BRPI0612996A2 - ativadores de urÉia glucocinase - Google Patents

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Anthony Murray
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Marit Kristiansen
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Abstract

Patente de Invenção: ATIVADORES DE URÉIA GLUCOCINASE. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula geral (1) em que os substituintes são definidos mais no pedido de patente, bem como suas modalidades adicionais descritas nas modalidades anexas. A presente invenção também provê uso dos compostos da invenção para preparação de um medicamento para o tratamento de várias doenças, por exemplo, para o tratamento de diabetes do tipo 2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ATIVADORESDE URÉIA GLUCOCINASE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a ativadores de uréia glucocinase eseu uso em tratamento de doenças variadas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A glucocinase (GK) é uma das quatro hexocinases que são encon-tradas em mamíferos [Colowick, S.P. em The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, Ed.)Academic Press, Nova York, N.Y., páginas 1-48, 1973]. A hexocinase catalisa aprimeira etapa no metabolismo de glicose, isto é, a conversão de glicose emglicose-6-fosfato. A glucocinase tem uma distribuição celular limitada, sendoencontrada principalmente em células P pancreátivas e células parenquimaisdo fígado. Ainda, a GK é uma enzima de controle de taxa para metabolismo deglicose nesses dois tipos de células que são conhecidas desempenhar papéiscríticos em homeostase de glicose do corpo todo [Chipkin, S. R., Kelly, K. L. eRuderman, N. B. em Josliris Diabetes (C. R. Khan e G. C.Wier, eds.), Lea eFebiger, Philadelphia, Pa., páginas 97-115, 1994]. A concentração de glicosena qual GK demonstra atividade médio-máxima é aproximadamente 8 mM. Asoutras três hexocinases são saturadas com glicose em concentrações muitomenores (< 1 mM). Deste modo, o fluxo de glicose através do curso de GK au-menta conforme a concentração de glicose no sangue aumenta de níveis em"jejum (5 mM) para pós-prandiais (=10-15 mM) seguindo uma refeição contendocarboidrato [Printz, R. G., Magnuson, M. A. e Granner, D. K. em Ann. Rev. Nu-trition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier e D. B. McCormick, eds.), Annual Revi-ew, Inc., Palo Alto, Calif., páginas 463-496, 1993]. Essas constatações contri-buíram durante uma década atrás para a hipótese de que GK funciona comoum sensor de glicose em células (3 e hepatócitos (Meglasson, M. D. e Mats-chinsky, F. M., Amer. J..PhysioL 246, E1-E13, 1984). Nos últimos anos, estu-dos em animais transgênicos confirmaram que GK desempenha realmente umpapel crítico em homeostase de glicose do corpo todo. Animais que não ex-pressam GK morrem dentro de dias do nascimento com diabetes severa en-quanto animais superexpressando GK têm tolerância à glicose aperfeiçoada(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. e outros, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu,E., Bosch, F. e outros, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Um aumento em ex-posição de glicose é acoplado através de GK em células P para secreção deinsulina aumentada e em hepatócitos para deposição de glicogênio aumentadae talvez produção de glicose menor.
A constatação de que diabetes de início na maturidade do tipo Il dojovem (MODY-2) é causada por perda de mutações de função no gene de GKsugere que GK também funciona com um sensor de glicose em seres humanos(Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. e outros, Biochem. J. 309, 167-173, 1995).Evidência adicional apoiando um papel importante para GK na regulagem demetabolismo de glicose em seres humanos foi provida pela identificação depacientes que expressam uma forma mutante de GK com atividade enzimáticaaumentada. Esses pacientes exibem uma hipoglicemia em jejum associadacom um nível inapropriadamente elevado de insulina no plasma (Glaser, B.,Kesavan, P., Heyman, M. e outros, New England J. Med. 338, 226-230, 1998).
Embora mutações do gene de GK não são encontradas na maioria de pacien-tes com diabetes tipo 2, compostos que ativam GK e , então, aumentam a sen-sibilidade do sistema sensor de GK serão ainda úteis no tratamento da hipergli-cemia característica de todos os tipos de diabetes 2. Ativadores de glucocinasevão aumentar o fluxo de metabolismo de glicose em células P e hepatócitos,que será acoplado à secreção de insulina aumentada. Tais agentes seriam Ci-teis para tratamento de diabetes tipo II. Vários ativadores de GK são conheci-dos, vide, por exemplo, US 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.), WO2003/055482 (Novo Nordisk A/S) e WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S). Odiabetes é caracterizado por um metabolismo de glicose prejudicado se mani-festando dentre outras coisas por um nível de glicose no sangue elevado empacientes diabéticos. Defeitos básicos levam a uma classificação do diabetesem dois grupos principais: diabetes Tipo 1, ou diabetes mellitus insulina-dependente (IDDM), que surge quando pacientes não têm células P produzindoinsulina em suas glândulas pancreáticas, e diabetes Tipo 2, ou diabetes melli-tus não-insulina dependente (NIDDM), que acontece em pacientes com umafunção de célula P prejudicada além de uma série de outras anormalidades.Os pacientes diabéticos do tipo 1 são atualmente tratados com insu-lina, enquanto a maioria dos pacientes diabéticos do tipo 2 é tratada ou comsulfoniluréias que estimulam funcionamento da célula 3 ou com agentes queaumentam a sensibilidade do tecido dos pacientes com relação à insulina oucom insulina. Dentre os agentes aplicados para aumentar a sensibilidade dotecido com relação á insulina metformina é um exemplo representativo.
Mesmo que sulfoniluréias sejam amplamente usadas no tratamentode NIDDM esta terapia é, na maioria dos casos, não-satisfatória: em um grandenúmero de pacientes NIDDM sulfoniluréias não bastam para normalizar os ní-veis de açúcar no sangue e os pacientes estão, então, sob risco de adquirircomplicações diabéticas. Também, muitos pacientes gradualmente perdem suahabilidade em respem quer a tratamento com sulfoniluréias e são então gradu-almente forçados a tratamento com insulina. Esta mudança do paciente de a-gentes orais hipoglicêmicos para terapia de insulina é geralmente atribuída àexaustão das células p em pacientes NIDDM.
Em indivíduos normais, bem como em indivíduos diabéticos, o fíga-do produz glicose a fim de evitar hipoglicemia. Esta produção de glicose é deri-vada ou da liberação da glicose de depósitos de glicogênio ou de gluconeogê-nese, que é uma síntese intracelular de novo de glicose. No diabetes tipo 2, noentanto, a regulação de produção de glicose hepática é pobremente controladae é aumentada, e pode ser dobrada após uma noite em jejum. Além disso,nesses pacientes existe uma forte correlação entre os níveis de glicose noplasma em jejum aumentados e a taxa de produção de glicose hepática. Simi-larmente, produção de glicose hepática será aumentada no diabetes tipo 1, sea doença não for apropriadamente controlada pelo tratamento com insulina.
Uma vez que formas existentes de terapia de diabetes não levam a controleglicêmico suficiente e então são insatisfatórias, há uma demanda maior quandoa novas abordagens terapêuticas. Aterosclerose, uma doenças das artérias, éreconhecida ser a principal causa de morte nos Estados Unidos e Europa Oci-dental. A seqüência patológica que leva à aterosclerose e doença cardíaca o-clusiva é bem-conhecida. O primeiro estágio nesta seqüência é a formação de"estrias gordurosas" nas artérias carótidas, coronárias e cerebrais e na aorta.Essas lesões são de cor amarela devido à presença de depósitos de Iipfdeoencontrados principalmente dentro de células musculares lisas e em macrófa-gos da camada intimai das artérias e aorta. Ainda, é postulado que a maioriado colesterol encontrado dentro das estrias gordurosas, por sua vez, dá origemao desenvolvimento de "placa fibrosa", que consiste em células musculareslisas intimais acumuladas carregadas com lipídeo e circundadas por lipídeoextracelular, colágeno, elastina e proteoglicanos. As células mais matriz for-mam uma coberta fibrosa que cobre um depósito mais profundo de restos celu-lares e mais lipídeo extracelular. O lipídeo é principalmente colesterol livre eesterificado. A placa fibrosa se forma lentamente, e é provável de no devidotempo se tornar calcificada e necrótica, avançando para a "lesão complicada"que é responsável pela oclusão arterial e tendência à trombose mural e es-pasmo de músculo arterial que caracterizam aterosclerose avançada. Evidên-cia epidemiológica estabeleceu assertativamente hiperlipidemia como um fatorde risco primário em causar doença cardiovascular (CVD) devido à ateroscle-rose. Nos últimos anos, líderes da profissão médica puseram ênfase renovadana diminuição dos níveis de colesterol no plasma, e colesterol de lipoproteínade baixa densidade em particular, como uma etapa essencial em prevenção deCVD. Os limites superiores de "normal" são agora conhecidos ser significante-mente menores do que até agora estimado. Como um resultado, grandes seg-mentos de populações Ocidentais estão conscientes de estar sob alto riscoparticular. Fatores de risco independentes incluem intolerância à glicose, hiper-trofia ventricular esquerda, hipertensão e ser do sexo masculino. Doença cardi-ovascular é especialmente prevalente dentre indivíduos diabéticos, pelo menosem parte por causa da existência de fatores de risco independentes múltiplosnesta população. Tratamento bem-sucedido de hiperlipidemia na populaçãogeral, e em indivíduos diabético em particular, é então de importância médicaexcepcional.
Hipertensão (ou pressão sangüínea alta) é uma condição que acon-tece na população humana como um sintoma secundário a vários outros dis-túrbios tal como estenose da artéria renal, feocromocitoma ou distúrbios endó-crinos. No entanto, hipertensão é também evidenciada em muitos pacientesnos quais o agente ou distúrbio causador é desconhecido. Embora tal hiperten-são "essencial" seja freqüentemente associada com distúrbios tal como obesi-dade, diabetes e hipertrigliceridemia, a relação entre esses distúrbios não foielucidada. Adicionalmente, muitos pacientes mostram os sintomas de pressãosangüínea alta na ausência completa de quaisquer outros sinais de doença oudistúrbio.
Sabe-se que hipertensão pode levar diretamente à falência cardía-ca, falência renal e derrame (hemorragia cerebral). Essas condições são capa-zes de causar morte a curto prazo em um paciente. A hipertensão pode tam-bém contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose e doença coronária.Essas condições gradualmente enfraquecem um paciente e podem levar àmorte a longo prazo.
A causa exata para hipertensão essencial é desconhecida, emboravários fatores sejam acreditados contribuir para o início da doença. Dentre taisfatores estão estresse, emoções incontroladas, liberação de hormônio desregu-Iada (o sistema renina, angiotensina aldosterona), sal em excesso e água devi-do ao mau funcionamento do rim, espessamento de parede e hipertrofia davasculatura resultando em vasos sangüíneos com constrição e fatores genéticos.
O tratamento de hipertensão essencial tem sido empreendido tendoos fatores acima em mente. Então, a faixa ampla de beta-bloqueadores, vaso-constritores, inibidores de enzima de conversão de angiotensina e similar foidesenvolvida e comercializada como anti-hipertensivos. O tratamento de hiper-tensão utilizando esses compostos provou ser benéfico na prevenção de morteem intervalo curto tal como falência cardíaca, falência renal e hemorragia cere-bral. No entanto, o desenvolvimento de aterosclerose ou doença cardíaca devi-do à hipertensão durante um longo período de tempo permanece um problema.Isto implica que embora pressão sangüínea alta esteja sendo reduzida, a causabásica de hipertensão essencial não está respem quendo a este tratamento. Ahipertensão foi associada com níveis de insulina no sangue elevados, umacondição conhecida como hiperinsulinemia. Insulina, um hormônio peptídeocujas ações primárias são promover utilização de glicose, síntese de proteína ea formação e armazenamento de lipídeos neutros, também age para promovercrescimento de célula vascular e aumentar a retenção de sódio renal, dentreoutras coisas. Essas últimas funções podem ser realizadas sem afetar os ní-veis de glicose no sangue e são causas conhecidas de hipertensão. Cresci-mento vascular periférico, por exemplo, pode causar constrição de capilaresperiféricos, enquanto retenção de sódio aumenta o volume de sangue. Destemodo, diminuição de níveis de insulina em hiperinsulinêmicos pode prevenircrescimento vascular anormal e retenção de sódio causadas por níveis de insu-lina altos e então aliviar hipertensão.
Hipertrofia cardíaca é um fator de risco significante no desenvolvi-mento de morte súbita, infarto do miocárdio e falência cardíaca congestiva. Es-ses eventos cardíacos são devidos, pelo menos em parte, à susceptibilidadeaumentada a dano miocardial após isquemia e reperfusão, que pode acontecerem paciente externo bem como locais perioperatórios. Há uma necessidademédica não-satisfeita em prevenir ou minimizar resultados perioperatórios mio-cardiais adversos, particularmente infarto do miocárdio perioperatório. Ambascirurgias não-cardíacas e cardíacas estão associadas com riscos substanciaispara infarto do miocárdio ou morte. Cerca de 7 milhões de pacientes sofrendocirurgia não-cardíaca são considerados estar sob risco, com incidências demorte perioperatória e sérias complicações cardíacas tão altas quanto 20-25%em algumas séries. Ainda, dos 400.000 pacientes sofrendo cirurgia de by-passcoronário anualmente, infarto do miocárdio perioperatório é estimado acontecerem 5% e morte em 1-2%. Atualmente não há nenhuma terapia de fármacones-ta área que reduza dano a tecido cardíaco de isquemia miocardial perioperató-ria ou aumente a resistência cardíaca a episódios isquêmicos. Tal terapia éantecipada ser salvadora de vida e reduz hospitalizações, aumenta a qualidadede vida e reduz custos de cuidado com saúde gerais de pacientes de alto risco.A obesidade é um fator de risco bem-conhecido para o desenvolvimento demuitas doenças muito comuns tal como aterosclerose, hipertensão e diabetes.A incidência de pessoas obesas e então também dessas doenças está aumen-tando em todo o mundo industrializado. Com exceção de exercício, dieta e res-trição alimentar nenhum tratamento farmacológico convincente para reduçãode peso do corpo existe atualmente eficaz e aceitavelmente. No entanto, devi-do ao seu efeito indireto, mas importante, como um fator de risco em doençasmortais e comuns, será importante encontrar tratamento para obesidade e/oumeios de regulagem do apetite.
O termo obesidade implica um excesso de tecido adiposo. Nestecontexto obesidade é melhor vista como qualquer grau de adiposidade em ex-cesso que ofereça um risco de saúde. A divisão entre indivíduos normais e o-besos pode ser apenas aproximada, mas o risco de saúde oferecido pela obe-sidade é provavelmente uma seqüência contínua com adiposidade aumentada.
O estudo de Framingham demonstrou qüe um excesso de 20% sobre o pesodesejado claramente oferecia um risco de morte (Mann, G.V., N. Erigi. Med.291:226, 1974). Nos Estados Unidos um painel de consenso do NationalInstituites of Health sobre obesidade concordou que 20% de aumento em pesorelativo ou um índice de massa corpórea (BMI = peso do corpo em quilogramasdividido pelo quadrado da altura em metros) acima de 85 por cento para adul-tos jovens constitui um risco de saúde. Através do uso desses critérios 20 a 30por cento de homens adultos e 30 a 40 por cento de mulheres adultas nos Es-tados Unidos são obesos (NIH, Ann. Intern. Med. 103:147, 1985).
Até mesmo obesidade leve aumenta o risco de morte prematura,diabetes, hipertensão, aterosclerose, doença da vesícula biliar e certos tipos decâncer. No mundo ocidental industrializado a prevalência de obesidade aumen-tou significantemente em algumas décadas passadas. Por causa da alta preva-lência de obesidade e suas conseqüências para a saúde, sua prevenção e tra-tamento devem ser uma prioridade de saúde pública alta.
Quando a ingestão de energia excede o gasto, as calorias em ex-cesso são armazenadas em tecido adiposo, e se este equilíbrio positivo líquidofor prolongado, obesidade resulta, isto é, existem dois componentes para equi-líbrio de peso, e uma anormalidade em qualquer lado (ingestão ou gasto) podelevar à obesidade. A regulagem de comportamento alimentar é incompletamen-te compreendida. Até certo ponto o apetite é controlado por áreas separadasno hipotálamo: um centro de alimentação no núcleo ventrolateral do hipotálamo(VLH) e um centro de saciedade no hipotálamo ventromedial (VMH). O córtexcerebral recebe sinais positivos do centro de alimentação que estimulam co-mer, e o centro de saciedade modula este processo enviando impulsos inibido-res para o centro de alimentação. Vários processos reguladores severos po-dem influenciar esses centros hipotalâmicos. O centro de saciedade pode serativado por aumentos em glicose e/ou insulina no plasma que seguem umarefeição. Distensão gástrica induzida por refeição é outro fator inibdor possível.Adicionalmente os centros hipotalâmicos são sensíveis a catecolaminas, e es-timulação beta adrenérgica inibe comportamento de comer. Por fim, o córtexcerebral controla o comportamento de comer, e impulsos do centro de alimen-tação para o córtex cerebral são apenas uma informação. Fatores psicológicos,sociais e genéticos também influenciam a ingestão de comida.
No momento uma variedade de técnicas está disponível para reali-zar perda de peso inicial. Infelizmente, perda de peso inicial não é um objetivoterapêutico ótimo. Do contrário, o problema é que a maioria dos pacientes Obe-sos eventualmente recupera o seu peso. Um meio eficaz para estabelecer e/ousustentar perda de peso é o desafio maior no tratamento de obesidade hoje.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção provê um composto de fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que os substituintes são definidos abaixo, bem como suas modalidadesadicionais descritas nas modalidades anexas.
A presente invenção também provê uso dos compostos da invençãopara preparação de um medicamento para o tratamento de várias doenças, porexemplo, para o tratamento de diabetes tipo 2.
DEFINIÇÕES
Nas fórmulas estruturais dadas aqui e em todo do presente relatóriodescritivo, os termos que seguem têm o significado indicado:O termo "opcionalmente substituído" conforme aqui usado significaque a porção que é opcionalmente substituída é ou não-substituída ou substitu-ída com um ou mais dos substituintes especificados. Quando a porção emquestão é substituída com mais de um substituinte, o substituintè pode ser i-gual ou diferente.
O termo "adjacente" conforme aqui usado diz respeito às posiçõesrelativas de dois átomos ou variáveis, esses dois átomos ou variáveis comparti-lhando uma ligação ou uma variável precedendo ou sucedendo a outra em umaespecificação de variável. A título de exemplo, "átomo A adjacente a átomo B"significa que os dois átomos A e B compartilham uma ligação.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "per-halometila" significa trifluormetila, triclorometila, tribro-mometila ou triiodometila.
O uso de prefixos desta estrutura: Cx.y-alquila, Cx.y-alquenila, Cx.y-alquimia, Cx.y-cicloalila ou Cx.y-cicloalquil-Cx.y-alquenila- e similar designa radi-cal do tipo designado tendo de a partir de χ a y átomos de carbono.
O termo "alquila" conforme aqui usado, sozinho ou em combinação,refere-se a um radical hidrocarbono monovalente saturado de cadeia reta ouramificada tendo de a partir de um a dez átomos de carbono, por exemplo, gru-pos Ci-s-alquila ou Ci-6-alquila. Grupos Ci-8 alquila e grupos Ci-6-alquila típicosincluem, mas não estão limitados a, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, isobütila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 4-metilpentila, neopentila, n-pentila, n-hexila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila e similar. O termo "Ci-8-alquila" conformeaqui usado também inclui C3-8-alquila secundária e C4.8-alquila terciária. O ter-mo "Ci-6-alquila" conforme aqui usado também inclui C3.6-alquila secundária eC4-6-alquila terciária.
O termo "alquenila" conforme aqui usado, sozinho ou em combina-ção, refere-se a um radical hidrocarbono monovalente de cadeia reta ou ramifi-cada contendo de a partir de dois a dez átomos de carbono e pelo menos umaligação dupla carbono-carbono, por exemplo, C2-8 alquenila ou C2-6-alquenila.Grupos C2-8-a'quenila e grupos C2-6-alquenila típicos incluem, mas não estãolimitados a, vinila, 1-propenila, 2-propenila, iso-propenila, 1,3-butadienila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-1-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 3-metil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila,2,4-hexadienila, 5-hexenila e similar.
O termo "alquinila" conforme aqui usado sozinho ou em combinaçãorefere-se a um radical hidrocarbono monovalente reto ou ramificado contendode a partir de dois a dez átomos de carbono e pelo menos uma ligação triplacarbono-carbono, por exemplo, C2-e-alquinila ou C2-6~cilquinÍla. Grupos C2-8"alquinila e grupos C2-6-alquinila típicos incluem, mas não estão limitados a, eti-nila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1 -pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, Ί-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 5-hexinila,2,4-hexadiinila e similar.
O termo "cicloalquila" conforme aqui usado, sozinho ou em combi-nação, refere-se a um radical mono-, bi- ou tricarbocíclico saturado, tendo de apartir de três a doze átomo de carbono, por exemplo, C3.8-cicloalquila. GruposC3-e-cicloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.1 jheptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila e similar.
O termo "cicloalquenila" conforme aqui usado, sozinho ou em com-binação, refere-se a um radical mono-, bi- ou tricarbocíclico insaturado não-aromático tendo de três a doze átomos de carbono, por exemplo, C3-8-cicloalquenila. Grupos C3-8-cicloalquila típicos incluem, mas não estão limitadosa cicloexeno, cicloepteno e ciclopenteno e similar.
O termo "heterocíclico" ou o termo "heterociclila" conforme aqui u-sado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo mono-, bi- ou tricarbo-cíclico saturado tendo três a doze átomos de carbono e um ou dois heteroáto-mos ou grupos adicionados selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, SOou SO2, por exemplo, C3-8-heterociclila. Grupos C3 -8-heterociclila típicos inclu-em, mas não estão limitados a, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila,tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolini-la, piperazinila e similar. O termo "heterocicloalquenila" conforme aqui usado,sozinho ou em combinação, refere-se a um radical mono-, bi- ou tricíclico insa-turado não-aromático tendo de três a doze átomos de carbono, e um ou doisheteroátomos ou grupos adicionados selecionados de nitrogênio, oxigênio, en-xofre, SO ou SO2, por exemplo, C3-8-heterocicloalquenila. Grupos C3-8-heterocicloalquenila típicos incluem, mas não estão limitados a, tetrapidropiridi-na, azacicloepteno, 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2-pirazolina, imidazolina, 4H-pirano esimilar.
Os termos "alcóxi" e "alquilóxi", que são termos intercomutáveis a-qui, conforme aqui usado, sozinhos ou em combinação, referem-se ao radicalmonovamente RaO-, em que Ra é alquila conforme acima definido, por exem-pio, Ci-8-alquila dando Ci-8-alcóxi. Grupos Ci-8-alcóxi típicos incluem, mas nãoestão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, isoexóxi e similar.
O termo "alquenilóxi", conforme aqui usado, sozinho ou em combi-nação, refere-se ao radical monovalente RaO-, em que Ra é alquenila conformeacima definido, por exemplo, C2.8-alquila dando C2.8-alquenilóxi. Grupos C2-S-alquenilóxi típicos incluem, mas não estão limitados a, vinilóxi, propenilóxi, 2-metil-propenilóxi, butenilóxi e similar.
O termo "alqueniltio", conforme aqui usado, sozinho ou em combi-nação, refere-se ao radical monovalente RaS-, em que Ra é alquenila conformeacima definido, por exemplo, C2-S-Qlquila dando C2.8-alqueniltio. Grupos C2.8-alquenilóxi típicos incluem, mas não estão limitados a, viniltio, propeniltio, 2-metil -propeniltio e similar.
O termo "alquiltio" conforme aqui usado, sozinho ou em combina-ção, refere-se a um radical monovalente reto ou ramificado compreendendo umgrupo alquila conforme acima descrito ligado através de um átomo de enxofredivalente tendo sua ligação de valência livre do átomo de enxofre, por exemplo,Ci-6-alquiltio. Grupos Ci-6-alquiltio típicos incluem, mas não estão limitados a,metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio e similar.
O termo "alcoxicarbonila" conforme aqui usado refere-se ao radicalmonovalente RaOC(O)-, em que Ra é alquila conforme acima descrito, por e-xemplo, Ci-e-alcoxicarbonila. Grupos Ci-8-alcoxicarbonila típicos incluem, masnão estão limitados a, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, n-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, íerc-butoxicarbonila, 3-metilbutoxicarbonila, n-hexoxicarbonila e similar.
O termo "arila" conforme aqui usado refere-se a um radical de anelaromático carbocíclico ou a um radical de sistema de anel aromático. Arila pre-tende também incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemascarbocíclicos.
O termo "heteroarila", conforme aqui usado, sozinho ou em combi-nação, refere-se a um radical de anel aromático com, por exemplo, 5 a 7 áto-mos como membro, ou a um radical de sistema de anel aromático com, porexemplo, de a partir de 7 a 18 átomos como membro, contendo um ou maisheteroátomos selecionados de heteroátomos de nitrogênio, oxigênio ou enxo-fre, em que N-óxidos e monóxidos de enxofre e dióxidos de enxofre são substi-tuições heteroaromáticas permissíveis; tal como, por exemplo, furanila, tienila,tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxazolila,isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila,pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofuranila, benzotiofenila, indolila, in-dazolila e similar. Heteroarila pretende também incluir os derivados parcialmen-te hidrogenados dos sistemas heterocíclicos enumerados abaixo.
Exemplos de "arila" e "heteroarila" incluem, mas não estão limitadosa, fenila, bifenila, indeno, fluoreno, naftila (1-naftila, 2-naftila), antraceno (1-antracenila, 2-antracenila, 3-antracenila), tiofeno (2-tienila, 3-tienila), furila (2-furila, 3-furila), indolila, oxadiazolila, isoxazolila; tiadiazolila, oxatriazolila, tiatria-zolila, quinazolina, fluorenila, xantenila, isoindanila, benzidrila, acridinila, tiazoli-la, pirrolila (1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), pirazolila (1-pirazolila, 3-pirazolila,4-pirazolila, 5-pirazolila), imidazolila (1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila,5-imidazolila), triazolila (1,2,3-triazoM-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila,1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila), oxazolila (2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazo-lila), isooxazolila (isooxazo-3-ila, isooxazo-4-ila, isooxaz-5-ila), isotiazolila (iso-tiazo-3-ila, isotiazo-4-ila, isotiaz-5-ila) tiazolila (2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila),piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirimidinila (2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila), pirazinila, piridazinila (3- piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila), quinolila (2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila,7-quinolila, 8-quinolila), isoquinolila (1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila,5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8-isoquinolila), benzo[b]furanila (2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila, 4-benzo[b]furanila, 5-benzo[b]furanila, 6-benzo[b]furanila, 7-benzo[b]furanila), 2,3-diidro-benzo[b]furanila (2-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), 3-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), 4-(2,3-diidro-benzo[b]furanila),5-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), 6-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), 7-(2,3-diidro-benzo[b]furanila)), benzo[b]tiofenila (benzo[b]tiofen-2-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, benzo[b]tiofen-4-ila, benzo[b]tiofen-5-ila, benzo[b]tiofen-6-ila, benzo[b]tiofen-7-ila),2,3-diidro-benzo[b]tiofenila (2,3-diidro-benzo[b]tiofen-2-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-3-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-4-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-5-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-6-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-7-ila), indolila (1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila), indazol (1-indazo-lila, 3-indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila, 7-indazolila), benzimida-zolila (1-benzimidazolila, 2-benzimidazolila, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazo-lila, 6-benzimidazolila, 7-benzimidazolila, 8-benzimidazolila), benzoxazolila (2-benzoxazolila, 3-benzoxazolila, 4-benzoxazolila, 5-benzoxazolila, 6-benzoxazo-Iila., 7-benzoxazolila), benzotiazolila (2-benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5-ben-zotiazolila, 6-benzotiazolila, 7-benzotiazolila), carbazolila (1-carbazolila, 2-car-bazolila, 3-carbazolila, 4-carbazolila), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz [b,f]azepin-1-ila, 5H-dibenz[b,f]azepin-2-ila, õH-dibenztb.fjazepin-S-ila, 5H-dibenz[b,f]azepin-4-ila, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-ila), 10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-ila, lO.H-diidro-SH-dibenztb.flazepin^-ila,10,11 -diidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-ila, 10,11 -diidro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-ila,10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ila), benzo[1,3]dioxol, (2-benzo[1,3]dioxol,4-benzo[1,3]dioxol, 5-benzo[1,3]dioxol, 6-benzo[1,3]dioxol, 7-benzo[1,3]dioxol),purinila e tetrazolila (5-tetrazolila, N-tetrazolila).
A presente invenção refere-se também a análogos parcial ou com-pletamente saturados dos sistemas de anel mencionados acima.
Quando dois ou mais dos termos acima definidos são usados emcombinação, tal como em aril-alquila, heteroaril-alquila, cicloalquil-Ci-6-alquila esimilar, deve ser compreendido que o primeiro radical mencionado é um substi-tuinte do último radical mencionado, em que o ponto de substituição, isto é, oponto de ligação com uma outra parte da molécula, está no último dos radicais,por exemplo,
aril-alquila-:
<formula>formula see original document page 15</formula>
cicloalquil-alquila-:
<formula>formula see original document page 15</formula>
aril-alcóxi-:
<formula>formula see original document page 15</formula>
O termo "arilcicloalquila fundida", conforme aqui usado, refere-se aum grupo arila, conforme acima definido, fundido a um grupo cicloalquila, con-forme acima definido e tendo o número indicado de átomos de carbono, osgrupos arila e cicloalquila tendo dois átomos em comum, e em que o grupo ci-cloalquila é o ponto de substituição. Exemplos de "arilcicloalquila fundida" usa-dos aqui incluem 1-indanila, 2-indanila, 1-(1,2,3,4-tetraidronaftila),e similar.
O termo "heteroarilcicloalquila fundida", conforme aqui usado, refe-re-se a um grupo heteroarila, conforme acima definido, fundido a um grupo ci-cloalquila, conforme acima definido e tendo o número indicado de átomos decarbono, os grupos arila e cicloalquila tendo dois átomos em comum, e em queo grupo cicloalquila é o ponto de substituição. Exemplos de heteroarilcicloalqui-la fundida usados aqui incluem 6,7-diidro-5H-diclopenta[b]piridina, 5,6,7,8-tetra-idroquinolina, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetraidroquinazolina e simi-lar. O termo "âlquilsulfanila", conforme aqui usado, refere-se ao grupo RaS-, emque Ra é alquila conforme acima descrito.
O termo "alquilsulfenila", conforme aqui usado, refere-se ao grupoRaS(O), em que Ra é alquila conforme acima descrito.
O termo "alquilsulfonila", conforme aqui usado, refere-se ao grupoRaSO2-, em que Ra é alquila conforme acima descrito.
O termo "alquilsulfamoíla", conforme aqui usado, referé-se ao grupoRaNHSO2-, em que Ra é alquila conforme acima descrito.
O termo "dialquilsulfamoíla", conforme aqui usado, refere-se ao gru-po RaRbNSO2-, em que Ra e Rb são alquila conforme acima descrito.
O termo "alquilsulfinamoíla", conforme aqui usado, refere-se ao gru-po RaNHSO-, em que Ra é alquila conforme acima descrito.
O termo "dialquilsulfinamoíla", conforme aqui usado, refere-se aogrupo RaRbNSO-, em que Ra e Rb são alquila conforme acima descrito.
O termo "alquilamino", conforme aqui usado, refere-se ao grupo Ra"NH-, em que Ra é alquila conforme acima descrito.
O termo "acila", conforme aqui usado, refere-se ao grupo RaC(O)-,em que Ra é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou heteroci-clila conforme acima descrito.
O termo "heteroarilóxi" conforme aqui usado, sozinho ou em combi-nação, refere-se ao radical monovalente RaO-, em que Ra é heteroarila confor-me acima definido.
O termo "ariloxicarbonila", conforme aqui usado, refere-se ao grupoRa-O-C(O)-, em que Ra é arila conforme acima descrito.
O termo "acilóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo RaC(0)0-, em que Ra é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ouheterociclila conforme acima descrito.
O termo "arilóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo Ra-O-,em que Ra é arila conforme acima descrito.
O termo "aroilóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo RaC(0)0-, em que Ra é arila conforme acima descrito.
O termo "heteroaroilóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupoRaC(O)O-, em que Ra é heteroarila conforme acima descrito.
Sempre que o termo "alquila", "cicloalquila", "arila", "heteroarila" ousimilar ou qualquer uma de suas raízes de prefixo aparecer em um nome deum substituinte (por exemplo, arilalcoxiarilóxi) ele deve ser interpretado comoincluindo aquelas limitações dadas acima para "alquila" e "arila".
Conforme aqui usado, o termo "oxo" deve se referir ao substituin-te=©.
Conforme aqui usado, o termo "mercapto" deve se referir ao substi-tuinte-SH.
Conforme aqui usado, o termo "carbóxi" deve se referir ao substitu-inte-C(0)0H.
Conforme aqui usado, o termo "ciano" deve se referir ao substituin-te-CN.
Conforme aqui usado, o termo "nitro" deve se referir ao substituinte-NO2.
Conforme aqui usado, o termo "aminossulfonila" deve se referir aosubstituinte-S02NH2.
Conforme aqui usado, o termo "sulfanila" deve se referir ao substitu-inte-S-.
Conforme aqui usado, o termo "sulfenila" deve se referir ao substitu-inte-S(O)-.
Conforme aqui usado, o termo "sulfonila" deve se referir ao substitu-inte-S(0)2-.
Conforme aqui usado, o termo "ligação direta", em que parte deuma especificação variável estrutural, refere-se à união direta dos substituintesflanqueando (precedendo ou sucedendo) a variável tomada como uma "ligaçãodireta".
O termo "inferior", conforme aqui usado, refere-se a um grupo tendoentre um e seis carbonos, e pode ser indicado com o prefixo Cx.6. Alquila inferi-or pode então ser indicada como Ci-6-alquila, enquanto alquileno inferior podeser indicado como C2-6-alquileno.
Um radical tal como Cx.y-cicloalquil-Ca-b-alquenila deve designar queo ponto de ligação do radical é em parte do radical mencionado por último.
Conforme aqui usado, o termo "opcionalmente" significa que o(s)evento(s) subseqüentemente descrito(s) pode(m) ou não acontecer, e in-clui(em) ambo(s) evento(s) que acontece(m) e eventos que não acontece(m).
Conforme aqui usado, o termo "substituído" refere-se à substituiçãocom o substituinte ou substituintes mencionados, graus múltiplos de substitui-ção sendo permitidos a menos que de outro modo declarado.
Conforme aqui usado, o termo "ligado" ou "-" (por exemplo, -C(O)R11 que indica o ponto de ligação carbonila à estrutura) significa uma ligaçãocovalente estável.
Conforme aqui usado, o termo "contém" ou "contendo" pode se refe-rir a substituições em linha em qualquer posição ao longo dos substituintes al-quila, alquenila, alquinila ou cicloalquila acima definidos com um ou mais dequalquer um de O, S, SO, SO2, N ou N-alquila, incluindo, por exemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 e assim por diante.
Certos dos termos acima definidos podem acontecer mais de umavez nas fórmulas estruturais, e quando de tal ocorrência o termo deve ser defi-nido independentemente do outro.
Conforme aqui usado, o termo "solvato" é um complexo de estequi-ometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da fór-mula (I)) e um solvente. Tais solventes para o propósito da presente invençãopodem não interferir com a atividade biológica do soluto. Solventes podem ser,a título de exemplo, água, etanol ou ácido acético.
Conforme aqui usado, o termo "éster hidrolisável" é um éster deuma substância de fármaco(nesta invenção, um composto da fórmula (I)) queou a) não interfere com a atividade biológica da substância de origem, masconfere àquela substância propriedades vantajosas in vivo tal como duração deação, início de ação e similar ou b) é biologicamente inativo, mas é prontamen-te convertido in vivo pelo indivíduo no princípio biologicamente ativo. A vanta-gem é que, por exemplo, o éster bioidrolisável é oralmente abosrvido do intes-tino e é transformado em (I) plasma. Muitos exemplos de tais são conhecidosna técnica e incluem a título de exemplo ésteres de alquila inferior (por exem-pio, C4), aciloxialquil ésteres inferiores, alcoxiaciloxialquil ésteres inferiores,alcoxiacilóxi ésteres, alquil acilamino alquil ésteres e ésteres de colina.
Conforme aqui usado, o termo "amida bioidrolisável" é uma amidade uma substância de fármaco (nesta invenção, um composto de fórmula geral(I)) que ou a) não interfere com a atividade biológica da substância de origem,mas confere a esta substância propriedades vantajosas in vivo tal como dura-ção de ação, início de ação e similar ou b) é biologicamente inativa mas pron-tamente convertida in vivo pelo indivíduo no princípio biologicamente ativo. Avantagem é que, por exemplo, a amida bioidrolisável é oralmente absorvida dointestino e é transformada em (I) em plasma. Muitos exemplos de tais são co-nhecidos na técnica e incluem a título de exemplo alquil amida inferiores, a-aminoácido amidas, alcoxiacil amidas e alquilaminoalquilcarbonil amidas.
Conforme aqui usado, o termo "pró-fármaco" inclui amidas bioidroli-sáveis e ésteres bioidrolisáveis e também compreende a) compostos em que afuncionalidade bioidrolisável em tal pró-fármaco é compreendida no compostoda fórmula (I) e b) compostos que podem ser oxidados ou biologicamente re-duzidos em um dado grupo funcional para dar substâncias de fármaco de fór-mula (I). Exemplos desses grupos funcionais incluem, mas não estão limitadosa, 1,4-diidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-diidropiridina, 1,4-cicloexadieno, terc-butila e similar.
O termo "quantidade farmacologicamente eficaz" deve significar a-quela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que vai elicitar a res-posta biológica ou médica de um tecido, animal ou ser humano que está sendoobservado por um pesquisador ou médico. Esta quantidade pode ser umaquantidade terapeuticamente eficaz. O termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" deve significar aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêuti-co que vai elicitar a resposta terapêutica de um animal ou humano que estásendo observado.
Os termos "tratamento" e "tratando" conforme aqui usado significamo tratamento e cuidado de um paciente para o propósito de combate de umadoença, distúrbio ou condição. O termo pretende incluir o espectro amplo detratamento para um dado distúrbio do qual o paciente está sofrendo, tal como oretardo da progressão da doença, distúrbio ou condição, a mitigação ou alíviode sintomas e complicações, a prevenção da doença e/ou a cura ou eliminaçãoda doença, distúrbio ou condição. O paciente a ser tratado é de preferência ummamífero, em particular um ser humano.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme aqui usadoinclui sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição debase farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitá-veis, sais de amônio e sais de amônio alquiiados. Sais de adição ácidos inclu-em sais de ácidos inorgânicos bem como ácidos orgânicos. Exemplos repre-sentativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromí-drico, iodrídico, fosfórico, sulfúrico e nítrico. Exemplos representativos de áci-dos orgânicos adequados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético, triflu-oracético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico,maléico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salícílico, suç-cínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bisme-tileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico,palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos,benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos e cetoglutaratos. Exemplos adicio-nais de sais de adição ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente acei-táveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm. Sci1977, 66, 2, que é aqui incorporado a título de referência. Exemplos de sais demetal incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, zinco e cálcio. Exemplos deaminas e aminas orgânicas incluem sais de amônio, metilamina, dimetilamina, tri-metilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etano-lamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiamina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, N-benzolfenoletilamina, N-metil-D-glucamina e guanidi-na. Exemplos de aminoácidos catiônicos incluem lisina, arginina e histidina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados através dereação do composto de fórmula I com 1 a 4 equivalentes de uma base tal comohidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto e sódio, terc-butóxido de potás-sio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, em solventes tal como éter,THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Mistura de solventespode ser usada. Bases orgânicas tal como lisina, arginina, dietanoamina, coli-na, guanidina e seus derivados, etc. podem ser também usadas. Alternativa-mente, sais de adição ácidos sempre que aplicáveis são preparados através detratamento com ácidos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfô-nico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido hidroxi-naftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, áci-do benzenossulfônico e ácido tartárico em solventes tal como acetato de etila,éter, alcoóis, acetona, THF, dioxano, etc. Misturas de solventes podem sertambém usadas.
Os termos "terapia de combinação", "combinado", "em combinaçãocom" e similar, conforme aqui usado, referem-se à administração de uma for-mulação de dosagem farmacêutica única que compreende o composto ativadorde glucocinase da presente invenção e outro(s) agente(s) ativo(s), bem comoadministração de cada agente(s) ativo(s) em sua própria formulação de dosa-gem farmacêutica separada. Em que formulações de dosagem separadas sãousadas, o composto da presente invenção e outro(s) agente(s) ativo(s) pode(m)ser administrado(s) ao paciente essencialmente ao mesmo tempo, isto é, con-comitantemente, ou em momentos escalonados separados, isto é, seqüencial-mente. Quando dados através de formulações de dosagem diferentes, a via deadministração pode ser igual ou diferente para cada agente. Qualquer via deadministração conhecida ou compreendida para os agentes individuais é acei-tável para a prática da presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade 1 a invenção provê um composto de fórmulageral (I)
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1 é Ci-8-alquila, C2.8-alquenila, C2-8-alquinila, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquil-Ci-e-alquila, C3-8-cicloalquil-C2-6-alquenila, C3.8-cicloalquil-C2-6-alqui-nila, C3.8-cicloalquenil-Ci.6-alquila, C3.8- cicloalquenil-C2.6-alquenila, C3.8-ciclo-alquenil-C2.6-alquinila, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, C3.8- heterociclil-C2.6-alque-nila, C3-8-heterociclíl-C2-6-alquinila, Cs-e-heterocicloalquenil-C^e-alquila, C3.8-heterocicloalquenil-C2.6-alquenila, C3-8-heterocicloalquenil-C2.6-alquinila, aril-Cve-alquila, aril-C2-6-alquenila, aril-C2.6-alquinila, heteroaril-C^e-alquila, heteroaril-C2-6-alquenila, heteroaril-C2-6-alquinila, (aril-C3-8-cicloalquila fundida)-Ci-6-al-quila, (aril-C3-8-cicloalquila fundida)-C2.6-alquenila, (aril-C3.8-cicloalquila fundi-da)-C2-6-alquinila, (heteroaril-C3.8-cicloalquila fundida)-Ci.6-alquila, (heteroaril-C3-8-cicloalquila fundida)-C2.6-alquenila ou (heteroaril-C3-8-cicloalquil-C2.6-alqui-nila fundida) cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes R31 R4, R5 e R6;
R é Ci -8-alquila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquila, C3-e-cicloalquenila, C3.8-heterociclila, C3.8-heterocicloalquenila, aril-C3.8-cicloalquilafundida ou heteroaril-C3.8-cicloalquila fundida, cada uma das quais é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes R30, R31, R32 e R33;
R31 R41 R51 R61 R30, R311 R32 e R33 são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em
• halogênio, nitro, ciano, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3; ou
• Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci-e-alquila, C3.8- cicloalquil-C3.6-alquenila, arila, aril-Ci.6-alquila, aril-
C2.6-alquenila, heteroaril-Ci-6-alquila, heteroaril-C2-6-alquenila, heterociclil-Ci.6-alquila, heterociclil-C2.6-alquenila, Ci-6-alcóxi, C3.6- alquenilóxi, C3-8-cicloalcóxi,C3-6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi, C3.8-heterociclil-Ci-6-alcóxi, aril-C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloalquil C3.6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquenil-C3.6-alquenilóxi, C3.8-heterociclil-C3-6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquil-arilóxi fundido, heterociclil-arilóxi fundido, aril-C3-8-cicloalquenil-C3-6-alquenilóxifundido, aril-C-t-6-alcóxi, aril-C3-6-alquenilóxi, heteroarila, heteroaril-Ci-6- alcóxi,heteroaril-C3-6-alquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, Ci.6-alquiltio, C3.6- alqueniltio,C3-6-cicloalqui-Ci-6-alquiltio, C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alquiltio, C3.8- heterociclil-Ci-6-alquiltio, aril-C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alquiltio fundido, C3.8-cicloalquil-C3.6-alque-niltio, C3-8-cicloalquenil-C3.6-alqueniltio, C3.8-heterociclil-C3-6-alqueniltio, aril-C3.8-cicloalquenil-C3.6-alqueniltio, aril-Ci-6-alquiltio, aril-C3-6-alqueniltio, heteroaril-Ci.6-alquiltio, heteroaril-C3.6-alqueniltio, ariltio, heteroariltio amino-C^- alquila, Ci.6-alquilamino-Ci-6-alquila, di-(Ci-6-alquil)amino-Ci-6-alquila, Ci-6-alquilsulfamoíla,diCC^e-alquiOsulfamoíla, Ci-6-alquilsulfamoíla ou di(Ci-6-alquil)sulfinamoíla, cadaum dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de R12; ou
-C(O)-R271 -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -S(O)2-NR13R14, -Ci.6-alquil-C(O)-NR13R14; ou
• dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32e R33 ligados aos mesmos átomos ou adjacentes juntos podem formar um radi-cal -O-(CH2)1.^-;
R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila,-C(0)-Ci-6-alquila, -C(0)-0-Ci.6-alquila, -C(0)-C3-8-cicloalquila, carboxi-C^e-alquila, -C(0)-Ci.6-alquil-C(0)0H, -S(0)2-Ci.6-alquila, ou arila, cada um dosquais é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;
R27 é Ci-6-alquila, C1^ alcóxi, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3.8-ci-cloalquila, C3-8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3-8-cicloalquil-C2-6-alquenila, arila, aril-C1-6-alquila, arilóxi-Ci-6-alquila, aril-C2.6-alquenila, heteroarila, C3.8-heterociclila,heteroaril-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, heterõarilóxi-Ci-6-alquila,carbóxi-Ci-e-alquila, carbóxi-C2.6-alquenila, Ci-e-alcóxi-C^e-alquila, Cve-alcóxi-C2-6-alquenila, Ci-e-alquiltio-C^-alquila, R10HN-Ci-6-alquila, R10R11-N-Ci^-alquila,R10R11-N-C2-6-alquenila, R10R11-N- S(0)2-Ci-6-alquila, R10R11-N-C(0)-Ci-6-alqui-la, Ci-6-alquil-C(0)-NH-Ci-6-alquila, aril-C(0)-NH-Ci.6- alquila, heteroaril-C(O)-NH-Ci-6-alquila, C3-8-cicloalquiie(0)-NH-Ci.6-alquila, Ci-6-alquil-S(0)2-NH- Ci-6-alquila, aril-S(0)2-NH-Ci-6-alquila, heteroaril-S(0)2-NH-Ci.6-alquila ou C3.8-ciclo-alquil-S(0)2-NH-Ci-6-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12;
R12 é halogênio, ciano, hidróxi, -C(0)-0-Ci.6-alquila, carbóxi, -CF3,Ci-e-alquila, arila, heteroarila, Ci-6-alcóxi, C2-6-alquenilóxi, Cs-e-cicloalquilóxi, C3-S -cicloalquenilóxi, C3.8-heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aril-Ci.6-alcóxi, aril-Ci-6-alquenilóxi, heteroaril-Ci-6-alcóxi, heteroaril-Ci.6-alquenilóxi, C3-8-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquenilóxi, C3-8- heterociclil-Ci-6-alcóxi, C3-8-hete-rociclil-Ci-6-alquenilóxi, aril-C3.8-cicloalquil-Ci-6- alcóxi fundido, aril-C3-8-cicloal-quil-Ci-6-alquenilóxi, Ci-6-alquiltio, C2.6-alqueniltio, C3.8-cicloalquiltio, C3.8-ciclo-alqueniltio, C3-8-heterocicliltio, ariltio, heteroariltio, aril-Ci.6-alquiltio, aril-Ci-6-al-queniltio, heteroaril-Ci.6-alquiltio, heteroaril-C^e-alqueniltio, C3.8-cicloalquil-C1.6-alquiltio, C3-8-cicloalquil-Ci.6-alqueniltio, C3-8-heterociclil-Ci.6-alquiltio, C3.3-hete-rociclil-Ci-6-alqueniltio, aril-C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquiltio fundido, aril-C3.8- cicloal-quil -Ci-6-alqueniltio fundido, -NR10R11, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 OU-S(O)2NH2 ca-da um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de R38;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em hidrogênio, Ci-6-alquila, hidroxi-Ci-6-alquila, Carboxi-C1^alquila, arila ouheteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R15; ou R13 e R14 junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8membros com o dito átomo de nitrogênio, o anel heterocíclico opcionalmentecontendo um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, Oxi-gênio e enxofre;
R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, Cve-alquila, -S(O)2CH3ou -S(O)2NH2;
R38 é halogênio ou Ci-6-alquila;
A é heteroarila que é substituída com pelo menos um substituinteselecionado de R7, R8 e R9; em que
R7, R8 e R9 são independentemente selecionados de
• Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquiltio, C3.6-cicloalquiltio, Ci-6-alquila-mino, Ci-6-alquilsulfenila, -Ci.6-alquil-0-C(0)-Ci.6-alquila, -NH-CÍOJ-C^e-alquila,-Ci-6-alcóxi-Ci-6-alquila, -Ci.6-alquil-S-Ci.6-alquila ou hidroxi-Ci-6-alquila, cadaum dos quais é substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R34; ou
• -Ci-6-alquil-NR19R20, -C2.6-alquenil-NR19R20, -Ci.6-alquil-S-R21, -C1.6-alquil-S(0)- R21, -C1^aIquiI-S(O)2-R21, -S(O)2-R21, -SÍO^-NÍR^XC^-alquil)-C(O)-NR22R23 ou -S(O)2-NR19R20, cada um dos quais é substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R25; ou
• -C(O)NR22R23, -C1^aIquiI-C(O)NR22R23 cada um dos quais ésubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR25; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados juntos para formarem uma pon-te C2-5-alquileno; a ponte C2.5-alquileno é opcionalmente substituída com um oumais substituintes independentemente selecionados de R16; ou
• carbóxi, nitro, hidróxi, -SCN; ou
· C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Cve-alquenilóxi, C2.6-alqueniltio, C3.6-cicloalquila, C3.6-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3.6-cicloalcóxi, Cs-e-cicloalquil-Cve-alquiltio, -CíOJ-O-C^e-alquila, formila, -CÍOJ-C^e-alquila, -C1-G^IquiI-C(O)-O-Ci.e-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados de R16; ou
· heteroarila, heteroaril-Ci.6-alquila, heteroaril-C^-alcóxi, heteroaril-C1-6" alquiltio, heteroaril-tio-Ci-6-alquila, heteroaril-óxi-Ci-6-alquila, heteroarilóxi,heteroariltio, -C(0)-arila ou -C(0)-heterorarila, cada um dos quais é opcional-mente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados de R17; ou
· C3-S-CiCloaIquiIa, C3.8-cicloalquenila, C3.8-cicloalquiltio, C3.8-cicloalquil-Ci-e- alquila, Cs-e-cicloalquenil-Cve-alquila, Cs-e-cicloalquil-C^-alcóxi,C3.6-cicloalquil-Ci-6-alquiltip, cada um dos quais é opcionalmente substituído naparte cicloalquila com um ou mais substituintes independentemente seleciona-dos de R18; ou
· C3-8-heterociclila, C3-8-heterociclil-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-Ci.6-alquiltio, C3.8-heterocicliltio, C3-8-heterociclil-amino-Ci-6-alquila ou -C(0)-C3.8-heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R16; ou
• C1^aIquiI-NR36R37, -C2.6-alquenil-NR36R37 ou -S(O)2-NR36R37, ca-da um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independente-mente selecionados de R25; ou -C(O)NR36R37, -Cve-alquil-CíOJNR^R37 -C^6-alquil-NH-NR22R23, -C^-alquil-NH-CÍOJ-C^-alquil-NR^R23, cada um opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R26;
se mais de um substituinte R7, R8 e R9 estiver presente em A esteR7, R8 e R9 adicional pode ser selecionado de halogênio ou C1^alquila;
R161 R17 e R18 são independentemente C1^alquila, halogênio, nitro,ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, carbóxi-Ci-6-alquila, hidroxi-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, -Ci^aIquiI-C(O)-NR19R20, -C(0)-0-Ci-6-alquila, -C(O)-C^e-alquil-CÍOJ-Cve-alquila, -NR19R20, -NHSíOkCve-alquila, -NHS(O)2CF3, -C(O)NR19R20, -S(0)2Ci-6-alquila, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3OU -S(O)2NR19R20;
R34 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou carbóxi-Ci-6-alquila, -C^-alquil-CíOJ-O-Ci-e-alquila, -CíOJ-O-C^e-alquila ou -CÍOJ-Cve-al-quil-C(0)-Ci-6-alquila cada um opcionalmente substituído com um ou mais ha-logênios;
R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci.6-alquila,C2-6-alquenila, hidroxi-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3.8-heterociclila, aril-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, -C(0)-0-Ci-6-alquila, -Ci.6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, -Ci.6-alquil-NR22R23 ou -S(0)2-Ci-6-alquila,cada um dos quais é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR24, ou R19 e R20 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo de nitrogênio, o anelheterocíclico contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais se-lecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcional-mente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados de R24;
R21 é selecionado de
• Ci-6.alquila, C2.6-alquenila, carbóxi-Ci.6-alquira, Ci-6-alquilamino-Ci-e-alquila ou hidroxi-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-NR22R23; ou
• arila, heteroarila, aril-Ci-6-alquila ou heteroaril-Ci-6-alquila, em quea parte arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R24; ou
• C3-S-CiCloaIquiIa, C3-S-CiCloaIqueniIa, C3-S-CicloaIquiI-C1^aIquiIa, C3-S-cicloalquenil-Ci-6-alquila;
R22 e R23 são independentemente selecionados de hidrogênio, Cv6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -C^-alquil-CÍOJ-O-C^-alquila, -CÍOJ-O-C^e-alquila,-Ci.6-alquil-S(0)2-Ci.6-alquila, -C^e-alquil-SÍO^H, C3.8-cicloalquila, arila ou hete-roarila; ou R22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formamum anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo de nitrogênio, e oanel heterocíclico contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R24;
R36 e R37 são independentemente selecionados de carbóxi-Ci-6-alquila, -Ci-e-alquil-CíOJ-O-Cve-alquila, -CÍCO-O-C^e-alquila, -Ci.6-alquil-S(0)2-Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquila, arila ou heteroarila; ou R36 e R37 junto com o nitro-bros com o dito átomo de nitrogênio, o anel heterocíclico contendo opcional-mente um ou dois heteroátomos adicionados selecionados de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R24;
R24 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, Ci-6-alquila,hidroxi-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, -C(0)-Ci.6-alquila, -C(0)-C3.8-cicloal-quila, -C(0)-arila, -C(0)-heteroarila, -C(O)- Cs-e-heterociclil-C^-O-C^-alquila,-Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-6- alquila, heteroaril-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquila, C3.8-heterociclila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, -C^e-alquil-CÍOJ-Qre-heterociclila, -CíOJ-O-Cve-alquil-arila, -NH-S(O)2R28 ou -S(O)2R28, em que cada porção cíclica é Opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR29;
R25 e R26 são independentemente Ci.6-alquila, halogênio, nitro, cia-no, hidróxi, -C(0)-0-Ci-6-alquila, carbóxi, -Ci.6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, car-bóxi-Ci-e-alquila, carbóxi-C3.8-cicloalquila, -CF3, -S(O)2CH3 ou -S(O)2NH2;
R28 é Ci-6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -Ci-e-alquil-CÍOJ-O-C^e-alquila, C3.8-cicloalquila, arila, aril-Ci.6-alquila, heteroarila opcionalmente substi-tuída com Ci-6-alquila, -NH2 ou -N(CH3)2;
R29 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, Ci.6-alquílaou Ci-6-alcóxi;
R35 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, -CíOJ-O-C^e-alquila, carbóxi, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6- alquila, Carboxi-C1^alquila, -CF3, -S(O)2CH3 ou -S(O)2NH2;
bem como qualquer sal dele com um ácido ou base farmaceutica-mente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos,incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
Modalidade 2. Composto de acordo com a modalidade 1, em que R1é Ci-8-alquila, C2.8-alquenila, arila, heteroarila, C3-8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3-S-cicloalquil-C2-6-alquenila, C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquenil-C2-6-alquenila, C3-8-hetérociclil-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-C2-6-alquenila, C3.8-heterocicloalquenil-C-i-6-alquila, C3.8-heterocicloalquenil-C2-6-alquenila, aril-Ci-6-alquila ou aril-C2-6-alquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 3. Composto de acordo com a modalidade 2, em que R1é Ci-e-alquila, C2.8-alquenila, arila, heteroarila, C3-8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquil-C2-6-alquenila, Cs-e-cicloalquenil-Cve-alquila, C3-8-cicloalquenil-C2-6-alquenila, aril-C-i-6-alquila ou aril-C2-6-alquenila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 4. Composto de acordo com a modalidade 3, em que R1é Ci-s-alquila, C2-e-alquenila, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3-e-cicloalquenil-C-i-6-alquila ou aril-Ci-6-alquila, cada uma das quais é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 5. Composto de acordo com a modalidade 4, em que R1é C-i-s-alquila, C2.8-alquenila, fenila, piridinila, benzo[1 ,3]dioxolila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alquila ou fenil-C-i-6-alquila, cadauma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R3,R4, R5 e R6.
Modalidade 6. Composto de acordo com a modalidade 5, em que R1é metila, etila, propila, butila, 3-metil-butila, 2,2-dimetilpropila, 1,3,-dimetilbutila,isopropila, 3-metil-but-2-enil etenila, propenila, butenila, ciclopropil-metila, ciclo-propil-etila, ciclopropil-propila, ciclobutil-metila, ciclobutil- etila, ciclobutil-propila,ciclopentil-metila, ciclopentil-etila, ciclopentil-propila, cicloexil-metila, cicloexil-etila, cicloexil-propila, cicloeptil-metila, cicloeptil-etila, cicloeptil-propila, cicloe-xenil-metila, cicloexenil-etila, cicloexenil-propila, cicloeptenil- metila, cicloepte-nil-etila, cicloeptenil-propila, fenila, piridinila, benzo[1 ,3]dioxolila, diidro-1 H-indolila, benzila, fenetila, fenil-propila, biciclo[2.2.1 ]heptenil-metila ou bici-clo[2.2.1 ]heptil-metila, cada uma das quais é opcionalmente substituída comum ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 7. Composto de acordo com a modalidade 6, em que R1é metila, etila, propila, butila, 3-metil-butila, 2,2-dimetilpropila, 1,3,-dimetilbutila,isopropila, 3-metil-but-2-enil etenila, cicloexil-metila, cicloexil-etila, cicloexil-propila, cicloexenil-metila, cicloexenil-etila, cicloexenil-propila, cicloeptenil-metila, cicloeptenil-etila, fenila, piridinila, benzo[1 ,3]dioxolila, diidro-1 H-indolila,benzila, fenetila, fenilpropila, bici- clo[2.2.1 ]heptenil-metila ou biciclo[2.2.1 ]hep-til-metila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 8. Composto de acordo com a modalidade 7, em que R1é metila, etila, propila, isopropila, butila ou 3-metil-butila, cada uma das quais éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 9. Composto de acordo com a modalidade 7, em que R1é benzila, fenetila ou fenilpropila, opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes R3, R4, R5 e R6.
Modalidade 10. Composto de acordo com a modalidade 7, em queR1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R31 R41 R5e R6.
Modalidade 11. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 10, em que R2 é Ci-8-alquila, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci-8-alquila ou C3-8-cicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes R30, R311 R32 e R33.
Modalidade 12. Composto de acordo com a modalidade 11, em queR2 é C3.8-cicloalquila ou C3.8-cicloalquil-Ci.8-alquila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes R30, R31, R32 e R33.
Modalidade 13. Composto de acordo com a modalidade 12, em queR2 é C3.8-cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintesR301 R31, R32 e R33.
Modalidade 14. Composto de acordo com a modalidade 11, em queR2 é metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclopropilmetila, ci-clobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila ou ciclopentiletila, cada uma dasquais pode ser substituída com R30.
Modalidade 15. Composto de acordo com a modalidade 14, em queR2 é metilciclopentila ou metilcicloexila, cada uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída com R30.
Modalidade 16. Composto de acordo com a modalidade 14, em queR2 é cicloexila opcionalmente substituída com R30.
Modalidade 17. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 16 que é
em que A e R30 são conforme definido na modalidade 1.
Modalidade 18. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 16, o qual é
em que A, R3 e R30 são conforme definido na modalidade 1.
Modalidade 19. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 16, o qual é
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que A, R3, R4, R5 e R30 são conforme definido na modalidade 1.
Modalidade 20. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 19, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados dogrupo consistindo em
• halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou--NR10R11; ou
• Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6-alcóxi, C3.6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalcóxi, QHrCicloalquil-Cve-alquila, Cs-e-cicloalquil-C^e-alcóxi, C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi, fenil-Ci-6-alcóxi, cada um dos quais é op-cionalmente sübstitüidc corri um ou rnãi5 substituintés independentemente se-lecionados de R12; ou
• fenila, fenóxi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, feniltio oubenziltio; ou
· -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14; ou
• dois substituintés selecionados de R3, R4, R5 e R6 ligados aosmesmos átomos ou adjacentes podem formar um radical -O-(CH2)1-S-O-.
Modalidade 21. Composto de acordo com a modalidade 20, ém queR3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emhalogênio, -CF3, Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, Ci-6-alcóxi, fenila, fenóxi, benzilóxi,indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, feniltio, benziltio, fenil-Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloal-quila, C3.8-cicloalcóxi ou C3.6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, cada um dos quais é opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintés independentemente sele-cionados de R12; ou -NR10R11, -C(O)-R27, -S(O)2-R27, - C(O)-NR13R14OU -S(O)2-NR13R14.
Modalidade 22. Composto de acordo com a modalidade 21, em queR3, R41 R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emhalogênio, CF3, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, fenóxi, benzilóxi, feniltio, benziltio, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalcóxi ou Cs-e-cicloalquil-Cr-e-alcóxi, cada um dos quais éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R12; ou -NR10R111-C(O)-R27, -S(O)2-R271 -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
Modalidade 23. Composto de acordo com a modalidade 21, em queR31 R41 R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emF1 Cl, Br, -CF3, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, etenila, prope-nila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, metóxi,etóxi, propóxi, butóxi, isopropóxi, isobutóxi, terc-butóxi, ciclo-hexilóxi, fenóxi,benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, ciclopropil-metóxi, ciclopropil-etóxi,ciclopropil-propóxi, ciclobutil-metóxi, ciclobutil-etóxi, ciclobutil-propóxi, ciclopen-til-metóxi, ciclopentil-etóxi, ciclopentil-propóxi, cicloexil-metóxi, cicloexil-etóxi,cicloexil-propóxi, cicloeptil-metóxi, cicloeptil-etóxi, cicloeptil-propóxi, feniletóxi,feniltio ou benziltio, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R12; ou -NR10R11, -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14OU -S(O)2-NR13R14.
Modalidade 24. Composto de acordo com a modalidade 23 em queR3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emF, Cl, Br, -CF3, metila, etila, propila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isopropóxi,isobutóxi, terc-butóxi, cicloexilóxi,-fenóxi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3] dioxo-lilóxi, fenilmetóxi, feniletóxi, feniltio ou benziltio, cada um dos quais é opcional-mente sus substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R12; ou -NR10R11, -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
Modalidade 25. Composto de acordo com a modalidade 24, em queR3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emF, Cl, Br, -CF3, metila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, fenóxi, benzilóxi, feniltio oubenziltio, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R12.
Modalidade 26. Composto de acordo com a modalidade 25, em queR3, R41 R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emfenóxi e benzilóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R12.
Modalidade 27. Composto de acordo com a modalidade 25, em queR31 R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo emF, Cl, Br ou -CF3.
Modalidade 28. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 27, em que R30, R31, R32 e R33 são independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em
· halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou
•-NR10R11; ou
• Ci-e-alquila, C2.6-alquenila, Ci-6-alcóxi, C3.6-alquenilóxi, C3.8-ciclo-alquila, C3.8-cicloalcóxi, Cs-e-cicloalquil-Cve-alquila, Cs-e-cicloalquil-Cve-alcóxi,C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; ou
• fenila, fenóxi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, feniltio oubenziltio: ou
• -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14; ou
• dois substituintes selecionados de R33, R31, R32 e R33 ligados aosmesmos átomos ou adjacentes podem formar um radical -0-(CH2)i.3.0-.
Modalidade 29. Composto de acordo com a modalidade 28, em queR30, R31, R32e~R33 são independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, -CF3, Cve-alquila, C2.6-alquenila, Ci-6-alcóxi, fenóxi, fenila, benzi-lóxi, feniltio, benziltio, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalcóxi ou C3.6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R12; ou -C(O)-R27, -S(O)2-R271 -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
Modalidade 30. Composto de acordo com a modalidade 28, em queR30, R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CF3, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, etenila,propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, metó-xi, etóxi, propóxi, butóxi, ferc-butóxi, cicloexilóxi, fenóxi, benzilóxi, indanilóxi,benzo[1,3]dioxolilóxi, ciclopropil-metóxi, ciclopropil-etóxi, ciclopropil-propóxi,ciclobutil-metóxi, ciclobutil-etóxi, ciclobutil-propóxi, ciclopentil-metóxi, ciclopen-til-etóxi, ciclopentil-propóxi, cicloexil-metóxi, cicloexil-etóxi, cicloexil-propóxi,cicloeptil-metóxi, cicloeptil-etóxi, cicloeptil-propóxi, feniltio ou benziltio, cada umdos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados de R12; ou -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
Modalidade 31. Composto de acordo com a modalidade 30, em queR30, R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo consistindoem metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ferc-butóxi, fenila, fenóxi,benzilóxi, ciclopropil-metóxi, ciclopropil-etóxi, ciclobutil-metóxi, ciclobutil-etóxi,ciclopentil-metóxi, ciclopentil-etóxi, cicloexil-metóxi, cicloexil-etóxi, cada um dosquais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen-temente selecionados de R12.
Modalidade 32. Composto de acordo com a modalidade 31 em queR30. R31. R32e R33 são independentemente selecionados do nrunn ronsistinrinem metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, cicloexila, fenila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, terc-butóxi, benzilóxi ou ci-clopropil-metóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R12.
Modalidade 33. Composto de acordo com a modalidade 32, em queR30, R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo consistindoem metila ou etila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um oumais substituintes independentemente selecionados de R12.
Modalidade 34. Composto de acordo com a modalidade 32, em queR30, R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo consistindoem ciclopentila ou cicloexila opcionalmente substituída com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R12.
Modalidade 35. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 34, em que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio,Ci-e-alquila, -C(0)-Ci-6-alquila, carbóxi-C^e-alquila, -C(0)-C3.8-cicloalquila ou -S(0)2-C1-6-alquila.
Modalidade 36. Composto de acordo com a modalidade 35, em queR10 e R11 representam independentemente hidrogênio, -C(0)-Ci.6-alquila, -C(0)-C3-8-cicloalquila ou -S(0)2-Ci.6-alquila.
Modalidade 37. Composto de acordo com a modalidade 35, em queR10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila,butila, -C(0)-metila, -C(0)-etila, -C(0)-propila, -C(0)-isopropila, -C(0)-butila, -C(0)-ciclopentila, -S(0)2-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila ou carbóxi-butila.
Modalidade 38. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 37, em que R27 é Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3-8-ciclóalquila, C3.8-cicloalquil-C-i-6-alquila, arila, aril-Ci-6-alquila, aril-C2,6-alquenila, heteroarila, heteroaril-Ci.6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, C-|.6-alcóxi-Ci-e-alquila, C^e-alquiltio-Cve-alquila, R10HN-Ci-6-alquila, R10R11N-Ci-B-alquila, R10R11N-S(0)2-Ci-6-alquila ou R10R11 N-C(0)-Ci.6-alquila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independen-temente selecionados de R12.
Modalidade 39. Composto de acordo com a modalidade 38, em queR27 é C^e-alquila, Ci-6-alcóxi, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, aril-C1-6-alquila, aril-C2.6-alquenila, arila, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquila, carbóxi-C1-6-alquila, Ci-e-alcóxi-Cve-alquila, R^HN-Cve-alquila, R10R11N-C1^aIquiIa,R10R11 N-S(0)2-Ci-6-alquila ou R10R11N-C(0)-Ci-6-alquila, cada uma das quais éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R12.
Modalidade 40. Composto de acordo com a modalidade 39, em queR27 é Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, arila,heteroaril-Ci-6-alquila, aril-Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi-Ci.6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados de R12.
Modalidade 41. Composto de acordo com a modalidade 40, em queR27 é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopro-pilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol ou tiazol, cada um dos quais é opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R12.
Modalidade 42. Composto de acordo com a modalidade 41, em queR27 é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopro-pilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol ou tiazol.
Modalidade 43. Composto de acordo com a modalidade 42, em queR27 é metila, etila ou propila.
Modalidade 44. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 43, em que R12 é halogênio, -CF3, -CN, Cve-alquila, Ci-6-alcóxi, C^6-alquiltio, C2-6-alquenilóxi, C3-8-cicloalquilóxi, C3-e-cicloalquenilóxi, arilóxi, Sril-C1.e-alcóxi, aril-Ci-6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alcóxi, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquenilóxi, C3-Erheterociclil-Ci.6-alcóxi ou Cs-e-heterociclil-C^-alquenilóxi, cadaum dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de R38; ou NR10R11 ou -S(0)2-Ci-6-alquila.
Modalidade 45. Composto de acordo com a modalidade 44 em queR12 é halogênio, -CF3, -CN, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquiltio, C3 -e-cicloalqui-lóxi, arilóxi, aril-Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alcóxi ou C3.8-heterociclil-Ci-6-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R38; ou NR10R11 ou -S(0)2-Ci-6-alquila.
Modalidade 46. Composto de acordo com a modalidade 45 em queR12 é F, Cl, Br, -CF3, -CN, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, me-tóxi, metiltio, etóxi, propóxi, butóxi, fenóxi,~benzilóxi, ciclopropil-metóxi, ciclo-propil-etóxi, ciclobutil-metóxi, ciclobutil-etóxi, ciclopentil-metóxi, ciclopentil-etóxi,cicloexil-metóxi, cicloexil-etóxi, -NHC(O)CH3 ou -S(O)2-CH3.
Modalidade 47. Composto de acordo com a modalidade 46, em queR12 é F, Cl, Br, -CF3, -CN, metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, metiltio,etóxi, ciclopropil-metóxi, -NHC(O)CH3 ou -S(O)2-CH3.
Modalidade 48. Composto de acordo com a modalidade 47, em queR12 é F, Cl, Br, metila ou etila.
Modalidade 49. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 48, em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hi-drogênio e Ci-e-alquila; ou R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo denitrogênio.
Modalidade 50. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 49, em que R15 é selecionado de F, Cl1 Br, hidróxi, carbóxi, -CF3 ouCi-6-alquila.
Modalidade 51. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 50, em que R38 é F, Cl, Br, metila ou etila.
Modalidade 52. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 51, em que A é
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Modalidade 53. Composto de acordo com a modalidade 52, em que
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Modalidade 54. Composto de acordo com a modalidade 53, em que
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Modalidade 55. Composto de acordo com qualquer uma das moda-Iidades 1 a 54, em que A é substituído com pelo menos um substituinte R7, R8ou R9 independentemente selecionado de
• Ci-e-alquila, Ci-6-alquiltio, C3-6-cicloalquiltio, cada um dos quais ésubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR34; ou
Ci.6-alquil-NR19R20, -S(O)2-R21, -S(O)2-NR19R20 ou -S(O)2-N(R1s)
(Ci-6-alquil)-C(0)-NR22R23, cada um dos quais é substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R25; ou
• -CÍOJ-O-Cve-alquila, Cs-e-cicloalquil-C^e-alquiltio ou carbóxi-Ci-6-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R16; ou
· C3-8-cicloalquila ou C3-e-cicloalquiltio, cada um dos quais é opcio-nalmente substituído na parte cicloalquila com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de R18; ou
• -Ci-6-alquil-NR36R37 ou -S(O)2-NR36R371 cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR25; ou
• -Ci.6-alquil-C(0)NR36R37 ou -Ci.e-alquil-NH-CíOJ-Cve-alquil-NR22R23, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de R26.
Modalidade 56. Composto de acordo com a modalidade 55 em queAe substituído com pelo menos um substituinte R71 R8 ou R9 independente-mente selecionado de
• Ci-6-alquila, Ci-6-alquiltio opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R34; ou
• -S(O)2-R21, -S(O)2-NR19R20 ou -S(0)2-N(Rie)(Ci.6-alquil)-C(0)-NR22R23; ou
• -C(0)-0-Ci-6-alquila, que é opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados de R16.
Modalidade 57. Composto de acordo com a modalidade 56 em queA é substituído com pelo menos um substituinte R7, R8 ou R9 independente-mente selecionado de
• metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio.butiltio ou 2-metilpropiltio, ca-da um dos quais é substituído com um ou mais substituintes independentemen-te selecionados de R34; ou
. -S(O)2-R211 -S(O)2-NR19R20 ou -S(O)2-N(R19)-CH2-C(O)-NR22R23.
Modalidade 58. Composto de acordo com a modalidade 57 em queA é substituído com pelo menos um substituinte R7, R8 ou R9 independente-mente selecionado de
• metiltio, isopropiltio, etiltio ou 2-metilpropiltio cada um dos quaisé substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosde R34.
Modalidade 59. Composto de acordo com a modalidade 57 em queR7, R8Ou R9 é independentemente selecionado de -S(O)2-R21.
Modalidade 60. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 59, em que se mais de um substituinte R71 R8 e R9 estiver presenteem A os R71 R8 e R9 adicionais podem ser selecionados de metila, etila, propila,butila, Cl, F ou Br.
Modalidade 61. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 60, em que R16, R17 e R18 são independentemente halogênio, car-bóxi ou carbóxi-Ci-6-alquila.
Modalidade 62. Composto de acordo com qualquer uma das moda-Iidades 1 a 61, em que R34 é carbóxi, carbóxi-Ci-6-alquila ou -C(0)-0-Ci-6-alquila.
Modalidade 63, Composto de acordo com a modalidade 62, em queR34 é carbóxi.
Modalidade 64. Composto de acordo com qualquer uma das moda-Iidades 1 to 63, em que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio,Ci-6-alquila ou carbóxi-Cve-alquila, ou R19 e R20 junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o ditoátomo de nitrogênio, o anel heterocíclico contendo opcionalmente um ou doisheteroátomos adicionadis selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, oanel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de R24.
Modalidade 65. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 64, em que R21 é selecionado a Ci-6-alquila ou carbóxi-Ci-6-alquila.
Modalidade 66. Composto de acordo com qualquer uma das moda-Iidades 1 a 65, em que R22 e R23 são independentemente selecionados de Cv6-alquila.
Modalidade 67. Composto de acordo com qualquer uma das moda-Iidades 1 a 66, em que R36 e R37 são independentemente selecionados de car-bóxi-Ci-6-alquila.
Modalidade 68. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 67, em que R24 é carbóxi ou carbóxi-Ci-6-alquila.
Modalidade 69. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 68, em que R25 e R26 são independentemente selecionados de car-bóxi ou carbóxi-Ci-6-alquiia.
Modalidade 70. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 69, em que R28 é Ci.6-alquila, carbóxi-C3-8-cicloalquila ou carbóxi-Ci-6-alquila.
Modalidade 71. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 70, em que R29 é F, Cl, Br ou carbóxi.
Modalidade 72. Composto de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 71, em que R35 é F, Cl, Br ou carbóxi.
Em outra modalidade, a presente invenção provê um composto emque o composto é selecionado do que segue:
Ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético;Ácido [2-(3-butil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético;Ácido {2-[3-cicloexil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-cicloexil-3-(2,2-dimetil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(2-cicloex-1-enil-etil)-3-cicloexil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido [2-(3-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético;
Ácido [2-(3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético;
Ácido {2-[3-cicloexil-3-(2-cicloexil-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido 3-[2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico;Ácido 3-[2-(3-butil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico;Ácido 3-{2-[3-cicloexil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;Ácido 3-{2-[3-(trans-4-metil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-butil-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazoí-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(2-cicloex-1-enil-etil)-3-cicloexil-ureído]-tiazol-5-iIsulfanil}-propiô-nico;
Ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5H'lsulfanil}-acético^
Ácido {2-[3-(trans-4-metil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(2<;icloex-1-enil-etil)-3-(trans-4-metil-c^acético;
Ácido {2-[3-(3-metil-but-2-enil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido 3-{2-[3-(3-metil-but-2-enil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéti
Ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(2-cicloexil-etil)-3-(4-transetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéticó;
Ácido 342-[3-(4-transetil<:icloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}^ropiô-nico;
Ácido 3-{2-[3-(4-transetil^icloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3H2-[3-(2-cicloexn-etil)-3-(4-transetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propi-ônico;
Ácido 2-{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-úreído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metipropiônico;
Ácido 242-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico;
Ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético;
Ácido 3-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-propiônico;
Ácido (metil-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-amino)-acético;
Ácido (S)-1-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido {243-(4-trans-terc4Dutil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]4iazol-5-ilsulfanil}-acé-tico;
Ácido {2-[3-(44ransisopropil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé^tico;
Ácido 3-{2-[3-(4-trans-terc-butil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-{2'[3-(4-transisopropil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido {2^3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenil^ropil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(trans-4-propóxi-cicloexii)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé-tico;
Ácido {2-[3-(trans-4-terc^utóxK;icloexiOacético;
Ácido {2-[3-(trans-4-ciclopropilmetoxi-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanilj-acético;
Ácido {2-[3-[trans-4-(2-metóxi-etóxi)-cicloexil]^nil}-acético;
Ácido {2-[3-(trans-4-benzilóxi-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanacético;
Ácido {2-[3-(trans-4-metoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido {2-[3-(trans-4-etoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(trans-4-ciclopropilmetoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-butil-3-(trans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3,3-bis-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-butil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsu!fanil}-acético;
Ácido 3-{2-[3,3-bis-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}- propiônico;
Ácido 2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(2-fenóxi-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(4-fenóxi-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido 3-{2-[3-butil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 2-metil-2-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(44ransmpropiônico;
Ácido 2-{2-[3-cicloexil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil^ropiôniEtil éster do ácido 5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico;
Etil éster do ácido {5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético;
Ácido 2-metil-2-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanilj-propiônico;
Ácido {5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1)3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}^acético;
Etil éster do ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadia-zol-2-ilsulfanil}-propiônico;
Metil éster do ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadi-azol-2-il}-propiônico;
Ácido {2-[3-(1,3-dimetil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-actico;
Ácido 2-{2-[3-(1,3-dimetil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(1)3-dimetil-butil)-3-(4-transmetil·cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-- propiônico;
Ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfa-nil}-propiônico;
Ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-pro-piônico;
Ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé-tico;
Ácido {2-[3-(2-isopropóxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(2-terc-bütóx/'^til)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-iacético;Acido {2-[3-(2<;icloexiloxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsuffaniacético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2J2>2-triflúor-1 -trifluormetil-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-(2-etóxi-etil)-3-(4-transmetitóclo^
Ácido {2-[3-(2-isobutóxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé-tico;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5^fanil)-acético;
Ácido {2-[3-(3-metóxi-3-metil-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido 3-{2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-pro-piônico;
Ácido 3-{2-[3-(2-iso-propóxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 342-[3-(2-terc-bL/tóx/'^til)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilspropiônico;
Ácido 3-{2-[3-(2-cicloexiloxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-(2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2,2,2-triflúor-1 -trifluormetil-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico;
Ácido 342-[3-(2-iso-butóxi-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-íiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-(2-{3-(44ransmetil-cicloexil)-3-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-etil3-ureído}-tia2ol-5-ilsulfanil)-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(3-metóxi-3-metil-butil)<3-(4-transmnil}-propiônico;
Ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(2-fenóxi-et^
Ácido {2-[3-(3-etóxi-propil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(3-metóxi-butil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé-tico;
Ácido {2-[3-(3-benzilóxi-propil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido 3-{2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(2-fenó^ônico;
Ácido 3-{2-[3-(3-etóxi-propil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propi-ônico;
Ácido {2-[3-(2-benzilóxi-1 -metil-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético;
Ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(3-fenóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé-tico;
Ácido 3-{2-[3-(2-be nzilóxi-1 -metil-etil)-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanilj-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(3-fenóxi^ropil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido {2-[3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanacético;
Ácido {2-[3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido {2-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-tran^acético;
Ácido {2-[3-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-transmacético;
Ácido {2-[3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaacético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(1-fenil-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanHacético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2-trifluormetilsulfanil-benzilóxi)-etil]-utiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-ciano-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ite^nil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetii-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil^icloexil)-ureWtiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-3-(4-transmacéticx);
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-6-trifluormetil-benzi^tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(2-fenil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-[2-(2-cloro^-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(2-p-tolil-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(2-pentafluorfenilmetoxi-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido (243-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-etóxi-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5H'lsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-isopropóxi-fenil)-etil]-3-(4-tran^nilj-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(4-propóxi-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfa-nil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-fenii)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaacético;
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-3-(4-tranacético;
Ácido {2-[3-[2-(4-isopropil-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético;
Ácido (243-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(3-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazoilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tizol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido (243-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(4-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol^ilsulfanil)-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-metóxi-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-terc-butil-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(4-trifluormetóxi-benzilóxi)-etil]-ureíd^5-ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2,4-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-isopropil-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-tra^nil}-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(3-trifluormetóxi-benzilóxi)-etil]-ureW5-ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa^nil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2,3-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2,6-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(3-o-to[i!óxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsuifanil}-acético;
Ácido {2-[3-[3-(4-metóxi-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(4-flúor-fenóxi)^ropil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ifanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(indan-5-ilóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5Hnilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(3,4-diflúor-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(2,4-diflúor-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(4-terc-butil-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(4-isopropil-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(3-acetilamino-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(2-flúor-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(3-isopropil-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[3-(4-trifluormetóxi-fenóxi)-propil]-u5-ilsulfanil)-acético;
Ácido (243-(4-transmetil-cicloexil)-343-(3-triíluormetóxi-fenóxi)-propil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-[3-(3-flúor-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido 3-{2-[3-[3-(2-cloro-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[3-(4-cloro-fenóxi)-propil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético;Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido 2-{2-[3^iclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-^propiônico;
2-({2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-metidietil-acetamida;
Ácido (S)-1-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3r(3,4<liflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acé^
Ácido 342-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-pro-piônico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acétic^
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido 242-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil^metil-propiônico;
Ácido (S)-1-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético;
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamno}-propiônico;
Ácido 342-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-urerdo]-tiazol-5Hlsulfanil}-proptô
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5Hlsulfanil}-acéto
Ácido 3-{2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-dimetilcaitamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil^acético;
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3<Jimetilcato^propiônico;
Ácido {2-[3-(3-carbamoil-fenil)-3-ciclopentilmetil-^Ácido 342-[3-(3-carbamoil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propi-ônico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metilcarbamoil4enil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanipropiônico;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil^Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-trifluormetil-fenil)-ureídoj-tiazol-5-ilsulfanÁcido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-trifluormetó^^
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido [2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciclopentilmetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético;Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétí^Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-aÁcido {2-[3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-pentil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-cicloexilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétiraÁcido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétiÁcido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-hexil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopropilmetN^
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-(3,3-dimetil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfani0Ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido [2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-cicloexilmetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético;Ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(6-metóxi-piridi^
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-etilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5Hlsulfanil}-acéÁcido {2-[3-ciclobutilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétiÁcido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-isopropilcait)amoil4enil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido (2-{3-[3-(azetidino-1<:arbonil)-fenil]-3-ciclopentilmetil-ureído}-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido {2-[3-(3,4-diflúor4enil)-3-(4-metil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsuacético;
Ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(4-trifluormetil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaacético;
Ácido {2-[3-(4-terc^util-cicloexilmetil)-3-(3^acético;
Ácido {2-[3-οΐοΙορθηΙί^βίϊΙ-3-(2)3>4-ΐΓίίΙύθΓ4βηιΙ)-υΓβίόο]-Ιΐ3ζοΙ-5-ΐΐ3υΙί3ηίΙ}-3θέΙιοο;
Ácido {2-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-cíclopentilmetil-3-(2,4-diflúor4enil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3-dicloro-fenil)-ureído]-tiazol-5Hlsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfan
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-benzil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(2-ciclopentiletil)-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéto
Ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(trans-4-metil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-iacético;
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-4-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3^ropionilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3κ;iclopentilmetil-3-(3-isobutirilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5HΊsulfanil}-acético;
Ácido (2-{3-[3-(ciclopentanoca^onil-amino)-fenil]-3-ciclopentilmetil-ureído}-tiazol-^ilsulfanil)-acético;
Ácido {2-[3-(trans-4-metil-cicloexilmetil)-3-(2,3)4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-cic!oexilmetil-3-(2,3)4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsu[fanil}-acético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéto
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéto
Ácido {2-[3-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-3^iclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético,Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metanossulfonilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,4J6-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(3K:loro-2-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tia2ol-5-ilsulfanil}-acético,Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétiÁcido {2-[3-ciclopéntilmetil-3-(2,3-diflúor-4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniacético;
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-isopropóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-flúor-2-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acét^Ácido {2-[3-(3-cloro-2-metóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2-flúor-3-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-[2-(3,4-diflúor-fenil)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}- acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(3,4,5-triflúor-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido (2-{3-(4-transmetil-cicloexil)-3-[2-(2,3,4-triflúor-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético;
Ácido 2-{2-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico;
Ácido 2-{2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico;
Ácido {2-[3-(2^loro-3-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfaniÁcido {2-[3-(3-bromo-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-(4^romo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétiÁcido {2-[3-(2-bromo-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metóxi-5-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa^acético;
Ácido {2-[3-(3-aceti!-fenil)-3K;iclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsülfanil}-acético;
Ácido {2-[3-(1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético;
Ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;Ácido {2-[3-[2-(2-metil-benzilóxí)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonacético;
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;
Ácido (2-{3-(4-metil-cicloexil)-3-[2-(2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-sulfonil)-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tia2ol-5-sulfonil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilj-acético;
Ácido {2-[3-[2-(2,4-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonacético;
Ácido 242-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-2-metipropiônico;
Ácido 2-metil-242-[3-[2-(2-metil-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-uTeído]-ti^sulfonilj-propiônico;
Ácido 2-{2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonimetil-propiônico;
Ácido 242-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfoni^2-metil-propiônico;
Ácido 2-metil-2-(2-{3-(4-metil-cicloexil)-3-[2-(2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]^tiazol-5-sulfonil)-propiônico;
Ácido 2-{2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-u-5-sulfonil}-2-metil-propiônico;Ácido 242-[3-[2-(2,4-diflúor-benzilóxi)^nil}-2-metil-propiônico;
Ácido {2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenóxi-propi^
Ácido 2-metil -2-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-propiônico;
Ácido {2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfo-nil}-acético;
Ácido {2-[3-[2-(4-etóxi-fenil)-etÍI]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acétic^Ácido 2-metil-2-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-sulfonil}^ropiônicoÁcido 2-{2-[3-[2-(4-metóxi4enil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-2-metil-propiônico;
Ácido 242-[3-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-2-metil-propiônico;
Ácido 2-{2-[3-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5sulfonil}-2-metil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfani2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 2,2-dimetil-3-{2-[3-[2-(2-metil-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureW5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 2)2-dimetil-3-(2-{3-(4-metil-cicloexil)-3-[2-(2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico;
Ácido 2,2-dimetil-3-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[3-(2-cloro-fenóxi)-propil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[3-(3-cloro-fenóxi)-propil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[3-(4-cloro-fenóxi)^ropil]-3-(4-me2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 2,2-dimetil-3-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicfo^dimetil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[2-(4-etóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanii}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido {2-[3-(2-benzi1sulfanil-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétb^Ácido 2-{2-[3-(2-benzilsulfanil-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico;
Ácido {2-[3-(2-benzilsulfanil-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;Ácido 2-{2-[3-(2-benzilsulfanil-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-2-metil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(2-benzilsulfanil-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2dimetil-propiônico;
Ácido 3-{2-[3-(2-benzilsulfanil-etil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-2,2-dimetil-propiônico;
Ácido 2,2-dimetil-3-{2-[3-(4=metil-cicloexil)-3-(3-fenilsulfanil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico;
Ácido 2,2-dimetil-3-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenilsulfanil-propil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilj-propiônico;
Ácido {2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenilsulfanil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético;
Ácido 2-metil-2-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenilsulfanil-propil)-uredo]-tiazol-5-ilsul-fanilj-propiônico;
Ácido {2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenilsulfanil-propil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-acético;Ácido 2-metil-2-{2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenilsulfanil-propil)-ureído]-tiazol-5-sulfo-nil}-propiônico;ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
Em outra modalidade, a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável e umcomposto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
Em outra modalidade, a presente invenção provê um novo métodode tratamento de diabetes tipo 2 compreendendo: administrar a um indivíduocom necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da presente invenção.
Em um aspecto a invenção provê um método de prevenção de hi-poglicemia compreendendo administração de um composto de acordo com apresente invenção.
Em um aspecto a invenção provê o uso de um composto de acordocom a presente invenção para a preparação de um medicamento para a pre-venção de hipoglicemia.
Em outro aspecto a invenção provê um composto conforme aquidescrito, o qual é um agente útil para o tratamento de uma indicação selecio-nada do grupo consistindo em hiperglicemia, IGT, síndrome de resistência àinsulina, síndrome X, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, dislipidemia, hipertensãoe obesidade.
Em outro aspecto a invenção provê um composto conforme aquidescrito para uso como um medicamento.
- Em outro aspecto a invenção provê um composto conforme descritoaqui para tratamento de hiperglicemia, o tratamento de IGT, para tratando deSíndrome X, para tratamento de diabetes tipo 2, para tratamento de diabetestipo 1, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, paratratamento de hipertensão, para tratamento de obesidade, para diminuição deingestão de comida, para regulagem do apetite, para regulagem do comporta-mento alimentar ou para aumento da secreção de enteroincretinas, tal comoGLP-1.
Em outro aspecto a invenção provê uma composição farmacêuticacompreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto confor-me aqui descrito junto com um ou mais veículos ou excipientes farmacêutica-mente aceitáveis.
Em uma modalidade tal composição farmacêutica pode estar emforma de dosagem unitária, compreendendo de a partir de cerca de 0,05 mg acerca de 1000 mg, de preferência de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de500 mg e especialmente de preferência de a partir de cerca de 0,5 mg a cercade 200 mg do composto de acordo com a presente invenção.
Em outro aspecto a invenção provê o uso de um composto de acor-do com a invenção para aumento da atividade de glucocinase.
Em outro aspecto a invenção provê o uso de um composto de acor-do com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamentode distúrbios metabólicos, para diminuição de glicose no sangue, para o trata-mento de hiperglicemia, para o tratamento de IGT, para o tratamento de Sin-drome X, para o tratamento de glicose em jejum alterada (IFG), para o trata-mento de diabetes tipo 2, para o tratamento de diabetes tipo 1, para retardo daprogressão de tolerância à glicose alterada (IGT) para diabetes tipo 2, para re-tardo da progressão de diabetes tipo 2 não-insulina dependente para diabetestipo 2 insulina-dependente, para o tratamento de dislipidemia, para o tratamen-to de hiperlipidemia, para o tratamento de hipertensão, para diminuição de in-gestão de comida, para regulagem do apetite, para o tratamento de obesidade,para regulagem do comportamento alimentar ou para aumento da secreção deenteroincretinas. Em outro aspecto da invenção provê o uso de um compostode acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tra-tamento adjuvante de diabetes tipo 1 para prevenção do início de complicaçõesdiabéticas.
Em outro aspecto a invenção provê o uso de um composto de acor-do com a invenção para a preparação de um medicamento para aumento donúmero e/ou o tamanho de células beta em um indivíduo mamífero, para trata-mento de degeneração de célula beta, em particular apoptose de células beta,ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestinoirritável. Em uma modalidade a invenção provê qualquer um dos usos acimaem um regime que compreende tratamento com um agente diabético adicional.
Em um aspecto adicional a invenção provê o uso de um compostode acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica conforme descritoacima para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição de glicoseno sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT1 paratratamento de Síndrome X, para o tratamento de glicose em jejum alterada(IFG), para o tratamento de diabetes tipo 2, para o tratamento de diabetes tipo1, para retardo da progressão de tolerância à glicose alterada (IGT) para diabe-tes tipo 2, para retardo da progressão de diabetes tipo 2 não-insulina depen-dente para diabetes tipo 2 insulina-dependente, para o tratamento de dislipide-mia, para o tratamento de hiperlipidemia, para o tratamento de hipertensão,para o tratamento ou profilaxia de obesidade, para diminuição de ingestão decomida, para regulagem do apetite, , para regulagem do comportamento ali-mentar ou para aumento da secreção de enteroincretinas.
Em um aspecto adicional a invenção provê o uso de um compostode acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica conforme acimadescrito para o tratamento adjuvante de diabetes tipo 1 para prevenção do iní-cio de complicações diabéticas.
Em um aspecto adicional a invenção provê o uso de um compostode acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica conforme descritoacima para aumento do número e/ou o tamanho de células beta em um indiví-duo mamífero, para tratamento de degeneração de célula beta, em particularapoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em parti-cular síndrome do intestino irritável. -
Em outra modalidade a invenção provê o tratamento de uma condi-ção/doença mediada por deficiência de glucocinase que é causada por umamutação em glucocinase.
Em outra modalidade a invenção provê um método em que a condi-ção/doença mediada por deficiência de glucocinase é Diabetes de Início naMaturidade no Jovem, Diabetes Mellitus Neonatal ou Diabetes Mellitus Neona-tal Persistente.
Em outra modalidade a invenção provê um método para prevençãoou melhora do desenvolvimento de diabetes em indivíduos exibindo sintomasde Tolerância à Glicose Alterada, Diabetes Mellitus Gestacional, Síndrome doOvário Policístico, Síndrome de Cushings ou Síndrome Metabólica compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento um com-posto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica dele, emque a normalização da glicose no sangue acontece com risco reduzido de hi-poglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para prevençãoou melhora de doenças microvasculares compreendendo administrar a um in-divíduo com necessidade de tal tratamento um composto de acordo com a in-venção ou composição farmacêutica dele.
Em outra modalidade a invenção provê um método para prevençãode doenças macrovasculares em indivíduos exibindo sintomas de Tolerância àGlicose Alterada, Diabetes Mellitus Gestacional ou Síndrome Metabólica, com-preendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento umcomposto de acordo com a invenção ou composição farmacêutica dele, sozi-nho ou em combinação com fármacos de diminuição de lipídeo, em que norma-lização de glicose no sangue acontece com risco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para a preser-vação de massa e função de célula beta compreendendo administrar a um in-divíduo com necessidade de tal tratamento um composto de acordo com a in-venção ou composição farmacêutica dele, em que a normalização da glicoseno sangue acontece com risco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para prevençãode morte celular induzida por peptídeo beta amilóide compreendendo adminis-trar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento um composto de acordocom a invenção ou composição farmacêutica dele, em que a normalização daglicose no sangue acontece com risco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método em que o indiví-duo é um indivíduo veterinário.
Em outra modalidade a invenção provê um método em que umcomposto de acordo com a invenção é administrado como um aditivo de ali-mento.
Em outra modalidade a invenção provê um método para o tratamen-to de condições hepáticas se beneficiando de normalização de glicose no san-gue compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal trata-mento um composto de acordo com a invenção ou composição farmacêuticadele, em que a normalização da glicose no sangue acontece com risco reduzi-do de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para o tratamen-to de condições hepáticas se beneficiando de função do fígado aperfeiçoadacompreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamentoum composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica dele.
Em outra modalidade a invenção provê um método para o tratamen-to de condições hiperglicêmicas que resultam de doenças críticas ou comouma conseqüência de intervenção terapêutica compreendendo administrar aum indivíduo com necessidade de tal tratamento um composto de acordo coma invenção ou uma composição farmacêutica dele, em que a normalização deglicose no sangue acontece com risco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para o tratamen-to de condições hepáticas que resultam de doenças críticas, tal como câncer,ou são uma conseqüência de terapia, por exemplo, terapia de câncer ou trata-mento de HIV, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade detal tratamento um composto de acordo com a invenção ou uma composiçãofarmacêutica dele. -
Em outra modalidade a invenção provê um método de tratamentoadjuvante para insulina em diabetes tipo 2 insulina-dependente ou como substi-tuição para insulina compreendendo administrar a um indivíduo com necessi-dade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção ou composiçãofarmacêutica dele, em que a normalização de glicose no sangue acontece comrisco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para o tratamen-to de Iipodistrofia compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadede tal tratamento um composto de acordo com a invenção ou composição far-macêutica dele, em que a normalização de glicose no sangue acontece comrisco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para o tratamen-to de hiperglicemia resultante de estresse físico severo sem sinais de falênciado fígado compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de taltratamento um composto de acordo com a invenção ou composição farmacêu-tica dele, em que a normalização de glicose no sangue acontece com risco re-duzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método em que o es-tresse físico severo é trauma múltiplo ou cetoacidose diabética.
Em outra modalidade a invenção provê um método para prevençãode dano ao fígado apoptótico compreendendo administrar a um indivíduo comnecessidade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção oucomposição farmacêutica dele.
Em outra modalidade a invenção provê um método para prevençãode hipoglicemia compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadede tal tratamento um composto de acordo com a invenção ou composição far-macêutica dele, em que a normalização de glicose no sangue acontece comrisco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método para aumentoda massa e função de célula beta compreendendo administrar a um indivíduocom necessidade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção oucomposição farmacêutica dele, em que a normalização de glicose no sangueacontece com risco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método de prevenção dediabetes tipo 1 compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadede tal tratamento um composto de acordo com a invenção ou composição far-macêutica dele, em que a normalização de glicose no sangue acontece comrisco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método de preservaçãoe/ou aumento de massa e função de célula beta em pacientes tendo sofridotransplante de ilhota pancreática compreendendo administrar a um indivíduocom necessidade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção oucomposição farmacêutica dele.
Em outra modalidade a invenção provê um método de melhora docontrole de glicose durante e após cirurgia compreendendo administrar a umindivíduo com necessidade de tal tratamento um composto de acordo com ainvenção ou composição farmacêutica dele.
Em outra modalidade a invenção provê um método de melhora dafunção do fígado e/ou sobrevivência em pacientes sofrendo transplante de fí-gado compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tra-tamento um composto de acordo com a invenção ou composição farmacêuticadele. Em outra modalidade a invenção provê um método em que a administra-ção acontece antes, durante ou após transplante, ou qualquer combinação de-les.
Em outra modalidade a invenção provê um método de obtenção denormalização de glicose no sangue compreendendo administrar a um indivíduocom necessidade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção oucomposição farmacêutica dele, em que normalização de glicose no sangue a-contece com risco reduzido de hipoglicemia.
Em outra modalidade a invenção provê um método de prevenção oumelhora de complicações tardias diabéticas compreendendo administrar a umindivíduo com necessidade de tal tratamento um composto de acordo com ainvenção ou composição farmacêutica dele.
Em outra modalidade a invenção provê um método de tratamentode diabetes tipo 1 ou tipo 2 compreendendo administrar a um indivíduo comnecessidade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção oucomposição farmacêutica dele, em que o tratamento não resulta em um ganhode peso.
Em outra modalidade a invenção provê um método de prevenção decetoacidose diabética compreendendo administrar a um indivíduo com neces-sidade de tal tratamento um composto de acordo com a invenção ou composi-ção farmacêutica dele.
TRATAMENTO DE COMBINAÇÃO
Em um aspecto adicional da presente invenção os presentes com-postos são administrados em combinação com uma ou mais substâncias ativasadicionais em quaisquer razões adequadas. Tais agentes ativos adicionais po-dem ser selecionados de agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperlipidêmicos,agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e agentes para o tratamentode complicações resultantes de ou associadas com diabetes.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, derivados de GLP-1(peptídeo 1 tipo glucagon) tal como aqueles descritos no WO 98/08871 (NovoNordisk A/S), que é aqui incorporado a título de referência, bem como agenteshipoglicêmicos oralmente ativos.
Agentes hipoglicêmicos oralmente ativos adequados incluem depreferência imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidi-nodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina, inibidores de a-glicosidase, agentes agindo sobre o canal de potássio dependente de ATP dascélulas β pancreáticas, por exemplo, abridores de canal de cálcio tal como a-queles descritos nos WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nor-disk A/S) que são aqui incorporados a título de referência, abridores de canalde cálcio, tal como ormitiglinida, bloqueadores de canal de cálcio tal como na-teglinida ou BTS-67582, antagonistas de glucagon tal como aqueles descritosnos WO 99/01423 e WO 00/39088 (Noro Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuti-cais, Inc.), todos os quais são aqui incorporados a título de referência, agonis-tas de GLP-1 tal como aqueles descritos no WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S eAgouron Pharmaceuticals, Inc.), que são aqui incorporados a título de referên-cia, inibidores de DDP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (prote-ína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas em estimu-lação de gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de gli-cose, inibidores de GSK-3 (cinase-3 glicogênio sintase), compostos de modifi-cação do metabolismo de lipídeo tal como agentes anti-hiperlipidêmicos e a-gentes antilipidêmicos, compostos de diminuição da ingestão de alimento eagonistas de PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxisoma) e RXR(receptor de retinóide X) tal como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbu-tarnida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazi-da ou gliburida.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metfor-mina.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repagli-nida ou senaglinida/nateglinida.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com um sensibilizador de insulina tiazolidi-nodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isa-glitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compos-tos descritos nos WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), que são aquiincorporados a título de referência.
Em uma modalidade da presente invenção os presentes compostospodem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insulina,por exemplo, tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242,QURP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102,CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritos nos WO 99/19313(NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415,WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisqu A/S),que são aqui incorporados a título de referência.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com um inibidor de α-glicosidase, por e-xemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose. Em uma modalidade dapresente invenção os presentes compostos são administrados em combinaçãocom um inibidor de glicogênio fosforilase, por exemplo, os compostos descritosno WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com um agente agindo sobre o canal depotássio dependente de ATP das células β pancreáticas, por exemplo, tolbuta-mina, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com nateglinida.
Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico ou umagente antilipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfi-brozií, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol ou dextrotiroxina.
Ainda, os compostos de acordo com a invenção podem ser adminis-trados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade ou agentes re-guladores do apetite.
Tais agentes podem ser selecionados do grupo consistindo em a-gonistas de CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina), antagonistasde NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC3 (melanocortina 3), agonistas deMC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (fator denecrose de tumor), agonistas de CRF (fator de liberação de corticotropina), an-tagonistas de CRF BP (proteína de ligação de fator de liberação de corticotro-pina), agonistas de urocortina, agonistas β3 adrenérgicos tal como agonistasde CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140, MSH(hormônio de estimulação de malanócito), antagonistas de MCH (hormônio deconcentração de melanócito), agonistas de CCK (colecistoquinina), inibidoresde reabsorção de serotonina (fluoxetina, seroxat ou citalopram), inibidores dereabsorção de serotonina e norepinefrina, agonistas de 5HT (serotonina), ago-nistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento, fato-res de crescimento tal como prolactina ou lactogênio placental, compostos deliberação de hormônio do crescimento, agonistas de TRH (hormônio de libera-ção de tireotropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína de não-acoplamento 2 ou 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (dopamina) (bro-mocriptin, doprexin), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, mo-duladores de RXR1 agonistas de TR β, agentes de estimulação do SNC adre-nérgicos, inibidores de AGRP (proteína relacionada com agouti), antagonistasde histamina H3 tal como aqueles descritos no WO 00/42023, WO 00/63208 eWO 00/64884, que são aqui incorporados a título de referência, exendin-4, a-gonistas de GLP-1, fator neutrófico ciliar e oxintomodulin. Agentes antiobesida-de adicionais são bupropion (antidepressivo), topiramato (anticonvulsivo), eco-pipam (antagonista de dopamina D1/D5) e naltrexona (antagonista opióide).
Em uma modalidade da presente invenção, o agente antiobesidadeé leptina.
Em uma modalidade da presente invenção, o agente antiobesidadeé um inibidor de reabsorção de serotonina ou norepinefrina, por exemplo, sibu-tramina.
Em uma modalidade da presente invenção, o agente antiobesidadeé um inibidor de lipase, por exemplo, orlista.
Em uma modalidade da presente invenção, o agente antiobesidadeé um agente de estimulação do SNC adrenérgico, por exemplo, dexanfetamina,anfetamina, fentermina, mazindol fendimetrazina, dietilpropion, fenfluramina oudexfenfluramina.
Ainda, os presentes compostos podem ser administrados em com-binação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes an-ti-hipertensivos são β-bloqueadores tal como alprenolol, atenolol, timolol, pindo-lol, propanolol e metoprolol, inibidores de ACE (enzima de conversão de angio-tensina) tal como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril eramipril, bloqueadores de canal de cálcio tal como nifedipina, felodipina, nicãr-dipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e α-bloqueadores tal comodoxazosin, urapidil, prazosin e terazosin. Referência adicional pode ser feita aRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19§ Edição, Gennaro, Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Em uma modalidade da presente in-venção, os presentes compostos são administrados em combinação com insu-lina, derivados de insulina ou análogos de insulina.
Em uma modalidade da invenção, a insulina é um derivado de insu-lina que é selecionado do grupo consistindo em insulina humana B29- Ne-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N£-palmitoil-des(B30), insulina humanaB29-Ne-miristoil, insulina humana B29-Ne-palmitoil, insulina humana Β28-Νε-miristoil Lys828 Pro629, insulina humana B28-NE-palmitoil Lys828 Pro629, insulinahumana B30-Ne-miristoil-TrB29LysB30, insulina humana B30-Ne-palmitoil-TrB29LysB3°, insulina humana B29-NE-(N-palmitoil-Y-glutamila)-des(B30), insulina huma-na B29-Ne-(N-litocolil-Y-glutamila)-des(B30), insulina humana B29-NE-(o>carbo-xieptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-NE-(o>carboxieptadecanoil).
Em outra modalidade da invenção o derivado de insulina é insulinahumana B29-Ne-miristoil-des(B30).
Em uma modalidade adicional da invenção a insulina é uma insulinaestabilizada com ácido. A insulina estabilizada com ácido pode ser selecionadade análogos de insulina humana tendo uma das substituições de resíduo deaminoácido que seguem:
insulina A21GA21G, B28QU, B29PA21G, B28DA21G, B28E
A21G, B3QU, B29EA21G, desB27A21G, B9EA21G.B9DA21G, B10E.
Em uma modalidade adicional da invenção a insulina é um análogode insulina. O análogo de insulina pode ser selecionado do grupo consistindoem um análogo em que a posição B28 é Asp, Lys, Leu, Val ou Ala e a posiçãoB29 é Lys ou Pro; e
insulina humana des(B28-B30), des(B27) ou des(B30).
Em outra modalidade o análogo é um análogo de insulina humanaem que a posição B28 é Asp ou Lys1 e a posição B29 é Lys ou Pro.
Em outra modalidade o análogo é insulina humana des(B30).
Em outra modalidade o análogo de insulina é um análogo de insuli-na humana em que a posição B28 é Asp.
Em outra modalidade o análogo é um análogo em que a posição B3é Lys e a posição B29 é Glu ou Asp.
Em outra modalidade o derivado de GLP-1 a ser empregado emcombinação com um composto da presente invenção refere-se a GLP-1 (1-37),exendin-4 (1-39), seus fragmentos insulinotrópicos, seus análogos insulinotró-picos e seus derivados insulinotrópicos. Fragmentos insulinotrópicos de GLP-1(1-37) são peptídeos insulinotrópicos para os quais toda a seqüência pode serencontrada na seqüência de GLP-1 (1-37) e em que pelo menos um aminoáci-do terminal foi deletado. Exemplos de fragmentos insulinotrópicos de GLP-1 (1-37) são GLP-1 (7-37) em que os resíduos de aminoácido nas posições 1-6 deGLP-1 (1-37) foram deletados e GLP-1 (7-36) em que os resíduos de aminoá-cido nas posições 1-6 e 37 de GLP-1 (1-37) foram deletados. Exemplos defragmentos insulinotrópicos de exendin-4 (1-39) são exendin-4 (1-38) e exen-din-4 (1-31). A propriedade insulinotrópica de um composto pode ser determi-nada através de ensaios in vivo ou in vitro bem-conhecidos na técnica. Por e-xemplo, o composto pode ser administrado a um animal e monitoramento daconcentração de insulina ao longo to tempo. Análogos insulinotrópicos de GLP-1(1-37) e exendin-4 (1-39) referem-se às respectivas moléculas em que um oumais dos resíduos de aminoácido foram trocados com outros resíduos de ami-noácido e/ou dos quais um ou mais resíduos de aminoácido foram deletadose/ou dos quais um ou mais resíduos de aminoácido foram adicionados contantoque o dito análogo ou seja insulinotrópico ou seja um pró-fármaco de um com-posto insulinotrópico. Exemplos de análogos insulinotrópicos de GLP-1 (1-37)são, por exemplo, Met8-GLP-I (7-37) em que a alanina na posição 8 foi substi-tuída por metionina e os resíduos de aminoácido nas posições 1 a 6 foram de-letados, e Arg34-GLP1 (7-37) em que a valina na posição 34 foi substituídacom arginina e os resíduos de aminoácido nas posições 1 a 6 foram deletados.Um exemplo de um análogo insulinotrópico de exendin-4 (1-39) é Ser2Asp3-exendin-4 (1-39) em que os resíduos de aminoácido nas posições 2 e 3 foramsubstituídos com serina e ácido aspártico, respectivamente (este análogo parti-cular também sendo conhecido na técnica como exendin-3). Derivados insuli-notrópicos de GLP-1, exendin-4 (1-39) e seus análogos são o que a pessoaversada na técnica considera ser derivados desses peptídeos, isto é, tendopelo menos um substituinte que não está presente na molécula de peptídeo deorigem contanto que o dito derivado ou seja insulinotrópico ou seja um pró-fármaco de um composto insulinotrópico. Exemplos de substituintes são ami-das, carboidratos, grupos alquila e substituintes lipofílicos. Exemplos de deriva-dos insulinotrópicos de GLP-1 (1-37), exendin-4 (1-39) e seus análogos sãoGLP-1 (7-36)-amida, Arg341 Lys26(NE-(7-Glu(Na-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37) eTyr^-exendin-^l-SIJ-amida. Exemplos adicionais de GLP-1 (1-37), exendin-4(1-39), fragmentos insulinotrópicos dele são conforme descrito nos WO98/08871, WO 99/43706, US 5424286 e WO 00/09666.
Em outro aspecto da presente invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com mais de um dos compostos acimamencionados, por exemplo, em combinação com metformina e uma sulfonilu-réia tal como gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metformina;acarbose e metformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina euma sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonilu-réia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Deve ser compreendido que qualquer combinação adequada doscompostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, um ou maisdos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais das outrassubstâncias ativas são considerados estar dentro do escopo da presente in-venção. Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêuti-ca de acordo com a presente invenção compreende, por exemplo, um compos-to da invenção em combinação com metformina e uma sulfoniluréia tal comogliburida; um composto da invenção em combinação com uma sulfoniluréia ouacarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfoniluréia,metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformina;insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e Io-vastataina; etc.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozi-nhos ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente acei-táveis, em doses ou simples ou múltiplas. As composições farmacêuticas deacordo com a invenção podem ser formuladas com veículos ou diluentes far-maceuticamente aceitáveis bem como quaisquer outros adjuvantes e excipien-tes conhecidos de acordo com técnicas convencionais tal como aquelas descri-tas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Genna-ro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificamente formu-ladas para administração através de qualquer via adequada tal como oral, retal,nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdermal, intracister-nal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular,intratecal, intravenosa e intradermal), a via oral sendo preferida. Será compre-endido que a via preferida vai depender da condição geral e idade do indivíduoa ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo es-colhido.
Composições farmacêuticas para administração oral incluem formasde dosagem sólidas tal como cápsulas duras ou moles, comprimidos, trociscos,drágeas, pílulas, pastilhas, pós e grânulos. Em que apropriado, elas podem serpreparadas com revestimentos tal como revestimentos entéricos ou elas po-dem ser formuladas de modo a proverem liberação controlada do ingredienteativo tal como liberação sustentada ou prolongada de acordo com métodosbem-conhecidos nã técnica.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem solu-ções-, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes e elixires.
Composições farmacêuticas para administração parenteral incluemsoluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas e não-aquosas esté-reis bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersõesinjetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveis depósito são tambémcompreendidas como estando dentro do escopo da presente invenção.
Outras formas de administração adequadas incluem supositórios,sprays, ungüentos, cremes, géis, inalantes, emplastros dermais, implantes, etc.
Uma dosagem oral típica está na faixa de a partir de cerca de 0,001a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia, de preferência de a partir decerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo por dia e com mais prefe-rência de a partir de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso do corpo pordia administrados em uma ou mais dosagens tal como 1 a 3 dosagens. A do-sagem exata vai depender da freqüência e modo de administração, do sexo,idade, peso e condição geral do indivíduo tratado, da natureza e severidade dacondição tratada e quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e outrosfatores evidentes àqueles versados na técnica.
As formulações podem convenientemente ser apresentadas emforma de dosagem unitária através de métodos conhecidos daqueles versadosna técnica. Uma forma de dosagem unitária típica para administração oral umaou mais vezes por dia tal como 1 a 3 vezes por dia pode conter de a partir de0,05 a cerca de 1000 mg, de preferência de a partir de cerca de 0,1 a cerca de500 mg e com mais preferência de a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 200mg. Para vias parenterais tal como intravenosa, intratecal, intramuscular e ad-ministração similar, as doses tipicamente estão na ordem de cerca de metadeda dose empregada para administração oral.
Os compostos da presente invenção são geralmente utilizados co-mo a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável dela. E-xemplos são um sal de adição ácido de um composto tendo a utilidade de umabase livre e um sal de adição de base de um composto tendo a utilidade de umácido livre. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais não-tóxicos dos compostos da presente invenção que são geralmente preparadosatravés de reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequa-do ou através de reação do ácido com uma base orgânica ou inorgânica ade-quada. Quando um composto de acordo com a presente invenção contém umabase livre tais sais são preparados de uma maneira convencional através detratamento de uma solução ou suspensão do composto com um equivalentequímico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Quando um composto dapresente invenção contém um ácido livre tais saiss são preparados de umamaneira convencional através de tratamento de uma solução ou suspensão docomposto com um equivalente químico de uma base farmaceuticamente acei-tável. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto com um grupo hidróxiincluem o ânion do dito composto em combinação com um cátion adequado talcomo íon de sódio ou amônio. Outros sais que não são farmaceuticamente a-ceitáveis podem ser úteis na preparação de compostos da presente invenção eesses formam um aspecto adicional da presente invenção.
Para administração parenteral, soluções dos novos compostos dafórmula (I) em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo de sésa-mo ou amendoim podem ser empregadas. Tais soluções aquosas devem seradequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiro torna-do isotônico com solução salina ou glicose suficiente. As soluções aquosas sãoparticularmente adequadas para administrações intravenosa, intramuscular,subcutânea e intraperitoneaí. Os meios aquosos estéreis empregados já estãoprontamente disponíveis através de técnicas padrão conhecidas daqueles ver-sados na técnica.
Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou cargas só-lidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos deveículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina,ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e alquil éteres decelulose inferiores. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendo-im, óleo de oliva, fosfoiipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxie-tileno e água. Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer materialde liberação sustentada conhecido na técnica, tal como monoestearato de gli-cerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As com-posições farmacêuticas formadas combinando os compostos de presente in-venção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são então prontamenteadministradas em uma variedade de formas de dosagem adequadas para asvias de administração descritas. As formulações podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária através de métodos ,conhecidosna técnica de farmácia.
Formulações da presente invenção adequadas para administraçãooral podem ser apresentadas como unidades separadas tal como cápsulas oucomprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingredien-te ativo, e que pode incluir um excipiente adequado. Ainda, as formulações o-ralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou grânulo, uma soluçãoou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Composições pretendidas para uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido, e tais composiçõespodem conter um ,ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em a-gentes adoçantes, agentes saborizantes, agentes de coloração e agentes depreservação a fim de prover preparações farmaceuticamente elegantes e pala-táveis. Comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para afabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluen-tes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfatode cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por e-xemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo,amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato demagnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidosou eles devem ser revestidos através de técnicas conhecidas retardar desinte-gração e absorção no trato gastrointestinal e então prover uma ação sustenta-da durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo detempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode serempregado. Eles podem ser também revestidos através das técnicas descritasnas Patentes U.S. No. 4.356.108; 4.166.452; e 4.265.874, incorporadas aqui atítulo de referência, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libe-ração controlada.
Formulações para uso oral podem ser também apresentadas comocápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um di-Iuente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou cau-lim, ou cápsulas de gelatina moles efri que o ingrediente ativo é misturado comágua ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ouóleo de oliva.
Suspensões aquosas podem conter os compostos ativos em mistu-ra com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirroli-dona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes e umectantespodem ser fosfatídeo de ocorrência natural tal como lecitina, ou produtos decem quensação de um oxido de alquileno com ácidos graxos, pór exemplo,estearato de polioxietileno, ou produtos de cem quensação de óxido de etilenocom alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxiceta-nol, ou produtos de cem quensação de óxido de etileno com ésteres parciaisderivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietilenosorbitol, ou produtos de cem quensação de óxido de etileno com ésteres parci-ais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleatode polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um oumais agentes de coloração, um ou mais agentes de saborização e um ou maisagentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina. Suspensões oleosas po-dem ser formuladas através de suspensão do ingrediente ativo em um óleovegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleode coco, ou em um óleo mineral tal como uma parafina líquida. As suspensõesoleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abe-lha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tal como aqueles mos-trados acima e agentes saborizantes podem ser adicionados para prover umapreparação oral palatável. Essas composições podem ser preservadas atravésda adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de umasolução aquosa através da adição de água provêem o composto ativo em mis-tura com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um oumais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes e agentes de sus-pensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Ex-cipientes adicionais; por exemplo, agentes adoçantes, saborizante e de colora-ção podem também estar presentes. As composições farmacêuticas da presen-te invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amen-doim, ou um óleo mineral, por exemplo, uma parafina líquida, ou uma misturadeles. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência na-tural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrêncianatural, por exemplo, soja, Iecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados deácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato sorbitano e pro-dutos de cem quensação dos ditos ésteres parciais com oxido de etileno, porexemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem tambémconter agentes adoçantes e saborizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes,por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulaçõespodem também conter um demulcente, um conservante e agentes saborizantese de coloração. As composições farmacêuticas podem estar na forma de umasuspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com os métodos conhecidos usando agentes de disper-são ou umectantes e agentes de suspensão descritos acima adequados. Apreparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão inje-tável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico,por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e sol-ventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer esolução de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos fixos, estéreis, são conveni-entemente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este pro-pósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado usando mono- ou diglice-rídeo sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oléico encontram uso napreparação de injetáveis.
As composições podem também estar na forma de supositórios pa-ra administração retal dos compostos da presente invenção. Essas composi-ções podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não-irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na tem-peratura retal e então vai derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiaisincluem manteiga de cacau e polietileno glicóis, por exemplo.
Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções de suspen-sões, etc, contendo os compostos da presente invenção são compreendidos.Para o propósito desta aplicação, aplicações típicas devem incluir enxaguató-rios bucais e gargarejos.
Os compostos da presente invenção podem ser também adminis-trados na forma de sistemas de aplicação de lipossoma, tal como vesículasunilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e/ou vesículas multi-lamelares. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipí-deos, tal como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Ainda, alguns dos compostos da presente invenção podem formarsolvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos são tambémcompreendidos no escopo da presente invenção.
Deste modo, em uma modalidade adicional, é provida uma compo-sição farmacêutica compreendendo um composto doe acordo com a presenteinvenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dele,e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Se um veículo sólido for usado para administração oral, a prepara-ção pode ser formada em comprimido, posta em uma cápsula de gelatina duraem forma de pó ou pélete ou ela pode estar na forma de um trocisco ou pasti-lha. A quantidade de veículo sólido vai variar amplamente, mas será geralmen-te de a partir de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido foi usa-do, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gela-tina mole ou líquido injetável estéril tal como uma suspensão ou solução líquidaaquosa ou não-aquosa.
Um comprimido típico que pode ser preparado através de técnicasde formação de comprimido convencionais pode conter:Núcleo:
Composto ativo (como um composto livre ou seu sal) 5,0 mgLactose Ph. Eu r. 67,8 mgCelulose, microcrist. (AviceI) 31,4 mgAmberlite® IRP88* 1,0 mâ'Estear de magnésio Ph. Eur. q.s.Revestimento: Hidroxipropilcelulose aprox. 9 mgMywacett 9-40T** aprox. 0,9 mg*Polacrilina potássica NF, desintegrante de comprimido, Rohm e Haas.
**Monoglicerídeo acrilado usado como plastificante para revestimento de pelí-cuia.
Se desejado, a composição farmacêutica da presente invenção po-de compreender um composto de acordo com a presente invenção em combi-nação com substâncias ativas adicionais tal como aquelas descritas acima.
A presente invenção também provê um método para a síntese decompostos úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula(I) junto com métodos para a preparação de compostos de fórmula (I). Os com-postos podem ser preparados prontamente de acordo com os Esquemas dereação que seguem (em que todas as variáveis são conforme definido antes, amenos que então especificado) usando materiais de partida prontamente dis-poníveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nessas rea-ções, é também possível fazer uso de variantes que sejam conhecidas daque-les versados na técnica, mas não são mencionadas em mais detalhes.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Ensaio de atividade de qlucocinase (!)
Atividade de glucocinase é ensaiada espectrometricamente acopla-da à glicose 6-fosfato desidrogenase para determinar a ativação do compostode glucocinase. O ensaio final contém Hepes a 50 mM, pH 7,1, KCI a 50 mM,MgCI2 a 5 mM, ditiotreitol a 2 mM, NADP a 0,6 mM, ATP a 1 mM, G-6-P desi-drogenase a 0,195 μΜ (da Roche, 127 671), glucocinase recombinante huma-na a 15 nM. A glucocinase é glucocinase de fígado humano N-terminalmentetruncada com um N-terminal His-tag ((His)8-VEQILA.....Q466) e é expressa emE. coli como uma proteína solúvel com atividade enzimática comparável comGK extraída de fígado.
A purificação de glucocinase humana marcada com His (hGK) foirealizada como segue: o pélete de célula de 50 ml de cultura de E. coli foi sus-penso em 5 ml de tampão de extração A (HEPES a 25 mM, pH 8,0, MgCI2 a 1mM, NaCI a 150 mM, mercaptoetanol a 2 mM) com adição de 0,25 mg/ml deIisozima e 50 pg/ml de azida de sódio. Após 5 minutos em temperatura ambien-te 5 ml de tampão de extração B (NaCI a 1,5M, CaCI2 a 100 mM, MgCI2 a 100mM, 0,02 mg/ml de DNaseI, comprimido de inibidor de protease (Complete®1697498): 1 comprimido pr. 20 ml de tampão) foram adicionados. O extrato foientão centrifugado a 15.000 g por 30 minutos. O sobrenadante resultante foicarregado em uma Metal Chelate Affinity Chromatography (MCAC) Column de1ml carregada com Ni2+. A coluna é lavada com 2 volumes de tampão A con-tendo imidazol a 20 mM e a hGK marcada com his ligada é subseqüentementeeluída usando um gradiente de 20 minutos de imidazol a 20 a 500 mM em tam-pão A. Frações são examinadas usando SDS-gel-eletroforese, e frações con-tendo hGK (MW: 52 KDa) são agrupadas. Finalmente uma etapa de filtragemem gel é usada para polimento final e troca de tampão. Frações contendo hGKsão carregadas em uma coluna de filtragem em gel Superdex 75 (16/60) e elu-Tdas com Tampão B (HEPES a 25 mM, pH 8,0, MgCI2 a 1 mM, NaCI a 150 mM,Ditiotreitol a 1 mM). A hGK purificada é examinada através de eletroforese deSDS-gel e espectrometria de massa MALDI e finalmente glicerol a 20% é adi-cionado antes do congelamento. O rendimento de 50 ml de cultura de E. coliégeralmente aproximadamente 2-3 mg de hGK com uma pureza de >90%.
O composto a ser testado é adicionado à cavidade em concentra-ção de DMSO final de 2,5% em uma quantidade suficiente para dar uma con-centração desejada de composto, por exemplo, 1,5, 10, 25 ou 50 μΜ. A reaçãocomeça após glicose ser adicionada para uma concentração final de 2, 5, 10 ou15 mM. O ensaio usa uma placa de UV de 96 cavidades e o volume de ensaiofinal usado é 200 μΙ/cavidade. A placa é incubada a 259 C por 5 minutos e ciné-tica é medida a 340 nm em SpectraMax a cada 30 segundos por 5 minutos.Resultados para cada composto são expressos como a ativação dobrada daatividade de glucocinase comparado com a ativação da enzima glucocinase emum ensaio sem composto após ter sido subtraído de um branco, que está semenzima glucocinase e sem composto. Os compostos em cada um dos Exem-plos exibem ativação de glucocinase neste ensaio. Um composto, que em umaconcentração de ou abaixo de 30 μΜ dá atividade de glucocinase 1,5 vez maiordo que o resultado do ensaio sem composto, é considerado ser um ativador deglicocinase.
A sensibilidade à glicose dos compostos é medida em uma concen-tração de composto de 10 μΜ e em concentrações de glicose de 5 e 15 mM.Ensaio de Atividade de Glucocinase (ΙΠ
Determinação de deposição de qlicoaênio em hepatócitos de rato isolados:
Hepatócitos são isolados de ratos alimentados ad Iibitum através deuma técnica de perfusão de duas etapas. Viabilidade celular, avaliada atravésde exclusão de azul tripano, é consistentemente maior do que 80%. As célulassão postas em placa em placas de 96 cavidades revestidas com colágeno emmeio basal (Meio 199 (glicose a 5,5 mM) suplementado com dexametasona a0,1 μΜ, 10 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, L-glutaminaa 2 mM e insulina a 1 nM) com FCS a 4% em uma densidade celular de 30.000células/cavidade. O meio é substituído com meio basal 1 hora após ser postoem placa inicialmente a fim de remover células mortas. Meio é mudado após 24horas para meio basal suplementado com glicose a 9,5 mM e insulina a 10 mMpara induzir síntese de glicogênio, e experimentos são realizados no dia se-guinte. Os hepatócitos são lavados duas vezes com tampão A preaquecido(379 C) (NaCI a 117,6 mM, KCI a 5,4 mM, Mg2SO4 a 0,82 mM, KH2PO4 a 1,5mM, HEPES a 20 mM, NaHCO3 a 9 mM, HSA p/v a 0,1% e CaCI2 a 2,25 mM,pH 7,4 a 37e C) e incubados em 100 μΙ de tampão A contendo glicose a 15 mMe concentrações altas do composto de teste, tal como, por exemplo, 1, 5, 10,25, 50 ou 100 μΜ, por 180 minutos. O teor de glicogênio é medido usando pro-cedimentos padrão (Agius, L e outros, Biochem. J. 266, 91-102 (1990). Umcomposto, que quando usado neste ensaio dá um aumento significante em teorde glicogênio comparado com o resultado do ensaio sem composto, é conside-rado ter atividade neste ensaio.
Ensaio de Atividade de Glucocinase (III)
Estimulacão de secrecão de insulina por ativadores de alucocinase em célulasINS-1E -
A linhagem de célula β responsiva à glicose INS-1E é cultivada con-forme descrito por Asfari M. e outros, Endocrinology, 130, 167-178 (1992). Ascélulas são então semeadas em placas de cultura de célula de 96 cavidades ecultivadas para uma densidade de aproximadamente 5 χ 104 por cavidade. Es-timulação de secreção de insulina dependente de glicose é testada através deincubação por 2 horas em tampão Krebs Ringer Hepes em concentrações deglicose de a partir de 2,5 a 15 mM com ou sem adição de compostos de ativaçãode glucocinase em concentrações de, por exemplo, 1,5, 10, 25, 50 ou 100 μΜ, eos sobrenadantes coletados para medições de concentrações de insulina atravésde ELISA (n=4). Um composto, que quando usado neste ensaio dá um aumentosignificante em secreção de insulina em resposta à glicose comparado com oresultado do ensaio sem composto, é considerado ter atividade neste ensaio.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência acertas modalidades preferidas dela, aqueles versados ná técnica vão compre-ender que várias mudanças, modificações e substituições podem ser feitas ne-la sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Por exemplo, do-sagens eficazes outras que não as dosagens preferidas conforme aqui mostra-do podem ser aplicáveis como uma conseqüência de variações na responsivi-dade do mamífero sendo tratado para doença(s) mediada(a) por deficiência deglucocinase. Da mesma maneira, as respostas farmacológicas específicas ob-servadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo parti-cular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, bem como otipo de formulação e modo de administração empregado, e tais variações oudiferenças esperadas nos resultados são compreendidas de acordo com osobjetos e práticas da presente invenção.
Exemplos
As abreviações usadas nos Esquemas e Exemplos são como segue:
d = dias(s)
g = grama(s)
h = hora(s)
MHz^ = mega hertz
L = litro(s)
M = molar
mg = milligrama(s)
min = minutos(s)
mL = millilitro(s)
mM = millimolarmmol = millimol(es)mol = mol(es)N = normalppm = partes por milhãoi.v. = intravenosom/z = razão de massa para cargamp = ponto de fusãoMS = espectrometria de massaHPLC = cromatografia líquida de alta pressãoHPLC-MS = cromatografia líquida de alta pressão-espectrometria de massaRMN = espectroscopia de ressonância magnética nuclearp.o. = per oralR» = tempo de retençãort - temperatura ambientes.c. = subcutâneaTLC = cromatografia de camada finaBuOQU = terc-butóxido de potássioBoc = terc-butibx carbonilaCDI = CarboniIdiimidazoIDBU = 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-enoDCM (CH2CI2) = diclorometano, cloreto de metilenoDHOBt = 3,4-Diidro-3-hidróxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazinaDIC = 1,3-Diisopropil carbodiimidaDCC = 1,3-Dicicloexil carbodiimidaDIEA = Λ/,/V-diisopropiletilaminaDIPEA = /V,A/-diisopropiletilaminaDMA = /V,A/-dimetilacetamidaDMAP = 4-(/V,A/-dimetilamino)piridinaDMF = /\/,A/-dimetilformamidaDMF = Λ/,/V-dimetilformamidaDMPU = Λ/,Λ/'-dimetilpropilenouréia, 1,3-dimetil-2-oxoexaidropirimidinaEDAC = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidaEt2O = éter de dietilaEtOAc = acetato de etilaHMPA = triamida do ácido hexametilfosfóricoHOBt = /V-HidroxibenzotriazolHOAt =. 7-Aza-1 -HidroxibenzotriazoILAH, (LiAIH4) = Hidreto de litioalumínioLDA = diisopropilamida de lítioMeCN = acetonitrila iMeOH = metanolNMP = /V-metilpirrolidin-2-onaNaH = Hidreto de SódioNH2OH = HidroxilaminaPiBroP = Hexafluorfosfato de bromotrispirrolidinofosfônioTEA (Et3N) = trietilaminaTFA = Ácido trifluoracéticoTF = tetraidrof uranoCDCI3 = deutério clorofórmioCD3OD = tetradeutério metanolDMSO-cfe = hexadeutério dimetilsulfóxidoHPLC-MS
A análise RP foi realizada em um sistema Agilent (desgaseificador1100, bomba 1100, injetor 1100 e um DAD 1100) equipado com um sistemadetector de MS Agilent Modelo SL (MW0-3000) e um sistema detectorS.E.D.E.R.E. Modelo Sedex 75 ELS usando uma coluna Waters X-terra MSC18 (5 pm, 3,0 mm χ 50 mm) com eluição de gradiente, solvente B 5% a 100%(TFA a 0,05% em acetonitrila) em solvente A (TFA a 0,05% em água) dentro de675 minutos, 1,5 mL/min.
HPLC Preparativa
A purificação RP foi realizada em um sistema Gilson (3 bombas Gil-son 306, detector DAD Gilson 170 e um manipulador de líquido Gilson 215)usando uma Waters X-terra RP (10 μιτι, 30 mm χ 150 mm) com eluição de gra-diente, solvente B de 5% a 95% (TFA em acetonitrila a 0,05%) em solvente A(TFA a 0,05% em água) dentro de 15 minutos, 40 mL/min, detecção a 210 nm,temperatura ambiente. As frações agrupadas são ou evaporadas até secaremin vácuo ou evaporadas in vácuo até que a acetonitrila seja removida, e entãocongeladas e secas com congelamento.
RMN
Espectros de RMN de próton foram registrados em temperaturaambiente usando um Brucker Avance DPX 400 (400 MHz) com tetrametilsilanocomo um padrão interno. Mudanças químicas (δ) são dadas em ppm.
GERAL
Os exemplos e procedimentos gerais que seguem referem-se acompostos intermediários e produtos finais para a fórmula geral (I) no relatórioe nos esquemas de síntese. A preparação dos compostos da fórmula geral (I)da presente invenção é descrita em detalhes usando os exemplos que seguem.Ocasionalmente, a reação pode não ser aplicável conforme descrito para cadacomposto incluído no escopo descrito da invenção. Os compostos para osquais isto acontece serão prontamente reconhecidos por aqueles versados natécnica. Nesses casos as reações podem ser realizadas com sucesso atravésde modificações convencionais conhecidas daqueles versados na técnica, quesão, através de proteção apropriada de grupos de interferência, através de mu-dança para outros reagentes convencionais ou através de modificação de roti-na de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui oude outro modo convencionais serão aplicáveis para preparação dos compostoscorrespem quentes da invenção. Em todos os métodos preparativos, todos osmateriais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por uma pessoaversada na técnica em analogia com a preparação de compostos conhecidossimilares ou através dos Procedimentos gerais AaK descritos aqui.
As estruturas dos compostos são confirmadas ou através de resso-nância magnética nuclear (RMN) e/ou através de HPLS-MS.
Procedimento geral (A)
Compostos da fórmula (Ia) de acordo com a invenção em que R11R2 e A são conforme definido para a fórmula (I) podem ser preparados confor-me descrito abaixo:<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa 1.
O aminoeterociclo (NH2A) (III) em que A é conforme definido para afórmula (I) pode ser convertido usando procedimentos de literatura padrão (porexemplo, WO 2004/002481) para um intermediário de acil imidazônio com car-bonil diimidazol (CDI) ou um equivalente deste em um solvente tal como diclo-rometano, dicloroetano, tetraidrofurano ou DMF. Tratamento com R1R2NH (II),em que R1 e R2 são conforme acima definido, dá o composto da fórmula (Ia). Oaminoeterociclo (NH2A) ou amina secundária (R1R2NH) pode ser ou compostoscomercialmente disponíveis ou compostos que podem ser preparados seguin-do procedimentos descritos na literatura ou preparados conforme descrito noexemplo relevante e procedimentos gerais.
Etapa 2.
Em alguns casos seria mais conveniente gerar os substituintes fi-nais em R11 R2 e A após a formação de uréia. Se em exemplos o substituinte Ana fórmula (Ia) contiver uma funcionalidade éster este pode ser hidrolisado pa-ra o ácido carboxílico correspem quente usando condições padrão para hidróli-se de ésteres. Bases adequadas para a hidrólise são NaOH e LiOH ou equiva-lentes desses em solventes tal como dioxano, THF, EtOH, MeOH e água oumisturas desses. As reações podem ser realizadas em temperatura ambienteou em temperaturas elevadas.
Outros exemplos são descritos nos procedimentos gerais I e J.
Procedimento geral (B)
<formula>formula see original document page 84</formula>
As aminas desejadas R1R2NH descritas no Procedimento geral (A)podem por exemplo ser preparadas através de uma aminação redutiva comuma amina primária e uma cetona ou um aldeído adequado. A reação pode serrealizada em THF-MeOH ou solventes similares na presença de peneiras mo-leculares (4Á) ou com AcOH a 10%, usando NaBH3CN ou equivalentes ade-quados disto como agente de redução. A amina primária, cetona e aldeído po-dem ser ou compostos comercialmente disponíveis ou compostos que podemser preparados seguindo procedimentos descritos na literatura ou preparadosconforme descrito no exemplo relevante e procedimentos gerais.
Procedimento geral (C)
<formula>formula see original document page 85</formula>
No caso das aminas primárias (R1NH2) não serem suficientementereativas para sofrerem aminação redutiva (procedimento geral B), as aminassecundárias desejadas podem ser preparadas através de formação de umaamida secundária usando uma amina primária e um cloreto ácido ou um equi-valente dele e redução subseqüente da amida. A redução da amida pode serrealizada em THF ou solventes similares usando borano ou equivalentes ade-quados. A amina primária e o cloreto ácido podem ser ou compostos comerci-almente disponíveis ou compostos que podem ser preparados seguindo proce-dimentos descritos na literatura ou preparados conforme descrito no exemplorelevante e procedimentos gerais.
Procedimento geral (D)
Preparação de transalcoximetilcicloexilamina e similar
<formula>formula see original document page 85</formula>O grupo carbonila de metil éster do ácido 4-oxo-cicloexanona car-boxílico pode ser protegido como cetal através de reação com etileno glicol embenzeno com remoção azeotrópica de água. O grupo éster pode ser então re-duzido com hidreto de lítio alumínio em um solvente adequado tal como éter dedietila ou tetraidrofurano. O álcool pode ser alquilado usando hidreto de sódio eum haleto de alquila adequado (R-X, em que R é um radical apropriado defini-do de acordo com a invenção) em um solvente tal como tetraidrofurano ouDMF. Desproteção de cetal do produto sob condições ácidas padrão dá a ceto-na correspem quente, que pode ser convertida na oxima correspem quentequando do tratamento com hidroxilamina e uma base adequada (por exemplo,acetato de sódio). Redução da oxima usando sódio em etanol dá a trans-4-aicoximetil-cicioexilamina como o isômero principal, que, se necessário, podeser purificada através de recristalização do sal de HCI correspem quente.
Procedimento geral (E)
Preparação de trans-4-alcóxi-cicloexilamina e similar
<formula>formula see original document page 86</formula>
2-(trans-4-hidróxi-cicloexil)-isoindol-1,3-diona (Glennon e outros, J. Med.Chem., 1996, 39, 1, 314-322) pode ser alquilada com um agente de alquilaçãotal como haletos R (em que R é um radical definido de acordo com a invenção)ou um equivalente deste usando uma base tal como NaH, terc-butóxido de po-tássio, DBU ou similar em um solvente tal como DMF, NMP, DMSO, THF etemperaturas de a partir de -10 a 1209 C. Desproteção da trans-4-alcóxi-cicloexil-isoindol-1,3-diona pode ser conseguida usando hidrazina em etanolem temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas.Procedimento geral (F)
Preparação de trans-4-alquil-cicloexilaminas e similar
<formula>formula see original document page 87</formula>
Isômero principal
Uma cicloexanona 4-substituída (em que R é um radical definido deacordo com a invenção) pode ser convertida na oxima correspem quentequando do tratamento com cloridrato de hidroxilamina e uma base adequadatal como acetato de sódio em uma mistura de solvente tal como água/MeOHem temperatura elevada. Redução da oxima usando sólido em etanol em tem-peraturas elevadas dá a trans-4-alquil/aril-cicloexilamina como um isômeroprincipal, que, se necessário, pode ser purificada através de recristalização dosal de HCI correspem quente.
Procedimento geral (G)
Preparação de alquil-(frans-4-alquil-cicloexil)-amina e similar
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma mistura de 4-fra/7scicloexilamina substituída (em que R é umradical definido de acordo com a invenção), cloridrato em DMF, NMP, MeCN ouum solvente similar foi adicionado carbonato de potássio, NaOH ou um equiva-lente de tal base. O haleto de alquila (em qú'e R1 é conforme definido de acordocom a invenção) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o términoda reação. O produto bruto pode ser usado como tal para reações subseqüentesou alternativamente ele pode ser purificado antes de reações adicionais.
Procedimento geral (H)
Preparação de Amidas do ácido 2-amino-tiazol-5-sulfônico<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma misturai de uma amina, um aminoácido protegido ou similar(em que ReR' são radicais definidos de acordo com a invenção) é reagidacom cloreto de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonila preparado conforme descrito emJ. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2063) na presença de uma base tal como DIPEAem DCM. N-desacetilação do intermediário pode ser conseguida quando doaquecimento na presença de HCI em dioxano/EtOH para dar o sulfonamido-2-aminotiazol requerido.
Procedimento geral (I)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Derivados de aminotiazol-uréia 5-tiossubstituída podem ser oxida-dos com um agente de oxidação tal como ácido m-cloroperbenzóico em DCM1com oxona e montmorilonilta em água/DCM ou com peróxido de hidrogênio emAcOH (J. Org. Chem., 1965, 2688-2691) para dar os derivados sulfonila cor-respem quentes.
Procedimento geral (J)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propiô-nico pode ser preparado a partir de 5-tiocianato-tiazol-2-ilamina através de tra-tamento com boroidreto de sódio em MeOH seguido por adição de ácido 3-bromo-2,2-dimetil-propiônico. Após desenvolvimento aquoso o intermediárioácido pode ser tratado com HCI em EtOH para dar o etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propiônico.
O aminotiazol éster pode ser acoplado ao derivado uréia final se-guindo o procedimento geral (A).
<formula>formula see original document page 89</formula>
Procedimento geral (K)
Os derivados de hidroxipropila e hidroxietila, preparados conformedescrito na síntese do ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-frans/rjeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético e ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, podem ser tra-tados com cloreto de mesila e DIPEA em DCM para se obter o mesilato corres-pem quente. Este pode ser tratado com um tiol tal como tiofenol ou fenil-metanotiol em acetoná usando carbonato de potássio como base. Após remo;ção do grupo Boc a amina secundária pode ser acoplada e hidrolisada usandoos métodos descritos no procedimento geral (A) para dar a tiazol uréia final.Exemplo 1
Ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
(Aminacão redutiva:
Preparação de: cicloexil fenetilamina.
Fenetilamina (121 mg, 1,0 mmol) em uma mistura 2:1 de THF-MeOH (2 ml) foram adicionadas cicloexanona (98 mg, 1,0 mmol) e peneirasmoleculares (4Á, 80 mg). A mistura de reação foi agitada por 1 hora antes deNaBH3CN (126 mg, 2,0 mmols) ter sido adicionado. A mistura de reação foiagitada por 24 horas antes dela ser filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuopara dar o intermediário cicloexil fenetilamina.
Acoplamento:
Preparação de: Etil éster do ácido (2-aminotiazol-5-ilsulfanil)acético
5-Bromo-2-aminotiazol (25 g, 96 mmols) e K2CO3 (26,5 g, 192mmols) foram suspensos em DMF (50 mL) e agitados a O0 C. Tioglicolato deetila (11,6 mL, 96 mmols) foi adicionado durante 10 minutos. A mistura de rea-ção foi deixada atingir temperatura ambiente e agitada por mais 16 horas. Adi-ção de água (100 mL) e EtOAc (150 mL). Separação da fase orgânica seguidopor extração da fase aquosa com EtOAc (2x100 mL). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2000 mL), salmoura (2x200 mL)e secas (MgSO4)1 filtradas e evaporadas. O produto bruto foi dissolvido emuma pequena quantidade de DCM e purificado através de cromatografia instan-tânea (coluna de sílica ISCO 330 g, eluente A: heptano/B: TEA a 2% em EtO-Ac. Gradiente de a partir de B a 30% B -> B a 100%) para dar etil éster do áci-do (2-aminotiazol-5-ilsulfanil)acético 50-65% puro como um óleo vermelho-marrom escuro.1H RMN (CDCI3): £7,16 (s, 1 Η), 5,45 (s amplo, 2Η), 4,26 (q, 2H), 3,39 (s, 2H),1,28 (t,3H).
Etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético (218 mg, 1,0mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado em seqüência CDI (162 mg, 1,0 mmol),DMAP (6 mg, 0,05 mmol) e DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi agitadapor 1 hora antes dela ser adicionada ao intermediário cicloexil fenetilamina. Amistura de reação foi agitada por 16 horas antes dos voláteis serem removidosin vácuo.
Hidrólise:
MeOH foi adicionado seguido por NaOH (0,50 mL, 10 N, 5 mmols) eagitado por 16 horas antes da mistura ser extinta com AcOH (0,286 mL, 5mmols), com o que MeOH (0,5 mL) e DMSO (0,5 ml) foram adicionados. A mis-tura foi purificada em HPLC preparativa para dar 120 mg (29%) de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,24-7,19 (m,1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,18-1,05 (m, 1H).HPLC-MS : m/z = 420 (M+1), Rt = 2,1 min
Exemplo 2
Ácido [2-(3-butil-3-cicloexil-ureído)-tiazot-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de n-butilamina, cicloexano-na e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,49 (s, 2H),3,25-3,15 (m, 2H), 1,8-1,0 (m, 14H), 0,89 (t, 3H).
HPLC-MS: m/z= 372, Rt= 2,0 minExemplo 3
Ácido {2-[3-cicloexil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 3-metil-butilamina, cicloe-xanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
<formula>formula see original document page 92</formula>
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,49 (s, 2H),3,28-3,18 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 13H), 0,90 (d, 6H).HPLC-MS : m/z= 386, Rt= 2,1 min
Exemplo 4
Ácido {2-[3-cicloexil-3-(2,2-dimetil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 3,3-dimetil-propilamina,cicloexanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H), 1,6t-1,52 (m, 1H), 1,30-1,00 (m, 3H), 0,91 (s,9H).
HPLC-MS : m/z = 386, Rt= 2,1 min
Exemplo 5
Ácido {2-[3-(2-cicloex-1-enil-etil)-3-cicloexil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-acético<formula>formula see original document page 93</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 2-(1-cicloexenil)-etilamina,etil éster do ácido cicloexanona e 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-ofe) δ 7,41 (s, 1H), 4,42 (s amplo, 1H), 4,0-3,9 (m,1H), 3,48 (s, 2H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,0-1,9 (m, 4H), 1,80-1,00 (m, 12Η).
HPLC-MS : m/z = 424, Rt = 2,3 min
Exemplo 6
Ácido [2-(3-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de c-biciclo[2.2.1]hept-2-il-metilamina, cicloexanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsülfanil)-acético.
1H RMN (400 M^z, DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 3,9-3,7 (m, 1H), 3,49 (s, 2H),3,40-3,25 (d, 2H), 2,20-1,95 (m, 3H), 1,80-0,70 (m, 20H).
HPLC-MS : m/z = 424, R, = 2,3 min
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-Exemplo 7
Ácido [2-(3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de c-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-metilamina, cicloexanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) (mistura de dois isômreos) δ 7,40 (s, 1H), 6,24-6,19 (m, 0,7H), 6,10-6,03 (m, 1,3H), 3,95-3,70 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,10-2,88(m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,87-1,00 (m, 11,3H), 0,65-0,55(m, 0,7H).
HPLC-MS : m/z = 422, R, = 2,2 min
Exemplo 8
Ácido {2-[3-cicloexil-3-(2-cicloexil-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 2-cicloexileilamina, cicloe-xanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.HPLC-MS : m/z = 426 Rt= 2,4 minExemplo 9
Ácido 3-[2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
Preparação de etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico:
5-Bromo-2-aminotiazol (25 g, 96 mmols) em DMF (150 mL) foiadicionado K2CO3 (26,5 g, 192 mmols) e a mistura foi purgada com N2 por 5min. A mistura foi esfriada até a O0 C em um banho de geio ates de etii éster doácido 3-mercaptopropiônico (12,9 g, 96 mmols) ter sido adicionado em gotasdurante o curso de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 16 horasantes de água (400 mL) ter sido adicionada. A mistura aquosa foi extraída comEt2O (1 χ 500 mL, 2 χ 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom NH4CI (3 χ 150 mL), secas(MgS04). O solvente foi removido in vácuo paradar um resíduo escuro que foi purificado através de cromatografia de coluna(SiO2, EtOAc-heptano (1:1)). O solvente foi removido in vácuo para dar 11 g(49%) do composto desejado.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,1 (s, 1H), 5,2 (s amplo, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,8 (t,2H), 2,6 (t, 2H), 1,3 (t, 3H).
Ácido 3-[2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônicofoi preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 2-fenetilamina, cicloexanona e etiléster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico/
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 7,45-7,15 (m, 5H), 4,10-3,95 (m,1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 1,8-1,0 (m, 10H).HPLC-MS : m/z= 386, Rt= 2,1 minExemplo 10
Ácido 3-[2-(3-butil-3-cicloexil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de de n-butilamina, cicloexa-nona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,2 (t, 2H),2,83 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,80-1,00 (m, 14H), 0,89 (t, 3H).
HPLC-MS : m/z = 434, R, = 2,2 min
Exemplo 1
Ácido 3-{2-[3-cicloexil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiô-nico
<formula>formula see original document page 96</formula>
3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de de 3-metilbutilamina, ci-cloexanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,28-3,18 (m,2H), 2,83 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,80-1,00 (m, 13H), 0,90 (d, 6H).
HPLC-MS : m/z = 400, R, = 2,2 min
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-Exemplo 2
Ácido 3-{2-[3-(írans-4-metil-cicloexil)-3-fenetil-urefdo]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de fenil acetaldeído, cloridra-to de frans-4-metilcicloexilamina (preparado através do método descrito em J.Med. Chem. 1971, vol 14, p. 610) e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA an-tes da reação.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 4,08-3,92 (m,1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,82-2,72 (m, 2H), 1,80-0,95 (m, 9H), 0,88(d, 3H).
HPLC-MS : m/z = 448, Rt= 2,3 min
Exemplo 3
Ácido 3-{2-[3-butil-3-( frans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de butiraldeído, cloridrato deírans-4-metilcicloexilamina e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA antes da rea-ção.
1H RMN (400 MHzj DMSO-Cl6) δ 7,40 (s, 1H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,25-3,15 (m,2H), 2,83 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,75-0,95 (m, 13H), 0,92-0,82 (m, 6H).HPLC-MS : m/z = 400, Rt = 2,3 min
Exemplo 4
Ácido 3-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(fra/7s-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de de isovaleraldeído, clori-drato de írans-4-metilcicloexilamina e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA an-tes da reação.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,2 (s amplo, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,25 (m, 2H),3,00 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,00-1,00 (m, 13H), 0,95-0,87 (m, 9H).
HPLC-MS : m/z = 414, Rt= 2,4 min
Exemplo 5
Ácido 3-{2-[3-(2-cicloex-1-enil-etil)-3-cicloexil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cloridrato de 2-(1-cicloexenil)etilamina, cicloexanona e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA an-tes da reação.
HPLC-MS : m/z = 439, Rt = 2,5 min
Exemplo 6
Ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(írans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 99</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cloridrato de 4-transmetil-cicloexilamina, isovaleraldeído e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA antes da reação.1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,25-3,18 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,65-1,44 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 3H),1,14-1,00 (m, 2H), 0,92-0,84 (m, 9H).
HPLC-MS : m/z= 435, R,= 2,3 min
Exemplo 7
Ácido {2-[3-(frans-4-metil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 99</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cloridrato de 4-transmetil-cicloexilamina, fenilacetaldeído e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA antes da reação.
1H RMN (400 MHzj DMSO-cfe) δ 12 (s amplo, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35-7,25 (m,4H), 7,23-7,18 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,40-1,30 (1H), 1,12-1,00(m, 2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS : m/z = 400, Rt= 2,3 min
Exemplo 8
Ácido {2-[3-(2-cicloex-1-enil-etil)-3-(fra/7s-4-metil-ciclòexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 100</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cloridato de 4-transmetil-cicloexilamina, cicloexen-1-il-acetaldeído (preparado de acordo com o procedi-mento dado em Oppolzer, W. e outros, Tetrahedron, 1985, 41, 17, 3497-3509)e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético. O cloridrato foi adicio-nado um equivalente de DIPEA antes da reação.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 12,5 (s amplo, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,42 (s, 1H),3,48 (s, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,64-1,45(m, 9H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,15-1,00 (m, 2H), 0,88 (d, 3H).
HPLC-MS : m/z = 438, Rt = 2,4 min
Exemplo 9
Ácido {2-[3-(3-metil-but-2-enil)-3-(frans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético<formula>formula see original document page 101</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cloridrato de 4-transmetil-cicloexilamina, 3-metil-but-2-enal e etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA antes da reação.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,25 (s, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 4,15-3,95 (m, 1H),3,92 (d, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,70 (s, 6Ή), 1,55-1,42 (m, 2H),1,40-1,24 (m, 2H), 1,20-1,05 (m, 2H), 0,90 (d, 3H).HPLC-MS : m/z = 398, Rt= 2,1 min
Exemplo 20
Ácido 3-{2-[3-(3-metil-but-2-enil)-3-(frans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cloridrato de 4-transmetil-cicloexilamina, etil éster ,,,do ácido 3-metil-but-2-enal e 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico. O cloridrato foi adicionado um equivalente de DIPEA an-tes da reação.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (s, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,68 (t, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70 (s,3H), 1,68 (s, 3H)1,60-1,40 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 3H), 0,91 (d, 3H).
HPLC-MS : m/z = 412, Rt= 2,2 minExemplo 21
Ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
(Procedimentos gerais (F), (G), (B) e (A, etapa 2))
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparação de fra/?s^4-alquil-cicloexilaminas:
Sódio (45 g, 1,96 mol) foi lentamente adicionado a uma solução de 4-etilcicloexanona oxima (33 g, 0,23 mol) (preparada de acordo com a lit. R.O.Hutchins e outros, J.Org. Chem. 60 (1995) 7396-7405)) em etanol a 99,9%(500 mL) enquanto mantendo a temperatura abaixo de 65e C. A mistura de re-ação foi aquecida em temperatura de refluxo por 1 Vá hora e então agitada emtemperatura ambiente por mais 16 horas. A mistura de água (500 mL) e etanol(100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter de dietila (3 χ 250mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL),secas em sulfato de magnésio anidro e evaporadas até secarem. O resíduo foidissolvido em etanol (100 mL), o pH foi ajustado para aproximadamente 3 comácido clorídrico a 4N (60 mL) e a solução foi evaporada até secar in vácuo paradar etilcicloexilamina bruta. O produto foi purificado através de recristalização apartir de etanol/acetonitrila (4:1) para dar 4-transetilcicloexilamina, cloridrato,como cristais brancos.
Preparação de alquil-(fra/?s-4-alquil-cicloexil)-amina:
A uma mistura de 4-transetilcicloexilamina, cloridrato, (1,5 g, 9,2mmols), DMF seco (40 mL) e carbonato de potássio (3,75 g, 27,2 mmols) foiadicionado 1-bromo-3-metilbutano (1,125 mL, 9,4 mmols). A mistura foi aqueci-da a 559 C por 24 horas, filtrada e evaporada até secar in vácuo após ajuste dopH para 3-4 através da adição de cloreto de hidrogênio em éter de dietila. Oproduto bruto de (4-transetilcicloexil)-(3-metilbutil)-amina, cloridrato, foi usadona etapa seguinte sem purificação adicional.Acoplamento:
A uma solução de etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético(200 mg, 0,92 mmol) em THF seco (2 mL) foram adicionados CDI (152 mg,0,92 mmol) e DMAP (50 mg, 0,046 mmol). A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente por 1 Vfe hora após o que 4-transetilcicloexilamina, cloridrato, (220mg, 0,94 mmol) em THF (3 mL) e DIPEA (0,83 mL, 4,77 mmols) foram adicio-nados. Agitação foi continuada da noite para o dia em temperatura ambiente. Amistura de reação foi evaporada até secar in vácuo e purificada em sílica-gel(gradiente, de a partir de heptano:acetato de etila (9:1) para heptano:acetato deetila (4:6)) para dar 86 mg (rendimento: 21%) de {2-[3-(4-transetilcicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acetato.
Hidrólise:
A uma solução de etil {2-[3-(4-transetilcicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído] -tiazol-5-ilsulfanil}-acetato (86 mg, 0,195 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicio-nado hidróxido de sódio a 1N (0,75 mL). A mistura foi agitada por 4 horas emtemperatura ambiente. Ácido clorídrico a 2N (0,38 mL) foi adicionado e a mistu-ra foi evaporada parcialmente in vácuo para remover dioxano. O resíduo foiagitado com água e seco em in vácuo para dar o composto título como cristaisbrancos,
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (S1IH)1 $33 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,18-1,05 (m, 3H), 0,93 (d, 6H), 0,89 (t, 3H).
HPLC-MS: m/z = 415, R, = 2,4 min
ExempIoIO
Ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir de cloridratode 4-transetil-cicloexilamina, brometo de 2-fenetila e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,20 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,90(m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,12 (m, 3H), 0,89 (t, 3H).HPLC-MS: m/z = 448, Rt = 2,4 min
ExemploH
Ácido {2-[3-(2-cicloexil-etil)-3-(4-transetil-cicloexil)-ureido]-tiazol-5-ilsülfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 104</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transeti|-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir de cloridratode 4-transetil-cicloexilamina, brometo de 2-cicloexiletila e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (s, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,84-1,64 (m,10H), 1,47 (m,4H), 1,34 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 9H), 0,95 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).HPLC-MS: m/z = 455, Rt = 2,7 min
Exemplo 12
Ácido 3-{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-propiônico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir de cloridratode 4-transetil-cicloexilamina, 1-bromo-3-metilbutano e etil ésterdo ácido (2-ami-no-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,73 (m,2H), 1,86 (m, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (m,2H), 0,97-0,89 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 429, Rt =2,5 min
Exemplo 13
Ácido 3-{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-
transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir decloridrato de 4-transetil-cicloexilamina, brometo de 2-fenetila e etil éster do áci-do (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27-7,18 (m, 6H), 3,43 (s amplo, 2H), 2,87 (m, 4H),2,72 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,26-1,09 (m, 5H), 0,88 (m, 3H).HPLC-MS: m/z = 463, Rt = 2,5 min
Exemplo 14
Ácido 3-{2-[3-(2-cicloexil-etil)-3-(4-transetil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsul·fanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir decloridrato de 4-transetil-cicloexilamina, brometo doe 2-cicloexiletila e etil ésterdo ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (s, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,73 (m,2H), 1,86 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 6H), 1,50-1,42 (m, 4H), 1,28-1,10 (m, 10H),0,98-0,86 (m, 6H).
HPLC-MS: m/z = 469, Rt= 2,8 min
Exemplo 15
Ácido 2-{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-uí'eído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Preparação de etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico:
2-AminotiazoI (35 g, 350 mmols) e tiocianato de sódio (89 g, 1,08mol) em MeOH (400 mL) foram agitados a -10e C. Bromo (18,0 mL, 350 mmols)dissolvido em MeOH (100 mL) saturado com NaBr foi lentamente adicionadomantendo a temperatura interna entre -10 e Oe C. Após a adição a msitura foiagitada a O0 C por 3 hora e a mistura de reação foi vertida em água gelada(1500 mL). NH4OH aquoso foi adicionado para pH de cerca de 8,5 causandoprecipitação de cristais amarelo-claro que foram isolados através de filtragem,lavados com água gelada e secos em um forno a vácuo para dar 30 g (55%) de5-tiocianato-tiazol-2-ilamina como cristais amarelo-claro.
Etapa 2:
Em uma atmosfera de nitrogênio 5-tiocianato-tiazol-2-ilamina (10 g,64 mmols) dissolvida em MeOH (300 mL) foi adicionado 2,3-diidróxi-1,4-ditiolbutano (DTT, 9,8 g, 64 mmols) e agitado em temperatura ambiente por 11/2. Então etil éster do ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (13,6 g, 70 mmols) eK2CO3 (10,5 g, 76 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitadapor mais 16 horas. Adição de água (500 mL) e EtOAc (500 mL). Separação dafase orgânica seguido por extração da fase aquosa com EtOAc (2x300 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL) e salmoura(2x400 mL) e secas (MgSO4), filtradas e evaporadas1. O produto bruto foi dis-solvido em uma pequena quantidade de DCM e purificado através de cromato-grafia instantânea (heptano/EtOAc 2:1 -> 1:2). Frações contendo o produto fo-ram agrupadas e evaporadas para um produto (cerca de 14 g) contendo impu-rezas de DDT. O produto bruto foi dissolvido em éter de dietila (100 mL) e la-vado com água oito vezes. A fase de éter foi seca (MgSO4), filtrada e evapora-da para dar 8,45 g (54%) de etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico 95% puro como cristais marrom-claro.
Ácido 2-{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butíl)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico foi preparado conforme descrito para a síntese deácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acé-tico, a partir de cloridrato de 4-transetil-cicloexilamina, 1-bromo-3-metilbutano eetil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,05 (s, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,67 (m, 2H),1,59 (s, 6H), 1,51 (m, 4H), 1,23 (m, 3H), 1,12 (m, 3H), 0,94 (d, 6H), 0,89 (t, 3H).HPLC-MS: m/z = 442, R,= 2,5 min
1Como as impurezas DTT não são facilmente removidas através de cromato-grafia instantânea é recomendado que o produto bruto seja dissolvido em Et2Oe subseqüentemente lavado com água várias vezes e então purificado atravésde cromatografia instantânea.Exemplo 16
Ácido 2-{2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir de cloridratode 4-transetil-cicloexilamina, brometo de 2-fenetila e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31-7,21 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 3,54 (s amplo,2H), 2,94 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 4H),1,13 (m amplo, 2H), 0,89 (t, 3H).
HPLC-MS: m/z = 477, Rt = 2,6 minExemplo 17
Ácido {2-[3-(3^βΙιΊ-όυΙϊΙ)-3-(ίΓ3/75-4^βΙίΙ-ϋίοΙθ6χϊΙ)-υΓβι^οΗί3ζοΙ-5-8υΙίο-nilaminoj-acético
(Procedimentos gerais (H) (B) e (A etapa 2))
Preparação de Amidas do ácido 2-amino-tiazol-5-sulfônico:
Etapa 1: Uma mistura de cloridrato de etiléster de glicina (15mmols), cloreto de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonila (12 mmols) (preparado con-forme descrito em J. Am. Chem. Soc 69, 2063, 1947), DIPEA (35 mmols) emDCM (50 ml_) foi agitada em temperatura embiente da noite para o dia. Adiçãode água e HCI a 1N para pH 2 resultou em precipitação. O precipitado foi isola-do através de filtragem, lavado com água e seco para dar etil éster do ácido (2-acetilamino-tiazol-5-sulfonilamino)-acético (64%) como cristais. Isto foi suspen-so em EtOH (15 mL) e adicionado HCI a 4N em dioxano (15 ml_) e aquecidopor 4 horas a 80e C e então esfriado até a temperatura ambiente. Adição deNaHCO3 aquoso para pH neutro. A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foiextraída com CH2CI2, e as fases orgânicas combinadas foram secas e concen-tradas in vácuo para dar etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-sulfonilamino)-acético (80%) como cristais incolores.
Acoplamento:
Uma mistura equimolar de 1,1-carbonildiimidazol, etil éster do ácido(2-amino-tiazol-5-sulfonilamino)-acético e DMAP (5% em mol) em THF foi a-quecida por 5 horas a 50-60e C e então esfriada até a temperatura ambiente.Então (3-metil-butil)-(4-metil-cicloexil)-amina (1 equivalente; preparada seguin-do o procedimento descrito na preparação de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético) foi adicionada e a reação foi agitada da noitepara o dia em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água.A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e as fasesorgânicas combinadas foram secas e concentradas in vácuo. O produto brutofoi dissolvido em MeCN e purificado usando HPLC para dar etil éster do ácido{2-[3-(3-metil-butil)-3-(íra/is-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético como cristais.
Hidrólise:
Etil éster do ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(f/'ans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético foi dissolvido em MeOH e tratado com 15equivalentes de NaOH a 1N por 2 dias em temperatura ambiente. MeOH foiremovido através de evaporação. Adição de HCI a 1N para pH <1 causou pre-cipitação. O precipitado foi isolado através de filtragem, lavado com água e se-co para dar ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilaminoj-acético como cristais.
1H RMN (400 MHz, CDCI3+2 dr DMSO) δ 7,80 (s, 1H), 6,68 (t amplo, 1H), 4,00(s amplo, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 1,80-1,08 (m, 12H), 0,95 (d, 6H),0,91 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 447, Rt= 2,13 minExemplo 30
Ácido 3-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(frans-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilaminoj-propiônico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado conforme descrito para a preparação de ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético usando oamino éster apropriado na Etapa 1.
1H RMN (400 MHz, CDCI3+2dr DMSO) δ 7,80 (s, 1H), 6,38 (t amplo, ÍH), 3,99(s amplo, 1H), 3,28-3,21 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,80-1,07 (m, 12H), 0,97 (d, 6H),0,92 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 461, Rt= 2,13 min
Exemplo 18
Ácido (metil-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(frans^4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-amino)-acético
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado conforme descrito para a preparação de ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético usando oamino éster apropriado na Etapa 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,89 (s, 1H), 3,97 (t amplo,ΊΗ), 3,88 (s, 2H), 3,26(t amplo, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,73-1,01 (m, Í2H), 0,90 (d, 6H), 0,88 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 461, R, = 2,24 minExemplo 19
Ácido (S)-1-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(fraA7S-4-metil-cicloexil)-ureído]-tia2ol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico
Preparado conforme descrito para a preparação de ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético usando oamino éster apropriado na Etapa 1.
1H RMN (400 MHz1 DMSO) δ 12,75 (s amplo, 1H), 11,4 (s amplo, 1H), 7,93 (s,1H), 4,02 (dd, 1H), 3,97 (t amplo, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 3H),2,05-1,02 (m, 16H), 0,90 (d, 6H), 0,88 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 487, R,= 2,27 min
Exemplo 20
Ácido {2-[3-(4-fra/7s-ferc-butil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir decloridrato de 4-trans-terc-butil-c\c\oex\\amna, 1-bromo-3-metilbutano e etil ésterdo ácido (2-amino-tiaz<íí-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (s, 1H), 3,95 (s amplo, 1H), 3,32( s 2H),3,27(m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m,1H), 0,94 (d, 6H), 0,87 (s, 9H).
HPLC-MS: m/z = 442, Rt = 2,5 minExemplo 21
Ácido{2-[3-(4-transisopropil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir decloridrato de 4-transisopropil-cicloexilamina, 1-bromo-3-metilbutano e etil ésterdo ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,22 (s, 1H), 4,02 (s amplo, 1H), 3,31 ( s 2H),3,27(m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 5H), 1,23 (m, 2H), 1,05(m, 1H), 0,94 (d, 6H), 0,88 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 428, Rt = 2,5 min
Exemplo 22
Ácido 3-{2-[3-(4-fra/7s-ferc-butil-clcloexil)-3-(3-metil-butll)-ureído]-tía2ol-5-ilsulfanilj-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a parti decloridrato de 4-fra/is-ferc-butil-cicloexilamina, 1 -bromo-3-metilbutano e etil éster
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (s, 1H), 3,65 (s amplo, 1H), 3,21 (m, 2H),2,99 (m amplo, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 3H),1,31 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,93 (d, 6H), 0,89 (s, 9H).HPLC-MS: m/z = 456, R,= 2,6 min
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.Exemplo 23
Ácido 3-{2-[3-(4-transisopropil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, a partir decloridrato de 4-transisopropil-cicloexilamina, 1-bromo-3-metilbutano e etil ésterdo ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,25 (s, 1H), 3,65 (s amplo, 1Ή), 3,21 (m, 2H),2,99 (m amplo, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 1,61 (m, 2H),1,45 (m, 4H), 1,27 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,93 (d, 6H), 0,89 (s, 9H),
HPLC-MS: m/z = 442, Rt= 2,5 min
Exemplo 24
Ácido {2-[3-(4-metil-cicloexil)-3-(3-fenil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3.-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando 3-fenilpropionaldeído, trans-4-metil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 5H), 4,10-3,9 (m,1H), 3,48 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,95-0,95 (m, 11H), 0,87 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 448 (M+1)Exemplo 38
Ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(frans-4-propóxi-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
(Procedimentos gerais (E), (A) e (B))
Síntese geral de intermediários de frdns-4-alcóxi-cicloexilamina:
Trans 4-aminocicloexanol (25 g, 0,22 mol) dissolvido em água (350ml_) foram adicionados carbonato de potássio (3,0 g, 0,022 mol) e N-carbeto-xiftalimida (47,6 g, 0,22 mol) e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. Oprecipitado branco foi filtrado, lavado com água e seco para dar 37,7 g 71% deírans-2-(4-hidroxicicloexil)-isoindol-1,3-diona (J. Med. Chem. 1996, 39, 314-322).
A uma solução de trans-2-(4-hidroxicicloexil)-isoindol-1,3-diona (13g, 53 mmols) em DMF seco (50 mL) foram adicionadas peneiras moleculares(4À, 6 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente.NaH (5,3 g, 60% em óleo, 132,5 mmols) foi lavado com hexanos antes dele seradicionado em porções à mistura de reação. A mistura foi agitada por 30 minu-tos antes de brometo de propila (48,1 mL, 530 mmols) ter sido adicionado. Amistura de reação foi agitada por 16 horas antes da mistura de reação ser fil-trada. O filtrado foi adicionado água (100 mL) e extraída com Et2Q (250 mL). Afase orgânica foi lavada com salmoura φ> χ 50 mL) a seca (MgSO4) e o sòlven-te foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografiade coluna (sílica-gel, heptano-EtOAc (4:1). A primeira faixa foi coletada para da6,6 g de frar?s-2-(4-propiloxicicloexil)-isoindol-1,3-diona.
1H-RMN (CDCI3): 7,8 (s, 2H), 7,7 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,35 (m, 1H),2,3 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (h, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Hidrato de hidrazina (1,76 g, 55 mmols) foi adicionado a uma solu-ção de frans-2-(4-propiloxicicloexil)-isoindol-1,3-diona (7,90 g, 27,5 mmols) emEtOH absoluto (100 mL). A reação foi agitada a 50e C por 3 horas antes damistura de reação ser filtrada. O solvente foi removido in vácuo e Et2O (250mL) foi adicionado após agitação por 30 minutos o sólido foi filtrado e os filtradoforam adicionados 150 mL de HCI a 1N, as fases foram separadas e a faseaquosa foi lavada com Et2O (150 mL) antes de NaOH a 10N ser adicionado(até pH = 11-12). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL + 2 χ 100 mL)e as frações orgânicas foram coletadas e secas (MgSO4) para dar 3,11 g (72%)de trans-4-propóxi-cicloexilamina.
1H-RMN (CDCI3): 3,4 (t, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m,2H), 1,55 (h, 2H), 1,4-1,1 (m, 4H), 0,9 (t, 3H).(Aminação redutiva, acoplamento e hidrólise):
Ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-propóxi-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanilj-acético foi preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído,frans-4-propóxi-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,25-3,15 (m, 3Ή), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 13H), 0,90 (d, 6H), 0,87 (t,3H).
HPLC-MS: m/z= 444 (M+1)
Exemplo 25
Ácido {2-[3-(fraAis-4-ferc-diyfdx/-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 115</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, trans-4-terc-butóx/'-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,00-3,38 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,5-3,3 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 1,8-1,2 (m, 11H), 1,15 (s, 9H), 0,90 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 458 (M+1)
Exemplo 40
Ácido {2-[3-(frans-4-ciclopropilmetoxi-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, trans-4-ciclo-propilmetóxi-cicloexilamina (preparada de acordo com o método geral dado para apreparação de ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-propóxi-cicloexil)-ureído] -tiazol-5-ilsulfanilj-acético) e (etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz1 DMSOd6) δ 7,40 (s, 1H), 4,05-1,90 (m, 1H), 3,48 (s, 1H),3,23 (d, 2H), 3,25-3,15 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,70-1,15 (m, 9H), 1,0-0,9(m, 1H), 0,90 (d, 6H), 0,48-0,40 (m, 2H), 0,18-0,10 (m, 2H).
HPLC-MS: m/z = 456 (M+1)
Exemplo 26
Ácido {2-[3-[frans-4-(2-metóxi-etóxi)-cicloexil]-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 116</formula>Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, trans-4-(2-metóxi-etóxi)-cicloexilamina (preparada de acordo com o método geral dadopara a preparação de ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-propóxi-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético) e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,05-3,38 (m,4H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,28-3,15 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,65-1,15(m, 10H), 0,90 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z= 460 (M+1)
Exemplo 27
Ácido {2-[3-(frâ/75-4-benzilóxi-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 117</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, trans- 4-benzilóxi-cicloexilamina (preparada de acordo com o método geral dado para apreparação de ácido {2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-propóxi-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético) e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,41 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 4,50 (s, 2H);'4,05-3,95 (m, 1H); 3,48 (s, 2H), 3,40-3,25 (s, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H); 2,12-2,02(m, 2H), 1,70-1,28 (m, 9H), 0,88 (d, 6H).HPLC-MS: m/z= 492 (M+1)Exemplo 28
Ácido {2-[3-(fra/7s-4-metoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazoi-5-ilsulfanilj-acético
(Procedimentos gerais (D), (A) e (B))
Preparação de frans-4-alquoximetil-cícloexil amina:
Uma mistura de 4-carboximetilcicloexanona (21 g), etileno glicol(19 g) e benzeno (250 mL) foi aquecida em refluxo por 20 horas com remoçãoazeotrópica de água Dean Stark. Após esfriamento a solução foi lavada comsolução de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de magnésio e concentrada.
O cetal bruto foi então tomado em éter de dietila (250 mL) e hidreto de alumíniolítio (7 g) foi adicionado. A mistura foi agitada da noite para o dia e então água(20 mL), hidróxido de sódio a 10% (30 mL) e água (30 mL) foram adicionadoscuidadosamente. Sulfato de sódio foi então adicionado e a mistura agitada por20 minutos. O material insolúvel foi removido através de filtragem e a fase or-gânica concentrada in vácuo para dar (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metanol(21 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,20-1,80, (m, 10H), 3,45 (d, 2H), 3,95 (s, 4H).
A (1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metanol (10 g) em tetraidrofurano (300 mL)em um banho gelado foi adicionado hidreto de sódio (3,6 g de 60% em óleomineral) e a mistura agitada por 30 minutos. Iodeto de metila 7,8 mL em THF(20 mL) foi adicionado em gotas e a reação foi deixada aquecer lentamente atéa temperatura ambiente da noite para o dia. Água (20 mL) foi adicionada e amistura de reação parcialmente concentrada, então dividida entre água (100mL) e éter de dietila (300 mL). A fase orgânica foi isolada, seca e concentradain vácuo. O bruto foi então tomado em tetraidrofurano (250 mL) e 40 mL de HCIaquoso a 3N foram adicionados. A reação foi agitada por 2 horas em tempera-tura ambiente, parcialmente concentrada e então o produto bruto foi extraídocom éter de dietila, seco, concentrado e purificado através de cromatografiainstantânea (4 hexano:1 acetato de etila) para dar 4-metoximetil-cicloexanona4,9 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,40-1,55 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 3H), 2,20-2,45(m, 4H), (d, 2H), 3,36 (d, 4H), 3,31 (s, 3H).
Uma mistura de 4-metoximetil-cicloexanona (5 g), cloridrato de hi-droxilamina (4,7 g) e acetato de sódio (5,6 g) em água (125 mL) e metanol (25mL) foi aquecida para 60°C por 18 horas. Éter foi adicionado e a fase orgânicaisolada, lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca em sulfato de magné-sio e concentrada in vácuo. Etanol foi adicionado e então sódio (8 g) foi adicio-nado em porções. A mistura foi então aquecida até 65e C por 1,5 hora, esfriadaem um banho gelado e água (10 mL) foi cuidadosamente adicionada. A reaçãofoi parcialmente concentrada, água (30 mL) foi adicionada e a fase aquosa foiextraída com éter de dietila e concentrada para dar o produto bruto. Adição deHCI a 6N deu o sal de HCI correspem quente que foi recristalizado a partir deacetonitrila para dar cloridrato de frans-4-metoximetil-ciclóexilamina (3 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ 0,90-1,15 (m, 2H), 1,20-1,37 (m, 2H), 1,38-1,54 (m, 1H), 1,73 (d, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,80-2,95 (m,ΊΗ), 3,12 (d, 2H), 3,22 (s,3H), 8,21 (s, 3H).
(Aminação redutiva, acoplamento e hidrólise):
Ácido {2-[3-(fraA7s-4-metoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi preparado conforme descrito para a síntese de á-cido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando trans-4-metoximetil-cicloexilamina, isováleraldeído e.etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,28-3,17 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 1,80-1,30 (m, 10H), 1,15-0,98 (m,2H), 0,90 (d, 6H).HPLC-MS: m/z = 430 (M+1)Exemplo 29
Ácido {2-[3-(fra/7S-4-etoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, trans-4-etoximetil-cicloexilamina (preparada de acordo com o método geral dado para apreparação de ácido {2-[3-(4-metoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético ) e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,38 (q, 2H), 3,26-3,15 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,30 (m,9H), 1,10 (t, 3H), 0,90 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z=444 (M+1)
Exemplo 30
Ácido{2-[3-(íra/7s-4-ciclopropilmetoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, trans- 4-ciclopropil-metoximetil-cicloexilamina (preparada de acordo com o método geraldado para a preparação de ácido {2-[3-(4-metoximetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético) e (etil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,25-3,50 (m, 6H)1,85-0,95 (m, 13H), 0,90 (d, 6H), 0,50-0,40 (m, 2H), 0,20-0,10(m, 2H).
HPLC-MS: m/z = 470 (M+1)
Exemplo 31
Ácido {2-[3-butil-3-(íra/7s-4-metil-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando butiraldeído, frans-4-metil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,48 (s, 2H),3,25-3,15 (m, 2H), 1,75-0,95 (m, 13H), 0,93-0,81 (m, 6H).HPLC-MS: m/z= 386 (M+1)
Exemplo 32
Ácido {2-[3,3-bis-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, 3-meMbutilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,40-3,20 (m, 4H),1,60-1,49 (m,2H), 1,42-1,33 (m, 4H), 0,90 (d, 12H).
HPLC-MS: m/z= 374 (M+1)
Exemplo 33
Ácido{2-[3-butil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, butilamina eetil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 3,48 (s, 2H); 3,35-3,2 (m, 4H),1,60-1,20 (m, 7H), 0,92-0,82 (m, 9H).
HPLC-MS: mlz= 360 (M+1)
Exemplo 34
Ácido 3-{2-[3,3-bjs-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cictoexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, 3-metil-butilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.1H RMN (400-MHz, DMSO-Gi6) δ 7,39 (s, 1H), 3,40-3,28 (m, 4H), 2,84 (t, 2H),2,50 (t, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 4H), 0,89 (d, 6H).HPLC-MS: m/z= 388 (M+1)Exemplo 50
Ácido 2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(2-fenóxi-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético, cloridratode 4-transetil-cicloexilamina, 2-bromoetoxibenzeno e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,30-7,25 (m, 3H), 6,97-6,88 (m, 3H), 4,11 (m,3H), 3,71 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 7H),0,88 (m, 4H).
HPLC-MS: m/z = 464 (M+1)
Exemplo 51
Ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(4-fenóxi-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparado conforme descrito ,.para a síntese de ácido {2-[3-(4-transetil-cicloexil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfánil}-acético, cloridratode 4-transetil-cicloexilamina, 4-bromobutoxibenzeno e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30-7,23 (m, 3H), 6,95-6,85 (m, 3H), 3,99 (m,3H), 3,33 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 1,87-1,75 (m, 8H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 2H),1,08 (m,2H), 0,88 (t, 3H).HPLC-MS: ml ζ = 514 (M+1)
Exemplo 35
Ácido 3-{2-[3-butil-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-i!sulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético usando isovaleraldeído, butilamina eetil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) 7,39 (s, 1H), 3,80-3,25 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,50(t, 2H), 1,60-1,20 (7H), 0,95-0,84 (m, 9H).
HPLC-MS: ml ζ = 374 (M+1)
Exemplo 36
Ácido 2-metil-2-{2-[3-(3-metil-butil)-3-(4-írans/T7ef/Acicloexil)-ureído]-tiazol·5-ilsulfanil}-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsuífanil]-acétiço, a partir de 4-transmetil-cic\oex\\am\na,isovaleraldeído e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 10H), 1,39 (s, 6H), 1,15-1,00 (m, 2H), 0,90 (d, 6H), 0,87 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 428Exemplo 37
Ácido 242-[3-οίοΙθΘχίΙ-3-(3^θΙιΊ-όυΙΗ)-υΓΘίάο]-Ιί3ζοΙ-5-ιΊ5υΙί3ηΐΙ}-2^ΘΐιΊ-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de cicloexanona, 3-metilbutila-mina e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.1H RMN (400'MHz1 DMSO-Gf6) δ 7,40 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 13H), 1,40 (s, 6H).
HPLC-MS: m/z = 415
Exemplo 38
Etil éster do ácido 5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-fra/ismef/Acicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 4-transmetil-c\c\oex\\a-mina, isovaleraldeído e etil éster do ácido 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico.HPLC-MS: m/z = Z83Exemplo 39
Etil éster do ácido {5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-íransme//Acicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 4-fransmef/'/-cicloexilamina,isovaleraldeído e etil éster do ácido (5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-acético.HPLC-MS: m/z = 429
Exemplo 40
Ácido 2-metil-2-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-fra/?smeíi>cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de A-transmetil-c\c\oex\\am\-na, isovaleraldeído e etil éster do ácido (2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 429Exemplo 41
Ácido {5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-íransmef/'Acicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético
Preparado através da hidrólise de etil éster do ácido {5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-fransme//'/-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético descri-ta para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético.
HPLC-MS: m/z = 401
Exemplo 42
Etil éster do ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-frans/T7ef/7-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 4 -transmetil-cicloexilamina, isovaleraldeído e etil éster do ácido 3-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-propiônico
HPLC-MS: m/z = 443
Exemplo 60
Metil éster do ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-íra/7smef/Acicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-propiônicoPreparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético, a partir de 4-transmetil-cicloexilamina, isovaleraldeído e metil éster do ácido 3-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 397
Exemplo 43
Ácido {2-[3-(1,3-dimetil-butil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético a partir de (1,3-dimetil-butil)-(4-írans/r7ef/7-cicloexil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,38 (s, 1H), 3,68-3,55 (m, 1H), 3,50-3,20 (m,1H), 3,48 (s, 2H), 1,80-0,95 (m, 15H), 0,92-0,80 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 415
Preparação de (1,3-dimetil-butil)-(4-transmetil-cicloexil)-amina:
Cloridrato de 4-íransmeW-cicloexilamina (3,74, 24,96 mmols) emMeOH anidro (40 mL) foi adicionado NaOH (1,0 g, 24,96 mmols) seguido porisobutilmetilcetona (2,5 g, 24,96 mmols) e a mistura de reação foi agitada por30 minutos antes de ácido acético glacial (15 mL) e Pd/C (10%, 375 mg) teremsido adicionados. A mistura de reáção foi agitada em temperatura ambientesob H2 (1 atm) por 18 horas antes de mais isobutilmetilcetona (1,25 g, 12,48mmols) ter sido adicionada. A reação foi então deixada agitar sob H2 por 72horas antes dela ser filtrada em uma almofada de celite. O filtrado foi concen-trado in vácuo, dissolvido em éter de dietila e lavado duas vezes com bicarbo-nato de sódio saturado (50 mL). A fase orgânica foi acidificada através da adi-ção de HCI a 1N em éter de dietila (25 mL). O produto precipitado foi coletadoatravés de filtragem para dar 2,9 g de (1,3-dimetil-butil)-(4-fransmeM-cicloexil)amina.
Exemplo 44
Ácido 2-{2-[3-(1,3-dimetil-butil)-3-(4-írans/77efi>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético a partir de (1,3-dimetil-butil)-(4-transmetil-c\cloexi\)-am'ma e etil éster do ácido (2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 7,35 (s, 1H), 3,60-3,10 (m, 2H), 1,72-0,95 (m,15H), 1,38 (s, 6H), 0,92-0,82 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 443
Exemplo 45
Ácido 3-{2-[3-(1,3-dimetil-butil)-3-(4-íransme//7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético a partir de (1,3-dimetil-butil)-(4-transmetil-c\c\oex\\)-am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (s, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,75-0,95 (m, 15H), 0,91 -0,82 (m, 9H).HPLC-MS: m/z = 429Exemplo 46
Ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadia-zol-2-ilsulfanilJ-propiônico
Preparado através de hidrólise de etil éster do ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil}^ropiôn con-forme descrito para a preparação de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético.
HPLC-MS: m/z = 415
Exemplo 47
Ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-fransmef/Aclcloexil)-ureído]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-propiônico
Preparado através de hidrólise de metil éster do ácido 3-{5-[3-(3-metil-butil)-3-(4-fransmef//-cicloexil)-ureído^ con-forme descrito para a preparação de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético.
HPLC-MS: m/z = 383
Exemplo 48
Ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/7smeí/T-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-
A uma solução de 2-benziloxietanol (305 mg, 2,0 mmols) e DIPEA(0,69 mL, 4,0 mmols) em DCM (5 mL) esfriada em um banho gelado foi adicio-nado cloreto de mesila (0,19 mL, 2,5 mmols). A mistura de reação foi agitadapor 15 minutos antes do banho gelado ser removido. Após agitação por mais45 minutos a mistura de reação foi lavada com HCI aquoso (0,1 N, 5 mL). A fa-se aquosa foi extraída com diclorometano (2x5 mL) e as fases orgânicascombinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 mL) antes de DIPEA (0,34mL, 2,0 mmols) e 4-transmetil-c\c\oex\\am\na (226 mg, 2,0 mmols) terem sidoadicionados. A mistura de reação foi refluxada por 18 horas antes dos voláteisterem sido removidos in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL) e etil éster do áci-do (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético (655 mg, 3,0 mmols), carbonil diimidazol(487 mg, 3,0 mmols) e 4-(dimetilamino)piridina (12 mg, 0,1 mmol) foram adicio-nados. A mistura de reação foi agitada por 2 horas antes dos voláteis teremsido removidos in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (2,5 mL) e NaOH (2N, 5 mL, 10mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 horas antes de HCI (1 mL,conc.) ter sido adicionado. O solvente foi removido in vácuo antes de tetraidro-furano (5 mL) ter sido adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi purificadoem HPLC preparativa para dar 230 mg de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/?smeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,41 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 5H), 4,53 (s, 2H),3,92 (m, 1H), 3,57-3,44 (m, 6H), 1,73-1,45 (m, 6H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,86 (d, 3H)HPLC-MS: m/z = 465Exemplo 49
Ácido {2-[3-(2-isopropóxi-etil)-3-(4-/ra/7s/77efi>cicloexil)-ureído]-tia2ol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 132</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-isopropoxietanol, 4-fransmef/7-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ílsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 4,0-3,84 (m, 1H), 3,70-3,20 (m,7H), 1,80-0,93 (m, 18H) (com o sinal distinto que segue: 1,12 (d, 6H)), 0,86 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 417
Exemplo 50
Ácido {2-[3-(2-íerc-bütóx/-etil)-3-(4-fra/7s/rief/'Acicloexll)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 132</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí//-cicloexil)-ureído]-,tiazol-5-ilsulfanil}-acéti usando2-íerc-butoxietanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,41 (s, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,53-3,33 (m, 6Η),1,75-1,25 (m, 7H), 1,19 (s, 9H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 431Exemplo 51
Ácido {2-[3-(2-cicloexiloxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-cicloexiloxietanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 457
Exemplo 70
Ácido (2-{3-(4-fransmef/>cicloexN)-3-[2-(2,2,2-triflúor-1 -trifluormetil-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-írans/77eí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéti usando2-(2,2,2-triflúor-1-trifluormetil-etóxi)-etanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil és-ter do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.HPLC-MS: m/z = 525
Exemplo 52
Ácido {2-[3-(2-etóxi-etil)-3-(4-fra/7smeí/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-ben-zilóxi-etil)-3-(4-íra/7smeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-Msulfanil}-acético usando 2-etoxietanol, 4-transmetil-c\c\oex\\an)\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 403
Exemplo 53
Ácido {2-[3-(2-/sobutóxi-etil)-3-(4-íra/ismef/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 134</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeW-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-isobutoxietanol, 4-transmetH-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 431
Exemplo 54
Ácido (2-{3-(4-fra/7S/7ief/>cicloexil)-3-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 134</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-ben-zilóxi-etil)-3-(4-fransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsu!fanil}-acético usando 2-(2,2,2-trifluoretoxietaríol, 4-transmetil-cicioexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 457Exemplo 55
Ácido {2-[3-(3-metóxi-3-metil-butil)-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando3-metóxi-3-metilbutan-1-ol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400-MHz1 DMSO-Gf6) δ 7,41 (s, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,47 (s, 2H),3,47-3,27 (m, 4H), 3,26-3,16 (m, 3H), 1,75-0,95 (m, 15H), (com sinal distintoque segue: 1.13 (s, 6H)), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 431
Exemplo 56
Ácido 3-{2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-frans/7ieí/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-fransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-bènziloxietanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 479Exemplo 57
Ácido 3-{2-[3-(2-isopropóxi-etil)-3-(4-frans/nef/A-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzi-lóxi-etil)-3-(4-íransmeí/'Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanii}-acético usando 2-iso-propoxietanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 431
Exemplo 58
Ácido 3-{2-[3-(2-ίβΓθ-όυίόχ/-βΙίΙ)-3-(4-ίΓ3η5ίηβί//·οίοΙοβχΗ)-υΓβι^ο]-Ιί3ΖθΙ-5-ilsulfanilj-propiônico
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-ben-zilóxí-etil)-3-(4-fransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 2-terc-butoxietanol, 4-transmetil-c\c\oex\\amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 445
Exemplo 59
Ácido 3-{2-[3-(2-cicloexilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/Acicloexil)-ureítíp]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônicoPreparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-fransmef//-cicloexil^ usando2-cicloexiloxietanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 471
Exemplo 60
Ácido 3-(2-{3-(4-frans/7íef/T-cicloexil)-3-[2-(2,2,2-triflúor-1-trifluormetil-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(2,2,2-triflúor-1-trifluormetil-etóxi)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\an\\na e etil és-ter do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 539
Exemplo 80
Ácido 3-{2-[3-(2-/so-butóxi-etil)-3-(4-fra/7smef/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Preparado conforme descrito para á síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/ismeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-isobutoxietanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 444Exemplo 61
Ácido 3-(2-{3-(4-íra/7smef/Acicloexil)-3-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéti^ usando2-(2,2,2-trifluoretoxietanol, 4-transmetU-c\c\oexi\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 471
Exemplo 62
Ácido 3-{2-[3-(3-metóxi-3-metil-butil)-3-(4-fra/7smefi>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-fransmetí/-cicloexil)^^ usando3-metóxi-3-metilbutan-1-ol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 445Exemplo 63
Ácido {2-[3-(4-fra/7smeí/7-cicloexil)-3-(2-fenóxi-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmef//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5Hlsulfanil}-acétic^ usando2-fenoxietanol, 4-transmetil-cic\oexWarr\\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 451
Exemplo 64
Ácido {2-[3-(3-etóxi-propil)-3-(4-fransmeíi>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-ben-zilóxi-etil)-3-(4-íransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétic^ usando 3-etoxipropanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\r)a e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 417
Exemplo 65
Ácido {2-[3°(3-metóxi-butil)-3-(4-frans/nef/^cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanil}-acéticoPreparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzi-lóxi-etil)-3-(4-íraA7smeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 3-metóxi-butan-1-ol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 417
Exemplo 66
Ácido {2-[3-(3-benzilóxi-propil)-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 140</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando3-benziloxipropanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 479
Exemplo 67
Ácido 3-{2-[3-(4-fra/7S/r7ef/Acicloexil)-3-(2-fenóxi-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de áéido {2-[3-(2:benzilóxi-etil)-3-(4-fransmeí/'/-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-fenoxietanol, 4-transmetil-c\c\oexi\amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 465Exemplo 68
Ácido 3-{2-[3-(3-etóxi-propil)-3-(4-fra/7s/77ef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 141</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íraA7smeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-etoxipropanol, 4*transmetil-c\c\oexi\amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 431
Exemplo 69
Ácido {2-[3-(2-ben2ilóxi-1-metil-etil)-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 141</formula>
Benziloxiacetona (0,50 g, 3,0 mmols) e 4-transmetil-cic\oex\\am\na(0,313 g, 2,79 mmols) em THF-MeOH (50 mL, 2:1) e AcOH (5 mL) foi adiciona-do cianoboroidreto de sódio (0,26 g, 4,15 mmols) em pequenas porções duran-te 15 minutos. A mistura de reação foi agitada por 16 horas antes do solventeser removido in vácuo. O resíduo foi dividido entre Et2O (150 mL) e NaOH a-quoso (10 M, 50 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com Et2O (100mL) e os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e secos in vácuopara dar (2-benzilóxi-1 -metil-etil)-(4-fransmeW-cicloexil)-amina.
Ácido {2-[3-(2-benzilóxi-1 -metil-etil)-3-(4-/ransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi então preparado usando o procedimento descritopara a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acéticoa partir de (2-benzilóxi-1-metil-etil)-(4-/raA7smeW-cicloexil)-amina e etil éster doácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7.40 (s, 1H), 7,37-7,22m, 5H), 4,5 (s, 2H), 4,0-3,4 (m, 4H), 1,90-1,48 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 4H), 1,15-0,97 (2H), 0,87 (d, 3H).H PLC-MS: m/z = 478
Exemplo 90
Ácido {2-[3-(4-fra/i5/7ief/>cicloexil)-3-(3-fenóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 142</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íraA7s/77eí/'/-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando3-fenoxipropanol, 4-transmetirZ-CiCloexiIamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 464
Exemplo 70
Ácido 3-{2-[3-(2-benzllóxi-1-metil-etil)-3-(4-fransmef/A-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-1-metil-etil)-3-(4-íransmeí//-cicloexil)-ureído]-tiazòl-5-ilsulfanil}-^^usando benziloacetona, 4-transmeti'/-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 492Exemplo 71
Ácido 3-{2-[3-(4-frans/nef/Acicloexil)-3-(3-fenóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 143</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-5 benzilóxi-etil)-3-(4-íraA7smef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando3-fenoxipropanol, 4-transmetil-c\c\oex\\an)\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 478
Exemplo 72
Ácido {2-[3-[2-(2-οΙθΓθ-ίβηιΊ)-βΙϊΙ]-3-(4-ίΓ3η5/77βί/^ίοΙοβχίΙ)-ιΐΓ6ΐ^ο]-ΐ!32θΙ-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 143</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(2-cloro-fenil)-etanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,46-7,22 (m, 5H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,50 (s,2H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,38-1,22 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 468Exemplo 73
Ácido {2-[3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 144</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(3-cloro-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oexi\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,43 (s, 1H), 7,42-7,22 (m, 4H), 4,05-3,95 (m,1H), 3,50 (s, 2H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,63-1,50(m,4H), 1,15-1,00 (m,2H), 0,88 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 468Exemplo 74
Ácido {2-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-3-(4-fransmeí/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 144</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/'/-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(4-cloro-fenil)-etanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,43 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 4,07-3,92 (m,1H), 3,50 (s, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,72-1,65 8M, 2H), 1,60-1,50(m, 4Η), 1,40-1,28 (m, 1 Η), 1,12-0,90 (m, 2Η)0,87 (d, 3Η).
HPLC-MS: m/z = 469
Exemplo 75
Ácido {2-[3-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-íransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 145</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(2-metóxi-fenil)-etanol, 4-transmetiiZ-CiCloexiIamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,45 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,01-6,98 (m,1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,40-3,30(m, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 4H), 1,40-1,25 (m,1H), 1,12-1,00 (m,2H), 0,89 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 464
Exemplo 76
Ácido {2-[3-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-frans/77ef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 143</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzi-lóxi-etil)-3-(4-íra/7smeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 2-(3-metóxi-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,29-7,19 (m, 2H), 6,90-6,82 (m, 2H), 6,79-6,72(m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 4H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 1H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,92 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 464
Exemplo 77
Ácido {2-[3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-/rans/T7eí/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 146</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-fransmef/7-cicloexil) usando2-(4-metóxi-fenil)-etanol, 4-transmetil-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,20-3,90(m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 4H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,40-1,05 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 464
Exemplo 78
Ácido (2-{3-(4-íra/7s/r7ef/Acicloexil)-3-[2-(1-fenil-etóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 146</formula>Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(1-fenil-etóxi)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 (s, 1H), 7,37-7,22 (m, 4H), 4,43 (q, 1H), 4,20-4,00 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 1,78-1,56 (m, 4H), 1,48 (d,3H)1,43-1,00 (m, 5H), 0,87 (d, 3H).
H PLC-MS: m/z = 478
Exemplo 100
Ácido (2-{3-(4-fransmef/Acicloexil)-3-[2-(2-trifluormetilsulfanil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/'/-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-acético usando 2-trifluormetiltio-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-írans/7)eí//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,73-7,68 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 1H),3,63-3,57 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,71-1,46 (m, 6H), 1,36-1,23(m, 1H), 1,10-0,96 (m, 2H), 0,86 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 564Exemplo 79
Ácido {2-[3-[2-(2-ciano-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 148</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/'/-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2-ciano-benzilbrometo, terc-buti éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,85-7,81 (m, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H),3,54-3,46 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,72-1,46 (m, 6H), 1,36-1,23 (m, 1H), 1,10-0,95(m, 2H), 0,86 (d, 3H).
HPLG-MS: m/z = 489
Exemplo 80
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-frans/nef//-ciclo-exil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução em refluxo de cloridrato de 4-transmetil-cicloexilamina(13,9 g, 93 mmols) e carbonato de potássio (25,6 g, 186 mmols) em acetonitrila(100 ml_) foi adicionada uma solução de 2-(benzilóxi)-etilbrometo (20 g, 93mmols) em acetonitrila (50 ml_) durante o curso de 30 minutos. A mistura foirefluxada por 2 horas antes dela ser deixada atingir a temperatura ambientecom o que uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (1M, THF, 93 mL) foi adi-cionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 ho-ras antes dos voláteis terem sido removidos in vácuo. O resíduo foi dissolvidoem éter de dietila (150 mL) e lavado com água (2 χ 100 mL), seco (MgSO4),filtrado e concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia instantânea (SiO2, heptano para EtOAc a 10% em heptano) para dar 23,7 gde terc-butil éster do ácido (2-benzilóxi-etil)-(4-fraA7smeí/7-cicloexil)-carbâmico.
Este foi dissolvido em etanol absoluto (250 mL) e Pd/C (10%, 2,0 g)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob H2 em temperatura ambien-te por 4 horas antes dela ser filtrada em uma almofada de Celite e subseqüen-temente concentrada in vácuo para dar 17,5 g de terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íra/ismef/7-cicloexil)-carbâmico.
Terc-butil ester do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí/'/-cicloexil)-carbâmico (500 mg, 1,94 mmol) e 4-flúor-2-trifluormetil-benzilbrometo (500 mg,2,33 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 155mg, 3,89 mmols) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperaturaambiente. A mistura de reação foi dividida (atenção!) entre hexano (50 mL) eágua (50 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com hexano (50 mL) e asfrações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vácuo.
O resíduo foi agitado em uma mistura de diclorometano (5 mL) e ácido trifluo-racético (5 mL) por 2 horas antes dos voláteis terem sido removidos in vácuo.O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para dar 500 mg de [2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-(4-íransmeí/7-cicloexil)-amina.
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi preparado conforme descrito paraa síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético apartir de [2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-(4-fransmef/7-cicloexil)-amina eetil éster do ácido 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico.
1H RMN (400 MHzl DMSO-J6) δ 7,78-7,22 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,55-7-48 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,00-3,87 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H),3,54-3,48 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,72-1,45 (m, 6H), 1,38-1,18 (m, 1H), 1,10-0,95(m, 2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z =550Exemplo 81
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-3-(4-fra/7s/7?ef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 150</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(4-flúor-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,28-7,22 (m, 3H), 7,02-6,95 (m, 2H), 4,15-3,80(m, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H),1,60-1,43 (m, 2H), 1,43-1,10 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z =452
Exemplo 82
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-6-trifluormetil-benzilóxi)^til]-3-(4-fransmeí/Acicloexil) -ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 150</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil^fanil]-acético usando 2-flúor-6-trifluormetil-benzilbrometo, terc-butil éster do á-cido (2-hidróxi-etil)-(4-íra/7smeí//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 550Exemplo 83
Ácido {2-[3-(4-fransmef/Acicloexil)-3-(2-fenil-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 151</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-fenil-propan-1-ol, 4-transmetil-c\c\oexi\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,12 (m, 6H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,65-3,55(m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,30-3,08 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 12H, com o sinal distintoque segue; 1,31 (d, 3H)), 0,88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z= 448
Exemplo 84
Ácido {2-[3-[2-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/7S/nef/T-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 151</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2-cloro-4-flúor-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,83-7,76 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,65 (s,1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,78-3,72 (m, 2Η), 3,73 (s, 2Η), 1,98-1,47 (m, 8Η), 1,37-1,20 (m, 2Η), 1,11 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 517
Exemplo 85
Ácido {2-[3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-3-(4-frans/rief/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 152</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/?s/Tjeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando3,4-dimetóxi-fenil-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\r\a e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (s, 1H), 6,82-6,76 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86(s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 4H),1,62-1,48 (m,2H), 1,42-1,10 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 494
Exemplo 86
Ácido {2-[3-(4-frans/77ef/Acicloexil)-3-(2-p-tolil-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 152</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-frans/r7ef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando4-metil-fenil-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (s, 1Η), 7,18 (d, 2H); 7,11 (d, 2Η), 4,3-3,8 (m,1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,87-1,72(m, 4H), 1,62-1,47 (m, 2H), 1,42-1,10 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 448
Exemplo 87
Ácido {2-[3-(4-frans/nef/>cicloexil)-3-(2-pentafluor1enilmetóxi-etil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 153</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 1,2,3,4,5-pentafluor-benzilbrometo, terc-butil éster doácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 554
Exemplo 88
Ácido (2-{3-(4-frans/nef/Acicloexil)-3-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 153</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/7smef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando4-trifluormetil-fenil-etanol, 4-íransmef/7-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ 7,67 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,05-3,92 (m, 1 Η), 3,50 (s, 2Η), 3,50-3,42 (m, 2Η), 2,92-2,85 (m, 2Η), 1,73-1,65 (m,2Η), 1,62-1,50(m, 4Η), 1,40-1,25 (m, 1Η), 1,13-0,98 (m, 2Η), 0,87 (d, 3Η).
HPLC-MS: m/z = 502
Exemplo 89
Ácido {2-[3-[2-(4-etóxi-fenil)-etil]-3-(4-írans/neíi>cieloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(4-etóxi-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gi6) δ 7,42 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,03-3,92 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H), 1,73-1,63 (m,2H), 1,62-1,59 (m,4H), 1,39-1,28 (m,4H), 1,12-1,00 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z= 478
Exemplo 90
Ácido {2-[3-[2-(4-isopropóxi-fenil)-etil]-3-(4-frans/77ef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 154</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(4-isopropóxi-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\amma e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfej δ 7,43 (s, 1H). 7,17 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,57 (h,1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 4H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1,25 (d, 6H), 1,12-1,00 (m,2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z =492
Exemplo 91
Ácido (2-{3-(4-fra/7smeí/Acicloexil)-3-[2-(4-propóxi-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 155</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/ismeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}^ usando2-(4-propóxi-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,42-3,30 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H),1,75-1,63 (m, 4H), 1,62-1,48 (m, 4H), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,13-1,00 (m, 2H),0,98 (t, 3H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z= 492Exemplo 92
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-fenil)-etil]-3-(4-fra/?smef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 156</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-írar7smef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-iisulfanil}-acético usando2-(2-flúor-fenil)-etanol, 4-fransmef/'/-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Gf6) δ 7,43 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,32-7,22 (m,1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 4H), 1,38-1,22 (m,1H), 1,13-0,97(m, 2H), 0,88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z= 452
Exemplo 93
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-3-(4-íransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-i!sulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 156</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íra/7sme//7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(3-flúor-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\r\a e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMDO-Gi6) δ 7,42 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19-7,10 (m,2H), 7,08-7,00 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,42-1,29 (m, 1H), 1,15-0,98 (m, 2H), 0,88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 452
Exemplo 94
Ácido {2-[3-[2-(4-isopropil-fenil)-etil]-3-(4-fra/7S/T7ef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 157</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-ben-zilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/'/-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 2-(3-isopropil-fenil)-etanol, 4-fra/ismef/7-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,43 (s, 1H)7,22-7,15 (m, 4H), 4,03-3,90 (m,1H), 3,50 (s, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,85 (h, 1H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,72-1,64(m, 2H), 1,63-1,48 (m, 4H), 1,39-1,26 (m, 1H), 1,18 (d, 6H), 1,13-0,98 (m, 2H),0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z= 476
Exemplo 95
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etil]-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 157</formula>Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-fraA7smef/V-cicloexil)-^ usando
2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etanol, 4-fransmef/7-cicloexilamina e etil éster do ácido(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,43 (s, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,00 (m,2H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,43-3,32 (m, 2H), 2,78-2,68(m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 4H), 1,42-1,28 (m, 1H), 1,12-0,98 (m,2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 489
Exemplo 96
Ácido {2-[3-[2-(3-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/7S/r7ef/^cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 158</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etii]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 3-flúor-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-fransmeW-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,40 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,18-7,05 (m,3H), 4,55 (s, 2H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 6H com o sinal distinto quesegue (3,49 (s, 2H)).
HPLC-MS: m/z = 482
Exemplo 97
Ácido (2-{3-(4-íransmeí/Acicloexil)-3-[2-(3-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acéticoPreparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íra/7S/r7eí/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 3-trifluormetil-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-fraA7s/77ef//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 7,70-7,52 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 4,63 (s, 2H),3,98-3,86 m, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,55-33,48 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,72-1,62(m , 2H), 1,62-1,47 (m, 4H), 1,40-1,22(01, 1H), 1,11-0,96 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 532
Exemplo 98
Ácido {2-[3-[2-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íra/7S/rief/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 159</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 4-metilsulfonil-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-íransmef/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 532
Exemplo 99
Ácido (2-{3-(4-fransmeí/Acicloexil)-3-[2-(4-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 159</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeW-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 4-trifluormetil-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí/'/-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 532
ExempIoIOO
Ácido (2-{3-(4-fra/7s/nef//-cicloexil)-3-[2-(2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol^ilsulfanilj-acético usando 2-trifluormetil-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-íraA7S/77eí//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,74-7,18 (m, 2H), 7,68-7,58 (m, 1H)„ 7,53-7,47 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,65-3,57 (m,2H)3,57-3,49 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 4H), 1,38-1,20 (m, 1H), 1,10-0,97 (m, 2H), 0,87 (sd, 3H).
HPLC-MS: m/z = 532
Exemplo 101
Ácido {2-[3-[2-(2-metóxi-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/7S/ríef//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2-metóxi-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,40 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,92-6,87 (m,2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,8-3,4 (m, 9H, com ossinais distintos que seguem; 3,72 (s) e 3,50 (s)), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,62-1,42(m, 4H), 1,38-1,20 (m, 1H), 1,10-0,93 (m, 2H), 0,88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 494
Exemplo 102
Ácido {2-[3-[2-(4-ferc-buí/7-benzilóxi)-etil]-3-(4-fransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 161</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 4-terc-butbil-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-frans/77eí/V-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 520
Exemplo 103
Ácido (2-{3-(4-fra/7smef/Acicloexil)-3-[2-(4-trifluormetóxi-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 161</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-írans/77eí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 4-trifluormetóxi-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-frar?smeí/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 548
Exemplo 104
Ácido {2-[3-[2-(2,4-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-frans/77ef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 162</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-transmetil-cicloexil)-ureido]-tiazo-5ilsulfanilj-acético usando 2,4-diflúor-benzilbrometo, éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-fransmef/7-cicloexil)-carbâmico terc-butil e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLG-MS: m/z = 500
Exemplo 105
Ácido {2-[3-[2-(4-isopropil-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/7S/nefi>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 162</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-fjra/ismeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 3-isopropil-benzilbrometo, ferc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,40 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 4H), 4,49 (s, 2H),3,98-3,35 (Μ, 1H), 3,6-3,3 (m, 4H com o sinal distinto que segue; 3,50 (s, 2H),2,87 (h, 1H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,60-1,39 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 1H), 1,19 (d,6Η), 1,10-0,94 (m, 2Η), 0,85 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 506
Exemplo 106
Ácido {2-[3-[2-(4-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/7smef//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifíuormetil-benzilóxi)-etil]-3-^
ilsulfanilj-acético usando 4-flúor-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmef/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 482
Exemplo 107
Ácido (2-{3-(4-fra/7S/77ef/Acicloexil)-3-[2-(3-trifluormetóxi-benzilóxi)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etN]-3-(4-^ilsulfanilj-acético usando 3-trifluormetil-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido(2-hidróxi-etil)-(4-írans/77eí/'/-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,50-6,17 (m, 5H, com o sinal distinto que se-gue; 7,40 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,55-3,45(m, 4H com o sinal distinto que segue; 3,49 (s, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 4Η), 1,39-1,22 (m, 1Η), 1,10-0,95 (m, 2Η), 0,78 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 548
Exemplo 108
Ácido {2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-frans/rief/Acicloèxil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2-flúor-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íransmeí/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,48-7,30 (m, 3H, com o sinal distinto que se-gue; 7,40 (s, 1H)), 7,21-7,13 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,98-3,83 (m, 1H), 3,60-3,54(m, 4H, com o sinal distinto que segue 3,49 (s, 2H)), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,62-1,38 (m, 4H), 1,38-1,20 (m, 1H), 1,10-0,94 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 482
Exemplo 109
Ácido {2-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-frans/neí/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransme///-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2-cloro-benzilbrometo, íerc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-í/-a/7smeí/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, , DMSO-cfe) δ 7,52-7,49(01, 1Η), 7,47-7,41 (m, 1 Η), 7,40 (s,1 Η), 7,34-7,28 (m, 2Η), 4,60 (s, 2Η), 4,00-3,87 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,50-3,50 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,73-1,46 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 1H), 1,12-0,95 (m,2H), 0,87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 499
Exemplo 110
Ácido {2-[3-[2-(2,3-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/ismef/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-^ilsulfanilj-acético usando 2,3-diflúor-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-fra/is/r7eí//-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,42-7,12 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,98-3,85 (m,1H), 3,62-3,30 (m, 6H ) com o sinal distinto que segue: 3,47 (s)), 1,73-1,62 (m,2H), 1,62-1,20 (m, 5H), 1,12-0,95 (m, 2H), 0,88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 500
Exemplo 111
Ácido {2-[3-[2-(2,6-diflúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-fra/7S/7ief/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-fiúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeW-cic!oexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2,6-diflúor-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-íraA7smeí/7-ciGloexil)-carbâmico e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 500
Exemplo 112
Ácido {2-[3-(4-íra/7S/neí/Acicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 166</formula>
4-Transmetil-c\c\oex\\am\na (6,65 g, 44,4 mmols) e carbonato depotássio (12,3 g, 88,8 mmols) em acetonitrila (50 mL) foram aquecidos pararefluxo antes de uma solução de (3-bromo-propoximetil)-benzeno (10,2 g, 44,4mmols) em acetonitrila (25 mL) durante um período de 30 minutos. A misturade reação foi refluxada por 2 horas antes do solvente ser removido in vácuo. Oresíduo foi dividido entre éter de dietila (100 mL) e hidróxido de sódio aquoso(1N, 50 mL). A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada in vácuo.
O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna (SiO2, heptano-acetatode etila 1:1) para dar 8,4 g de (3-benzilóxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-amina. Aisto foi adicionada uma solução de bis-terc-£>uf//-dicarbonato (32 mmols, 1N emTHF) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horasantes do solvente ter sido removido in vácuo. O resíduo fou dissolvido em éterde dietila (150 mL) e lavado com água (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi seca(MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo para dar 10,6 g de terc-butil éster doácido (3-benzilóxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico. Este foi subseqüente-mente dissolvido em etanol (100 mL) e Pd/C (10%, 1 g) foi adicionado. A mistu-ra de reação foi agitada sob H2 (1 atm) por 4 horas. A mistura de reação foifiltrada em uma almofada de celite e concentrada in vácuo para dar 7,9 g deterc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico.
2-metil-fenol (147 mg, 1,36 mmol), trifenilfosfina poliestireno (0,67 g,3 mmols/g) e dietil azadicarboxilato (DEAD) (261 mg, 1,5 mmol) em THF foramagitados em temperatura ambiente por 16 horas antes do sólido ter sido filtra-do. Ácido trifluoracético (1,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agita-da por 1 hora antes de hidróxido de sódio (10%, 5 mL) ter sido adicionado. Àmistura foi extraída com éter de dietila (3 χ 5 mL), a fase orgânica seca emMgSO4, filtrada e o solvente foi removido in vácuo para dar (4-transmetil·cicloexil)-(3-o-tolilóxi-propil)-amina.
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi preparado a partir de (4-transmetil·c\c\oexi\)-(3-o-tolilóxi-propil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acéticousando o procedimento descrito para a síntese de ácido [2-(3-cicloexil-3-fenetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético.
HPLC-MS: m/z = 478
Exemplo 113
Ácido {2-[3-[3-(4-ηΊ6ίόχί-ίβηόχΐ)-ρΓ0ρίΙ]-3-(4-ίΓάΑΐ5/ηβ^είεΐ06ΧΐΙ)-υΓ6ίϋ0]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4fransmef//-cicloexil)-3-(3-c^olilóxi-propil)-^ u-
sando ferc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 4-metóxi-fenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.HPLC-MS: m/z = 494Exemplo 114
Ácido {2-[3-[3-(4-flúor-fenóxi)-propil]-3-(4-fransmeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Ácido {2-[3-(4-írans/7?ef//-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-fransmef/7-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi^ropil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidròxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 4-flúor-fenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 482
Exemplo 115
Ácido {2-[3-[3-(indan-5-ilóxi)-propil]-3-(4-fransmef/f-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 168</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-fransmef//-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propH^ u-sando ferc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico,indan-5-ol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 504
Exemplo 116
Ácido {2-[3-[3-(3,4-diflúor-fenóxi)-propil]-3-(4-frans/nef#>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 168</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-fransmef/7-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-pro u-sando íerc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico,3,4-difluorfenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 500Exemplo 117
Ácido {2-[3-[3-(2,4-diflúor-fenóxi)-propil]-3-(4-fra/7s/nef/Acicloexil)-ureído]·tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 169</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-fransmeí//-cicloexil)-3-(3-CKtolilóxi^ropil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico,2,4-difluorfenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 500
Exemplo 118
Ácido {2-[3-[3-(4-íerc-buí/7-fenóxi)-propil]-3-(4-írans/nef/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 169</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-fransmeí/7-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cÍcloexil)-carbâmico, A-terc-butilfeno\ e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 520
Exemplo 119
Ácido {2-[3-[3-(4-isopropil-fenóxi)-propil]-3-(4-frans/nef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 169</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transmeí/Acicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)^^ u-sando íerc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 4-/so-propilfenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 506
Exemplo 120
Ácido {2-[3-[3-(3-acetilamino-fenóxi)-propil]-3-(4-fra/7S/nef//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 170</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético u-sando íerc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 3-acetilaminofenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 521
Exemplo 121
Ácido {2-[3-[3-(2-flúor-fenóxi)-propil]-3-(4-fra/ismef//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 170</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transmetil-cicloexil)-3-(3-<>tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acét^ u-sando íerc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 2-fluorfenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-ofe) δ 7,42 (s amplo, 1H), 7,25-7,09 (m, 3H), 6,97-6,90 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,42-3,32 (m, 2H),2,02-1,90 (m, 2H), 1,73-1,44 (m, 6H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,12-0,97 (m, 2H),0,87 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 482
Exemplo 122
Ácido {2-[3-[3-(3-isopropil-fenóxi)-propil]-3-(4-fra/7smef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 171</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-traA7smef/'/-cicloexil)-3-(3-c^tolilóxi-propiO^ u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 2-/sopropoxifenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 506
Exemplo 123
Ácido {2-[3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilóxi)-propil]-3-(4-fransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 171</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-trans-meí/'/-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usandoterc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, ben-zo[1,3]dioxol-5-ol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 508
Exemplo 124
Ácido (2-{3-(4-írans/77ef//-cicloexil)-3-[3-(4-trifluormetóxi-fenóxi)-propil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acéticoPreparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-íransmeí/'Acicloexil)-3-(3-(>tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéti u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 4-trifluormetoxifenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 548
Exemplo 125
Ácido (2-{3-(4-íra/7s/T7ef/Acicloexil)-3-[3-(3-trifluormetóxi-fenóxi)-propíl]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 172</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-trans-/7ieí/7-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usandoterc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 3-trifluor-metoxifenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsuifanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 548
Exemplo 126
Ácido {2-[3-[3-(3-flúor-fenóxi)-propil]-3-(4-íransmef/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 172</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-fransmef//-cicloexil)-3-(3-o-tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 3-fluorfenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 482Exemplo 127
Ácido 3-{2-[3-[3-(2-cloro-fenóxi)-propil]-3-(4-fransmef/7-cicloexil)-ureído]tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-transmetil-7-cicloexil)-3-(3-(>tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsülfanil}-acét^ u-sando terc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 2-clorofenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,43 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H),7,17-7,13 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,45-3,38(m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,71 -1,46 (6H), 1,35-1,25(m, 1H), 1,11-0,97 (m,2H), 0.87 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 512
Exemplo 128
Ácido 3-{2-[3-[3-(4-cloro-fenóxi)-propil]-3-(4-fransmef/Acicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(4-trans-metil-cicloexil)-3-(3-<>tolilóxi-propil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético u-sando ferc-butil éster do ácido (3-hidróxi-propil)-(4-metil-cicloexil)-carbâmico, 4-clorofenol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, 2H)), 6,98 (d, 2H), 4,01 (t,2H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,47-3,27 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,99-1,87(m, 2H), 1,73-1,42 (m, 6H), 1,38-1,22 (1H), 1,12-0,96 (m, 2H), 0,87 (d, 3H).HPLC-MS: m/z = 512
Exemplo 129
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético
<formula>formula see original document page 174</formula>
(Procedimentos gerais (A) e (B))
Preparação de amina secundária:
Preparação de ciclopentilmetil-(3,4-diflúor-fenil)-amina 3,4-Difluora-nilina (18,5 mmols) dissolvida em 50 ml de THF:MeOH (1:1) foram adicionadosciclopentanocarbaldeído (20,4 mmols) e peneiras moleculares de 3Á (5 g) eagitado por 0,5 hora em temperatura ambiente. Então NaBH3CN (37,1 mmols =2 eqv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 13 horas em tempe-ratura ambiente antes dela ser filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo paradar ciclopentilmetil-(3,4-diflúor-fenil)-amina bruta.
Acoplamento:
A uma solução de etil éster do ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético (1,0mmol) e ciclopentilmetil-(3,4-diflúor-fenil)-amina (1,0 mmol) em tolueno seco(10 mL) foram adicionados CDI (1,5 mmol) e DMAP (0,05 mmol). A mistura foiagitada a 60s C por 3 horas e então evaporada até secar in vácuo. O produtobruto foi purificado em sílica-gel (gradiente, a partir de heptano:acetato de etila(10:1) para heptano:acetato de etila (3:1)) para dar etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético.
Hidrólise:
Etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético foi dissolvido em dioxano (2 mL) e tratado com NaOH a 1N(2 ml) por 1 hora em temperatura ambiente. Dioxano foi removida através deevaporação. Adição de HCI a 1N para pH 1 causou precipitação. O precipitadofoi isolado através de filtragem, lavado com água e seco para dar o compostotítulo como cristais.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,42-7,53 (m, 1Η), 7,11-7,22 (m, 1H), 6,75 (s,1H), 3,67 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,87-2,01 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 3H), 1,39-1,50(m, 1H), 1,11-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 396, R,= 1,9 min
Exemplo 130
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 175</formula>
Preparação de etil éster do ácido (2-aminotiazol-5-ilsulfanil) acético :
5-Bromo-2-aminotiazol (25 g, 96 mmols) e K2CO3 (26,5 g, 192mmols) foram suspensos em DMF (50 mL) e agitados para O0C. Etil tioglicolato(11,6 mL, 96 mmols) foi adicionado durante 10 minutos. A mistura de reação foideixada atingir a temperatura ambiente e agitada por mais 13 horas. Adição deágua (100 mL) e EtOAc (150 mL). Separação da fase orgânica seguido por ex-tração da fase aquosa com EtOAc (2x100 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com NaHCO3 aquoso (200 mL), salmoura (2x200 mL) e secas(MgSO4), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi dissolvido em uma peque-na quantidade de DCM e purificado através de cromatografia instantânea (co-luna de sílica ISCO 330 g, eluente A: heptano / B: TEA a 2% em EtOAc. Gradi-ente de a partir de B a 30% -> B a 100%) para dar etil éster do ácido (2-aminotiazol-5-ilsulfanil) acético 50-65% puro.
1H RMN (CDCI3): £7,16 (s, 1H), 5,45 (s amplo, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,39 (s, 2H),1,28 (t,3H).
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar àquela descrita para a síntese de ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3,4-difluoranilina, ciclopen-tanocarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) acético.1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,44-7,55 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,14-7,23 (m,1H), 3,68 (d, 1H), 3,47-3,53 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H),1,41-1,50 (m, 1H), 1,12-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 428, R,= 2,5 min
Exemplo 131
Ácido 2-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Preparação de etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico:
Etapa 1:
2-Aminotiazol (35 g, 350 mmols) e tiocianato de sódio (89 g, 1,08moi) em MeOH (400 mL) foram agitados a -10° C. Bromo (18,0 mL, 350 mmols)dissolvido em MeOH (100 mL) saturado com NaBr foi lentamente adicionadomantendo a temperatura interna entre -10 e O0 C. Após adição a mistura foiagitada a O0 C por 3 horas e a mistura de reação foi vertida em água gelada(1500 mL). NH4OH aquoso foi adicionado para pH de cerca de 8,5 causandoprecipitação de cristais amarelo-claro que foram isolados através de filtragem,lavados com água gelada e secos em um forno a vácuo para dar 30 g (55%) de5-tiocianato-tiazol-2-ilamina como cristais amarelo-claro.
Etapa 2:
Em uma atmosfera de nitrogênio 5-tiocianato-tiazol-2-ilamina (10 g,64 mmols) dissolvida em MeOH (300 mL) foi adicionado 2,3-diidróxi-1,4-ditiolbutano (DTT, 9,8 g, 64 mmols) e agitado em temperatura ambiente por V/2hora. Então etil éster do ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (13,6 g, 70 mmols) eK2CO3 (10,5 g, 76 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitadapor mais 13 horas. Adição de água (500 mL), EtOAc (500 mL). Separação dafase orgânica seguido por extração da fase aquosa com EtOAc (2x300 mL). Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL) e salmoura (2 χ400 mL) e secas (MgSO4)1 filtradas e evaporadas. O produto bruto foi dissolvi-do em uma pequena quantidade de DCM e purificado através de cromatografiainstantânea (heptano/EtOAc 2:1 -> 1:2). Frações contendo o produto foram a-grupadas e evaporadas para um produto contendo impurezas de DDT. Esteproduto foi dissolvido em éter de dietila (100 mL) e lavado com água várias ve-zes. A fase de éter foi seca (MgSO4)1 filtrada e evaporada para dar 8,45 g(54%) de etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico95% puro como cristais marrom-claro.
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico de uma maneira similar àquela descrita para a síntese de ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3,4-difluoranilina, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Gfe) δ 7,46-7,57 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17-7,26 (m,1H), 3,68 (d, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,41 -1,49 (m, 1H), 1,39(s,3H), 1,12-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 456, R,= 2,2 min
Exemplo 132
2-({2-[3-Ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-metiamino)-N,N-dietil-acetamida
<formula>formula see original document page 177</formula>
Preparação de 2-[(2-Amino-tiazol-5-sulfonil)-metil-amino]-N,N-dietil-acetamida:
Uma mistura de N,N-dietil-2-metilamino-acetamida (12 mmols), clo-reto de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonila (12 mmols) (preparada conforme descri-to em J. Am. Chem. Soc 69, 2063, 1947), DIPEA (15 mmols) em DCM (50 mL)foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reaçãofoi diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHSO4 aquoso a 10%, água e sal-moura, seca e concentrada para dar 2-[(2-acetilamino-tiazol-5-sulfonil)-metil-amino]-N,N-dietil-acetamida (59%) como cristais amarelos. Isto foi suspensoem EtOH (10 mL) e adicionado HCI a 8N em dioxano (10 mL) e aquecido por 3horas a 80s C e então esfriado até a temperatura ambiente e concentrado invácuo para dar 2-[(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-metil-amino]-N,N-dietil-acetamidacomo um cloridrato como cristais incolores.
O composto título foi preparado conforme descrito para a síntese deácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando3,4-difluoranilina, ciclopentanocarbaldeído e 2-[(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-metil-amino]-N,N-dietil-acetamida como um cloridrato.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,73 (s, 1H), 7,28-7,39 (m, 1H), 7,07-7,21 (m, 1H),3,95 (s, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,30-3,43 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,98-2,11 (m, 1H),1,49-1,76 (m, 3H), 1,24-1,33 (m, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,81-0,95 (m,1H).
HPLC-MS: m/z = 544, Rt = 2,2 min
Exemplo 133
Ácido (S)-1-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 178</formula>
(Procedimentos gerais (A), (B) e (H))
Etapa 1.
Uma mistura de cloridrato de metiléster de L-prolina (15 mmols),cloreto de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonila (12 mmols) (preparado conformedescrito em J. Am. Chem. Soc 69, 2063, 1947), DlPEA (35 mmols) em DCM(50 mL) foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Adição deágua e HCI a 1N para pH 2. Isolamento da fase orgânica que foi lavada comágua e salmoura, seca e concentrada para dar metil éster do ácido (S)-1-(2-acetilamino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico como cristais marrons.Esses foram suspensos em EtOH (15 mL) e adicionado HCI a 4N em dioxano(15 mL) e aquecidos por 3 horas a 802 C e então esfriados até a temperaturaambiente. Adição de NaHC03 aquoso para pH neutro. A fase orgânica foi iso-lada e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2, as fases orgânicas combinadasforam secas e concentradas in vácuo para dar metil éster do ácido (S)-1-(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico como cristais incolores.
O composto título foi preparado através de metil éster do ácido (S)-1-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico de uma maneira similar descrita para a síntese de ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3,4-difluoranilina, ciclopentanocarbaldeído e metil éster do ácido (S)-1-(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 7,92 (s, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,19-7,29 (m,1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H),1,80-2,06 (m, 3H), 1,52-1,72 (m, 3H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,11-1,22 (m, 1H).HPLC-MS: m/z = 515, Rt= 2,1 min
Exemplo 134
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilami-no}-acético
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto título foi preparado a partir de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3,4-difluoranilina, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-sulfonilamino)-acético, o último preparado de uma maneira similar a metil ésterdo ácido (S)-1 -(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico.1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 8,25 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48-7,59 (m, 1H),7,16-7,27 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,53-1,65 (m,3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H).HPLC-MS: m/z = 475, Rt= 1,9 min
Exemplo 135
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonila-minoj-propiônico
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto título foi preparado a partir de etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-propiônicode uma maneira similar conforme descrito para síntese do ácido {2-[3-ciclo-pentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3,4-difluorani-lina, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-sulfonila-mino)-propiônico, o último preparado de uma maneira similar ao metil éster doácido (S)-1-(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,84 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49(dd, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 3,69 (d, TH), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,41 (t, 1H), 1,89-1,99 (m,1H), 1,54-1,65 (m, 3H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,12-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 489, Rt = 1,9 min
Exemplo 136
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil·3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético
<formula>formula see original document page 180</formula>
(Procedimentos gerais (C) e (A))
Preparação de amina secundária:Preparação de ciclopentilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina
Etapa 1:
Cloridrato de 4-(metanossulfonil)anilina (19 mmols) suspenso em 25mL de EtO2 foi adicionado Et3N (48 mmols) e então uma solução de cloreto deciclopentanocarbonila (19 mmols) em 25 mL de Et2O foi adicionada em gotasdurante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatu-ra ambiente e diluída com EtOAc (100 mL), lavada com HCI a 1N, água eNaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuopara dar (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido ciclopentanocarboxílico, quefoi usado sem purificação adicional.
Etapa 2:
Em uma atmosfera dê nitrogênio uma solução de (4-metanossulfo-nil-fenil)-amida do ácido ciclopentanocarboxílico (10 mmols) em THF (20 mL)foi adicionada uma solução de BH3 a 1M em THF (20 mL). A mistura foi reflu-xada por 3 horas e esfriada até a temperatura ambiente. Adição de 10 mL deMeOH seguido por refluxo por 15 minutos. A mistura foi esfriada e adicionadoságua (100 mL) e EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi isolada e lavada comNaOH a 1N, água e salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada in vácuopara dar ciclopèntilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina como um sólido amarelo.
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético empregan-do o protocolo de acoplamento e hidrólise usado para a síntese de ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopen-tilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,76 (sf-1H), 3,81 (d,1H), 3,51 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 1,51-1,62 (m, 3H), 1,39-1,49(m, 1H), 1,11-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 438, Rt= 1,6 minExemplo 137
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto título foi preparado a partir de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-ciclopen-tilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentil-metil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,93 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,81 (d,1H), 3,51 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 1,52-1,62 (m, 3H), 1,40-1,49(m, 1H), 1,13-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 470, Rt= 1,7 min
Exemplo 138
Ácido 2-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usan-do ciclopentilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 7,94 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,81 (d,1 Η), 3,26 (s, 3Η), 1,90-2,01 (m, 1Η), 1,52-1,63 (m, 3Η), 1,40 (s, 3Η), 1,37-1,48(m, 1 Η), 1,13-1,24 (m, 1Η).
HPLC-MS: m/z = 498, Rt = 1,9 min
Exemplo 139
Ácido (S)-1 -{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-urefdo]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto título foi preparado através de metil éster do ácido (S)-1 -{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico de uma maneira similar conforme descrito para a sínte-se do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e metil éster doácido (S)-1 -(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 4,04(dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,37-3,46 (m, 1H), 3,26-3,28 (m, 3H), 3,18-3,25 (m, 1H),1,80-2,08 (m, 3H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H),1,12-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 557, Rt= 1,8 min
Exemplo 140
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilaminoj-acético
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-acéticode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanGssulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usandociclopentilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-sulfonilamino)-acético, o último sendo preparado de uma maneira similarao metil éster do ácido (S)-1-(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Qf6) δ 7,95 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 3,82 (d,1H), 3,63 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,89-2,02 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,49(m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 517, Rt= 1,6 min
Exemplo 141
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilaminoj-propiônico
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-sulfonilamino}-propiônico de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usan-do ciclopenti!metil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-sulfonilamino)-propiônico, o último sendo preparado de umamaneira similar a metil éster do ácido (S)-1-(2-amino-tiazol-5-sulfonil)-pirroli-dina-2-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,95 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d,1H), 3,82 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 1H), 2,41 (t, 1H), 1,89-2,03 (m,1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).HPLC-MS: m/z = 531, R,= 1,6 minExemplo 142
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
<formula>formula see original document page 185</formula>
Preparação de etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico :
5-Bromo-2-aminotiazol (25 g, 96 mmols) em DMF (150 mL) foi adi-cionado K2C03 (26,5 g, 192 mmols) e a mistura foi purgada com N2 por 5minutos. A mistura foi esfriada até a O0 C em um banho gelado antes de etiléster do ácido 3-mercaptopropiônico (12,9 g, 96 mmols) ter sido adicionado emgotas durante o curso de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 13horas antes de água (400 mL) ter sido adicionada. A mistura aquosa foiextraída com Et2O (1 χ 500 mL, 2 χ 250 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com NH4CI saturado (3 χ 150 mL), secas (MgSO4). O solventefoi removido in vácuo para dar um resíduo escuro que foi purificado através decromatografia de coluna (SiO2, EtOAc-heptano (1:1)). O solvente foi removidoin vácuo para dar 11 g (49%) de etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,1 (s, 1H), 5,2 (s amplo, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,8 (t,2H), 2,6 (t, 2H), 1,3 (t, 3H),
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3,4-difluoranilina, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,43-7,55 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15-7,22 (m,1H), 3,68 (d, 1H), 2,85 (t, 1H), 2,46-2,50 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,53-1,64(m, 3H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,11-1,21 (m, 1H).HPLC-MS: m/z = 422, Rt= 2,1 min
Exemplo 143
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
0 composto título foi preparado através de etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido{2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usan-do çiclopentilmetil-(4-metanossulfonil-fenil)-amina e etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,93 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,81 (d,1H), 3,26 (s, 3H), 2,86 (t, 1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H), 1,52-1,62(m, 3H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 484, R,= 1,8 min
Exemplo 144
Ácido {2-[3-(3-acetÍlamino-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 186</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-aceta-mida, ciclopentanecarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Gf6) δ ppm 10,06 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47-7,51 (m,1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,04 (s, 3H),1,91-2,01 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,14-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 449, R,= 1,7 min
Exemplo 145
Ácido 3-{2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsul·fanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido 3-{2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-acetamida, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 10,07 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (s, 1H),7,30-7,37 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 2,85 (t, 1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,04 (s,3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, tH),'1,14-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 463, Rt= 1,8 min
Exemplo 146
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 187</formula>O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-dimetilcarbamoil-feni^ deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopen-tilmetil-amino)-N,N-dimetil-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 7,48 (s, 1H), 7,27-7,42 (m, 3H), 3,65-3,77(m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,51-1,62 (m, 3H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,77 min.
Exemplo 147
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônicode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentilmetil-amino)-N,N-dimetil-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 7,44-7,51 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H),3,72 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,85 (t, 1H), (2,46-2,55, m, 2H), 1,89-1,99 (m, 1H),1,51 -1,62 (m, 3H), 1,36-1,49 (m, 1H), 1,07-1,28 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 477, Rt = 1,82 minExemplo 148
Ácido {2-[3-(3-carbamoil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}'acético
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-carbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentilmetil-amino)-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ ppm 8,05 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,43-7,52(m, 3H), 7,38 (s, 1H), 3,73 (d, 1H), (3,33-3,4 m,2H), 3,49 (s, 1H), 1,89-1,99 (m,1H), 1,52-1,64 (m,3H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 435, Rt = 1,65 min
Exemplo 149
Ácido 3-{2-[3-(3-carbamoil·fenil)-3-ciclopentilmetιΊ-ureído]-tíazol-5-ilsulfa-nil}-propiônico
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-carbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentilmetil-amino)-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,04 (s, 1H), 7,77-7,87 (m, 1H), 7,41-7,52(m, 3Η), 7,35 (s, 1Η), 3,73 (d, 1H), 2,85 (t, 1H), (2,45-2,55, m, 2H), 1,88-2,01(m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,09-1,27 (m, 1H).HPLC-MS: M/Z = 449, Rt = 1,71 min.,
Exemplo 150
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanil]-acético
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentil-metil-amino)-N-metil-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfa-nil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,49 (d, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,75 (s,1H), 7,42-7,53 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,79 (d, 3H),1,88-1,98 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,11-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 449, Rt = 1,71 min
Exemplo 151
Ácido 3-{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-propiônico
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônicode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentilmetil-amino)-N-metil-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,47-8,53 (m, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H),7,75-7,77 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 1H), 7,35 (s,1H), 3,73 (d, 1H), 2,85 (t, 1H),2,79 (d, 3H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,50-1,64 (m, 3H), 1,40-1,46(m, 1H), 1,09-1,25 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,78 min
Exemplo 152
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-trifluormeti!-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-Ílsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-trifluormetil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.HPLC-MS: M/Z = 460, 2,15 min.
Exemplo 153
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(4-sulfamoil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 7,82 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (s, 1H),7,36-7,40 (m, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,51-1,62 (m,3H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,11-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 471, Rt = 1,63 min
Exemplo 154
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acde uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclo-pentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclo-pentilmetil-(4-flúor-3-trif|uormetil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tia-zol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,73-7,77 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H),7,55 (t, 1Η), 7,39 (s, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,52-1,63(m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,11-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 478, Rt = 2,19 minExemplo 155
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazól-5-ilsulfa-nil} -acético
<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-trifluormetil-fenil)-urefdo]-tiazol-5-ilsulfaniI}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(4-trifluormetil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 7,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (s, 1H),3,78 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,51-1,62 (m, 3H), 1,39-1,50 (m,1H), 1,12-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 457, Rt = 2,18 min.
Exemplo 156
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanilj-acético
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentil-metil-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfa-nil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 7,37-7,46 (m, 3H), 3,71 (d, 1H), 3,49 (s, 1H),1,88-1,98 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,12-1,22 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 476, Rt = 2,16 min
Exemplo 157
Ácido {2-[3-çiclopentilmetil-3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 193</formula>O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-sulfamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-sulfamoil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.1H RMN (400 MHz1 DMSO-afe) δ ppm 7,68-7,76 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H),7,50-7,55 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,95 (s,1H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,13-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 471, Rt = 1,63 min
Exemplo 158
Ácido [2-(3-benzo[1,3]dioxol·5-il-3-ciclopentilmetil·ureΓdo)-tiazol-5-ilsulfa-nil]-acético
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido [2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciclopentilmetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando benzo[1,3]dioxol-5-il-cicloexilmetil-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,36 (s, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 6,76 (dd,1H), 6,08 (s, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,48 (s, 1H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,52-1,64 (m,3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 436, Rt = 1,96 min.Exemplo 159
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-tia2ol-5-ilsul-fanil}-acético
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-trifluormetóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-trifluormetóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,53 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33-7,37 (m,1H), 7,30 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,51-1,62 (m,3H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,10-1,21 (m,1H).
HPLC-MS: M/Z = 476, Rt = 2,20 min
Exemplo 160
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-ureído]-tiazol-5-iisulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acétiço de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(6-metóxi-piridin-3-il)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 8,10 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H),6,87 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,53-1,64(m,3H), 1,40-1,51 (m,1H), 1,11-1,25 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 423, Rt = 1,83 min
Exemplo 161
Ácido {2-[3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 196</formula>
(6-acetilamino-piridin-3-il)-3-ciclopentilmetil-ureW deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-[5-(ciclopentilmetil-amino)-piridin-2-il]-acetamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 10,63 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),7,71 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,91-2,00(m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,12-1,22 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 450, Rt = 1,55 min
Exemplo 162
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-pentil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-pentil-ureído]-tiazol-5-ilsuifanil}-acético de uma maneirasimilar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético, usando N-(3-amino-fenil)-acetamida, pen-tanol e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,05 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (s, 1H),7,31-7,39 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,61-3,68 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,04 (s, 3H),1,41 -1,49 (m, 1H), 1,20-1,30 (m, 3H), 0,83 (t, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 437, Rt = 1,70 min
Exemplo 163
Ácido {2-[3-(3-acetιΊamino-fenιΊ)-3-cicloexilmetil·ureído]-tiazol·5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 197</formula>
(3-acetilamino-fenil)-3-cicloexilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-acetami-da, cicloexilcarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,80 min
Exemplo 164
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-(3-metil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-acetami-da, 3-metilbutanal e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,05 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (s, 1H),7,31-7,38 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,64-3,72 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,04 (s, 3H),1,50-1,60 (m, 1H), 1,31-1,39 (m,1H), 0,85 (d, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 437, Rt = 1,68 min
Exemplo 165
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-hexil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-hexil-ureído]-tiazol-5-ilsulfánil}-acético de uma maneirasimilar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-acetamida, hexa-nal e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,05 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (s, 1H),7,30-7,39 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,04 (s, 3H),1,39-1,49 (m, 1H), 1,19-1,29 (m, 3H), 0,80-0,87 (m, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 451, Rt= 1,83 min.,Exemplo 166
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopropi!metil-ureído]-tiazol-5^ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-ciclopropilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-aceta-mida, ciclopropanocarboxaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gfe) δ ppm 10,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (s, 1H),7,30-7,39 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 0,91-1,00 (m, 1H), 0,36-0,42 (m, 1H), 0,09-0,15 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 421, Rt = 1,47 min.,
Exemplo 167
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-(3,3-dimetil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsul·fanilj-acético
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-(3,3-dimetil-butil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-acetamida, 3,3-dimetilbutiraldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,05 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (s, 1H),7,31-7,38 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,64-3,71 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,04 (s, 3H),1,35-1,44 (m, 1H), 0,87 (s, 9 H).
HPLC-MS: M/Z = 451, Rt= 1,76 min
Exemplo 1680
Ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando cicloexilmetil-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gi6) δ ppm 7,45-7,55 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15-7,20(m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,54-1,69 (m, 3H), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,05-1,13 (m,3H), 0,86-0,97 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 442, Rt = 2,16 min.,
Exemplo 169
Ácido [2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-cicloexilmetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
<formula>formula see original document page 200</formula>O composto título foi preparado através de etil éster do ácido [2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-cicloexilmetil-ureído)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando benzo[1,3]dioxol-5-il-cicloexilmetil-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,36 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,93 (d, 1H),6,76 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,48 (s, 1H),'1,55-1,72 (m, 3H), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,06-1,17 (m,3H), 0,87-0,97 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 450, Rt = 2,08 min
Exemplo 170
Ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando cicloexilmetil-(6-metóxi-piridin-3-il)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,09 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H),6,87 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,55-1,71 (m, 3H), 1,34-1,45 (m, 1H), 1,06-1,17 (m,3H), 0,86-0,97 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 437, Rt = 1,96 min.Exemplo 171
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-etilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-etilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-Ílsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentilmetil-amino)-N-etil-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 8,53 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,77 (s, 1H),7,42-7,56 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H),1,88-1,99 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,14-1,23 (m, 1H),1,12 (t, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,75 min.
Exemplo 172
Ácido {2-[3-ciclobutilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclobutilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclobutilmetil-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 7,42-7,51 (m, 1 Η), 7,38 (s, 1Ή), 7,10-7,16(m, 1Η), 3,75 (d, 1Η), 3,49 (s, 1Η), 2,35-2,44 (m, 1Η), 1,83-1,92 (m, 1 Η), 1,71 -1,82 (m, 1 Η), 1,55-1,65 (m, 1 Η).
HPLC-MS: M/Z = 414, Rt= 1,96 min
Exemplo 173
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-isopropilcarbamoil·fenil)-ureído]-tiazol·5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-isopropilcarbamoil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéticode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 3-(ciclopentiletil-amino)-N-isopropil-benzamida e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,26 (d, 1H), 7,78-7,88 (m, 1H), 7,42-7,52(m, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,05-4,16 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,88-2,00(m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,18-1,24 (m, 1H), 1,17 (d, 3H).HPLC-MS: M/Z = 477, R, = 1,86 min.
Exemplo 174
Ácido (2-{3-[3-(azetidin-1-carbonil)-fenil]-3-ciclopentilmetil·ureído}-tiazol·5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 203</formula>O composto título foi preparado através de etil éster do ácido (2-{3-[3-(azetidina-1-carbonil)-fenil]-3-ciclopentilmetil-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acéticò usandoazetidin-1-il-[3-(ciclopentilmetil-amino)-fenil]-metanona e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-iÍsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 7,47-7,55 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 1H),7,37 (s, 1H), 4,27-4,34 (t, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,21 -2,29(m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,52-1,61 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,12-1,21 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 475, R, = 1,74 min
Exemplo 175
Ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(4-metil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(4-metil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 4-metil-cicloexilmetil-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,29 minExemplo 176
Ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(4-trifluormetil-cicloexilm5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(4-trifluormetil-cicloexacético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 4-trifluormetil-cicloexilmetÍI-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,51-7,58 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H),7,38 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H),1,65-1,73 (m, 1H), 1,39-1,64 (m, 8 H).
HPLC-MS: M/Z = 510, Rt = 2,20 min
Exemplo 177
Ácido {2-[3-(4-ferc-butil-cicloexilmetil)-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tia2ol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(4-íerc-butil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéticode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 4-íerc-butil-cicloexilmetil-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
HPLC-MS: M/Z = 498, Rt = 2,59 min.
Exemplo 200
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3,4-triflúor-feni!)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3,4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureídõ]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2,3,4-trifluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: M/Z = 446, Rt = 2,59 min.
Exemplo 178
Ácido {2-[3-(3-cioro-4-flιíor-fenil)-3-ciclopentilmetil·ureído]-tiazol·5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-cloro-4-flúor-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,62 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,38 (s, 1H),7,32-7,37 (m, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,93 (ddd, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H),1,40-1,51 (m, 1 Η), 1,11-1,21 (m, 1Η).
HPLC-MS: Μ/Ζ = 444, Rt = 2,28 min.,
Exemplo 179
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmétil-3-(2,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,45-7,52 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 1H),7,14 (t, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H),1,40-1,51 (m, 1H), 1,12-1,22 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 367, Rt = 2,14 min
Exemplo 180
Ácido {2-[3-οίοΙορβηΙ|·^βΙιΊ-3-(2,3^ίοΙθΓθ-ίβηϊΙ)-υΓ6ΐ^ο]-Ιί32θΙ-5-ίΐ8υΙί3ηίΙ}-acético
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3-dicloro-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2,3-diclorofenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.1H RMN (400 MHz1 DMSO-Gf6) δ ppm 7,65 (dd, 1Η), 7,40-7,46 (m, 1Η), 7,36 (s,1 Η), 3,80-3,90 (m, 1Η), 3,50 (s, 1 Η), 1,97 (ddd, 1Η), 1,51-1,70 (m, 3Η), 1,41-1,51 (m, 1 Η), 1,12-1,27 (m, 1 Η).
HPLC-MS: Μ/Ζ = 460, Rt = 2,31 min.
Exemplo 181
Ácido{2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol·5-ilsul-fanilj-acético
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentil-metil-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7,37 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,19 (t, 1H),7,09 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,12-1,22 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 304, Rt = 2,11 min.,
Exemplo 182
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-benzil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-benzil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma maneirasimilar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando (3-acetilamino-fenil)-benzilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 9,99 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (s, 1H),7,39 (s,.1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 4,94 (s, 1H),3,51 (s, 1H), 2,01 (s, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 457, R,= 1,64 min.
Exemplo 183
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-fenetil-urefdo]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-fenil)-3-fenetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma maneirasimilar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando (3-acetilamino-fenil)-fenetilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: M/Z = 471, R, = 1,82 min.
Exemplo 184
Ácido {2-[3-(2-ciclopentiletil)-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentiletil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentiletil-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,43-7,54 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13-7,19(m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,66-1,76 (m, 3H), 1,51-1,56 (m, 1H),1,43-1,49 (m, 3H), 0,99-1,09 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 442, Rt = 2,31 min.
Exemplo 185
Ácido {2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(fra/7Sl·4-metil·cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {{2-[3-(3,4-diflúor-fenil)-3-(frans-4-metil-cicloexilmetil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéticode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclo-pentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando trans-4-metil-cicloexilmetil-(3,4-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-çfe) δ ppm 7,45-7,55 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15-7,21(m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,59-1,69 (m, 3H), 1,18-1,39 (m, 1H), 0,86-0,98 (m, 1H), 0,73-0,84 (m, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,39 min
Exemplo 186
Ácido {2-[3-(3-acetilamino-4-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetilamino-4-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéticode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-4-flúor-fenil)-acetamida, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-tf6) õ ppm 9,85 (S1-IH)1 7,90 (d, 1H), 7,37 (s, 1H),7,24-7,31 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,09 (s, 3H),1,96 (ddd, 1H), 1,52-1,65 (m,3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,12-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 467, Rt = 1,74 min
Exemplo 187
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-propionilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-propionilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopen-tilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-propionamida, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-úfe) õ ppm 10,01 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (s, 1H),7,37 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,32 (q, 1H),1,91-2,01 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,14-1,24 (m, 1H),1.07 (t, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 463, R, = 1,82 min.Exemplo 188
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-isobutirilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-isobuturilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-amino-fenil)-isobutiramida, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 9,96 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (s, 1H),7,37 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,54-2,62 (m,1H), 1,91-2,03 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,15-1,27 (m,1H), 1,09 (d, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 477, R, = 1,92 min.
Exemplo 189
Ácido (2-{3-[3-(ciclopentanocarbonil-amino)-fenil]-3-ciclopentilmetil-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido (2-{3-[3-(ciclopentanecarbonil-amino)-fenil]-3-ciclopentilmetil-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese doácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando(3-amino-fenil)-amida do ácido ciclopentanocarboxílico, ciclopentanocarbaldeí-do e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHzl DMSO-cfe) õ ppm 10,00 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (s, 1H),7,37 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,77 (dq, 1H),1,91-2,02 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,65-1,71 (m, 3H), 1,53-1,62 (m, 3H),1,40-1,49 (m, 1H), 1,14-1,25 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 503, Rt = 2,09 min
Exemplo 190
Ácido {2-[3-(frans-4-metil-cicloexilmetil)-3-(2,3,4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(írans-4-metil-cicloexilmetil)-3-(2,3)4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usandoírans-4-metil-cicloexilmetil-(2,3,4-trifluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) .6 ppm 7,31-7,43 (m, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,50 (s,1H), 1,65 (t, 3H), 1,20-1,38 (m, 1H), 0,87-0,99 (m, 1H), 0,83 (d, 3H), 0,74-0,86(m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 474, Rt = 2,41 min.,
Exemplo 191
Ácido {2-[3-cicloexilmetil-3-(2,3,4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(cicloexilmetil)-3-(2,3,4-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando (metil-cicloexilme-til-(2,3,4-trifluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) acé-tico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) 6 ppm 7,31-7,44 (m, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,50 (s,1H), 1,56-1,70 (m, 3H), 1,34-1,47 (m, 1H), 1,06-1,20 (m, 3H), 0,85-1,00 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 460, Rt = 2,32 min.
Exemplo 192
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(cicloexilmetil)-3-(2,3-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando (metil-cicloexilmetil-(2,3-difluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acètico.1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) õ ppm 7,35-7,46 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H),3,68 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,50 (m,1H), 1,09-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 427, Rt = 2,07 min
Exemplo 193
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(cicloexilmetil)-3-(4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando (metil-cicloexilmetil-(4-metóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,36 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,98 (d, 1H),3,78 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H),1,39-1,50 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 422, Rt= 2,03 min.
Exemplo 194
Ácido {2-[3-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(cicloexilmetil)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando (metil-ciclo-exilmetil-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,41 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H),7,17 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,16 min.
Exemplo 195
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,2-diflúor-benzo[1s3]dioxol-5-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 215</formula>O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il-cicloexilmetil-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,50 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (s, 1H),7,15 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 3H),1,40-1,52 (m, 1H), 1,13-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 472, R, = 2,24 min.
Exemplo 196
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metanossulfonilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metanossulfonilamino-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3,4-diflúor-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando N-(3-Amino-fenil)-metanossulfonamida, ciclopentanocarbaldeído e etil éster do ácido(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) õ ppm 9,84 (s, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,11-7,18(m, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,91 -2,02 (m, 1H),1,52-1,64 (m, 3H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 485, Rt = 1,78 minExemplo 197
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,4,6-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-cloro-2-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-cloro-2-flúor-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,53-7,62 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H),7,27 (t, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,51 (s, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 3H),1,42-1,50 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 446, R, = 2,06 min
Exemplo 198
Ácido {2-[3-(3-cloro-2-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético
<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto titulo foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,4,6-triflúor-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2,4,6-trifluorfenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) õ ppm 7,31-7,41 (m, 3H), 3,35-3,61 (m, 3H),1,89-1,99 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).HPLC-MS: M/Z = 444, Rt = 2,11 min
Exemplo 199
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usandociclopéntilmetil-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,38 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H),6,84-6,90 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H),1,54-1,65 (m,3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 440, Rt= 2,02 min.
Exemplo 200
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2,3-diflúor-4-metóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(2,3-diflúor-4-metóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usandociclopentilmetil-(2,3-diflúor-4-metóxi -fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,38 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,02-7,10(m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,52-1,64(m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,13-1,23 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 458, Rt = 2,07 min.
Exemplo 201
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-isopropóxi-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(4-isopropóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(4-isopropóxi-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) õ ppm 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,95 (d, 1H),4,57-4,66 (m, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,49 (s, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,51-1,65 (m,3H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,13-1,24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 450, Rt = 2,18 min.
Exemplo 202
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-flúor-2-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-flúor-2-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-flúor-2-metil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 7,36 (s, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,14 -7,22 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,74 - 3,86 (m, 1H), 3,49 (s, 2 H), 3,35 - 3,43 (m,1H), 2,04 (d, 3 H), 1,92 - 2,01 (m, 1H), 1,53 -1,65 (m, 4 H), 1,41 -1,51 (m, 2 H),1,14- 1,26 (m, 2 H).
HPLC-MS: M/Z = 424, Rt = 2,10 min.
Exemplo 203
Ácido {2-[3-(3-cloro-2-metóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsu|fanil}-acético
<formula>formula see original document page 220</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-cloro-2-metóxi-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentil-metil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentil-metil-(3-cloro-2-metóxi-feni!)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsul-fanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Of6) õ ppm 7,47-7,51 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,27(m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,53-1,64(m,4H), 1,40-1,50 (m,2H), 1,11-1,22 (m,2H)
HPLC-MS: M/Z = 456, R, = 2,15 min.
Exemplo 204
Ácido {2-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 220</formula>O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-cloro-2-metil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético1H RMN (400 MHz1 DMSO-afe) õ ppm 7,45 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26-7,31 (m,1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,91-2,01(m, 1H), 1,53-1,65 (m, 4H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 439, Rt = 2,23 min.
Exemplo 205
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(2-flúor-3-metil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 220</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(2-flúor-3-metil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2-flúor-3-metil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,37 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,21 (t,1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 3,62 (d, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,26 (d, 3H), 1,88-1,98 (m,1H), 1,51 -1,63 (m, 4H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 424, Rt= 2,12 min.Exemplo 206
Ácido {2-[3-[2-(3,4-diflúor-fenil)-etil]-3-(4-fransmef/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 222</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí//-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(3,4-diflúor-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\avn\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,32 (s, 1H), 7,20-6,94 (m, 3H), 4,18-3,81 (m, 1H),3,52-3,41 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,93-2,78 (m, 2H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,60-1,43(m, 2H), 1,42-1,10 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 470
Exemplo 207
Ácido (2-{3-(4-íra/7smeí/7-cicloexil)-3-[2-(3,4,5-triflúor-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 222</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-írans/T7eí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(3,4,5-triflúor-fenil)-etanol, 4-fransmef/7-cicloexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,30 (s, 1H), 7,03-6,85 (m, 2H), 4,14-3,77 (m, 1H),3,51-3,40 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,91-2,78 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,60-1,43(m, 2H), 1,42-1,10 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 488
Exemplo 208
Ácido (2-{3-(4-fra/7smeí/T-cicloexil)-3-[2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 223</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(2,4,5-triflúor-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oexWam\r\a e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 488
Exemplo 209
Ácido (2-{3-(4-fransn7ef//-cicloexil)-3-[2-(2,3,4-triflúor-fenil)-etil]-ureído}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
<formula>formula see original document page 223</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-(2-benzilóxi-etil)-3-(4-frans/r?eí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando2-(2,3,4-triflúor-fenil)-etanol, 4-transmetil-c\c\oex\\am\na e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
HPLC-MS: m/z = 488Exemplo 210
Ácido 2-{2-[3-[2-(2-cloro-benzilóxi)-etil]-3-(4-frans/77ef/A-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 224</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanilj-acético usando 2-cloro-benzilbrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-fransmef/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsuifanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) 7,53-7,49 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,38 (s,1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,36-1,22 (m,1H), 1,11 -0,95 (m, 2H), 0,86 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 526
Exemplo 211
Ácido 2-{2-[3-[2-(2-flúor-benzilóxi)-etil]-3-(4-fransmef/>cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-2-metil-propiônico
<formula>formula see original document page 224</formula>
Preparado conforme descrito para a síntese de ácido {2-[3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-benzilóxi)-etil]-3-(4-íransmeí/7-cicloexil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando 2-flúor-benziibrometo, terc-butil éster do ácido (2-hidróxi-etil)-(4-fransmef/7-cicloexil)-carbâmico e etil éster do ácido 2-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-2-metil-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,38-7,31 (m,1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,36-1,23 (m,1H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,86 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 510
Exemplo 212
Ácido {2-[3-(2-cloro-3-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfa-nil}-acético
<formula>formula see original document page 225</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(2-cloro-3-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de umamaneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2-cloro-3-flúor-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) õ ppm 7,67 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H),7,37 (s, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,51-1,64 (m, 4H),1,40-1,50 (m,2H), 1,11-1,21 (m,2H).
HPLC-MS: M/Z = 425, Rt= 1,82 min.
Exemplo 213
Ácido {2-[3-(3-bromo-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 225</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-bromo-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-bromo-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) õ ppm 7,55 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30-7,39 (m,3H), 3,71 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,88-1,97 (m, 1H), 1,52-1,63 (m, 4H), 1,40-1,49(m, 2H), 1,12-1,20 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 470, Rt= 2,19 min.
Exemplo 214
Ácido {2-[3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsul-fanil}-acético
<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético deuma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopen-tilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentil-metil-(4-bromo-2-flúor-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,67 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H),7,37 (s, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,51-1,64 (m, 4H),1,40-1,50 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 488, R, = 2,25 min.
Exemplo 215
Ácido {2-[3-(2-bromo-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(2-bromo-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(2-bromo-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,71-7,76 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H),7,28-7,39 (m, 2H), 3,83-3,99 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,21-3,32 (m, 1H), 1,93-2,04(m, 1H), 1,52-1,71 (m, 4H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,11-1,28 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 470, R, = 2,18 min.
Exemplo 216
Ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(3-metóxi-5-trifluormetil-fenil)-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-metóxi-5-trifluormetil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acéticode uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usandociclopentilmetil-(3-metóxi-5-trifluormetil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,38 (s, 1H), 7,23 (s amplo, 1H), 7,19 (samplo 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,51-1,64(m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 490, Rt = 2,39 min.
Exemplo 217
Ácido {2-[3-(3-acetil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(3-acetil-fenil)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma ma-neira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando ciclopentilmetil-(3-acetil-fenil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) 6 ppm 7,86-7,92 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,54-7,60(m, 2H), 7,37 (s, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,88-2,00 (m, 1H),1,51 -1,64 (m, 4H), 1,38-1,50 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 434, R1 = 2,08 min.
Exemplo 241
Ácido {2-[3-(1 -acetil-2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto título foi preparado através de etil éster do ácido {2-[3-(1-acetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-3-ciclopentilmetil-ureído]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético de uma maneira similar conforme descrito para a síntese do ácido {2-[3-ciclopentilmetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-ureído]-tiazol-4-il}-acético usando 1 -[6-(ciclopentilmetil-amino)-2,3-diidro-indol-1-il]-etanona e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)acético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) õ ppm 7,92 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, 1H),6,92 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,16 (s, 3 H),1,90-2,01 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 4 H), 1,39-1,50 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 475, Rt = 1,82 min.
Exemplo 242
COMPOSTOS ADICIONAIS DE ACORDO COM A INVENÇÃO
Um exemplo não-limitante de compostos adicionais de acordo coma invenção é listado na Tabela 1. A preparação dos compostos Aa-Bx de fór-mula geral (I) da presente invenção pode ser realizada de acordo com um oumais dos métodos descritos I-K conforme indicado para cada composto na Ta-bela 1. Ocasionalmente, a reação pode não ser aplicável conforme descritopara cada composto individual incluído no escopo da invenção. Os compostospara os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos por aqueles de ver-sados na técnica. Nesses casos as reações podem ser realizadas com sucessoatravés de modificações convencionais conhecidas daqueles versados na téc-nica, que são, através de proteção apropriada de grupos de interferência, mu-dando para outros reagentes convencionais ou através de modificação de roti-na de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui oude outro modo convencionais serão aplicáveis para a preparação dos compos-tos correspem quentes da invenção. Em todos os métodos preparativos, todosos materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por uma pes-soa versada na técnica em analogia com a preparação de compostos conheci-dos similares ou através dos Procedimentos gerais AaK descritos aqui.
Tabela 1
<table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table>

Claims (58)

1. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 238</formula> em que R1 é Ci.8-alquila, C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquil-Cve-alquila, C3.8-cicloalquil-C2-6-alquenila, C3.8-cicloalquil-C2-6-alqui-nila, C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alquila, C3.8- cicloalquenil-C2.6-alquenila, C3.8-cicloal-quenil-C2.6-alquinila, C3.8-heterociclil-Ci.6-alquila, C3.8- heterociclil-C2.6-alquenila,C3.8-heterociclil-C2-6-alquinila, C3-8-heterocicloalquenil-Ci-6-alquila, C3. 8 -hetero-cicloalquenil-C2.6-alquenila, C3-8-heterocicloalquenil-C2.6-alquinila, aril-Ci-6-al-quila, aril-C2.6-alquenila, aril-C2.6-alquinila, heteroaril-Ci.6-alquila, heteroaril-C2.6-alquenila, heteroaril-C2-6- alquinila, (aril-C3.8-cicloalquila fundido)-Ci-6-alquila,(aril-C3.8-cicloalquil fundido)-C2.6-alquenila, (aril-C3.8-cicloalquil fundido)-C2.6-alquinila, (heteroaril-C3.8-cicloalquil fundido)-Ci.6-alquila, (heteroaril-C3.8-cicloal-quil fundido)-C2.6-alquenila ou (heteroaril-C3.8-cicloalquil-C2.6-alquinila fundida)cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesR31 R4j R5 e R6;R2 é Ci.8-alquila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquila, C3.8-cicloalquenila, C3.8-heterociclila, C3.8-heterocicloalquenila, aril-C3.8-cicloalquilafundidaou heteroaril-C3-8-cicloalquila fundida, cada uma das quais é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes R30, R31, R32 e R33;R31 R41 R51 R6, R301 R31, R32 e R33 são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em• halogênio, nitro, ciano, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3; ou--NR10R11; ou• Ci-e-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-C^e-alquila, C3.8- cicloalquil-C3.6-alquenila, arila, aril-Ci-6-alquila, aril-C2-6-alquenila, heteroaril-Ci-6-alquila, heteroaril-C2.6-alquenila, heterociclil-Ci-6-alquila, heterociclil-C2-6-alquenila, Ci.6-alcóxi, C3.6- alquenilóxi, C3.8- cicloalcóxi,C3-6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, C3^-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi, C3.8- heterociclil-Ci-6-alcóxi,arii-C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi fundido, C3-8-cicloalquil C3.6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquenil-C3-6-alquenilóxi, C3.8-heterociclil-C3.6-alquenilc>xi, C3.8-cicloalquil-arilóxi fundido, heterociclil-arilóxi fundido, aril-C3.8-cicloalquenil- C3.6-alquenilóxifundido, aril-Ci-6-alcóxi, aril-C3.6-alquenilóxi, heteroarila, heteroaril-Ci-6- alcóxi,heteroaril-C3.6-alquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, C^e-alquiltio, C3.6- alqueniltio,C3.6-cicloalquil-Ci-6-alquiltio, C3.8-cicloalquenil-Ci.6-alquiltio, C3.8- heterociclil-Ci.e-alquiltio, aril-C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alquiltio fundido, C3.8 -cicloalquil-C3.6-alqueniltio, C3.8-cicloalquenil-C3.6-alqueniltio, C3.8-heterociclil-C3.6-alqueniltio,aril-C3.8-cicloalquenil-C3-6-alqueniltio, aril-Ci.6-alquiltio, aril-C3.6-alqueniltio, hete-roaril-Ci-6-alquiltio, heteroaril-C3-6-alqueniltio, ariltio, heteroariltio amino-Ci-6-alquila, Ci-6-alquilamino-Ci.6-alquila, di-(Ci-6-alquil)amino-Ci.6-alquila, C1-S-alquilsulfinamoíla, di(Ci.6-alquil)sulfamoíla, Ci-6-alquilsulfamoíla ou di(Ci-6-alquil)sulfinamoíla, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R12; ou• -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R141 -S(O)2-NR13R141 -C^e-alquil-C(O)-NR13R14; ou• dois substituintes selecionados de R31 R41 R5 e R6 ou R30, -R311 R32e R33 ligados aos mesmos átomos ou adjacentes juntos podem formar um radi-cal -0-(CH2)i.3-0-;R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila,-C(0)-Ci.6-alquila, -C(0)-0-Ci.6-alquila, -C(0)-C3.8-cicloalquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -C(0)-Ci.6-alquil-C(0)0H, -S(0)2-C1.6-alquila, ou arila, cada um dosquais é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;R27 é Ci-6-alquila, C1^ alcóxi, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3.8-cicloalquila, Onrcicloalquil-C^e- alquila, C3-8-cicloalquil-C2.6-alquenila, arila, aril-C1-alquila, arilóxi-Ci-6-alquila, aril-C2.6-alquenila, heteroarila, C3.8-heterociclila,heteroaril-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, heteroarilóxi-Ci-6- alquila,carbóxi-Ci-6-alquila, carbóxi-C2.6-alquenila, Ci.6-alcóxi-Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi-C2.6-alquenila, Ci-e-alquiltio-Cve-alquila, R^HN-Cve-alquila, R10R11-N-C1-B-alquila, R10R11-N-C2.6-alquenila, R10R11-N- S(0)2-Ci-6-alquila, R10R11-N-C(O)-C1.e-alquila, C1.6-alquil-C(0)-NH-C1.6-alquilal aril-CÍOJ-NH-C^- alquila, heteroaril-C(0)-NH-C1.6-alquila, Cs-s-cicloalquil-C^-NH-C^-alquila, C1^aIquiI-S(O)2-NH- Ci-e-alquila, aril-S(0)2-NH-Ci-6-alquila, heteroaril-S(0)2-NH-Ci.6-alquila, ouC3-8-cicloalquil-S(0)2-NH-Ci.6-alquila, cada um dos quais é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12;R12 é halogênio, ciano, hidróxi, -C(0)-0-Ci-6-alquila, carbóxi, -CF3,Ci-6-alquila, arila, heteroarila, Ci-6-alcóxi, C2-6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquilóxi, C3-s-çicloalquenilóxi, C3.8-heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aril-Ci-6-alcóxi, aril-Ci-6-alquenilóxi, heteroaril-Ci-6-alcóxi, heteroaril-Ci-6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquenilóxi, C3.8- heterociclil-Ci-6-alcóxi, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquenilóxi, aril-C3.8-cicloalquil-Ci-6- alcóxi fundido, aril-C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquenilóxi fundido, Ci.6-alquiltio, C2-6-alqueniltio, C3.8-cicloalquiltio, C3.8-cicloalqueniltio, C3.8-heterocicliltio, ariltio, heteroariltio, aril-Ci--6- alquiltio, aril-Ci-e-alqueniltio, heteroaril-Ci-6-alquiltio, heteroaril-Ci-6-alqueniltio, C3.8- cicloalquil-Ci-6-alquiltio, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alqueniltio, C3.8-heterociclil-Ci-e-alquiltio, C3.8 -heterociclil-Ci-6-alqueniltio, aril-Cs-e-cicloalquil-Cve-alquiltio fundido, aril-C3.8- cicloalquil-CT-e-alqueniltio fundido, -NR10R11, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3 Ou-S(O)2NH2 cada um dos quais é opcionalmente substi-tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R38;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em hidrogênio, Ci-6-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, arila ouheteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R15; ou R13 e R14 junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8membros com o dito átomo de nitrogênio, o anel heterocíclico opcionalmentecontendo um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre;R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, Ci-6-alquila, -S(O)2CH3Ou-S(O)2NH2;R38 é halogênio ou Ci-6-alquila;A é heteroarila que é substituída com pelo menos um substituinteselecionado de R7, R8 e R9; em queR7, R8 e R9 são independentemente selecionados de• Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci.6-alquiltio, C36-cicloalquiltio, Ci-6-alquilamino, C^e-alquilsulfenila, -Cve-alquil-O-CÍO^C^-alquila, -NH-C(O)-C1-S-alquila, -Ci-e-alcóxi-Ci-e-alquila, -C^-alquil-S-C^s-alquila ou hidróxi-Ci-6-alquila,cada um dos quais é substituído com um ou mais substituintes iridependente-mente selecionados de R34; ou• -Ci^aIquiI-NR19R20, -C2.6-alquenil-NR19R20, -C1^aIquiI-S-R21, -C1.e-alquil-S(O)- R21, -Ci.6-alquil-S(0)2-R21, -S(O)2-R211 -S(0)2-N(R19)(C1.6-alquil)-C(O)-NR22R23 ou -S(O)2-NR19R20, cada um dos quais é substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R25; ou• -C(O)NR22R23, -Ci-6-alquil-C(0)NR22R23 cada um dos quais ésubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR25; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados juntos para formarem uma pon-te C2.5-alquileno; a ponte C2-5-alquileno é opcionalmente substituída com um oumais substituintes independentemente selecionados de R16; ou• carbóxi, nitro, hidróxi,-SCN; ou• C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci.6-alquenilóxi, C2.6-alqueniltio, C3.e-cicloalquila, C3-6-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3.6-cicloalcóxi, C3.6-cicloalquil-Ci-6-alquiltio, -C(0)-0-Ci-6-alquila, formila, -C(0)-Ci-6-alquila, -Ci.6-alquil-C(0)-0-Ci.e-alquil, carbóxi-Ci-6-alquila cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados de R16; ou• heteroarila, heteroaril-C^s-alquila, heteroaril-C^-alcóxi, heteroa-ril-Ci-e- alquiltio, heteroaril-tio-Ci.6-alquila, heteroaril-óxi-Ci-6-alquila, heteroari-lóxi, heteroariltio, -C(0)-arila ou -C(0)-heterorarila, cada um dos quais é opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R17; ou• C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3.8-cicloalquiltio, C3.8-CiCloaIquiI-C1^- alquila, C3-8-cicloalquenil-C1.6-alquila( C3-6-cicloalquil-Ci-6-aícóxi,C3-S-CiCloaIquiI-Cl-G- alquiltio, cada um dos quais é opcionalmente substituídona parte cicloalquila com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados de R18; ou• C3.8-heterociclila, Cs-s-heterociclil-C^-alquila, C3-S-Meterociclil-C1.-6-alquiltio, C3.8-heterocicliltio, C3-8-heterociclil-amino-Ci-6-alquila ou -C(0)-C3.8-heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R16; ou• C1^aIquiI-NR36R37, -CWaIqueniI-NR36R37 ou -S(O)2-NR36R371 ca-da um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independente-mente selecionados de R25; ou -C(O)NR36R371 -Ci.6-alquil-C(0)NR36R37 -Cm-alquil-NH-NR22R23, -Ci-6-alquil-NH-C(0)-Ci.6-alquil-NR22R23, cada um opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R26;se mais de um substituinte R7, R8 e R9 estiver presente em A esteR7, R8 e R9 adicionado pode ser selecionado de halogênio ou Ci-6-alquila;R16, R17 e R18 são independentemente Ci-6-alquila, halogênio, nitro,ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, carbóxi-Ci.6-alquila, hidróxi-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci.6-alquila, -Cm-alquil-CÍOJ-NR^R20, -C(O)-O-CnraIqiiiIa, -C(0)-Ci-6-alquil-C(0)-Ci-6-alquila, -NR19R201 -NHS(O)2C1-CaIquiIalNHS(O)2CF3l -C(O)NR19R201 -S(0)2Ci-6-alquila, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3 ou -S(O)2NR19R20;R34 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou carbóxi-Cm-alquila, -Cm-alquil-CÍOJ-O-Cm-alquila, -C(0)-0-C1.6-alquila ou -C(O)-Cm-alquil-C(O)- C1^alquila cada uma opcionalmente substituída com um ou maishalogênios;R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Cm-alquilá,C2-6-alquenila, hidróxi-Cm-alquila, carbóxi-Cm-alquila, arila, heteroarila, C3-S-cicloalquila, Cs-s-cicloalquil-Cm-alquila, C3.8-heterociclila, aril-C-i-6-alquila, C3.8-heterociclil-Cm-alquila, -C(O)-O-C1-G^IquiIa, -C1.6-alquil-C(0)-0-C1.6-alquila, -C1^aIquiI-NR22R23 ou -SÍO^-Cm-alquila.cada um dos quais é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR241 ou R19 e R junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo de nitrogênio, o anelheterocíclico contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais se-lecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcional-mente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados de R24;R21 é selecionado de• Ci-e-alquila, C2-6-alquenila, carbóxi-Ci-6-alquila, Ci.6-alquilamino-Ci-6-alquila ou hidróxi-Ci.6-alquila, -Ci-6-alquil-NR22R23; ou• arila, heteroarila, aril-C-i-6-alquila ou heteroaril-Ci-6-alquila, em quea parte arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R24; ou• C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, C3-8-cicloalquil-Ci-6-alquil, C3.-8- cicloalquenil-C-i-6-alquila;R22 e R23 são independentemente selecionados de hidrogênio, Cv6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci.6-alquila, -C(0)-0-Ci.6-alquila, -Ci.6-alquil-S(0)2-Ci.6-alquila1 -Ci-6-alquil-S(0)3H, C3.8-cicloalquila, arilaou heteroarila; ou R22 e R23 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo de nitrogê-nio, e o anel heterocíclico contendo opcionalmente um ou dois heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R24;R36 e R37 são independentemente selecionados de carbóxi-C-|.6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, -C(0)-0-Ci.6-alquila, -Ci.6-alquil-S(0)2-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquila, arila ou heteroarila; ou R36 e R37 junto com o nitro-gênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8 mem-bros com o dito átomo de nitrogênio, o anel heterocíclico contendo opcional-mente um ou dois heteroátomos adicionados selecionados de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de R24;R24 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, Ci-6-alquila, hidróxi-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -C(0)-Ci-6-alquila, -C(0)-C3.8-cicloalquila, -C(0)-arila, -C(0)-heteroarila, -C(O)- C3.8-heterociclil-C(0)-0-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-6- alquila, hete-roaril-Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquila, C3.8-heterociclila, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila,C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-C3-8-heterociclila, -C(0)-0-Ci-6-alquil-arila, -NH-S(O)2R28 ou -S(O)2R28, em que cada porção cíclica é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R29;R25 e R26 são independentemente CWaiquiIa1 halogênio, nitro, cia-no, hidróxi, -C(0)-0-Ci.6-alquila, carbóxi, -Ci.6-alquil-C(0)-0-Ci.6-alquila, car-bóxi-Ci-6-alquila, carbóxi-C3-8-cicloalquila, -CF3, -S(O)2CH3 ou -S(O)2NH2;R28 é Ci-6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6-alquila, C3-8-cicloalquila, arila, aril-Ci-6-alquila, heteroarila opcionalmente substi-tuída com Ci-6-alquila, -NH2 ou -N(CH3)2;R29 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, Ci-6-alquilaou Ci-6-alcóxi;R35 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, -C(0)-0-Ci-6-alquila, carbóxi, -Ci-6-alquil-C(0)-0-Ci-6- alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, -CF3, -S(O)2CH3 ou -S(O)2NH2;bem como qualquer sal dele com um ácido ou base farmaceutica-mente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos,incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é Ci-8-alquila, C2.8-alquenila, arila, heteroarila, C3-9-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquil-C2.6-alquenila, C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquenil-C2.6-alquenila, C3.8-heterociclil-Ci-6-alquila, C3.8-heterociclil-C2-6-alquenila, C3.8-heterocicloalquenil-Ci-6-alquila, C3-8-heterocicloalquenil-C2-6-alquenila, aril-Ci-6-alquila ou aril-C2.6-alquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é Ci-8-alquila, C2.8-alquenila, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquil-C1-6-alquila, C3.8-cicloalquil-C2.6-alquenila, C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquenil-C2.6-alquenila, aril-Ci.6-alquila ou aril-C2.6-alquenila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é Ci-8-alquila, C2-8-alquenila, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquenil-Ci-6-alquila ou aril-Ci.6-alquila, cada uma das quais é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é Ci-8-alquila, C2-8-alquenila, fenila, piridinila, benzo[1,3]dioxolila, C3-8-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3.8-cicloalquenil-Ci.6-alquila ou fenil-Ci.6-alquila, cada uma das quais éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é metila,etila, propila, butila, 3-metil-butila, 2,2-dimetilpropila, 1,3,-dimetilbutila, isopropi-Ia1 3-metil-but-2-enil etenila, propenila, butenila, ciclopropil-metila, ciclopropil-etila, ciclopropil-propila, ciclobutil-metila, ciclobutil- etila, ciclobutil-propila, ciclo-pentil-metila, ciclopentil-etila, ciclopentil-propila, cicloexil- metila, cicloexil-etila,cicloexil-propila, cicloeptil-metila, cicloeptil-etila, cicloeptil-propila, cicloexenil-metila, cicloexenil-etila, cicloexenil-propila, cicloeptenil- metila, cicloeptenil-etila,cicloeptenil-propila, fenila, piridinila, benzo[1,3]dioxolila, dtidro-1 H-indolila, ben-zila, fenetila, fenil-propila, biciclo[2.2.1 ]heptenil-metila ou biciclo[2.2.1 ]heptil-metila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes R31 R41 R5 e R6.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é metila,etila, propila, butila, 3-metil-butila, 2,2-dimetilpropila, 1,3,-dimetilbutila, isopropi-la, 3-metil-but-2-enil etenila, cicloexil-metila, cicloexil-etila, cicloexil-propila, ci-cloexenil-metila, cicloexenil-etila, cicloexenil-propila, cicloeptenil-metila, cicloep-tenil-etila, fenila, piridinila, benzo[1,3]dioxolila, diidro-1 H-indolila, benzila, feneti-la, fenilpropila, bici- clo[2.2.1 ]heptenil-metila ou biciclo[2.2.1 ]heptil-metila, cadauma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R3,R4, R5 e R6.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-7, em que R2 é Ci-8-alquila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquila ou C3.8-cicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um oumais substituintes R30, R31, R32 e R33.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é C3.8-cicloalquila ou C3.8-cicloalquil-Ci.8-alquila opcionalmente substituída com um oumais substituintes R30, R31, R32 e R33.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 é C3.8-cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R30, R31,R32 e R33.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é meti-la, etila, propila, butila, pentila, hexila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclopropilmetila, ciclobutilmeti-la, ciclopentilmetila, cicloexilmetila ou ciclopentiletila, cada uma das quais podeser substituída com R30.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R2 é ci-clopentilmetila ou cicloexilmetila, cada uma das quais pode ser opcionalmentesubstituída com R30.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R2 é ci-cloexila opcionalmente substituída com R30.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, que é <formula>formula see original document page 246</formula> ouem que A e R30 são conforme definidos na reivindicação 1.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-14, em que R31 R4, R5, R61 R30, R31, R32 e R33 são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em• halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou.-NR10R11; ou• Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6-alcóxi, C3.6-alquenilóxi, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalcóxi, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3.6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, C3-8-cicloalquenil-Ci-6-alcóxi, fenil-Ci-6-alcóxi, cada um dos quais é op-cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se-lecionados de R12; ou• Fenila, fenóxi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, feniltio oubenziltio; ou--C(O)-R271 -S(O)2-R271 -C(O)-NR13R14OU -S(O)2-NR13R14; OUdois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ligados aosmesmos átomos ou adjacentes podem formar um radical -O-(CH2)I-3-0-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R3, R41R51 R61 R301 R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, -CF3, Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, Ci_6-alcóxi, fenila, fenó-xi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, feniltio, benziltio, fenil-C^-alcóxi,C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalcóxi ou C3.6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, cada um dosquais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen-temente selecionados de R12; ou -NR10R11, -C(O)-R271 -S(O)2-R27, - C(O)-NR13R14Ou-S(O)2-NR13R14.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R3, R4, R5e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,CF3, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, fenóxi, benzilóxi, feniltio, benziltio, C3.8-cicloalquila,C3.8-cicloalcóxi ou C3-6-cicloalquil-Ci.6-alcóxi, cada um dos quais é opcional-mente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecio-nados de R12; ou -NR10R111-C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R30, R31,R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, CF3, Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, Ci-6-alcóxi, fenila, fenóxi, benzilóxi, fenil-tio, benziltio, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalcóxi ou C3-6-cicloalquil-Ci-6-alcóxi, ca-da um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de R12; ou - C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R3, R4,R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em F, Cl, Br, -CF3, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila,etenila, propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, feni-Ia, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isopropóxi, isobutóxi, terc-butóxi, ciclohexilóxi,fenóxi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi, ciclopropil-metóxi, ciclopropil-etóxi, ciclopropil-propóxi, ciclobutil-metóxi, ciclobutil-etóxi, ciclobutil-propóxi,ciclopentil-metóxi, ciclopentil-etóxi, ciclopentil-propóxi, cicloexil-metóxi, cicloexil-etóxi, cicloexil-propóxi, cicloeptil-metóxi, cicloeptil-etóxi, cicloeptil-propóxi, feni-letóxi, feniltio ou benziltio, cada um dos quais é opcionalmente substituído comum ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; ou -NR10R11, -C(O)-R271 -S(O)2-R271 -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R31 R41 R5e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em F1 Cl, Br, -CF3, metila, etila, propila, isopropila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isobutó-xi, terc-butóxi, cicloexilóxi, fenóxi, benzilóxi, indanilóxi, benzo[1,3]dioxolilóxi,feniletóxi, feniltio ou benziltio, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; ou -NR10R11, - C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14 ou -S(O)2-NR13R14.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R31, R32 eR33 são independentemente selecionados do grupo consistindo em metila, etila,propila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,fenila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, terc-butóxi, benzilóxi ou ciclopropil-metóxi,cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de R12.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-21, em que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila,-C(0)-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, C(0)-C3.8-cicloalquila ou S(0)2-Ci-6-alquila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R10 e R11representam independentemente hidrogênio, -C(0)-Ci.6-alquila, -C(0)-C3-8-cicloalquila ou S(0)2-Ci-6-alquila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R10 e R11representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, butila, -C(O)-metila, -C(0)-etila, -C(0)-propila, -C(0)-isopropila,-C(0)-butila, -C(O)-ciclopentila, -S(0)2-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila ou carbóxi-butila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que R27 é C^-alquila, Cv6- alcóxi, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquil-Ci.6-alquila, arila, aril-Ci-6-alquila, aril-C2.6-alquenila,heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi-Ci-6-alquila,C1. 6-alquiltio-Ci-6-alquila, R10HN-Ci-6-alquila, R10R11N-Ci.6-alquila, R10R11N-S(0)2-Ci-6-alquila ou R10R11N-C(0)-Ci-6-alquila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele-cionados de R12.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R27 é Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila, aril-C2.6-alquenila, arila, heteroarila, aril-Ci-6-alquila, heteroaril-Ci-6- alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi-C1"6-alquila, R^HN-Cve-alquila, R10R11N-Ci-6-alquila,R10R11N- S(0)2-Ci-6-alquila ou R10R11N-C(0)-Ci-6-alquila, cada uma das quais éopcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R12.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que R27 é Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila, arila, heteroa-ril-Ci-e-alquila, aril-C^e-alquila, Ci.6-alcóxi-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila ouheteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de R12.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R27 é me-tila, etila, propila, n-butila, isobutila, 2,2,2-trifluoretila, ciclopropila, ciclopentila,ciclopropilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol ou tiazol, cada um dos quais éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R12.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R27 é me-tila, etila, propila, n-butila, isobutila, 2,2,2-trifluoretila, ciclopropila, ciclopentila,ciclopropilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol ou tiazol.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que R27 é me-tila, etila ou propila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em que R12 é halogênio, -CF3, - CN1 C^alquila, C^e-alcoxi, Ci-6-alquiltio,C2.6-alquenilóxi, C3-8-cicloalquilóxi, C3-8-cicloalquenilóxi, arilóxi, aril-Ci-6-alcóxi,aril-Ci-e-alquenilóxi, Cs-e-cicloalquil-C^e-alcóxi, C3-8-cicloalquil-Ci.6-alquenilóxi,C3-8-heterociclil-Ci-6-alcóxi ou C3-8-heterociclil-Ci-6-alquenilóxi, cada um dosquais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen-temente selecionados de R38; ou NR10R11 ou -S(0)2-Ci-6-alquila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que R12 é ha-logênio, -CF3l -CN, Ci-6-alquila, C^e-alcóxi, Ci.6-alquiltio, C3.8-cicloalquilóxi, ari-lóxi, aril-Ci-6-alcóxi, C3-S-CiCloaIquiI-C1 _6-alcóxi ou C3.8-heterociclil-Ci-6-alcóxi,cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de R38; ou NR10R11 ou -S(0)2-Ci-6-alquila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que R12 é F,Cl, Br, -CF3, -CN1 metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, metóxi, me-tiltio, etóxi, propóxi, butóxi, fenóxi, benzilóxi, ciclopropil-metóxi, ciclopropil-etóxi,ciclobutil-metóxi, ciclobutil-etóxi, ciclopentil-metóxi, ciclopentil-etóxi, cicloexil-metóxi, cicloexil-etóxi, - NHC(O)CH3Ou-S(O)2-CH3.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R12 é F1Cl, Br, -CF3, -CN1 metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, metiltio, etóxi, ci-clopropil-metóxi, -NHC(O)CH3 ou -S(O)2-CH3.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-34, em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1.-6-alquila; ou R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formamum anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo de nitrogênio.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-35, em que R15 é selecionado de F, Cl, Br, hidróxi, carbóxi, -CF3 ou Ci-6alquila.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-36, em que R38 é F, Cl, Br, metila ou etila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-38, em que A é
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que A é <formula>formula see original document page 251</formula>
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que A é
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-40, em que A é substituído com pelo menos um substituinte R7, R8 ou R9 inde-pendentemente selecionado de• Ci-e-alquila, Ci.6-alquiltio, C3-6-cicloalquiltio, cada um dos quais éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R34; ou• Ci-6-alquil-NR19R20, -S(O)2-R211 -S(O)2-NR19R20 ou -S(O)2-N(R19)(Ci-6-alquil)- C(O)-NR22R23, cada um dos quais é opcionalmente substitu-ído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R25; ou• -C(0)-0-Ci-6-alquila, Cs-e-cicloalquil-Cve-alquiltio ou carbóxi-Ci-6-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de R16; ou• C3-8-cicloalquila ou C3-8-cicloalquiltio, cada um dos quais é substi-tuído na parte cicloalquila com um ou mais substituintes independentementeselecionados de R18; ou• -Ci-6-alquil-NR36R37 ou-S(O)2-NR36R37, cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR25; ouCi.6-alquil-C(0)NR36R37 ou -C^-alquil-NH-CÍOKWalquil-NR22R23, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de R26.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que A é subs-tituído com pelo menos um substituinte R7, R8 ou R9 independentemente sele-cionado de• C1-6-alquiltio substituído com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados de R34; ou• -S(O)2-R211 -S(O)2-NR19R20 ou -S(0)2-N(R19)(Ci-6-alquil)-C(0)-NR22R23; ou• -C(0)-0-Ci-6-alquila, que é opcionalmente substituída com um oumais substituintes independentemente selecionados de R16.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, em que A é subs-tituído com pelo menos um substituinte R7, R8 ou R9 independentemente sele-cionado de• metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio ou 2- metilpropiltio,cada um dos quais é substituído com um ou mais substituintes independente-mente selecionados de R34; ou• -S(O)2-R211-S(O)2-NR19R20OU -S(O)2-N(R19)-CH2-C(O)-NR22R23; ou• -C(O)-O-CH2CH3.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que A é subs-tituído com pelo menos um substituinte R71 R8 ou R9 independentemente sele-cionado de metiltio, isopropiltio, etiltio ou 2-metilpropiltio cada um dos quais ésubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados deR34.
45. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R7, R8 ouR9 é independentemente selecionado de-S(O)2-R21.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 1a 45, em que se mais de um substituinte R7, R8 e R9 estiver presente em A esteR7, R8 ou R9 adicional pode ser selecionado de metila, etila, propila, butila, Cl, Fou Br.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, em que R16, R17 e R18 são independentemente halogênio, carbóxi ou carbó-xi-Ci-6-alquila.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-47, em que R34 é carbóxi, carboxi-C^e-alquila ou -C(0)-0-Ci-6-alquila.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que R34 écarbóxi.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-49, em que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, C1-6 alquilaou carbóxi-Ci-6-alquila, ou R19 e R20 junto com o nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o dito átomo denitrogênio, o anel heterocíclico contendo opcionalmente um ou dois heteroáto-mos adicionados selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel hetero-cíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen-temente selecionados de R24.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-50, em que R21 é selecionado de Ci-6-alquila ou carbóxi-Ci-6-alquila.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-51, em que R22 e R23 são independentemente selecionados de Ci-6-alquila.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-52, em que R36 e R37 são independentemente selecionados de carbóxi-Ci-6-alquila.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-53, em que R24 é carbóxi ou carbóxi-Ci-6-alquila.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-54, em que R25 e R26 são independentemente selecionados de carbóxi ou car-bóxi-Ci-6-alquila.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-55, em que R28 é Ci.6-alquila, carbóxi-C3-8-cicíoalquila ou carbóxi-Ci-6-alquila.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-56, em que R29 é F, Cl, Br ou carbóxi.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-57, em que R35 é F, Cl, Br ou carbóxi.
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