JP2003531898A - アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質 - Google Patents

アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、グルコキナーゼ活性作用物質として働くことにより、インスリンの分泌を増加させる、II型糖尿病の処置に有用なパラアルキニルフェニルヘテロ芳香族アミドに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼ
の１種である〔Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 （P. Boyer, ed.） A
cademic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼはグルコ
ース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換
を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び
肝実質細胞に見出される。加えて、ＧＫは、全身グルコースホメオスタシスにお
いて重要な役割を演じることが知られるこれらの２種類の細胞におけるグルコー
ス代謝の速度調節酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.
B. Joslin's Diabetes （C.R. Khan and G.C. Wier, eds.）, Lea and Febiger,
Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。ＧＫが最大活性の半分を示すグル
コースの濃度は約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（
＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通過するグル
コース流量は、炭水化物含有食事の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５
mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に上昇するに従って増加する〔Printz, R.
G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 （R.E.
Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.）, Annual Review. Inc., Palo
Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの所見は、１０年以上前に、ＧＫが
β細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与
した（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amre, J. Physiol. 246, E1-E1
3, 1984）。近年、形質転換動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコ
ースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを
発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰
発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する（Grupe, A., Hultgren, B.,
Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. e
t al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞の
ＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲ
ン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース生産を減少させる。
【０００２】 若年者のII型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然
変異の機能損失により引き起こされるという所見は、ＧＫがヒトにおいてグルコ
ースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang. Y., Kesavan, P., Wang
, L. et al.. Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代
謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴
うＧＫの突然変異形態を発現した患者の同定によって提供された。これらの患者
は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示
した（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 33
8, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には
見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上
させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然とし
て有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコ
ース代謝の流量を増加させ、共役してインスリン分泌を増加させる。そのような
作用物質はII型糖尿病の処置に有用であろう。
【０００３】 本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化７】
【０００５】 〔式中、Ｒは、水素；低級アルキル；ヒドロキシ低級アルキル；低級アルコキシ
低級アルキル；下記式：
【０００６】
【化８】
【０００７】 環炭素原子５若しくは６個を含む、非置換若しくはヒドロキシ置換シクロアルキ
ル環；硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるへテロ環原子１〜３個を含
む５員若しくは６員飽和複素環；又は硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択さ
れるへテロ原子１〜３個を環に含み、環炭素原子で結合されている非置換５員若
しくは６員ヘテロ芳香族環であり；Ｒ3は、炭素原子３〜７個を有するシクロア
ルキルであり；Ｒ4は、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている非置
換又はモノ置換の、５員又は６員ヘテロ芳香族環（ここで、５員又は６員ヘテロ
芳香族環は、硫黄、酸素又は窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含み、そ
のうちのヘテロ原子１個が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；上記モノ置
換ヘテロ芳香族環が、上記結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で
、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、下記式：
【０００８】
【化９】
【０００９】 からなる群より選択される置換基によりモノ置換されてる）であり； ｎは１又は２の整数であり； ｍは０、１、２、３又は４であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立して水素若しくは低級アルキルであるか
；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、硫黄、酸
素若しくは窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含む、５員若しくは６員ヘ
テロ芳香族環を形成し、そして*は、不斉炭素原子中心を意味する〕で示される
アミドを含む化合物、又はその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１０】 式Ｉで示される化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見
出されている。グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインス
リン分泌を増加させるために有用である。
【００１１】 本発明は、また、式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／
又は佐剤を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質として
のそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病を処置又は予防する薬剤の調製
のためのその使用に関する。本発明は、更に、式Ｉで示される化合物の調製方法
に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防又は治療上の処置の方法であっ
て、式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００１２】 より詳細には、本発明は式Ｉ：
【００１３】
【化１０】
【００１４】 （式中、*、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は上記と同じである）で示されるアミドを含む化合
物を提供する。
【００１５】 式Ｉで示される化合物において、「*」はこの化合物における不斉炭素原子を
意味し、Ｒ光学立体配置が好ましい。式Ｉで示される化合物は、純粋なＲ形態で
あるか、又はＲ及びＳ光学立体配置を、表示される不斉炭素原子に有する式Ｉで
示される化合物のラセミ体又は他の混合物として存在してもよい。純粋なＲ鏡像
異性体が好ましい。
【００１６】 本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個
を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。本明
細書中で使用されるように、用語「ハロゲン又はハロ」は、特記のない限り、４
種のハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１７】 用語「ヒドロキシ低級アルキル」は、低級アルキルが上記と同義である、あら
ゆるヒドロキシ低級アルキル基を含む。ヒドロキシは、低級アルキル基の任意の
位置で置換されていることができ、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル又は２−ヒドロ
キシ−２−ブチルがある。低級アルコキシ低級アルキルは、ヒドロキシ部分の水
素が低級アルキルにより置換されている、あらゆるヒドロキシ低級アルキル基を
意味する。シクロアルキル基は、特記のない限り、炭素原子３〜７個の環を有す
る化合物であり、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル及びシク
ロプロピルである。好ましいシクロアルキル基は、環炭素原子５又は６個を含む
。
【００１８】 Ｒは、硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択される、ヘテロ原子１〜３個、
好ましくは１又は２個を含む、あらゆる５員又は６員飽和複素環でありうる。あ
らゆるそのような５員又は６員飽和複素環を、本発明の方法に使用することがで
きる。そのうちの好ましい環は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル等である。
【００１９】 本明細書中に使用されるように、用語「低級アルカン酸」は、炭素原子２〜７
個を含む低級アルカン酸、例えば、プロピオン酸、酢酸等を意味する。用語「低
級アルカノイル」は炭素原子２〜７個を有する一価アルカノイル基、例えば、プ
ロピオノイル、アセチル等を意味する。用語「アロイン酸」は、アリールが上記
と同義であり、アルカン酸が炭素原子１〜６個を含むアリールアルカン酸を意味
する。用語「アロイル」は、アリールが炭素原子６〜１２個を含むあらゆる芳香
族炭化水素、好ましくはフェニルであり、アルカン酸が酸ＣＯＯＨ部分の水酸基
が除去された、アロイン酸を意味する。そのうち好ましいアロイル基はベンゾイ
ルである。
【００２０】 反応の間、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基が、従来の
加水分解性エステル又はエーテル保護基を介して保護される。本明細書中に使用
されるように、用語「加水分解性エステル又はエーテル保護基」は、加水分解さ
れてそれぞれヒドロキシル又はカルボキシル基が得られる、カルボン酸又はアル
コール類の保護に従来使用されるあらゆるエステル又はエーテルを意味する。こ
れらの目的に有用な代表的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、ア
リール低級アルカン酸又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである
。そのうち、そのような基を形成するために使用できる活性化された酸は、酸無
水物、酸ハロゲン化物であり、好ましくはアリール又は低級アルカン酸から誘導
される酸塩化物又は酸臭化物である。無水物の例としては、無水酢酸及び安息香
酸無水物のようなモノカルボン酸、低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば無
水コハク酸、ならびにクロロホルマート、例えばトリクロロ、好ましくはエチル
クロロホルマートである。アルコール類の適切なエーテル保護基は、例えば、４
−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒ
ドロピラニルエーテルである。他は、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチ
ルエーテルのようなアロイルメチルエーテルであり、あるいはα−低級アルコキ
シ低級アルキル、例えば、メトキシメチル若しくはアリルエーテル、又はトリメ
チルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルである。
【００２１】 用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来の
アミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来の
アミノ保護基である。特に好ましくは、約ｐＨ２．０〜３の穏やかな酸性条件下
で開裂されうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、第三級低級
アルキル基、低級アルキル基及びトリ低級アルキルメチルエーテル基である。
【００２２】 Ｒ又はＲ4により定義されるヘテロ芳香族環は、酸素、窒素及び硫黄からなる
群より選択されるヘテロ原子１〜３個を有する非置換又はモノ置換の、５員又は
６員へテロ芳香族環であることができる。Ｒ又はＲ4により定義されるヘテロ芳
香族環は、式Ｉで示される化合物の残部に環炭素原子で結合されている。Ｒ4に
より定義されるヘテロ芳香族環は、結合環炭素原子と隣接する第１窒素ヘテロ原
子を含み、存在する場合は、他のヘテロ原子は硫黄、酸素又は窒素でありうる。
そのようなヘテロ芳香族環は、例えば、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル及びピラゾリルを含む。一方、Ｒがヘテロ芳香族環である
場合、この環は、窒素ヘテロ原子を含む必要がない。好ましいヘテロ芳香族環の
うちには、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びイミダゾリルが含まれる
。Ｒ又はＲ4を構成するヘテロ芳香族環は、式Ｉの残部に環炭素原子を介して結
合される。アミド結合を介して結合され、式Ｉで示される化合物を形成するヘテ
ロ芳香族環の環炭素原子は、置換基により置換されていない。
【００２３】 Ｒ4は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子１〜３個を
含む、非置換又はモノ置換の５員又は６員、好ましくは５員へテロ芳香族環であ
り、ヘテロ原子のうちの１個が窒素であり、分子の残部に環炭素原子で結合され
ている。この場合、好ましい環は、結合環炭素に隣接する窒素ヘテロ原子を含む
ものである。好ましい５員ヘテロ芳香族環は、ヘテロ原子２〜３個を含む。その
ような５員ヘテロ芳香族環の例は、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及
びチアジアゾリルであり、チアゾリルが特に好ましい。ヘテロ芳香族環が６員ヘ
テロ芳香族である場合、環は表示されるアミノ基に環炭素原子で結合され、窒素
ヘテロ原子１個が結合環炭素原子と隣接している。好ましい６員ヘテロ芳香族環
には、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリ
アジニルが含まれる。
【００２４】 上記のヘテロ芳香族環Ｒ4は、場合により、上記結合炭素原子と隣接する以外
の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）m −ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ6、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8及び−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｒ6からなる群より選択
される置換基によりモノ置換されてよく、そしてｎ、ｍ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は上
記と同義である。
【００２５】 本明細書中で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」は、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のような無機及び有
機の両方の薬学的に許容されうる酸の任意の塩を含む。用語「薬学的に許容され
うる塩」は、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容
されうる塩基性塩をも含む。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者に
より極めて容易に形成されうる。
【００２６】 本発明によると、好ましい基Ｒ3はシクロペンチルである。
【００２７】 好ましい基Ｒ4は、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されているチアゾ
リルであり、上記チアゾリルは、場合により、上記結合炭素原子と隣接する以外
の環炭素原子上の位置で、置換基−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7（ここでＲ7は、
低級アルキルであり、そしてｍは、０、１、２、３又は４、好ましくは０である
）によりモノ置換されている。最も好ましい基Ｒ4は、表示されるアミノ基に環
炭素原子で結合されている非置換チアゾリルである。
【００２８】 一つの実施態様において、基Ｒは、水素又は低級アルキルであってよい。他の
実施態様において、Ｒはヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシ低級アルキ
ルであってよい。更に他の実施態様において、Ｒは、基−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ1
，Ｒ2）（ここで、ｎ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）であってよい。更に他
の実施態様において、Ｒは、炭素原子５又は６個を含む、非置換又はヒドロキシ
置換シクロアルキル環であってよい。更に他の実施態様において、Ｒは、酸素及
び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子１又は２個を含む、５員又は６員飽
和複素環であってよい。更に他の実施態様において、Ｒは、環炭素原子で結合さ
れ、硫黄、窒素及び酸素からなる群より選択されるへテロ原子１又は２個を環に
含む、非置換５員又は６員ヘテロ芳香族環である。好ましい基Ｒは、水素；ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシプロピル及び２−ヒドロキシ−２−ブチルのよう
なヒドロキシ低級アルキル；メトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキ
ル；ヒドロキシ置換シクロヘキシル；非置換ピリジル又はピリミジニル；及び基
−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ1，Ｒ2）（ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して低級
アルキル基、好ましくはメチルを意味し、ｎは、１又は２、好ましくは１である
か、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、硫黄、
酸素又は窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含む、５員又は６員、好まし
くは６員ヘテロ芳香族環を形成し、好ましくはＲ1及びＲ2は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になったモルホリノである）から選択される。
【００２９】 好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ3がシクロペンチルである化合物（式IA
で示される化合物）である。そのうち、式IAで示される化合物の実施態様は、Ｒ4 が非置換又はモノ置換５員ヘテロ芳香族環である化合物である。Ｒ4が非置換又
はモノ置換５員ヘテロ芳香族環である本発明の実施態様は、Ｒ4が非置換又はモ
ノ置換チアゾリル環である化合物（式IA−１で示される化合物）であり、非置換
チアゾールはIA-1aで示される目的化合物であり、置換チアゾールはIA-1bで示さ
れる目的化合物である。そのうち、式IA-1a及びIA-1bの実施態様は、Ｒが水素又
は低級アルキルの化合物及びＲがヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシ低
級アルキルの化合物である。そのうち、式IA-1bの実施態様は、Ｒ4が下記式：
【００３０】
【化１１】
【００３１】 によりモノ置換されているチアゾールであり、ｍ及びＲ7が上記と同義であり、
そしてＲがヒドロキシ低級アルキルである化合物である。
【００３２】 式IA-1a及びIA-1bの他の実施態様では、Ｒが、下記式：
【００３３】
【化１２】
【００３４】 であり、そしてｎ、Ｒ1及びＲ2が上記と同義である化合物（式IA-1a（１）及び
式1A-1b（２）で示される化合物）である。
【００３５】 そのうち、Ｒ4が非置換チアゾールである式IA-1aで示される化合物の実施態様
は、Ｒが、ｉ）炭素原子５又は６個を含む、ヒドロキシ置換又は非置換シクロア
ルキル環；硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ環原子１又は２
個を含む、５員又は６員飽和複素環、あるいはii）硫黄、酸素及び窒素からなる
群より選択されるヘテロ環原子１〜３個を含む、５員又は６員複素環である化合
物である。
【００３６】 本発明の最も好ましい化合物は下記である。 ３−シクロペンチル−２−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−
イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニ
ル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−
イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェ
ニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェ
ニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ２−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）
フェニル〕プロピオニルアミノ｝チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イ
ニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−２−イルエチニルフェニル）−Ｎ
−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、及び ３−シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−イルエチニルフェニル）−
Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド。
【００３７】 本発明によると、式Ｉで示される化合物は下記の反応スキーム：
【００３８】
【化１３】
【００３９】 （式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記と同じであり、そしてＲ7は加水分解性エス
テル保護基を形成する）により調製される。
【００４０】 この方法に従って、適切な加水分解性エステル基を形成することにより式Ｖで
示される化合物におけるカルボン酸基を保護して、式Ｖで示される化合物を式VI
で示される化合物に変換させる。あらゆる従来の加水分解性エステル保護基がこ
の変換に使用できる。実際、本発明の好ましい実施態様において、式Ｖで示され
る化合物を硫酸の存在下、メチルアルコールと反応させ、式Ｖで示される化合物
のメチルエステル（このメチルエステルは式VIで示される化合物である）を形成
させる。次の反応工程において、式VIで示される化合物を表示されるハロゲン化
物と反応させ、式VIIで示される化合物を形成させる。この反応を、従来のアル
キル化技術を使用して実施する。有機酸エステルのα炭素原子をハロゲン化アル
キルによりアルキル化するあらゆる従来の方法が、この変換を実施させ、式VII
で示される化合物を調製するために使用できる。次の反応工程において、式VII
で示される化合物を式VIIIで示されるアルキンとカップリングさせ、式IXで示さ
れる化合物を調製する。アルキンを芳香族ヨウ化物にカップリングさせるあらゆ
る従来の方法が、この変換を実施するために使用できる。本発明の好ましい実施
態様によると、カップリングは、ヨウ化銅触媒の存在下、補助触媒を使用して、
約８０℃〜１２０℃の温度で実施される。任意のカップリング触媒系が使用でき
、好ましい系は、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム及びヨウ化銅
である。カップリングの後、式IXで示される化合物のＲ7保護基を加水分解して
、式IXで示される化合物を式Ｘで示される化合物に変換する。エステルを加水分
解するあらゆる従来の方法が、この変換を実施するために使用できる。次の処理
工程において、式Ｘで示される化合物を式XIで示される化合物に縮合して、式Ｉ
で示される化合物を調製する。この縮合反応は、アミドを形成するあらゆる従来
の方法を使用して実施できる。
【００４１】 したがって、本発明の他の実施態様は、式Ｉで示される化合物の調製方法であ
って、式Ｘ：
【００４２】
【化１４】
【００４３】 （式中、Ｒ及びＲ3は上記と同義である）で示される化合物を式ＸＩ： Ｒ4−ＮＨ2 ＸＩ （式中、Ｒ4は上記と同義である）で示される化合物に縮合して、式Ｉ：
【００４４】
【化１５】
【００４５】 （式中、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は上記と同じである）で示される化合物を調製すること
を含む方法に関する。
【００４６】 式Ｉで示される化合物は不斉炭素原子を有し、それを介して基−ＣＨ2Ｒ3及び
酸アミド置換基が結合されている。本発明によると、この基の好ましい立体配置
はＲである。
【００４７】 式Ｉで示される化合物のＲ又はＳ異性体を調製することが望ましい場合、この
化合物を従来の化学的な方法によりその異性体に分離できる。そのうち、好まし
い化学的な方法は、式Ｘで示される化合物を光学的に活性な塩基と反応させるこ
とである。あらゆる従来の光学的に活性な塩基が、この分割を実施するために使
用できる。そのうち、好ましい光学的に活性な塩基は、α−メチルベンジルアミ
ン、キニーネ、デヒドロアビエチルアミン及びα−メチルナフチルアミンのよう
な光学的に活性なアミン塩基である。光学的に活性な有機アミン塩基により有機
酸を分割するために使用されるあらゆる従来の技術が、この反応を実施するため
に使用できる。
【００４８】 分割工程において、式Ｘで示される化合物を、不活性有機溶媒媒体中、光学的
に活性な塩基と反応させて、式Ｘで示される化合物のＲ及びＳ異性体の両方を有
する光学的に活性なアミンの塩を調製する。これらの塩の形成において、温度及
び圧力は重要ではなく、塩の形成は、室温及び大気圧で実施できる。Ｒ及びＳ塩
は、分別結晶のようなあらゆる従来の方法により分離できる。結晶化した後、酸
を用いる加水分解により、それぞれの塩をＲ及びＳ配置の式Ｘで示される化合物
にそれぞれ変換できる。そのうち、好ましい酸は、希酸性水溶液、すなわち硫酸
水溶液又は塩酸水溶液のような約０．００１N〜２N酸性水溶液である。この分割
方法により調製される式Ｘの配置は、反応スキームの全体を通して実施され、式
Ｉの所望のＲ又はＳ異性体を調製する。Ｒ及びＳ異性体の分離は、式Ｘで示され
る化合物に対応する任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解を使
用して達成することもでき（例えば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R, Tetra
hedron Lett, 1989, 7053を参照すること）、その結果、対応するキラル酸及び
キラルエステルが形成される。エステル及び酸は、エステルから酸を分離するあ
らゆる従来の方法により分離できる。式Ｘで示される化合物のラセミ体を分割す
る好ましい方法は、対応するジアステレオマーエステル又はアミドの形成を介す
るものである。これらのジアステレオマーエステル又はアミドは、式Ｘのカルボ
ン酸をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングさせることにより調製
できる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングさせる
あらゆる従来の方法を使用して実施できる。次に、式Ｘで示される化合物の対応
するジアステレオマーを、あらゆる従来の分離方法を使用して分離できる。次に
、得られる純粋なジアステレオマーエステル又はアミドを加水分解して、対応す
る純粋なＲ又はＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、従来の既知の方
法を使用し、ラセミ化することなくエステル又はアミドを加水分解することによ
り実施できる。
【００４９】 実施例に記載された化合物を含む、式Ｉで示される全ての化合物は、実施例Ａ
の手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化させた。このように、これら
はインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって
、式Ｉで示される化合物は、インスリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナ
ーゼ活性物質である。
【００５０】 グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Ｉで示される化合物は、
II型糖尿病を処置する薬剤として使用できる。したがって、前述したように、式
Ｉで示される化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の調製方法であって、式
Ｉで示される化合物１種以上及び所望であれば他の治療上重要な物質１種以上を
、例えば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と
組み合わせた投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【００５１】 医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチン
カプセル剤、溶剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例え
ば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は溶剤を使用し
て局部的又は経皮的に；例えば注射用溶剤を使用して非経口的、例えば静脈内、
筋肉内、皮下、脊髄内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的
、又は例えばスプレーの形態でエアゾールとして実施できる。錠剤、コーティン
グ錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的
に不活性な無機又は有機添加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカ
プセル剤に適切な添加剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘
導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。軟ゼラチンカプセル
剤に使用される適切な添加剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体
ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に
添加剤が全く必要ない場合もある。溶剤及びシロップ剤の調製のため、使用して
よい添加剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコー
スが含まれる。注射用溶剤のため、使用してよい添加剤には、例えば水、アルコ
ール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。座剤及び局部又は経
皮適用のため、使用してよい添加剤には、例えば天然又は硬化油、蝋、脂肪及び
半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶
化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変化させる
塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の
治療上重要な薬剤を含んでよい。調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性
であることが、前提条件である。
【００５２】 使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは
経口投与である。式Ｉで示される化合物が有効量として投与される用量は、特定
の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。一般的に、
１日当たり約１〜１００mg/kg体重の用量が考慮される。
【００５３】 本発明は下記の実施例によりさらに良好に理解されるが、この実施例は説明目
的のためであり、請求項に記載される本発明を制限するものではない。
【００５４】 実施例１ ３−シクロペンチル−２−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イ
ルプロピオンアミド
【００５５】
【化１６】
【００５６】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【００５７】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【００５８】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、トリメチルシリルアセチレン
（０．７１mL、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで脱気
し、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン
）塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に反応を７０
℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
mL）で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ
、ヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−（
４−トリメチルシラニルエチニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（６１
５mg、９３．６％）を橙色の固体として得た。融点７２〜７４℃；EI-HRMS m/e
C20H28O2Si （M+）の計算値328.1858、実測値 328.1852
【００５９】 メタノール（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ト
リメチルシラニルエチニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（６００mg、
１．８３mmol）の溶液を、水酸化リチウム（８７７mg、２０．９mmol）で処理し
た。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮
した。残渣を水（４０mL）に再溶解し、次に濃塩酸によりｐＨ＝２に酸性化した
。この溶液を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を半飽
和塩化ナトリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−エチニルフェニ
ル）プロピオン酸（４４８mg、１００％）を黄褐色の固体として得た。融点８０
〜８３℃；EI-HRMS m/e C16H18O2 （M+）の計算値242.1306、実測値 242.1309
【００６０】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−エチニルフェニル
）プロピオン酸（１２１mg、０．５０mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３３
２mg、０．７５mmol）、トリエチルアミン（０．２１mL、１．５０mmol）及び２
−アミノチアゾール（８６mg、０．７５mmol）の溶液を２５で２４時間撹拌した
。この時点で反応を塩化メチレン（１０mL）で希釈した。この溶液を水（１×１
０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０
mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。水層を塩化メチ
レン（１×１０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Si
lica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）
に付して、３−シクロペンチル−２−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−チアゾー
ル−２−イルプロピオンアミド（９２mg、５６．８％）を白色の固体として得た
。融点１８１〜１８３℃；EI-HRMS m/e C19H20N2OS （M+）の計算値324.1296、
実測値 324.1295
【００６１】 実施例２ ３−シクロペンチル−２−〔４−（１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）フ
ェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００６２】
【化１７】
【００６３】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【００６４】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【００６５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、１−エチニルシクロヘキサノ
ール（６２１mg、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで脱
気し、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィ
ン）塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に反応を７
０℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、次に半飽和塩化ナトリウム水溶液（１
×２０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、
酢酸エチル／ヘキサン：６０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４
−（１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエ
ステル（７７４mg、９８％）をクリーム色の固体として得た。融点７６〜７８℃
；EI-HRMS m/e C23H30O3 （M+）の計算値354.2194、実測値 354.2194
【００６６】 メタノール（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（
１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステ
ル（７５３mg、２．０mmol）の溶液を、水酸化リチウム（１．０２ｇ、２４．３
mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応
を真空下で濃縮した。残渣を水（４０mL）で希釈した。この溶液を濃塩酸でｐＨ
＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。次に合わせた有機
抽出物を半飽和塩化ナトリウム溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−〔４−（１
−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）フェニル〕プロピオン酸（７２７mg、定
量）を琥珀色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H28O3 （M+）の計算値340.2
038、実測値 340.2037
【００６７】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（１−ヒドロキシ
シクロヘキシルエチニル）フェニル〕プロピオン酸（１７０mg、０．５０mmol）
、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、トリエチルアミン（
０．２１mL、１．５０mmol）及び２−アミノチアゾール（８６mg、０．７５mmol
）の溶液を２５で４時間撹拌した。この時点で反応を塩化メチレン（１０mL）で
希釈した。この溶液を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１
０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１０mL）で洗浄した。水層を塩化メチレン（１×１０mL）で逆抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、
ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４
−（１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２
−イルプロピオンアミド（１２３mg、５８．３％）を白色の固体として得た。融
点１７２〜１７３℃；EI-HRMS m/e C25H30N2O2S （M+）の計算値422.2028、実測
値 422.2023
【００６８】 実施例３ （Ａ）３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フ
ェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００６９】
【化１８】
【００７０】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【００７１】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【００７２】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、メチルプロパルギルエーテル
（０．７１mL、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで脱気
し、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン
）塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に反応を７０
℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
mL）で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ
、ヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）に付して、３−シクロペンチル−２−〔
４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステ
ル（５０３mg、８３．８％）を琥珀色の油状物として得た。EI-HRMS m/e C19H24 O3 （M+）の計算値300.1725、実測値 300.1728
【００７３】 テトラヒドロフラン（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−
〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエス
テル（４８５mg、１．６１mmol）の溶液を、水酸化リチウム（７７５mg、１８．
５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反
応を真空下で濃縮した。残渣を水（４０mL）に再溶解し、次に濃塩酸によりｐＨ
＝２に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。水層を酢
酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。次に合わせた有機抽出物を半飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−
１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（４４７mg、９６．７％）を白色の固体と
して得た。融点８２〜８５℃；EI-HRMS m/e C18H22O3 （M+）の計算値286.1568
、実測値 286.1563
【００７４】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプ
ロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（１４３mg、０．５０mmol）、ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、トリエチルアミン（０．２
１mL、１．５０mmol）及び２−アミノチアゾール（７５mg、０．７５mmol）の溶
液を２５で２４時間撹拌した。この時点で反応を塩化メチレン（５mL）で希釈し
た。この溶液を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）
、１N塩酸水溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）
で洗浄した。水層を塩化メチレン（１×１０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン
／酢酸エチル：６０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−
メトキシプロパ−１−イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオ
ンアミド（１３３mg、７２％）を白色の固体として得た。融点１７０〜１７２℃
；EI-HRMS m/e C21H24N2O2S （M+）の計算値368.1558、実測値 368.1556
【００７５】 （Ｂ）同様の方法により下記を得た。 （ａ）３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フ
ェニル〕プロピオン酸及びエチル２−アミノ−５−チアゾールカルボキシラート
から、２−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニ
ル）フェニル〕プロピオニルアミノ｝チアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ルの白色の泡状物。EI-HRMS m/e C24H28N2O4S （M+）の計算値440.1770、実測値
440.1761
【００７６】 実施例４ ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イ
ニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００７７】
【化１９】
【００７８】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸
性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有機抽
出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン
／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
フェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得た。
融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、実測
値 344.0275
【００７９】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【００８０】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、３−メチル−１−ペンチン−
３−オール（０．５６mL、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアル
ゴンで脱気し、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニル
ホスフィン）塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に
反応を７０℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
２０mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。合わせた
有機抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：６
０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシ−３−
メチルペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（６７３mg
、９８％）を橙色の油状物として得た。EI-HRMS m/e C21H28O3 （M+）の計算値3
28.2038、実測値 328.2040
【００８１】 メタノール（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（
３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチ
ルエステル（６５６mg、１．９９mmol）の溶液を、水酸化リチウム（９２０mg、
２１．９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点
で、反応を真空下で濃縮した。残渣を水（４０mL）で希釈した。この溶液を濃塩
酸でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。次に合わ
せた有機抽出物を半飽和塩化ナトリウム溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−〔
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン
酸（５７０mg、９１％）を黄褐色の固体として得た。融点９１〜９４℃；EI-HRM
S m/e C20H26O3 （M+）の計算値314.1881、実測値 314.1872
【００８２】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシ
−３−メチルペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（１５７mg、０．５
０mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、トリエチル
アミン（０．２１mL、１．５０mmol）及び２−アミノチアゾール（８６mg、０．
７５mmol）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この時点で反応を塩化メチレン（
１０mL）で希釈した。この溶液を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶
液（１×１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水
溶液（１×１０mL）で洗浄した。水層を塩化メチレン（１×１０mL）で逆抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００
メッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル
−２−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−イニル）フェニル〕−
Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（１１３mg、５７．１％）を白色の
固体として得た。融点１７２〜１７４℃；EI-HRMS m/e C23H28N2O2S （M+）の計
算値396.1871、実測値 396.1866
【００８３】 実施例５ ３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニ
ル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００８４】
【化２０】
【００８５】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸
性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有機抽
出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン
／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
フェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得た。
融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、実測
値 344.0275
【００８６】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【００８７】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、４−ペンチン−２−オール（
０．４７mL、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで脱気し
、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）
塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に反応を７０℃
で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残
渣を酢酸エチル（４０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で希
釈した。水層を酢酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を
半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Sili
ca gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：６０／４０）に
付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ヒドロキシペンタ−１−イニル
）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（５７８mg、９２％）を琥珀色の油状
物として得た。EI-HRMS m/e C20H26O3 （M+）の計算値314.1881、実測値 314.18
88
【００８８】 テトラヒドロフラン（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−
〔４−（４−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエ
ステル（５４５mg、１．７３mmol）の溶液を、水酸化リチウム（８３０mg、１９
．８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反
応を真空下で濃縮した。残渣を水（４０mL）で希釈した。この溶液を濃塩酸でｐ
Ｈ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。次に合わせた有
機抽出物を半飽和塩化ナトリウム溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−〔４−（
４−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（５６５mg、定量
）を明褐色の固体として得た。融点７３〜７６℃；EI-HRMS m/e C19H24O3 （M+
）の計算値300.1725、実測値 300.1724
【００８９】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ヒドロキシ
ペンタ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（１００mg、０．３０mmol）、ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスファート（２００mg、０．４５mmol）、トリエチルアミン（０．
１３mL、０．９３mmol）及び２−アミノチアゾール（５２mg、０．４５mmol）の
溶液を２５℃で２時間撹拌した。この時点で反応を塩化メチレン（１０mL）で希
釈した。この溶液を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０m
L）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０
mL）で洗浄した。水層を塩化メチレン（１×１０mL）で逆抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：６０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（
４−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプ
ロピオンアミド（６１mg、４７．９％）を白色の固体として得た。融点１６２〜
１６３℃；EI-HRMS m/e C22H26N2O2S （M+）の計算値382.1715、実測値 382.171
8
【００９０】 実施例６ ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニ
ル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００９１】
【化２１】
【００９２】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【００９３】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【００９４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．１５ｇ、６．００mmol）及
びトリエチルアミン（６mL、０．０４mmol）の溶液を、プロパルギルアルコール
（０．８７mL、１５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで脱
気し、次にヨウ化銅（３０mg、０．１５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィ
ン）塩化パラジウム（II）（４５mg、０．０６mmol）で処理した。次に反応を７
０℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチル（１２０mL）で希釈し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
６０mL）で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル（１×１２０mL）で逆抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メ
ッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）に付して、３−シクロペンチル−
２−〔４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチ
ルエステル（１．５７ｇ、９１％）を琥珀色の油状物として得た。
【００９５】 メタノール（３０mL）と水（３０mL）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（
３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（
１．５５ｇ、５．４１mmol）の溶液を、水酸化リチウム（２．６０ｇ、６１．９
mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応
を真空下で濃縮した。残渣を水（１００mL）に再溶解し、次に濃塩酸によりｐＨ
＝２に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×１２０mL）で抽出した。次に合
わせた有機抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２
−〔４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（１．
２７ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。
【００９６】 塩化メチレン（４mL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の３−シク
ロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル〕プロ
ピオン酸（３８０mg、１．４mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１．２２mL、１
４．０mmol）により０℃で処理した。反応を２５℃に温め、２５℃で１８時間撹
拌した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチ
レン（４mL）に溶解し、塩化メチレン（８mL）中の２−アミノチアゾール（２８
０mg、２．７９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０mL、
２．８７mmol）の溶液に２５℃で加えた。反応を２５℃で１８時間撹拌した。こ
の時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を０．５N塩酸水溶液（５０mL）に注
ぎ、酢酸エチル（１×１００mL）中に抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１×５０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗
浄した。水層を酢酸エチル（１×１００mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン／酢
酸エチル：６０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒド
ロキシプロパ−１−イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオン
アミド（１５９mg、７２％）をオフホワイトの固体として得た。融点２２０〜２
２２℃；EI-HRMS m/e C20H22N2O2S （M+）の計算値354.1402、実測値 354.1388
【００９７】 実施例７ ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）フ
ェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００９８】
【化２２】
【００９９】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【０１００】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【０１０１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、１−ジメチルアミノ−２−プ
ロピン（０．５４mL、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴン
で脱気し、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニルホス
フィン）塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に反応
を７０℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮
した。残渣を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１
×２０mL）で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル（１×１２０mL）で逆抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００
メッシュ、クロロホルム／メタノール：９５／５）に付して、３−シクロペンチ
ル−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオ
ン酸メチルエステル（５７２mg、９１％）を琥珀色の油状物として得た。EI-HRM
S m/e C20H27NO3 （M+）の計算値313.2051、実測値 312.1850
【０１０２】 メタノール（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（
３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステ
ル（５６３mg、１．８０mmol）の溶液を、水酸化リチウム（８６２mg、２０．５
mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応
を真空下で濃縮した。残渣を水（４０mL）で希釈した。この溶液を濃塩酸でｐＨ
＝５に酸性化し、次に酢酸エチル（１×４０mL）及びクロロホルム／メタノール
（３：２、１×５０mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−〔４−（
３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（４５６mg、
８４％）を褐色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H25NO2 （M+）の計算値29
9.1885、実測値 299.1885
【０１０３】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（１５０mg、０．５０mmol）
、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、トリエチルアミン（
０．２１mL、１．５０mmol）及び２−アミノチアゾール（８６mg、０．８６mmol
）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この時点で反応を塩化メチレン（１０mL）
で希釈した。この溶液を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×
１０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。水層を塩
化メチレン（１×１０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Me
rck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、塩化メチレン／メタノール：９
５／５）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロ
パ−１−イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３
７mg、１９．３％）を白色の固体として得た。融点１６４〜１６７℃；EI-HRMS
m/e C22H27N3OS （M+）の計算値381.1874、実測値 381.1879
【０１０４】 実施例８ ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニ
ル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【０１０７】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【０１０８】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１６mg、２．０mmol）及びト
リエチルアミン（２mL、０．０１mmol）の溶液を、４−プロパ−２−イニルモル
ホリン（６２６mg、５．０mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで
脱気し、次にヨウ化銅（１０mg、０．０５mmol）及びビス（トリフェニルホスフ
ィン）塩化パラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）で処理した。次に反応を
７０℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（４０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL
）で希釈した。水層を酢酸エチル（１×４０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽
出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
k Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン：６０／４
０）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−モルホリン−４−イルプ
ロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（５８２mg、８２％
）を琥珀色の油状物として得た。EI-HRMS m/e C22H29NO3 （M+）の計算値355.21
47、実測値 355.2150
【０１０９】 メタノール（１０mL）と水（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（
３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸メチル
エステル（５７５mg、１．６２mmol）の溶液を、水酸化リチウム（７７８mg、１
８．５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。この時点で、
反応を真空下で濃縮した。残渣を水（４０mL）で希釈した。この溶液を濃塩酸で
ｐＨ＝５に酸性化し、次に酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。次に合わせた
有機抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−〔４
−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（
６０１mg、定量）を明褐色の油状物として得た。EI-HRMS m/e C21H27NO3 （M+）
の計算値341.1990、実測値 341.1996
【０１１０】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（３−モルホリン
−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕プロピオン酸（１７１mg、０．５０
mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、トリエチルア
ミン（０．２１mL、１．５０mmol）及び２−アミノチアゾール（８６mg、０．８
６mmol）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この時点で反応を塩化メチレン（１
０mL）で希釈した。この溶液を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液
（１×１０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。水
層を塩化メチレン（１×１０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／メタノール
：９８／２）に付して、３−シクロペンチル−２−〔４−（３−モルホリン−４
−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオン
アミド（１５１mg、７１．２％）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H29 N3O2S （M+）の計算値423.1980、実測値 423.1980
【０１１１】 実施例９ ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−２−イルエチニルフェニル）−Ｎ−
チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【０１１４】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【０１１５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．９７mmol）及び
トリエチルアミン（４mL、０．０２mmol）の溶液を、２−エチニルピリジン（３
４５mg、３．３４mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで１０分間
脱気し、次にヨウ化銅（１６８mg、０．８８mmol）及びビス（トリフェニルホス
フィン）塩化パラジウム（II）（３０５mg、０．４４mmol）で処理した。次に反
応を７０℃で１．５時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４
００メッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）に付して、３−シクロペン
チル−２−（４−ピリジン−２−イルエチニルフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル（９００mg、９７％）を黄色の油状物として得た。EI-HRMS m/e C22H23NO2 （M+）の計算値333.1728、実測値 333.1724
【０１１６】 メタノール（５mL）、水（２mL）とテトラヒドロフラン（１mL）中の３−シク
ロペンチル−２−（４−ピリジン−２−イルエチニルフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル（９３０mg、２．７９mmol）の溶液を、水酸化リチウム（８０mg、
１．９０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で６０時間撹拌した。この時点
で、追加の水酸化リチウム（１００mg、２．３８mmol）を加えた。反応を２５℃
で３時間撹拌した。この時点で反応を水（１０mL）で希釈し、次に真空下で濃縮
した。得られた水層を酢酸エチル（２×１０mL）で洗浄し、１N塩酸水溶液で酸
性化し、次に酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−
２−（４−ピリジン−２−イルエチニルフェニル）プロピオン酸（８７３mg、９
８％）を琥珀色の固体として得た。融点１４３〜１４７℃；EI-HRMS m/e C21H21 NO2 （M+）の計算値319.1572、実測値 319.1580
【０１１７】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−２−イ
ルエチニルフェニル）プロピオン酸（１５０mg、０．４７mmol）、ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、トリエチルアミン（０．２０mL、１
．４１mmol）及び２−アミノチアゾール（７５mg、０．７５mmol）の溶液を２５
で１８時間撹拌した。この時点で反応を水（１０mL）で希釈した。有機相を分離
し、１N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水
層をそれぞれ塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：６０
／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−２−イルエチニ
ルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（１３４mg、７１％
）を淡黄色の固体として得た。融点１８５〜１８７℃；EI-HRMS m/e C24H23N3OS
（M+）の計算値401.1561、実測値 401.1555
【０１１８】 実施例１０ ３−シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−イルエチニルフェニル）−Ｎ
−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０１１９】
【化２５】
【０１２０】 −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミ
ン（１１．２mL、８０．１３mmol）の溶液を、ヘキサン（３２mL、８０．１３mm
ol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。この溶液を−７８℃で３
０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８８mL）と１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（２９mL）中の（４−ヨード
フェニル）酢酸（９．６７ｇ、３６．９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌した。この時点で反応をヨードメチルシクロペンタン（８
．５３ｇ、４０．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温め、
２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応混合物を水（５mL）でクエンチし、
次に真空下で濃縮した。残渣を水（８００mL）で希釈し、次に濃塩酸でｐＨ＝２
に酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×８００mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１×６００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×６００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキ
サン／酢酸エチル：５０／５０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ヨ
ードフェニル）プロピオン酸（７．３４ｇ、５７．８％）を白色の固体として得
た。融点１０５〜１０７℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2 （M+）の計算値344.0273、
実測値 344.0275
【０１２１】 メタノール（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ヨードフェニル
）プロピオン酸（７．１８ｇ、２０．８６mmol）の溶液を、触媒量の濃硫酸（７
滴）で処理した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１×４００mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．２
４ｇ、９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。融点５１〜５４℃；EI-H
RMS m/e C15H19IO2 （M+）の計算値358.0429、実測値 358.0419
【０１２２】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−
ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７１９mg、２．０１mmol）及び
トリエチルアミン（３mL、０．０１５mmol）の溶液を、５−エチニルピリミジン
（２３０mg、２．２１mmol）で処理した。得られた反応混合物をアルゴンで１０
分間脱気し、次にヨウ化銅（９２mg、０．４８mmol）及びビス（トリフェニルホ
スフィン）塩化パラジウム（II）（１６９mg、０．２４mmol）で処理した。反応
を２５℃で１８時間撹拌し、次に６７℃で２時間加熱した。この時点で反応を２
５℃に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Sili
ca gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）に
付して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−イルエチニルフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル（４４０mg、６６％）を橙色の油状物として得
た。EI-HRMS m/e C21H22N2O2 （M+）の計算値334.1681、実測値 334.1681
【０１２３】 メタノール（３mL）、水（２mL）とテトラヒドロフラン（０．５mL）中の３−
シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−イルエチニルフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル（４４０mg、１．３２mmol）の溶液を、水酸化リチウム（３
８mg、０．９０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で６０時間撹拌した。こ
の時点で、追加の水酸化リチウム（３８mg、０．９０mmol）を加えた。反応を２
５℃で４時間撹拌した。この時点で反応を水（５mL）で希釈し、次に真空下で濃
縮した。得られた水層を酢酸エチル（２×１０mL）で洗浄し、１N塩酸水溶液で
酸性化し、次に酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル
−２−（４−ピリミジン−５−イルエチニルフェニル）プロピオン酸（３９０mg
、９２％）を琥珀色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C20H20N2O2 （M+）の計
算値320.1524、実測値 320.1526
【０１２４】 塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−
イルエチニルフェニル）プロピオン酸（１５０mg、０．５３mmol）、ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスファート（３７６mg、０．８５mmol）、トリエチルアミン（０．２２mL、
１．５９mmol）及び２−アミノチアゾール（８５mg、０．８５mmol）の溶液を２
５で１８時間撹拌した。この時点で反応を水（１０mL）で希釈した。有機相を分
離し、１N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
水層をそれぞれ塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン／酢酸エチル：６
０／４０）に付して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−イルエ
チニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（１０２mg、５
４％）を白色の固体として得た。融点１４９〜１５１℃；EI-HRMS m/e C23H22N4 OS （M+）の計算値402.1514、実測値 402.1516
【０１２５】 実施例Ａ 下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により調製できる。 成分 １錠剤当たりのmg 式Ｉの化合物 １０．０〜１００．０ 乳糖 １２５．０ トウモロコシデンプン ７５．０ タルク ４．０ ステアリン酸マグネシウム １．０
【０１２６】 実施例Ｂ 下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により調製できる。 成分 １カプセル剤当たりのmg 式Ｉの化合物 ２５．０ 乳糖 １５０．０ トウモロコシデンプン ２０．０ タルク ５．０
【０１２７】 生物活性例：インビトロのグルコキナーゼ活性 グルコキナーゼアッセイ：グルコース−６−リン酸の産生を、共役酵素として
Leuconostoc mesenteroidesに由来するグルコース−６−リン酸デヒドロゲナー
ゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１kunits/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis
, IN）によるＮＡＤＨの発生と、共役させることにより、グルコキナーゼ（ＧＫ
）をアッセイした（スキーム２）。
【０１２８】
【化２６】
【０１２９】 ヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳ
Ｔ−ＧＫ）〔Liang et al, 1995〕としてE. coli に発現させ、製造会社（Amers
ham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を使用して、
グルタチオン−セファロース 4Bアフィニティーカラム上でクロマトグラフィー
により精製した。以前の研究により、生来（native）ＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素
特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al, 1995; Neet et a
l., 1990）。
【０１３０】 アッセイは、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウエル組織培養プレート
中、最終インキュベーション容量１２０μlで２５℃において実施した。インキ
ュベーション混合物は、２５mM Hepes緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ
、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2
、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬剤又は１
０％ＤＭＳＯ、１８unit/ml Ｇ６ＰＤＨ及びＧＫを含有した（下記を参照）。有
機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ
−グルコース及びHepes以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物を
ＤＭＳＯに溶解し、ＧＳＴ−ＧＫを除いた容量１２μlのインキュベーション混
合物に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250
マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, C
A）の温度制御チャンバー内で、１０分間プレインキュベートして、温度平衡を
得て、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μlを加えて反応を開始させた。
【０１３１】 酵素を加えた後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmにおける光学濃度（ＯＤ）
の増加が、１０分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なＧＳ
Ｔ−ＧＫを加えて、１０％ＤＭＳＯを含有するが、試験化合物を含有しないウエ
ル中での、１０分間にわたるインキュベーションの間にＯＤ340を０．０８から
０．１ユニットへ増加させた。予備実験は、ＧＫ活性を５倍増加させる活性物質
の存在下においてさえも、ＧＫ反応がこの時間の間は直線状であったことを確立
した。対照ウエルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性物質を含有するウエルの活性と比
較し、ＧＫ活性を５０％増加させる活性物質の濃度、すなわちＳＣ1.5を計算し
た。合成実施例に記載された式Ｉで示された化合物は、全て、３０μM以下のＳ
Ｃ1.5を有した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１１月１日（２００２．１１．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒは、水素；低級アルキル；ヒドロキシ低級アルキル；低級アルコキシ低級ア
ルキル；下記式：
【化２】 炭素原子５若しくは６個を含む、非置換若しくはヒドロキシ置換シクロアルキル
環；硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるへテロ環原子１〜３個を含む
５員若しくは６員飽和複素環；又は硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択され
るへテロ原子１〜３個を環に含み、環炭素原子で結合されている非置換５員若し
くは６員ヘテロ芳香族環であり； Ｒ3は、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルであり； Ｒ4は、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている、非置換又はモノ
置換の、５員又は６員ヘテロ芳香族環（ここで、５員又は６員ヘテロ芳香族環は
、硫黄、酸素又は窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含み、そのうちのヘ
テロ原子１個が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；上記モノ置換ヘテロ芳
香族環が、上記結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アル
キル、ハロ、ニトロ、シアノ、下記式：
【化３】 からなる群より選択される置換基によりモノ置換されている）であり； ｎは１又は２の整数であり； ｍは０、１、２、３又は４であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立して水素若しくは低級アルキルであるか
；又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、硫黄、酸素若
しくは窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含む、５員若しくは６員ヘテロ
芳香族環を形成し、そして *は、不斉炭素原子中心を意味する〕で示される化合物、又はその薬学的に許
容されうる塩。
【化４】 （式中、Ｒ及びＲ3は請求項１と同義である）で示される化合物を、式XI：
【化５】 （式中、Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物に縮合して、式Ｉ：
【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を調製する
ことを含む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C033 AD15 AD17 AD20 4C063 AA01 BB09 CC62 DD12 DD29 DD54 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZC02 ZC35

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒは、水素；低級アルキル；ヒドロキシ低級アルキル；低級アルコキシ低級ア
    ルキル；下記式： 【化２】 炭素原子５若しくは６個を含む、非置換若しくはヒドロキシ置換シクロアルキル
    環；硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるへテロ環原子１〜３個を含む
    ５員若しくは６員飽和複素環；又は硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択され
    るへテロ原子１〜３個を環に含み、環炭素原子で結合されている非置換５員若し
    くは６員ヘテロ芳香族環であり； Ｒ3は、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキルであり； Ｒ4は、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている、非置換又はモノ
    置換の、５員又は６員ヘテロ芳香族環（ここで、５員又は６員ヘテロ芳香族環は
    、硫黄、酸素又は窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含み、そのうちのヘ
    テロ原子１個が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；上記モノ置換ヘテロ芳
    香族環が、上記結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アル
    キル、ハロ、ニトロ、シアノ、下記式： 【化３】 からなる群より選択される置換基によりモノ置換されている）であり； ｎは１又は２の整数であり； ｍは０、１、２、３又は４であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立して水素若しくは低級アルキルであるか
    ；又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、硫黄、酸素若
    しくは窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含む、５員若しくは６員ヘテロ
    芳香族環を形成し、そして *は、不斉炭素原子中心を意味する〕で示される化合物、又はその薬学的に許
    容されうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が、シクロペンチルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4が、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている
    、非置換又はモノ置換の５員ヘテロ芳香族環（ここで、５員ヘテロ芳香族環は、
    硫黄、酸素又は窒素から選択されるヘテロ原子１〜３個を含み、そのうちのヘテ
    ロ原子１個が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；上記モノ置換ヘテロ芳香
    族環が、上記結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキ
    ル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ7、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8及び−
    （ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｒ6からなる群より選択される置換基によりモノ置換されて
    いる）であり、そしてｎ、ｍ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１と同義である、請求
    項１又は２のいずれか記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている
    チアゾリルであり、上記チアゾリルが、上記結合炭素原子と隣接する以外の環炭
    素原子上の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）m−ＯＲ6 、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（
    Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8及び−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｒ6からなる群より選択される
    置換基によりモノ置換され、そしてｎ、ｍ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１と同義
    である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている
    チアゾリルであり、上記チアゾリルが、上記結合炭素原子と隣接する以外の環炭
    素原子上の位置で、置換基−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7によりモノ置換され、
    そしてｍ及びＲ7が請求項１と同義である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が、表示されるアミノ基に環炭素原子で結合されている
    非置換チアゾリルである、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒが、水素又は低級アルキルである、請求項１〜６のいずれ
    か一項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒが、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシ低級アル
    キルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒが、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ1，Ｒ2）であり、そしてｎ、Ｒ1 及びＲ2が請求項１と同義である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒが、炭素原子５又は６個を含む、非置換又はヒドロキシ
    置換シクロアルキル環である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒが、酸素及び窒素からなる群より選択されるへテロ原子
    １又は２個を含む、５員又は６員飽和複素環である、請求項１〜６のいずれか一
    項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒが、環炭素原子で結合され、硫黄、窒素及び酸素からな
    る群より選択されるへテロ原子１又は２個を環に含む、非置換５員又は６員ヘテ
    ロ芳香族環である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3がシクロペンチルであり；Ｒ4が、表示されるアミノ基
    に環炭素原子で結合されている非置換チアゾリルであるか、又は上記結合炭素原
    子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、基−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7（
    ここで、Ｒ7及びｍは請求項１と同義である）によりモノ置換されている当該チ
    アゾリルであり；そしてＲが、水素、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
    低級アルキル、ヒドロキシ置換シクロヘキシル、非置換ピリジル、非置換ピリミ
    ジニル又は基−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ1，Ｒ2）（ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ
    独立して、低級アルキル基を意味するか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になったモルホリノであり、そしてｎは１である）である、
    請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ３−シクロペンチル−２−（４−エチニルフェニル）−Ｎ
    −チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニ
    ル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−１−
    イニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェ
    ニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェ
    ニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ２−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）
    フェニル〕プロピオニルアミノ｝チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロパ−１−イニル）
    フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル）
    フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イ
    ニル）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−２−イルエチニルフェニル）−Ｎ
    −チアゾール−２−イルプロピオンアミド、及び ３−シクロペンチル−２−（４−ピリミジン−５−イルエチニルフェニル）−
    Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドからなる群より選択される、請求項
    １〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に
    許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合
    物を、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることを含む、請
    求項１５記載の医薬組成物の調製方法。
  17. 【請求項１７】 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４
    のいずれか一項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 II型糖尿病の処置又は予防のための、請求項１〜１４のい
    ずれか一項記載の化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 II型糖尿病の処置又は予防用の薬剤を調製するための、請
    求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 II型糖尿病の予防又は治療上の処置の方法であって、請求
    項１〜１４のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方
    法。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって
    、式Ｘ： 【化４】 （式中、Ｒ及びＲ3は請求項１と同義である）で示される化合物を、式XI： 【化５】 （式中、Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物に縮合して、式Ｉ： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を調製する
    ことを含む方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２１記載の方法により調製される化合物。
  23. 【請求項２３】 上記で定義された発明。
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