MXPA05005439A - Moduladores del receptor de vitamina d. - Google Patents

Moduladores del receptor de vitamina d.

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MXPA05005439A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos diarilo unidos a un carbono no esteroidal con receptor de vitamina D (VDR) para modular la actividad que son menos hipercalcemicos que la 1(,25 dihidroxi vitamina D3. Estos compuestos son utiles para tratar enfermedades oseas y psoriasis.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE VITAMINA D REFERENCIA CRUZADA A SOLI CITUDES RELACIONADAS Esta solicitud de patente reclama el beneficio de la prioridad bajo el Título 35 del Código de los Estados Unidos, sección 1 1 9 (e), de la Solicitud de Patente Provisional No. 60/429,041 presentada el 22 de noviem bre de 2002; la descripción de la cual está incorporada a la presente como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Receptor de la Vitamina D3 (VDR) es un factor de transcripción dependiente del ligando que pertenece a la superfamilia de receptores de hormona nuclear. La proteína VDR es de 427 aminoácidos, con un peso molecular de - 50kDa. El ligando de VDR, la 1 a,25-dihidroxivitam ina D3 (la forma hormonalmente activa de la vitamina D) tiene su acción mediada por su interacción con el receptor nuclear conocido como receptor de Vitamina D ("VDR"). El ligando de VDR, la 1 a,25-dihidroxivitam ina D3 (1 a,25(OH)2D3) actúa sobre una amplia variedad de tejidos y células tanto relacionados como no relacionados a la homeostasis de calcio y fósforo. La actividad de la 1 a, 25-dihidroxivitamina D3 en los diferentes sistemas sugiere amplias aplicaciones clínicas. Sin embargo, el uso de los ligandos de VDR convencionales está obstaculizado por su toxicidad asociada, específicamente la hipercalcémia (calcio sérico elevado). Actualmente, la 1 a,25(OH)2D3 es comercializado como agente farmacéutico Rocaltrol® (producto de Hoffmann-La Roche) , se administra a pacientes con falla renal que están sometidos a diálisis renal crónica para tratar hipocalcém ia y la enfermedad ósea metabólica resultante. Otros agentes terapéuticos , tales como Calcipotriol ® (análogo sintético de 1 ,25(OH)2D3) m uestra una separación incrementada de la afinidad de enlace en el VDR de la actividad hipercalcémica. Las modificaciones químicas de 1 a,25(OH)2D3 han resultado en análogos con efectos atenuados en la movilización del calcio (R. Bouillon et. Al. , Endocrine Rev. 1 995, 16, 200-257). Uno de tales análogos, el agente farmacéutico Dovonex® (producto de Bristol-Meyers Squibb Co.) es actualmente usado en Europa y en los Estados Unidos como un tratamiento tópico para psoriasis suave a moderada (K. Krag balle et al. , Br. J . Dermatol. 1 998, 1 19, 223-230). Otros miméticos de la vitamina D3 han sido descrito en la publicación, Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, de Nagpal, S. ; Lu , J . ; Boehm , M. F. , Curr. Med. Chem . 2001 , 8, 1661 -1679. Aun cuando se ha conseguido alg ún grado de separación entre la acción benéfica y los efectos de calcio elevado (calcemia) con estos ligandos de VDR, a la fecha la separación ha sido insuficiente para permitir una administración oral para el tratamiento de enfermedades tales como osteoporosis, cánceres, leucemias y psoriasis severa. U n ejemplo de una clase principal de enfermedad que podría beneficiarse a partir de la eficacia biológica mediada por VDR en la ausencia de hipercalcem ia es la osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad sistém ica caracterizada por una disminución de la masa ósea y un deterioro de la micro-arquitectura del tejido óseo que conlleva a la fragilidad ósea y a una susceptibilidad incrementada a fracturas de cadera, espina y muñeca (World Health Organization WHO 1994). La osteoporosis afecta a un estimado de 75 millones de personas en los Estados Unidos, Europa y Japón . En los últimos años, se han introducido varias terapias anti-reabsorbentes. Estas incluyen bisfosfonatos, terapia de reemplazo hormonal (H RT), un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) y calcitoninas. Estos tratamiento reducen la reabsorción del hueso, la formación del hueso e incrementan la densidad ósea. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos incrementa el volumen real del hueso ni pueden reestablecer la pérdida de la arquitectura ósea. Otro padecimiento muy importante que podría beneficiarse de la actividad biológica mediada por VDR es la psoriasis. La psoriasis es una de las enfermedades dermatológicas más comunes y es una enfermedad crónica, inflamatoria de la piel caracterizada por eritema, pápulas con orillas bien marcadas y placas redondeadas, cubiertas por escama micácea plateada. Se han sintetizado ligandos de VDR sintéticos con un potencial calcémico reducido. Por ejemplo, se describe una clase de com puestos de bis-fenilo establecidos para mimetizar la 1 ,25-dihidroxivitamina D3 en la patente U. S. No. 6,21 8,430 y en el artículo; "Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1 a, 25-Dihidroxivitamin D3" por Marcus F. Boehm , et al . , Chemistry & Biology 1 999, Vol. 6, No. 5, páginas 265-275. Los ligandos VDR sintéticos que tienen un núcleo aril-tiofeno se describen en la solicitud de patente provisional SN 60/384151 de los Estados Unidos, presentada el 29 de mayo 2002. Existe aún una necesidad de tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que mimetizen la 1 a, 25-dihidroxivitamina D3 para estimular la formación ósea, restablecer la calidad ósea y para tratar otras enfermedades sin la desventaja latente de la hipercalcemia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se han encontrado novedosos compuestos que tienen un núcleo de fórmula "(A)" efectivos como moduladores del Receptor de la Vitamina D (VDR): Los compuestos de la invención con actividad moduladora de VDR están representados por la fórmula (I): en donde las variables R, R', R2, ZB y Zc están definidas más adelante. Es un descubrimiento de la presente invención que los compuestos aquí descritos muestran los efectos deseables antiproliferativos y de diferenciación celular de la 1 ,25(OH)2D3 con efectos reducidos en la movilización del calcio (calcémicos) si el sustituyente Zc tiene un grupo unido a un átomo de carbono que está directamente conectado (i.e. , sin la intervención de ningún átomo de carbono) al núcleo del arilo. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades farmacéuticamente efectivas de los compuestos de las formulas (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos, ya sea solos o en combinación, junto con portadores y/o agentes auxiliares aceptables farmacéuticamente. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de osteoporosis que contiene cantidades efectivas farmacéuticamente del compuesto modulador de receptor de la vitamina D de fórmula (I) sólo o junto con cantidades efectivas farmacéuticamente de co-agentes usados convencionalmente para el tratamiento de osteoporosis. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de psoriasis que contiene cantidades efectivas farmacéuticamente del compuesto modulador del receptor de la vitamina D de la fórmula (I) solo o junto con cantidades efectivas farmacéuticamente de co-agentes usados convencionalmente para el tratamiento de psoriasis. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para el tratamiento o prevención de cáncer de próstata que contiene cantidades efectivas farmacéuticamente del compuesto modulador del receptor de vitamina D del compuesto de fórmula (I) sólo o junto con cantidades efectivas farmacéuticamente de co-agentes usados convencionalmente para el tratamiento de cáncer de próstata. Otro aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la invención para tratar estados patológicos sensibles a ligandos del receptor de Vitamina D. Otro aspecto de la invención es prevenir y tratar acné, queratosis actínica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, diabetes inducida por autoinm unidad, curación de fracturas óseas, cáncer de mama, enfermedad de Crohn, cáncer de colon, diabetes Tipo I , rechazo a injertos, hipercalcemia, diabetes Tipo I I , leucemia, esclerosis m últiple, secreción insuficiente de sebo, ostemalacia, firmeza insuficiente dérmica, hidratación insuficiente dérmica, síndrome mielodisplásico, artritis psoríasica, osteodistrofia renal , artritis reumatoide, escleroderma, dermatitis seborreica, cáncer de piel, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa y arrugas; mediante ia administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) .
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones: El término "absceso" se refiere a complicaciones adversas frecuentemente asociadas con cirugía, traumas o enfermedades que predisponen al huésped a la formación de abscesos a partir de bacterias encapsuladas en linfocitos, macrófagos, etc. El término "adhesión" se refiere a una unión anormal y adversa de superficies normalmente separadas por la formación de nuevo tejido fibroso que resulta de un proceso inflamatorio. El término "mostaza" incluye ambas mostazas azufradas y mostazas de nitrógeno, ya sea solas o en cualquier combinación. Ejemplos de tales compuestos son los vesicantes, sulfuro de bis(2-cloroetilo) (Símbolo de Agente Químico HD), CI(CH2)2S(CH2)2CI 1 ,2-bis(2-cIoroetiltio)etano (Símbolo de Agente Químico Q), CI(CH2)2S(CH2)2S(CH2)2CI; bis(2-cloroetiltioetil)éter, CI(CH2)2S(CH2)0(CH2)2S(CH2)2CI (Símbolo de Agente Químico T); tris (2-cloroeti!)amina (Símbolo de Agente Químico HN3) N (CH2CH2CI)3; N-metii-2,2'-diclorodietilamina (Símbolo de Agente Químico NH2); y 2,2'-diclorotríetilamina, CH3CH2N (CH2CH2CI)2 (Símbolo del Agente Químico NH1 ). El término "alquilo C3-C5 ramificado" es un grupo alquilo seleccionado a partir de 1 -metiletilo; 1 -metiIpropilo; 2-metilpropilo; 1 , 1 -dimetiletilo; 1 , 1 -dimetilpropilo; 1 ,2-dimetiIpropilo; o 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo C3-C5 ramificados preferidos son 2-metilpropilo y 1 , 1 -dimetiletilo, en donde el grupo 1 , 1 -dimetiletilo es el más preferido. El término "grupo terminal alquilo ramificado" se usa para identificar el sustituyente ZB de la Formula I de la presente invención. La característica que define al grupo terminal alquilo ramificado es que está colocado en el núcleo difenilo diferente del anillo fenilo que lleva el sustituyente Zc como se muestra, por ejemplo, en la formula estructural (B); El término "grupo unido al átomo de carbono" se usa para identificar d al sustituyente Zc en la definición de los compuestos de la Fórmula I de la presente invención . Su característica determinativa es un átomo de carbono como el primer átomo y el punto de enlace al anillo arilo al cual está unido. Por ejemplo en la fórmula estructural (C) : la flecha identifica al átomo de carbono directamente unido al núcleo arilo de la fórmula (1). Todos los com puestos de la invención incluyen un grupo enlazado a un átomo de carbono como el substituyente Zc. El término "alquenilo" se refiere a grupos alifáticos en donde el punto de enlace es un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo vinilo, 1 -propenilo, y 1 -ciclohexenilo. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal, cadena ram ificada, cíclicos o combinaciones de los mismos, y podrían estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquenilo apropiados tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. El término "alquilo Ci-C5" se refiere a g rupos alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena lineal , cadena ram ificada y grupos cíclicos y cualquier com binación de los mismos. Los grupos alquilo además pueden dividirse en grupos alquilo "primarios", "secundarios" y "terciarios". En los grupos alq uilo primarios, el átomo de carbono de enlace está sustituido con cero (metilo) o un radical orgánico. En los grupos alquilo secundarios, el átomo de carbono de enlace está sustituido con dos radicales orgánicos. En los g rupos alquilo terciarios, el átomo de carbono de enlace está sustituido con tres radicales orgánicos. Ejem plos de grupos alquilo C^-C5 son : metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo; n-butilo, 1 -metilpropilo; 2-metilpropilo; 1 , 1 -dimetiletilo; n-amilo, 1 , 1 -dimetilpropilo; 1 ,2-dimetilpropilo; y 2,2-dimetilpropilo. El término "enlace" cuando se usa para describir un grupo de enlace divalente indica la ausencia de un átomo divalente, por ejemplo en el g rupo cuando L1 es -O-, L2 es un enlace, L3 es -CH2-, y RB es tBu, la formula estructural es término "cicloalquilo" incluye radicales orgánicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término, "cicloalquenilo" incluye radicales orgánicos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo. El término "fluoroalq uilo C-¡ -C5" es un grupo alquilo que contiene flúor e incluye radicales orgánicos tales como -CF3, -CH F2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, y -CH2CH2F, siendo -CF3 el preferido. La abreviatura "Me" significa metilo. La abreviatura "Et" significa etilo. La abreviatura "¡Pr" significa 1 -metiletilo. La abreviatura "tBu" significa 1 , 1 -dimetiletilo. abreviatura "3Me30H44DiMe-Pentilo" significa 3-metil-3-hidroxi- 4,4-dimetilpentilo. La abreviatura "3Me30H44DiMe-Pentenilo" significa 3-metil-3-hidroxi-4,4- dimetilpentenilo. La abreviatura "3Me30H44DiMe-Pentinilo" significa 3-metil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentilo. La abreviatura "3Et30H44DiMe-Pentilo" .significa 3-etiI-3-hidroxi-4,4-dimetilpentilo. La abreviatura "3Et30H44DiMe-Penten¡Io" significa 3-etil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentenilo. La abreviatura "3Et30H44DiMe-Pent¡nilo" significa 3-etil-3-hidrox¡-4,4-dimetilpentinilo. El término "-CH2-C(0)-N-pirrolidina" se refiere al radical representado por la formula estructural: El término, "-CH2-N-pirroIidin-2-ona" se refiere al radical representado por la formula estructural: El término "-CH2-(1 -metilpirrolidin-2-on'a-3-ilo)" se refiere al radical orgánico representado por la formula estructural: El término "1 ,3,4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo" se refiere al radical orgánico representado por la formula estructural: El término "1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo" se refiere al radical orgánico representado por la formula estructural: El término "imidazolidin-2,4-diona-5-ilo" se refiere al radical orgánico representado por la formula estructural: El término "isoxazol-3-ol-5-ilo" se refiere al radical orgánico representado por la formula estructural: El término "3-metil-3- idroxi-4,4-dimetilpentil" se refiere al radical que tiene la siguiente formula estructural El término "3-metil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentenilo" se refiere al radical que tiene la formula estructural (ambos isómeros cis y trans): El término "3-metil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentilo" se refiere al radical que tiene la formula estructural: El término "3-etil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentinilo" se refiere al radical que tiene la formula estructural: El término "3-etiI-3-hidroxi-4,4-dimet¡lpentenilo" se refiere al radical que tiene la formula estructural ((ambos isómeros cis y trans): El término "3-etil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentinilo" se refiere al radical que tiene la formula estructural: El término "-5-etiliden-1 ,3-tiazolidin-2,4-diona se refiere al radical representado por la formula estructural: El símbolo de la línea punteadas que cruza una línea sólida que representan un enlace , significa q ue el enlace así marcado es el enlace de unión . La form ula estructural que representa los compuestos de la invención con o sin una presentación abierta de todos los átomos de hidrógeno colgantes son eq uivalentes, por ejemplo: El término "mamífero" incluye humanos. El término "éster" se refiere a los compuestos de la formula general; RO-C(O) R' , preparados por ejemplo, en donde un grupo hidroxi de un ácido es reemplazado con un grupo alcóxido. Por ejemplo, un éster carboxilico es uno en los que el grupo hidroxi de un ácido carboxilico es reemplazado con un alcóxido. Los ésteres puede derivarse a partir de cualquier ácido que comprende uno o más grupos hidroxi: por ejemplo, ácido carbónico, ácidos carbámicos, ácidos fosfónicos y ácidos sulfónicos.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "fluoroalquilo de Ci-C3" es un grupo alquilo que contiene flúor e incluye radicales orgánicos tales como -CF3, -CH F2, -CH2F, -CF2CF3, -CH FCF3, -CH2CF3, -CH2CH F2, y -CH2CH2F, siendo -CF3 el preferido. El término "(Grupo Ácido) "sig nifica un grupo orgánico enlazado a un átomo de carbono que actúa como un donador de protones capaz de enlazarse a un hidrógeno. Ilustrativo de un (Grupo Ácido) es un g rupo seleccionado a partir de los siguientes: - C(0)OH , -5-tetrazolilo, Compuestos de la Invención: Los compuestos de la I nvención con actividades moduladoras del receptor de la vitamina (VDRM) están representados por la form ula (1) o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco del mismo: en donde; R y R' son independientemente alquilo de C1 -C5 , fluoroalquilo de C-i-C5, o juntos R y R' forman un anillo carbocíclico sustitutido o no sustituido, saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; R-i y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de C1 -C5, fluoroalquilo de C-¡-C5, -O-alquilo C^-C5, -S-alquiloCi-Cs, -O-fluoroalquilo C-¡-C5, -CN, -N02, acetilo, -S-fluoroalquilo de C-|-C5, alquenilo de C2-C5, cicloalq uilo de C3-C5 y cicloalquenilo C3-C5; ZB es un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de -(L-i), -(L2)- y -(L3)- es un grupo de enlace divalente seleccionado independientemente del grupo que consiste de un enlace, — (CH2)— O (CH2)m N R40 (CH^— CH (CH,y en donde m es 0, 1 , ó 2, y cada R40 es independientemente hidrógeno, alq uilo de C<¡-C5, o fluoroalquilo de C^-C5; RB es un alquilo de C3-C5 ramificado; Zc es un grupo enlazado a un átomo de carbono seleccionado a partir de -C02H -C02Me, -C02Et, -C(0)CH2S(0)Me, -C(0)CH2S(0)Et, -C(0)CH2S(0)2Me, -C(O)CH2S(0)2Et, -C(0)CH2CH2S(0)Me, c ^o; CH2CH2S(0)Et, c< CH2CH2S(0)2Me, c ;o; CH2CH2S(0)2Et, c ?, CH(Me)CH2C02H, c [O1 )CH(Me)CH2C02Me, c [0 )CH( e)CH2C02Et, c [0y )CH(Me)CH2C02iPr, c [ )CH(Me)CH2C02tBu, c [0] )CH(Me)CH(Me)C02H, c [0 )CH(Me)CH(Me)C02 e, c [0, >CH(Me)CH(Me)C02Et, c (0, )CH(Me)CH(Me)C02iPr, c Í0, )CH(Me)CH(Me)C02tBu, c 0 )CH(Me)C(Me)2C02H , c [0 )CH(Me)C(Me)2C02Me, c [0 )CH(Me)C(Me)2C02Et, c (O )CH(Me)C(Me)2C02iPr, c [0 )CH(Me)C(Me)2C02tBu, c (0 )CH(Me)CH(Et)C02H, c [0 )CH( e)CH(Et)C02 e, c [0 )CH(Me)CH(Et)C02Et, c (0 )CH(Me)CH(Et)C02iPr, c [0 )CH(Me)CH(Et)C02tBu, c [0 )C(0)0H, c [0 )C(0)NH2, -C(0)C(0)NHMe, -C(0)C(0)NMe2, -C(0)NH2, -C(0)NMe2, -C(0)NH-CH2-C(0)OH, -C(0)NH-CH2-C(0)OMe, -C(0)NH-CH2-C(0)OEt, -C(0)NH-CH2-C(0)OiPr, -C(0)NH-CH2-C(0)OtBu, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH, -C(0)NH-CH( e)-C(0)OMe, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OEt, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)iPr, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)tBu, -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH, -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me) 2-C(0)OMe, -C(0)NH-C(Me) 2-C(0)OEt, -C(0)NH-C( e)2-C(0)iPr, -C(0)NH-C( e)2-C(0)tBu, -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(ciclopropUo)-C(0)OH, -C (0 )NH-C(Me)2-C(0)0H, -C (O )NH-C(Me)2-C(0)OH, -c (0 )NH-CF(Me)-C(0)OH, -c (o; NH-C(Me)(CF3)-C(0)0H, -c (o; NH-C(Me)(OH)-C(0)OH, -c ;o; NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H -c (o; NMe-CH2-C(0)OH, -c (o; NMe-CH2-C(0)OMe, -c (o; |NMe-CH2-C(0)OEt, -c [o; NMe-CH2-C(0)OiPr, -c ;o; NMe-CH2-C(0)tBu, -c ;o; NMe-CH2-C(0)OH, -c [0} NMe-CH(Me)-C(0)OH, -cO] NMe-CH(F)-C(0)OH, -c 0) NMe-CH(CF3)-C(0)OH, -c O) NMe-CH(OH)-C(0)OH, -c O) N e-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -c ?) NMe-C(Me)2-C(0)OH, -c 0) NMe-CF(Me)-C(0)OH, -c O) NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -c O) NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C( O) NMe-C(Me)(cicIopropilo)-C(0)OH -C( O) NHS(0)Me, -C( 0) NHS02Me, -c 0) -??-5-tetrazoIiIo, -C( 0) NHS(0)Me, -C( 0) NHS(0)Et, -C( 0) NHS02Me, -C( 0) NHS02Et, -C( 0) NHS(0)iPr, -c 0] NHS02iPr, -c 0) NHS(0)tBu, -c 0) NHS02tBu, -c NHCH2S(0)Me, -c ;o; NHCH2S(0)Et, -c NHCH2S02Me, -c [ ] NHCH2S02Et, -c [0] )NHCH2CH2S(0)Me, -c [O] )NHCH2CH2S(0)Et, -c (0, )NHCH2CH2S02Me, -c (CT >NHCH2CH2S02Et, -c (0 )N(Me)S(0)Me, -c (0 )N(Me)S02Me, -c (0 )-N(Me)-5-tetrazolilo, -c (0 )N(Me)S(0)Me, -c (0 )N(Me)S(0)Et, -c (O )N(Me)S02Me, -c (0 )N( e)S02Et, -c (O )N(Me)S(0)iPr, -c (O )N(Me)S02iPr, -C(0)N(Me)S(0)tBu, -C(0)N(Me)S02tBu, -C(0)N(Me)CH2S(0)Me, -C(0)N(Me)CH2S(0)Et, -C(0)N( e)CH2S02Me, -C(0)N(Me)CH2S02Et, -C(0)N(Me)CH2CH2S(0)Me, -C(0)N(Me)CH2CH2S(0)Et, -C(0)N(Me)CH2CH2S02Me, -C(0)N(Me)CH2CH2S02Et, -CH2C02H, -CH2-5-tetrazolilo, -CH2C02Me, -CH2C02Et, -CH2NHS(0)Me, -CH2NHS(0)Et, -CH2NHS02Me, -CH2NHS02Et, -CH2NHS(0)iPr, -CH2NHS02iPr, -CH2NHS(0)tBu, -CH2NHS02tBu, -CH2NHCH2CH2S02CH3l -CH2NH(CH2C02H), -CH2N(C(0)Me)(CH2C02H), -CH2-N-pirrolid¡n-2-ona, -CH2-(1 -met¡lpirrolidin-2-ona-3-ilo), -CH2S(0)Me, -CH2S(0)Et, -CH2S(0)2Me, -CH2S(0)2Et, -CH2S(0)iPr, -CH2S(0)2iPr, -CH2S(0)tBu, -CH2S(0)2tBu, -CH2C02H, CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NMe2, -CH2C(0)NHMe, -CH2C(0)-N-pirrolid¡na, -CH2S(0)2Me, CH2S(0)Me, -CH(OH)C02H, -CH(OH)C(0)NH2, -CH(OH)C(0)NHMe -CH(OH)C(0)NMe2, -CH(OH)C(0)NEt2 ) -CH2CH C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et, -CH2CH2C(0)NH2, -CH2CH2C(0)NHMe, -CH2CH2C(0)NMe2, -CH2CH2-5-tetrazolilo, -CH2CH2S(0)2Me, -CH2CH2S(0)Me, -CH2CH2S(0)2Et, -CH2CH2S(0)Et, -CH2CH2S(0)iPr, -CH2CH2S(0)2iPr, -CH2CH2S(0)tBu, -CH2CH2S(0)2tBu, -CH2CH2S(0)NH2, -CH2CH2S(0)NHMe, -CH2CH2S(0)NMe2> -CH2CH2S(0)2NH2, -CH2CH2S(0)2NHMe -CH2CH2S(0)2NMe2, -CH2CH2CH2S(0)Me, -CH2CH2CH2S(0)Et, -CH2CH2CH2S(0)2Me, -CH2CH2CH2S(0)2Et, -C(0)OH, -5-tetrazolilo, -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo, ?? En la fórmula (1 ) anterior los grupos de enlace divaientes -(L1 )- y -(L2)- y -(L3)- se entiende (en el caso de aquellos que tienen más de un sustituyente) están orientados en cualquier dirección, por ejemplo, en donde el enlazador divalente (L1) tiene la identidad -(CH2)m-0-, puede estar configurado: L2) — (CH2)m— O-r or -(L2) O (CH2)m— Los compuestos preferidos de la invención con actividades moduladoras VDR están representados por la formula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco del mismo: en donde; R y R' son independientemente metilo, etilo, propilo, o 1 -metiletüo; R y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrogeno, flúor, -Cl, -CF3, -CH2F, -CH F2, metoxi, etoxi, vinilo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, 1 , 1 -dimetiIetilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2- metilpropilo, o ciclopropilo; ZQ es un grupo alquilo ramificado term inado representado por la fórmula: RB es 1 -metiletilo; 1 -metilpropilo; 2-metilpropilo; 1 , 1 -dimetiletilo; 1 , 1 - dimetilpropilo; ,2-dimetilpropilo; 2, 2-dimetilpropilo; 3-metil-3-hidroxi-4,4- dimetilpentilo; 3-metil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentenilo; 3-metil-3-hidrox¡-4,4- dimetilpentilo; 3-etil-3-hidroxi-4 ,4-dimetilpentinilo; 3-etil-3-hidroxi-4,4- dimetilpentenilo; o 3-etil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentinilo; (L-i) y (L2) y (L3) son independientemente grupos de enlace divalentes en donde Li es -O-, -CH2-, -CHOH-, -CH(Me)-, -C(O)-, o -C(Me)OH-: La es -CH2-, -CHOH-, -CH (Me)-, -C(O)-, o -C( e)OH-; o Li y l_2 tomados juntos es el grupo CH2 CH2 , CH11^^ , o — C=C — L3 es un enlace, -CH2-, -CHOH-, -CH (Me)-, -C(O)-, o -C(Me)OH Zc es un grupo seleccionado a partir de -C(0)CH2S(0)Me, -C(0)CH2S(0)Et, -C(0)CH2S(0)2Me, -C(0)CH2S(0)2Et, -C(0)CH2CH2S(0)Me, -C(0)CH2CH2S(0)Et, -C(0)CH2CH2S(0)2Me, -C(0)CH2CH2S(0)2Et, -C(0)CH(Me)CH2C02H, -C(0)CH (Me)CH2C02Me, -C(0)CH (Me)CH2C02Et, -C(0)CH(Me)CH2C02iPr, -C(0)CH (Me)CH2C02tBu, -C(0)CH(Me)CH(Me)C02H , -C(0)CH (Me)CH(Me)C02Me, -C(0 CH(Me)CH(Me)C02Et, -C(0 CH( e)CH(Me)C02iPr, -C(0 CH( e)CH(Me)C02tBu, -C(0 CH(Me)C(Me)2C02H, -C(0 CH(Me)C(Me)2C02Me, -C(0 CH(Me)C(Me)2C02Et, -C(0 CH(Me)C(Me)2C02iPr, -C(0 CH( e)C(Me)2C02tBu, -C(0 CH(Me)CH(Et)C02H, -C(0 CH(Me)CH(Et)C02Me, -C(0 CH(Me)CH(Et)C02Et, -C(0 CH(Me)CH(Et)C02iPr, -C(0 CH(Me)CH(Et)C02tBu, -C(0 C(0)OH, -C(0 C(0)NH2, -C(0 C(0)NHMe, -C(0 C(0)NMe2, -C(0 NH2 l -C(0 NMe2, -C(0 NH-CH2-C(0)OH, -C(0 NH-CH2-C(0)OMe, -C(0 NH-CH2-C(0)OEt, -C(0 NH-CH2-C(0)OiPr, -C(0 NH-CH2-C(0)OtBu, -C(0 NH-CH(Me)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OMe, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OEt, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)iPr, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)tBu, -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OMe, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OEt, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)iPr, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)tBu, -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)NH-CH (ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH , -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H, -C(0)NMe-CH2-C(0)OH, -C(0)NMe-CH2-C(0)OMe, -C(0)NMe-CH2-C(0)OEt, -C(0)N e-CH2-C(0)OiPr, -C(0)NMe-CH2-C(0)tBu, -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)0H, -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(c¡clopropilo)-C(0)OH, o -C(0)-N(Me)-5-tetrazoiilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos representados por la fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco de los mismos: en donde; R y R' son independientemente metilo o etilo; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, -Cl , -CF3, -CH2F, -CHF2, metoxi, etoxi, vinilo, metilo, o ciclopropilo; ZB es un alquilo ramificado terminado seleccionado a partir de las selecciona a partir de -C{0 N H2, -C(0] NMe2, -C(0 N H-CH2-C(0)OH , -c(o; NH-CH2-C(0)O e, -C(0] NH-CH2-C(0)OEt, -C(0] NH-CH2-C(0)OiPr, -C(0] NH-CH2-C(0)OtBu , -C(O) NH-CH(Me)-C(0)OH , -C(0] NH-CH(Me)-C(0)OMe -C(0] NH-CH(Me)-C(0)OEt, -c(o; NH-CH(Me)-C(0)iPr, -C(0] NH-CH(Me)-C(0)tBu, -C(0] NH-CH(Et)-C(0)OH, -C(0] NH-C(Me)2-C(0)OH , -C(0¡ NH-C(Me)2-C(0)OMe, -C(0¡ NH-C(Me)2-C(0)OEt, -c (O )NH-C(Me)2-C(0)iPr, -c (0 )NH-C(Me)2-C(0)tBu,' -c (0 )NH-CMe(Et)-C(0)0H, -c (0 )NH-CH(F)-C(0)0H, -c (0 )NH-CH(CF3)-C(0)0H, -c (0 )NH-CH(0H)-C(0)0H, -c (0 )NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -c (0 )NH-C(Me)2-C(0)0H, -c (0 )NH-C(Me)2-C(0)0H, -c [O )NH-CF( e)-C(0)0H, -c (O NH-C(Me)(CF3)-C(0)0H, -c NH-C(Me)(0H)-C(0)0H, -c [o; NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H, -c N e-CH2-C(0)0H, -c NMe-CH2-C(0)0Me, -c ;o; NMe-CH2-C(0)0Et, -c ?] NMe-CH2-C(0)0iPr, -c< , ) NMe-CH2-C(0)tBu, -c ?) NMe-CH(Me)-C(0)0H, -Cl ?) NMe-CH(F)-C(0)0H, -c< O) NMe-CH(CF3)-C(0)0H, -C( O) NMe-CH(0H)-C(0)0H, -C( O) NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -C( O) NMe-C(Me)2-C(0)0H, -C( O) NMe-CF(Me)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -C(0)N e-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo, Un compuesto particularmente preferido o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco de éster del mismo es el representado por las fórmulas estructurales (AA) a (DB) como sigue: ?? ?? BH) ?? 40 CL) ?? Otros compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos mostrados por las fórmulas estructurales C-1 a C.54 mostrados a continuación. Las sales aceptables farmacéuticamente para los derivados de profármacos de estos compuestos también son preferidas. C-1) C-2) 44 C-15) ?? ?? ?? 50 C-54) Los más preferidos son los enantiómeros individuales o una mezcla ntiómeros representados por las fórmulas: Adicionaimente, se pretieren particularmente ios compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado profármaco de los mismos seleccionados a partir de (TBU-1) a (TBU-86), como sigue: Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco de éster del mismo seleccionado a partir de (TBU-1 ) a (TBU-86), como sigue: TBU-1) TBU-5) TBU-9) ?? TBU-17) TBU-25) 60 TBU-33 TBU-35) TBU-37) TBU-40) TBU-41) 65 TBU-49) TBU-61 TBU-65 TBU-68) TBU-72) (5-tetrazoIilo) 72 TBU-77 TBU-79) TBU-81) TBU-85) Un compuesto particularmente preferido de la invención es el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o un derivado profármaco de éster del compuesto representado por la fórmula: O Un compuesto de la invención particularmente preferido es el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco de éster representado por la fórmula Para todos los compuestos anteriores de la invención definidos por la fórmula (I) el derivado profármaco preferido es un metil éster, etil éster ?, ?-dietilglicolamido éster o morfoliniletil éster. Además para todos los compuestos anteriores de la invención la sal preferida es de sodio o de potasio. Otros compuestos específicos que son modalidades preferidas de esta invención y son preferidos para practicar el método de tratamiento de la invención están mostrados en las siguientes Tablas. Todos los números en las celdas de las tablas que recitan especies químicas deberán interpretarse como subíndices en las fórmulas químicas, por ejemplo, en la primera hilera de la Tabla 1 , el compuesto No. 1 , el símbolo, "C02Me" debe entenderse como la nomenclatura química convencional, --C02H— . Cada hilera de las Tablas 1 y 2 representa un solo compuesto que tiene una identidad que define los sustituyentes específicos en la fórmula estructural mostrada antes de cada una de las Tablas, como sigue: , Entre otros compuestos preferidos de la invención están aquellos representados por la fórmula: y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo; en donde: dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1 al 468, cada compuesto tiene la selección específica de los sustituyentes RB , RC > 1-1 , L2 y L3 mostrados en la hilera siguiente del número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 1 : Tabla 1 47 tBu CHOH CH(Me) O C(ONHCH2S(0)Me 48 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHCH2S (O) Me 49 tBu C(O) CH2 O C(0)NHCH2CH2S02Me 50 tBu CHOH CH2 O C(0)NHCH2CH2S02Me 51 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHCH2CH2S02Me 52 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHCH2CH2S02Me 53 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHCH2CH2S02Me 54 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHCH2CH2S02Me 55 tBu C(O) CH2 O C(0)NHCH2CH2S(0)Me 56 tBu CHOH CH2 O C(0)NHCH2CH2S(0)Me 57 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHCH2CH2S(0)Me 58 tBu C(O) CH{Me) O C(0)NHCH2CH2S(0)Me 59 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHCH2CH2S(0)Me 60 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHCH2CH2S(0)Me 61 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS02Me 62 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS02Me 63 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS02Me 64 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHS02Me 65 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHS02Me 66 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHS02Me 67 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS(0)Me 68 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS(0)Me 69 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS(0)Me 70 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHS(0)Me 71 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHS(0)Me 72 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHS(0) Me 73 tBu C(O) CH2 0 C(0)NHS02Et 74 tBu CHOH CH2 o C(0)NHS02Et 75 tBu C(Me)OH CH2 o C(0)NHS02Et 76 tBu C(O) CH(Me) o C(0)NHS02Et 77 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)NHS02Et 78 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NHS02Et 79 tBu C(O) CH2 0 C(0)NHS(0)Et 80 tBu CHOH CH2 0 C(0)NHS(0)Et 81 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)NHS(0)Et 82 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NHS(0)Et 83 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)NHS(0)Et 84 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NHS(0)Et 85 tBu C(O) CH2 0 C(0)NHS02iPr 86 tBu CHOH CH2 0 C(0)NHS02iPr 87 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS02iPr 88 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHS02iPr 89 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHS02iPr 90 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHS02iPr 91 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS(0)iPr 92 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS(0)¡Pr 93 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS(0)iPr 94 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHS(0)iPr 95 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHS(0)iPr 96 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHS(0)iPr 97 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS02tBu 98 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS02tBu 99 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS02tBu 100 tBu C(O) CH(Me)" O C(0)NHS02tBu 101 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHS02tBu 102 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHS02tBu 103 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS(0)tBu 04 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS(0)tBu 105 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)NHS(0)tBu 106 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NHS(0)tBu 107 tBu CHOH CH(Me) o C(0)NHS(0)tBu 08 tBu C(Me)OH CH( e) o C(0)NHS(0)tBu 109 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS02Me 110 tBu CHOH CH2 o CH2NHS02Me 111 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2NHS02Me 112 tBu C(O) CH{Me) 0 CH2NHS02Me 113 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2NHS02Me 114 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2NHS02Me 115 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS(0)Me 116 tBu CHOH CH2 0 CH2NHS(0)Me 117 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2NHS(0)Me 118 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2NHS(0)Me 119 tBu CHOH CH(Me) O CH2NHS(0) e 120 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2NHS(0)Me 121 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS02Et 122 tBu CHOH CH2 0 CH2NHS02Et 123 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2NHS02Et 124 tBu C(O) CH(Me) O CH2NHS02Et 125 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2NHS02Et 126 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2NHS02EÍ 127 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS(0)Et 128 tBu CHOH CH2 0 CH2NHS(0)Et 129 tBu C( e)OH CH2 0 CH2NHS(0)Et 130 tBu C(O) CH(Me) O CH2NHS(0)Et 131 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2NHS(0)Et 132 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2NHS(0)Et 133 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS02iPr 134 tBu CHOH CH2 0 CH2NHS02¡Pr 135 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2NHS02iPr 136 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2NHS02¡Pr 137 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2NHS02¡Pr 138 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2NHS02iPr 39 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS(0)¡Pr 40 tBu CHOH CH2 0 CH2NHS(0)¡Pr 41 tBu C(Me)OH CH2 o CH2NHS(0)iPr 42 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2NHS(0)¡Pr 143 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2NHS(0)iPr 144 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2NHS(0)iPr 145 tBu C(0) CH2 0 CH2NHS02tBu 146 tBu CHOH CH2 0 CH2NHS02tBu 147 tBu C(Me)OH CH2 o CH2NHS02tBu 148 tBu C(O) CH(Me) o CH2NHS02tBu 149 tBu CHOH CH( e) 0 CH2NHS02tBu 150 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2NHS02tBu 151 tBu C(O) CH2 0 CH2NHS(0)tBu 152 tBu CHOH CH2 o CH2NHS(0)tBu 153 tBu C(Me)OH CH2 o CH2NHS(0)tBu 154 tBu C(0) CH(Me) o CH2NHS(0)tBu 155 tBu CHOH CH(Me) o CH2NHS(0)tBu 156 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2NHS(0)tBu 157 tBu C(O) CH2 0 CH2-N-pirrolidin-2-ona 158 tBu CHOH CH2 o CH2-N- -pirrol¡d¡n-2-ona 159 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2-N-pirrolid¡n-2-ona 160 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2-N-pirrol¡din-2-ona 161 tBu CHOH CH(Me) o CH2-N-pirrolidin-2-ona 162 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2-N-pirrol¡din-2-ona 163 tBu C(0) CH2 o CH2-(1-metílpirrolidin-2-ona-3- ilo) 164 tBu CHOH CH2 o CH2-(1 -metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 65 tBu C(Me)OH CH2 o CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 166 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona-3-Dz 167 tBu CHOH CH( e) 0 CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 168 tBu C( e)OH CH(Me) 0 CH2-(1 -tnetilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 169 tBu C(O) CH2 0 CH2C02Me 170 tBu CHOH CH2 o CH2C02Me 171 tBu C(Me)OH CH2 o CH2C02Me 172 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2C02Me 173 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2C02Me 174 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2C02Me 175 tBu C(O) CH2 O CH2C02H 176 tBu CHOH CH2 0 CH2C02H 177 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C02H 178 tBu C(O) CH( e) O CH2C02H 179 tBu CHOH CH(Me) O CH2C02H 180 tBu C(Me)OH CH( e) O CH2C02H 181 tBu C(O) CH2 O CH2C(0)NH2 182 tBu CHOH CH2 O CH2C(0)NH2 183 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C(0)NH2 84 tBu C(O) CH(Me) O CH2C(0)NH2 185 tBu CHOH CH(Me) O CH2C(0)NH2 186 tBu C(Me)OH CH( e) O CH2C(0)NH2 187 tBu C(O) CH2 O CH2C(0)NMe2 188 tBu CHOH CH2 O CH2C(0)NMe2 89 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C(0)N e2 190 tBu C(O) CH(Me) O CH2C(0)NMe2 191 tBu CHOH CH(Me) O CH2C(0)NMe2 92 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2C(0)NMe2 193 tBu C(O) CH2 O CH2C(0)-N-plrrolidina 194 tBu CHOH CH2 O CH2C(0)-N-pirrolidina 195 tBu C(Me)ÓH CH2 O CH2C(0)-N-p¡rrol¡d¡na 196 tBu C(O) CH(Me) O CH2C(0)-N-pirrolidina 197 tBu CHOH CH(Me) O CH2C(0)-N-pirrolidina 198 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2C(0)-N-pirrolidina 199 tBu C(O) CH2 O CH2-5-tetrazo!i!o 200 tBu CHOH CH2 O CH2-5-tetrazolilo 201 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2-5-tetrazoIilo 202 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2-5-tetrazolilo 203 tBu CHOH CH(Me) o CH2-5-tetrazol¡lo 204 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2-5-tetrazolilo 205 tBu C(O) CH2 0 C(0)C(0)OH 206 tBu CHOH CH2 0 C(0)C(0)OH 239 tBu CHOH CH(Me) 0 CH(OH)C(0)NMe2 240 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH(OH)C(0)NMe2 241 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2C02H 242 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2C02H 243 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2C02H 244 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2C02H 245 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2C02H 246 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2C02H 247 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2C(0)NH2 248 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2C(0)NH2 249 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2C(0)NH2 250 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2C(0)NH2 251 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2C(0)NH2 252 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2C(0)NH2 253 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2C(0)N e2 254 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2C(0)NMe2 255 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2C(0)N e2 256 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2C(0)NMe2 257 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2C(0)NMe2 258 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2C(0)N e2 259 tBu C(O) CH2 O CH2CH2-5-tetrazoIilo 260 tBu CHOH CH2 O CH2CH2-5-tetrazolilo 261 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2-5-tetrazolilo 262 tBu C(O) CH( e) 0 CH2CH2-5-tetrazoIilo 263 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2-5-tetrazol¡Io 264 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2-5-tetrazolilo 265 tBu C(O) CH2 0 CH2S(0)2Me 266 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)2 e 267 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2S(0)2Me 268 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2S(0)2 e 269 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2S(0)2Me 270 tBu , C(Me)OH CH(Me) 0 CH2S(0) 2Me 271 tBu C(O) CH2 0 CH2S(0)Me 272 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)2Me 273 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2S(0)Me 274 tBu C(O) CH(Me) O CH2S(0)Me 275 tBu CHOH CH(Me) O CH2S(0) Me 276 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2S(0)Me 277 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)2Me 278 tBu CHOH CH2 O- CH2CH2S(0)2Me 279 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2S(0)2Me 280 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)2Me 281 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)2Me 282 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2S(0)2Me 283 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)Me 284 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)Me 285 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2S(0)Me 286 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)Me 287 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)Me 288 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2S(0)Me 289 tBu C(O) CH2 O CH2CH2CH2S(0)2Me 290 tBu CHOH CH2 O CH2CH2CH2S(0)2Me 291 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2CH2S(0)2Me 292 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2CH2S(0)2Me 293 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2CH2S(0)2Me 294 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2CH2S(0)2Me 295 tBu C(O) CH2 O CH2CH2CH2S(0)Me 296 tBu CHOH CH2 O CH2CH2CH2S(0)Me 297 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2CH2S(0)Me 298 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2CH2S(0)Me 299 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2CH2S(0)Me 300 tBu C(Me)OH CH(Me) o CH2CH2CH2S(0) Me 301 tBu C(O) CH2 O CH2S(0)2Et 02 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)2Et 303 tBu C(Me)OH CH2 O CH2S(0)2Et 304 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2S(0)2Et 305 tBu CHOH CH(Me) O CH2S(0)2Et 306 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2S(0)2Et 307 tBu C(O) CH2 0 CH2S(0)Et 308 tBu CHOH CH2 O CH2S(0)Et 309 tBu C(Me)OH CH2 O CH2S(0)Et 310 tBu C(O) CH( e) O CH2S(0)Et 311 tBu CHOH CH(Me) O CH2S(0)Et 312 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2S(0)Et 313 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)2Et 314 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)2Et 315 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2S(0)2Et 316 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)2Et 317 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)2Et 318 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2S(0)2Et 319 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)Et 320 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)Et 321 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2S(0)Et 322 tBu C(0) CH( e) O CH2CH2S(0)Et 323 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)Et 324 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2S(0)Et 325 tBu C(O) CH2 O CH2CH2CH2S(0J2Et 326 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)2Et 327 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)2Et 328 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2CH2S(0)2Et 329 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2CH2S(0)2Et 330 tBu C(Me)OH CH(Me) o CH2CH2CH2S(0)2Et 331 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2CH2S(0)Et 332 tBu CHOH CH2 o CH2CH2CH2S(0)Et 333 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)Et 334 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2CH2S (O) Et 335 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S (O) Et 336 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S (O) Et 337 tBu C(O) CH2 0 CH2S(0)2¡Pr 338 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)2iPr 339 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2S(0)2¡Pr 340 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2S(0 2¡Pr 341 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2S(0)2¡Pr 342 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2S(0)2iPr 343 tBu C(O) CH2 O CH2S(0)iPr 344 tBu CHOH CH2 0 CH2S (O)iPr 345 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2S(0)IPr 346 tBu C(O) CH(Me) o CH2S(0)iPr 347 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2S(0)iPr 348 tBu C(Me)OH CH(Me) o CH2S(0)iPr 349 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)2¡Pr 350 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)2¡Pr 351 tBu C( e)OH CH2 0 CH2CH2S(0)2iPr 352 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2S (0)2iPr 353 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2S(0)2iPr 354 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2iPr 355 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)iPr 356 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)iPr 357 tBu C(Me)OH CH2 o CH2CH2S(0)¡Pr 358 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2S(0)iPr 359 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2S(0)¡Pr 360 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)¡Pr 361 tBu C(O) CH2 0 CH2S(0)2tBu 362 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)2tBu 363 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2S(0)2tBu 364 tBu C(O) CH(Me) o CH2S(0)2tBu 365 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2S(0)2tBu 366 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2S(0)2tBu 367 tBu C(0) CH2 O CH2SíO)tBu 368 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)tBu 369 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2SÍO) tBu 370 tBu C(0) CH(Me) 0 CH2S(0)tBu 371 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2S(0)tBu 372 tBu C( e)OH CH(Me) 0 CH2S(0)tBu 373 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)2tBu 374 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2Sí0)2tBu 375 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)2tBu 376 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)2tBu 377 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2SÍ0)2tBu 378 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2tBu 379 tBu C(0) CH2 O CH2CH2S(0)tBu 380 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)tBu 381 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)tBu 382 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)tBu 383 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)tBu 384 tBu C(Me) OH CHÍMe) O CH2CH2S(0)tBu 385 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)2NH2 386 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)2NH2 387 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2S(0)2NH2 388 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)2NH2 389 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)2NH2 390 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2S(0)2NH2 391 tBu CÍO) CH2 O CH2CH2SÍ0)NH2 392 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)NH2 393 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2SÍ0)NH2 394 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2S(0)NH2 395 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2S(0)NH2 396 tBu C(Me)OH CH( e) 0 CH2CH2S(0)NH2 397 tBu C(O) CH2 o CH2CH2S(0)2NMe2 398 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)2NMe2 399 tBu C( e)OH CH2 0 CH2CH2S(0)2NMe2 400 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2NMe2 401 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)2NMe2 402 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2NMe2 403 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)NMe2 404 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S (0)N e2 405 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)NMe2 406 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2S(0)NMe2 407 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2S (0)NMe2 408 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)NMe2 409 tBu C(O) CH2 0 C(0)CH2S(0)2Me 410 tBu CHOH CH2 0 C(0)CH2S(0)2Me 411 tBu C(Me)OH CH2 o C(0)CH2S (0)2 e 412 tBu C(O) CH(Me) o C(0)CH2S(0)2Me 413 J tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)2Me 414 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)2Me 415 tBu C(O) CH2 0 C(0)CH2S(0)Me 416 tBu CHOH CH2 0 C(O) CH2S(0)Me 417 tBu C(Me)OH CH2 o C(0)CH2S(0)Me 418 tBu C(O) CH(Me) o C(0)CH2S(0)Me 419 tBu CHOH CH(Me) o C(0)CH2S(0)Me 420 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)Me 421 tBu C(O) CH2 0 C(0)CH2CH2S(0)2Me 422 tBu CHOH CH2 0 C(0)CH2CH2S(0)2Me 423 tBu C( e)OH CH2 0 C(0)CH2CH2S(0)2 e 424 tBu C(O) CH(Me) o C(0)CH2CH2S(0)2Me 425 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)CH2CH2S(0)2 e 426 tBu C(Me)OH CH(Me) o C(0)CH2CH2S(0)2 e 427 tBu C(O) CH2 0 C(0)CH2CH2S(0)Me 428 tBu CHOH CH2 o C(0)CH2CH2S(0)Me 429 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)CH2CH2S(0)Me 430 tBu C(O) CH(Me) o C(0)CH2CH2S(0)Me 431 tBu CHOH CH(Me) O C(0)CH2CH2S(0)Me 432 tBu C(Me) OH CH(Me) O C(0)CH2CH2S(0) e 433 tBu C(O) CH2 O CH2CH2CH2S(0)2NH2 434 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)2NH2 435 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)2NH2 436 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2CH2S(0)2NH2 437 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S(0)2NH2 438 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S(0)2NH2 439 tBu C(O) CH2 o CH2CH2CH2S(0)NH2 440 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)NH2 441 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)NH2 442 tBu C(O) CH( e) 0 CH2CH2CH2S(0)NH2 443 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2CH2S(0)NH2 444 tBu C(Me)OH CH(Me) o CH2CH2CH2S(0)NH2 445 tBu C(O) CH2 CH2 1 , 3, 4-oxadiazol¡n-2-ona-5-ilo 446 tBu CHOH CH2 CH2 1 , 3,4-oxadiazol¡n-2-ona-5-ilo 447 tBu C(Me)OH CH2 CH2 1 , 3, 4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo 448 tBu C(O) CH(Me) CH2 1 , 3,4-oxad¡azolin-2-ona-5-ilo 449 tBu CHOH CH( e) CH2 1 , 3,4-oxadiazolin-2-ona-5-¡lo 450 tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 , 3, 4-oxadiazolin-2-ona-5-iIo 451 tBu C(O) CH2 CH2 1 , 3, 4-oxad¡azolin-2-t¡ona-5-ilo 452 tBu CHOH CH2 CH2 1, 3, 4-oxad¡azolin-2-t¡ona-5-ilo 453 tBu C(Me)OH CH2 CH2 1, 3, 4-oxadiazolin-2-t¡ona-5-ilo 454 tBu C(O) CH(Me) CH2 1 , 3, 4-oxadiazolin-2-tiona-5-¡lo 455 tBu CHOH CH(Me) CH2 , 3, 4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 456 tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 1 , 3, 4-oxadiazol¡n-2-tiona-5-¡lo 457 tBu C(O) CH2 CH2 imidazolid¡n-2,4-diona-5-iIo 458 tBu CHOH CH2 CH2 imidazolidin-2,4-diona-5-ilo 459 tBu C(Me)OH CH2 CH2 ¡midazoiidín-2,4-diona-5-¡lo 460 tBu C(O) CH(Me) CH2 imidazolidin-2,4-diona-5-Io 461 tBu CHOH CH(Me) CH2 imidazolid¡na-2,4-diona-5-ilo 462 tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 imidazolidina-2,4-diona-5-ilo 463 tBu C(0) CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 464 tBu CHOH CH2 CH2 ¡soxazol-3-ol-5-ilo 465 tBu C(Me)OH CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 466 tBu C(O) CH( e) CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 467 tBu CHOH CH( e) CH2 ¡soxazol-3-ol-5-ilo 468 tBu C( e)OH CH(Me) CH2 isoxazol-3-oI-5-ilo Entre otros compuestos preferidos de la invención se encuentran también aquellos representados por la fórmula: y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo; en donde; dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1A al 468A, cada compuesto tiene la selección específica de los sustituyentes RB, Rrj. L-1 > 1-2 y L3 mostrados en la hilera siguiente al número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 2; Tabla 2 No. RB L3 L2 L| Re 1 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)CH(Me)CH2C02H 2 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH( e)CH2C02H 3 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)CH(Me)CH2C02H 4 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)CH( e)CH2C02H 5 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)CH( e)CH2C02H A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHCH2S02Me A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHCH2S02Me A tBu C(0) CH( e) CH2 C(0)NHCH2S02Me A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2S02Me A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CÍO)NHCH2S02Me A tBu CÍO) CH2 CH2 CíO)NHCH2S(0)Me A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHCH2S(0)Me A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CíO)NHCH2S(0)Me A tBu CÍO) CHÍMe) CH2 CÍ0)NHCH2SÍ0)Me A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2SÍO)Me A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2S(0)Me A tBu CÍO) CH2 CH2 C(0)NHCH2CH2S02Me A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHCH2CH2S02Me A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHCH2CH2S02Me A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)NHCH2CH2S02Me A tBu CHOH CHÍMe) CH2 C(0)NHCH2CH2S02Me A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2CH2S02Me A tBu CÍO) CH2 CH2 C(0)NHCH2CH2S(0)Me A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHCH2CH2SÍO)Me A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHCH2CH2S(0)Me A tBu CÍO) CH{Me) CH2 CíO)NHCH2CH2SíO)Me A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2CH2S(0)Me A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2CH2S(0)Me A tBu CÍO) CH2 CH2 CÍO)NHS02Me A tBu CHOH CH2 CH2 C(O)NHS02Me A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS02Me A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)NHS02Me A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHS02Me A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS02Me A tBu CÍO) CH2 CH2 CíO)NHSíO)Me A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHSíO)Me A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS(0)Me 102 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS02tBu 103 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS(0)tBu 104 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHS(0)tBu 105 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS(0)tBu 106 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)tBu 107 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)tBu 108 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)tBu 109 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS02Me 110 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02Me 111 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2NHS02Me 112 A tBu C(O) CH{Me) CH2 CH2NHS02Me 113 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS02Me 114 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02Me 115 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS(0)Me 116 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)Me 117 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0) e 118 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Me 119 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2NHS(0)Me 120 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 CH2NHS(0) e 121 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS02Et 122 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02Et 123 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS02EÍ 124 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2NHS02EÍ 125 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS02Et 126 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02EÍ 127 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS(0)Et 128 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)Et 129 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)Et 130 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2NHS(0)Et 131 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Et 132 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Et 133 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS02iPr 134 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02iPr 135 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS02iPr 136 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS02iPr 137 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2NHS02iPr 138 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02¡Pr 139 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2NHS(0)iPr 140 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)iPr 141 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)iPr 142 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2NHS(0)iPr 143 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)iPr 144 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)iPr 145 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS02tBu 146 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02tBu 147 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS02tBu 148 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS02tBu 149 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS02tBu 150 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02tBu 151 A tBu C(0) CH2 CH2 CH2NHS(0)tBu 152 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)tBu 153 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)tBu 154 A tBu C(0) CH(Me) CH2 CH2NHS(0)tBu 155 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)tBu 156 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)tBu 157 A tBu C(0) . CH2 CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 158 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 159 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 160 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 161 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 162 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 163 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2-(1-metilp¡rrolid¡n-2-ona-3- ¡lo) 164 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2-(1 -metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 65 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2-(1 -metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 166 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 CH2-(1-met¡lpirrolidin-2-ona-3-Dz 167 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2-(1 -metilpirroIidin-2-ona-3- ilo) 168 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2-(1-met¡lpírrolídín-2-ona-3- ¡lo) 169 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C02Me 170 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C02Me 171 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C02Me 172 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C02Me 173 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C02Me 174 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2C02Me 175 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C02H 176 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C02H 177 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C02H 178 A tBu CÍO) CHíMe) CH2 CH2C02H 179 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C02H 180 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2C02H 181 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C(0)NH2 182 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C(0)NH2 183 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C(0)NH2 184 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C(0)NH2 185 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C(0)NH2 186 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2C(0)NH2 187 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CÍ0)N e2 188 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C(0)NMe2 189 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C(0)NMe2 190 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C(0)NMe2 191 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C(0)NMe2 192 A tBu C(Me)OH CHíMe) CH2 CH2C(0)N e2 193 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C(0)-N-plrroIidina 194 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C(0)-N-pirroI¡dina 195 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 196 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 197 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 198 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2C(0)-N-p¡rrolidina 199 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2-5-tetrazoIilo 200 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2-5-tetrazolilo 201 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2-5-tetrazolilo 202 A tBu C(0) CH(Me) CH2 CH2-5-tetrazolilo 203 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2-5-tetrazoI¡lo 204 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2-5-tetrazolilo 205 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)C(0)OH 206 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)C(0)OH 207 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)C(0)OH 208 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)C(0)OH 209 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)C(0)OH 210 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)C(0)OH 211 A tBu C(O) CH2 CH2 CH(OH)C(0)OH 212 A tBu CHOH CH2 CH2 CH(OH)C(0)OH 213 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH(OH)C(0)OH 214 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)OH 215 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH(OH)CÍO)OH 216 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)OH 217 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)C(0)NH2 218 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)C(0)NH2 219 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)C(0)NH2 220 A tBu CÍO) CH( e) CH2 C(0)CÍ0)NH2 221 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NH2 222 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NH2 223 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH(OH)C(0)NH2 224 A tBu CHOH CH2 CH2 CH(OH)C(0)NH2 25 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CHÍOH)C(0)NH2 226 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)NH2 27 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH(OH)C(0)NH2 28 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)NH2 29 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)C(0)N e2 230 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)C(0)N e2 231 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)C(0)NMe2 232 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)C(0)N e2 233 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NMe2 234 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NMe2 235 A tBu C(O) CH2 CH2 CH(OH)C(0)NMe2 236 A tBu CHOH CH2 CH2 CH(OH)C(0)NMe2 237 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH (OH)C(0)NMe2 238 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)NMe2 239 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)NMe2 240 A tBu C(Me)OH CHÍ e) CH2 CH(OH)C(0)NMe2 . 241 A tBu C(0) CH2 CH2 CH2CH2C02H 242 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2C02H 243 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2C02H 244 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2C02H 245 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2C02H 246 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2C02H 247 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CÍO)NH2 248 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2C(0)NH2 249 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2C(0)NH2 250 A tBu C(O) CHÍMe) CH2 CH2CH2CÍO)NH2 251 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NH2 252 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NH2 253 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2C(0)NMe2 254 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2C(0)NMe2 255 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2C(0)N e2 256 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NMe2 257 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NMe2 258 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NMe2 259 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 260 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 261 A tBu CÍMe)OH CH2 CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 262 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 263 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 264 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2-5-tetrazol¡lo 265 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)2Me 266 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)2Me 267 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2S(0)2Me 268 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 CH2S(0)2Me 269 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)2Me 270 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)2Me 271 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)Me 272 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)Me 273 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)Me 274 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0) e 275 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2S(0)Me 276 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)Me 277 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Me 278 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2SíO)2Me 279 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Me 280 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Me 281 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2SíO)2Me 282 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Me 283 A tBu C(0) CH2 CH2 CH2CH2Sí0) e 284 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)Me 285 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)Me 286 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Me 287 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Me 288 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Me 289 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 290 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2SíO)2Me 291 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 292 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 293 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2 e 390 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 CH2CH2S(0)2NH2 391 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2SÍ0)NH2 392 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NH2 393 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2CH2SÍO)NH2 394 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NH2 395 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NH2 396 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NH2 397 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2N e2 398 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 399 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 400 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 401 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 402 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 403 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)NMe2 404 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NMe2 405 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NMe2 406 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NMe2 407 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NMe2 408 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NMe2 409 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)CH2S(0)2Me 410 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)2Me 411 A tBu CÍMe)OH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)2Me 412 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)2Me 413 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)2Me 414 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)2Me 415 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)CH2S(0)Me 416 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)Me 417 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)Me 418 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CíO)CH2S(0)Me 419 A tBu CHOH CHÍMe) CH2 C(0)CH2S(0)Me 420 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)Me 421 A tBu CÍO) CH2 CH2 C(0)CH2CH2S(0)2Me 422 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH2CH2S(0)2Me 423 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)CH2CH2S(0)2Me 424 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)CH2CH2S(0)2Me 425 A tBu CHOH CH( e) CH2 C(0)CH2CH2S(0)2Me 426 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)CH2CH2S(0)2Me 427 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)CH2CH2S(0)Me 428 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH2CH2S(0)Me 429 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)CH2CH2S(0)Me 430 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)CH2CH2S(0)Me 431 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)CH2CH2S(0)Me 432 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)CH2CH2S(0)Me 433 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2NH2 434 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2NH2 435 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2NH2 436 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2NH2 437 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2CH2CH2S(0)2NH2 438 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2NH2 439 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)NH2 440 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)NH2 441 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)NH2 442 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)NH2 43 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)NH2 444 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)NH2 445 A tBu C(O) CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo 46 A tBu CHOH CH2 CH2 , 3,4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo 47 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 1 ,3,4-oxad¡azolin-2-ona-5-iIo 48 A tBu C(O) CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxad¡azolin-2-ona-5-ilo 49 A tBu CHOH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxad¡azoIin-2-ona-5-ilo 50 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo 51 A tBu C(O) CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 52 A tBu CHOH CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazol¡n-2-tiona-5-ilo 453 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 454 A tBu C(O) CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-iIo 455 A tBu CHOH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 456 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazol¡n-2-tiona-5-iIo 457 A tBu C(O) CH2 CH2 ¡midazolidin-2,4-dione-5-ilo 458 A tBu CHOH CH2 CH2 im¡dazolidin-2,4-diona-5-ilo 459 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 imidazolidin-2,4-diona-5-iIo 460 A tBu C(O) CH( e) CH2 imidazolidin-2,4-diona-5-lo 461 A tBu CHOH CH(Me) CH2 lmidazoIidin-2,4-diona-5-ilo 462 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 lmidazol¡din-2,4-diona-5-ilo 463 A tBu C(O) CH2 CH2 ¡soxazol-3-ol-5-ilo 464 A tBu CHOH CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-¡lo 465 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 466 A tBu C(O) CH(Me) CH2 ¡soxazol-3-ol-5-ilo 467 A tBu CHOH CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-¡lo 468 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-¡lo Entre otros compuestos preferidos de la invención se encuentran también aquellos representados por la fórmula: y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos; en donde: dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1 B al 162B, cada compuesto tiene la selección específica de sustituyentes RQ, RC> LI, I-2 y L3 mostrados en la hilera que sigue el número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 3: Tabla 3 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-Cme(Et)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-Cme(Et)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-Cme(Et)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-Cme(Et)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-Cme(Et)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 O -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) o -C(0)NH-CH(c¡clopropilo)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(c¡clopropilo)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 o -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH B tBu C(O) CH{Me) 0 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 O -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NH-CF( e)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH B tBu C( e)OH CH( e) O -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-C( e)(CF3)-C(0)OH B tBu CHOH CH( e) 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH B tBu C(O) CH2 O -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH B tBu CHOH CH2 o -C(0)NH-C( e)(OH)-C(0)OH B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH B tBu C(0) CH2 o -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H B tBu CHOH CH2 o -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H B tBu C(O) CH(Me) o -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H B iBu CHOH CH(Me) -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H 90 B tBu C( e)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)(cicloprop¡lo)C02H 91 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 92 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 93 B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 94 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 95 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 96 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 97 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH( e)-C(0)OH 98 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 99 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 100 B tBu C(O) CH(Me). O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 101 B tBu CHOH CH( e) O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 102 B tBu C(Me)0H CH(Me) O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 103 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 104 B tBu CHOH CH2 O -C(0)N e-CH(F)-C(0)OH 105 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 106 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 107 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 108 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 109 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 110 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 111 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 112 B tBu C(O) CH{Me) O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 113 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 114 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 115 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 116 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 117 B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 118 B tBu C(O) CH(Me) o -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 119 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 120 B tBu C(Me)OH CH(Me) o -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 121 B tBu C(O) CH2 o -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 122 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH 123 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 124 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 125 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 126 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 127 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 128 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 129 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 130 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 131 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 132 B tBu C( e)OH CH( e) 0 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 133 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 134 B tBu CHOH CH2 O -C(0)N e-CF(Me)-C(0)OH 135 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 136 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 137 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)N e-CF(Me)-C(0)OH 138 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 139 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 140 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 141 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 142 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-C( e)(CF3)-C(0)OH 143 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 144 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 145 B tBu C(O) CH2 O -C(0)N e-C(Me)(OH)-C(0)OH 146 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 147 B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)N e-C(Me)(OH)-C(0)OH 148 B tBu C(O) CH(Me) o -C(0)N e-C(Me)(OH)-C(0)OH 149 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 150 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 151 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 152 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-C( e)(ciclopropilo)-C(0)OH 153 B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 154 B tBu C(0) CH(Me) 0 -C(0)NIVIe-C( e)(ciclopropilo)-C(0)OH 155 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 156 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 157 B tBu C(O) CH2 O -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 158 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 159 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 160 B tBu C(0) CH(Me) 0 -C(0)-N(Me)-5-tetrazoli!o 161 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 162 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo Entre otros compuestos preferidos de la invención se encuentran también aquellos representados por la fórmula: y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos; en donde: dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1 C al 162C, cada compuesto tiene la selección específica de sustituyentes RB , RC , L I > 1-2 y L3 mostrados en la hilera que sigue el número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 4: Tabla 4 No. RB L3 L-2 L| Rc 1 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH2-C(0)OH 2 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH2-C(0)OH 3 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH2-C(0)OH C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH2-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH2-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH2-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH C tBu C( e)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH C tBu C( e)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C e(Et)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)0H C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH C tBu C( e)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH C tBu C(0) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH C tBu C(0) CH( e) CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropiIo)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(O) CH{Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C( e)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)(CF3)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH( e) CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH C tBu C(0) CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH C tBu C(0) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)(ciclopropilo)C02H C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H C tBu C(0) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(cicloprop¡lo)C02H C tBu C(Me)OH CH( e) CH2 -C(0)NH-C(Me)(cicloprop¡lo)C02H C tBu C(0) CH2 CH2 -C(0)N e-CH2-C(0)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)N e-CH2-C(0)OH C tBu C(O) CH2 CH2 -C(O)NMe-CH(Me)-0(O)OH C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 100 c tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 101 c tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 102 C tBu C(Me)OH CH( e) CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 103 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 104 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 105 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 106 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 107 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 108 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 109 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 110 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 111 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 112 C tBu C(O) CH{ e) CH2 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 1 13 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)N e-CH(CF3)-C(0)OH 114 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 115 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 1 16 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 117 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 118 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)N e-CH(OH)-C(0)OH 119 C tBu CHOH CH( e) CH2 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 120 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 121 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 122 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(cic!opropiIo)-C(0)OH 123 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(cicíoprop¡[o)-C(0)OH 124 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(ciclopropi!o)-C(0)OH 125 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 126 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 127 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)N e-C(Me)2-C(0)OH 128 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C( e)2-C(0)OH 129 C tBu C( e)OH CH2 CH2 -C(0)N e-C(Me)2-C(0)OH 130 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C( e)2-C(0)OH 131 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C( e)2-C(0)OH 132 C tBu C( e)OH CH( e) CH2 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 133 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 134 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 135 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 136 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 137 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 138 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 139 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 140 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C( e)(CF3)-C(0)OH 141 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 142 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 143 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 144 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 145 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(0H)-C(0)0H 146 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(0H)-C(0)0H 147 C tBu C( e)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 148 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 149 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 150 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 151 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(cicIopropilo)-C(0)OH 152 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(cicloprop¡lo)-C(0)OH 153 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 154 C tBu J C(O) CH(Me) CH2 -C(0)N e-C( e)(ciclopropilo)-C(0)OH 155 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 156 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 157 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 158 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 159 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazoliIo 160 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 161 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 162 C tBu C(Me)OH CH( e) CH2 -C(0)-N ( e)-5-tetrazoI¡lo Método para Preparar los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) se pueden preparar mediante los métodos señalados más adelante. Será evidente para un experto en química que los reactivos pueden variarse a moléculas análogas para proporcionar las sustituciones deseadas en el producto final de la reacción. Definiciones de los símbolos usados en los Esquemas: (PhO)2P(0) N3 - difenil fósforo azida BBr3 - tribromuro de boro BF3-OEt2 - eterato de trifluoruro de boro BnBr - bromuro de bencilo CH3CN - acetonitrilo DMAP - 4-(dimetilamino) piridina N,N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfoxido DPPF - dicloro [1 ,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno DPPB - 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano EDCI - clorhidrato de 3-etil-1 -[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida Et3N - trietilamina EtOH -etanol H2NCH2C02Me - metil glicinato HN(O e)Me - N-metil-O-metil hidroxilamina HNMe2 - dimetilamina K2C03 - carbonato de potasio KOH - hidróxido de potasio LAH - hidruro de litio aluminio LI HMDS - hexametildisilazida de litio mCPBA - ácido meta-cloroperbenzóico Mel - yoduro de metilo eOH - metanol NaBH4 - borohidruro de sodio NaH - hidruro de sodio Nal - yoduro de sodio NMP - N-metilpirrolidin-2-ona Na-S-R3 - alquilmercaptida de sodio PBr3 - tribrom uro de fósforo Pd(OAc)2 - acetato de paladio (I I) Pd-C - paladio sobre carbono pTSA - ácido para-toluensulfónico Pyr - piridina R2MgBr - bromuro de alquil magnesio R3MgBr - bromuro de alq uil mag nesio R5MgBr - bromuro de alquil magnesio R2S(0)2NH2 - alquilsulfonam ida tBuC(0)CH2Br - 2-bromopinacolona Tf20 - anhídrido tríflico TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofurano Descripción de los Esquemas: Preparación de ácido difeníiico y difenil aciiaminotetrazol (Esquema 1 ).
Una mezcla de ácido 4-hidroxibenzóico 3-substítuido l a y metanol se trató con HCI (gas) para producir metil benzoato éster . El metil benzoato éster 1 se hizo reaccionar con un exceso de bromuro de alquil magnesio para producir el alcohol terciario 2. Ei alcohol terciario 2 fue convertido a fenol 4 mediante la reacción con fenol O-bencil-2-substituido 3a y BF3-Et20. El fenol O-bencil-2-substituido 3_a se derivó de la reacción del fenol 2-substituido 3 con bencilbromuro y NaH . El fenol 4 se hizo reaccionar con anhídrido tríflico/piridina para dar triflato 5 el cual se sometió a metoxicarbonilación con Pd(OAc)2, DPPF, CO (689-6895 Kpa) , metanol y trietilamina ya sea en DMF o DMSO a 80-1 00°C para producir metil éster 6. Se puede utilizar DPPB en lugar de DPPF para la reacción de metoxicarbonilación . El metil éster se sometió a hidrogenólisis catalizada con paladio y a alquilación con NaH/bromuro de pinacolona para dar la cetona 7. La cetona 7 se hizo reaccionar consecutivamente con borohidruro de sodio/MeOH e hidróxido de potasio/ EtOH/H20/ a 80°C para producir el ácido 8_. El ácido 8 se acopló con EDCI , DMAP y 5-aminotetrazol para dar acilamino tetrazol 9. El ácido 8 también se acopló con EDCI , DMAP y alquilsulfonamida para dar acilsulfonamida 9a.
Preparación de Análogos de Cadena Lateral Funcionalizados (Esquema 2) El éster 6 fue reducido con LAH para dar alcohol bencílico 1_0. El alcohol bencílico 1_0 fue convertido a bromuro bencílico 1J_ con PBr3 y alq uilado con el enolato de pinacolona para proporcionar una cetona 12. La cetona 12 fue ransformada en ceto-éster 1_4 vía hidrogenólisis catalizada Pd-C, formación de triflato con anh ídrido tríflico/piridina y metoxicarbonilación catalizada con paladio. El ceto-éster 1_4 se sometió a reducción con borohidruro de sodio y a hidrólisis de hidróxido de potasio para producir alcohol-ácido 15.. El alcohol-ácido 1_5 se acopló con EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2C02Me e hidrolizado con LiOH/EtOH/H20 para proporcionar amida-ácido 15a. Preparación de la Cadena Lateral de Pinacolol Alquilada (Esquema 3) La cetona 7 se alquiló con LiH DS/Mel y se redujo con NaBH4/MeOH para dar el alcohol 16.. El alcohol 1_6 se hidrolizó con hidróxido de potasio para producir alcohol-ácido 17.. El alcohol-ácido 17_ se hizo reaccionar consecutivamente con 1 ) EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2C02 Me; y 2) LiOH/EtOH/H20 para dar amida-ácido 17a.
Preparación de Análogos de Cadena Lateral de Alquilsulfonilmetilo (Esquema 4) El bromuro bencílico 1 1 se hizo reaccionar con alquilmercaptido de sodio y se oxidó con mCPBA para dar sulfona 18. La sulfona 1_8 se hidrogenolizó con Pd-C/H2 y se alquiló con cloruro de pinacolona, carbonato de potasio y yoduro de sodio para producir cetona sulfona 1_9. La cetona sulfona 1_9 se redujo con borohidruro de sodio para proporcionar sulfona de alcohol 20.
Preparación del Escenario de Difenilo de Enlace Central Asimétrico (Esquema 5) El ácido 4-hidroxibenzóico 3-substituido se acopló con EDCI/N-metil-N-metox¡amina/DMAP y se alquiló con bromuro de bencilo para dar la amida 21. La amida 2± se hizo reaccionar consecutivamente con los reactivos de Grignard 2 gBr y R3MgBr para proporcionar el alcohol terciario 23. El alcohol 23 se hizo reaccionar con fenol 2-subst¡tuido y BF3-OEÍ2 para producir difenilalcano 24. El difenilalcano 24 se hizo reaccionar con anhídrido trífiico/piridina y se sometió a metoxicarbonilación con Pd(OAc)2, (DPPF o DPPB), monóxido de carbono, MeOH y Et3N para dar éster 26, El éster 26 se hidrogenolizó con Pd-C/H2 y se alquiló con bromuro de pinacolona para producir cetona éster 27. La cetona éster 27 se redujo con borohidruro de sodio y se hidrolizó con hidróxido de potasio para dar alcohol-ácido 28. El alcohol-ácido 28. se acopló con EDCI/ Et3N/DMAP/R4NHCH2C02Me y se hidrolizó con LÍOH/ETOH/H20 para proporcionar amida-ácido 28a, Preparación de Análogos de Cadena Lateral de Alcohol Terciario (Esquema 6) El fenol 4 se alquiló con bromuro de pinacolona y se hizo reaccionar con MeMgBr o EtMgBr para dar alcohol 29. El alcohol 29 se hidrogenolizó con Pd-C/H2, se hizo reaccionar con anhídrido trífiico/piridina y se sometió a metoxicarbonilación para dar el éster 30. El éster 30 se hidrolizó con hidróxido de potasio, se acopló con EDCI/Et3N/D AP/R4NHCH2C02Me y se hidrolizó para dar la amida de alcohol terciario-ácido 31_.
Preparación de tetrazol enlazado directamente (Esquema 7). El ácido 8 se hizo reaccionar con formamida y metóxido de sodio para dar la amida primaria 32. La amida primaria 32 se trató con ácido trifluoroacético y cloruro de metileno seguido por hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetil-2-imidazoIino para dar nitrilo 33. El nitrilo 33 se hizo reaccionar con azida de sodio y clorhidrato de trietilamonio en N-metilplrrolidin-2-ona para proporcionar tetrazol 34- Preparación de Amida (Esquema 8) El ácido 8 se hizo reaccionar con azida de difenil fósforo y trletilamina seguido por un tratamiento con dimetilamina y 4-(dimetilamino)piridina para producir amida 35.
Preparación de ésteres (Esquema 9) El ácido 8 se trató con yoduro de sodio y N ,N-dimetil-2-cloroacetamida para dar éster 36. El ácido 8 se trató con yoduro de sodio y cloruro de N-morfolinocarbonilmetilo para dar éster 37.
Síntesis Alternativa del Escenario de Difenilalquilo (Esquema 10) El fenol 2 se calentó con pTSA para dar una olefina 38_. La olefina 38 se alquiló con 2-cloropinacolona y se hizo reaccionar con fenol 2-subst¡tuido/BF3-OEt2 para producir fenol 40. El fenol 40 se convirtió al triflato fenólico correspondiente y se redujo a alcohol 41_. El alcohol J_ se sometió a metoxicarbonilación para dar éster 42. El éster 42 se hidrolizó par producir el ácido 8.
Síntesis de Ácidos de Pentinol Fenil Alquil Fenilo (Esquema 1 1 ) El éster 26 se hidrogenolizó con Pd-C/H2 y se hizo reaccionar con Tf20/piridina para dar tríflato 43.. El triflato 43. se hizo reaccionar consecutivamente con 1 ) TMS-acetileno, PdCI2(PPh3)2, Et3N y DMF y 2) CsF y agua para dar acetileno 44. El acetileno 44 se trató con Zn(OTf)2/ t-butil aldehído/(con o sin)auxiliar quiral para dar alcohol 46. Alternativamente, el acetileno 44 se hizo reaccionar con LiHMDS/cetona 45 para dar alcohol 46.. El alcohol 46 se hidrolizó con KOH/EtOH/H20 para dar un ácido 47. El ácido 47. se hizo reaccionar consecutivamente con 1 ) EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2C02Me y 2) LiOH/EtOH/H20 para dar amida-ácido 48.
Síntesis de Ácidos Cis-Pentenol Fenil Alquil Fenilo (Esquema 12) La amida-ácido 48 se hidrogenolizó con un catalizador de Lindlar para dar cis pentenol amida-ácido 49..
Síntesis de Ácidos Trans-Pentenol Fenil Alquil Fenilo (Esquema 13) El triflato 25 se hizo reaccionar consecutivamente con 1 ) TMS-acetileno, PdCI2(PPh3)2, Et3N y DMF y 2) CsF y agua para dar acetileno 50. El acetileno 50 se trató con Zn(OTf)2/t-butil aldehído/(con o sin)auxiliar quiral para dar alcohol 5JL Alternativamente, el acetileno 50. se hizo reaccionar con LiHMDS/cetona 45 para dar un alcohol 5J_. El alcohol 5J_ se redujo con LAH o DiBAH para dar trans-pentenol 52. El trans-pentenol 52 se hizo reaccionar consecutivamente con 1 ) Pd-C/H2; 2) Tf20/piridina; 3) Pd(OAc)2, DPPF, CO, MeOH, Et3N, DMF; 4) KOH/EtOH/H20; 5) EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2C02Me; y 6) LiOH/EtOH/H20 para dar trans pentenol amida-ácido 53. Para la etapa de reacción 3, DPPB y DMSO.
Esquema 1: Síntesis del Escenario de Difenilo la 2 = Me, Et, Pr = H, Me, Cl esis de Análogos de Cadena Lateral Funcionalizados R = H, Me, Cl R1 = H, Me, Cl R2 = Me, Et, Pr Esquema 3: Síntesis de la Cadena Lateral de Alquil Pinacolol Scheme 3: Synfhesis of Alkyl Pinacolol Sidechain R = H, Me, Cl R1 = H, Me, Cl R2 = Me, Et, Pr R4 = H, Me, Et Esquema 4: Síntesis de Análogos de Cadena Lateral de Alquiisulfonilmetiio Esquema 5: Síntesis del Escenario de Difenilo de Enlace Central Asimétrico Esquema 6: Síntesis de la Cadena Lateral de Alcohol Terciario R = H, Me, Cl R5 = Me, Et R1 = H, Me, Cl R2 = Me, Et, Pr Esquema 7: Síntesis de Tetrazol enlazado directamente Esquema 8: Síntesis de Amida Esquema 9: Síntesis de Profármacos de Ester Esquema 10: Síntesis Alternativa del Escenario de Difenil Alquilo R1 = H, Me Cl Esquema 1 1 : Síntesis de Ácidos de Pentinol Fenil Alquil Fenilo R, R1 = H. Me, Cl R2, R3 = Me, Et, Pr Esquema 12: Síntesis de Cis-Pentenol Fenil Alquil Fenil Amida - Ácidos Esquema 13: Síntesis de Trans-Pentenol Fenil Alquil Fenil Amida - Ácidos 4) LAH o DiBAH R5 = H, Me, Et R6 = tBu EJEMPLOS Abreviaciones Los siguientes ejemplos usan varias abreviaciones estándar, por ejemplo "TA" (RT, en inglés) es temperatura ambiente "Rt" o t ret Son símbolos para el tiempo de retención y "Hex" se refiere a hexanos. La concentración se lleva a cabo mediante la evaporación desde TA a aproximadamente 70°C con vacío (1-10mm).
Ejemplo 1 Preparación de 3,-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]- 3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano racémico A una mezcla de o-cresol (196 g, 1.81 mol) and 3-pentanona (60 mi, 0.57 mol) se agregó ácido metansulfónico (45 mi, 0.69 mol) y se agitó durante tres días. La reacción se hizo básica a un pH de 8 con Na2C03 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (6 X 500 mi), se secó con Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (2 kg Si02, Hex a 80% EtOAc/hex), y se trituró con hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (100 g, 61%). RMN 400 mHz (DMSO): d 0.49 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.91 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 2H), 8.94 (s, 2H).
Alta Res. EI-EM : 284.1794 ; calculado para C19H 2402 : 284.1776 B. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil)]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil] pentano.
A una mezcla de 60% NaH disp (8.0 g, 200 mmol) y DMF (600 mi) se agregó 3,3-bis[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano (56.88 g, 200 mmol) y se agitó durante 2 h. A la reacción se agregó 3,3-dimetiI-1 -bromo-2-butanona (26.93 mi, 200 mmol) gota a gota y se agitó durante toda la noche. Se eliminó el solvente al vacío. Al residuo resultante se agregó EtOAc/agua (800 ml/200 mi), se acidificó a un pH de 3 con HCI 5N y se dividió. La capa orgánica se lavó con agua (2X), salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (3 kg Si02, hex a 15% EtOAc/hex) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35 g, 46%). RMN (300mHz, DMSO): d 0.52 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 1.95 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 8.97 (s, 1H). ES-EM: 400 (M + NH4). C. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfen¡I]-3'-[4-trifluorometílsulfoniloxi-3-metilfenil] pentano A una solución a 0°C de 3'-[4-(2~oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metílfenil)]-3'-[4-hidroxi-3-metilfen¡l]pentano (20 g, 52 mmol), piridina (30 m!) se agregó Tf20 (9.7 mi, 57 mmol). La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 14 h. La reacción se concentró. El residuo se dividió entre Et20/HCI 1N. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía ( hex a 10% EtOAc/hex) para dar el compuesto del título como un aceite (26.3 g, 98%). RMN (300mHz, DMSO): d 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H).
ES-MS: 532.5 (M + NH4). D. 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-trifluorometilsulfoniloxi-3-metilfenil] pentano.
A una mezcla a 0 °C de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfen¡l]-3'-[4-tr¡fluorometilsulfon¡loxi-3-met¡lfenil]peníano (25.5 g, 49.5 mmol) y MeOH (200 mi) se agregó NaBH (2. 63 g, 59.4 mol) in porciones. Después de agitar durante 15 min., se permitió que la reacción se calentara a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se concentró y dividió entre Et20/HCI 1N. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite (26.0 g, cuantitativo). RMN (300mHz, DMSO): d 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 1. 8,8. 8 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H). Alta Res. EI-EM, m/e: 516.2171; calculado para C26H35F305S : 516.2157. E. 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil] pentano.
Una mezcla de 3'-[4-(2-hidrox¡-3, 3-dimetilbutoxi)-3-met¡lfenil]-3'-[4- trifluorometilsulfoniloxl-3-met¡lfen¡l]pentano (27 g, 52.2 mmol), Pd(OAc)2 (1.2 g, 5.22 mmol), Dppf (5.8 g, 10.4 mmol), MeOH (21 mi, 522 mmol), Et3N (22 mi, 157 mmol), y DMF (100 mi) se presurizó con monóxido de carbono (1000 psi) y se calentó a 110 °C durante 48 h. Después de enfriar, la reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con Et20:EtOAc 1:1, se lavó con HCl 1N y se filtró a través de tierra diatomácea, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía ( hex a 10% EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (14 g, 63%). MN 300 MHz (DIVISO); d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5. 5 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H). Alta Res. FAB-MS: 426.2750; calculado para C27H38O4: 426.2770. Ejemplo 2 Preparación de 3'[4-(2-h¡droxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-met¡lfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano.
A una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4- metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano (8.3 g, 19.4 mmol), EtOH (100 mi), agua (100 mi) se agregó KOH (10.8 g, 97 mmol) y se calentó 75 °C durante 8 h. La reacción se concentró con un vapor de nitrógeno y el residuo se dividió entre Et20:EtOAc 1:1 y HCI 1N. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía ( hex a 10% EtOAc/hex) para dar el compuesto del título como un La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (gradiente 20% EtOAc/MeCI2 a 30% EtOAc/CHCI3) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (7.85 g, 95%). RMN mHz (DMSO): 80.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H). Alta Res. ES-MS: 435.2498; calculado para C26H3604+Na: 435.2511 Ejemplo 3A y Ejemplo 3B Preparación de enantiomeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil)]pentano.
Una mezcla de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetiIbutoxi)-3-metilfenil]-3'- [4-carboxil-3-metilfenil)]pentano racémico, Ejemplo 3, se purificó mediante cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 3A (110 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 3B (110 mg, 37%). Enantiómero 1, Ejemplo 3A HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 MM); 0.1% TFA/20%IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt = 6.2 m RMN igual a la del Ejemplo 2. Alta Res. ES-MS: 411.2521; calculado para C26H3604-H : 411.2535 Enantiómero 2, Ejemplo 3B HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 mm) ; 0.1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt = 7.3 m RMN igual a la del Ejemplo 2. Alta Res. ES-MS: 413.2728 ; calculado para C26H3604 + H : 413.2692 Ejemplo 3A Método Alternativo Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3- dimetilbutoxí)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil] pentano. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutox¡)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 4A, dio el compuesto del título como un sólido cristalino (1.3 g, cuantitativo).
Enantiómero 1, Ejemplo 3A HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt = 7.0 m RMN igual a la del Ejemplo 2. Alta' Res. ES-MS; 435.2533; calculado para C26H3604 + Na: 435.2511. Alta Res. ES-MS: 430.2943; calculado para C26H3604+NH4: 430.2943. Correlación de HPLC del Ejemplo 3A (derivado de HPLC quiral de 2) y 3A (derivado de la hidrólisis de 4A): Una mezcla del Ejemplo 3A (1 mg) (derivado de HPLC quiral de 2) y 3A (1 mg) (derivado de la hidrólisis de 4A) se disolvió en TFA/20% IPA/80% y se analizó mediante HPLC; ChiralPak AD (4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); para dar un solo pico con Rt = 7.0 m. Ejemplo 3B Método Alternativo Preparación del enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metiIfenil]pentano del enantiómero 2 del 3'-[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil] pentano. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, el enantiómero 2 del 3'-[4-(2-hídroxi-3,3-dímetilbutoxi)-3-metilfen¡l]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 4B, dio el compuesto del título como un sólido cristalino (1.3 g, cuantitativo). Enantiómero 2, Ejemplo 3B HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt = 8.0 m RMN igual a la del Ejemplo 2. Alta Res. ES-MS: 435.2536 ; calculado para CzeHaeC^ + Na: 435.2511 Correlación de HPLC del Ejemplo 3B (1 mg) (derivado del HPLC quiral de 2) y 3B (derivado de la hidrólisis de 4B): Una mezcla del Ejemplo 3B (1 mg) (derivado de HPLC quiral de 2) y 3B (1 mg) (derivado de la hidrólisis de 4B) se disolvió en TFA/20% IPA/80% y se analizó mediante HPLC; ChiralPak AD (4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); para dar un solo pico con Rt = 8.16 m. Ejemplos 4A y 4B Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-h¡drox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil] pentano. (enantiómero 1) (enantiómero 2) Una mezcla de 3'-[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 1, se purificó mediante cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 4A (1.72 g, 49%) y el enantiómero 2, Ejemplo 4B (1.72 g, 49%). Enantiómero 1, Ejemplo 4A HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 MM); 15% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt =5. 4M RMN igual a la del Ejemplo 1. Alta Res. ES-MS: 444.3130; calculado para C27H3804+NH4: 444.3114 Enantiómero 2, Ejemplo 4B HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 mm); 15% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt =8. OM RMN igual a la del Ejemplo 1. Alta Res. ES-MS: 444.3134; calculado para C27H380 +NH4: 444.3114 Ejemplo 5 Preparación de 3'-[4-(2-hidroxii-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]- 3'-[4-metilsulfoniI-aminocarbonil-3-metilfenil)] pentano.
A una mezcla de metano suifonamida (92 mg, 0.97 mmol), EDCI (186 mg, 0.97 mmol), DMAP (118 mg, 0.97 mmol) and CH2CI2 (7 mi) se agregó 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-d¡metilbutoxi)-3-metilfen¡l]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano, Ejemplo 1, (400 mg, 0.97 mmol) y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con HCl 1N (4 X 20 mi), se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía (gradiente CHCI3 a 10% CH3CN/CHCI3) para dar el compuesto del título como un sólido (240 mg, 51%). RMN mHz (DMSO): d 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1. 01 (s, 9H), 2.06 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3. 86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.71 (d, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H). Alta Res. ES-MS: 490.2633; calculado para C27H39NO5S + H:490.2627. Ejemplo 6 Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-carboxiletiI)-3-metilfenil]pentano.
A. 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano.
A una solución de 3,3-bis[4-hidrox¡-3-metilfenil]pentano (10 g, 35.2 mmol) y DMF (180 mi) se agregó NaH 60% disponible (1.4 g, 35.2 mmol). Después de agitar durante 30 min., se agregó bromuro de bencilo (4.2 mi, 35.2 mmol) a la reacción. La mezcla se agitó durante 14 h y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre Et20/agua. La capa orgánica se lavó con HCI 1N, agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (MeCI2) para dar el compuesto del título como un aceite (6.5 g, 49%). RMN 300 MHz (DMSO): d 0.52 (t, J = 7. 3 Hz, 6H), 1.96 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), '6.75 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1.H), 6.89 (m, 3H), 7.44 (m, 5H), 8.96 (s, 1H). Alta Res. FAB-MS: 374.2237; calculado para C26 30O2: 374.2246 B. 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-trifluorometilsulfoniloxi-3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 C, el 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano dio el compuesto del título como un aceite (21.5 g, 91%). RMN 300 MHz (DMSO): d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.05 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H). Alta Res. FAB-MS: 506.1743; calculado para C27H29F3O4S: 506.1739 C. 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-metilfenil] pentano.
A una mezcla de 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-trifluorometilsuIfoniloxi-3-metilfenil]pentano (5.3 g, 10.5 mmol) y THF (5 mi), se agregó consecutivamente Pd(dppf)CI2 (860 mg, 1.05 mmol), LiCI (1.78 g, 42 mmol), y BrZnCH2CH2C02Et 0, 5 M en THF (63 mi, 31.4 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente (TA), la mezcla se concentró al vacío, se dividió entre Et20/ETOAC/LN HCL. La capa orgánica se lavó con HCL 1N, agua, se secó sobre Na2S04, se concentró y purificó mediante cromatografía (hex a 10% EtOAc/hex) para dar el compuesto del título (2.5 g, 52%). RMN 400 MHz (DMSO): d 0.51 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.87 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H). Alta Res. ES-MS: 476.3178; calculado para C3i H3803 + H4: 476.3165 D. 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]-3'-[4-(2-etoxi carbón i letil)-3-metilfenil.Jpentano.
Una mezcla de 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-(2-etoxicarbon¡let¡l)-3-metilfenil]pentano (2.4g, 5.45 mmol), EtOH (20 mi), y Pd/C al 10% (250 mg) se hidrogena a presión atmosférica durante 18 h. La reacción se filtra a través de tierra diatomácea y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra para dar el compuesto del título (2 g cuantitativo). RMN 400 MHz (DMSO): d 0.49 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.98 (S, 1H). Alta Res. ES-MS: 391.2218; calculado para C24H3203 + Na : 391.2249 E. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-etoxicarboniletil)-3-metilfenil] pentano Usando un procedimeiento análogo al Ejemplo 1B, el 3'-[4- hidroxi-3-metilfenil]-3'-[4- (2-etoxicarboniletil)-3-metilfenil]pentano y el 1 -bromo-3,3-dimetil-2-butanona dieron el compuesto del título (2.1 g, 83%). ? RMN 400 MHz (DMSO-d6): d 0.50 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.05-1.14 (m, 12H), 1.98 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.7, 2H), 2.75 (t, J = 7.7, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82-6. 89 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.1, 1H). Alta Res. ES-MS: 489.2990; calculado para C3oH4204 + Na: 489.2981. F. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutox¡)-3-metilfen¡l]-3'-[4-carboxiletil-3- metilfenil] pentano Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetil utoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-etoxicarboniletil)-3- metilfenil]pentano dio el compuesto del título (1.8 g, 95%). ? RMN 300 MHz (DMSO-d6): d 0.52 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 2.01 (q, J = 7. 32 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H). Alta Res. ES-MS: 461.2669; calculado para C28H3804 + Na: 461.2668. Ejemplo 7 Preparación de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-dimetilcarbamoiletil)-3-metilfenil]pentano.
A una mezcla a O °C de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutox¡)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-carboxilet¡l)-3-metilfen¡l]pentano (500 mg, 1.14 mmol), piridina (101 ul, 1.25 mmol), DMF (4.4 ul, 0.057 mmol) y MeCI2 (4 mi) se agrega cloruro de oxalilo (104 ul, 1.2 mmol). Después de agitar durante 10 min., se agrega Me2NH/THF 2M (2.3 mi, 4.56 mmol) a la mezcla. Se agrega MeCI2 (4 mi) a la reacción y se agita a TA durante 2 h. La mezcla se concentra y se divide entre Et20/HCL 1N. La capa orgánica se lava con agua, se seca en Na2S0 , se concentra y se purifica mediante cromatografía (hex a CH2CI2 a 15% EtOAc/MeCI2) para dar el compuesto del título como un sólido (85 mg, 16%). ? RMN 400 MHz (DMSO-d6): d 0.51 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H), 1.96 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2, J = 8.8 Hz, 2H, bajo pico de DMSO), 2.69 (t, J = 7.2, J = 8.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84-6. 87 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H). ES- S: 466.2 (M + H) Ejemplo 8 Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-dimetilcarbamoiletil) -3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1D, el 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-dimetilcarbamoiletil)-3-metilfenil] pentano dio el compuesto del título como un sólido cristalino (65 mg, cuant). ? RMN 300 MHz (DMSO-d6): d 0.53 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 6.96 (Q, J = 6.96 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (t, J = 6.9, J = 8.4 Hz, 2H, bajo DMSO pico), 2.71 (t, J = 6.9, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 2.9, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4, 1H), 6.89 (m, 4H), 7.01 (D, J = 8. 0HZ, 1H). Alta Res. ES-MS: 490.3301; calculado para C3oH45N03 + a: 490.3297. Ejemplo 9 Preparación de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-dimetilcarbamoil-t-etiliden) -3-metilfenil] pentano.
A una mezcla de 3'-[4-(2-hidrox¡-3,3'-dimetilbutoxi)-3-met¡lfenil]- -[4-(2-dimetilcarbamoil-t-etiliden)-3-metilfenil]pentano (640 mg, 1.24 mmol), Pd (OAc) 2 (14 mg, 0.062), DPPP (51 mg, 0.124 mmol) y DMF (2.5 mi), se agrega Et3N (0.69 ml, 4.96 mmol). La mezcla se purga con N2 y se agrega N,N-d¡met¡lacrilamida (0.39 ml, 3.71 mmol). La reacción se calienta a 80 °C durante 14 h y posteriormente se enfria. La mezcla se divide entre EtOAc/agua. La capa orgánica se lava con HCL 1N, agua, salmuera, se seca en NA2S04, se concentra y se purifica por cromatografía (MeCI2 a 60% ETOAC/MECI2) para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco (90 mg, 16%). ¦H NMR 300 MHz (DMSO-d6): d 0.55 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.04 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 7.4, 9.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.62 (m, 2H). Alta Resolución. ES-MS: 466.3328; calculado para C30H44NO3 + H: 466.3321 Preparación de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil] pentano.
(Enantiómero 1) Ejemplo lODa JB5-A03275-45-1 (enantiómero 2) Ejemplo 10db A.3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3- metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B, 3'-[4-hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano produjo el compuesto del título como un sólido blanco (19.5 g, 88%). RMN 300 mHz (DMSO): d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H). Alta Res. ES-SM: 442.2953; calculado para C27H3604 + H4: 442.2957. B. 3'-[4-(2-oxo-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3- metilfeniljpentano.
A -78 °C una mezcla de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(2-metoxicarbonil-3-metilfenil)]pentano (2.0 g, 4.7 mmol) in THF (10 mi) se agrega 1M LiHMDS/THF (5.2 mi, 5.2 mmol). La reacción se calienta a -45 °C, se agita durante 1.25 h, se adrega Mel (351 ul, 5.6 mmol). Después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante toda una noche, la reacción se diluye Et20, se lava con HCI 1N, agua, y se secó en Na2S04. Se concentra la solución orgánica y se purifica sometiendo a cromatografía (CHCI3/hex 50%) para dar el compuesto del título (1.75 g, 85%). RMN 300 mHz (DMSO): d 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.04 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.32 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H). Alta Res. ES-MS: 456.3107; Calculado para C28H38O4 + NH4: 456.3114 C. 3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3- metilfenil]pentano.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1D, 3'-[4-(2-oxo- 1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-met¡lfenil]-3';-[4-metox¡carboniI-3-metilfenil]pentano produjo el compuesto del título (1.6 g, 100%). RMN 300 mHz (DMSO): d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 1. 1,7. 7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.57 (br q, J = 5.9 Hz, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.06 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4HZ, 1 H). Alta Res. ES-SM: 456.3107; calculado para C28H3GO4 + NH4: 456.3114. D. Enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3- metilfenil]-3,-[4-metox¡carbonil-3-metilfenil] pentano. Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1D, 3'-[4-(2-oxo-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano produjo una mezcla racémica del compuesto del título. La mezcla se somete a cromatografía (Chiralpak AD) para producir el enantiómero 1 (543 mg, 36%, t =) y el enantiómero 2 (822 mg, 55%, RT = ). Enantiómero 1 Ejemplo lODa RMN 300 mHz (DMSO): d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.07 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 1. 5,7. 7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4. 35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8. 4HZ, 1H). Alta Res. ES-MS: 458.3257; calculado para C28H40O4 + NH4: 458.3270. Enantiómero 2 Ejemplo 10db RMN 300 mHz (DMSO): equiv. a enantiómero 1. EM: 440.29 (M + ). Alta Res. ES-EM:; calculado para C27H39NO5S + H: Ejemplo 11 Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano.
(Enantiomero 1) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, enantiomero 1 de 3'-[4-(l-metil-2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 10 Da, produjo el compuesto del título (420 mg, 96%). HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 mm); 0. 1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ML/M (velocidad de flujo); Rt = m RMN 300 mHz (DMSO): d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 1. 1,7. 7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H). Alta Res. ES-MS: 875.5439; calculado para [C27H3804+Na] + C27H38O4: 875.5438. Ejemplo 12 Preparación del enantiomero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-trimetilbutox¡)-3-metilfenil]- 3'-[4-carboxil-3-metilfenil)]pentano. (enantiomer 2) Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, enantiomero 2 de 3'-[4-(2-hidrox¡-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfen¡l]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 10Db, produjo el compuesto del título (680 mg, 94%). HPLC: ChiralPak AD (4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80% heptano; 1 ml/m (velocidad de flujo); Rt= m RMN 300 mHz (DMSO): eq. al enantiómero 1. Alta Res. ES-MS: 449.2657; calculado para C27H380 +Na: 449.2668. Ejemplo 12a Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutox¡)-3-metilfeniI]-3'-[4-(tetrazol-5-Maminocarbon¡I)-3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano, Ejemplo 3A, y 5-aminotetrazol produjo el compuesto del título (440 mg, 95%). RMN 300 mHz (DMSO): 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.09 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.3, 10.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.23 (s, 1H), 16.00 (BR S, 1H). Alta Res. ES-MS: 480.2983; calculado para C27H37N5O3 + H : 480.2975. Ejemplo 12b Preparación del enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3- metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-d¡metiIbutox¡)-3-metilfenil]-3'-[4- carboxil-3-metilfen¡l] pentano, Ejemplo 3B, y 5-aminotetrazol produjo el compuesto del título (385 mg, 83%). RMN 300 mHz (DMSO): eq. al enantiómero de 1. Alta Res. ES-MS: 480.2968; calculado para C27H37N503+H: 480.2975. Ejemplo 13 Preparación de 1 -[4-(1 -etil-1 -{4-[(2-metansulfon i l-eti lamín o)-metil]-3- metil- fenil}-propil)-2-metil-fenox¡]-3,3-dimetil-butan-2-ona.
Metil 4-(1-{4-[2-(terc-but¡ldimetilsilaniloxi)-3,3-dimetil-butox¡]-3- tilfenil}-1-etilpropil)-2-metil-benzoato.
A una solución del metil 4-(1 -{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butox¡] metilfenil}-l-etilprop¡l)-2-metilbenzoato (4.79 g, 11.24 mmol) Ejemplo 1, en DMF (40 mL) se agrega imidazol (1.14 g, 16.87 mmol) seguido por la adición de TBSCI (1.78 g, 11.80 mmol). La mezcla se agita en TA durante toda la noche y se concentra. La mezcla se separa entre HCI 0.1 M (100 mL) y EtOAc (100 ML). La capa acuosa se extrae con ETOAC. Las capas orgánicas combinadas se secan MgS04, se concentran, y se someten a cromatografía (EtOAc/Hex 10%) para producir el compuesto del título (4. 37 g, 72%). H RMN (CDCL3): d 0.04 ( s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.60 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 2.04-2. 09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.66 (dd, J= 5.6, 3.6 Hz, 1H), 3.82- 3.86 (m, 4H), 3.97 (dd, J = 10. 0,3. 2 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83-7. 06 (m, 4H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C33H52O4SÍ (M + ): 540.9; encontrado: 541.2. B. [4-1 {4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3,3-dimetilbutox¡]-3-metilfenil}-1-etilpropil)-2-metilfenil]-metanol.
A 0°C, a una solución de metil 4-( 1 -{4-[2-(t-butildimetilsilaniloxi)-3,3- dimet¡l-butoxi]-3-metilfeniI}-1-etilpropil)-2-metil-benzoato (4.37 g, 8.09 mmol) en THF (50 mL) se agregó L1AIH4 (0.31 g, 8.09 mmol). Se agitó la reacción durante 10 m y se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió a O °C y se detuvo sucesivamente con H20 (0.3 mL), 15 % NaOH (0.3 mL) y H20 (0.9 mL). Se agitó la mezcla durante 10 m, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 20 m, se filtró a través de celita con EtOAc (100 mL) se lavó, y se concentró para obtener el compuesto del título (4.14 g, 8.08 mmol, 99%). ? NMR (CDCI3): d 0.04 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.59 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 2.05 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.66 (dd, J= 6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 9.8, 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88-7. 02 (m, 4H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H). ES- MS (miz): calculado para C32H56 03SI (M + NH4) + : 530.9; encontrado: 530.2. C. 4-{4-[2-(t-butildimetilsilaniloxi)-3,3-dimetilbutoxi]-3-metilfenil}-1 - etilpropil)-2-met¡lbenzaldehído.
A una solución de [4-(1 -{4-[2-(t-butildimetiIsllan¡Ioxi)-3,3-dimetilbutoxi]-3-metilfenil}-l-etilpropil)-2-metilfenil]metanol (0.25 g, 0.48 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se agregan tamices moleculares 4 Armnstrongs en polvo (250 mg) seguido por la adición NMO (84 mg, 0.72 mmol) y TPAP (8.4 mg, 0.02 mmol). La mezcla resultante se agita a TA durante 5 minutos, se filtra a través de gel de sílice, se lava con EtOAc, y el filtrado combinado se concentra para obtener el compuesto del título (0.20 g, 83%). ? RMN (CDCIs): d 0.04 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.61 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 2.09 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.67 (dd, J= 5.4, 3.4 Hz, 1H), 3. 85 (dd, J= 9. 8,5. 4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 9.8, 3.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84-6. 92 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (D, J= 8.4 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H). ES-MS (M/Z) : calculado para C32H51O3SI (M + H) + : 511.8; encontrado: 511.2. D. [4-(1 -{4-[2-(t-butildimetilsilan¡loxi)-3,3-dimetilbutoxi]-3-metilfenil}-1- etilpropil)-2-metilbenzil]- (2-metansulfoniletil)amina.
A una mezcla de 4-(1 -{4-[2-(t-butildimetilsilaniloxi)-3,3-dimetilbutoxi]-3-metilfenil}-l-etilpropil)-2-metilbenzaldehído (2.40 g, 4.71 mmol), Et3N (0.9 mi, 6.12 mmol), y clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona (0.78 g, 5.18 mmol) se trata con Ti(OxPr)4 (1.8 mi, 6.12 mmol). La mezcla resultante se agita durante 1 h, se diluye con CH3OH (20 mL), entonces se agrega NaBCNH3 (0.33 g, 5.18 mmol). La mezcla se agita durante toda la noche, se detien la reacción con H20 (3 mL), se agita durante 1 h., y se filtra a través de Si02 con EtOAc (100 mL), se lava. El filtrado se concentra y se somete a cromatografía para purificar (EtOAc 75-80%) para obtener el compuesto del título (1.47 g, 2. 38 mmol, 51%).
? RMN (CDCI3), d 0.05 (s, 3?), 0.12 (s, 3H), 0.61 (t, J= 7.4 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 2.05 (q, J= 7.4 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.21-3. 27 (m, 3.5 H), 3.66-3. 72 (m, 1.5 H), 3.83 (s, 2H), 3.86 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 9.8, 3.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.86-6. 88 (M, 1H), 6.92 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.00 (bs, 1H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C35H6o04SS¡ (M + H)+: 619.0; encontrado: 619.6. E. 1-[4-(1-etil-l-{4-[(2-metanesulfoniletilamino)metil]-3-metilfenil}propil)-2-metilfenoxi]-3,3-dimetilbutan-2-ol.
A una mezcla de [4-(1 -{4-[2-(t-butildimetilsilanilox¡)-3,3-dimetilbutox¡]-3-met¡lfenil}-l-etilpropil)-2-met¡Ibencil]-(2-metansulfoniletil)amine (1.47 g, 2.43 mmol) en THF (30 ml_) se agrega TBAF 1M (2.7 ml_, 2.7 mmol), y se somete a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluye con H20 (20 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 , se concentran, y se someten a cromatografía (80% EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (0.97 g, 1.93 mmol, 79%). 1H RMN (CDCIg), d 0.60 (t, J= 7.4 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.32 (bs, 4H), 3.71 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3. 88 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 9. 3,2. 4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.90-6. 96 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H). ES- S (m/z): calculado para C29H 6O4S (M + H) + : 504.8; encontrado: 504.4. F. t-Butil(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2- metilbencil)-(2-metansulfoniletil)carbamate.
A una mezcla de l-[4-(1 -etil-1 -{4-[(2-metansulfoniletil-amino)metil]-3-metilfenil}prop¡l)-2-metilfenox¡]-3,3-d¡metiIbutan-2-ol (0.97 g, 1.92 mmol), NAHC03 (0.32 g, 3. 84 mmol), H20 (10 mL), y THF (5 mL), se agrega (Boc) 20 (0.46 g, 2.11 mmol). La reacción se agita durante toda la noche, se diluye con H20 (10 mL), y se extrae con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCL 0.1 M (15 mL), salmuera (10 mL); MgS04 se secan, y se someten a cromatografía (40% EtOAc/Hex) para dar el compuesto del título (0.86 g, 1.43 mmol, 74%). ? RMN (CDCI3), d 0.61 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 1.45 (bs, 9H), 2.05 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (bs, 1H), 2.70-3. 20 (b, 5H), 3.58 (bs, 2H), 3.71 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3. 86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80-7. 01 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado para C34HS7 206S (M + NH4)+: 621.9; encontrado: 621.3. G. t-Butil(4-1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil-2- metilbencil)-(2-metansulfoniletil)carbamate.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 13C, a partir de t-butil(4-{1 -et¡l-1 -^-(a-hidroxi-S.S-dimetilbutoxO-S-metilfenilj-propilJ^-metnbenciO-^-metansulfoniletil) carbamate (0.26 g, 0.43 mmol) para obtener el compuesto del título (0.25 g, 0. 42 mmol, 95%). ? RMN (CDCI3), d 0.60 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.48 (bs, 9H), 2.05 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.60-3. 20 (m, 5H), 3.57 (bs, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.80-7. 01 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado pafa C34H5106S : 601.9; encontrado: 602.2. H. 1-[4-(1-etil-1-{4-[(2-metansulfoniletilamino)-metil]-3-metilfen¡l}propil)-2-metilfenoxi]-3,3-dimet¡lbutan-2-ona.
A una mezcla de t-butil (4-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-l-etilpropil}-2-metílbencil)-(2-metansulfoniletil) carb amato (0.25, g, 0.41 mmol) y CH2Ci2 (5 ml_) se agregó TFA (5 m L, ), se agita durante 10 m, y se concentra. El residuo se diluye con EtOAc (100 ml_), se lava con NAHC03 saturada (2 x 30 ml_); se seca en MgS04, y se somete a cromatografía (90% EtOAc) para obtener el compuesto del título (0.19 g, 0.39 mmol, 95%).
? RMN (CDC.I 3), d 0.61 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85-7. 00 (m, 4H), 7.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H). ES-MS (M/Z) : calculado para C29H44N04S (M + H) + : 502.7; encontrado: 502.2. Example 14 Preparación de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetiIbutoxi)-3-metilfenil] propil}-N-(2-metansulfoniletil)-2-metilbenzamida.
A una mezcla del ácido 4-(1 -{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1 -etilpropil)-2-metilbenzoico, Ejemplo 1, (0.53 g, 1.29 mmol), clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona (0.21 g, 1.29 mmol), HOBt (0.19 g, 1.43 mmol), Et3N (0.72 ml_, 5.19 mmol) y CH2C12 (10 ml_) se agrega EDCI (0.249 g, 1.29 mmol) y se agita durante toda la noche. La reacción se diluye con CH2CI2 (50 ml_), se lava con HCI 1M (2 x 30 ml_), H20 (20 mL), NaHC03 saturado (2 x 20 ml_), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se seca en MgS04, se concentra, y se somete a cromatografía (75% EtOAc/Hex) para dar el compuesto del título (0.51 g, 76%). ? RMN (CDCI3) , d 0.59 (t, J= 7.8 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 2.00-2.28 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.35 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.70 (bd, J= 8.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 12. 3,5. 6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J= 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H). ES-MS (m/z): calculado para C29H44 O5S ( + H)+: 518.7; encontrado: 518.3. Ejemplo 15A y 15B La preparación de los enantiómeros 1 y 2 de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutox¡)-3-met¡lfenil]prop¡l}-N-(2-metansulfoniletilo)-2-etilbenzamida.
(Enantiómero 1) (Enantiómero 2) Una mezcla racémica de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimet¡lbutoxi)-3-metilfenil]prop il}-N-(2-me ta nsulfo ni le til) -2-etilbenzamida (0.34 g), Ejemplo 14, se somete a cromatografía (HPLC: C iralPak AD, 60% EtOH/Hept) para dar el enantiómero 1 (0.10 g, 29%, rt = 4.9 m) y el enantiómero 2 (0.125 g, 37%, rt = 6.3 m). Ejemplo 15A, 2071445 (enantiómero 1): HPLC: ChiralPak AD (4.6 X 250 mm); 60% EtOH/Hept; 1.0 mL/m (velocidad de flujo); rt = 4.9 m; @ 240 nm. RMN & LC/MS: equivalente al racemato del Ejemplo 14. Ejemplo 15B, 2071447 (enantiómero 2): HPLC: ChiralPak AD (4. 6 X 250 mm); 60% EtOH/Hept; 1.0 mL/m (velocidad de flujo); rt = 6.3 m; @ 240 nm.
R N & LC/MS: equivalente al racemato, Example 14. Example 16 Preparación de 4-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1-etilpropil}-N-(2-metansulfoniletil)-2-metilbenzamida.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 13C, a partir de 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]propil}-N-(2-metansulfoniletil)-2-metilbenzamida, Ejemplo 14, (0.08 g, 0.16 mmol), NMO (27 mg, 0.24 mmol), y TPAP (2.8 mg, 0.08 mmol) se hacen reaccionar durante 1 h para obtener el compuesto del título (0.06g, 76%). ? RMN (CDCIs): d 0.60 (t, J= 7.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.36 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.94-4. 02, (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.46-6. 57 (m, 2H), 6.82-7. 23 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado para C29H42N05S (M + H)+: 516.7; encontrado: 516.4. Ejemplo 17 Preparación de ácido 4-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]-1 etilpropil}-2-metilbenzóico.
A una mezcla de Acido 4-{l-[4-(3,3-dimetil-2-h¡droxibutoxi)-3- metilfenil]-l-etilpropil}-2-metilbenzóico, Ejemplo 1, (0.50 g, 1.22 mmol) en CH2Cl2 (10 ml_) se agrega una solución del reactivo de Dess-Martin (0.57 g, 1.34 mmol) en CH2CI2 (10 ml_) gota a gota y se agita durante 2 horas. Se diluye la reacción con EtOAc (100 mL), se lava con 10% Na2S03 (2 x 20 mi), HC1 0.1 M (20 mi), y H20 (20 mi). Se seca la capa orgánica en MgS04, y se concentra para obtener el compuesto del título (0.48 g, 1.17 mmol, 95%). ? RMN (CDCI3), d 0.62 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H), 2.09 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85-6. 91 (m, 2H), 7.05-7. 10 (m, 2H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H). ES-MS(/7?/z): calculado para C26H3SN04 (M + NH4) + : 428.6; encontrado: 428.3. Example 18 Preparación del enantiómero 1 del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetiI-butox¡)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzo¡l)-metil-aminoj-acético.
(Enantiómero 1) A. Enantiómero 1 del Metiléster del ácido [(4-{1 -etil- -[4-(2-hidroxi 3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzo¡l)-met¡l-amino] acético.
(Enantiomer-1 ) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, a partir del enantiómero 1 del ácido 4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-et¡lpropil)-2-metilbenzóico, Ejemplo 3A, (1.28 g, 3.17 mmol) y clorhidrato del metil éster de N-metil glicina (0. 48 g, 3.41 mmol) para obtener el compuesto del título (1.43 g, 2.88 mmol, 93%). 1H RMN (CDCI3), d 0.57-0. 65 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.00-2. 11 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 0.80H), 2. 32 (s, 2.20H), 2.89 (s, 2.20H), 3.15 (s, 0. 80H), 3.70 (s, 0.8H), 3.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2.2H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 0.52H), 4.09 (dd, J= 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (bs, 1.48H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85-7. 11 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado para C30H44 O5 (M + H) +: 498.7; encontrado: 498.3. B. Enantiómero 1 del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético.
(Enantiómero 1) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, a partir del enantiómero 1 del metil éster del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-prop¡l}-2-metil-benzoílo)-metil-amino]-acético (1.43 g, 2.88 mmol) para obtener el compuesto del título (1.24 g, 2.57 mmol, 90%). H RMN (CDCI3), d 0.56-0. 63 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.01- 2.09 (m, 4H), 2.11 (s, 0.7H), 2.18 (s, 2.3H), 2.23 (s, 0.70H), 2.29 (s, 2.30H), 2.91 (s, 2. 30H), 3.14 (s, 0.70H), 3.71 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 0.47H), 4.09 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4. 33 (bs, 1. 53H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 0.23H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 0.77H), 6.85-7. 11 (m, 5H). ES-MS (m/z): calculado para C29H4O 05 (M-H)-: 482.7; encontrado: 482.3. Example 19 Enantiomero 2 del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético.
(Enantiomero 2) A. El enantiomero 2 del metil éster del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2 hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil amino]-acético.
(Enantiomero 2) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, a partir del enantiomero 2 del ácido 4-(1-{4-[2-(h¡droxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1 -etilpropil)-2-metilbenzóico, Ejemplo 3B, (1.08 g, 2.62 mmol) para obtener el compuesto del título (1.16 g, 2.33 mmol, 89%). ? RMN & LC/MS: equivalente al Ejemplo 18A. B. Enantiomero 2 del ácido [(4-1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)-3-metil-fenil]-prop¡l}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, a partir del enantiómero 2 del metil éster del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimet¡I-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (0. 58 g, 1.16 mmol) para obtener el compuesto del título (0. 53 g, 1.10 mmol, 95%). 1H RMN & LC/MS: equivalente al Ejemplo 18B. Example 20 A. metil ester del ácido 2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propiI}-2-metil-benzoilamino)-2-meti l-pro pió nico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, a partir del enantiómero 1 del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzóico, Ejemplo 3A, (0.40 g, 0.97 mmol) y clorhidrato del metil éster del ácido 2-aminoisobutírico (0.15 g, 1.07 mmol) para obtener el compuesto del título (0.36 g, 0.70 mmol, 72 %). 1H RMN (CDCI3), d 0.60 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1. 01 (s, 9H), 1.64 (s, 6H), 2.01-2. 09 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (t, J= 9.1 Hz, 1 H), 4.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.70 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.95-7. 02 (m, 2H), 7.27 (dd, J= 7.9, 2.6 Hz, 1H). ES-MS {MIZ): calculado para C31H46NO5 (M + H)+: 512.3; encontrado: 512.3. B. Acido 2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]- propiI}-2-metil-benzoilamino)-2-metil-prop¡ónico.
(Enantiomero 1) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, a partir del enantiomero 1 del metil éster del ácido 2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-2-metil-propiónico (0.36 g, 0.70 mmol) para obtener el compuesto del título (0.35 g, 0.70 mmol, 92%). 1H NMR (CDCI3), d 0.59 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.67 (s, 6H), 2.05 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 8.7, 2.7 ??, ?), 3.86 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6. 28 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.98-7. 03 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7. 9 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C3oH44 05 (M + H) + : 498.3; encontrado: 498.3. Ejemplo 21 Preparación del ácido 4-{1 -[4-(3, 3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1 - etil-propil}- benzoico.
A.4-(Z/E-2-penten-3-il)-0-trif luorometilsulfoni l-fenol.
A una mezcla de 4-(Z/E-2-penten-3-il)fenol (7.45 g, 45.9 mmol), CH2CI2 (150 mL), y TF20 (13.4 g, 47.5 mmol) se agrega DI PEA (6.13 g, 47.5 mol) gota a gota. Posterior a una agitación durante toda la noche, la reacción se vierte sobre agua helada (100 mL) y se separa. La capa orgánica se lavó con agua helada (2 x 50 mL), se secó en Na2S04, filtró y concentró para obtener el compuesto del título como un aceite (10.5 g, 78%) que se usó como estaba. B. 4-[(1-etil-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propil]-0-trif luorometilsulfonilfenol.
A 4-(Z/E-2-penten-3-il)-o-trifluorometilsulfonil-fenol (5.25 g, 17.8 mmol) y O-Cresol (7.7 g, 71.4 mmol) en CH2CI2 (20 mL) a -20 °C se agrega BF3-Et20 (240, DL, 1.9 mmol), y la mezcla resultante se deja llegar a TA y se agita durante 16 h. A la reacción se agrega etilen glicol (5 mL), y el CH2CI2 se evapora a vacío. El residuo se destila a 70°C a 0.116 mm para eliminar el exceso de fenol y de etilen glicol. El residuo se separa entre Et20 (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lava con agua (3 x 50 mL), salmuera sutarada, se seca en Na2S02, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía para purificar para obtener así el compuesto del título (3.9 g, 54%). 1 H-NMR ppm in CDCl3: 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz); 7.14 (2H, d, J= 9.2 Hz); 6.84 (1EI, s); 6.83 (1H, d, J= 8.0 Hz); 6.66 (1H, d, J= 8.0 Hz); 4.70 (1H, s); 2.20 (3H, s); 2.05 (4H, q, J= 7.2 Hz); 0.61 (6H, t, J= 7.2 Hz). LC-MS: 401. 1 (M-1). C. metil éster del ácido 4-[(1 -etil-1 -(3-met¡I-4- hidroxifenil)propil]-benzoico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo IE, a partir de 4-[(1-etil-1-(3-metil-4-hidroxifeniI)propil]-0-trifluorometilsuIfonilfenoI (2.5 g, 6.2 mmol) resultó en el compuesto (1.08 g, 56%). H-NMR ppm in CDCI3: 7.89 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz); 6.84 (1H, s); 6.83 (1H: d, J= 8.2 Hz); 6.65 (1H, d, J= 8.2 Hz); 4. 58 (1H, s); 3.89 (3H, s); 2.18 (3H, s); 2.08 (4H, q, J= 7.2 Hz); 0.61 (6H, t, J= 7.2 Hz). LC/MS: 313.1 ( + 1), 311.1 (M-1). D. metil éster del ácido 4-1 -[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butóxi)-3-metil- fenil]-1-etil- ro il}-benzóico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1B, a partir del metil éster del ácido 4-[(1 -etil-1 -(3-metil-4-hidroxifenil)propil]- benzóico (0.88 g, 2.81 mmol) dio el compuesto del título (0.95 g, 2.32 mmol, 95%). 1H RMN (CDCI3), d 0.61 (t, J= 7.4 Hz, 6H), 1.26 (s, 9H), 2.09 (q, J= 7.4 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85-6. 89 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 9.4 Hz, 2H). ES-MS (M/Z) : calculado para C^H sNC^ (M + NH4) + : 428.6; encontrado: 428.3. E, metil ester del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-benzóico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1D, a partir de metíl éster del ácido 4-{1 -[4-(3,3-dimet¡l-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-benzóico (0.94 g, 2.29 mmol) para obtener el compuesto del título (0.93 g, 2.26 mmol, 99%). 1H NMR (CDCI3), d 0.62 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.10 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.71 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 2H). ES-MS (M/Z) : calculado para C2SH37O4 (M + H) + : 413.6; encontrado: 413.3. F. Acido 4-1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil butoxi)-3-metilfenil]-propil} benzoico.
\ Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, a partir de metil éster del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetiI-butox¡)-3-metil-fenil]-propil}-benzóico (0.93 g, 2.25 mmol) resultó en el compuesto del título (0.81 mmol, 2.02 mmol, 90%). 1H NMR (CDCI3), d 0.63 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.12 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.71 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H). ES-MS (M/Z) : calculado para C25H33O4 (M-H)-: 397.6; encontrado: 397.2. G. Acido 4-{1 -[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-benzóico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 17, a partir 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil} benzoico (0.31 g, 0.79 mmol) y reactivo de Dess-Martin (366 mg, 0.86 mmol) resultó en el compuesto del título (0.27 g, 0.69 mmol, 88%). %).'H NMR (CDCI3), d 0.62 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H), 2.10 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.50 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.85-6. 90 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H). ES-MS (M/Z): calculado para C25H3104 (M-H)": 395.6; encontrado: 395.2.
Ejemplos 22 y 23 Preparación de los enantiómeros 1 y 2 a partir del ácido 4-{1 etil-1- [4- (2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propiI}benzóico.
(Enantiómero-1 ) (Enantiómero-2) Una mezcla racémica de) ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfeni]]-propil}benzóico (500 mg) se someten a cromatografía (columna CHIRALPAK AD, Heptano, 90%; EtOH, 9.5%, CH3OH, 0.5%, TFA, 0.1%) para producir un enantiómero 1 (rt= 7.4 m), Ejemplo 22 (231 mg, 46%) and enantiómero 2 (rt = 9.4 m), Ejemplo 23 (230 mg, 46%). Ejemplo 22, (Enantiómero 1): rt = 7.4 m RMN & LC/MS: Idéntico al material racémico, Ejemplo 21F. Ejemplo 23, (Enantiómero 2) rt = 9.4 m RMN & LC/MS: Idéntico al material racémico, Ejemplo 21F. Ejemplo 24 Preparación del ácido (4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino) acético.
A. Acetato de metil(4-{1-et¡l-1 -[4-(2-hidroxi -3,3-dimetilbutóxi)-3- metil fe niljpropil}-2-metilbenzoilamino).
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, a partir del ácido 4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1 - etilpropil)-2-metilbenzóico (0.50 g, 1.22 mmol) clorhidrato del éster de metil glicina (0.15 g, 1.22 mmol) dio el compuesto del título (0.587 g, 1.21 mmol, 99%). H NMR (CDCI8), d 0.62 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.07 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.71 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.08-4. 12 (m, 1H), 4.24 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6. 88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.99-7. 04 (m, 2H), ,7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H). ES- S (m/z): cale, para (M + H) + : 484.7; encontrado: 484.2. B. Acido (4-{1-etil-1 - [4-(2-h id roxi-3,3-di metil butoxi)-3-met¡ Ifenil]-propil}-2- metilbenzoilamino)acético. Una mezcla del acetato de metil(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]propil}-2-metilbenzoilamino)acetato (0.43g, 0.89 mmol), CH30H (10 ml), NaOH (0.18 g, 4.46 mmol), y H20 (1 mL) se someten a reflujo durante 2 h. La reacción se concentra, se diluye con H20 (5 ml), se acidifica (pH 3-4) con HCI 0.1 M y se extrae con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan MgS04l y se concentran para dar el compuesto del título (0.29 g, 71%). ? NMR (CD30D), d 0.66 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H), 2.15 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.63-3. 68 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 10. 0,7. 8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.16 (dd, J= 10.0, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H). ES-MS (M/Z): cale, para C28H40 O5 (M + H)+: 470.6; encontrado: 470.2. Ejemplos 25A y 25B Preparación de los enantiómeros 1 y 2 del ácido (4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoila mino) acético.
(Enantiómero 1 ) (Enantiómero 2) Una mezcla racémica del ácido (4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidrox¡-3, 3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acét¡co (0.217 g), Ejemplo 24, se somete a cromatografía (HPLC: Chiralpak AD, 0.1% TFA en 0.75:14.25:85 CH30H:EtOH:Hept) para dar el enantiómero 1 (80.6 mg, 37%, rt = 8.0 m) y el enantiómero 2 (81. 1 MG, 37%, rt = 10. 1 m). (Enantiómero 1), Ejemplo 25A: HPLC: ChiralPak AD (4.6 X 250 mm); 0. 1% TFA en 0.75: 4.25:85 CH30HEtOH:Hept; 1.0 mL/m (velocidad de flujo); rt = 8.0 m; @ 280 nm; 97.8% ee. RMN & LC/MS: equivalente al racemáto, Ejemplo 24. (Enantiómero 2), Ejemplo 25B: HPLC: ChiralPac AD (4.6 X 250 mm); 0.1% TFA en 0.75:14.25:85 CH30H:EtOH:Hept; 1.0 mL/m (velocidad de flujo); rt = 10.1 m; @ 280 nm; 95. 2% ee. RMN & LC/MS: equivalente al racemato, Ejemplo 24. Ejemplo 26 Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-h¡drox¡-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano. (enantiómero 1) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano y 5-aminotetrazol dio el compusto del título (440 mg, 95%). RMN 300 mHz (DMSO): 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.09 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3. 3,10. 2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.23 (s, 1H), 16.00 (br s, 1H).
Alta Res. ES-MS: 480.2983; cale, para C27H37N503 + H: 480.2975. Ejemplo 27 Preparación del enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-d¡metilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano. (enantiómero 2) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano y 5-aminotetrazol dio el compuesto del título (385 mg, 83%). RMN 300 mHz (DMSO): eq. al enantiómero de 1. Alta Res. ES-MS: 480.2968; cale, para 480.2975.
Preparación del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3, 3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzóico.
(Racémico) Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a partir del racemato metil éster del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi- ,3, 3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-prop¡l}-2-metil-benzóico, Ejemplo 10C, (4.70 g, 10.68 mmol) dio el compuesto del título (2.93 g, 6.87 mmol, 64%). 1H RMN y ES-MS: equivalente al enantiómero 1 puro, Ejemplo 11. Ejemplo 29 Preparación del enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazol-5-ilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano. (enantiómero 1) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfeniljpentano, Ejemplo 11, y 5-aminotetrazol dio el compuesto del título (125 mg, 72%). ? NMR 400 MHz (DMSO-d6): d 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.07 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 3.07 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.57 (q, J = 5.8, 1H), 6.87 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.24 (s, 1H), 16.0 (s, 1H). Alta Res ES ( + ) MS MLZ : 494.3127; cale, para C28H39 503 + H:494.3131 Ejemplo 30 Preparación del enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3- trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(tetrazo!-5-ilaminocarbonil)-3- metilfenil]pentano. (enantiomer 2) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, enantiomero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3- metilfeniljpentano, Ejemplo 12, y 5-aminotetrazol dio el compuesto del título (150 mg, 74%). Alta Res ES( + )MSm/z: 494.3144; cale, para C28H39N5O3 + H:494.3131 Ejemplo 31 Preparación del enantiomero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3- trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbonil)-3- metilfenil] pentano. (enantiomer 1 ) A. Enantiomero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3- metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano. (enantiomer 1 ) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfeniI]-3'-[4-carboxil-3-met¡lfenil] pentano, clorhidrato de metil glicinato, y DMAP (2.5 eq) dio el compuesto del título (150 mg, 86%). ? RMN 400 MHz (DMSO-d6): d 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.20 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.98-2. 07 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80-6. 84 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7. 8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H). Alta Res ES (+) MS MLZ: 498. 3224; Cale, para C30H43NO5 +H: 498.3219. B. Enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2 pero haciéndolo reaccionar a TA, el enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4- (metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano dio el compuesto del título (130 mg, 99%).
? NMR 400 ??? (D SO-d6): d 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.20 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.98-2. 07 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (br s, 1H), 4.56 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.80-6. 84 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, J = 8. 3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5. 9 Hz, 1H) Alta Res ES ( + ) MS m/z : 484.3041 ; cale, para C29H4iN05 + H: 484.3063 Ejemplo 32 Preparación del enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidrox¡-1 ,3,3-trimetilbutox¡)-3-metilfenil]-3'-[4-(carboximetilaminocarbonil)-metllfenil] pentano.
(Enantiómero 2) A. Enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfe n i í]-3'- [4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano.
(Enantiómero 2) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, el enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'- [4-carboxil-3-metilfenil] pentano, clorhidrato del metil glicinato, y DMAP (2.5 eq) dio el compuesto del título (160 mg, 78%). RMN equivalente al Ejemplo 31A. Alta Res ES (+) MS m/z: 498.3200; cale, para C30H 3 O5 + H: 498.3219 B. Enantiomero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'- [4-(carboximetilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano. Usando un procedimiento análogo al de! Ejemplo 2 pero haciéndolo reaccionar a TA, el enantiomero 2 del 3'-[4-(2-hidroxi-1 ,313-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3,-[4- (metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil] pentano dio el compuesto del título (145 mg, cuant). RMN equivalente al Ejemplo 31B. Alta Res ES ( + ) MS m/z: 484.3080; cale, para C29H41 05 + H:484.3063 Ejemplo 33 Preparación del Enantiomero 1 del ácido (4-{1 -etil- -[4-(2-hidroxi-3,3-d¡met¡l-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benciloxi)-acético.
(Enantiomero 1) A. Enantiomero 1 del metil éster del ácido 4-( 1 -{4-[2-(terc-butil-dimetil-silan¡loxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metíl-feníl}-l-etil-pro il)-2-metil-benzóico. (enantiómero 1) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 13A, a partir del enantiómero 1 del metil éster del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidrox¡-3,3-dimet¡l-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzóico (1.90 g, 4.45 mmol para llegar al compuesto del título (2.40 g, 4.45 mmol, >99%). 1H RMN & ES-MS: equivalente al (Ejemplo 13A). B. Enantiómero 1 de [4-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butox¡]-3-metil-fenil}-1 -etil-propil)-2-metil-fenil]-metanol.
(Enantiómero 1) Usando un procedimiento análogo al del 13B, a partir del enantiómero 1 del metil éster del ácido 4-(l-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-2-metil-benzoico (2.40 g, 4.45 mmol) para llegar al compuesto del título (2.10 g, 4.09 mmol, 91%). ? RMN & ES-MS: equivalente al (Ejemplo 13B). C. Metil éster del ácido [4-(1 -{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-d¡metil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-2-metil-benciloxi]-acético.
(Enantiómero 1) A una solución del enantiómero 1 de [4-(1 -{4-[2-(terc-butil-dimetil-s¡laniloxi)-3, 3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1 - eti l-pro pil)-2-metil-fenil]-metanoi, (2.10 g, 4.10 mmol) y PhCH3 (10 mL) se agrega metil glicolato (6.5 mL, 81.89 mmol) y MeRe03 (0.02 g, 0.082 mmol). La solución se calienta a reflujo durante 2 horas con el uso de una trampa Dean-Stark. Se concentra la solución y se somete a cromatografía para dar el compuesto del título (0.96 g, 1.64 mmol, 40%). ? RMN (CDCI3), S 0.06 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.61 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 2.05 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.67 (dd, J= 5.7, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6. 97-7. 01 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H).). D. Enantiómero 1 de Acido (4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]- propil}-2-metil-benziloxi)-acético. A una solución del enantiómero 1 de metil éster del ácido [4-(l-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-2-metil-benciloxi]-acético (0.96 g, 1.64 mmol) y THF (10 mL) se agrega TBAF 1 M (3.3 mL, 3.28 mmol). La solución se caliente a reflujo durante toda la noche y se concentra. El residuo se disuelve en MeOH (5 ml_) y agua (1 mL), NaOH (0.33 g, 8.21 mmol) se agrega y la solución agregada se calienta a reflujo durante 3 horas. La solución concentrada es disuelta en EtOAc (20 mL), se lava con HCI IM (15 mL), agua (15 mL), salmuera (15 mL), se seca sobre MgS04, y se concentra. El residuo se cromatografía para resultar en el compuesto del título (0.45 g, 0.99 mmol, 60%). 1H NM (CDCI3) , d 0.60 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.71 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90-7. 02 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H). ES-MS (m/z): cale, para C28H4i06 ( -H)": 455.6; encontrado: 455.2. Ejemplo 34 Preparación del epímero 1 del ácido D-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidrox¡-3,3 dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (D-Epímero 1) A. Epímero 1 del metil éster del ácido D-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2 hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzo¡lam¡no) propiónico. (D-Epímero 1 ) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, a partir del Enantiómero 1 del ácido 4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimet¡l-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzóico (0.40 g, 0.97 mmol) y clorhidrato del metil éster de D-alanina (0.15 g, 1.07 mmol) para producir el compuesto del título (0.36 g, 0.72 mmol, 75%). 1H NMR (CDCIs), d 0.60 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.69 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.42 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96-7. 01 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C30H44NO5 (M + H) + : 498.3; encontrado: 498.3. B. Epímero 1 del ácido D-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-met¡l-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, a partir del epímero 1 del metil éster del ácido D-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0.36 g, 0.72 mmol) para producir el compuesto del título (0.31 g, 0.64 mmol, 89 %). ? RMN (CDCI3), d 0.60 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.05 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.71 (DD, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 6.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz), 6. 98-7.03 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7. 30 (d, J= 8.0 Hz, 1H). ES-MS (m/z): cale, para C29H42NO5 ( + H) + : 484. 3; encontrado: 484.3. Ejemplo 35 Preparación del racemato 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi) fenil]-3'-[4-carboxifenil] pentano. 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-pentanol A una solución de metil 3-cloro-4-hidroxibenzoate (25.0 g, 133 mmol) en THF (250 ml_) se agrega gota a gota bromuro de etilmagnesio 1.0 M /THF (442 ml_, 442 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de los 27 °C. La reacción gris pardusca se agita durante 72 h. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y con cloruro de amonio (porciones de 1 mi) hasta la evolución de derivados de etano. Se agrega una solución saturada adicional de NH4CI (total de 50ML) y se concentra la mezcla para eliminar la mayor parte del THF. Se agrega el residuo a agua y éter, se filtra a través de diatomaceas y se separa. La capa orgánica se lava con salmuera (3X), se seca en MgS0 , y se concentra para dar el compuesto del título (28.6 g, 99%). H-NMR (300 mHz, CDCI3): d 7.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.53 (1H, br s), 1.80 (4H, m), 0.76 (6H, t, J = 7.6 Hz). IR (CHCI3): 3600 crrf1; 3540 cm'1. El (+) TOF MS: m/z observado 214.076; m/z cale. 214.0761 B. [E,Z]-3-(3-cloro-4-hidroxlfenil)-3-penteno Una mezcla de 3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-pentanol (10.0 g, 46.5 mmol), monohidrato de pTSA (20 mg, cantidad catalítica), y tolueno (300 mL) se calienta en un baño vapor durante 3 h. El análisis por medio de TLC indicó la pérdida de materiales de partida y la formación de mucho menos compuesto polar. La solución de tolueno se enfrío hasta TA, se lavó con una solución de carbonato de sodio sat. (25 mL), se secó en MgS04, y se concentró para dar los compuestos del título como una mezcla isomérica de [E:Z] de [85:15] (9.2 g, cuant). TLC (CHCI3): Rf -0. 7 H-RMN (300 mHz, DMSO-ds): d 6.85-7. 30 (3H, m), 5.65 (0.85H, q, J = 6.8 Hz), 5.43 (0.15H, q, J = 6.8 Hz), 2.43 ( (1.7H, q, J = 7.6 Hz), 2.28 (0.3H, q, J = 7.6 Hz), 1.72 (2.55H, d, J = 7.6 Hz), 1.52 (0.45H, d, J = 7.6 Hz), 0.90 (2. 55H, t, J = 7.6 Hz) 0.85 (0.45H, t, J = 7.6 Hz) C. [E, Z]-3- [3-cloro-4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3-penteno Una mezcla de [E,Z]-3-(3-cloro~4-h¡drox¡fenil)-3-penteno (4.00 g, 20.3 mmol) y 1 -cloropínacolona (2.73 g, 20.3 mmol), Kl anhidro (0.17 g, 1.0 mmol), K2C03 (14.0 g, 102 mmol) y acetonítrilo (80 ml_) se someten a reflujo durante 3 h. La reacción se enfría a TA y se concentra. El residuo se separa entre cloruro de metileno (50 ml_) y agua de hielo (50 ml_). La capa orgánica se seca en MgSO^, se concentra, y se cromatografía (40% a 70% cloroformo en hexano) para dar los compuestos del título como una mezcla 85:15 [E.Z] (5.07 g, 85%). H-RMN (300 mHz, DMSO-d6): d 7.37 (0.85H, d, J = 2.1 Hz), 7.22 (0.85H, dd, J=2. 1, J = 8.6 Hz), 7.18 (0. 15H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (0.15H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.88 (0.15H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (0.85H, d, J = 8.6 Hz), 5.71 (0.85H, m), 5.52 (0. 15H, m), 5.25 (2H, s), 2.45 (1.70H, q, J = 7.6 Hz), 2.30 (0.30H, q, J = 7.6 Hz), 1.75 (2. 55H, d, J = 7. 6 Hz), 1.53 (0.45H, d, J = 7.6 Hz), 1. 17 (9H, s), 0.91 (2. 55H, t, J = 7.6 Hz), 0. 88 (0.45H, t, J = 7. 6 Hz). El ( + ) TOF MS: m/z observado 294.139; m/z cale. 294.1387. D. 3'-[3-cloro-4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(4-hidroxifenil)pentano.
A -20°C, una solución de [E,Z]-3-[3-cloro-4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi) fenil]-3-penteno (4.5 g, 15.2 mmol), fenol (17.2 g, 183 mmol) y cloruro de metileno (30 mL) se trata con BF3-eterato (0.863 g, 6.1 mmol) y se agita durante 30 m mientras se mantiene la temperatura cerca de los -20 °C. La solución resultante de color café rojiza se dejó calentar a 0°C y se mantuvo en tal temperatura durante 16 h. La reacción se destiló a 45°C/0.04 mm para eliminar la mayor parte del exceso de fenol. Se trató el residuo con NaHC03 pulverizado (600 mg), etilen glicol (15 mi), y se destiló para eliminar lo último del fenol y casi todo el glicol. El residuo oleoso viscoso color canela se enfrió a TA y se distribuyó entre NaHC03 sat. (25 mL) y acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (5 x 50 mL), se secó con Na2S04, y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite (5.8 g, 98%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): 7.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.91 (2H, s), 4.86 (1H, s), 2.02 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.28 (9H, s), 0.62 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z: 389.3 [ + H]; cale, m/z 389.1883 [M + H] . E. 3'-[3-cloro-4-(2-oxo-3.3-dimetilbuíoxi)]-3'-(4-trifluorometilsulfoniloxifenil) pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1C con isopropildietilamina como la base, la reacción se dejó calentar a partir de 0 a TA durante una noche, y con amortiguador de fosfato de potasio monobasico/hidróxido de sodio se detuvo la reacción, 3'-[3-cloro-4-(2-oxo-3.3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(4-hidroxifenil)pentano y anhídrido tríflico para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3.7g, 69%). H-RMN (300 mHz, DMSO-D6): d 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7. 33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.22 (2H, s), 2.07 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (9H, s), 0. 55 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB+ MS m/z: 521.0 [M + H]; cale. 521.1376 [M + H]. ES MS: 521.3 [M + 1], 538.3 [M + NH ], 543.2 [M + Na]. F. 3'-[4-(2-oxo-3,3-trimetilbutoxi)-3-cloro-fenil]-3'-4-carbometoxifeníl)-pentano.
A 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-clorofenil]-3,-(4-trifluorometil-sulfoniloxi-fenil)-pentano (3.7 g 7.1 mmol), acetato de paladio (64 mg, 0.28 mmol), dppf (315 mg, 0.28 mmol), y trietilamina (4 mL) se calientan en aunsencia de aire bajo una atmósfera de monóxido de carbono (inicial 100 psig) en DMF (20 mL) y metanol (2 mL) a 110 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se ventila y se filtra. El filtrado se separa entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava 3 veces con agua, una vez con salmuera sat., se seca en Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo se cromatografía en 10 g de gel de sílice con EtOAc 8% en hexanos para dar el compuesto del título (1.12 g, 37%). H-RMN (400 mHz, CDCI3): d 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 4.90 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.07 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.25 (9H, s), 0.61 (6H, t, J = 7. 2 Hz). FAB( + )MS m/z [M]: 431. 1; m/z cale. 431. 3. ES( + )MS: m/z 431.3 [M + H], 448.3 [M + NH4]. G. 3'-[3-cloro-4-(2-hidrox¡-3,3-dimetiibutoxi)fenii]-3'-[4- carbometoxifenil] pentano racémico.
Una solución de 3'-[4-(2-oxo-3,3-trimetilbutoxi)-3-cloro-fen¡l]-3'- (4- metoxicarbonil-fenil)-pentano (0.825 g, 1.91 mmol) en MeOH (10 mL) bajo una atmósfera de N2 se enfría a 0 °C. Se agrega borohidruro de sodio (0.076g, 2.01 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. Se agrega acetone (1 mL) seguido de amortiguador de bifosfato de potasio monobásico/hidróxido de sodio (3 mL) y la mezcla resultante se concentra para eliminar la mayoría de MeOH. El residuo se distribuye en agua y CH2CI2 y se separa la capa orgánica y se seca sobre MgS04 anhidro. El producto deseado se obtiene como un aceite incoloro, (0.816 g, 98.5%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.3), 6.93 (1 H, dd, J = 2. 3 HZ, J = 8. 8 HZ), 6.84 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 2. 6 Hz, J = 9. 0 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.87 (t, J = 8.9 Hz, ), 3.62 (1H, dt, J = 2.6, J = 8.9, J = 3.0), 2.60, (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.09 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 0.61 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB ( + ) MS m/z [M]: 432.2; cale, para C25H33C104: m/z 432.2. IR (CHCJ3): 1718 cm"1 H. Sal sódica de 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[4-carboxifenil] pentano racémico.
El metil éster de 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)fenil]- 3'-[4-(carboxi)fenil] pentano (0.600 g, 1.38 mmol) y NaOH 2N (3.46 mL, 6.93 mmol) se sometió a reflujo en EtOH (15mL) bajo una atmósfera de N2 durante 1 h. TLC (Si02; CHCI3) mostró la pérdida del material de partida y la aparición de una o más manchas de compuestos polares cerca del origen. La reacción se dejó enfriar hasta cerca de TA y posteriormente, se concentró bajo presión reducida para eliminar el EtOH y proporcionar un residuo blanco. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de agua caliente (20 mL aprox.) y se enfrío y se raspó para obtener la sal sódica deseada como cristales blancos (0.582 g, 96%).
H-RMN (300 mHz, DMSO): d 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 to 7.06 (5H, m), 4.88 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 3. OHZ, J= 10. 2 HZ), 3.86 (1 H, dd, J = 3. 1 Hz, J = 10. 2 Hz), 3.47 (1H, m), 2.04 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.92 (9H, s), 0.55 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 436.2 [M + NH4], 441.1 [M + Na] ES (-) MS M/Z 417.2 [M-H]. IR (CHCI3): 1601 cm'1. I. 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[4-carboxifenil] pentano racémico. Una porción de la anterior sal sódica de 3'-[3-cloro-4-(2-hidrox¡- 3,3-dimetil-butoxi)fenil]-3'-[4-(carboxi)fenil] pentano, (0.182 g, 0.413 mmol) se disolvió en 50 mi de agua caliente. Después, la solución se enfrió hasta cerca de la TA, se acidificó con la adición, gota a gota de HCI 5N. El precipitado blanco resultante se recogió y se lavó con agua caliente y posteriormente, se secó al vacío para proporcionar el ácido libre deseado (0.169 g, 98%). H-RMN (300 mHz, DMSO): d 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3) 7.00 to 7.12 (3H, m), 4.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 3.0 Hz, J = 10.2 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.1 Hz, J = 10. 2 Hz), 3.47 (1H, m), 2.08 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.94 (9H, s), 0.56 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS: 436.2 [M + NH4], 441.1 [M + Na] ES (-) MS : 417.2 [M-1]. Ejemplo 36 y 37 Separación de los isómeros ópticos de 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi- 3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[4-carboxifenil] pentano. (isómero 1 ) (isómero 2) Una mezcla racémica de la sal de sodio de 3'-[3-cloro-4-(2- hidrox¡-3, 3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-4-carboxifenil) pentano (350 mg) se cromatografió con una columna de Chiralpak AD para obtener el Enantiómero 1, Ejemplo 36 (120 mg, 36%) y el Enantiómero 2, Ejemplo 37 (117 mg, 35%). Ejemplo 36, Enantiómero 1 HPLC: Chiralpak AD (4.6 X 150 mm); 100% 3A Alcohol; 0.6 ML/M (velocidad de flujo); rt = 7.3 m; 240 nm; ee 99.7% por medio de HPLC. H-RMN (300 mHz, D SO): d 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3) 7.00 to 7.12 (3H, m), 4. 85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 3.0 Hz, J = 10.2 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.1 Hz, J = 10.2 Hz), 3.47 (1H, m), 2.08 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.94 (9H, s), 0.56 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS; 436.2 [M + NH4], 441.1 [M + Na] ES (-) MS : 417.2 [M-1]. Ejemplo 37, Enantiómero 2 HPLC: Chiralpak AD (4.6 X 150 mm); 100% 3A Alcohol; 0.6 mL/m (velocidad de flujo); rt = 10.5 m; 240 nm ; ee 99.0% por medio de HPLC. RMN H (300 mHz, DMSO): d 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.3) 7.00 a 7.12 (3H, m), 4.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 3.0 Hz, J = 10. 2 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.1 Hz, J = 10. 2 Hz), 3.47 (1H, m), 2.08 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.94 (9H, s), 0.56 (6H, t, J= 7. 3 HZ). ES ( + ) MS: 436.2 [M + NH4], 441.1 [M + Na] ES (-) MS: 417.2 [M-1]. Ejemplo 38 Preparación del 3'-[3-cloro-4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[3- metil-4-(carboxi)fenil]pentano.
A. [E, Z]-3-[3-cloro-4-(trifluorometiIsulfoniloxi)fenil)-3-penteno.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 C, [E, Z]-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-penteno, anhídrido tríflico, y diisopropiletilamina se hace reaccionar a una TA durante 3 h para dar el compuesto del título como un aceite amarillento en una proporción de [E:Z] de 9:1 (16.7 g, 98%). Se cromatografía en gel de sílice usando cloroformo al 10% en hexano como el eluyente proporcionado 11.72 g (71.%) del material purificado. H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.01-7. 39 (3H, m), 5.70 (0.9H, q, J = 6.9 Hz), 5.53 (O. 1H, q, J = 6.9 Hz), 2.41 ( (1.8H, q, J = 7.6 Hz), 2.24 (0.2H, q, J = 7.6 Hz), 1.74 (2.7H, d, J = 7.6 Hz), 1.48 (0.3H, d, J = 7.6 Hz), 0.91 (2.7H, t, J = 7.6 Hz) ), 0.89 (0.3H, t, J= 7. 6 HZ). ES GC MS m/z 328.0; Cale. Para C12H12CiF303S m/z 328.0148. B. 3'-(4-hidroxi-3-metiifenil)-3'-[3-cloro-4- (trif luorometilsulfoniloxi)- fenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35D, [E,Z]-3-[3-cloro-4-(trifluorometilsulfon¡loxi)fenil]-3-penten y o-cresol se hacen reaccionar a TA durante toda la noche para dar el compuesto como un aceite color canela pálido (4.29g, 38%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): 6.5 to 7.3 (6H, m) 4.57 (LH, s), 2.21 (3H, s), 2.05 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.62 (6H, t, J =7. 3 Hz). ES (-) MS M/Z 435.1 [M-H]. C. 3'-[3-cloro-4-(2-oxo-3.3-dimetilbutox¡)-fenil]-3'-[3-metil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)feniljpentano. Procedimiento de Rearreglo de Triflato.
Usando un procedimiento análogo al del Ej emplo 35C, 3'-(3- cloro-4-hidroxifenil)-3'-[3-metil-4- (trifluorometilsulfoniloxi)fenil]pentano, 1 -cloropinacolona, Kl anhidro, y K2C03 se hacen reaccionar en acetonitrilo para obtener el compuesto del título (2.61 g, 53%) seguido de cromatorgrafía (cloroformo/hex 30% a 50%; Hex a 10% EtOAc/Hex). H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2. 3 HZ, J = 8. 4 HZ), 6.89 (1H, dd, J = 8. 6 HZ, J = 2. 3 HZ), 6.62 (1H, d, J = 8. 6 Hz), 4.91 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.03 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.26 (9H, s), 0.60 (6H, t, J = 7. 2 Hz). ES ( + ) MS m/z, [M + NH4]: 552.2. Datos adicionales de RMN: datos COSI permitieron que los sistemas giraran de los anillos aromáticos para agruparlos juntos. Cuando el OCH2 se exitó selectivamente, seobservó un NOE con una resonancia a 6.62 d que está unida solamente en orto. Cuando el metilo aromático se exitó a (a 2.32 8), se observó un NOE con un protón unicdo en meta a 7.04 5. Estas resonancias no son parte del mismo sistema de giro, se requiere que el OCH2 y el metilo aromático estén en diferentes anillos. Por tanto, el triflato ha emigrado durante la reación y el producto aislado tiene la estructura que semostró antes. (Los datos HMBC también apoyan esta conclusión.) D. 3'-[3-cloro-4-(2-oxo-3.3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[3-metil-4-(carbometoxi) fenil]pentano.
? OOOCH, Cl CH3 Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35F, 3'-[3-cloro-(2-oxo-3.3-dimetilbutoxi)-fenil]-3'-[3-metil-4- (trifluorometílsulfonil-oxí)fenil] pentano, MeOH, dppb, DMSO, Et3N, y Pd(OAc)2 bajo una atmósfera de CO se hacen reaccionar para proporcionar un compuesto deltítulo como un aceite incoloro (938 mg, 73%). H-RMN (300 mHz, CDC13): d 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.03- 7.05 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.08 (4H, q, J = 7.3 Hz); 1.27 (9H, s), 0.63 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z: 462.4 [M + NH4]. FAB (+) MS m/z [M + H]: 445.2; cale, m/z 445.1. E. 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3.3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[3-metil-4-(carbometoxi)fenil] pentano racémico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35G, 3'-[3-cloro-4- (2-???-3.3-dimetil butoxi)f en il]-3'-[3-met il-4-(carbometoxi)fen¡l]pentano fue reducido por NaBH4 para proporcionar el compuesto del título como un compuesto oleoso incoloro (735 mg, 98%).
H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.78 Hz), 7.00 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 2. 2 HZ, J = 8. 8 HZ), 6.80 (1H, d, J = 8. 8 Hz), (4.17 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz), 3.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (1H, m), 2.60, (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.54 (3H, s), 2.06 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 0.61 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB ( + ) MS m/z [M + H]: 447.1 ; cale m/z 447.2. IR (CHCI3): 1717 cm"1 F. 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[3-metil-4-(carboxi)fenil] pentano racémico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35 H&l, 3'-[3-cloro-4-(2-h¡droxi-3.3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-[3-metil-4-(car ometoxi)-feniljpentano se saponificó con NaOH acuosa en EtOH para formar la sal sódica correspondiente al compuesto deseado. Después de eliminar el EtOH a presión reducida, el residuo que contenía la sal Na se disolvió en agua y se acidificó en unamaner análoga al procedimiento del Ejemplo CDJ-3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (470 mg, 97%). H-RMN (300 mHz, DMSO): d 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 a 7.10 (5H, m), 4.84 (1H, d, J = 5. 6HZ), 4.09 (1H, dd, J = 2. 8 HZ, J = 10. 4 HZ), 3. 85 (1H„ DD, J = 7. 0 HZ, J =10. 4 Hz), 3.45 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.06 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.91 (9H, s), 0.55 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 450.2 [M + NH4], 455.2 [M + Na].
ES (-) MS M/Z 431.1 [M-1]. -1 IR (CHC13): 1689 cm Ejemplo 39 Preparación de 3'-[3-metil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(3-cloro-4-carboxifenil) pentano racémico.
A. [E,Z]-3-[3-cloro-4-carbometoxifenil)-3-penteno.
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 35F, una mezcla de [E,Z]-3-[3-cloro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil)-3-penteno, eOH, dppb, DMSO (en lugar de DMF), Et3N, y Pd(OAc)2 bajo una atmósfera de CO a 80 °C durante 4 h se hacen reaccionar para proporcionar un compuesto del título como un líquido incoloro en una proporción [E:Z] de 9:1 (1.99 g, 92%). H-RMN (300 mHz, CDC13): d 7.06-7. 85 (3H, m), 5.85 (0.9H, q, J = 6.9 Hz), 5.60 (O. 1H, q, J = 6.9 Hz), 3.94 (0.3H, s), 3.93 (2.7H, s), 2.50 (1. 8H, q, J = 7.6 Hz), 2.32 (0.2H, q, J = 7.6 Hz), 1.82 (2.7H, d, J = 7.6 Hz), 1.53 (0.3H, d, J = 7.6 Hz), 0.97 (2.7H, t, J = 7.6 Hz), 0.94 (0.3H, t, J = 7.6 Hz). IR (CHCI3): 1726 cm'1 ES GC MS m/z 238.1, M + ; Cale. C13H15C102 m/z 238. 1 B. 3'-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3'-[3-cloro-4-carbonnetoxifen¡l] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35D, [E,Z]-3-[3-cloro-4-carbometoxifenil)-3-penteno y o-cresol se hacen reaccionar a TA durante toda la noche para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, espeso (3.54g, 99%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7. 74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.7 Hz, J = 8. 2 Hz), 6.81 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.91 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.09 (4H, q, J = 7. 3 Hz), 1.27 (9H, s), 0.70 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES (+) MS m/z 347.1 [M + 1]. IR (CHCI3): 1725 cm'1 C. 3'-t4-(2-oxo-3,3-trimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-3';-(3-cloro-4-carbometoxifenil)-pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35C, 3'-(4-hidroxi-3-metil fe nil)-3'-[3-cloro-4-carbometoxifenil] pentano, 1 -cloropinacolona, l anhidro, y K2C03 se hacen reaccionar en acetonitrilo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (3.46g, 90%).
H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J =1.8, J =8.2), 6.858-6. 87 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.84 (2H, s), 3.91 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.05 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s), 0.61 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB (+) MS m/z [M + H]: 445.2 Calc. m/z 445.2. IR (CHCIs): 1725cm"1. D. 3'-[3-metil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)feni]]-3'-(3-cloro-4-carbometoxioxifenil) pentano racémico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35G, 3'-[4-(2-oxo-3, 3-trimet¡lbutoxi)-3-metil-feníl]-3'-(3-cloro-4-carbometoxifenil)-pentano fue reducido por NaBH4 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.75 g, 91%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1. 8 Hz), 7.16 (1H, d, J =2. 0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.89 (1H, M), 3.74 (1H, m), 2.60, (1H, amplio s), 2.06 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.04 (9H, s), 0.63 (6H, t, J = 7.3 Hz). FAB ( + ) MS m/z [M + H]: 447.3 ; calc. m/z 447.2 IR (CHCIg): 1733 cm"1 E. 3'-[3-metil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutox¡)fen¡l]-3'-(3-cloro-4-carboxifenil) pentano racémico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35H, racemic 3'-[3-metil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fen¡l]-3'-(3-cloro-4-carbometoxioxifenil) pentano se saponificó con NaOH acuosa en EtOH para formar la sal Na correspondiente al compuesto deseado. Después de eliminar el EtOH bajo presión reducida, se disolvió en agua el residuo que contenía la sal sódica y se acidificó en una manera análoga alprocedimiento del Ejemplo 391 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.84 g, 93%). H-RMN (300 mHz, D SO): d 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 a 7.20 (2H, m), 6.80 to 6.95 (3H, m), 4.78 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 2. 8 Hz, J = 10. 4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 7.0 Hz, J = 10. 4 Hz), 3.44 (1H, M), 2.10 (3H, s), 2.04 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.93 (9H, s), 0.56 (6H, t, J= 7. 3 HZ). ES ( + ) S m/z 433.2 [M + H], 450.1 [M + NH4], 455.1 [M + Na]. ES (-) MS m/z 431.2 [M-H]. IR (CHCI3) : 1701 CM"1. Ejem lo 40 Preparación de 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(3- cloro-4-carboxif enil) pentano.
A. 3'-(4-hidroxi-3-clorofenil)-3'-(3-cloro-4-carbometoxi-fenil)pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35D, [E,Z]-3- [3-cloro-4-carbometoxifenil]-3-penteno y o-clorofenol se hacen reaccionar (inicialmente a TA durante toda la noche, luego a 70 °C durante 20 h, y finalmente a 90 °C durante toda la noche) para dar el compuesto del título como un aceite (886 mg, 58%). H-R N (300 mHz, CDCI3): 6.90 a 7.76 (6H, m), 5.45 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.06 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.64 (6H, t, J =7.3 Hz). ES ( + ) S m/z 367.0 [M + H]. IR (CHCI3): 1726 cm"1 B. 3'-[4-(2-oxo-3,3-trimetilbutoxi)-3-clorofenil]-3'-(3-cloro-4-carbometoxífenil)-pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35C, 3'-(4-hidroxi-3-clorofenil)-3'-(3-cloro-4-carbometoxi-fenil)pentano, 1 -cloropinacolona, Kl anhidro, y K2C03 se hacen reaccionar en acetonitrilo para darel compuesto del título como un aceite incoloro, claro (919 mg, 89%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.17 (1H, d, J =2.3, 7.06 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz), 4.91 (2H, s), 3.92 (3H, s), 2.05 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 0.62 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) S m/z 465.1 [M + H], 482.1 [M + NH4]. C. 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(3-cloro-4-carbometoxifenil) pentano racémico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35G, 3'-[4-(2-oxo-3,3-trimetilbutoxi)-3-clorofenil]-3'-(3-cloro-4-carbometoxifenil)-pentano se redujo pormedio de NaBH4 para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (738 mg, 98%). H-RMN (300 mHz, CDCI3): d 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.78 Hz), 7.00 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), (4.17 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz), 3.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (1H, m), 2.60, (1H, d, J = 3. 0 Hz), 2.06 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1. 01 (9H, s), 0.61 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 489.2 (M + Na). IR (CHCI3): 1717 cm'1 D. 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(3-cloro-4-carboxif enil) pentano racémico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 35H, 3'-[3-metil-4- (2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)fenil]-3'-(3-cloro-4-carbometox¡-fenil) pentano se saponificó NaOH acuosa en EtOH para formarla sal Na correspondiente alcompuesto deseado. Después de eliminar el EtOH a presión reducida, elresiduo que contenía la sal sódica se disolvió en agua y se acidificó en una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 391 para proporcionar el compuesto del título como un sóliodo blanco (517 mg, 94%). H-RMN (300 mHz, DMSO): d 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 a 7.30 (5H, m), 4.88 (1H, D, J = 5. 6 HZ), 4.14 (1H, dd, J = 2. 8 Hz, J = 10. 4 HZ), 3.89 (1H, dd, J = 7. 0 HZ, J = 10.4 Hz), 3.49 (1H, m), 2.04 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.95 (9H, s), 0.58 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 475.2 [M + Na]. Ejemplo 41 y Ejemplo 42 Separación de isómeros ópticos de 3'-[3-cloro-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil- butoxi)fenil]-3'-(3-cloro-4-carboxifenil) pentano. (isómeros 1 ) (isómeros 2) Una mezcla racémica de 3'-[3-cloro-4-(2-hidrox¡-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-3'-(3-cloro-4-carboxifenil) pentano. (490 mg) se sometió a cromatografía con una columan de CHIRALPAKAD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 41 (192 mg, 39%) y el Enantiómero 2, Ejemplo 42 (185 mg, 38%).
Enantiómero 1, Ejemplo 41 HPLC: Chiralpak AD (4.6 X 250 mm); 3: 2 heptano: alcohol de isopropilo con TFA 0.1%; 1.0 mL/m (velocidad de flujo); RT = 7. 8 m; 270 nm; ee 99.9% bi HPLC. H-RMN (300 mHz, D SO): d 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 to 7.30 (5H, m), 4.88 (1H, d, J = 5. 6 HZ), 4.14 (1H, dd, J = 2. 8 Hz, J = 10. 4 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 7. 0 Hz, J = 10. 4 Hz), 3.49 (1H, m), 2.04 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.95 (9H, s), 0.58 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 475.2 [M + Na]. Enantiómero 2, Ejemplo 42 HPLC: Chiralpak AD (4.6 X 250 mm); 3: 2 heptano: alcohol de isopropilo con TFA 0. 1%; 1.0 mL/m (velocidad de flujo); rt = 10.6 m; 270 nm; ee 99.5% bi HPLC. H-RMN (300 mHz, DMSO): d 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 a 7.30 (5H, m), 4.88 (1H, d, J = 5. 6 HZ), 4.14 (1H, dd, J = 2. 8 HZ, J = 10. 4 HZ), 3.89 (1H, dd, J = 7. 0 HZ, J = 10. 4 Hz), 3.49 (1H, m), 2.04 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.95 (9H, s), 0.58 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 475.1 [M + Na]. Enantiómero 2, Ejemplo 42 HPLC:Chiralpak AD (4.6 X 250 mm); 3:2 heptano:alcohol de isopropilo con TFA 0.1%; 1.0 mL/m (veiocidad de flujo); rt = 10.6 m; 270 nm; ee 99.5% por medio de HPLC. RMN-H (300 mHz, DMSO): d 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 a 7.30 (5H, m), 4.88 (1H, d, J= 5. 6 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 2. 8 Hz, J = 10. 4 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 7. 0 Hz, J = 10. 4 Hz), 3.49 (1H, m), 2.04 (4H, q, J = 7.3 Hz), 0.95 (9H, s), 0.58 (6H, t, J = 7.3 Hz). ES ( + ) MS m/z 475.1 [M + Na].
Ejemplo 43 Preparación de 1 -(4-{1 -etil-1 -[4-(IH-tetrazol-5-M)-fenil]-propil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butan-2-ol racémico.
A. 3'-(4-lodofenil)-3'-pentanol.
A etil, p-iodobenzoato (11.04 g, 40 mmol) en dietiléter (100 mL) a -20° C. Bajo nitrógeno, se agrega bromuro de etilmagnesio 1M (91 mL, 91 mmol) gota a gota con agitación mecánica, y la mezcla se deja llegar a TA y se agita durante toda la noche. La mezcla se detiene con bicarbonato de sódico sat. y se titula con dietiléter seis veces. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua; se secan con sulfato de sodio anhidro; y se evapora bajo vacío para conseguir el compuesto del título como un aceite (10.4 g, 90%) que se usa en su forma original. RMN H (400 mHz, CDCI3), d 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 1.74-1. 85 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6h). B. 1-{4-[1-etil-(4-iodofenil)-propil]}-2-metil-fenol.
A 3'-(4-¡odofenil)-3'-pentanol (10.4 g, 36 mmol) y o-cresol (15.5 g, 143 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agrega eterato de trifloruro de boro (0.96 mL, 7.2 mmol), y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se detiene con bicarbonato de sodio sat. y se extrae en dietiléter. La fase orgánica se lava con agua; se seca sobre sulfato de sodio anhidro; y se evapora bajo vacío. El residuo se destila al vacío (0.5 mm) a 80 °C. para eliminar el exceso de o-cresol, y se separa el residuo entre dietiléter y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evapora al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite (13 g, 95%) que se usa tal como se encuentra. RMN H1 (400 mHz, CDCI3), d 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (d. J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.60 (t, J = 7.2 Hz, 6H). C. 1- {4- [1 -Etil-1 -(4-iodofenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan- En un procedimiento análogo al Ejemplo 35C, 1 -{4-[1 -etil- -(4-iodofenil)-propil]}-2-metil-fenol (13 g, 34 mmol) dio el compuesto del título como un aceite (13.9 g, 85%) que se usa tai como se encuentra. RMN H (400 mHz, CDCI3), d 7.53 (d, J = 8.4 hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.25 (s, 9H).
D. 4-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1 -etil-propil}-benzonitrilo.
A una mezcla de 1 -{4-[1 -etil-1 -(4-iodo-fenil)-propil]-2-metil-fenox¡}-3,3-dimet¡l-butan-2-ona (3.0 g 6.27 mmol) y DMF (30 ml_) se agrega Zn(CN)2 (0.44 g, 3.76 mmol), Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.31 mmol), y DPPF (0.42 g, 0.75 mmol). Se calienta la solución a 100 °C durante la noche, se diluye con Et20 (200 ml_), se lava con NH4CI, Conc. NH40H: agua (100 ml_), agua (100 ml_), salmuera (100 mL), 4:1:4 se seca MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por medio de ISCO (EtOAc gradiente 10%-2-%) para obtener el compuesto del título (1.1 g, 2.91 mmol, 46%). RMN H1 (CDCI3) , d 0.52-0. 63 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 2.03-2. 10 (m, 4H), 2. 24 (s, 3H), 4. 85 (s, 2H), 6.50 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.82-6. 86 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7. 53 (d, J = 8. 9 Hz, 2H). LC/MS (m/z): cal. para C25H3i 02 (M + H)+: 378.6; encontrado: 395.3.
E 1 -(4-{1 -Etil-1 -[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-propil}-2-metil-fenox¡)-3, 3-dimetil-butan-2-ona.
A una mezcla de 4-{1 -[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1 -et¡l-propil}-benzonitrilo (0.50 g, 1.32 mmol), y DMF (5 mL) se agrega NaN3 (0.26 g, 3.95 mmol) y Et3N HCI (0.54 g, 3.95 mmol). El lodo se calienta a 110 °C durante la noche. El lodo se diluye con EtOAc (50 mL), se lava con HCI 1 M (40 mL) agua (40 mL), salmuera (40 mL), se seca en MgS04, se filtro y concentra. El residuo se purifica con ISCO (20%-40% [gradiente EtOAc 89%:MeOH 10%:AcOH 1%]) para obtener el compuesto del título (0.37g, 0.88 mmol, 66%). R N H1 (CDC ), d 0.57-0. 62 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 2.02-2. 11 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.50 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.82-6. 88 (m, 2H), 7.22-7. 28 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H). LC/MS (m/z): cal. para C25H32 4O2 (M + H)+: 421.7; encontrado: 421.2. F. 1-(4-{l-etil-l-[4-(IH-tetrazol-5-il)-fenil]-propil}-2-metil-fenoxi)-3, 3-dimetil-butan-2-ol. A una mezcla de l-(4-{l-etil-l-[4-(IH-tetrazol-5-il)-fenil]-propil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimet¡l-butan-2-ona (0.37 g, 0.88 mmol) y EtOH (5 mL) se agrega NaBH4 (0.037 g, 0.97 mmol) y se agita la solución durante 1 hora. Se eliminaron los sólidos por filtración y se concentró la solución. El residuo se purificó por ISCO (gradiente 10-30 [EtOAc89%:MeOH10%: AcOH1%]) para obtener el compuesto del título (0.32 g, 0.76 mmol, 86%). RMN H1 (CDCIs), d 0.59-0. 64 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.05-2. 12 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3. 89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2. 8,8. 8 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6. 85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H). LC/MS (m/z): cal. para C25H34 402 (M + H)+: 423.7; encontrado: 423.2.
Ejemplo 44 y Ejemplo 45 Separación de enaníiómeros de 1-(4-{1-Etil-1-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-propil}-2-metíl-fenoxi)-3,3-dimetil-butan-2-ol. enantiómero 1 enantiómero 2 Una mezcla racémica de l-(4-{l-etil-l-[4-(IH-tetrazol~5-il)-feml]-propil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butan-2-ol (0.32 g) se somete a cromatografía (columna CHIRALPAK ADH, TFA 0.1%, i-PrOH/Hept 20%) para dar el enantiómero 1, (0.168 g, 0.40 mmol, 45 %) y el enantiómero 2, (0. 150 g, 0. 35 mmol, 41 %). Ejemplo 44, enantiómero 1 Rt=7. 7m RMN H1 (CDCI3), d 0.57-0. 67 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.05-2. 12 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 3. 89 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 2. 2,8. 8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 2H). LC/MS (m/z): cal. para C25H34 402 (M + H)+: 423.7; encontrado: 423.3. Ejemplo 45, enantiómero 2 Rt=11.6 m RMN H1 (CDCI3), d 0.59-0. 66 (m, 6H), 1.01 (s, 9H), 2.05-2. 15 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6. 87 (d, J= 1. 7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS (m/z): cal. para C25H34N402 (M + H)+: 423.7; encontrado: 423.3.
Ejemplo 46 Preparación del epímero 1 del ácido (D)-2-(4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-l, 3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (D-Epímero 1 ) A. Preparación del epímero 1 del metil éster del ácido (D)-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(D-Epímero 1 ) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, el isómero 1 del ácido 4-{l-etil-l-[4-(2-hidrox¡-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzó¡co (0.55 g, 1.29 mmol). Clorhidrato del metil éster de (D) -alanina (198 mg, 1.42 mmol), EDCI (276 mg, 1.44 mmol), y 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (195 mg, 1.44 mmol) para obtener el compuesto del título (0.42 g, 0.82 mmol, 63%). RMN H1 (CDCIs), d 0.62 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.35 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 2.06 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4. 58 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84-7. 05 (m, 4H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H). ES-MS (m/z): cal. para C31H46N05 (M + H)+: 511.7; encontrado: 512.3.
B. Preparación del epímero 1 del ácido (D)-2- (4-{1 -etil- -[4-(2-hidroxi- ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, el epímero 1 del metil éster del ácido (D)-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3, 3-trimetil-butoxi)-3-metil-fen i l]-propil}-2-metil-benzo ¡lamino) -propiónico (0.42 g, 0.82 mmol) y LiOH resultaron en el compuesto del título (0. 41 g, 0.82 mmol, 100%). RMN H1 (CDCI3), d 0. 62 (t, J= 7. 5 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.36 (d, J= 6. 2 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.06 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4. 58 (dq, J = 6. 2,0. 9 Hz, 1H), 4.74-4. 82 (m, 1H), 6. 28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84-7. 06 (m, 4H), 7.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H). ES-MS (m/z): cale, para C31H46 05 ( + H)+: 511.7; encontrado: 512.3.). ES-MS (m/z): cal. para C3oH42NOe (M-H): 496.7; encontrado: 496.3.
Ejemplo 47 Preparación del epímero 1 del ácido (L)-2-(4-{1-Etil-1-[4-(2-hidroxi-1 , 3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(Epímero-1 , L-) A. Preparación del epímero 1 del metil éster del ácido (L)-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(L-Epímero-1 ) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46A, el isómero 1 del ácido 4-{1 -etil- -[4-(2-hidroxi- ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0.55 g, 1.29 mmol) y clorhidrato del metil éster del ácido (L) -alananina (198 mg, 1.42 mmol) para obtener el compuesto del título (0.56 g, 1.09 mmol, 85%). RMN H (CDCI3), d 0.62 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 2.06 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4. 58 (dq, J= 6. 1, 0.9 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.32 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84-7. 05 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H). ES- S (m/z): cal. para C3iH46 05 ( + H)+: 511.7; encontrado: 512.3.
B. Preparación del epímero 1 del ácido (Z)-2-(4-{l-Etil-l-[4-(2-hidroxi-l,3,3-trimet¡l-butox¡)-3-metil-fen¡l]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46B, el epímero 1 del metil éster del ácido (D)-2- (4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 , 3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0.56 g, 1.09 mmol) dio el compuesto del título (0.54 g, 1.09 mmol, 100%). RMN H1 (CDCIj), d 0.62 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 0.97 (S, 9H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 2.06 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4. 59 (q, J= 6.1, Hz, 1H), 4.74-4. 82 (m, 1H), 6.29 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84-7.07 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H). ES-MS (m/z): cal. para C30H42NO5 (M-H)": 496.7; encontrado: 496.3. Ejemplo 48 Preparación del epímero 2 del ácido (D)-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 , 3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(D-Epímero-2) A. Preparación dei epímero 2 del metil éster del ácido (D)-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(D-Epímero-2) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46A, el isómero 2 del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-h id roxi-1 ,3, 3-tri metí l-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzóico (0.50 g, 1.17 mmol) y clorhidrato del metil éster de (D)-alanina (180 mg, 1.29 mmol) para obtener el compuesto del título (0.47 g, 0.92 mmol, 79%). RMN H1 & ES-SM (m/z): idéntico a la del Ejemplo 47A. B. Preparación del epímero 2 del ácido (D)-2-(4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-l, 3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46B, a partir del epímero 2 del metil éster del ácido (D)-2-(4-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico (0.47 g, 0.92 mmol) para dar el compuesto del título (0.39 g, 0.79 mmol, 86%). RMN H1 & ES- S: idéntico al del Ejemplo 47B. Ejemplo 49 Preparación del epímero 2 del ácido (L)-2-(4-{i-etil-l-[4-(2-hidroxi-1 , 3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(L-Epímero-2) Preparación del epímero 2 del metil éster del ácido (L)-2-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-h idroxi- 1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico.
(L-Epímero-2) Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46A, el isómero 2 del ácido {l-et¡l-l-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzóico (0.50 g, 1.17 mmol) y clorhidrato de metiléster de (L)-alanina (180 mg, 1.29 mmol) para obtener el compuesto del título (0.47 g, 0.92 mmol, 79%). RMN H & ES-EM (m/z): idéntico al del Ejemplo 46A. B. Preparación del epímero 2 del ácido (L)-2- (4-{1 -etil-1 -[4- (2-hidroxi-1 , 3, 3-t rime til-bu toxi) -3- metil-fenil]-p ro il}-2- metil -b en zoilamino)-propiónico. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 24B, el epímero 2 del metil éster del ácido (Z)-2-(4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil- butoxi)-3-tnet¡l-fenil]-prop¡l}-2-met¡l-benzoilamino)-propiónico (0.47 g, 0.92 mmol) dio el compuesto del título (0.44 g, 0.88 mmol, 96%). RMBN H1 & ES-EM: idéntico al dei Ejemplo 46B.
Ejemplo 50 Preparación del enantiómero 1 de 5-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-h¡droxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.
A. Enantiómero 1 de 4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-N-metoxi-2,N-dimetil-benzamida.
A una mezcla del enantiómero 1 del ácido 4-{1 -etil-1-[4-(2-hidrox¡-3,3-dimetil-buíoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (1.11 g, 2.69 mmol) y DMF (5 mL) se agrega clorhidrato de hidroxilamina (0.29 g, 2.96 mmol), EDCI (0.57 g, 2.96 mmol), HOBt (0.40 g, 2.96 mmol), y NEt3 (1.65 mL, 11.84 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con EtOAc (40 mL), se lava con HCL 1 M (40 mL), agua (40 mL), salmuera (40 mL), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (gradiente 10%-40% EtOAc) para obtener el compuesto del título (1. 0 g, 2. 19 mmol, 81%). RMN H1 (CDCIs), d 0. 57-0. 64 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.02-2. 10 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.28 (bs, 3H), 3.53 (bs, 1H), 3.71 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.7, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J= 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H). LC/MS (m/z): cal. para C28H41 O4 (M + H)+: 456.7; encontrado: 456.2. B. Enantiomero 1 de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-d¡metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzaldehído.
A una mezcla del enantiómerol de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-N-metoxi-2, N-d i metí l-be nza mida (1.0 g, 2.42 mmol) y THF (10 mL) se agrega THF 1M en LAH (2.5 mL, 2.55 mmol) con enfriamiento. El THF (5 mL) se agrega y se agita la solución durante 1 hora. Se diluye la solución con Et20 (100 mL) y se lava con HCI 1 M (50 mL). La fase acuosa se extrae con Et20 (50 mL). Las capas orgánicas se lavan con HCI 1M (50 mL), salmuera (50 mL), se secan sobre MgSO^, se filtran y se concentran para obtener el compuesto del título (0.64 g, 1.61 mmol, 67%). RMN H1 (CDCI3), d 0.59-0. 66 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.05-2. 15 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 1.9, 9.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 1.9, 9.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H) 7.67 (dd, J=1.7, 8.0, 1H), 10.20 (s, 1H). LC/ S (m/z): cal. para CaeHseOs (M + H)+: 397.7.; encontrado: N/A.
C. Enantiómero 1 de 5-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fen¡l]-propil}-2-metil-benziliden)-thiazol¡din-2,4-d¡ona.
A una mezcla del enantiómero 1 de 4-{1 -etil- 1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzaldehído (0.64 g, 1.61 mmol) y tolueno (20 mL) se agrega 2,4-tiazolidindiona 90 % (0.25 g, 1.94 mmol), y acetato de piperdina (0.04 g, 0.24 mmol). La solución se calienta a una temperatura de reflujo durante la noche y el agua se elimina por medio de una trampa Dean-Stark. La solución se diluye con EtOAc (60 mL), se lava con agua (50 mL), NaHC03 saturado (50 mL), se seca en MgS04, se filtra y se concentra. Se purifica con ISCO (gradiente de EtOAc 20%-50%) para obtener el compuesto del título (0.75 g, 1.51 mmol, 94%). RMN H1 (CDCIg), d 0.60-0. 67 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.04-2.13 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.7, 9.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6. 88 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7. 33 (d, J= 8.4, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.97 (bs, 1H).
LC/MS [m/z) : cal. para C29H37N04S (M + H)+: 494.5; encontrado: 494.2.
D. Enantiómero 1 de 5-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-h¡droxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-bencil)-tiazolidin-2,4-diona. A una mezcla del enantiómero 1 de 5-(4-{1-etil-1- [4-(2-hidrox¡-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benciliden)-tiazolidin-2,4-diona (0.35 g, 0.71 mmol) y MeOH (10 mL) se agrega Mg (0.17 g, 7.1 mmol). La solución se calienta a temperatura de reflujo durante 4 horas. La solución se filtra a través de celita®, se enjuaga con MeOH (2 mL), y la solución se concentra. El residuo se purifica por ISCO (gradiente EtOAc 15%-30%) para obtener el compuesto del título (0.13 g, 0.26 mmol, 37%). RMN H1 (CDCI3), d 0.57-0. 65 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.01-2. 10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 2.97-3. 06 (m, 1H), 3.65 (dd, J= 3.8, 14.5 Hz, 1H), 3.69-3. 75 (m, 1H), 3.87 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.7, 9.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.8, 11.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.87-7. 04 (m, 5H), 8.56 (bs, 1H). LC/MS (m/z): cale, para C29H3gN04S (M+H) + : 496.6; encontrado: 496.2.
Ejemplo 51 Preparación del enantiómero 2 de 5-(4-{1-etil-1 -[4-(2-hidroxi 3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.
A. Enantiómero 2 de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-N-metoxi-2, N-dimetil-benzamida.
A una mezcla de enantiómero 2 del ácido 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico (0.70 g, 1.70 mmol) y DMF (5 mL) se agrega clorhidrato de hidroxilamina (0.18 g, 1.87 mmol), EDCI (0.33 g, 1.87 mmol), HOBt (0.23 g, 1.87 mmol), y NEt3 (0.95 mL, 6.79 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluye con EtOAc (40 mL), se lava con*HCI 1M 40 mL), agua (40 mL), salmuera (40 mL), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (0.76 g, 2.19 mmol, 81%). RMN H1 (CDCI3), d 0.57-0. 64 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.01-2. 10 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.28 (bs, 3H), 3.54 (bs, 1H), 3.71 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8. 3 Hz, 1H), 6. 86 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H). LC/MS (m/z) : cale, para C28H41NO4 (M + H)+: 456.7; encontrado: 456.3.
B. Enantiómero 2 de 4-{1 -etil-!-[4-(2-hidroxi-3,3-dimet¡l-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzaldehído.
A una mezcla del enantiomero 2 de 4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pro il}-N-metoxi-2, N-dimetil-benzamida (0.76 g, 1.75 mmol) y THF (20 mL) se agregó LAH 1M en THF (1.75mL, 1.75 mmol) con enfriamiento, y la solución se agitó durante 1 hora. La solución se diluyó con Et20 (100 mL) y se lavó con HCI 1 M (50 mL). La fase acuosa se extrajo con Et20 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 M (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (0.48 g, 1.21 mmol, 73%). RMN H1 (CDCI3), d 0.60-0. 65 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.07-2. 14 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3. 58-3. 74 (m, 1H), 3.87 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.6, 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.. 87 (d, J= 2.5, 8.6, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.4, 1H), 10.20 (s, 1H). LC/MS (m/z): cal. para C26H3603 ( +H) + : 397.7.; encontrado: 397.3.
C. Enantiomero 2 de 5-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benziliden)-tiazolidin-2,4-diona.
A una mezcla del enantiómero 2 de 4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metiI-benzaldehído (048 g, 1.21 mmol) y tolueno (15 ml_) se agrega 2,4-tiazolidindione 90% (0.19 g, 1.45 mmol), y acetato de piperidina (0.03 g, 0.18 mmol). La solución se calienta a una temperatura de relujo durante la noche y se elimina el agua por medio de una trampa Dean-Stark trap. La solución se diluye con EtOAc (60 mL), se lava con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se seca en MgS04, se filtra y se concentra. Se purifica por ISCO (gradiente de EtOAc 20%-40%) para obtener el compuesto del título (0.50 g, 1.00 mmol, 83%). RMN H (CDCI3), d 0.60-0. 67 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.05-2. 12 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.70-3. 75 (m, 1H), 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 2.7, 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6. 88 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7. 33 (d, J = 8.0, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.02 (bs, 1H). LC/MS (m/z): cal. para C^Ha NC^S ( + H) + : 494.5; encontrado: 494.2.
D. Enantiómero 2 de 5-(4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.
A una mezcla del enantiómero 2 de 5-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3,3-d¡metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benciliden)-tiazolidin-2,4-diona (Ejemplo Rupp-7) (0.25 g, 0.50 mmol) y MeOH (10 mL) se agrega Mg (0,12 g, 5.04 mmol). Se calienta la solución a temperatura de reflujo durante 4 horas. La solución se filtra a través de Celita ®, se enjuaga con eOH (2 ml_), y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (gradiente de EtOAc 15%-30%) para obtener el compuesto del título (0.084 g, 0.17 mmol, 34%). RMN H1 (CDCL3), d 0.56-0. 63 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.51 (d, J= 2. 1 Hz, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.65 (dd, J= 3. 9,14. 7 Hz, 1H), 3.69 - 3.75 (m, 1H), 3.86 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.8, 11.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86-7. 03 (m, 5H), 8.56 (bs, 1H). LC/MS (m/z): cal. para C29H39NO4S (M + H) + : 496.6.; encontrado: 496.2. Ejemplo 52 y 53 Enantiómeros 1 y 2 del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético.
(Enantiomer 1) (Enantiomer 2) A. Metil éster del ácido[(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzo¡l)-metil-amino]-acét¡co. v Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46A, a partir del ácido 4-{1-etil-1 -[4-(2-hidrox¡-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-feníl]-propil}-2-metil-benzoico (1.46 g, 3.43 mmol) y clorhidrato de sascoin metil éster (0.52 g, 3.76 mmol) para dar el compuesto del título (1.74 g, 3.40 mmol, 99%). RMN H (CDCI3), d 0.58-0. 65 (m, 6H), 0.97 (s, 6H), 1.02 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.57 (d, J= 9.6 Hz, 0.33H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 0.66H), 2.89 (s, 3H), 3.18 (dd, J= 9.6, 1.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.91 (s, 0.66H), 4.32 (bs, 1.34H), 4.59 (dq, J= 6.2, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84-7. 11 (m, 5H). ES-MS (m/z): cal para C3iH45N05 (M + H)+: 512.7; encontrado: 512.3.
B. Separación de enantiómeros del metil éster del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amin o] -acético. Una mezcla racémica del metil éster del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-met¡l-benzoil)-met¡l-amino]-acético (1.73 g), se cromatografía (HPLC: ChiralPak AD, 0. 1 % TFA en ¡PrOH:Hept = 5:95) para dar el enantiómero 1 (0.636 g, 38%, rt=21.8 m) y el enantiómero 2 (0.72 g, 42%, rt=26.7 m). (Enantiómero 1) HPLC: ChiralPak AD, TFA 0. 1% en ¡PrOH:Hept = 5:95; 0.6 mL/m (velocidad de flujo); rt = 21.8 m; @240nm; RMN & LC/MS: equivalente al racemato.
(Enantiómero 2) HPLC: ChiralPak AD, TFA 0. 1% en ¡PrOH:Hept = 5:95; 0.60 mL/m (velocidad de flujo); rt = 26.7 m;@ 240 nm; RMN & LC/ S: equivalente al racemato C. Enantiómero 1 del ácido [(4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-l,3,3-trimet¡l-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-met¡l-amino]-acético. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46B, el enantiómero 1 del metil éster del ácido [(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidrox¡-1 ,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (0.63 g, 1.24 mmol) dio el compuesto del título (0.58 g, 1. 16 mmol, 93%). RMN H (CDCIg), d 0.58-0. 65 (m, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.36 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 2.06 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 0.9H), 2.31 (s, 2. 1H), 2.93 (s, 3H), 3.16 (bs, 1H), 3.18 (d, J= 1. 3 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.59 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 6.68-7. 11 (m, 6H). ES-MS (m/z): cal. para C3oH42 05 (M-H)": 496.7; encontrado: 496.3.
D. Enantiómero 2 del ácido [(4-{l-eti l-l-[4- (2-h id roxi-l ,3,3-trimetil-butoxi)- 3-metil-fenil]-propil}-2-met¡l-benzoil)-metil-amino]-acético, Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 46B, el enantiómero 2 de metil éster del ácido (4-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trímetil-butoxi)-3-metiI-fenil]-propi[}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético (0.72 g, 1.41 mmol) dio el compuesto del título (0.64 g, 1.28 mmol, 91%). RMN H1 & ES-MS (m/z): idéntica a la del enantiómero 1 del ácido [(4-{l-et¡l-l-[4-(2-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-butox¡)-3-metil-fenil]-prop¡l}-2-metil-benzoii)-metil-amino]-acético.
Ejemplo 54 Preparación de 3'-[4-(3-oxo-4,4-dimet¡lpent¡i)-3-meíilfenil]-3'-[4-carboxil-3- m etilf en i I] pentano.
A. 3'-[4-bencilox¡-3-metilfenil]-3'-[4-metox¡carbonil-3-met¡lfen¡l] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo IE, 3'-[4-benziloxi-3-metilfenil]-3'-[4-trifluorometansulfoniloxi-3-metilfenilj pentano dio el compuesto del título (30 g, 77%). RMN H1 300 MHz (DMSO-d6): d 0.54 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29-7. 47 (m, 5H), 7.72 (d, J = 8.05, 1 H) B. 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-hidroximetil-3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 13B, 3'-[4-bencilox¡-3-metilfenil]-3'-[4-metoxícarbonil-3-metilfenil] pentano dio el compuesto del título (6.0 g, cuant).
RMN H1 400 MHz (DMSO-d6): d 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.02 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.87- 6.94 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H) Alta Res. FAB-MS: 388.2397; cal. para C27H32O2: 388.2402. C. 3'-[4- (3-0X0-4, 4-d i metilpenti l)-3-metilf en ¡l]-3'-[4-benci loxi-3-metilfenil] pentano.
A 0°C a una mezcla de 3'-[4-benciloxi-3-metilfenil]-3'-[4-hidroximetil-3-metilfenil]pentano (6.0 g, 15.4 mmol) y Et20 (40 mi) se agrega PBr3 (1.6 mi, 17.0 mmol). La reacción se agita durante 2 horas y se deja calentar hasta alcanzar la TA. Se diluye la reacción con Et20, se lava con una cantidad mínima de agua, salmuera, se seca con Na2S0 , se concentra, y el azeotropo se lleva sequedad con tolueno. El residuo resultante se disuelve en THF (4 mi) y se enfria a -78 °C para obtener el bromuro/solución de THF, Otro matraz se carga con LiHMDS 1 M (31 mi, 30.8 mmol), se enfría a -78 C, y se agrega pinacolona (3.9 mi, 30.8 mmol). La reacción se agita durante 1.5 h, se calienta a -55 C y se transfiere (vía jeringa) a -78 °C a la solución de bromuro/THF. La reacción se deja calentar hasta alcanzar la TA y se agita durante 16 h. La reacción se diluye con Et20 y se lava con HCI 1N. La capa orgánica es Na2S04 se seca y se cromatografía (CHCI3 70%/Hex) para obtener el compuesto del título (5.2 g, 71%).
RMN H 400 MHz (DMSO-d6): d 0.48 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.77-6. 84 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7. 26 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 7.2 Hz, 2H). D. 3,-[4-(3-oxo-4,4-dimetilpentii)-3-metilfenil]-3,-[4-hidroxi-3-metilfenil] pentano.
JB5-A03275-010-1 Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 6D, 3'-[4-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-benciloxi-3-met¡lfenil]pentano dio el compuesto del título (3.1 g, 74%). RMN H 400 MHz (DMSO-d6): d 0.51 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 1.96 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6. 4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6. 4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2. 0 Hz, J = 8. 0 Hz, 2H), 6. 83-6. 86 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.97 (s, J = 8.0 Hz, 1H). E. 3'-[4-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-(triflurometilsulfoniloxi)-3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 C, 3'-[4-(3-oxo- 4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil] pentano compuesto del título (4.2 g, cuant). RMN H1 400 MHz (DMSO-d6): d 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.05 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J =1.6 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21-7. 24 (m, 2H). ES-MS: 530.25 (M + NH4). F. 3'-[4-(3-oxo-4,4-d¡metilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarboxil)-3-metilfenil] pentano.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo IE, 3'-[4-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-(trifluoromet¡lsulfoniloxi)-3-metilfenil] pentano dio el compuesto como una espuma de color blanco (2. 1 g, 67%). RMN H 400 MHz (DMSO-d6): d 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.07 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H). Alta Res ES ( + ) MS m/z:440.3167; cale, para C28H3803 + NH4: 440.3165 G. 3'-[4-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano. Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, 3'-[4-(3-oxo- 4,4-dimetil entil)-3-met¡lfenil]-3'-[4-(rnetoxicarboxil)-3-met¡lfen¡]] pentano dio el compuesto del título como una espuma blanca (1.5 g, 97%). RMN H 300 MHz (DMSO-d6): d 0.54 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 2.07 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 5.9, 2H), 6.85- 6.90 (m, 2H), 6.99-7. 06 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H). Alta Res ES(+)MS m/z: 426.3003; cal. para C27H36O3 + NH4:426.3008 Ejemplo 55 Preparación del 3,-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'- [4-carboxil-3-met¡lfenil] pentano racémico.
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1D, 3'-[4-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil] pentano dio el compuesto del título como una espuma de color blanco (1.5 g, cuant). RMN H1 300 MHz (DMSO-d6): d 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.30 - 1.36 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 2.07 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.2, 1H), 6.85-6. 89 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), Alta Res ES( + )MS m/z: 428.3145; cal. para C27H38O3 + NH4: 428.3165.
Compuestos de la Invención - Sales, estereoisómeros & Profarmacos: Las sales de los com puestos representados por la fórmula (I) son un aspecto adicional de la invención. El experto apreciará q ue la familia de los com puestos de fórmulas I incluyen m iembros ácidos y básicos y que la presente invención incluye sales aceptables farmacéuticamente de los m ismos. En aquellos casos en donde los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos y básicos se pueden formar varias sales que son m ás solubles en ag ua y adecuadas fisiológ icamente que el compuesto original. Las sales aceptables farmacéuticamente, incluyen pero no se limitan a , sales de álcali y tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, amonio , calcio, mag nesio, aluminio, zinc, y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo al ácido a una resina intercambiadora de iones . Por ejemplo, un sustituyente de ácido carboxílico en el compuesto de fórmula 1 puede ser seleccionado como -C02H y las sales pueden ser formadas mediante reacción con bases apropiadas (e.g . , NaOH , KOH) para producir la sal de sodio o potasio correspondiente. Dentro de la definición de sales aceptables farmacéuticamente están incl uidas las sales de adición de base orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención , por ejemplo amonio, amonio cuaternario, y cationes de am ina derivados de bases de nitrógeno con suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención (ver, por ejem plo , S. M . Berge et al. , "Pharmaceutical Salts" J . P ar. Sci .. 66; 1 -1 9 (1977)) . Además los g rupo(s) básico(s) de los compuestos de la invención pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos para formar sales tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato , bisulfato, bitartrato , borato, brom uro, camsilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato , cloruro, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato , edetato, edisilato, estolato, esilato, etilenediamina, fluoruro, fumarato , g iuceptato , gluconato, glutamato , g licolilarsanilato , hexilresorcinato, hidrabamina , bromuro, cloruro, bromidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato , malato , maleato, malseato , mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato , mucato , napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palm itato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato , tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato, y valerato. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y pueden así existir en formas ópticamente activas . Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno existe la posibilidad de formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Los isómeros R y S y las mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas as í como las mezclas de isómeros cis y trans, están contem plados por esta invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un grupo sustituyente tales como un grupo alquilo. Se tiene por objeto que todos de tales isómeros así como sus mezclas sean incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero en particular, éste puede ser preparado mediante métodos bien conocidos en el arte usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y están ya resueltos o, alternativamente mediante métodos que conllevan a mezclas de estereoisómeros y la resolución subsiguiente por métodos conocidos. Por ejemplo, puede ser usada una columna quiral tal como aquellas vendidas por Daicel Chemical Industries identificadas por las marcas: CHIRALPAK AD, CHIRALPAK AS, CHIRALPAK OD, CHIRALPAK OJ, CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, CHIRALPAK OC, CHIRALPAK OF, CHIRALPAK OG, CHIRALPAK OK, y CHIRALPAK CA-1. Por medio de otro método convencional, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un enanatiómero simple de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de diastereoisómeros. Estos diastereoisómeros, debido a que tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades pueden ser separados por medios convencionales, tales como cristalización.
Compuestos de la Invención - Sales, Estereoisómeros & Profármacos: Las sales de los compuestos representados por la fórmula (I) son un aspecto adicional de la invención. El experto apreciará que la familia de los compuestos de fórmulas I incluyen miembros ácidos y básicos y que la presente invención incluye sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En aquellos casos en donde los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos y básicos se pueden formar varias sales que son más solubles en agua y adecuadas fisiológicamente que el compuesto original. Las sales aceptables farmacéuticamente, incluyen pero no se limitan a, sales de álcali y tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, aluminio, zinc, y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo al ácido a una resina ¡ntercambiadora de iones. Por ejemplo, un sustituyente de ácido carboxílico en el compuesto de fórmula I puede ser seleccionado como -C02H y las sales pueden ser formadas mediante reacción con bases apropiadas (e.g., NaOH, OH) para producir la sal de sodio o potasio correspondiente. Dentro de la definición de sales aceptables farmacéuticamente están incluidas las sales de adición de base orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención, por ejemplo amonio, amonio cuaternario, y cationes de amina derivados de bases de nitrógeno con suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención (ver, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Saits" J. Phar. Sci., 66; 1-19 (1977)). Además los grupo(s) básico(s) de los compuestos de la invención pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos para formar sales tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsílato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, cloruro, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilenediamina, fluoruro, fumarato, giuceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro, cloruro, bromidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, paimitato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato, y valerato. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y pueden así existir en formas ópticamente activas. Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno existe la posibilidad de formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Los isómeros R y S y las mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas así como las mezclas de isómeros cis y trans, están contemplados por esta invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un grupo sustituyente tales como un grupo alquilo. Se tiene por objeto que todos de tales isómeros así como sus mezclas sean incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero en particular, éste puede ser preparado mediante métodos bien conocidos en el arte usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y están ya resueltos o, alternativamente mediante métodos que conllevan a mezclas de estereoisómeros y la resolución subsiguiente por métodos conocidos. Por ejemplo, puede ser usada una columna quiral tal como aquellas vendidas por Daicel Chemical Industries identificadas por las marcas: CHIRALPAK AD, CHIRALPAK AS, CHIRALPAK OD, CHIRALPAK OJ, CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, CHIRALPAK OC, CHIRALPAK OF, CHIRALPAK OG, CHIRALPAK OK, y CHIRALPAK CA-1.
Por medio de otro método convencional, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un enanatiómero simple de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de diastereoisómeros. Estos diastereoisómeros, debido a que tienen diferentes puntos de fusión , diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades pueden ser separados por medios convencionales, tales como cristalización. La presente invención también abarca mezclas de los com puestos de fórmulas I . Los profármacos son derivados de ios compuestos de la invención que tienen g rupos que se desdoblan metabólica o q u ímicamente y que llegan a ser mediante solvolísis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los com puestos de esta invención tienen actividad en am bas de sus formas derivadas de ácido y base, pero la forma derivada ácida ofrece frecuentemente ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en u n organismo mam ífero (ver, Bundgard , H . , Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24 , Elsevier, Amsterdam 1 985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos para practicantes de la materia , tales como por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del com puesto ácido original con un alcohol adecuado o am idas preparadas por la reacción del com puesto ácido original con una amina adecuada. Los ésteres simples alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del tipo de doble éster tales como ésteres de alquilo (aciloxi) o esteres de ((alcoxicarbonil)oxi) alquilo. Los ésteres particularmente preferidos para usarse como profármacos son ; metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, morfolinoetilo y N , N-dietilg licolam ido . Los profármacos del ? , ?-dietilglicolam ido éster pueden ser preparados mediante la reacción del la sal de sodio de un com puesto de fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con 2-cloro-N , N-dietilacetam ida (disponible de Aldrich Chem ical Co . , Milwaukee, Wisconsin EUA; Item No. 25,099-6) . Los profármacos de morofoliniletil éster pueden ser preparados mediante la reacción del la sal de sodio de un compuesto de fórmula (I) (en un medio tal como d imetilform amida) clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible de Aldrich Chem ical Co. , Milwaukee , Wisconsin EUA; Item No C5 , 220-3) . Los profármacos de morofoliniletil éster pueden ser preparados mediante la reacción del la sal de sodio de un compuesto de fórm ula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) clorhidrato de 4-(2-cloroetil) morfolina (disponible de Aldrich Chemical Co. , Milwaukee, Wisconsin EUA; Item No C5, 220-3). Los profármacos, por ejemplo, pueden ser preparados mediante la reacción de la sal de sodio para un compuesto de fórmula I con: y yodu ro de sodio para proporcionar el grupo colgante del profármaco de éster También, los profármacos de éster de alquilo inferior (viz., C -CS) pueden ser preparados por medios convencionales tales como haciendo reaccionar la sal de sodio o potasio (derivada formando la sal de cualquier compuesto ácido de la invención, viz., la reacción de una base tal como KOH con un grupo ácido tal como -C02H) de un compuesto de fórmula I con un yoduro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de n-propilo, yoduro de isopropilo. Los sustituyentes del profármaco de éster típicos son o Formulaciones Farmacéuticas que contienen los Compuestos Novedosos de la Invención Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando (e.g., mezclando) una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de la invención (compuestos de Fórmula I) junto con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan por medio de procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
En la preparación de las composiciones de la presente invención , los compuestos de Fórm ula I serán generalmente mezclados con un portador, o diluidos con un portador o encerrados dentro de un portador el cuaL puede estar en forma de una cápsula , bolsita , papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como un díl uyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido el cual actúa como un veh ículo, o puede estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos , pastillas , elixires, suspensiones, em ulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio l íquido) o ungüento, conteniendo, por ejemplo , hasta 10% en peso del compuesto. Los compuestos de la presente invenció se form ulan preferiblemente antes de su adm inistración . Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados mediante formulaciones adecuadas contenidas en un parche transdérmico. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden ser suministrados a un paciente mediante administración subling ual. Para las form ulaciones farmacéuticas puede ser usado cualquier portador adecuado conocido en la materia. En tal form ulación, el portador puede ser un sólido, líquido o una mezcla de un sólido y u n líquido. Los sólidos forman formulaciones que incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizante , agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de desintegración de tabletas y material encapsulante. Las tabletas para admi nistración oral puede contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio , carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes de desintegración tales como maíz, almidón o ácido algínico y/o agentes ag lutinantes, por ejem plo, gelatina o acacia y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio , ácido esteárico o talco. En polvo, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo fi namente d ividido. En tabletas, el com puesto de Fórm ula I se mezcla con un portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se com pacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 99% del compuesto el cual es un compuesto novedoso de esta invención . Los portadores sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de mag nesio, talco, azúcar, lactosa pectina, dextrina, almidón , gelatina, tragacanto , metil celulosa , carboximetil celulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Los líq u idos estériles forman formulaciones que incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y el íxires. Los compuestos de la invención pueden estar disueltos o suspendidos en in portador aceptable farmacéuticamente, tal como ag ua estéril , solvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. Los com puestos pueden estar frecuentemente disueltos en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo propiléng licol acuoso. Otras composiciones pueden ser preparadas dispersando los compuestos finamente divididos de la invención en alm idón acuoso o solución de carboximetilcelulosa de sodio o en un aceite adecuado .
Métodos de Uso de los Compuestos de la i nvención Estados patológ icos genéricos beneficiados por el tratam iento con los compuestos de Fórmula I incluyen pero no están limitados a : Estados patológ icos caracterizados por reg ulación anormal de calcio: Estados patológicos caracterizados por la proliferación celular anormal. Estados patológicos caracterizados por diferenciación celular anormal. Estados patológ icos caracterizados por una respuesta inmune anormal. Estados patológ icos caracterizados por condiciones normales dermatológicas. Estados patológicos caracterizados por condición neurodegenerativa.
Estados patológicos caracterizados por inflamación . Estados patológicos caracterizados por sensibilidad a la vitam ina D . Estados patológicos caracterizados por desordenes hiperproliferativos. Estados patológicos específicos que se benefician con el tratamiento de los compuestos de Formulas I y I I incluyen, pero sin limitarse a: Acné Queratosis Actínica Alopecia Enfermedad de Alzheimer Mantenim iento óseo ante g ravedad cero Sanación de Fractura Osea Cáncer de mama Quim io prevención de Cáncer Enfermedad de Crohn Cáncer de Colon Diabetes Tipo I Rechazo de injertos Hipercalcemia Diabetes Tipo I I Leucemia Esclerosis múltiple Síndrome mielodisplásico Secreción de cebo insuficiente Osteomalacia Osteoporosis Firmeza dérmica insuficiente Hidratacion dérmica insuficiente Artritis psoriásica Cáncer de Próstata Psoriasis Osteodistrofia renal Artritis reumatoide Escleroderm a Cáncer de piel Lupus eritematoso sistémico Protección de las células de la piel de vesículas de gases mostaza Colitis ulcerativa Vitíligo Arrugas Es particularmente preferido el tratamiento de la psoriasis por medio de la adm inistración a un mam ífero (incluyendo un hu mano) de una cantidad efectiva terapéuticamente de compuestos de fórm ula I . Por "cantidad farmacéuticamente efectiva" se entiende q ue la cantidad de agente farmacéutico que corresponde a la fórmula 1 que previene, elimina o red uce los efectos de deterioro de un estado patológ ico en mam íferos incluyendo humanos. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con la presente invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos estará por supuesto, determinada por las circu nstancias particulares q ue rodean el caso , por ejem plo , el com puesto adm inistrado , la vía de adm inistración y la condición a ser tratada . Dosis diarias típicas contendrán una cantidad efectiva farmacéuticamente típicamente en el intervalo de desde 0.0001 mg/kg/día a alrededor de 50 mg/kg/día de peso corporal de un compuesto activo de esta invención. De preferencia la dosis de compuestos de la invención estará en el intervalo de 0.0001 a 5 mg/kg/día de peso corporal . Compuestos preferidos de la invención (por ejemplo, Fórmula I) o formulaciones farmacéuticas q ue contienen estos com puestos están en la forma de dosis un itarias por la administración a un mamífero. La dosis unitaria puede ser u na cápsu la o tableta misma o el número más apropiado de cualquiera de estas. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de composición puede variar o ajustarse de alrededor de 0.0001 a alrededor de 1 000 miligramos o más de conformidad con el tratam iento específico involucrado. Puede apreciarse que es necesario hacer variaciones de ruti na a la dosis dependiendo de la edad y de la condición o estado general del paciente. La dosis dependerá de la vía de adm inistración. Los com puestos de la invención pueden administrarse por una gran variedad de vías incluyendo la oral , aerosol , rectal, transdérmica, subling ual , subcutánea, endovenosa, intram uscular e intranasal. Es particularmente preferido el tratam iento de la psoriasis con una formulación tipo ung üento q ue contiene los com puestos de la invención . La formulación en ungüento puede aplicarse según se requiera de u na a seis veces diariamente. El tratamiento de la psoriasis de preferencia se hace con una aplicación tópica por medio de una form ulación en forma de crema, aceite, em u lsión, pasta o ung üento q ue contiene una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto definido por la fórmula (I ) y en particular aq uellos compuestos que aparecen en las Tablas 1 y 2 o aquellos com puestos identificados como "AA" o "BQ", supra. La form ulación para tratamiento tópico contiene de 0.5 a 0.00005 por peso porcentual , de preferencia de 0.05 a 0.0005 por peso porcentual y más preferiblemente de 0.025 a 0.001 de un compuesto definido por la fórm ula (I) . Por ejemplo, dos preparaciones tópicas semisólidas como vehículos moduladores de VDR en el tratamiento y prevención de psoriasis son como sigue: Ungüento de Polietilén Glicol USP (p. 2495) Preparación del Ung üento de Polietilén Glicol como sigue; Polietilén Glicol 3350 400 g. Polietilén Glicol 400 600 s. Para preparar 1 000 g . Se calientan los dos ingredientes en un baño de agua a 65°C. Se deja enfriar y se agita hasta que se congele. Si se desea una preparación más firme, reemplace hasta 100 g del polietilén g licol 400 con una cantidad igual de polietilén glicol 3350. Ung üento hidrofílico USP (p. 121 6) Preparación del Ungüento H idrofílico como sig ue: etilparabeno 0.25 g . Propilparabeno 0.1 5 g . Lauril Sulfato de Sodio 1 0 g. Propilén Glicol 1 20 g. Alcohol de Estearilo 250 g . Petrolato blanco 250 g. Agua purificada 370 g. Para preparar alrededor de 1 000 g . El alcohol de estearilo y el Petrolato blanco se funden en u n baño de vapor, y se calientan a alrededor de 75°C. Los otros ing redientes , antes disueltos en ag ua se agregaron , se calentaron hasta 75°C, y la mezcla se ag itó hasta que se congeló. Para cada una de las formulaciones anteriores el compuesto de formula (I) se agrega d urante cada etapa de calentamiento en una cantidad que se encuentra de desde 0.5 a 0.00005 por ciento en peso, de preferencia de. 05 a 0,0005 por ciento en peso, y aún más preferentemente de 0.025 a 0.001 por ciento en peso del peso total dei ungüento. (Fuente:-United States Farmacopoeia 24, United States Farmacopeial Convention, 1999) Una terapia convencional para tratar osteoporosis incluye; (i) estrógenos, (¡i) andrógenos, (iii) aditivos de calcio, (iv) vitamina D metabolitos, (v) diuréticos de tiazida, (vi) calcitonina, (vii) bisfosfonatos, (viii) SERMS, y (ix) fluoruros (ver, Harrison's Principies de Infernal Medicine, 13t edición, 1994, publicado por McGraw Hill Publ. , ISBN 0-07- 032370-4, Págs. 2172-77; cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.). Cualquiera de estas terapias convencionales o cualquier combinación de las mismas puede usarse en combinación con el método de tratamiento de estas terapias convencionales en combinación con el método de tratamiento usando compuestos de Formula I como se considera en la presente. Por ejemplo, en un método de para tratar osteoporosis, los compuestos de la invención moduladores del receptor de la vitamina D (e. g., como se definió por medio de la formula I) puede ser administrados por separado o simultáneamente con una terapia convencional. Alternativamente, los compuestos moduladores del receptor de la vitamina D de la presente invención pueden combinarse con agentes terapéuticos convencionales en una formulación para el tratamiento de osteoporosis tales como los que se establecen abajo: Una formulación para tratar osteoporosis que comprende: Ingrediente (A1): un modulador del receptor de !a vitamina D representado por la fórmula (1), o un derivado del mismo, profármaco éster alifático; Ingredient (B1): Uno o más co-agentes q ue son convencionales para el tratamiento de la oseteoporosis seleccionados a partir del g rupo q ue consiste de: estrógenos, andrógenos, aditivos calcicos, metabolitos de la vitamina D, diuréticos de tiazida, calcitonina, bisfosfonatos, h SERMS , y i. fluoruros. I ngrediente (C1 ): opcionalmente, un portador o diluyente. Generalmente las composiciones útiles son aquellas en las cuales la proporción en peso de (A1 ) con respecto a (B1 ) es de 1 0: 1 a 1 : 1 000 y de preferencia de 1 : 1 a 1 : 1 00. La terapia convencional para psoriasis incluye glucocorticoides de uso tópico, ácido salicílico, alq uitrán o brea de hulla cruda, luz ultravioleta, y metotrexato (ver, Harrison's Principies de I nterna] Medicine, 1 3t edición, 1 994, publicado por McGraw Hill Publ . , ISBN 0-07-032370-4, Págs. 21 72-77) . Cualquier combinación de estas terapias convencionales puede usarse en combinación con el método de tratamiento usando compuestos de Formula I como se considera en la presente. Por ejemplo, en un método para tratar osteoporosis, los compuestos moduladores del receptor de la vitamina D de la invención (e. g . , como se definió por medio de la fórm ula I) pueden administrarse de manera tópica separada o simultáneamente con una terapia convencional. De manera alternativa, los compuestos moduladores del receptor de la vitamina D de la presente invención pueden estar combinados con agentes terapéuticos convencionales en una formulación aplicada tópicamente para el tratamiento de osteoporosis tal como se establece más abajo: Una formulación para tratar osteoporosis comprende: Ingrediente (A2): un modulador del receptor de la vitamina D receptor representado por medio de la fórmula (I), o un profármaco del éster alifático derivado del éster o sal aceptable farmacéuticamente; Ingrediente (B2): Uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados a partir del grupo que consiste de: a. glucocorticoides de uso tópico, b. ácido salicílico, o c. alquitrán o brea de hulla cruda. Ingrediente (C2): opcionalmente, un portador o diluyente. Generalmente las formulaciones útiles son aquellas en donde la proporción en peso de (A2) con respecto a (B2) es de 1:10 a 1:100000 y de preferencia de 1:100 a 1:10000.
Resultados Experimentales Tabla 3 Resu men de los Resultados Experimentales Ejemplo 15A 229/17 662 35/43 1500 Ejemplo 15B 163 Ejemplo 16 35 >5000 Ejemplo 17 275/101 990 56/15 >3000 Ejemplo 18 38/4 430 1/3 1000 Ejemplo 19 96/12 613 12/16 2000 Ejemplo 20B 9/3 101 0.8/0.2 300 Ejemplo 21 226/77 935 8/27 6000 Ejemplo 22 80/23 467 7/3 1000 Ejemplo 23 283/230 805 13/40 3000 Ejemplo 24 3 368 0.2 Ejemplo 25A 8/2 340 0.4 <300 Ejemplo 25B 83/25 982 2/3 1000 Ejemplo 26 6/67 651 1 300 Ejemplo 27 335/55 960 13/23 300 Ejemplo 28 171/337 72 106/84 Ejemplo 29 93/60 958 2/11 3000 Ejemplo 30 101/48 698 1/3 1000 Ejemplo 31 19/33 410 1 3000 Ejemplo 32 89/9 345 4/1 1000 Ejemplo 33 1/55 418 3/1 <300 Ejemplo 34 15/5 303 9/1 <300 Ejemplo 35 27 Ejemplo 36 242/293 698 135/37 >300 Ejemplo 37 60 698 12 1000 Ejemplo 38 266/137 863 41 Ejemplo 39 302/204 979 74/61 Ejemplo 40 138 694 70 Ejemplo 41 523 421 Ejemplo 42 56/316 1227 98/19 Ejemplo 44 0.4 0.1 <300 Ejemplo 45 2 0.7 300 Ejemplo 46 6 400 2/3 3000 Ejemplo 47 59 816 22/6 3000 Ejemplo 48 44 433 9/4 <1000 Ejemplo 49 92 859 14/40 Ejemplo 50 10 83 0.2 300 Ejemplo 51 4 1.4 300 Ejemplo 52 81 813 4 >3000 Ejemplo 53 236/210 12/34 >3000 Ejemplo 54 396 119 >3000 Ejemplo 55 9 920 6 AA 5.02 16 5 0.06 BB 10.32 169.81 8.24 20 CC 2427.7 >1000 DD 109.44 31.1 1000 EE 429.99 891.16 341.25 1000 FF 3 57 Tabla 4 Resumen de los Resultados Experimentales Ejemplo 16 Ejemplo 17 1000 Ejemplo 18 1000 47 Ejemplo 19 82 142 Ejemplo 20B 3 4 Ejemplo 21 223 1050 Ejemplo 22 4 39 Ejemplo 23 40 27 Ejemplo 24 Ejemplo 25A 1105 40 Ejemplo 25B 26 158 Ejemplo 26 4 52 Ejemplo 27 Ejemplo 28 240 Ejemplo 29 49 153 Ejemplo 30 20 123 Ejemplo 31 21 295 Ejemplo 32 1000 106 Ejemplo 33 6 19 Ejemplo 34 25 45 Ejemplo 35 40 Ejemplo 36 139 Ejemplo 37 55 229 Ejemplo 38 Ejemplo 39 508 Ejemplo 40 1000 Ejemplo 41 Ejemplo 42 50 Ejemplo 44 28 6 Ejemplo 45 32 15 Ejemplo 46 21 33 Ejemplo 47 1000 Ejemplo 48 1000 Ejemplo 49 1000 Ejemplo 50 3 4 Ejemplo 51 26 19 Ejemplo 52 52 154 Ejemplo 53 224 Ejemplo 54 Ejemplo 55 AA 120 1.2 BB 10 28 CC DD 1060 EE FF 103 0.5 Explicación de las Tablas 5 y 6 colum nas numéricas: 1 . Los números de los Com puestos de Prueba se refieren a los Nos. De los ejemplos correspondientes dentro del alcance de la presente invención .
Por ejemplo, el número "Ejemplo 2" se refiere al compuesto 3'-[4-(2-hidroxi- 3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiitiden-2- iljpentano, preparado en el Ejemplo 2. Los experimentos control se hacen con los compuestos que incluyen el código de elementos de doble letra como sigue: "AA"= 1 a,25-dihidrox¡vitamina D3 "BB"= 3-(4-{1 -etil-1 -[4-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]- propil}-2-metil-fenoxi)-propan-1 ,2-diol "CC" = l-(4-{l-t4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-2- metí l-fenoxi)-3,3-di metí l-butan-2-? na "DD" = los compuestos representados por la fórmula: "EE"= compuestos representados por la fórmula: La prueba de heterodimerización RXR-VDR (SaOS-2 células) describió en la Sección "Pruebas" de la descripción , infra 3. La prueba de (Caco-2 células) VDR CTF se describe en la sección "Pruebas " de la descripción, infra. 4. La prueba del Promotor OCN se describe en la sección "Pruebas" de la descripción, infra. 5. La prueba de Hipercalcemia del ratón se describe en la sección "Pruebas" de la descripción , infra. 6. La prueba de proliferación de queratinocitos se describe en la sección "Pruebas " de la descripción, infra. 7. La prueba de inducción de I L-1 0 se describe en la sección "Pruebas" de la descripción , infra. Métodos de Prueba Uso de los Métodos de Prueba: La evaluación de los compuestos novedosos de la invención para osteoporosis y otras enfermedades relacionadas usando una pluralidad de resultados de prueba. El uso de múltiples pruebas se necesario dado que las propiedades combi nadas de (i) alta actividad del receptor de la vitamina D y (ii) prevención de hipercalcemia debe hacerse para tener eficiencia en los métodos para tratar enfermedades, que son también aspectos de la invención. Algunos de las otras pruebas descritas más abajo se consideran relacionadas a otras pruebas y determinaciones relacionadas con las propiedades de los com puestos. En consecuencia se considera q ue un com puesto tiene utilidad en la práctica de la invención si cum ple con m uchos , si no es que todos los criterios de aceptación de las pruebas antes descritas.
La evaluación de los compuestos novedosos de la invención para psoriasis se hace usando la Prueba de Proliferación de queratinocitos en com binación con otras pruebas q ue determ inan la inhibición de la producción de I L-2 y la estim ulación de la producción de I L-1 0 en células mononucleares de sang re periférica (PBMCs) . Breve Descri pción , Criterios de Utilidad y Aceptación para ios Métodos de Prueba : 1 . Prueba del heterod ímero RXR-VDR: Esta prueba proporciona la actividad de VDR de un com puesto de prueba. Es deseable tener valores de EC50 bajos para un com puesto en esta prueba . Mientras más bajo sea el valor de EC50, más activo será el compuesto como agonista de VDRR resultados de prueba deseables son valores de valores EC50 menores o iguales a 600 nM . Resultados de prueba preferidos son menos de 250 nM , y m ás preferidos menos de 1 50 nM. 2. La prueba de Co-transfección de células de Caco-2: La prueba de células Caco-2 es un indicador de las condiciones no deseadas de hipercalcemia. Esta prueba de co-transfección es una prueba surrogada para determinar la actividad calcémica in vivo de ligandos VDR. Es deseable tener valores de EC50 altos para el compuesto de prueba en esta determinación . Mientras más altos de los valores EC50 para un compuesto menor será la calcémia in vivo. Resultados de prueba deseables son EC50 mayores o iguales a 300 nM . Resultados de prueba preferidos son m ayores de 1 000 nM. 3. La prueba del Promotor de OCN (osteocalcina) La prueba del Promotor de OCN (osteocalcina) es un indicador y marcador para osteoporosis . Resultados de prueba deseables son EC50 menores o iguales a 325 nM . Los resultados de prueba preferidos estarán por debajo de 50 nM. 4. La prueba de Hipercalcém ia en Ratones La prueba de Hipercalcémia en Ratones es una prueba de hipercalcémia de seis d ías para determinar la toxicidad y la selectividad. Resultados de pruebas aceptables están en niveles mayores de 300 mg/kg/día. Resultados de prueba preferidos están en niveles mayores de 1 000/kg/d ía. 5. La prueba de Proliferación de Queratinocitos. Esta prueba es un indicador para el tratamiento de psoriasis. U n resultado aceptable de esta prueba es de IC50 menor o igual a 300 n M . Resultados de prueba preferidos són valores I C50 de menos de 1 00 nM. 6. La prueba de inducción de I L-10 Esta es un prueba de la eficacia in-vitro para psoriasis, absceso y adhesión . La psoriasis involucra tanto queratinocitos como células immunes. La IL-10 es una citosina única debido a que es anti- inflammatoria e im munosupresora. Esta prueba nos dice si un VDRM es capaz de funcionar como agonista en PBMCs (cél ulas mononucleares de sangre primaria) o no. Un valor bajo de EC50 es deseable en esta prueba dado que un com puesto con un valor bajo de EC50 será un mejor agonista in PBMCs. U n resultado de prueba es un valor de EC50 de menos de 200 nM . Resultados de esta prueba aún más preferidos incluirá valores de EC50 valores menores de 1 00 nM . 7. Otras Pruebas Estándar del Compuesto Determ inaciones alternativas de índice terapéutico (resistencia ósea vs. H ipercalcémia) de com puestos de la invención para tratar osteoporosis es una proporción numérica calculada como sigue: Um bral de Dosis Necesario para Ind ucir hi percalcem ia dividido entre el umbral de dosis necesario para conseg ui r resistencia ósea Una determinación alternativa del índice terapéutico (proliferación de queratinocitos in vivo vs. hipercalcemia) de compuestos de la invención para tratar psoriasis es una proporción numérica calculada como sigue: Umbral de Dosis necesario para ind uci r h ipercalcemia divid ido entre la el um bral de dosis necesario para induci r la proliferación de queratinocitos para las proporciones anteriores Los Umbrales de Dosis se determinan a partir de los datos de la curva de la respuesta. Detalles de Métodos de Prueba: ( 1 ) Materiales y Métodos para la Prueba de Heterodimerización de RXR- VDR: Método de Transfección: • Reactivo de Transfección FuGEN E 6 (No. Del Catálogo de Roche # 1 814 443) Medio de Crecimiento: • D-MEM Alto en Glucosa (Número del Catálogo de Gibco BRL # 1 1 054- 020), 10% FBS, 1 % antibiótico- antimicótico (Ab-Am) FBS inactivado por calor (Número de Catálogo de Gibco BRL; 1 0092-147) Ab-Am (Número de Catálogo de Gibco BRL # 15240-062) Células: • Crecimiento de Células SaOs-2 en frascos de cultivo de medio de crecimiento T-152 cm2 · Mantener la densidad a 5-6 x 1 05 células/ml • Traspaso de células 1 :3 dos veces por semana • Ag reg ar Tripsina EDTA (Número de catálogo de Gibco BRL #25300- 020) e incubar • Resuspender cél ulas en medio de plaqueo y transferir a medio de crecimiento. Medio de Lavado: • H BSS Bajo en Glucosa sin Rojo de Fenol (N úmero de Catálogo de Gibco BRL #141 75-095) , Medio de plaqueo Ab-Am 1 % : • D-MEM Bajo de Glucosa sin Rojo de Fenol (Número de Catálogo de Gibco BRL #1 1 054-020) , 1 % Ab-Am D-M EM FBS Desprovisto (Hiclone Número de Cat #SH30068.03 Lote #AHM9371 ) Ab-Am Medio de Tratamiento/Transfección ; • D-MEM bajo en Glucosa solamente sin rojo de fenol Frasco de cultivo T-152 cm2: • Usar frasco de cultivo Corning Coastar T- 1 52 cm2 (No. Cat 430825) para desarrollar las células en Placas de pozos planos: • Usar placas de pozos para plaquear las células • Usar placas de pozos profundos estériles para hacer el medio de tratamiento. Prueba del Reactivo de Luciferasa: Usar el reactivo de Luciferasa Steady-Glo de Promega (Cat No. #E2550) que consiste de: a. Sustrato de Prueba E2533 , producto liofilizado y b. Amortig uador de prueba E2543.
• Enfriar a temperatura ambiente • Almacenar DIA 1 : Plaq uear Células: Cosechar Células Aspirar medio a partir del frasco de cultivo, enjuagar las células con HBSS y aspirar. Ag regar tripsina e incubar. Cuando las células aparezcan despegadas, resuspender las células en medio de crecimiento. Transferir a un Nuevo matraz con medio de crecimiento fresco para pasar las células. Plaquear bien las placas y dos placas extra Contar las células Mezclar la suspensión de células usando una pipeta Usar un Hemocitómetro para contra las células Cargar la suspensión celular sobre la cámara del hemocitómetro . Sembrar la placa: Usar medio de plaq ueo al 1 0% desprovisto de FBS en D-MEM bajo en Glucosa, Sin Rojo de Fenol , Ab-Am 1 % Plaquear 14 placas @ 165 µ?/????. Agregar suspensión celular en un matraz estéril al medio de plaqueo Mezclar. Agregar células / pozo. Colocar las células en el incubador. Las célu las debe estar alrededor del 75% de confluencia antes de la transfección. Etapa 1: ADN y Medio Agregar medio DMEM simple a tubos para mezclar el AND Agregar el gen Reportero pFR-LUC Agregar el Gal4-RXR-DEF y VP16-VDR-LBD Etapa 2: FuGENE y Medio Preparar medio DMEM simple en un tubos para mezclar FuGENE Agregar Reactivo de Transfección FuGENE 6 Incubar Etapa 3: FuGENE, ADN y Medio Complejo Agregar medio complejo FuGENE de la etapa 2 al medio complejo ADN de la etapa 1 Incubar Etapa 4 FuGENE, ADN y Medio Complejo para plaquear los pozos Agregar medio complejo FuGENE-DNA de la etapa 3 a cada placa e incubar. Día 3: Dosificar Preparación del Tratamiento Permitir el tiempo de Transfección Hacer una solución stock de los compuestos DMSO Agitar en Vortex hasta que todos los compuestos se disuelvan. Diluir en D-MEM Bajo en Glucosa-Libre de Rojo de Fenol) Agregar todos los compuestos por cuadruplicado para llegar al volumen final Incubar.
Día 4 Prueba de la Luciferasa Leer las placas después del tratamiento con el fármaco Eliminar parte del medio de todos los pozos y conservar el resto Agregar una mezcla de Reactivo de Luciferaza Steady-Glo/pozos Incubar Contar cada pozo usando un contador de Luminiscencia, "Top Count NXT de Packard Establecer un retrazo entre las placas para reducir el antecedente. (2) Materiales y Método para la Prueba de Células Caco-2: Las células Caco-2 crecieron en medio DMEM, libre de Rojo de Fenol (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía FCS carente de hollín (Hyclone, Logan, UT), fueron transfectadas con reactivo Fugene 6 (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN). Las células (5000/pozo) se plaquearon 18 horas antes de la transfección en una placa de 96 pozos. Las células se transfectaron con Gal4 que responde al reportero pFRLuc (150 ng, Stratagene, La Jolla CA) y el receptor del vector de expresión pGal4-VDR-LBD (10ng) junto con el reactivo Fugene 6 (0.2 µ?/????). El complejo de Fugene-ADN se formó incubando la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron transfectadas por triplicado durante 5 horas, y tratadas con ligandos VDR a varias concentraciones (formar un intervalo de concentración de 0.01 nM a 10,000 nM) 18 h después de la transfección. La actividad de la luciferaza se cuantificó usando un estuche de reactivo Steady-Glo (Promega, Madison, Wl) conforme a las especificaciones del fabricante. (3) Materiales y Método para la Prueba del Promotor OCN La activación de la osteocalcina por ligandos VDR se evaluó en una l ínea cel ular similar a osteoblastos de rata RG-1 5 (ROS 1 7/2.8) que establemente expresa el promotor de osteocalcina de rata fusionado con el gen reportero de la luciferaza. Las líneas celulares estables fueron establecidas como reportadas antes (La Activación de la Transcripción de Osteocalcina involucra la interacción de vías dependientes de la proteína C quinasa y la proteína A quinasa. Boguslawski, G. Hale, L. V. , Yu, X.-P. , Miles, R. R. , Onyia , J . E. , Santerre R. F. Chand raskhar, S . J Biol. Chem . 275, 999-1 006, 2000). Células confluentes RG-1 5 mantenidas en medio DMEM/F-12 (3: 1 ) q ue contenían FBS 5% , 300 9/p?? G148 y a 37°C bajo una atmósfera de aire 95%/C02 5% fueron tripsinizadas (tripsina 25%) y se plaquearon en placas de cultivo de células de 96 pozos blanco opáco (25000 células/pozo). Después de 24 h , se trataron las cél ulas (en DMEM/F-1 2 +2% de FBS) con varias cncentraciones de com puestos, se disolvieron en DMSO. La concentración final de DMSO permaneció a 0.01 % (v/v). Después de 48h de tratamiento , se elimnó el medio, se lizaron las células con un amortiguador de lísis 50 mi ( del sistema de prueba del reportero de Luciferaza, Roche Diag nostics, Indianápolis, I N) y se determ inó la actividad de luciferaza usando un estuche de Prueba de Gen Reportero de Luciferaza de Boehringer Mannheim conforme a las especificaciones del fabricante. (4) Materiales y método para la prueba de Hipercalcemia de Ratón Se usaron ratones hembra y macho DBF de cinco o seis semanas libres de anticuerpos , weanling para todos los estudios. Se permitió que los animales se aclimataran a la condiciones del vivarium local durante dos días. Se mantuvo a los ratones en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad a 22°C con libre acceso a alimentos (TD 5001 con Ca 1 .2% y P 0.9% , Teklad , Madison, Wl) y agua. Se dividieron los aniamles en grupos de 4 a 5 ratones por grupo. Se preparaon diferentes dosis de com puestos de prueba en Etanol 10% y aceite de sesame 90% se adm inistraron a los ratones oralmente vía gavage durante 6 días . 1 a-25(OH)2D3 0.5 mg/kg/d fueron proporcionados tam bién a un grupo de ratones como control positivo. Se evaluó el calcio sérico ionizado 6 horas después de la última dosis bajo anestesia por isoplu rano de Ciba-corning Ca++/Analizador de pH , (Modelo 634, Chiron Diagnostics Corp. , East Walpole , MA) . Los datos de partida de las diferencias de gru po se evaluaron por análisis de variaciones (ANOVA) usando el la diferencia menos importante proteg ida de Fisher (PLS D) en donde la importancia del nivel fue de P<0.05. (5) Prueba de Proiferación de Queratinocitos Se plaq uearon células de KERtr (q ueratinocitos de piel humana tranformados con un vector de retrovirus, obten idos a partir de ATCC) en placas de 96 pozos de fondo plano (3000 células/pozo) en 1 00 µ? de medio libre de suero de q ueratinocito adiconado con extracto de pituitaria bovina en ausencia de EGF (Life Technologies, Rockville, MD) y se incubaron a 37°C durante dos días. Las células fueron tratadas con varias concentraciones de ligandos VDR (diluciones seriadas de diez veces a partir de 1 0, 000 nM a 0.1 n por triplicado), se disolvieron en 100 µ? medio libre de suero de queratinocitos adicinado de con extracto de pituitaria bovina en ausencia de EG F y se incubaron a 37°C durante 72 horas. BrdU (5-bromo-2'-deoxiuridina) , se analizó la incorporación como una medida de replicación de ADN (estuche de ELISA para determinar la proliferación celular, Roche Diagnostics, Indanapolis, IN) y se determinó la absorbancia a 405 nm. Se determinaron los valores de potencia (IC50) como la concentración (nM) del compuesto que incremento la mitad de la respuesta máxima. (6) Materiales y Método para la Prueba de Inducción de IL-10 humana: Aislamiento de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs): A. Recoger 50 mi de sangre humana y diluir con medio, RPMI- 1640. B. Preparar tubos estériles con Ficol. C. Agregar sangre diluida a los tubos. D. Centrifugar E. Desechar la capa superior y recoger las células de la capa intermedia F. Dividir todas las células en cuatro tubos y agregar medio. G. Centrifugar. H. Aspirar el medio y resuspender I. Recoger todas las células J. Centrifugar a 1200 rpm durante 10 minutos. K. Resuspender en RPMI- 640 con FBS 2% y contar las estimulación de células de PBMS: L. Preparar TPA en DMSO. M. Disolver PHA en agua. N. Plaquear PBMCs tratada TPA/PHA en placas de pozos O. Incubar Tratamiento: P. Preparar todas las diluciones de compuestos en medio RPMI- 1640 Q. Agregar las diluciones de compuestos. R. Incubar. Recolección de muestras y pruebas: S. Eliminar todas las células por centrifugación y determinar la IL- 10 por inmunoensayo en el sobrenadante. T. Desarrollar la prueba de IL-10 con perlas revestidas de anticuerpo, como se describe por el fabricante ) Lineo Research Inc., St Charles, MO.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la formula I o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco del mismo: en donde; R y R' son independientemente alquilo de C -C5, fluoroalquilo de C-i-C5, o juntos R y R' forman un anillo carbocíclico sustitutido o no sustituido, saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; R-i y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de C-|-C5, fluoroalquilo de C C5, -O-alquilo C-i-C5l -S-alquilod-Cs, -O-fluoroalquilo C Cs, -CN, -N02, acetilo, -S-fluoroalquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C5 y cicloalquenilo C3-C5; ZB es un grupo representado por la fórmula: en donde cada uno de -(..·,), -(L2)- y -(L3)- es un grupo de enlace divalente seleccionado independientemente del grupo que consiste de un enlace, (CH '22)Jm (CH2) m (CH2)m- CH = — (CH,^ en donde m es 0, 1, ó 2, y cada R4o es independientemente hidrógeno, alquilo de C C5, o fluoroalquilo de C-,-C5; RB es un alquilo de C3-C5 ramificado; ?c es un grupo enlazado a un átomo de carbono seleccionado a partir de: -C02H -C02Me, -C02Et, -C(O)CH2S(0) e, -C(0)CH2S(0)Et, -C 0, )CH2S(0)2Me, -C [o; CH2S(0)2Et, -c )CH2CH2S(0)Me, -c |CH2CH2S(0)Et, -c ;o, )CH2CH2S(0)2Me, -c [?' )CH2CH2S(0)2Et, -c [0 )CH(Me)CH2C02H, -c [O )CH(Me)CH2C02Me, -c [0] )CH(Me)CH2C02Et, -c [O] )CH(Me)CH2C02iPr, -c [0 )CH(Me)CH2C02tBu, -c [0 )CH(Me)CH(Me)C02H, -c [0 )CH(Me)CH(Me)C02Me, -c )CH(Me)CH(Me)C02Et, -c (0 )CH( e)CH(Me)C02iPr, -c ;o )CH(Me)CH(Me)C02tBu -c )CH(Me)C(Me)2C02H, -c 10, )CH(Me)C(Me)2C02Me, -c (0 )CH(Me)C(Me)2C02Et, -c (0 )CH(Me)C(Me)2C02iPr, -c [0 )CH(Me)C(Me)2C02tBu, -c [0 )CH(Me)CH(Et)C02H, -c (0 )CH(Me)CH(Et)C02Me, -c (O )CH(Me)CH(Et)C02Et, -c 10 )CH(Me)CH(Et)C02¡Pr, -c [o; CH(Me)CH(Et)C02tBu -c C(0)0H, -c [0) C(0)NH2, -c C(0)NHMe, -c [o; C(0)NMe2, -c [o; NH2j -c [o; NMe2, -c (o; NH-CH2-C(0)0H, -c [o; NH-CH2-C(0)0Me, -c [o; NH-CH2-C(0)0Et, -c [o )NH-CH2-C(0)OiPr, -c [ ] NH-CH2-C(0)OtBu, -c [0] NH-CH(Me)-C(0)0H, -c [0] NH-CH(Me)-C(0)0Me -c (0, )NH-CH(Me)-C(0)0Et, -c (o; )NH-CH(Me)-C(0)iPr, -c NH-CH(Me)-C(0)tBu, -c (0 )NH-CH(Et)-C(0)0H, -c (0 )NH-C(Me)2-C(0)0H, -c (0 NH-C(Me) 2-C(0)0Me -c (01 )NH-C( e) 2-C(0)OEt, -c [O )NH-C( e)2-C(0)iPr, -c (0 )NH-C(Me)2-C(0)tBu, -c (0 )NH-CMe(Et)-C(0)0H, -c (O )NH-CH(F)-C(0)0H, -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H -C(0)NMe-CH2-C(0)OH, -C(0)NMe-CH2-C(0)OMe, -C(0)NMe-CH2-C(0)OEt, -C(0)NMe-CH2-C(0)OiPr, -C(0)NMe-CH2-C(0)tBu, -C(0)NMe-CH2-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH, -C( O) NHS(0)Me, -C( O) NHS02Me, -C( O) -??-5-tetrazolilo, -C( 0) NHS(0)Me, -c 0) NHS(0)Et, -c O NHS02 e, -c ?) NHS02Et, -c , ) NHS(0)iPr, -c ?) NHS02iPr, -cO] NHS(0)tBu, -c [O] NHS02tBu, -c [O] NHCH2S(0)Me, -c [O] NHCH2S(0)Et, -c [0] NHCH2S02Me, -c [0] NHCH2S02Et, -c (O1 )NHCH2CH2S(0)Me, -c (O1 NHCH2CH2S(0)Et, -c (O )NHCH2CH2S02Me, -c (O )NHCH2CH2S02Et, -c (0 )N(Me)S(0)Me, -c (0 )N(Me)S02Me, -c (0 )-N(Me)-5-tetrazolilo, -c (0 )N(Me)S(0)Me, -c (0 )N( e)S(0)Et, -c (0 )N( e)S02Me, -C(0)N(Me)S02Et, -C(0)N(Me)S(0)¡Pr, -C(0)N(Me)S02iPr, -C(0)N(Me)S(0)tBu, -C(0)N(Me)S02tBu, -C(0)N(Me)CH2S(0)Me, -C(0)N( e)CH2S(0)Et, -C(0)N(Me)CH2S02Me, -C(0)N(Me)CH2S02Et, -C(0)N(Me)CH2CH2S(0)Me, -C(0)N(Me)CH2CH2S(0)Et, -C(0)N(Me)CH2CH2S02Me, -C(0)N( e)CH2CH2S02Et, -CH2C02H, -CH2-5-tetrazolilo, -CH2C02Me, -CH2C02Et, -CH2NHS(0)Me, -CH2NHS(0)Et, -CH2NHS02Me, -CH2NHS02Et, -CH2NHS(0)iPr, -CH2NHS02¡Pr, -CH2NHS(0)tBu, -CH2NHS02tBu, -CH2NHCH2CH2S02CH3l -CH2NH(CH2C02H), -CH2N(C(0)Me)(CH2C02H), -CH2-N-pirrolidin-2-ona, -CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona- -CH2S(0) e, -CH2S(0)Et, -CH2S(0)2Me, -CH2S(0)2Et, -CH2S(0)iPr, -CH2S(0)2iPr, -CH2S(0)tBu, -CH2S(0)2tBu, -CH2C02H, CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NMe2, -CH2C(0)NHMe, -CH2C(0)-N-pirrolidina, -CH2S(0)2Me; CH2S(0)Me, -CH(OH)C02H, -CH(OH)C(0)NH2, -CH(OH)C(0)NHMe -CH(OH)C(0)N e2. -CH(OH)C(0)NEt2, -CH2CH2C02H, -CH2CH2C02Me, -CH2CH2C02Et, -CH2CH2C (0)NH2, -CH2CH2C (O)NHMe, -CH2CH2C (0)NMe2, -CH2CH2-5 tetrazolilo, -CH2CH2S (0)2Me, -CH2CH2S (O)Me, -C H2C H2S (0)2Et, -C H2C H2S (O)Et, -CH2CH2S (O)iPr, -CH2CH2S (0)2iPr, -CH2CH2S (O)tBu, -C H2C H2S (0)2tBu, -C H2C H2S (0)NH2, -CH2CH2S (O)NHMe, -CH2CH2S (0)NMe2, -CH2CH2S (0)2NH2, -CH2CH2S (0)2NHMe -C H2C H2S (0)2NMe2, -CH2CH2CH2S(0)Me, -CH2CH2CH2S(0)Et, -CH2CH2CH2S(0)2Me, -CH2CH2CH2S(0)2Et, -C(0)OH, -5-tetrazolilo, ?86 -1 ,3~4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo -imidazolidin-2,4-diona-5-iio -isoxazol-3-ol-ilo, o -1 ,3,4-oxad¡azoIin-2-t¡ona-5-ilo. 2. Un compuesto representado por la fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco del mismo: en donde; R y R' son independientemente metilo, etilo, propilo, o 1-metiletilo; Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrogeno, flúor, -Cl, -CF3, -CH2F, -CHF2, metoxi, etoxi, vinilo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1 , -dimetiietilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2- metilpropilo, o ciclopropilo; ZB es un grupo alquilo ramificado terminado representado por la fórmula: RB es -metüetilo; 1-metilpropilo; 2-metilpropilo; 1,1-dimetiletilo; 1,1- dimetilpropilo; 1 ,2-dimetilpropiIo; 2,2-dimetilpropilo; 3-metil-3-hidrox¡-4,4- ' dimetilpentilo; 3-met¡l-3-hidroxi-4,4-dimetilpentenilo; 3-metil-3-hidroxi-4,4- dimetilpentilo; 3-etil-3-hidroxi-4,4-dimetilpentinilo; 3-etil-3-hidroxi-4,4- dimetilpentenilo; o 3-etil-3-h¡droxi-4,4-dimetilpentinilo; (L-j) y (L2) y (L3) son independientemente grupos de enlace divalentes en donde Li es -O-, -CH2-, -C(O)-; CHOH-, -CH(Me)-, o -C(Me)OH-: L2 es -CH2-, -C(0)-, -CHOH-, -CH(Me)-, o -C(Me)OH-; o U y L2 tomados juntos es el grupo CH2 CH2 , -CH CH L3 es un enlace, -CH2-, -CHOH-, -CH(Me)-, -C(O)-, o -C(Me)OH-ZQ es un grupo seleccionado a partir de -C(0)CH2S(0)Me, -C(0)CH2S(0)Et, -C(0)CH2S(0)2Me, -C(0)CH2S(0)2Et, -C(0)CH2CH2S(0)Me, -C(0)CH2CH2S(0)Et, -C(0)CH2CH2S(0)2Me, -C(0)CH2CH2S(0)2Et, -C(0)CH(Me)CH2C02H, -C(0)CH(Me)CH2C02Me, -C(0)CH(Me)CH2C02Et, -C(0)CH(Me)CH2C02¡Pr, -C(0)CH(Me)CHzC02tBu, -C(0)CH(Me)CH(Me)C02H, -C(0)CH(Me)CH(Me)C02Me, -C(0)CH(Me)CH(Me)C02Et, C( 0) CH(Me)CH(Me)C02iPr, C( 0] CH(Me)CH(Me)C02tBu c o; CH(Me)C(Me)2C02H , c o; CH(Me)C(Me)2C02Me, c o; CH( e)C(Me)2C02Et, C( 0] CH(Me)C( e)2C02iPr, c ?; CH(Me)C(Me)2C02tBu, c :o; CH(Me)CH(Et)C02H, c :o; CH(Me)CH(Et)C02Me, c CH(Me)CH(Et)C02Et, c CH(Me)CH(Et)C02iPr, c CH(Me)CH(Et)C02tBu, c C(0)0H, c >C(0)NH2, c :o )C(0)NHMe, c )C(0)NMe2, c )NH2 j c [?' )NMe2, c [O )NH-CH2-C(0)0H, c (0 )NH-CH2-C(0)0 e, c [0 )NH-CH2-C(0)0Et, c [0 )NH-CH2-C(0)0iPr, c [0 )NH-CH2-C(0)0tBu, c (O )NH-CH (Me)-C(0)OH, c (O )NH-CH(Me)-C(0)OMe, c (0 )NH-CH(Me)-C(0)OEt, c (0 )NH-CH(Me)-C(0)iPr, c (0 )NH-CH(Me)-C(0)tBu, c (0 )NH-CH(Et)-C(0)OH, c (0, )NH-C(Me)2-C(0)OH, c (0, )NH-C( e)2-C(0)OMe, c (CT )NH-C(Me)2-C(0)OEt, c ;o; NH-C(Me)2-C(0)iPr, c ;o; NH-C( e)2-C(0)tBu, c [o; NH-CMe(Et)-C(0)OH, c ;o; NH-CH(F)-C(0)OH, c ;o; NH-CH(CF3)-C(0)OH, c [o; NH-CH(OH)-C(0)OH, c NH-CH (ciclopropilo)-C(0)OH, c NH-C(Me)2-C(0)0H, c NH-C(Me)2-C(0)OH, C( NH-CF(Me)-C(0)OH, C( 0) NH-C( e)(CF3)-C(0)OH, C( 0) NH-C(Me)(0H)-C(0)0H, C( 0) NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H, C( 0) NMe-CH2-C(0)0H, C( 0) NMe-CH2-C(0)OMe, C( O) NMe-CH2-C(0)OEt, C( O) NMe-CH2-C(0)OiPr, C( O) N e-CH2-C(0)tBu, -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)N e-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)NMe-C( e)2-C(0)OH, -C(0)NMe-CF( e)-C(0)OH, -C(0)N e-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)N e-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo. 3. Un compuesto representado por la fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco del mismo: en donde; R y R' son independientemente metilo o etilo; R-i y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, -Cl, -CF3, -CH2F, -CHF2, metoxi, etoxi, vinilo, metilo, o ciclopropilo; ZQ es un alquilo ramificado terminado seleccionado a partir de las ?93 Zc se selecciona a partir de -C(0)NH2, -C(0)NMe2, -C(0)NH-CH2-C(0)OH, -C(0)NH-CH2-C(0)O e, -C(0)NH-CH2-C(0)OEt, -C(0)NH-CH2-C(0)OiPr, -C(0)NH-CH2-C(0)OtBu, -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OMe, -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OEt, -C O1 NH-CH(Me)-C(0)iPr, -C (o; )NH-CH(Me)-C(0)tBu, -c [0' NH-CH(Et)-C(0)OH, -c (O )NH-C(Me)2-C(0)OH, 5 -c [ NH-C(Me)2-C(0)OMe, -c NH-C(Me)2-C(0)OEt, -c NH-C(Me)2-C(0)iPr, -c NH-C( e)2-C(0)tBu, -c [o; NH-CMe(Et)-C(0)OH, 10 -c [o; NH-CH(F)-C(0)OH, -c ;o] NH-CH(CF3)-C(0)OH, -c ;o; NH-CH(OH)-C(0)OH, -c ;o; NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -c [O] NH-C(Me)2-C(0)OH, 15 -c , ) NH-C(Me)2-C(0)OH, -C ?) NH-CF(Me)-C(0)OH, -C NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH, -c ;o; NH-C(Me)(OH)-C(0)OH, -c ,0) NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H, 20 -c 0) NMe-CH2-C(0)OH, -C( 0) NMe-CH2-C(0)OMe, -c O) NMe-CH2-C(0)OEt, -C( O) NMe-CH2-C(0)OiPr, -c O) NMe-CH2-C(0)tBu, 25 -C( O) NMe-CH(Me)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH, -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH, -C(0)N e-CH(OH)-C(0)OH, -C(0)N e-CH(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH, -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH, -C(0)NMe-C( e)(CF3)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH, -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH, -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo, 4. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado de profármaco de éster del mismo representado por la fórmula: en donde: dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1 al 468, cada compuesto tiene la selección específica de los sustituyentes RB, RC. 1-1, \-z y L3 mostrados en la hilera siguiente del número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 1 : Tabla 1 15 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)NH2 16 tBu C(0) CH( e) O C(0)NH2 17 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)NH2 18 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NH2 19 tBu C(O) CH2 0 C(0)NMe2 20 tBu CHOH CH2 0 C(0)NMe2 21 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NMe2 22 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NMe2 23 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NMe2 24 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NMe2 25 tBu C(O) CH2 0 5-tetrazolilo 26 tBu CHOH CH2 0 5-tetrazolilo 27 tBu C(Me)OH CH2 0 5-tetrazolilo 28 tBu C(O) CH(Me) O 5-tetrazolilo 29 tBu CHOH CH(Me) O 5-tetrazolilo 30 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 5-tetrazolilo 31 tBu C(O) CH2 0 C(0)-NH-5-tetrazolilo 32 tBu CHOH CH2 O C(0)-NH-5-tetrazolilo 33 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)-NH-5-tetrazolilo 34 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)-NH-5-tetrazolilo 35 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)-NH-5-tetrazolilo 36 tBu C(Me)OH CH( e) O C(0)-NH-5-tetrazolilo 37 tBu C(O) CH2 O C(0)NHCH2S02Me 38 tBu CHOH CH2 0 C(0)NHCH2S02Me 39 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHCH2S02Me 40 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NHCH2S02Me 41 tBu CHOH CH(Me) o C(0)NHCH2S02Me 42 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NHCH2S02Me 43 tBu C(O) CH2 o C(0)NHCH2S(0)Me 44 tBu CHOH CH2 0 C(0)NHCH2S(0)Me 45 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)NHCH2S(0)Me 46 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NHCH2S(0)Me 47 tBu CHOH CH(Me) 0 C(ONHCH2S(0) e 48 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NHCH2S (O) Me 49 tBu C(O) CH2 0 C(0)NHCH2CH2S02Me 50 tBu CHOH CH2 o C(0)NHCH2CH2S02Me 51 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)NHCH2CH2S02Me 52 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NHCH2CH2S02Me 53 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)NHCH2CH2S02Me 54 tBu C(Me)OH CH( e) 0 C(0)NHCH2CH2S02Me 55 tBu C(O) CH2 o C(0)NHCH2CH2S(0)Me 56 tBu CHOH CH2 0 C(0)NHCH2CH2S(0)Me 57 tBu C( e)OH CH2 0 C(0)NHCH2CH2S(0)Me 58 tBu C(O) CH{Me) o C(0)NHCH2CH2S(0)Me 59 tBu CHOH CH( e) 0 C(0)NHCH2CH2S(0)Me 60 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NHCH2CH2S(0)Me 61 tBu C(O) CH2 o C(0)NHS02Me 62 tBu CHOH CH2 o C(0)NHS02Me 63 tBu C(Me)OH CH2 0 C(0)NHS02Me 64 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)NHS02Me 65 tBu CHOH CH(Me) o C(0)NHS02Me 66 tBu C( e)OH CH(Me) 0 C(0)NHS02Me 67 tBu C(O) CH2 o C(0)NHS(0)Me 68 tBu CHOH CH2 0 C(0)NHS(0)Me 69 tBu C(Me)OH CH2 o C(0)NHS(0)Me 70 tBu C(O) CH( e) 0 C(0)NHS(0)Me 71 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)NHS(0)Me 72 tBu C(Me)OH CH(Me) o C(0)NHS(0) Me 73 tBu C(O) CH2 0 C(0)NHS02Et 74 tBu CHOH CH2 0 CíO)NHS02Et 75 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS02Et 76 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHS02Et 77 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)NHS02Et 78 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 C(0)NHS02Et 79 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS(0)Et 80 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS(0)Et 81 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS(0)Et 82 tBu C(O) CH(Me) O C(0)NHS(0)Et 83 tBu CHOH CH(Me) O C(0)NHS(0)Et 84 tBu C(Me)OH CH(Me) O C(0)NHS(0)Et 85 tBu C(O) CH2 O C(0)NHS02iPr 86 tBu CHOH CH2 O C(0)NHS02iPr 87 tBu C(Me)OH CH2 O C(0)NHS02iPr 88 tBu 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CH2C02Me 171 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C02Me 172 tBu C(O) CH( e) O CH2C02Me 173 tBu CHOH CH(Me) O CH2C02Me 174 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2C02Me 175 tBu C(O) CH2 O CH2C02H 176 tBu CHOH CH2 O CH2C02H 177 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C02H 178 tBu C(O) CH(Me) O CH2C02H 179 tBu CHOH CH(Me) O CH2C02H 180 tBu C(Me)OH CH( e) O CH2C02H 181 tBu C(O) CH2 O CH2C(0)NH2 182 tBu CHOH CH2 O CH2C(0)NH2 183 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C(0)NH2 184 tBu C(O) CH(Me) O CH2C(0)NH2 185 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2C(0)NH2 186 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2C(0)NH2 187 tBu C(O) CH2 o CH2C(0)N e2 188 tBu CHOH CH2 o CH2C(0)NMe2 189 tBu C(Me)OH CH2 O CH2C(0)NMe2 190 tBu C(O) CH(Me) O CH2C(0)N e2 191 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2C(0)NMe2 192 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2C(0)NMe2 193 tBu C(O) CH2 0 CH2C(0)-N-plrrolidina 194 tBu CHOH CH2 0 CH2C(0)-N-pirrolidina 195 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2C(0)-N-pirrolidina 196 tBu C(O) CH( e) O CH2C(0)-N-pirrolidina 197 tBu CHOH CH(Me) O CH2C(0)-N-pirrolidina 198 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2C(0)-N-pirrolidina 199 tBu C(O) CH2 O 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tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)2Et 314 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)2Et 315 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)2Et 316 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2S(0)2Et 317 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2S(0)2Et 318 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2Et 319 tBu C(O) CH2 o CH2CH2S(0)Et 320 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)Et 321 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)Et 322 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2S(0)Et 323 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)Et 324 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)Et 325 tBu C(O) CH2 o CH2CH2CH2S(0)2Et 326 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)2Et 327 tBu C(Me)OH CH2 o CH2CH2CH2S(0)2Et 328 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2CH2S(0)2Et 329 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S(0)2Et 330 tBu C(Me)OH CH( e) o CH2CH2CH2S(0)2Et 331 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2CH2S(0)Et 332 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2CH2S(0)Et 333 tBu C(Me)OH CH2 o CH2CH2CH2S(0)Et 334 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2CH2S (O) Et 335 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S (O) Et 336 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 CH2CH2CH2S (O) Et 337 tBu C(O) CH2 O CH2S(0)2¡Pr 338 tBu CHOH CH2 O CH2S(0)2iPr 339 tBu C(Me)OH CH2 O CH2SÍ0)2iPr 340 tBu C(O) CH(Me) O CH2S(0 2¡Pr 341 tBu CHOH CH(Me) O CH2S(0)2iPr 342 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2S(0)2¡Pr 343 tBu CÍO) CH2 O CH2S(0)iPr 344 tBu CHOH CH2 O CH2S (O)iPr 345 tBu C( e)OH CH2 O CH2S(0)IPr 346 tBu C(O) CH(Me) O CH2S(0)iPr 347 tBu CHOH CH(Me) O CH2S(0)iPr 348 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2S(0)iPr 349 tBu CÍO) CH2 O CH2CH2S(0)2¡Pr 350 tBu CHOH CH2 o CH2CH2S(0)2iPr 351 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)2iPr 352 tBu CÍO) CH(Me) o CH2CH2S ÍO)2iPr 353 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2SÍO)2iPr 354 tBu C( e) OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2iPr 355 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)iPr 356 tBu CHOH CH2 o CH2CH2S(0)iPr 357 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)iPr 358 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2S(0)iPr 359 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)iPr 360 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)iPr 361 tBu C(O) CH2 o CH2S(0)2tBu 362 tBu CHOH CH2 o CH2S(0)2tBu 363 tBu C(Me)OH CH2 O CH2S(0)2tBu 364 tBu C(O) CH( e) O CH2S(0)2tBu 365 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2S(0)2tBu 366 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2S(0)2tBu 367 tBu C(O) CH2 0 CH2S(0)tBu 368 tBu CHOH CH2 0 CH2S(0)tBu 369 tBu C(Me)OH CH2 O CH2S(0) tBu 370 tBu C(O) CH(Me) O CH2S(0)tBu 371 tBu CHOH CH(Me) O CH2S(0)tBu 372 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2S(0)tBu 373 tBu C(O) CH2 O CH2CH2S(0)2tBu 374 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)2tBu 375 tBu C(Me)OH CH2 O CH2CH2S(0)2tBu 376 tBu C(O) CH(Me) O CH2CH2S(0)2tBu 377 tBu CHOH CH(Me) O CH2CH2S(0)2tBu 378 tBu C(Me)OH CH(Me) O CH2CH2S(0)2tBu 379 tBu C(O) CH2 o CH2CH2S(0)tBu 380 tBu CHOH CH2 o CH2CH2S(0)tBu 381 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)tBu 382 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2S(0)tBu 383 tBu CHOH CH( e) 0 CH2CH2S(0)tBu 384 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)tBu 385 tBu C(O) CH2 o CH2CH2S(0)2NH2 386 tBu CHOH CH2 o CH2CH2S(0)2NH2 387 tBu C( e)OH CH2 o CH2CH2S(0)2NH2 388 tBu C(O) CH(Me) o CH2CH2S(0)2NH2 389 tBu CHOH CH(Me) o CH2CH2S(0)2NH2 390 tBu C(Me)OH CH( e) o CH2CH2S(0)2NH2 391 tBu C(O) CH2 o CH2CH2S(0)NH2 392 tBu CHOH CH2 O CH2CH2S(0)NH2 393 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)NH2 394 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2S(0)NH2 395 tBu CHOH CH( e) 0 CH2CH2S(0)NH2 396 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)NH2 397 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)2N e2 398 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S(0)2N e2 399 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)2NMe2 400 tBu C(O) CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2NMe2 401 tBu CHOH CH( e) 0 CH2CH2S(0)2NMe2 402 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)2NMe2 403 tBu C(O) CH2 0 CH2CH2S(0)NMe2 404 tBu CHOH CH2 0 CH2CH2S (0)NMe2 405 tBu C(Me)OH CH2 0 CH2CH2S(0)NMe2 406 tBu C(O) CH( e) 0 CH2CH2S(0)NMe2 407 tBu CHOH CH(Me) 0 CH2CH2S (0)N e2 408 tBu C(Me)OH CH(Me) 0 CH2CH2S(0)NMe2 409 tBu C(0) CH2 0 C(0)CH2S(0)2 e 410 tBu CHOH CH2 0 C(0)CH2S(0)2Me 411 tBu C(Me)OH CH2 o C(0)CH2S (0)2Me 412 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)2Me 413 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)2Me 414 tBu C(Me) OH CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)2Me 415 tBu C(O) CH2 0 C(0)CH2S(0)Me 416 tBu CHOH CH2 o C(O) CH2S(0)Me 417 tBu C(Me)OH CH2 o C(0)CH2S(0)Me 418 tBu C(O) CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)Me 419 tBu CHOH CH(Me) 0 C(0)CH2S(0)Me 420 tBu C(Me)OH CH(Me) o C(0)CH2S(0) e 446 tBu CHOH CH2 CH2 , 3,4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo 447 tBu C(Me)OH CH2 CH2 1, 3, 4-oxadíazo!in-2-ona-5-iIo 448 tBu C(O) CH(Me) CH2 1 , 3,4-oxadiazolin-2-ona-5-ilo 449 tBu CHOH CH(Me) CH2 1 , 3,4-oxadiazol¡n-2-ona-5-ilo 450 tBu C(Me)OH CH( e) CH2 1 , 3, 4-oxad¡azolin-2-ona-5-ilo 451 tBu C(O) CH2 CH2 , 3, 4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 452 tBu CHOH CH2 CH2 , 3, 4-oxad¡azol¡n-2-tiona-5-ilo 453 tBu C(Me)OH CH2 CH2 1 , 3, 4-oxadiazol¡n-2-tiona-5-ilo 454 tBu C(O) CH(Me) CH2 1 , 3, 4-oxadiazolin-2-tiona-5-¡lo 455 tBu CHOH CH(Me) CH2 1 , 3, 4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 456 tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 1 , 3, 4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 457 tBu C(O) CH2 CH2 ¡midazolidin-2,4-diona-5-¡lo 458 tBu CHOH CH2 CH2 imidazolidin-2,4-diona-5-ilo 459 tBu C(Me)OH CH2 CH2 ¡m¡dazolidin-2,4-diona-5-ilo 460 tBu C(O) CH(Me) CH2 imidazolidin-2,4-diona-5-lo 461 tBu CHOH CH(Me) CH2 imidazolid¡na-2,4-diona-5-ilo 462 tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 imidazolidina-2,4-diona-5-ilo 463 tBu C(O) CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-¡lo 464 tBu CHOH CH2 CH2 ¡soxazol-3-ol-5-ilo 465 tBu C( e)OH CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 466 tBu C(O) CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 467 tBu CHOH CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 468 tBu C( e)OH CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 5. Un com puesto o una sal aceptable farmacéuticamente derivado profármaco de éster del m ismo representado por la fórm ula: en donde; dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1 A al 468A, cada compuesto tiene la selección específica de los sustituyentes RR , RC . M > L2 y L3 mostrados en la hilera siguiente al número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 2: Tabla 2 15 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NH2 16 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)NH2 7A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NH2 18 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NH2 19 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NMe2 20 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NMe2 21 A tBu C( e)OH CH2 CH2 C(0)N e2 22 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)NMe2 23 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NMe2 24 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NMe2 25 A tBu C(O) CH2 CH2 5-tetrazolilo 26 A tBu CHOH CH2 CH2 5-tetrazolilo 27 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 5-tetrazolilo 28 A tBu C(O) CH(Me) CH2 5-tetrazolilo 29 A tBu CHOH CH( e) CH2 5-tetrazolilo 30 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 5-tetrazolilo 31 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)-NH-5-tetrazolilo 32 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)-NH-5-tetrazolilo 33 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)-NH-5-tetrazolilo 34 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)-NH-5-tetrazolilo 35 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)-NH-5-tetrazoliio 36 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)-NH-5-tetrazolilo 37 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHCH2S02Me 38 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHCH2S02Me 39 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHCH2S02 e 40 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)NHCH2S02 e 41 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2S02Me 42 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHCH2S02Me 43 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHCH2S(0) e 73 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS02Et 74 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHS02Et 75 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS02Et 76 A tBu CH(Me) CH2 C(0)NHS02Et 77 A tBu CHOH CH( e) CH2 C(0)NHS02Et 78 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS02Et 79 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS(0)Et 80 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHS(0)Et 81 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS(0)Et 82 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)Et 83 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)Et 84 A tBu C(Me)OH CHí e) CH2 C(0)NHS(0)Et 85 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS02iPr 86 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHS02iPr 87 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS02iPr 88 A tBu C(O) CH( e) CH2 C(0)NHS02¡Pr 89 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHS02¡Pr 90 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS02¡Pr 91 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS(0)iPr 92 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHS(0)iPr 93 A tBu C( e)OH CH2 CH2 C(0)NHS(0)iPr 94 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)iPr 95 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)iPr 96 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)iPr 97 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS02tBu 98 A tBu CHOH CH2 · CH2 C(0)NHS02tBu 99 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS02tBu 100 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 C(0)NHS02tBu 101 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)NHS02tBu 102 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 C(0)NHS02tBu 103 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)NHS(0)tBu 104 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)NHS(0)tBu 105 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)NHS(0)tBu 106 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)NHS(0)tBu 107 A tBu CHOH CH( e) CH2 C(0)NHS(0)tBu 108 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 C(0)NHS(0)tBu 109 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS02 e 110 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02Me 111 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2NHS02Me 112 A tBu C(O) CH{Me) CH2 CH2NHS02Me . 113 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS02Me 114 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02Me 115 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS(0)Me 116 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)Me 117 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)Me 118 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS(0) e 119 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Me 120 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS(0) e 121 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2NHS02Et 122 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02Et 123 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS02Et 124 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS02Et 125 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS02Et 126 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02Et 127 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS(0)Et 128 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)Et 129 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)Et 130 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Et 131 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Et 132 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)Et 133 A tBu C(0) CH2 CH2 CH2NHS02¡Pr 134 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02iPr 135 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS02iPr 136 A tBu C(0) CH(Me) CH2 CH2NHS02iPr 137 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS02iPr 138 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02iPr 139 A tBu C(0) CH2 CH2 CH2NHS(0)iPr 140 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)iPr 141 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)¡Pr 142 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS(0)iPr 143 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)¡Pr 144 A tBu C( e)OH CH( e) CH2 CH2NHS(0)iPr 145 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS02tBu 146 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS02tBu 147 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS02tBu 148 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2NHS02tBu 149 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2NHS02tBu 150 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2NHS02tBu 151 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2NHS(0)tBu 152 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2NHS(0)tBu 153 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2NHS(0)tBu 154 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2NHS(0)tBu 155 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2NHS(0)tBu 156 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2NHS(0)tBu 157 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2-N-pirrolid¡n-2-ona 158 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2-N-p¡rrol¡din-2-ona 159 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 160 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 161 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2-N-pirrol¡din-2-ona 162 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2-N-pirrolidin-2-ona 163 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 164 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2-í1-metilp¡rrolidin-2-ona-3- ilo) 165 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2-(1 -metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 166 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona-3-Dz 167 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2-(1 -metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 168 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 CH2-(1 -metilpirrolidin-2-ona-3- ilo) 169 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C02Me 170 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C02Me 171 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C02Me 172 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 CH2C02Me 173 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C02Me 174 A tBu C( e)OH CHíMe) CH2 CH2C02Me 175 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2C02H 176 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C02H 177 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C02H 178 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C02H 179 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C02H 180 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2C02H 181 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C(0)NH2 182 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C(0)NH2 183 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2C(0)NH2 184 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C(0)NH2 185 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C(0)NH2 186 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2C(0)NH2 187 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C(0)NMe2 188 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CíO)NMe2 189 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C(0)NMe2 190 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C(0)N e2 191 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2C(0)NMe2 192 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2C(0)NMe2 193 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2C(0)-N-plrrolidina 194 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 195 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 196 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 197 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2C(0)-N-p/rro!idina 198 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2C(0)-N-pirrolidina 199 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2-5-tetrazolilo 200 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2-5-tetrazolilo 201 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2-5-tetrazol¡lo 202 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2-5-tetrazol¡lo 203 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2-5-tetrazol¡lo 204 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2-5-tetrazolilo 205 A tBu CÍO) CH2 CH2 C(0)C(0)OH 206 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)C(0)OH 207 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)C(0)OH 208 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)C(0)OH 209 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)C(0)OH 210 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)C(0)OH 2 1 A tBu C(O) CH2 CH2 CH(OH)C(0)OH 212 A tBu CHOH CH2 CH2 CH(OH)C(0)OH 213 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH(OH)C(0)OH 214 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH(OH)C(0)OH 215 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH(OH)C(0)OH 216 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)OH 217 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)C(0)NH2 218 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)C(0)NH2 219 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)CÍ0)NH2 220 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)C(0)NH2 221 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NH2 222 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)CÍ0)NH2 223 A tBu C(O) CH2 CH2 CH(OH)CÍO)NH2 224 A tBu CHOH CH2 CH2 CH(OH)C(0)NH2 225 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH(OH)C(0)NH2 226 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)NH2 227 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH(0H)C(0)NH2 228 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH(0H)C(0)NH2 229 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)C(0)NMe2 230 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)C(0)N e2 231 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)C(0)NMe2 232 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)C(0)NMe2 233 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NMe2 234 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)C(0)NMe2 235 A tBu C(O) CH2 CH2 CH(0H)C(0)NMe2 236 A tBu CHOH CH2 CH2 CH(OH)C(0)NMe2 237 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH (OH)C(0)NMe2 238 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH(OH)C(0)NMe2 239 A tBu CHOH CHí e) CH2 CH(OH)C(0)NMe2 240 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH(0H)C(0)NMe2 241 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2C02H 242 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2C02H 243 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2CH2C02H 244 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2C02H 245 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2C02H 246 A tBu C(Me)OH CHíMe) CH2 CH2CH2C02H 247 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2C(0)NH2 248 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2C(0)NH2 249 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2C(0)NH2 250 A tBu CÍO) CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NH2 251 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NH2 252 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NH2 253 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2C(0)NMe2 254 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2C(0)N e2 255 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2C(0)N e2 256 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NMe2 257 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)N e2 258 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2CH2C(0)NMe2 259 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 260 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 261 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 262 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 263 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2-5-tetrazolilo 264 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2-5-tetrazol¡lo 265 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)2Me 266 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)2Me 267 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)2Me 68 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)2Me 69 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)2Me 270 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)2Me 71 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)Me 72 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)Me 73 A tBu C( e)OH CH2 CH2 CH2S(0)Me 74 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)Me 75 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)Me 276 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)Me 211 k tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Me 278 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Me 279 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Me 280 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Me 281 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Me 282 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Me 283 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)Me 284 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)Me 285 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)Me 286 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Me 287 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0) e 288 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Me 289 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2SfO)2Me 290 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 291 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 292 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 293 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 294 A tBu C( e)OH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Me 295 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)Me 296 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)Me 97 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0) e 298 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)Me 99 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)Me 00 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)Me 01 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)2Et 02 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)2Et 03 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)2Et 04 A tBu C(O) CH( e) CH2 CH2S(0)2Et 305 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)2Et 306 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)2Et 307 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)Et 308 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)Et 309 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)Et 310 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)Et 311 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)Et 312 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)Et 313 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Et 314 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Et 315 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2Et 316 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Et 317 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Et 318 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2Et 319 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)Et 320 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)Et 321 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)Et 322 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Et 323 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2CH2S(0)Et 324 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)Et 325 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Et 326 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Et 327 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)2Et 328 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Et 329 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Et 330 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 CH2CH2CH2S(0)2Et 331 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)Et 332 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)Et 333 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2CH2S(0)Et 334 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)Et 335 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)Et 336 A ' tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2CH2S(0)Et 337 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)2iPr 338 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)2¡Pr 339 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)2¡Pr 340 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)2iPr 341 A tBu CHOH CHÍ e) CH2 CH2S(0)2iPr 342 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)2iPr 343 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)iPr 344 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)iPr 345 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)¡Pr 346 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)iPr 347 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)iPr 348 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)iPr 349 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2SÍO)2iPr 350 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2iPr 351 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2iPr 352 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2iPr 353 A tBu CHOH CHÍMe) CH2 CH2CH2S(0)2iPr 354 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2ÍPr 355 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)¡Pr 356 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)iPr 357 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)iPr 358 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)iPr 359 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)¡Pr 360 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)¡Pr 361 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2S(0)2tBu 362 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)2tBu 363 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)2tBu 364 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)2tBu 365 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)2tBu 366 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)2tBu 367 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2S(0)tBu 368 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2S(0)tBu 369 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2S(0)tBu 370 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2S(0)tBu 371 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2S(0)tBu 372 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2S(0)tBu 373 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2tBu 374 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2tBu 375 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2tBu 376 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2tBu 377 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2tBu 378 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 CH2CH2S(0)2tBu 379 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)tBu 380 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)tBu 381 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)tBu 382 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)tBu 383 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2CH2S(0)tBu 384 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)tBu 385 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NH2 386 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NH2 387 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NH2 388 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NH2 389 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NH2 390 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NH2 391 A tBu CÍO) CH2 CH2 CH2CH2S(0)NH2 392 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NH2 393 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NH2 394 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NH2 395 A tBu CHOH CH( e) CH2 CH2CH2S(0)NH2 396 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NH2 397 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 398 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 399 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)2N e2 400 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 401 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 402 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)2NMe2 403 A tBu C(O) CH2 CH2 CH2CH2S(0)NMe2 404 A tBu CHOH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NMe2 405 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 CH2CH2S(0)NMe2 406 A tBu C(O) CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NMe2 407 A tBu CHOH CH(Me) CH2 CH2CH2S(0)NMe2 408 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 CH2CH2S(0)NMe2 409 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)CH2S(0)2Me 410 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)2Me 411 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)2Me 412 A tBu C(O) CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)2Me 413 A tBu CHOH CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)2Me 414 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)2Me 415 A tBu C(O) CH2 CH2 C(0)CH2S(0)Me 416 A tBu CHOH CH2 CH2 C(0)CH2S(0)Me 417 A tBu C( e)OH CH2 CH2 C(0)CH2S(0) e 418 A tBu C(0) CH(Me) CH2 C(0)CH2S(0)Me 419 A tBu CHOH CH( e) CH2 C(0)CH2S(0)Me 420 A tBu C(Me)OH CH( e) CH2 C(0)CH2S(0)Me 450 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazol¡n-2-ona-5-¡lo 451 A tBu C(O) CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 452 A tBu CHOH CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 453 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 1 ,3,4-oxadiazol¡n-2-tiona-5-ilo 454 A tBu C(O) CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 455 A tBu CHOH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazo]¡n-2-tiona-5-ilo 456 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 1 ,3,4-oxadiazolin-2-tiona-5-ilo 457 A tBu C(O) CH2 CH2 im¡dazolidin-2,4-dione-5-ilo 458 A tBu CHOH CH2 CH2 imidazolid¡n-2,4-diona-5-ilo 459 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 ¡midazolidin-2,4-diona-5-ilo 460 A tBu C(O) CH(Me) CH2 imidazolid¡n-2,4-d¡ona-5-lo 461 A tBu CHOH CH(Me) CH2 lmidazolid¡n-2,4-diona-5-ilo 462 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 lmidazolidin-2,4-diona-5-ilo 463 A tBu C(O) CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 464 A tBu CHOH CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 465 A tBu C(Me)OH CH2 CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 466 A tBu C(O) CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 467 A tBu CHOH CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-¡lo 468 A tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 isoxazol-3-ol-5-ilo 6. U n compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente derivado profármaco de éster del mismo representado por la fórm ula : en donde: dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1 B al 1 62B, cada compuesto tiene la selección específica de sustituyentes RB, Re, L-i , L2 y L3 mostrados en la hilera que sigue el número de código del com puesto, como se señala en la sig uiente Tabla 3: Tabla 3 21 B tBu C( e)OH CH2 0 -C(O) NH-C(Me)2-C(0)OH 22 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 23 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 24 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 25 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 26 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 27 B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NH-C e(Et)-C(0)OH 28 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 29 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 30 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 31 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 32 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 33 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 34 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 35 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 36 B tBu C(Me)OH CH( e) 0 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 37 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 38 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 39 B tBu C( e)OH CH2 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 40 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 41 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 42 B tBu C( e)OH CH( e) 0 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 43 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 44 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 45 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 46 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 47 B tBu CHOH CH( e) o -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 48 B tBu C(Me)OH CH(Me) o -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 49 B tBu C(O) CH2 o -C(0)NH-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH 50 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 51 B tBu C( e)OH CH2 O -C(0)NH-CH(c¡clopropilo)-C(0)OH 52 B ÍBu C(O) CH(Me) O -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 53 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 54 B tBu C( e)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 55 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH 56 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 57 B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 58 B tBu C(O) CH{ e) 0 -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH 59 B tBu CHOH CH(Me) o -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 60 B ÍBu C(Me)OH CH( e) 0 -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH 61 B ÍBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 62 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 63 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 64 B tBu C(O) CH(Me) o -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 65 B ÍBu CHOH CH(Me) o -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 66 B ÍBu C(Me)OH CH(Me) o -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 67 B íBu C(O) CH2 0 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 68 B ÍBu CHOH CH2 o -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 69 B ÍBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 70 B íBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NH-CF( e)-C(0)OH 71 B ÍBu CHOH CH(Me) o -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 72 B ÍBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 73 B ÍBu C(O) CH2 o -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 74 B ÍBu CHOH CH2 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 75 B ÍBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 76 B ÍBu C(O) CH(Me) o -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 77 B ÍBu CHOH CH(Me) o -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 78 B ÍBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 79 B tBu C(0) CH2 0 -CÍO)NH-C( e)(OH)-C(0)OH 80 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NH-CÍMe)(OH)-CíO)OH 81 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NH-CíMe)(OH)-CíO)OH 82 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 83 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 84 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 85 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H 86 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NH-C(Me)(cicloprop¡lo)C02H 87 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NH-C( e)(c¡clopropilo)C02H 88 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H 89 B tBu CHOH CH( e) O -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H 90 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NH-C(Me)(cicloprop¡lo)C02H 91 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 92 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 93 B tBu C( e)OH CH2 O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 94 B tBu CÍO) CH(Me) O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 95 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 96 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 97 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 98 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 99 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 100 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)N e-CH(Me)-C(0)OH 101 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 102 B tBu C( e)OH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 103 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 104 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 105 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 106 B tBu C(O) CH( e) o -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 107 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 108 B tBu C(Me)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(F)-C(0)OH 109 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 110 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 111 B ÍBu C( e)OH CH2 O -C(0)N e-CH(CF3)-C(0)OH 112 B tBu C(0) CH{Me) 0 -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 113 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 114 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NMe-CH(CF3)-C(0)OH 115 B tBu CÍO) CH2 O -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 116 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 1 17 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)N e-CH(OH)-C(0)OH 118 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 119 B tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 120 B tBu C( e)OH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(OH)-C(0)OH 121 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)N e-CH(c¡clopropilo)-C(0)OH 122 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 123 B tBu C(Me)OH CH2 0 -C(0)NMe-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH 124 B tBu C(O) CH(Me) o -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 125 B 'tBu CHOH CH(Me) 0 -C(0)NMe-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 126 B tBu C(Me)OH CH(Me) o -C(0)NMe-CH(ciclopropi!o)-C(0)OH 127 B tBu C(0) CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 128 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 129 B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 130 B tBu C(O) CH(Me) 0 -C(0)NMe-C( e)2-C(0)OH 131 B tBu CHOH CH(Me) o -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 132 B tBu C(Me)OH CH( e) o -C(0)N e-C(Me)2-C(0)OH 133 B tBu C(O) CH2 0 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 134 B tBu CHOH CH2 o -C(0)N e-CF(Me)-C(0)OH 135 B tBu C(Me)OH CH2 o -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 136 B tBu C(0) CH(Me) 0 -C(0)N e-CF(Me)-C(0)OH 137 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 138 B tBu C( e)OH CH( e) 0 -C(0)NMe-CF( e)-C(0)OH 139 B tBu C(O) CH2 O -C(0)N e-C(Me)(CF3)-C(0)OH 140 B tBu CHOH CH2 0 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 141 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)N e-C(Me)(CF3)-C(0)OH 142 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-C( e)(CF3)-C(0)OH 143 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 144 B tBu C( e)OH CH(Me) O -C(0)NMe-C( e)(CF3)-C(0)OH 145 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 146 B tBu CHOH J CH2 O -C(0)NMe-C(Me)(OH)-CCO)OH 147 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NM8-C(Me)(OH)-C(0)OH 148 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 149 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)N e-C(Me)(OH)-C(0)OH 150 B tBu C(Me)OH CH( e) O -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 151 B tBu C(O) CH2 O -C(0)NMe-C( e)(cic!opropilo)-C(0)OH 152 B tBu CHOH CH2 O -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 153 B tBu C(Me)OH CH2 O -C(0)NMe-C(Me)(c¡clopropilo)-C(0)OH 154 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)NMe-C(Me)(cic!oprop¡lo]:C(0 0H 155 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 156 B tBu C(Me)OH CH(Me) O -C(0)NMe-C(Me)(c¡cloprop¡lo)-C(0)OH 157 B tBu C(O) CH2 O -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 158 B ÍBu CHOH CH2 O -C(0)-N( e)-5-tetrazolüo 159 B tBu C( e)OH CH2 O -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 160 B tBu C(O) CH(Me) O -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 161 B tBu CHOH CH(Me) O -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 162 B tBu C( e)OH CH(Me) O -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 7. Un compuesto o una sal aceptable farm acéuticamente derivado profármaco de éster del mismo representado por la fórmula: en donde; dicho compuesto está seleccionado a partir de un código de compuesto numerado del 1C al 162C, cada compuesto tiene la selección específica de sustituyentes RB, RC. L2 y L3 mostrados en la hilera que sigue el número de código del compuesto, como se señala en la siguiente Tabla 4: Tabla 4 16 C tBu C(O) CH( e) CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH 17C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH 18 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Et)-C(0)OH 19 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH 20 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH 21 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 22 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 23 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 24 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 25 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(O)NH-CMe(Et)-C(0)0H 26 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 27 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 28 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 29 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 30 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CMe(Et)-C(0)OH 31 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 32 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 33 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 34 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 35 C tBu CHOH CH( e) CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 36 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(F)-C(0)OH 37 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 38 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 39 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 40 C tBu C(O) CH( e) CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 41 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 42 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(CF3)-C(0)OH 3 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 4 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 45 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 46 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 47 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 48 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(OH)-C(0)OH 49 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH 50 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(c¡clopropilo)-C(0)OH 51 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH 52 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 53 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(ciclopropilo)-C(0)OH 54 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(cicloprop¡lo)-C(0)OH 55 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 56 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 57 C ÍBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 58 C tBu C(O) CH{Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 59 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH( e)-C(0)OH 60 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CH(Me)-C(0)OH 61 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH 62 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH 63 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)2-C(0)OH 64 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 65 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 66 C tBu C( e)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)2-C(0)OH 67 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 68 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 69 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 70 C tBu C(O) CH(M8) CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 71 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-CF(Me)-C(0)OH 72 C tBu C(Me)OH CH( e) CH2 -C(0)NH-CF( e)-C(0)OH 73 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 74 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 75 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 76 C tBu C(O) CH( e) CH2 -C(0)NH-C( e)(CF3)-C(0)OH 77 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 78 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(CF3)-C(0)OH 79 C tBu C(0) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)(OH)-C(0)OH 80 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 81 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 82 C tBu C(O) CH( e) CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 83 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 84 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(OH)-C(0)OH 85 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NH-C( e)(ciclopropilo)C02H 86 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H 87 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NH-C(Me)(ciclopropilo)C02H 88 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(c¡clopropilo)C02H 89 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(c¡clopropilo)C02H 90 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NH-C(Me)(c¡clopropilo)C02H 91 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)N e-CH2-C(0)OH 92 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 93 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 94 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 95 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 96 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH2-C(0)OH 97 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 98 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 99 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 100 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 101 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)N e-CH(Me)-C(0)OH 102 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CH(Me)-C(0)OH 132 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)2-C(0)OH 133 C tBu C(0) CH2 CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 134 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 135 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 136 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 137 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-CF(Me)-C(0)OH 138 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)N e-CF(Me)-C(0)OH 139 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 140 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 141 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 142 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 143 C tBu CHOH CH( e) CH2 -C(0)NMe-C( e)(CF3)-C(0)OH 144 C tBu C(Me)OH CH( e) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(CF3)-C(0)OH 145 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 146 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 147 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 148 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 149 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 150 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(OH)-C(0)OH 151 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)NMe-C( e)(ciclopropilo)-C(0)OH 152 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)NMe-C( e)(ciclopropilo)-C(0)OH 153 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)NMe-C(Me)(cidopropilo)-C(0)OH 154 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 155 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 156 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(0)OH 157 C tBu C(O) CH2 CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 158 C tBu CHOH CH2 CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 159 C tBu C(Me)OH CH2 CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 160 C tBu C(O) CH(Me) CH2 -C(0)-N( e)-5-tetrazoli!o 161 C tBu CHOH CH(Me) CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 162 C tBu C(Me)OH CH(Me) CH2 -C(0)-N(Me)-5-tetrazolilo 8. Un com puesto o una sal aceptable farmacéuticamente o u n derivado profármaco del mismo seleccionado a partir de los compuestos AA a CY: ?44 ??? 3 ??? ??? ??? 350 351 ?? 353 C-25) C-31) ??? ?? C-52) C-54) 10, Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente o un derivado profármaco de éster del mismo seleccionado a partir de (TBU-1 ) a (TBU-86) , como sigue: TBU-1) TBU-5) TBU-9) TBU-13) TBU-17 TBU-21) TBU-24) TBU-25) TBU-29) TBU-31) TBU-32) TBU-33 TBU-36) TBÜ-37) TBU-40) TBU-41) 372 TBU-53) ?74 TBU-61 TBU-65) TBU-69) TBU-76) TBU-77 TBU-81 TBU-85) 11. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente o derivado del profármaco de éster del compuesto representado por la fórmula: o o bien 1 3. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente o derivado del profármaco éster del compuesto representado por la fórm ula: 1 5. El derivado de profármaco de un com puesto de conformidad con la reivindicación 1 a 1 3, caracterizado porque el profármaco es un metil éster, etil éster, ?, ?-dietilglicolamido éster o morfoliniletil éster. 16. El derivado de la sal de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 13, caracterizado porque la sal es sodio o potasio. 16. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 junto con un portador aceptable farmacéuticamente o diluyente. 17. Una formulación para tratar osteoporosis, caracterizada porque comprende: Ingrediente (A1): un modulador de receptor de vitamina D de las reivindicaciones 1 a 13; Ingrediente (B1): o uno o más co-agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de: a. estrógenos, b. andrógenos, c. aditivos de calcio d. metabolitos de vitamina D e. diuréticos de tiazida f. calcitonina g- bisfosfonatos h. SERMS, y i. Fluoruros; e Ingrediente (C1): opcionalmente, un portador o diluyente. 18. Una formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la proporción en peso de (A1) con respecto a (B1) es de 10:1 a 1:1000. 19. Una formulación para tratar psoriasis, caracterizada porque comprende: I ng rediente (A2): un modulador de receptor de vitami na D de las reivindicaciones 1 a 12; Ingrediente (B2) : uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados a partir del grupo que consiste de: a. g lucocorticoides tópicos b. ácido salicílico , c. brea de alquitrán cruda , e Ingrediente (C2) : opcionalmente, un portador o diluyente. 20. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la proporción en peso de (A2) con respecto a (B2) es de 1 : 10 a 1 : 1 00000. 21 . Un método de tratamiento de un mamífero para evitar o aliviar los efectos patológicos del acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer, diabetes autoinmune inducida, sanación de huesos fracturados, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon , diabetes tipo I , rechazo del huésped a injertos, hipercalcemia humoral , diabetes inducida, leucem ia , lupus, esclerosis múltiple, secreción de cebo insuficiente , osteomalacia, osteoprosis, firmeza dérmica insuficiente, hidratación dérm ica insuficiente, artritis foriática, psoriasis, falla renal, osteodistrofia renal, artritis reumatoide , escleroderma, lupus eritematoso sistémico, protección a las células de la piel de ampollas de mostaza y arrugas; en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a 1 3. 22. Método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 21 para el tratamiento de la psoriasis. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21 para el tratamiento de la osteoporosis. 24. Un método para tratar o preven i r estados patológicos mediados por el receptor de la vitamina D, en donde se administra a un mam ífero en necesidad de la misma una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 1 3. 25. Un com puesto como se reclamó en las reivindicaciones 1 a 1 3, para usarse en el tratamiento de un mamífero para evitar o aliviar los efectos patológ icos del acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer, diabetes autoinm une inducida , mantenimiento óseo en g ravedad cero, sanación de huesos fracturados, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon , diabetes tipo I , rechazo del huésped a injertos, hipercalcemia humoral, diabetes ind ucida, leucemia, lupus, esclerosis múltiple, secreción de cebo insuficiente, osteomalacia, osteoprosis, firmeza dérmica insuficiente, firmeza dérmica insuficiente , hidratación dérmica insuficiente, artritis foriática, psoriasis, falla renal, osteodistrofia renal, artritis reumatoide, escleroderma, lupus eritematoso sistém ico y arrugas. 26. U n método de tratamiento de un mamífero para evitar o aliviar el efecto de la mostaza administrando una cantidad efectiva farmacéuticamente de una formulación que comprende el compuesto de l reivindicación 1 a 1 3 por sí mismo o j unto con un portador aceptable farmacéuticamente o un diluyente del m ismo. 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3 para usarse en el tratamiento o para evitar estados patológicos mediados por el receptor de la vitamina D. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 sustancialmente como se describió con referencia a cualquiera de los Ejemplos. 29. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 sustancialmente como se describe aquí antes con referencia a los Ejemplos. 30. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 sustancialmente como se describió en la presente con referencia a cualquiera de las Pruebas y Tablas para mediar el receptor de la vitamina D.
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