲洗并在50℃减压干燥过夜得到白色粉末状的2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺(123g，76％产率)。
实施例1A.2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺反丁烯二酸盐。
室温下在2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺(实施例1的游离碱，500mg，1.38mmol)的异丙醇(5mL)混悬液中加入反丁烯二酸(170mg；1.46mmol)。将该混悬液加热回流1小时，冷至室温再搅拌(post-agtated)2小时。过滤结晶，用异丙醇(2×0.5mL)洗涤并在40℃减压干燥，得到白色固体(665mg，100％产率)。将该结晶(100mg；0.21mmol)再用水(1mL)悬浮并在室温下搅拌。搅拌5分钟后，混悬液成为橙色均质溶液(大约5分钟后)，然后出现微细结晶(大约10分钟后)。混合物再搅拌过夜。然后过滤该混悬液，用水(0.1mL)洗涤固体，并减压干燥，得到纯白色标题化合物(76mg，76％产率)。
实施例2.2-氯-4-氟-N-(3-(N-环丙基羰基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000601
混合2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(实施例1，48mg，0.134mmol)，二烷(1mL)和环丙基酰氯(0.013mL，0.148mmol)。在J-.KemReaction Block中振摇并加热(106℃)2小时。装到强阳离子交换柱(Varian)上，用2M氨甲醇溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(54mg，93％)。接下来用与实施例1类似的成盐方法，得到白色固体状的标题化合物(47mg)：mp 133-6℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝430.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：
                                  8.31(bs，N-H)，7.76(dd，J＝6.0Hz，8.6Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，7.09(td，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，2.80(bd，J＝11.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.05(td，J＝2.2Hz，12.1Hz，2H)，1.83-1.69(bm，2H)，1.59-1.37(bm，2H)，1.21-1.13(m，1H)，0.99-0.89(bm，2H)，0.56(bd，J＝7.4Hz，2H).Analysis calc’d for C23H26Cl2FN3O2·0.8H2O：C，57.46；H，5.79；N，8.74.Found：C，57.16；H，5.73；N，8.70.
实施例3.2-氯-4-氟-N-(3-(N-环丁基羰基-N-(1-甲基哌啶-4-yl))氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例2的方法，用环丁基酰氯(0.017mL，0.148mmol)得到白色固体状的标题化合物(游离碱，46mg，78％；盐酸盐，30mg)：质谱(游离碱，离子喷雾)：
                                                        m/z＝444.2(M+1)，1HNMR(freebase，CDCl3)：8.29(bs，N-H)，7.77(dd，J＝6.0Hz，8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.48(bs，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，7.09(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，4.56(tt，J＝4.2Hz，12.1Hz，1H)，2.89-2.76(m，3H)，2.32-2.18(m，5H)，2.06(td，J＝2.1Hz，12.1Hz，2H)，1.82-1.64(bm，6H)，1.54-1.32(bm，2H).Analysis calculated for C24H28Cl2FN3O2·1.0H2O：C，57.83；H，6.07；N，8.43.Found：C，57.77；H，5.97；N，8.36.
实施例2.2-氯-6-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000611
用类似于实施例1的方法，用2-氯-6-氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备2，300mg，1.133mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱358mg，87％；二盐酸盐415mg)：mp 192-4℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝362.0(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.41(bs，N-H)，7.38-7.32(m，1H，7.24(bs，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，7.08(td，J＝0.9Hz，8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，3.69(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.35(bs，N-H)，2.88-2.80(bm，2H)，2.33(s，3H)，2.19(bt，J＝11.2Hz，2H)，2.12-2.05(bm，2H)，1.61-1.50(bm，2H).Analysis calc’d fbrC19H23Cl3FN3O：C，52.49；H，5.33；N，9.66.Found：C，52.24；H，5.43；N，9.27.
实施例5.2，6-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000612
用类似于实施例1的方法，用2，6-二氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备3，300mg，1.208mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱355mg，85％；二盐酸盐411mg)：mp 198℃(dec)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝346.0(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.55(bs，N-H)，7.45-7.36(m，1H)，7.24(t，J＝1.9Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.1Hz，2H)，6.66(dd，J＝1.4Hz，7.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，3.67(bd，J＝8.1Hz，1H)，3.34(bs，N-H)，2.83(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.18(bt，J＝11.6Hz，2H)，2.08(bd，J＝12.7Hz，2H)，1.59-1.48(m，2H).Analysis calc’d forC19H23Cl2F2N3O：C，54.55；H，5.54；N，10.04.Found：C，54.78；H，5.69；N，9.78.
实施例6.2，4-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000621
用类似于实施例1的方法，用2，4-二氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备4，307mg，1.236mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱394mg，92％；二盐酸盐394mg)：mp 262℃(dec)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝346.0(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.20-8.02(m，2H)，7.14(t，J＝1.9Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.92-6.80(m，1H)，6.63(dd，J＝1.3Hz，7.9Hz，1H)，6.33(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，3.58(bd，J＝8.1Hz，1H)，3.27(bs，N-H)，2.73(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.07(bt，J＝11.1Hz，2H)，2.01(bd，J＝12.9Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H).
实施例7.2，4，6-三氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
用类似于实施例1的方法，用2，4，6-三氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备5，290mg，1.089mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱355mg，90％；二盐酸盐355mg)：mp 257℃(dec)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝364.0(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.43(bs，N-H)，7.13(t，J＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(t，J＝8.2Hz，2H)，6.57(ddJ＝1.4Hz，7.8Hz，1H)，6.33(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，3.59(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.25(bs，N-H)，2.72(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.06(bt，J＝11.2Hz，2H)，2.00(bd，J＝11.7Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H).
实施例8.2-溴-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
用类似于实施例1的方法，用2-溴-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备6，304mg，1.044mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱377mg，93％；二盐酸盐395mg)：mp 192-3℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝388.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.65-7.60(m，2H)，7.57(bs，N-H)，7.40(td，J＝1.1Hz，7.5Hz，1H)，7.31(td，J＝1.7Hz，7.8Hz，1H)，7.24(bt，J＝2.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝1.5Hz，7.9Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，3.68(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.38-3.29(bm，1H)，2.82(bd，J＝11.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.17(bt，J＝11.2Hz，2H)，2.08(bd，J＝12.9Hz，2H)，1.58-1.47(m，2H).Analysis calc’d for C19H24BrCl2N3O·0.25H2O：C，49.00；H，5.30；N，9.02.Found：C，49.11；H，5.36；N，8.69.
实施例9.2-氯-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
用类似于实施例1的方法，用2-氯-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备7，300mg，1.216mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱331mg，79％；二盐酸盐333mg)：mp 206-8℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝344.0(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.75(bs，N-H)，7.73(dd，J＝2.0Hz，7.3Hz，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.25(bt，J＝2.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.3Hz，7.9Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，3.67(bd，J＝7.7Hz，1H)，3.39-3.29(bm，1H)，2.83(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.18(bt，J＝11.5Hz，2H)，2.09(bd，J＝12.5Hz，2H)，1.59-1.48(bm，2H).Analysis calc’d for C19H24Cl3N3O·0.5H2O：C，53.60；H，5：92；N，9.87.Found：C，53.94；H，5.91；N，9.70.
实施例10.2-三氟甲氧基-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000641
用类似于实施例1的方法，用2-三氟甲氧基-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制备8，300mg，1.013mmol)得到白色固体状标题化合物(游离碱274mg，69％；二盐酸盐325mg)：mp 159-62℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝394.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.18(bs，N-H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(bs，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.67(bd，J＝7.1Hz，1H)，3.38-3.28(bm，1H)，2.81(bd，J＝9.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.22-2.04(bm，4H)，1.58-1.46(bm，2H).
实施例11.2，6-二氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000642
在混合1-甲基-4-(N-(3-氨基苯基)-N-甲基氨基)哌啶(制备11，101mg，0.307mmol)，二氯甲烷(6mL)和吡啶(0.125mL，1.535mmol)。加入无水(neat)2，6-二氟苯甲酰氯(0.048mL，0.384mmol)并搅拌1小时。用二氯甲烷(5mL)稀释并用氢氧化钠洗涤(1N aq.，2×8mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压过滤并浓缩至干。用快速色谱法提纯，用20/1的二氯甲烷/(2N氨甲醇溶液)混合溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(88mg，80％)。接下来用与实施例1中描述的类似的成盐方法，得到黄色固状标题化合物(89mg)：质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝360.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.56(bs，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00(t，J＝8.2Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，3.71-3.63(bm，1H)，3.14-3.04(bm，2H)，2.82(s，3H)，2.41(bs，3H)，2.11-1.97(bm，2H)，1.79(bd，J＝13Hz，2H).
实施例12.2-氯-4-氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000651
用与实施例11类似的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.049mL，0.384mmol)得到标题化合物(游离碱102mg，89％；二盐酸盐67mg，白色固体)：mp172℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝376.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.80-7.76(m，2H)，7.30(bs，N-H)，7.22-7.18(m，2H)，7.09(td，J＝2.4Hz，8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.03(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23-2.15(bm，2H)，2.01-1.89(bm，2H)，1.76(bd，J＝12.0Hz，2H).Analysiscalc’d for C20H25Cl3FN3O·0.25H2O：C，53.53；H，5.61；N，9.36.Found：C，53.19；H，5.79；N，9.36.
实施例13.2，4，6-三氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
将1-甲基-4-(N-(3-氨基苯基)-N-甲基氨基)哌啶三盐酸盐(制备11，240mg，1.094mmol)的甲醇(2ml)溶液装入强阳离子交换柱(2g小柱，Varian)。用2.0M氨甲醇溶液洗脱，得到相应的游离碱。浓缩至干。将所得棕色油状物溶于二烷(2mL)，并将所得溶液分为两份(2×1mL)。取其中一份加入二烷(1mL)。加入无水2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.052mL，0.401mmol)。在106.5℃振摇并加热2小时。冷至室温并装入强阳离子交换柱(1g小柱，Varian)。用2.0M氨甲醇溶液洗脱。再用快速色谱法提纯，用20/1二氯甲烷和2.0M氨甲醇溶液混合液洗脱，得到标题化合物的游离碱(86mg，62％)。接下来用与与实施例1类似的成盐方法，得到白色固状标题化合物(99mg)：mp199-200℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝378.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.44(bs，N-H)，7.31(bs，1H)，7.19(t，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.73(m，3H)，6.60(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，3.64(tt，J＝4.0Hz，11.9Hz，1H)，3.05(bd，J＝10.8Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.38(s，3H)，2.28-2.17(bm，2H)，2.06-1.92(bm，2H)，1.76(bd，J＝12.2Hz，2h).
实施例14.2-氯-6-氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
用与实施例13类似的方法，用2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.052mL，0.401mmol)得到白色固状标题化合物(游离碱100mg，73％；二盐酸盐114mg)：mp214-7℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：
                                                                   m/z＝376.2(M+1)，1H NMR(free base，CDCl3)：7.44(bs，N-H)，7.39-7.32(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.09(bd，J＝10.1Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33-2.22(bm，2H)，2.12-1.99(bm，2H)，1.79(bd，J＝11.9Hz，2H).Analysis calculated for C20H25Cl3FN3O：C，53.53；H，5.61；N，9.36.Found：C，53.85；H，5.72；N，8.99.
制备56.4-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000671
用类似于实施例1的方法，用1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(158mg，0.793mmol)得到类白色泡沫状标题游离碱化合物(288mg，97％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝446.2(M-1)；1H NMR(CDCl3)：7.81(bs，N-H)，7.76(dd，J＝6.1Hz，8.4Hz，1H)，7.27(bs，1H)，7.19(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.72(bd，J＝7.7Hz，1H)，6.45(bd，J＝8.0Hz，1H)，4.09-3.99(bm，1H)，3.50-3.41(bm，1H)，2.92(bt，J＝11.7Hz，2H)，2.09-2.01(bm，2H)，1.46(s，9H)，1.71-1.54(bm，2H)，1.39-1.33(bm，2H).
实施例15.2-氯-4-氟-N-(3-(哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
在0℃氮气保护下混合乙酰氯(5mL)和无水甲醇(10mL)。0℃下搅拌1小时。加入4-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备56，72mg，0.161mmol)的甲醇(2mL)溶液。搅拌过夜。减压浓缩。用乙醚(1mL)研磨得到淡黄色泡沫状标题化合物：mp255-7℃；质谱(离子喷雾)：
                                            m/z＝348.2(M+1).Analysis calc’dforC18H21Cl3FN3O·1.0H2O：C，49.28；H，5.28；N，9.58.Found：C，49.15；H，4.96；N，9.56.
实施例16.2-氯-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000681
混合2-氯-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(实施例9，100mg，0.240mmol)，甲醇(3mL)和甲醛(37％aq.，0.195mL，2.39mmol)。在室温下搅拌45分钟。冷至0℃。加入乙酸(0.412mL，7.20mmol)和氰基硼氢化钠(26mg，0.420mmol)。室温下搅拌过夜。浓缩至干。残留物用乙酸乙酯和己烷的2/1混合物(8mL)溶解并用氢氧化钠(IN aq.，2×6mL)洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩。用20/1的二氯甲烷和2M氨甲醇溶液混合液通过快速色谱法提纯，得到标题化合物的游离碱(69mg，80％)。接下来用与实施例1类似的成盐方法，得到白色固状标题化合物(83mg，白色固体)：质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝358.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.97(bs，N-H)，7.66(dd，J＝1.7Hz，7.5Hz，1H)，7.42-7.27(m，4H)，7.17(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，3.59(tt，J＝3.9Hz，11.7Hz，1H)，2.90(bd，J＝11.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.26(s，3H)，2.05(td，J＝2.3Hz，12.0Hz，2H)，1.82(qd，J＝3.9Hz，12.0Hz，2H)，1.70(bd，J＝12.0Hz，2H).Analysis calc’d forC20H26Cl3N3O·0.25H2O：C，55.18；H，6.14；N，9.65.Found：C，55.03；H，6.11；N，9.26.
实施例17.2-溴-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000691
用类似于实施例16的方法，用2-溴-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(实施例8，100mg，0.217mmol)得到白色固状标题化合物(游离碱62mg，71％；二盐酸盐73mg)：mp196-7℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝402.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.76(bd，J＝11.3Hz，N-H)，7.66-7.57(m，2H)，7.42-7.16(m，4H)，6.88-6.81(m，1H)，6.63-6.56(m，1H)，3.67-3.55(bm，1H)，2.98-2.89(bm，2H)，2.79(bs，3H)，2.27(bs，3H)，2.13-2.02(bm，2H)，1.92-1.78(bm，2H)，1.77-1.68(bm，2H).Analysis calc’d for C20H26BrCl2N3O·0.5H2O：C，49.61；H，5.62；N，8.68.Found：C，49.84；H，5.85；N，8.36.
实施例18.2，4-二氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000692
用类似于实施例16的方法，用2，4-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(实施例6，100mg，0.239mmol)得到白色固状标题化合物(游离碱79mg，92％；二盐酸盐；94mg)：mp165-8℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝360.3(M+1)，1H NMR(free base，CDCl3)：8.28(bd，J＝13.8Hz，N-H)，8.21-8.12(bm，1H)，7.29-7.23(bm，1H)，7.19(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.77(bm，3H)，6.60(d，J＝7.9Hz，1H)，3.65-3.53(bm，1H)，2.99-2.88(bm，2H)，2.81(s，3H)，2.30(bs，3H)，2.09(bt，J＝11.0Hz，2H)，1.92-1.78(bm，2H)，1.73(bd，J＝11.0Hz，2H).Analysis calc’d forC20H25Cl2F2N3O：C，55.56；H，5.83；N，9.72.Found：C，55.62；H，5.95；N，9.69.
制备57.4-(N-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)苯基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000701
用类似于实施例16的方法，用4-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备56，165mg，0.368mmol)得到标题游离碱化合物(169mg，99％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝462.2(M+1)，1HNMR(CDCl3)：8.13(bs，N-H)，7.67(dd，J＝6.0Hz，8.6Hz，1H)，7.31(bt，J＝2.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.3Hz，8.6Hz，1H)，7.01(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.83(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，4.24-4.14(bm，2H0，3.72(tt，J＝3.8Hz，11.5Hz，1H)，2.76-2.73(m，5H)，1.74-1.56(bm，4H)，1.45(s，9H).
实施例19.2-氯-4-氟-N-(3-(N-哌啶-4-基)甲基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000702
用类似于实施例15的方法，用4-(N-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)苯基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备57，169mg，0.366mmol)得到类白色固状标题化合物：质谱(离子喷雾)：mass spectrum(ion spray)：m/z＝362.1(M+1)；1HNMR(free base，CDCl3)：7.84(bs，N-H)，7.68(dd，J＝6.1Hz，8.6Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.00(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.75(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，3.68-3.59(bm，1H)，3.25-3.08(bm，2H)，2.74(s，3H)，2.73-2.62(bm，2H)，1.81-1.60(bm，4H).Analysis calc’d for C19H23Cl3FN3O·0.1H2O：C，5227；H，5.36；N，9.63.Found：C，52.60；H，5.75；N，9.29.
实施例20.2-氯-4-氟-N-(3-(1-乙基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000711
用类似于实施例1的方法，用1-乙基哌啶-4-酮(0.102mL，0.756mmol)得到白色固状标题化合物(143mg，50％)：质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝376.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.77(bs，N-H)，7.76(dd，J＝6.1Hz，8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(td，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，6.67(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，3.67(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.29(bm，1H)，2.92-2.85(bm，2H)，2.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.16-2.05(bm，4H)，1.55-1.44(bm，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例21.2-氯-4-氟-N-(3-(1-丙基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000712
用类似于实施例1的方法，用1-丙基哌啶-4-酮(0.114mL，0.756mmol)得到白色固状标题化合物(262mg，89％)：质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝390.2(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.89(bs，N-H)，7.71(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)，7.19(bt，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.5Hz，8.6Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(td，J＝2.5Hz，8.1Hz，1H)，6.68(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，3.67(bd，J＝7.8Hz，1H)，3.36-3.26(bm，1H)，2.86(bd，J＝11.6Hz，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.14-2.02(bm，4H)，1.56-1.43(bm，4H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例22.2-氯-4-氟-N-(3-(N-(1-丙基哌啶-4-基)甲基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
用类似于实施例16的方法，用2-氯-4-氟-N-(3-(1-丙基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(实施例21，71mg，0.153mmol)得到白色固状标题化合物(43mg，69％)：质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝404.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.87(bs，N-H)，7.64(dd，J＝6.1Hz，8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.97(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝2.1Hz，8.6Hz，1H)，3.54(tt，J＝3.8Hz，11.7Hz，1H)，2.97(bd，J＝11.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.98(bt，J＝11.7Hz，2H)，1.80(bqd，J＝3.5Hz，12.5Hz，2H)，1.66(bd，J＝11.7Hz，2H)，1.51-1.41(m，2H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例23.2-氯-4-氟-N-(3-(N-(1-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
混合1-异丙基-2-羟乙基-1H-吡唑(制备10，2g，12.9mmol)和溶于30mLTHF的三乙胺(3.6mL，25.9mmol)。加入甲磺酰氯(1.3mL，15.6mmol)并搅拌36小时。用水和乙酸乙酯稀释。分离水层并用CH2Cl2萃取(2次)。合并有机物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。取部分该粗品混合物(55mg，0.237mmol)与2-氯-4-氟-N-(3-(N-哌啶-4-基)甲基氨基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(实施例19，78mg，0.179mmol)，碳酸钾(99mg，0.716mmol)和乙腈(3mL)混合。搅拌并加热在80℃反应过夜。冷至室温，通过硅胶填料过滤。浓缩滤液。用20/1 mixture ofCH2Cl2和2.0M氨甲醇溶液混合液洗脱，通过快速色谱法提纯。将残留物用乙醚溶解，并用含醚氯化氢处理。用乙醚研磨所得胶状物，得到米色固状标题化合物(53mg，60％)：质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝498.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.79(bs，N-H)，7.78(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.29(bs，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.09(td，J＝2.5Hz，8.2Hz，1H)，6.80(bd，J＝7.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.3Hz，8.3Hz，1H)，4.44(septet，J＝6.4Hz，1H)，3.69-3.60(bm，1H)，3.11(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.71-2.64(bm，2H)，2.60-2.55(bm，2H)，2.21-2.11(bm，2H)，1.94-1.83(bm，2H)，1.81-1.74(bm，2H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例24.2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-氟苯基)苯甲酰胺盐酸盐
在加入惰性气体条件下，搅拌2-氯-4-氟-N-(3-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(制备14，481mg，1.7mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(384mg，.42mL，3.4mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)和粉末状分子筛4(1g的物15分钟。加入冰乙酸(306mg，0.3mL，5.1mmol)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(900mg，4.25mmol)。反应过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)，并用NaOH水溶液(2N，30mL)洗涤一次。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用梯度为4％-6％的(2MNH3甲醇)的CH2Cl2溶液通过硅胶层析法进一步提纯残留物，得到的标题化合物游离碱(443mg，69％产率)。将该产物溶于CH2Cl2，并用过量的1.0M HCl的乙醚溶液处理，使其转化为盐酸盐。加入更多的乙醚，使白色固状标题化合物沉淀。质谱(离子喷雾)：m/z＝380.2(M+1)；Analysis calc’d for C19H20ClF2N3O·HCl·H2O：C，52.54；H，5.34；N，9.68.Found：C，52.93；H，5.29；N，9.65；LY 653915：1H NMRδ(methanol-d4)7.72(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.14(m，3H)，3.74(m，1H)，3.62(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.88(s，3H)，2.36(d，2H)，1.93(m，2H)
实施例25.2，4-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-氟苯基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000741
用类似于实施例24的方法，用2，4-二氟-N-(3-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(制备16，452mg，1.7mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(384mg，.42mL，3.4mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末状分子筛4(1g)，冰乙酸(306mg，0.3mL，5.1mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(900mg，4.25mmol)得到标题化合物的游离碱(434mg，70％产率)和标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝364.1(M+1)；元素分析计算值C19H20F3N3O·HCl·H2O：C，54.61；H，5.55；N，10.06.Found：C，54.48；H，5.36；N，9.93；1H NMRδ(methanol-d4)7.79(m，1H)，7.63(d，1H)，7.11(m，4H)，3.74(m，1H)，3.62(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.88(s，3H)，2.36(d，2H)，1.93(m，2H)
实施例26.3-甲基-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)丁酰胺盐酸盐
混合1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶三乙酸盐(制备18，460mg，1.17mmol)和CH2Cl2(13mL)；搅拌并冷至0℃。加入异戊酰氯(135iL，1.05mmol)，并在室温下搅拌18小时。装入5gSCX小柱(mega bondelut，Varian)。用甲醇洗涤树脂，然后用2M氨甲醇溶液洗脱产物。真空浓缩，用硅胶色谱法，用1-15％(2M氨甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脱。将提纯后的油状物(115mg，38％分离产率)溶于甲醇，加入NH4Cl(21.2mg，1eq)固体，然后在室温下对溶液进行超声处理15分钟。真空浓缩，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝290.2(M+1)；Anal calc′d′forC17H28ClN3O·0.1H2O：Theory：C，62.31；H，8.67；N，12.82.Found：C，62.32；H，8.78；N，12.56.
实施例27.4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例26的方法，用4-氟苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(127mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝328.1(M+1)；Anal calc’d for C19H23ClFN3O·0.1H2O：Theory：C，62.41；H，6.39；N，11.49.Found：C，62.13；H，6.55；N，11.14.
实施例28.环丙烷-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)氨甲酰盐酸盐
用类似于实施例26的方法，用环丙烷甲酰氯，得到白色固状标题化合物(80mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝274.1(M+1)；Anal calc’d for C16H24ClN3O·1.0H2O：Theory：C，58.62；H，7.99；N，12.82.Found：C，58.47；H，8.00；N，12.73.
实施例29.2-甲基-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例26的方法，用2-甲基苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(32mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝324.2(M+1)；1HNMRδ(DMSO，ppm)10.02(s，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，4H)，7.02(t，J＝8.1，16.1Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，5.76(m，1H)，3.40(m，2H)，3.11(bs，2H)，2.71(s，3H)，2.36(s，3H)，2.29(s，1H)，2.05(m，2H)，1.70(m，2H)
实施例30.N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)异烟酰胺
Figure A20048002640000762
用类似于实施例26的方法，但不制成盐酸盐，用异烟酰氯(isonicotinyl chloride)，得到黄色油状标题化合物(30mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝310.0(M+1)。
实施例31.2，6-二氯-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000763
用类似于实施例26的方法，用2，6-二氯苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(174mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝378.0(M+1)；1H NMRδ(DMSO，ppm)10.45(s，1H)，7.52(m，2H)，7.22(m，2H)，7.05(t，J＝8.1，16.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(d，J＝7.0Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.17(bs，2H)，2.72(s，3H)，2.30(s，1H)，2.06(m，2H)，1.69(m，2H).
实施例32.N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例26的方法，用2-三氟甲基苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(147mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝378.1(M+1)；1H NMRδ(DMSO，ppm)10.29(s，1H)，7.75(m，2H)，7.21(m，3H)，7.04(t，J＝8.1，16.1Hz，1H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H，6.37(d，J＝7.7Hz，1H)，5.81(d，J＝7.3Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.10(bs，2H)，2.72(s，3H)，2.30(s，1H)，2.06(m，2H)，1.71(m，2H).
实施例33.4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000772
用类似于实施例26的方法，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(174mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝396.1(M+1)；Anal calc’d for C20H22ClF4N3O·0.5H2O：Theory：C，54.49；H，5.26；N，9.53.Found：C，54.88；H，5.56；N，9.89.
实施例34.2，6-二氯--(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000773
将2，6-二氯-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(实施例31，168mg，0.40mmol)溶于5mL甲醇。加入过量的50％甲醛水溶液(600 gel)，然后搅拌反应0.5小时。添加乙酸调节溶液pH＝5，加入氰基硼氢化钠(100mg)，然后再搅拌反应18小时。装入5g SCX小柱(mega bond elut，Varian)。用甲醇洗涤树脂，用2M NH3/甲醇移出产物。将所得油状物(153mg，98％分离产率)溶于甲醇，加入NH4Cl(20.9mg，1eq)固体，然后在室温下对溶液进行超声处理15分钟。真空浓缩，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝392.3(M+1)；mp 164.2℃。
实施例35.4-氟-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000781
用类似于实施例34的方法，用4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(实施例27)，得到白色固状标题化合物(102mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝342.4(M+1)；mp 76.1℃。
实施例36.2-甲基-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例34的方法，用2-甲基-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(实施例39，得到白色固状标题化合物(25mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝338.4(M+1)；mp 82.4℃。
实施例37.4-氟-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例34的方法，用4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例33)，得到白色固状标题化合物(114mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝410.4(M+1)；mp 113.8℃。
实施例38.N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000792
用类似于实施例34的方法，用N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐(实施例32)，得到白色固状标题化合物(125mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝392.4(M+1)；mp 84.5℃。
制备58.(2S，4S)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将N-(3-氨基-苯基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制备1，200mg，0.756mmol)和(2S)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(161mg，0.756mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。加入乙酸(52μL，0.907mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，0.907mmol)，然后在室温下搅拌18小时。加热至45℃反应4小时。将反应冷至室温，然后和甲醇装入强阳离子交换柱。用甲醇洗涤柱子，用2M氨甲醇溶液冲洗，真空浓缩。用柱层析法(20％-75％乙酸乙酯/己烷)提纯得到161mg(46％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：spectrum(ion spray)：m/z462.4(M+1)；1H NMR：δ(CDCl3，ppm)7.76(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.82(m，2H)，3.67(bs，1H)，3.20(m，1H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27，(m，4H).
实施例39.2-氯-4-氟-N-((2S，4S)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
将(2S，4S)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备58，137mg，0.296mmol)溶于甲苯(10mL)中。加入对甲苯磺酰氯(152mg，0.798mmol)并加热至100℃反应2小时。冷至室温，然后和甲醇装入强阳离子交换柱。用甲醇洗涤柱子，用2M氨甲醇溶液冲洗，然后真空浓缩。用柱层析法(0％-15％2MNH3的甲醇溶液/CH2Cl2)提纯，得到油状物。与一当量的溶于甲醇的氯化铵进行超声处理制备盐酸盐，得到75mg(64％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：spectrum(ion spray)：m/z＝362.1(M+1)；1H NMRδ(D2O/DCl，ppm)7.78(s，1H)，7.49(m，3H)，7.21(t，J＝9Hz，18Hz，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，18.0Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)；mp 202℃(dec.).
实施例40.2-氯-N-((2S，4S)-3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000811
将2-氯-4-氟-N-((2S，4S)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(实施例39，50mg，0.125mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入乙酸(22pL，0.375mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(11.8mg，0.188mmol)。冷至0℃然后加入37％甲醛(11.2aL，0.138mmol)。升温至室温，搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。分离有机层，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤，然后真空浓缩。用柱层析法(0％-10％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)提纯，得到油状物。与一当量的溶于甲醇的氯化铵进行超声处理制备盐酸盐，得到28mg(54％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z376.2(M+1)；1H NMRδ(D2O/DCl，ppm)7.71(s，1H)，7.90(m，3H)，7.16(m，2H)，7.02(m，1H)，3.82(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12(m，1H)，2.98(m，1H)，2.68(s，3H)，2.15(m，2H)，1.83(s，1H)，1.72(m，1H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)；mp91-4℃.
制备59.(2R，4R)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20048002640000812
将N-(3-氨基-苯基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制备1，200mg，0.756mmol)和(2R)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(161mg，0.756mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。加入乙酸(52ul，0.907mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，0.907mmol)，然后在室温下搅拌18小时。加热至45℃反应4小时。将反应物冷至室温，然后和甲醇装入强阳离子交换柱。用甲醇洗涤柱子，用2M氨甲醇溶液冲洗，然后真空浓缩。用柱层析法(20％-75％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到80mg(23％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：spectrum(ion spray)：m/z＝462.4(M+1)；1H NMR：δ(CDCl3，ppm)7.76(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.82(m，2H)，3.67(bs，1H)，3.20(m，1H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27，(m，4H).
实施例41.2-氯-4-氟-N-((2R，4R)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000821
将(2R，4R)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备59，119mg，0.258mmol)溶于甲苯(5mL)中。加入对甲苯磺酰氯(152mg，0.798mmol)，然后加热至100℃反应3小时。冷至室温，然后和装入强阳离子交换柱。用甲醇洗涤柱子，用2M氨甲醇溶液冲洗，然后真空浓缩。用柱色谱法(0％-10％2MNH3的甲醇溶液/CH2CI2)提纯，得到油状物。与一当量的溶于甲醇的氯化铵进行超声处理制备盐酸盐，得到40mg(39％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：spectrum(ion spray)：m/z＝362.1(M+1)；1H NMRδ(D2O/DCl，ppm)7.78(s，1H)，7.49(m，3H)，7.21(t，J＝9.0Hz，18.0Hz，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，18.0Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)；mp 182-5℃.
实施例42.2-氯-N-((2R，4R)-3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000831
将2-氯-4-氟-N-((2R，4R)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(实施例41，30mg，0.075mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入乙酸(13u.L，0.225mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(7.1mg，0.113mmol)。冷至0℃，然后加入37％甲醛(6.7μL，0.083mmol)。升温至室温，然后搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。分离有机层，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤，然后真空浓缩。用柱层析法(0％-10％2M NH3 in甲醇/CH2Cl2)提纯，得到油状物。与一当量的溶于甲醇的氯化铵进行超声处理制备盐酸盐，得到21mg(68％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝376.4(M+1)；mp 159-62℃.
实施例43.2-氯-4-氟-N-(2-氟-3-(1-甲基-哌啶基氨基)-苯基)-苯甲酰胺
在1，4-二烷(5mL)中，混合2-氟-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制备20)(0.08g)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(83mg)，然后加热回流2小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液之间，用无水硫酸钠干燥，蒸发，然后用硅胶柱(10g)(二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度洗脱)提纯，得到0.106g标题化合物(78％产率)：质谱(离子喷雾)：
                                                            m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.19(brs，1H)，7.83(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.19(dd，1H0，7.09(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，6.52(ddd，1H)，3.76(brd，1H)，3.29(m，1H)，2.81(brd，2H)，2.29(s，3H)，2.13(m，2H)，2.05(m，2H)，1.52(m，2H).
将该苯甲酰胺溶于甲醇，加入0.28mL 1N HCl乙醚溶液，然后蒸发，得到其单盐酸盐。
实施例44.2-氯-4-氟-N-(2-氟-3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20048002640000841
将2-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制备22，44mg)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(40mg)混合物的1，4-二烷(5mL)溶液加热回流2小时。用甲醇(5mL)稀释反应混合物，然后装入强阳离子交换柱(10g)。用甲醇洗涤后，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，蒸发得到73mg标题化合物：质谱(电子喷雾)m/z＝394(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.29(br d，1H)，7.94(t，1H)，7.81(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(m，2H)，6.77(ddd，1H)，3.15(m，1H)，2.72(s，3H)，2.26(s，3H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)，1.70(m，2H).
将该苯甲酰胺溶于二氯甲烷，然后加入0.185mL1N HCl乙醚溶液，蒸发，真空干燥得到其单盐酸盐。
实施例45.2，4，6-三氟-N-(2-氟-3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20048002640000842
将2-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制备22，60mg)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(59mg)的混合物的1，4-二烷(5mL)溶液加热2小时。用甲醇(5mL)稀释反应混合物，然后装入强阳离子交换柱(10g)。用甲醇洗涤后，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，蒸发，用硅胶柱(4g，溶剂：二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度洗脱)提纯，得到94mg标题化合物：质谱(电子喷雾)
          m/z＝396(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.96(m，1H)，7.84(br s，1H)，7.05(m，1H)，6.79(m，3H)，3.48(d，1H)，3.16(m，3H)，2.91(br d，2H)，2.74(s，3H)，2.27(s，3H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H).
将该苯甲酰胺溶于甲醇(2mL)，加入1N HCl乙醚溶液(0.24mL)，蒸发得到其单盐酸盐。
实施例46.2，4-二氟-N-(2-氟-3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺
Figure A20048002640000851
用类似于实施例45的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯得到标题化合物：质谱(电子喷雾)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.67(br d，1H)，8.21(m，1H)，8.00(m，1H)，7.04(m，1H)，6.94(m，1H)，6.77(m，1H)，3.17(m，1H)，2.90(br d，2H)，2.75(s，3H)，2.26(s，3H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H)。用类似于上述实施例的方法，得到单盐酸盐。
实施例47.2-氯-N-(3-(乙基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-2-氟-苯基)-4-氟-苯甲酰胺
将N-乙基-2-氟-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制备27)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(23mg)混合物的1，4-二烷(5mL)溶液加热回流1小时。用甲醇(5mL)稀释，装入强阳离子交换柱(10g)，用甲醇洗涤，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物，蒸发，得到标题化合物：质谱(电子喷雾)m/z＝408(M+1).用HPLC进一步提纯，得到二-三氟乙酸盐。
实施例48.2-氯-4-氟-N-(3-氟-5-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺
混合5-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制备29，0.036g，0.15mmol)，2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.044g，0.23mmol)和1，4-二烷(doxane)(2mL)，搅拌并加热回流。3小时后，冷至室温。装入强阳离子交换柱(10g)，用甲醇洗涤，用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩洗脱液，得到0.059g(100％)标题化合物的游离碱。将此物质溶于二氯甲烷(5mL)，然后用1M氢氯酸的乙醚溶液(0.15mL，0.15mmol)处理。浓缩得到棕色粉末状标题化合物：高分辩质谱：Obs.m/z394.1495；Calc.m/z 394.1497；1H NMR(CDCl3)of游离碱：7.8(bs，1H)，7.7(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.8(s，1H)，6.7(m，1H)，6.2(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，2H)，2.8(s，3H)0，2.3(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H).
实施例49-52
Figure A20048002640000862
用类似于实施例48的方法制备、分离下列化合物，并将其转换为单盐酸盐
Figure A20048002640000871
实施例53.4-氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000872
在0℃将4-氟苯甲酰氯(403mg，2.54mmol)缓慢加入到5-氟-苯-1，3-二胺(制备32320mg，2.54mmol)的三乙胺(514mg，0.71mL，5.08mmol)和THF(10mL)溶液中。搅拌混合物过夜，逐渐升温至室温。用0.1N NaOH溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取该混合物三次。合并有机层并用胞核溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到固体。用色谱法提纯(硅胶，用25-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到379mg(60％)N-(3-氨基-5-氟-苯基)-4-氟-苯甲酰胺。
混合上述苯甲酰胺(379mg，1.53mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(345mg，3.06mmol)，THF(1.5mL)，1，2-二氯乙烷(15mL)，分子筛4(0.7g)和乙酸(276mg，0.26mL，4.59mmol)。分次加入三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下搅拌混合物过夜。用0.1N NaOH溶液猝灭反应，用CH2Cl2萃取混合物3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品残留物。用色谱法(硅胶，用5.5％2M NH3-甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)提纯，得到434mg(82％)标题化合物的游离碱：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝346.1；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.86(m，3H)，7.14(t，2H)，6.88(s，br，1H)，6.60(dt，1H)，6.10(dt，1H)，3.79(d，1H)，3.24(m，1H)，2.78(m，2H)，2.31(s，3H)，2.17-2.03(m，4H)，1.42(m，2H).将游离碱溶于甲醇并加入2当量的1N HCl的二乙醚溶液。除去溶剂，然后用二乙醚洗涤。除去溶剂得到标题化合物：二盐酸盐：Anal caldfor C19H21F2N3O·2HCl：C，54.55；H，5.54；N，10.04.实测值：C，54.58；a 5.45；N，9.84。
实施例54.2，6-二氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000881
用类似于实施例53的方法，用2，6-二氟苯甲酰氯(448mg，2.54mmol)得到515mg(56％两步产率)标题化合物的游离碱。用类似于实施例59中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝364.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.63(s，br，1H)，7.55(m，1H)，7.40(s，1H)，7.13(t，2H)，7.02(s，br，1H)，6.67(dt，1H)，6.24(dt，1H)，3.90(m，1H)，3.41(m，1H)，2.92(m，2H)，2.43(s，3H)，2.22(m，4H)，1.60(m，2H).Di-hydrochloride salt：Anal calc’d for C19H20F3N3O·2HCl：C，52.31；H，5.08；N，9.63.Found：C，52.65；H，4.96；N，9.44.
实施例55.2，4，6-三氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000891
用类似于实施例53的方法，用2，4，6-三氟苯甲酰氯(494mg，2.54mmol)得到525mg(54％两步产率)标题化合物的游离碱。用类似于实施例59中描述的成盐方法，用1当量的盐酸得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝382.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.87(s，br，1H)，6.85(s，br，1H)，6.70(m，2H)，6.54(m，1H)，6.11(dt，1H)，3.80(d，1H)，3.25(m，1H)，2.75(m，2H)，2.30(s，3H)，2.16-2.02(m，4H)，1.49(m，2H).Mono-hydrochloride salt：Anal calc’d forC19H19F4N3O·HCl·H2O：C，52.36；H，5.09；N，9.64.Found，C，52.71；H，4.78；N，9.62.
实施例56.2-氯-6-氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二盐酸盐
用类似于实施例53的方法，用2-氯-6-氟苯甲酰氯(490mg，2.54mmol)得到667mg(69％两步产率)标题化合物的游离碱。用类似于实施例59中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝380.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.38(m，2H)，7.28(m，1H)m 7.12(m，1H)，6.91(s，br，1H)，6.56(dt，1H)，6.14(dt，1H)，3.83(d，1H)，3.29(m，1H)，2.77(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20-2.06(m，4H)，1.55(m，2H).Di-hydrochloride salt：Anal calc’d for C19H2OClF2N3O·2HCl·0.4H2O：C，49.61；H，5.00；N，9.14.Found：C，49.27；H，4.55；N，9.08.
实施例57.2-氯-4-氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640000901
用类似于实施例53的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯(490mg，2.54mmol)得到654mg(68％两步产率)标题化合物的游离碱。用类似于实施例59中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝380.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.82(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.17(m，1H)，6.90(s，br，1H)，6.60(m，1H)，6.15(dt，1H)，3.83(d，1H)，3.31(m，1H)，2.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.23-2.08(m，4H)，1.53(m，2H).Di-hydrochloride salt：Anal.calc’d.for C19H20ClF2N3O·2HCl：C，50.40；H，4.89；N，9.28.Found：C，50.43；H，4.60；N，9.29.
实施例58-65
实施例58-65为通过下述方法合成：加热5-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(Prepartion 31,200μL 0.5M的二烷溶液)和适当的R-酰氯(0.10mmol)至90℃反应2小时。用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀释反应混合物所得溶液直接装入2g强阳离子交换柱。用甲醇洗涤柱子后，用1M氨-甲醇溶液洗脱，然后浓缩洗脱液，进一步通过高通量质量引导的色谱法(high-throughput mass guidedchromatography)纯化。该化合物通过用Metachem C18(monochrom 3μm，2.5×25cm)柱色谱法进行鉴定，用10-90％溶剂B4.5min内梯度洗脱，其中溶剂A为0.1％三氟乙酸水溶液，溶剂B为0.1％三氟乙酸乙腈溶液。该程序在实施例64-71中平行重复。
实施例66.4-氰基-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
混合4-氰基苯甲酰氯(300 J.L，1.80mmol)，2，6-二氨基吡啶(600mg，5.5mmol，和二烷(10mL)；室温下搅拌2小时。反应物倒入水中，并通过加入5N NaOH调节pH＞12。用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。色谱法提纯(硅胶，用0-10％甲醇/CH2Cl2洗脱)。将提纯的中间体N-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-氰基-苯甲酰胺(202mg，0.84mmol，47％)溶于THF(10mL)。在其中加入1-甲基-4-哌啶酮(77mg，0.68mmol)，乙酸(150L，2.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(440mg，2.10mmol)。在室温下搅拌反应18小时，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取水层两次，用饱和NaCl水溶液洗涤有机物，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用色谱法提纯该物质(硅胶，用0-20％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脱)。将提纯后的纯净物质(10.4mg，5％)溶于甲醇，然后加入1当量(1.7mg)的NH4Cl。在室温下对反应物进行超声处理15分钟，浓缩得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝336.0(M+1).
实施例67.4-氟-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例66的方法，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(42mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝397.0(M+1)；mp84.9℃.
实施例68.N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2，3，4-三氟-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例66的方法，用2，3，4-三氟苯甲酰氯，得到白色固状标题化合物(32mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝365.3(M+1)；mp231.4℃(dec.)。
实施例69.2-氯-4-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000932
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(263mg，1.36mmol)开始，用吡啶做溶剂，得到185mg(49％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝377.2(M+1)；Analysis calc’d for C19H23N4OFCl2·0.6H2O：C，53.80；H，5.75；N，13.21.Found：C，53.55；H，5.66；N，13.28；mp 229-31℃.
实施例70.4-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000933
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.91mmol)和4-氟苯甲酰氯(160ut，1.36mmol)开始，得到309mg(90％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：
     m/z＝343.3(M+1)；Analysis calc’d for C19H24N4OFCl·0.6H2O：C，58.56；H，6.52；N，14.38.Found：C，58.31；H，6.37；N，14.39；mp 250-2℃.
实施例71.N-(6-(甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)异烟酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000941
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(175mg，0.794mmol)，异烟酰氯盐酸盐(212mg，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始，得到247mg(86％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                                                                 m/z＝326.1(M+1)；Analysis Calcd for C18H24N5OCl·0.5H2O：C，58.29；H，6.79；N，18.88.Found：C，58.49；H，6.79；N，19.22.mp 274-7℃.
实施例72.呋喃-2-甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34，175mg，0.794mmol)，2-呋喃甲酰氯(117gL，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始，得到243mg(87％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝315.1(M+1)；元素分析计算值C17H23N4O2Cl·0.2H2O：C，57.60；H，6.65；N，15.81.Found：C，57.31；H，6.72；N，15.81.mp116-9℃.
实施例73.噻吩-2-甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-噻吩酰胺盐酸盐
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(175mg，0.794mmol)，噻吩-2-甲酰氯(127μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始238mg(82％)得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝331.1(M+1)；元素分析计算值C17H23N4OSCl：C，55.65；H，6.32；N，15.27.Found：C，55.46，H，6.49，N，15.41.mp 126-8℃.
实施例74.N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000952
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34，175mg，0.794mmol)，丙酸酐(152μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始，得到134mg(54％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝277.1(M+1)；元素分析计算值C15H25N4OCl·0.2H2O：C，57.11；H，7.80；N，17.76.Found：C，56.73；H，8.16；N，17.94.mp216-8℃.
实施例75.环丁烷甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000961
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(175mg，0.794mmol)，环丁基甲酰氯(136μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始，得到237mg(88％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                                                   m/z＝303.1(M+1)；AnalysisCalcd for C17H27N4OCl·0.1 H2O：C，59.93；H，8.05；N，16.45.Found：C，59.81，H，7.93，N，16.45.mp 258-60℃.
实施例76.环己烷甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34，175mg，0.794mmol)，环己烷甲酰氯(159μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始，得到257mg(88％)标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z331.2(M+1)；元素分析计算值C19H31N4OCl：C，62.19；H，8.51；N，15.27.Found：C，61.22；H，8.44；N，15.39.mp250-2℃.
实施例77.环丙烷甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000971
根据实施例69的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34，175mg，0.794mmol)，环丙烷甲酰氯(108μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)开始，得到190mg(74％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z 289.1(M+1)；元素分析计算值C16H25N4OCl·0.1H2O：C，58.83；H，7.78；N，17.15.Found：C，58.69；H，7.71；N，17.31.mp 258-60℃。
实施例78.2，6-二氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000972
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34，200mg，0.907mmol)，2，6-二氟苯甲酰氯(125μL，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到289mg(80％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝361.3(M+1)；元素分析计算值C19H23N4OF2Cl·0.5 H2O：C，56.22；H，5.96；N，13.80.Found：C，56.49；H，5.80；N，14.15.mp 308℃(dec.)。
实施例79.2，4，6-三氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)，2，4，6-三氟苯甲酰氯(130μL，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到302mg(80％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：7n/z＝379.2(M+1)；元素分析计算值C19H22N4OF3Cl·0.5 H2O：C，53.84；H，5.47；N，13.22.Found：C，54.02；H，5.32；N，13.56.mp 302℃(dec.)。
实施例80.2-氯-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)，2-氯苯甲酰氯(126μL，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到340mg(95％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：nt/z＝359.3(M+1)；元素分析计算值C19H24N4OCl2·0.5 H2O：C，56.44；H，6.23；N，13.86.Found：C，56.21；H，5.91；N，14.23.mp 90-2℃。
实施例81.2-氯-6-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000982
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)，2-氯-6-氟苯甲酰氯(179mg，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到310mg(83％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝377.2(M+1)；元素分析计算值
C19H23N4OCl2F·0.5 H2O：C，54.03；H，5.73；N，13.27.Found：C，53.71；H，5.71；N，13.45.mp 283-6℃。
实施例82.4-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000991
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)，4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(165μL，1.09mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到332mg(82％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝410.8(M+1)；元素分析计算值C20H23N4OClF4·1.5 H2O：C，50.69；H，5.53；N，11.82.Found：C，50.66；H，5.17；N，12.01.mp 100-2℃。
实施例83.N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640000992
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)，2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(175μL，1.09mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到357mg(88％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝408.8(M+1)；元素分析计算值C20H24N4O2F3Cl·1.0 H2O：C，51.89；H，5.66；N，12.10.Found：51.64；5.50；12.48.mp 102-4℃。
实施例84.4-溴-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640001001
根据实施例66的步骤制备，从N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34)(200mg，0.907mmol)，2-溴苯甲酰氯(142μL，1.09mmol)和1，4-二烷(10mL)开始，得到335mg(84％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                                              ：m/z＝404.3(M+1)；AnalysisCalcd for C19H24N4OBrCl·1.1 H2O：C，49.65；H，5.75；N，12.19.Found：C，49.39；H，5.51；N，12.46.；mp 121-3℃。
实施例85.4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640001002
将4-(N-(6-(4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基)-N-甲基基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制备41，0.94g，2.2mmol)置于20mLCH2Cl2中，然后加入三氟乙酸(3.16mL，21.9mmol)。搅拌2小时，然后直接装入10g强阳离子交换柱并用甲醇洗涤。用2M NH3/甲醇移出产物，然后真空浓缩。用色谱法(硅胶，用0-20％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脱)提纯，得到产物0.54g(75％)。将提纯后的纯净物质溶于甲醇，加入1当量的NH4Cl(87.9mg)。在室温下对反应物进行超声处理15分钟，然后浓缩，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝329.3(M+1)；mp152.4℃。
实施例86.2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例85的方法，用4-((6-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基)-甲基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(制备42)，得到白色固状标题化合物(720 mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝363.25(M+1)；mp152.1℃。
实施例87.N-(6-((1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐
将4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(实施例85的游离碱，0.19g，0.57mmol)置于6mL1，2-二氯乙烷，然后加入乙醛(0.11mL，2.3mmol)。搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.31g，1.4mmol)，搅拌18小时。用1N NaOH猝灭反应，并用CH2Cl2和水稀释。分离水层，并用CH2Cl2萃取(2次)，合并有机物，用硫酸镁干燥，然后浓缩。用色谱法(硅胶，用0-10％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脱)提纯，得到产物0.119g(60％)。将提纯后的纯净物质溶液甲醇，加入1当量的NH4Cl(17.9mg)。在室温下对反应物进行超声处理15分钟，然后浓缩，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝357.3(M+1)；mp75.6℃。
实施例88.2-氯-N-(6-((1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640001021
用类似于实施例87的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(实施例86的游离碱)，得到类白色固状标题化合物(102mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝391.3(M+1)；mp 132.9℃。
实施例89.4-氟-N-(6-(甲基-(1-丙基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640001022
用类似于实施例87的方法，用4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(实施例85的游离碱)，用丙醛代替乙醛，得到白色固状标题化合物(77mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝371.4(M+1)；mp84.7℃。
实施例90.2-氯-4-氟-N-(6-(甲基-(1-丙基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例87的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(实施例86的游离碱)，用丙醛代替乙醛，得到白色固状标题化合物(41mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝405.32(M+1)；mp 258℃(dec)。
实施例91.N-(6-((1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例87的方法，用4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(实施例85的游离碱)和环丙烷甲醛代替乙醛，得到白色固状标题化合物(130mg)：质谱(离子喷雾)m/z＝383.2(M+1)；mp 81.6℃。
实施例92.2-氯-N-(6-((1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)4-氟-苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实施例87的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，实施例86的游离碱产物，用环丙烷甲醛代替乙醛得到白色固状标题化合物(143mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝417.3(M+1)；mp 257.5℃。
实施例93.4-氟-N-(6-((1-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基)-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
在30mL THF中混合2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙醇(制备12，2g，12.9mmol)和三乙胺(3.6mL，25.9mmol)。加入甲磺酰氯(1.3mL，15.6mmol)，然后搅拌36小时。用水和乙酸乙酯稀释。分离水层，并用CH2Cl2萃取(2次)。合并有机物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。取一部分该粗品混合物(0.17g，0.73mmol)，与4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(实施例85的游离碱，0.20g，0.60mmol)的4ml DMF溶液混合。加入碳酸钾(0.25g，1.8mmol)，然后加热至80℃反应18小时。冷却，用水和CH2Cl2稀释。分离水层，并用CH2Cl2萃取(2次)。合并有机物，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用色谱法(硅胶，用洗脱0-10％2M NH3-甲醇/CH2Cl2)提纯，得到产物0.158g(57％)。将提纯后的油状物溶于甲醇，加入固体NH4Cl(18.2mg，1eq)，然后在室温下对溶液进行超声处理15分钟。浓缩，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝465.4(M+1)；mp85.8℃。
实施例94.2-氯-4-氟-N-(6-((1-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基)-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20048002640001041
用类似于实施例93的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例86，150mg，0.4mmol)，得到白色固状标题化合物(114mg)：质谱(离子喷雾)：m/z＝499.36(M+1)，mp96.7℃。
实施例95.2，4，6-三氟-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二盐酸盐
混合N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，4，6-三氟-苯甲酰胺(制备43，668mg，2.5mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(566mg，5.0mmol)，乙酸(450mg，0.43mL，7.5mmol)，分子筛4(1g)和1，2-二氯乙烷，室温下搅拌30分钟，然后分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.325g，6.25mmol)。如果过夜反应后开始加入的苯甲酰胺仍存在，再加入一次1-甲基-哌啶酮(566mg，5.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.325g，6.25mmol)。用0.1N NaOH溶液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物。用色谱法提纯(硅胶，4％2M NH3-甲醇的CH2Cl2溶液)得到571mg(63％)标题化合物的游离碱。用CH2Cl2(1mL)稀释游离碱，加入1M HCl/Et2O(5.6mL，5.6mmol)，除去上清液，用乙醚洗涤白色固体4次，用真空干燥箱干燥，得到600mg(88％)标题化合物的游离碱。用类似于实施例53中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：
m/z＝365.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.50(1H，s)，7.49(m，2H)，6.70(m，2H)，6.14(d，1H)，4.38(d，1H)，3.48(m，1H)，2.78(m，2H)，2.28(s，3H)，2.05(m，4H)，1.51(m，2H).Di-hydrochloride salt：Anal calc’d for C18H19F3N4O·2HCl：C，49.44；H，4.84；N，12.81.Found：C，49.31；H，4.96；N，12.49.
实施例96.4-氟-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640001052
将2，6-二氨基吡啶(1.637g，15mmol)溶于二烷(15mL)，然后冷至0℃10分钟。缓慢加入4-氟苯甲酰氯(793mg，0.59mL，5.0mmol)。40分钟后除去冰浴，室温下搅拌反应。用制备43中描述的处理和提纯程序，得到浅黄色固状N-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(1.170g，100％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝232.0(M+1).
用类似于制备43的方法，用上述苯甲酰胺(580mg，2.51mmol，493mg)得到白色固状493mg(60％)标题化合物。用类似于实施例53中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：
                                    m/z＝329.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.16(s，1H)，7.93(m，2H)，7.53(m，2H)，7.22(m，2H)，6.20(d，1H)，4.30(d，1H)，3.62(m，1H)，2.80(m，2H)，2.33(s，3H)，2.16(m，4H)，1.53(m，2H).Di-hydrochloride salt：Analcalc’d for C18H21FN4O·2HCl·H2O：C，51.56；H，6.01；N，13.36.Found：C，51.78；H，5.65；N，13.36.
实施例97.N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-乙酰胺二盐酸盐
用类似于实施例95的方法，用THF(40mL)作为反应溶剂，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(制备44，1.512g，10mmol)得到597mg(24％)标题化合物的游离碱。用类似于实施例53中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：
m/z＝249.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.60(s，br，1H)，7.44(m，2H)，6.14(m，1H)，4.25(d，1H)，3.58(m，1H)，2.84(n，2H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，2.13(m，4H)，1.56(m 2H).Di-hydrochloride salt：Anal calc’d for C13H20N4O·2HCl·0.25H2O：C，47.93；H，6.96；N，17.20.Found：C，47.94；H，7.18；N，16.77.
实施例98.2-氯-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二盐酸盐
用类似于实施例95的方法，用1，2-二氯乙烷/THF(1∶1，20mL)作溶剂，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氯-苯甲酰胺(制备45，500mg，2.02mmol)得到285mg(34％)白色固状标题化合物的游离碱。用类似于实施例53中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝345.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.21(s，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，1H)，7.40(m，4H)，6.19(d，1H)，4.32(d，1H)，3.57(m，1H)，2.79(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10(m，4H)，1.51(m，2H).Di-hydrochloridesalt：Anal calc’d for C18H21ClN4O·2HCl：C，51.75；H，5.55；N，13.41.Found：C，51.47；H，5.38；N，13.18.
实施例99.2-溴-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640001071
用类似于实施例98的方法，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-溴-苯甲酰胺(制备46，495mg，1.69mmol)得到195mg(25％)白色固状标题化合物的游离碱。用类似于实施例53中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：
m/z＝389.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.09(s，1H)，7.64(m，3H)，7.40(m，3H)，6.19(d，1H)，4.31(d，1H)，3.58(m，1H)，2.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.07(m，4H)，1.54(m，2H).Di-hydrochloride salt：Anal calc’d for C18H21BrN4O·2HCl·0.5H2O：C，45.88；H，5.13；N，11.89.Found：C，45.95；H，5.10；N，11.73.
实施例100.环己烷甲酸(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-酰胺二盐酸盐
Figure A20048002640001072
用类似于实施例98的方法，用环己烷甲酸(6-氨基-吡啶-2-基)-酰胺(制备47，510mg，2.33mmol)得到352mg(39％)标题化合物的游离碱。用类似于实施例53中描述的成盐方法，得到标题化合物：游离碱：质谱(离子喷雾)：m/z＝317.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.52(s，br，1H)，7.46(m，2H)，6.13(dd，1H)，4.24(d，1H)，3.58(m，1H)，2.82(m，2H)，2.33(s，3H)，2.24-1.94(m，7H)，1.83(m，2H)，1.74(m，1H)，1.58(m，4H)，1.27(m，3H).二盐酸盐：Ahal cald forC18H28N4O·2HCl·0.5H2O：C，54.27；H，7.84；N，14.06.实测值：C，54.36；H，7.83；N，13.91。
实施例101.2-氯-6-氟-N(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，游离碱和二盐酸盐
Figure A20048002640001081
C18H20ClFN4O·2HCl·H2O：C，47.64；H，5.33；N，12.35.Found：C，47.69；H，5.59；N，11.85；1H NMRδ(methanol-d4)8.01(dd，1H)，7.60(q，1H)，7.44(d，1H)，7.31(t，1H)，6.91(d，1H)，6.65(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)
惰性气体保护下，在室温下搅拌N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺(制备48，810mg，3.0mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(339mg，0.37mL，3.0mmol)，无水THF(50mL)，冰乙酸(0.52mL，9.2mmol)的混合物45分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1g，4.6mmol)。让反应持续4天。将反应混合物转移至乙酸乙酯(200mL)中，然后用NaOH水溶液(2N，30mL)洗涤一次。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。用色谱法纯化残留物(硅胶；4％-6％(2M NH3的甲醇溶液)/CH2Cl2)。收集游离碱产物并通过下述方法将其转化为二盐酸盐，在CH2Cl2中用过量的1.0M HCl的乙醚溶液处理，然后加入更多的乙醚，得到其白色固状沉淀(268mg，20％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝363.2(M+1)；元素分析计算值C18H20ClFN4O·2HCl·H2O：C，47.64；H，5.33；N，12.35.Found：C，47.69；H，5.59；N，11.85；1H NMRδ(methanol-d4)8.01(dd，1H)，7.60(q，1H)，7.44(d，1H)，7.31(t，1H)，6.91(d，1H)，6.65(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)
实施例102.3-氯-2，6-二氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二盐酸盐
Figure A20048002640001091
用类似于实施例101的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-3-氯-2，6-二氟苯甲酰胺(制备49，764mg，2.7mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(305mg，.3mL，2.7mmol)，无水THF(50mL)，冰乙酸(0.46mL，8.1mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4.0mmol)得到标题化合物(二盐酸盐：335mg，27％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝381.0(M+1)；Anal.calc’d.F for C18H19ClF2N4O·2HCl·H2O：C，45.83；H，4.91；N，11.88.Found：C，46.33；H，5.02；N，11.36；(LY 635146)1H NMRδ(methanol-d4)7.99(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.23(t，1H)，6.91(d，1H)，6.69(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H).
实施例103.2，6-二氟-3-甲基-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二盐酸盐
Figure A20048002640001092
用类似于实施例101的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟-3-甲基苯甲酰胺(制备50，662mg，2.5mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(282mg，.26mL，2.5mmol)，无水THF(50mL)，冰乙酸(0.42mL，7.5mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(795mg，3.75mmol)得到标题化合物(二盐酸盐：(208mg，19％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝361.1(M+1)；Anal.calc’d. for C19H22F2N4O·2HCl：C，52.66；H，5.58；N，12.93.Found：C，52.70；H，5.46；N，12.75；1H NMRδ(methanol-d4)8.02(dd，1H)，7.51(q，1H)，7.09(t，1H)，6.90(d，1H)，6.63(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，2.31(s，3H)，1.93(m，2H)
实施例104.2-氯-4-氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二盐酸盐
惰性气体保护下，N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(制备38,433mg，1.63mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(369.5mg，0.4mL，3.27mmol)，1，2-二氯乙烷(20mL)，粉末状的分子筛4(1g)的混合物搅拌15分钟。加入冰乙酸(294mg，0.28mL，4.89mmol)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(869mg，4.1mmol)。让反应持续过夜。将反应混合物转移到乙酸乙酯(200mL)中，然后用NaOH水溶液(2N，30mL)洗涤1次。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用色谱法(硅胶；5％-6％(2M NH3的甲醇溶液)/CH2Cl2)纯化残留物。收集得到游离碱产物(226mg，38％产率)。通过下述方法将该产物转化为其二盐酸盐，在CH2Cl2中用过量的1.0M HCl的乙醚溶液处理，然后加入更多的乙醚，得到其白色固状沉淀：质谱(离子喷雾)：niez＝363.0(M+1)；元素分析计算值C18H20ClFN4O·2HCl·0.5H2O：C，48.61；H，5.21；N，12.60.Found：C，48.43；H，5.11；N，12.28；(LY 635148)1H NMRδ(methanol-d4)8.00(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.45(d，1H)，7.29(m，1H)，6.90(d，1H)，6.65(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)
实施例105.2，4-二氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二盐酸盐
Figure A20048002640001111
用类似于实施例101的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氟苯甲酰胺(制备51，617mg，2.48mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(280mg，0.3mL，2.48mmol)，无水THF(50mL)，冰乙酸(0.42mL，7.4mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(784mg，3.7mmol)得到标题化合物(二盐酸盐：56.4mg，5％产率)：质谱(离子喷雾)：m/z＝347.3(M+1)；元素分析计算值
                    C18H20F2N4O·2HCl·0.5H2O：C，50.48，H，5.41，N，13.08.Found：C，50.63，H，5.43，N，12.84；(LY 635150)1H NMRδ(methanol-d4)7.95(m，2H)，7.20(m，2H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)
实施例106.2，6-二氯-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺及其二盐酸盐
用类似于实施例104的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氯苯甲酰胺(制备52，569mg，2.0mmol)，1-甲基-4-哌啶酮450mg，0.5mL，4.0mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末状的分子筛4(1g)，冰乙酸(360mg，0.34mL，6.0mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5.0mmol)得到标题化合物(491mg，66％产率)：二盐酸盐：质谱(离子喷雾)：m/z＝379.2(M+1)；元素分析计算值
                                                       C18H20Cl2N4O·2HCl：C，47.81；H，4.90；N，12.39.Found：C，47.59；H，5.21；N，12.00；(LY 641053)1H NMRδ(CDCl3)7.79(s，1H)，7.59(d，1H)，7.47(t，1H)，7.34(m，3H)，6.18(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，4H)，1.50(m，2H)
实施例107.2，6-二氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱和二盐酸盐
Figure A20048002640001121
用类似于实施例104的方法用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺(制备53，536mg，2.2mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(486mg，.53mL，4.3mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末状的分子筛4(1g)，冰乙酸(396mg，0.38mL，6.6mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g，5.5mmol得到标题化合物(596mg，78％产率)：二盐酸盐：质谱(离子喷雾)：m/z＝347.2(M+1)；元素分析计算值
                                               C18H20F2N4O·2HCl·0.5H2O：C，50.48，H，5.41，N，13.08.Found：C，50.76，H，5.77，N，12.70；1H NMRδ(CDCl3)7.94(s，1H)，7.55(d，1H)，7.41(m，2H)，6.97(t，2H)，6.18(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，4H)，1.50(m，2H)
实施例108.2，4-二氯-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺游离碱和二盐酸盐
Figure A20048002640001122
用类似于实施例104的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氯苯甲酰胺(制备54，621mg，2.24mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(510mg，0.55mL，4.48mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末状的分子筛4(1g)，冰乙酸(403.5mg，0.38mL，6.72mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.6mmol)得到标题化合物(397mg，46％产率)：二盐酸盐：质谱(离子喷雾)：m/z＝379.0(M+1)；元素分析计算值C18H20Cl2N4O·2HCl·0.4H2O：C，47.06；H，5.00；N，12.20.Found：C，47.49；H，5.31；N，11.72；1H NMRδ(methanol-d4)8.01(dd，1H)，7.69(m，2H)，7.53(d，1H)，6.90(d，1H)，6.67(m，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H).
实施例109.2，4，6-三氯-N(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺离碱和盐酸盐
Figure A20048002640001131
用类似于实施例104的方法，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，4，6-三氯-苯甲酰胺(制备55，375mg，1.18mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(270mg，0.29mL，2.37mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末状的分子筛4(1g)，冰乙酸(0.21g，0.20mL，3.54mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(625mg，2.95mmol)得到标题化合物(187mg，45％产率)：二盐酸盐：质谱(离子喷雾)：
                        m/z＝412.0(M+1)，1H NMRδ(CDCl3)7.78(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(t，1H)，7.36(s，2H)，6.18(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，4H)，1.50(m，2H).
实施例110-115
Figure A20048002640001132
实施例110-115，将N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制备34，200μL的0.5M二烷溶液)和适当的R-酰氯(0.10mmol)加热至90℃反应2小时。用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀释反应混合物。所得溶液直接装入2g强阳离子交换柱。用甲醇彻底洗涤柱子后，用1M氨-甲醇溶液洗脱，浓缩洗脱液，进一步通过高通量质量引导的色谱法(high-throughput mass guided chromatography)纯化。该化合物通过用Metachem C18(monochrom 3μm，2.5×25cm)柱色谱法进行鉴定，用10-90％溶剂B4.5min内梯度洗脱，其中溶剂A为0.1％三氟乙酸水溶液，溶剂B为0.1％三氟乙酸乙腈溶液。该程序在实施例110-115中平行重复。
本发明的化合物用于增强5-HT1F受体活性。5-HT1F活性增强可用于治疗各种与哺乳动物5-羟色胺神经传递减弱相关的病症如偏头痛。U.S.专利No.5,708,008证明了5-HT1F受体活性与偏头痛之间的联系。5-HT1F受体亲和力证明了本发明的化合物治疗偏头痛的用途。
本发明的化合物与受体亚型结合的能力基本上可如N.Adham，et al.，Proceedings of the National 15 Academy of Sciences(USA)，90：408-412，1993.所述被检测。
膜制备：
从生长至100％融汇度的转染的(用人5-HT1F受体序列转染)Ltk-细胞制膜。用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞两次，将其从培养皿中刮出，放入5mL冰冷的磷酸盐缓冲盐水中，在4℃下200xg离心5分钟。将片状沉淀物重悬于2.5mL冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，pH7.423℃，5mM EDTA)中，用Wheaton组织研磨器匀浆。在4℃200xg心溶胞产物5分钟，将沉淀的大片段弃去。收集上清，在4℃下40,000xg离心20分钟。用冰冷的Tris洗涤缓冲液洗涤所得片状沉淀物一次，然后在23℃重悬于包含50mM Tris HCl和0.5mMEDTA，pH7.4的最终缓冲液中。将膜制品保存于冰上，并在制备后两小时内用于放射配体结合试验。用Bradford.Anal.Biochem.，72：248-254，1976中的方法测定蛋白质浓度。
放射配基结合：
用Herrick-Davis和Titeler(J.Neurochem.，50：1624-1631，1988)报道的5-HT1D测定条件的轻度修饰来进行[3H]5-HT与遗漏(omission)掩蔽配基的结合。在37℃用总容积为250μL的缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10μM帕吉林(pargyline)，0.1％抗坏血酸盐，pH 7.4 37℃)在96孔微量滴定板上进行放射配基结合研究。用[3H]5-HT在12种不同的浓度0.5nM-100nM进行饱和实验。用4.5-5.5nM[3H]5-HT进行置换实验。用化合物的6-12种浓度获得竞争实验的药物结合曲线。根据最初的考察实验确定的平衡结合条件，将饱和和置换实验各温育30分钟。在10μM5-HT存在下确定非特异性结合。加入50μL膜匀浆(10-20μg)开始结合实验。用48R BrandelCell Harvester(Gaithersburg，MD)通过预浸渍(0.5％聚乙烯亚胺)的滤器经快速过滤终止反应。用冰冷的缓冲液(50mM Tris HCI，pH＝7.4at4℃)洗涤滤器5秒钟，干燥滤器，将它们各自放入含2.5mL Readi-Safe(Beckman，Fullerton，CA)的小瓶中，然后用Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器测定放射性。[3H]5-HT的平均计数有效率为45-50％。通过计算机辅助非线性回归分析(Accufit and Accucomp，LundenSoftware，Chagrin Falls，OH)分析结合数据。用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化为Ki值。Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973)。将实验平行进行三次。本发明代表性的化合物基本如上述被测定，发现其对5-HTIF受体具高度亲和性，例如Ki为小于或等于约600nM。优选的本发明的化合物为Ki小于或等于约300nM。更优选的化合物为Ki小于或等于约200nM。特别优选的化合物为Ki小于或等于约50nM。示例性的化合物为Ki小于或等于200nM。
cAMP形成的检测
如R.L Weinshank，et al.，WO93/14201中报道，5-HTIF受体可功能性地与G-蛋白偶联，这可通过5-羟色胺和5-羟色胺能药物在5-HTIF受体转染的NIH3T3细胞中抑制毛喉素刺激的cAMP生成的能力检测。腺苷酸环化酶活性可用标准技术确定。通过5-羟色胺完成最大效应。通过用最大效应除受试化合物的抑制作用确定Emax，并确定抑制百分率。N.Adham，et al.，supra，； R.L.Weinshank，et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，89：3630-3634，1992；以及在其中引用的文献。
温育人5-HTIF受体转染的NIH3T3细胞(从单位点竞争实验估计Bmax＝488fmol/mg的蛋白)在DMEM中，5mM茶碱，10mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和10μM帕吉林，在37℃5％CO2条件下，温育20分钟。用受试化合物的6倍最终浓度范围内平行温育得到药物剂量-效应曲线。用固定剂量的美赛西平(methiothepin)(0.32μM)，获得5-HT平行测定剂量-效应曲线，来证明竞争性结抗作用。在细胞中加入受试化合物或5-HT，接着立即加入毛喉素(10μM)开始刺激cAMP生成。在37℃，5％CO2条件下温育细胞10分钟。吸出培养基，用100mM HCl猝灭反应。在4℃冷却平板15分钟，离心(5分钟，500xg)使细胞碎片沉淀，将上清等分装入小瓶中，并在-20℃保存，直到用放射免疫测定来评估cAMP形成(cAMP放射免疫分析试剂盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)。用装有数据还原软件的Packard COBRA Auto Gamma计数器定量放射性。本发明代表性化合物基本上如上述方法测定，发现它们为5-HT1F受体激动剂。
蛋白外渗测定
神经元蛋白外渗的抑制是对偏头痛的神经元机制的功能性测定。化合物的抑制神经元蛋白外渗的能力可被下述下述测定检验。
用戊巴比妥纳(分别腹腔内注射，65mg/kg or 45mg/kg麻醉Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或来自Charles River实验室的豚鼠(225-325g)。对每只动物，用门牙杆(incisor bar)(大鼠设在-3.5mm，豚鼠设在-4.0mm)将该动物固定在立体定位架(David Kopf仪器)上。在头皮中线切开呈矢状切口，并在颅骨两侧钻两对孔(向大鼠体躯后侧(posterally)6mm，距中线2.0和4.0mm；向豚鼠体躯后侧4mm，距中线3.2和5.2mm，所有坐标均参照前卤)。低级(Lower)不锈钢刺激电极对，除末端外其它部位绝缘(Rhodes Medical Systems，Inc.)，从两侧颅孔插入，每孔一个电极，距硬脑膜9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)。
暴露股静脉，静脉内注射一剂受试化合物或阴性对照盐水(1mL/kg)。大概7分钟后，静脉内注射偶氮蓝50mg/kg。偶氮蓝为荧光染料，它在血液中可与蛋白质形成复合物，作为蛋白外渗的标记物。恰好10分钟后，补充注射受试化合物，用Model 273 potentiostat/galvanostat(EG&G Princeton Applied Research)在1.0mA的电流强度下(5Hz，4msec持续时间)刺激左侧三叉神经节3分钟。
刺激后15分钟用20mL盐水通过驱血法处死动物。除去颅骨顶部以便收集硬脑膜样品。将膜样品从脑两个半球中取出，用水冲洗，在载玻片上展平，用载玻片加温器干燥该组织，并用70％的甘油/水溶液涂盖玻片。
用装有光栅单色器、分光光度计、计算机驱动机动化级和人机界面的荧光显微镜定量偶氮蓝在每个样品中的量。对每个硬脑膜样品，在25点(500，μm步移转换2.5×2.5mm平方面积)用激发波长为约535nm测定荧光，并在600nm波长测量激发强度。每个脑硬膜样品，测量25个点的荧光(500，μm步移转换2.5×2.5mm平方面积)，使用的激发光约535nm，并在600nm测定发射光强度。确定这些测量结果的均值和标准差。
由电刺激诱导的三叉神经节(蛋白)渗出是一种同侧效应(如，只在三叉神经节受刺激一侧的硬脑膜出现)。这可以使受刺激的硬脑膜被用作试验组织而未受刺激的一半硬脑膜被用作对照物。计算受刺激一侧的硬脑膜的蛋白外渗量和未受刺激侧的蛋白外渗量的比率。盐水对照组得到的比率为大鼠约2.0，豚鼠约1.8。大不相同，可有效阻止受刺激一侧的硬脑膜蛋白外渗的化合物的比率为约1.0。用多个动物在化合物剂量范围内每个剂量水平试验，得到受试化合物的剂量-反应曲线，和抑制蛋白外渗50％(ID50)的大概剂量。本发明代表性化合物基本上如上所述被检测。发现这些化合物能显著抑制神经元蛋白外渗，因此能够对偏头痛的神经性的血浆蛋白外渗有疗效。
兔隐静脉收缩
用致死剂量的戊巴比妥纳(325mg)注射入耳静脉，处死雄性新西兰白兔(3-6lbs)(Hazleton，Kalamazoo，MI)。从结缔组织解剖分离隐静脉组织，用聚乙烯输液管(PE50，外径＝0.97mm)在原位置插管，放入含有改良的Kreb′s溶液(118.2mMol NaCl，4.6mMol KCI，1.6mMol CaCl2·H2O，1.2mMol KH2PO4，1.2mMol硫酸镁，10.0mMol右旋糖和24.8mMol NaHCO3)的培养皿中。将两个30-号(gauge)的不锈钢皮下注射针的尖端弯成L-形，将它们滑入聚乙烯输液管内腔。轻轻将静脉组织从插管推到注射针头上。分开两个针头，将下面的针头用线绑在固定的玻璃棒上，上面的针头用线绑在力传感器(Statham UC-3)上。
将组织固定在含有10mL改良的Krebs′溶液的器官浴槽中。保持组织浴在37℃，并充入95％O2和5％CO2。对静脉组织施加最适宜的4克的初始静止力。在带有Statham UC-3转换器和小型辅助固定体(microscale accessory attachments)的Beckman Dynograph记录等长收缩的变化(克力)。在暴露于受试化合物之前，让组织平衡1-2小时。在浴中加入67mM KCl并记录最大收缩。冲洗浴，让组织在4克力下再平衡，加入受试化合物并记录收缩力。加入另一个化合物，在化合物浓度范围内完成下一个浓度，得到每个受试化合物的累积激动浓度-反应曲线。组织可被使用得到高至2个激动浓度-反应曲线。计算EC50的均值和化合物最大反应，这个极大值用组织的最大收缩对开始给予每个组织67mM KCl的反应来表达。
用这种血管收缩分析法可测得两个重要参数，隐静脉收缩(EC50)和最大收缩占最大KCl反应的百分率(％max KCl)。隐静脉收缩(EC50)是使组织收缩最大反应的50％时的可介导的指定化合物的所需剂量。隐静脉可以呈现的最大反应是在给予高浓度的KCl(67mM)后测定的。％max KCl收缩是可介导的特定化合物的最大反应除以组织对用KCl刺激可产生的最大反应的比率。为了本申请的目的，当化合物基本上如上所述被测定时，如果化合物在其浓度高至100μM时产生的最大收缩小于或等于由67mM KCl阴性对照所产生收缩的5％，它会被认为不具备显著的血管收缩活性。
本发明代表性化合物基本上都用如上所述的兔隐静脉分析被试验过其血管收缩活性，发现血管收缩并不显著。本发明的所有受试化合物的％max KCl为小于或等于10％。这些化合物是根据强血管收缩活性选择的，如舒马曲坦，基本上如上述被试验，其EC50为0.66mM，％maxKCl为64.20。
对5-HT1F受体的选择性
本发明的化合物对5-HT1F受体具有相对选择性，尤其是与其它5-HT受体亚型相比，特别是5-HT1受体亚类中的其它受体，例如，但不限于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1E受体亚型。对这些其它受体亚型的亲和力可通过上述放射配基受体结合测定的轻度修饰很容易测得，用被所需受体亚型转染的细胞代替被5-HT1F受体亚型转染的细胞。本发明的代表性化合物的亲和力就是通过这样的测定被检测的，并发现对5-HT1F受体具选择性；即化合物对5-HT1F受体的亲和力大体上高于其它受体亚型，尤其是5-HT1B和5-HT1D受体亚型。
特异性指数
本发明的化合物对5-HT1F介导的神经元蛋白外渗的抑制作用相对血管收缩活性的特异性可用特异性指数表达，特异性指数为血管收缩与神经元蛋白外渗抑制的效力的比率：
Figure A20048002640001201
校正血管收缩考虑到每个个体的化合物的最大收缩为相对于KCl的，其被定义为血管收缩EC50除以％maxKCl。
例如，舒马曲坦的校正血管收缩EC50，为1.03×10-8M(0.66mMEC50÷64.20％maxKCl)，渗出抑制ID50为2.6×10-8mMol/Kg，其特异性指数为0.40。
因此，确定任一指定化合物特异性指数的程序如下：
1.用上述放射性配基结合方法测定化合物对5-HT1F受体的亲和力；
2.一旦化合物对5-HT1F受体的亲和力确定以后，就可通过上述的cAMP分析确定该化合物是5-HT1F受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂；
3.如果该化合物为Emax至少约为50％的激动剂或部分激动剂，则可用上述分析方法测定该化合物抑制蛋白外渗和隐静脉收缩的效率；
4.如上所述计算特异性指数
特异性指数大于1的化合物可用于本发明的方法和用途，优选具较大特异性指数的化合物。较大的特异性指数表示化合物对血管收缩时神经元蛋白外渗的抑制效率具有更高的特异性。因此，优选的化合物特异性指数为大于或等于10(至少为10)，再优选为大于或等于100(至少为100)。更优选的化合物的特异性指数为大于或等于1000(至少为1000)，再更优选的化合物的特异性指数为大于或等于5000(至少为5000)。
药用组合物
用于使用本发明方法的化合物给药的药用组合物的类型可通过所选的特定化合物，从给药途径得到的药代动力学类型和病人的状态来确定。
可用于口服、舌下给药、鼻中给药和注射给药的药用组合物都是由药学领域中众所周知的方式制备的，至少含有一种活性化合物。参见，e.g.，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16thed.1980)
一般而言，本发明的药用组合物包括一种活性成份(式I的化合物)，并通常与辅料混合、用辅料稀释或装入可以胶囊、药囊、纸和其它容器形式存在的载体中。当辅料作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体，其作用为充当有效成份的赋形物、载体或介质。因此，药用组合物可以片剂，丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)、含有例如重量比高至10％活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、凝胶剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装散剂。
在制备药用组合物时，可能需要研磨活性化合物以提供优先与其它成份混合的适当粒度。如果活性化合物本质上是难溶的，通常被研磨成粒度低于200目的颗粒。如果活性化合物本质上是水溶性的，一般通过研磨调节粒度至能在药用组合物中均匀分布，如，大约40目。在本发明的一个实施方案中，粒度范围是大约0.1μm-100μm。
一些实施例中，合适的辅料包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素。药用组合物还包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂悬浮剂；保护剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。为了提供对病人给药后快速、持久或延时释放活性成份的药物，本发明的化合物可通过使用本领域中已知的程序按配方制备。
虽然本发明的方法使用的化合物可能不经任何配制直接给药，但是所述化合物通常是以包括药学可接受辅料和至少一种活性成份的药用组合物的形式给药。这些配方以多种途径给药，包括口服、含服、直肠给药、鼻内给药、透皮给药、皮下给药、静脉注射、肌肉注射及鼻内给药。许多本发明的方法使用的化合物注射和口服都有效。
为了经皮肤给药，需要一种透皮给药装置(″胶布″)。这种透皮贴剂可用于使本发明的化合物以可控制的量持续的或间断的浸入。传递药用试剂的透皮贴剂的构造和使用在本领域中是众所周知的。参见，如美国专利5,023,252。这种贴剂可被制成持续的、脉动的或药用试剂传递所需要的。
经常地，需要将药用组合物直接或间接导入大脑。直接的技术通常包括在宿主脑室系统装入给药导管，以通过血脑屏障。这样一种用于生物因子传输到身体特定解剖区域的可植入给药系统，在美国专利5,011,472中有描述，其通过引用结合到本文。亲水性药物的传递可通过高渗溶液的动脉内输注增强，它可以短暂地打开血脑屏障。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供了包含至少一种上述适合含服和/和舌下给药和经鼻给药的药用组合物中的化合物的药用组合物。该实施方案提供了可避免胃的复杂因素如胃系统和/或肝脏的首过代谢的活性化合物给药方式。这种给药途径还可降低吸收时间，提供更快的起效时间。本发明的化合物可提供便于制备舌下/含服给药药用组合物的特别有用的溶解度曲线。典型地，这样的药用组合物需要相对高浓度的活性成份，以便在相对短的时期传递有效量的活性成份至舌下/口腔粘膜给药的有限的体表区域，药用组合物与体表区域接触，使活性成份得到吸收。因此，本发明的化合物的非常高度活性使它们适合制备舌下/含服给药的药用组合物。
式I的化合物优选制成单位剂量形式，每个剂量包含活性成份为大约0.001-100mg，更通常为大约1.0-30mg。术语“单位剂量形式”是指作为单元剂量适用于人和其它哺乳动物的完全分散单元，每个单元包含预定量的计算好能产生所需疗效的活性物质，及上述合适的药用赋形剂。
本发明的化合物的有效剂量范通常较宽。如，每天的剂量在每公斤体重大约0.0001-30mg。在治疗成年人时，范围为大约0.1-15mg/kg/天，单剂或分份剂量，为特别优选的。但是，化合物的实际给药剂量取决于药剂师，根据相关的情况，包括被治疗的状况、所选的给药途径、实际给药化合物或复合物、年龄、体重、患者的个体反应以及患者症状的严重性，因此上述剂量范围无论如何不是为了限制本发明的范围。在一些例子中，剂量水平低于上述范围的下限，却可能已超出足够量，而在另一些案例中，可能会应用更大的剂量而不会引起副作用，条件是该较大剂量首先被分成几个小剂量在一天内服用。

Claims (29)

1.一种式I的化合物
或其药学上可接受的酸加成盐，其中；
X为-C(R3c)＝或-N＝；
R1为C2-C6烷基、取代的C2-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；
R2为氢、C1-C3n-烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团
Figure A2004800264000002C2
条件是当R1为C2-C6烷基或取代的C2-C6烷基时，R2为氢或甲基；
R3a、R3b和当X为-C(R3c)＝时，R3c分别独立为氢、氟或甲基，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个可不为氢；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基羰基，条件是当R3a不为氢时，R5为氢；
R6为氢或C1-C6烷基；
n为包含端点在内的1-6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3a、R3b，及当X为-C(R3c)＝时，R3c分别独自为氢或氟，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个可不为氢；
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5为氢或甲基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为氢或甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环，其中杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、苯并唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基；
其中取代苯基和取代杂环用来表示环部分：
i.被1-3个卤素取代基取代；或
ii.被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基，其中每个烷基、烷氧基和烷硫基取代基可再被C1-C2烷氧基或1-5个分别独立选自氟和氯的卤素基团独立取代；或
iii.被一个取代基取代，所述取代基选自苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶基氧基，其中所述苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基或嘧啶基氧基部分可再被1-2个选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代，其中每个烷基和烷氧基可再被1-3个氟基取代；或
iv.被一个选自C1-C4酰基和C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并任选再被一个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基的取代基取代，其中每个烷基、烷氧基和烷硫基可再被1-3个氟基取代。
8.权利要求7的化合物，其中R1为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环，其中杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、N-甲基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基和噻唑烷基；
其中取代用来表示环部分：
i.被1-3个卤素取代基取代；或
ii.被1-2个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基的取代基取代，其中每个烷基、烷氧基和烷硫基取代基可再被1-5个氟基独立取代。
9.权利要求7的化合物，其中R1为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环，其中杂环选自吡啶基、噻吩基和呋喃基
其中取代苯基用来表示环部分：
i.被1-3个卤素取代基取代；或
ii.被1-2个独立选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基的取代基取代；
其中取代杂环用来表示环部分被卤素单取代。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种激活哺乳动物5-HT1F受体的方法，所述方法包括给予需要这种激活的哺乳动物有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的酸加成盐，其中；
X为-C(R3c)＝或-N＝；
R1为C2-C6烷基、取代C2-C6烷基、C3-C7环烷基、取代C3-C7环烷基、苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；
R2为氢、C1-C3n-烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团
Figure A2004800264000005C1
条件是当R1为C2-C6烷基或取代C2-C6烷基时，R2为氢或甲基；
R3a、R3b和当X为-C(R3c)＝时，R3c分别独立为氢、氟、或甲基，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个可不为氢；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基羰基，条件是当R3a不为氢时，R5为氢；
R6为氢或C1-C6烷基；
n为包含端点在内的1-6的整数。
12.权利要求11的方法，其中所述哺乳动物为人。
13.一种抑制哺乳动物神经元蛋白外渗的方法，所述方法包括给予需要这种抑制的哺乳动物有效量的式I化合物：
Figure A2004800264000005C2
或其药学上可接受的酸加成盐，其中；
X为-C(R3c)＝或-N＝；
R1为C2-C6烷基、取代C2-C6烷基、C3-C7环烷基、取代C3-C7环烷基、苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；
R2为氢、C1-C3n-烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团
条件是当R1为C2-C6烷基或取代C2-C6烷基时，R2为氢或甲基；
R3a、R3b和当X为-C(R3c)＝时，R3c分别独立为氢、氟或甲基，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个可不为氢；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基羰基，条件是当R3a不为氢时，R5为氢；
R6为氢或C1-C6烷基；
n为包含端点在内的1-6的整数。
14.权利要求13的方法，其中所述哺乳动物为人。
15.一种治疗和预防哺乳动物偏头痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗和预防的哺乳动物有效量的式I化合物：
Figure A2004800264000006C2
或其药学上可接受的酸加成盐，其中；
X为-C(R3c)＝或-N＝；
R1为C2-C6烷基、取代C2-C6烷基、C3-C7环烷基、取代C3-C7环烷基、苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；
R2为氢、C1-C3n-烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团
条件是当R1为C2-C6烷基或取代C2-C6烷基时，R2为氢或甲基；
R3a、R3b和当X为-C(R3c)＝时，R3c分别独立为氢、氟或甲基，条件是R3a、R3b和R3c中不超过一个可不为氢；
R4为氢或C1-C3烷基；
R5为氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基羰基，条件是当R3a不为氢时，R5为氢；
R6为氢或C1-C6烷基；
n为包含端点在内的1-6的整数。
16.权利要求15的方法，其中所述哺乳动物为人。
17.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
18.权利要求1-9的中任一项化合物，所述化合物用于激活哺乳动物5-HT1F受体。
19.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用于抑制哺乳动物神经元蛋白外渗。
20.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防哺乳动物偏头痛。
21.权利要求18-20中任一项的化合物，其中所述哺乳动物为人。
22.权利要求1-9中任一项的化合物在生产激活哺乳动物5-HT1F受体的药物中的用途。
23.权利要求1-9中任一项的化合物在生产抑制哺乳动物神经元蛋白外渗的药物中的用途。
24.权利要求1-9中任一项的化合物在生产治疗或预防哺乳动物偏头痛的药物中的用途。
25.权利要求1-9中任一项的化合物在生产治疗哺乳动物5-HT1F受体机能障碍相关病症的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中5-HT1F受体相关病症为神经元蛋白外渗。
27.权利要求25的用途，其中5-HT1F受体相关病症为偏头痛。
28.权利要求22-27中任一项的用途，其中所述哺乳动物为人。
29.一种适于治疗或预防偏头痛的药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物，及其一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102498108A (zh) * 2009-09-08 2012-06-13 杏林制药株式会社 4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的制造方法
CN109596521A (zh) * 2018-02-11 2019-04-09 中国科学院海洋研究所 磷钼蓝分光光度法中还原剂的保存方法
CN110437205A (zh) * 2018-08-24 2019-11-12 广东东阳光药业有限公司 吡啶烯基哌啶衍生物及其用途
CN110845402A (zh) * 2019-11-22 2020-02-28 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌嗪衍生物及其用途
CN111004214A (zh) * 2019-11-22 2020-04-14 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途
WO2021097781A1 (zh) * 2019-11-22 2021-05-27 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
CN113045540A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海天慈国际药业有限公司 一种拉司米地坦的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
UA82711C2 (en) * 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
DE102005055892A1 (de) * 2005-11-22 2007-05-24 Henkel Kgaa Neue Kupplerkomponenten
MX2011010359A (es) * 2009-04-02 2012-02-23 Colucid Pharmaceuticals Inc Composición de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metilo-piperidina-4-carboni lo)-piridina-2-ilo]-benzamida.
CA2795062A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
US20160168132A1 (en) * 2013-07-31 2016-06-16 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
AR119319A1 (es) 2019-07-09 2021-12-09 Lilly Co Eli Procesos e intermediario para la preparación a gran escala de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida y preparación de acetato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356904A (en) * 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
DE4320484A1 (de) * 1993-06-21 1994-12-22 Dornier Gmbh Steuerbares Supraleiter-Bauelement
US5521196A (en) 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
CN1184425A (zh) 1995-03-20 1998-06-10 伊莱利利公司 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
CA2234166A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
US5708187A (en) * 1996-06-27 1998-01-13 Eli Lilly And Company 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists
EA001912B1 (ru) 1996-08-28 2001-10-22 Эли Лилли Энд Компани Замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-2-дибензофуранамины
CA2268164A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
ZA979961B (en) 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
EP0875513A1 (en) 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
ID23053A (id) 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
US5905084A (en) 1997-11-14 1999-05-18 Eli Lilly And Company 5-HTIF -agonists effective in treating migraine
AU4961499A (en) 1998-06-26 2000-01-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonists
JP2002519348A (ja) 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
WO2000034266A1 (en) 1998-12-11 2000-06-15 Eli Lilly And Company Indole derivatives and their use as 5-ht1f agonists
BR0008112A (pt) * 1999-02-10 2001-11-13 Lilly Co Eli Agonistas de 5-ht 1f
HUP0200245A2 (en) 1999-02-26 2002-06-29 Lilly Co Eli Furo[3,2-b]pyridines as 5-ht1f agonists and pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2001068585A1 (fr) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
JP2006523692A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ｈｔ１ｆ作用薬としての（ピペリジニルオキシ）フェニル、（ピペリジニルオキシ）ピリジニル、（ピペリジニルスルファニル）フェニル、および（ピペリジニルスルファニル）ピリジニル化合物
UA82711C2 (en) * 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102498108A (zh) * 2009-09-08 2012-06-13 杏林制药株式会社 4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸衍生物的制造方法
CN109596521A (zh) * 2018-02-11 2019-04-09 中国科学院海洋研究所 磷钼蓝分光光度法中还原剂的保存方法
CN110437205A (zh) * 2018-08-24 2019-11-12 广东东阳光药业有限公司 吡啶烯基哌啶衍生物及其用途
CN110437205B (zh) * 2018-08-24 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 吡啶烯基哌啶衍生物及其用途
CN110845402A (zh) * 2019-11-22 2020-02-28 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌嗪衍生物及其用途
CN111004214A (zh) * 2019-11-22 2020-04-14 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途
WO2021097781A1 (zh) * 2019-11-22 2021-05-27 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
CN111004214B (zh) * 2019-11-22 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途
CN114728929A (zh) * 2019-11-22 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
CN110845402B (zh) * 2019-11-22 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌嗪衍生物及其用途
CN113045540A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海天慈国际药业有限公司 一种拉司米地坦的制备方法
CN113045540B (zh) * 2019-12-27 2024-02-13 上海天慈国际药业有限公司 一种拉司米地坦的制备方法

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