CN113952324A

CN113952324A - 丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用、药物组合物、丹参素甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN113952324A
Application number: CN202111024099.5A
Authority: CN
Inventors: 曲桂武
Original assignee: Binzhou Medical College
Current assignee: Binzhou Medical College
Priority date: 2021-09-02
Filing date: 2021-09-02
Publication date: 2022-01-21

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用、药物组合物、丹参素甲酯的制备方法。丹参素甲酯具有较高的脂溶性，更易透过血脑屏障，表现出达到药物峰值的时间快且药物峰值浓度高的特点，适用于制备治疗缺血性脑卒中的药物。实验结果表明，丹参素甲酯相比丹参素钠更易透过血脑屏障，达药物峰值的时间更快，并且药物峰值浓度更高，表现出更好的抗脑缺血效果。

Description

丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用、药物组合物、丹参素甲酯的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用、药物组合物、丹参素甲酯的制备方法。

背景技术

脑卒中(Stoke)，又称卒中或脑血管意外(Cerebrovascular accodent)，是一组突然起病，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。在世界卫生组织(WouldHealth Organization，WHO)编制的国际疾病分类 (International Classification ofDiseases，ICD)中，在分科较细的临床医疗机构中，脑血管病现均被列为神经系统疾病，是最常见的神经科疾患，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。此病多见于老年人，与心肌梗塞和癌肿同为致老年人病死的三大主要原因。脑卒中可分为出血性和缺血性两大类，出血性脑卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血，高血压、脑动脉肩、脑血管畸形是其主要的形成原因；缺血性脑卒中则包括脑血栓形成和脑栓塞，脑动脉硬化、颈动脉粥样硬化、颈动脉狭窄及扭曲等是其主要的形成原因。

缺血性脑卒中的发病机制复杂，多种因素参与其中，且相互重叠，相互串联，临床治疗难度较大。目前，缺血性脑卒中的治疗主要是针对病因的治疗和预防，基本原则是快速消除血管腔阻塞、增加脑组织血流灌注量、降低脑水肿以及阻断脑缺血的病理瀑布反应。缺血性脑卒中的发病原因有多种，针对病因进行治疗对病人的康复与预后有重要意义，目前治疗缺血性脑卒中的药物虽然很多，却没有可对不同病因造成的缺血性脑卒中均有效的药物。寻求一种可适用于不同病因导致的缺血性脑卒中治疗的药物，是药物研究者的一个重要努力方向。

目前，临床上治疗缺血性脑卒中的药物主要有溶栓、抗凝、降纤、神经保护及他汀类药物。丹参素是唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)中的主要酚酸类成分，是丹参制剂具有活血化瘀、通脉养心等功效的主要物质基础，具有抗血栓、清除氧自由基和抑制炎症反应等多种药理学作用。近期其神经保护作用也逐渐得到认可，有望成为改善脑缺血再灌注损伤的理想药物。目前，已有关于丹参素用于脑缺血-再灌注损伤的研究报道。但是，由于缺血性脑卒中的发病部位的特殊性，治疗脑缺血损伤的药物首先必须透过血脑屏障才能发挥治疗效果。而丹参素分子中的极性基团羧基及多羟基的存在，导致其具有较大极性，不易透过血脑屏障，影响了治疗效果，从而大大限制了该药物对脑缺血再灌注损伤的保护作用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用、药物组合物、丹参素甲酯的制备方法，本发明中丹参素甲酯具有改善脑缺血再灌注损伤的作用，且易透过血脑屏障，达到药物峰值的时间快且药物峰值浓度高，适合用于制备治疗缺血性脑卒中的药物。

为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

优选的，所述丹参素甲酯用于制备治疗缺血性脑卒中药物时，以丹参素甲酯的含量计，所述药物的成人日用口服剂量为10～1000mg。

优选的，所述丹参素甲酯用于制备治疗缺血性脑卒中药物时，以丹参素甲酯的含量计，所述药物的成人日注射剂量为5～500mg。

本发明还提供了一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物，包括丹参素甲酯和配料，所述配料为药学上可接受的载体或辅料。

优选的，所述药物组合物的剂型包括软胶囊剂、滴丸剂、片剂、注射液、冻干粉针、注射用乳剂、注射用微球或注射用纳米制剂。

本发明还提供了一种丹参素甲酯的制备方法，包括以下步骤：

将丹参素钠溶于挥发性酸水溶液中，进行酸化，得到含有游离羧基的丹参素溶液；

将所述含有游离羧基的丹参素溶液和萃取剂混合，进行萃取，得到萃取液；所述萃取剂为乙酸乙酯、石油醚或正丁醇；

将所述萃取液和甲醇混合，进行酯化反应，得到丹参素甲酯。

优选的，所述挥发性酸水溶液中挥发性酸为盐酸、甲酸或冰醋酸；所述挥发性酸水溶液中挥发性酸的摩尔浓度为0.01～0.2mol/L；所述丹参素钠和挥发性酸水溶液的用量比为1g﹕(1～10)mL。

优选的，所述丹参素钠和萃取剂的用量比为1g﹕(1～10)mL，所述萃取的次数为1～5次。

优选的，所述丹参素钠与甲醇的摩尔比为1﹕(1～50)；所述酯化反应的温度为0～30℃；所述酯化反应的时间为1～5h。

优选的，酯化反应完成后，还包括将所述酯化反应所得产物进行干燥，所述干燥的方式为减压干燥，所述干燥的温度为20～80℃；所述干燥的时间为1～5h；所述减压干燥的压强为0～0.2MPa。

本发明提供了丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。丹参素甲酯能够缩小局灶性脑缺血大鼠的脑梗塞面积，具有改善脑缺血再灌注损伤的作用，而且其具有较高的脂溶性，更易透过血脑屏障，表现出达到药物峰值的时间快且药物峰值浓度高的特点，适用于制备治疗缺血性脑卒中的药物。实验结果表明，丹参素甲酯相比丹参素钠更易透过血脑屏障，达药物峰值的时间更快，并且药物峰值浓度更高，对局灶性脑缺血大鼠的脑梗塞面积的缩小效果更明显，表现出更高的抗脑缺血效果。

本发明提供的丹参素甲酯的制备方法工艺简单，丹参素的游离羧基在酸的催化下与甲醇的酯化反应一步完成；丹参素钠经酸化、萃取处理，钠离子留在水相而形成的游离丹参素转移至有机相，在获取游离丹参素的同时去除了钠离子，能够免脱盐处理；本发明采用的挥发性酸不但可提供氢离子以制备游离的丹参素，还会有少量的挥发性酸在萃取过程中进入有机相，催化丹参素游离羧基与甲醇的酯化反应，而这部分残留的挥发性酸可在工艺最后的减压干燥过程中去除，能够免脱酸处理；整个工艺操作均在相对温和的反应条件下进行，有效避免了反应过程中因丹参素分子中邻二酚羟基产生的副产物；而且本发明的原料基本上完全反应，产品收率高，而且产物纯度高，纯度达99％以上。

具体实施方式

在本发明中，所述丹参素甲酯用于制备治疗缺血性脑卒中药物时，以所述丹参素甲酯的含量计，所述药物的成人日用口服剂量优选为10～1000mg，更优选为10～500mg；所述药物的成人日用注射剂量优选为5～500mg，更优选为10～250mg。

在本发明中，丹参素甲酯能够缩小局灶性脑缺血大鼠的脑梗塞面积，具有改善脑缺血再灌注损伤的作用，而且其具有较高的脂溶性，更易透过血脑屏障，表现出达到药物峰值的时间快且药物峰值浓度高的特点，适用于制备治疗缺血性脑卒中的药物。

本发明提供了一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物，包括丹参素甲酯和配料，所述配料为药学上可接受的载体或辅料。

在本发明中，所述药学上可接受的载体优选包括壳聚糖、白蛋白、丝素蛋白、胶原和明胶，更优选为壳聚糖、胶原或明胶；所述药学上可接受的辅料优选包括淀粉、糊精、微晶纤维素、氢化植物油、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚维酮、大豆油、磷脂、油酸、泊洛沙姆、甘油和水，更优选为聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚维酮、大豆油、磷脂、油酸、泊洛沙姆、甘油或水。

在本发明中，所述药物组合物的剂型优选包括软胶囊剂、滴丸剂、片剂、注射液、冻干粉针、注射用乳剂、注射用微球或注射用纳米制剂，更优选为软胶囊剂、滴丸剂、注射用乳剂或注射用微球。

本发明对所述治疗缺血性脑卒中的药物组合物的制备方法没有特殊限定，采用药学常规方法制备即可。

在所述萃取液和甲醇混合，进行酯化反应，得到丹参素甲酯。

如无特殊说明，本发明对所用制备原料的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。

本发明将丹参素钠溶于挥发性酸水溶液中，进行酸化，得到含有游离羧基的丹参素溶液。在本发明中，所述挥发性酸水溶液中挥发性酸优选为盐酸、甲酸或冰醋酸，更优选为盐酸或甲酸；所述挥发性酸水溶液中挥发性酸的摩尔浓度优选为0.01～0.2mol/L，更优选为0.05～0.2mol/L；所述丹参素钠和挥发性酸水溶液的用量比优选为1g﹕(1～10)mL，更优选为1g﹕(3～10)mL。在本发明中，所述酸化的温度优选为0～30℃，更优选为15～30℃；所述酸化的时间优选为1～10h，更优选为3～5h。本发明对所述丹参素钠溶于挥发性酸水溶液的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的过程使丹参素钠完全溶解于挥发性酸水溶液即可。

在本发明中，挥发性酸可以在水溶液中提供氢离子，以得到含有游离羧基的丹参素。

得到含有游离羧基的丹参素的溶液后，本发明将所述含有游离羧基的丹参素溶液和萃取剂混合，进行萃取，得到萃取液。在本发明中，所述萃取剂为乙酸乙酯、石油醚或正丁醇，更优选为乙酸乙酯；所述萃取剂的用量优选与所述挥发性酸水溶液的用量等体积；所述丹参素钠和萃取剂的用量比为1g ﹕(1～10)mL，更优选为1g﹕(3～10)mL；所述萃取的次数优选为1～5次，更优选为1～3次。本发明对所述萃取的过程没有特殊限定，采用本领域熟知的萃取过程即可。在本发明中，当萃取的次数>1次时，本发明合并每次萃取得到的萃取液，作为最终萃取液。

本发明采用萃取剂对所述含有游离羧基的丹参素溶液进行萃取，酸化形成的钠离子留在水相中，而在酸化过程中形成的含有游离羧基的丹参素转移至萃取剂有机相中，在获取含有游离羧基的丹参素的同时去除钠离子。

得到萃取液后，本发明将所述萃取液和甲醇混合，进行酯化反应。在本发明中，所述丹参素钠与甲醇的摩尔质量比优选为1﹕(1～50)，更优选为1 ﹕(1～10)。在本发明中，所述酯化反应的温度优选为0～30℃，更优选为 15～30℃；所述酯化反应的时间优选为1～5h，更优选为3～5h。

在本发明中，甲醇与乙酸乙酯共同提供酯化反应所需的溶液环境，甲醇同时作为反应物，在含有游离羧基的丹参素的液中残余酸的催化作用下与丹参素的游离羧基发生酯化反应，得到产物丹参素甲酯。本发明中，丹参素甲酯的合成反应路线如下：

酯化反应完成后，本发明优选将所述酯化反应所得产物进行干燥，得到丹参素甲酯。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～80℃，更优选为 30～60℃；所述干燥的时间优选为1～5h，更优选为1～3h；所述干燥的方式优选为减压干燥；所述减压干燥的压强优选为0～0.2MPa，更优选为0～0.1MPa。本发明采用减压干燥的方式脱除乙酸乙酯、残余的挥发性酸、多余的甲醇以及反应生成的水。本发明在干燥后得到的丹参素甲酯为淡黄色至无色油状物质。

由于丹参素钠不易酯化，本发明先将丹参素钠在挥发性酸水溶液中进行酸化，得到含有游离羧基的丹参素，再用萃取剂进行萃取，钠离子进入水相，含有游离羧基的丹参素进入有机相，使钠离子和含有游离羧基的丹参素分离，得到羧基游离的丹参素，在残余挥发性酸的催化作用下，丹参素的游离羧基与甲醇发生酯化反应，得到丹参素甲酯。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。

实施例1

将25g丹参素钠溶于125mL的摩尔浓度为0.05mol/L的甲酸水溶液中，在25℃下酸化并以125mL乙酸乙酯萃取3次，合并3次萃取液，在萃取液中加入5g的甲醇，在15℃下反应3h后，在45℃、0.1MPa下减压干燥1h，得无色油状的丹参素甲酯，其收率为97％，产物纯度为99.86％。

实施例2

将25g丹参素钠溶于250mL的摩尔浓度为0.2mol/L的盐酸水溶液中，在30℃下酸化并以250mL乙酸乙酯萃取2次，合并2次萃取液，在萃取液中加入10g的甲醇，在30℃下反应5h后，在50℃、0.1MPa下减压干燥2h，得无色油状的丹参素甲酯，其收率为98％，产物纯度为99.91％。

应用例1

丹参素甲酯滴丸的制备

处方:

将上述处方通过药学常规方法制备成1000粒丹参素甲酯滴丸。

具体的操作为：称取上述处方量的PEG400、PEG4000、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30，加入95℃的滴丸机中进行熔融，边搅拌边加入处方量的丹参素甲酯，充分混匀，药料温度为85℃，药料以滴距20cm、按28滴/min的滴速滴入液体石蜡中，在10℃下冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，得到丹参素甲酯滴丸。

应用例2

丹参素甲酯注射乳的制备

处方:

将上述处方通过药学常规方法制备成1000支丹参素甲酯注射乳。

具体的操作为：称取处方量的甘油，加50g注射用水，使溶解，配成甘油水溶液，在50～60℃下保温，作为水相；称取处方量的磷脂、泊洛沙姆与大豆油，混合，在50～70℃下搅拌溶解，作为油相；将油酸和丹参素甲酯加入油相，搅拌使其混合均匀，边剪切边加入到水相中，高速剪切形成均匀初乳，以注射用水定容到5000mL，过均质机，制得粒径均一、平均粒径在160 ～280nm的脂质微球；将脂质微球分散在甘油-水溶液中，形成均一的乳液体系，即注射乳剂，然后用0.22μm的膜过滤、充氮气、灌装，并在125℃的流通蒸汽中旋转灭菌5min，得到丹参素甲酯注射乳。

大鼠实验1：

通过大鼠实验比较研究丹参素钠和丹参素甲酯对大鼠局部脑缺血的影响。

1.仪器与材料

丹参素钠，滨州医学院抗衰老研究所提供，类白色块状，易溶于水，以生理盐水溶解。

丹参素甲酯，按实施例2方法制备，通过HPLC检测其纯度为99.91％，以1％羧甲基纤维素钠溶液混悬。

空白对照液，1％羧甲基纤维素钠溶液。

依达拉奉注射液，南京先声东元制药有限公司，规格：5mL:10mg/支。

红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。

数码相机：C-830L，Olympus公司。

实验动物：清洁级Sprague Dawley大鼠，雄性，体重250～350g，济南朋悦实验动物繁育有限公司，许可证号SCXK(鲁)20140007。

2.大鼠局部脑缺血模型制作

将大鼠动物随机分为假手术组(空白对照液)，模型对照组(空白对照液)和依达拉奉组(6mg·kg^-1)，丹参素钠和丹参素甲酯均设三个剂量组(5 mg·kg^-1组、10mg·kg^-1组和20mg·kg^-1组)。将模型对照组、依达拉奉组、丹参素钠组和丹参素甲酯组的大鼠在水合氯醛(350mg·kg^-1，腹腔注射)麻醉后，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断；分离并结扎异颚动脉。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm，末端灼烧成圆珠状)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离。各组动物手术完成30min后分别舌下静脉注射上述处理组相应的药物。实验环境以及脑缺血大鼠饲养环境严格控制在25℃～27℃。由于此模型动物有大约15％的死亡率，分组时保证每组可统计的动物数为10只。

3.指标检测

缺血24h后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5 片，脑片置5mL染液中(含4％TTC 1.5mL，1mol·L^-1K₂HPO₄ 0.1mL，生理盐水3.4mL)，避光，37℃浸染，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用“重量求面积法”计算出梗塞面积比(缺血面积比)。数据用

表示，组间进行T-test检验。

4.试验结果

正常脑细胞、线粒体内含有脱氢酶，它能将无色的TTC还原成红色的还原型TTC，从而使脑组织在与TTC溶液温育一段时间后被染成红色。但当脑细胞缺血一定时间后，由于细胞受到损害，致使其内含的脱氢酶因细胞膜的破坏而释放丢失，所以不能使TTC还原变色，故缺血梗塞区域的脑组织染色后仍是白色。丹参素甲酯与丹参素钠对大鼠局部脑缺血梗塞面积的影响的结果如表1所示。

表1丹参素钠和丹参素甲酯对大鼠局部脑缺血损伤的影响

注：与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01。

从表1数据看出，大鼠局部脑缺血24小时后，脑组织出现明显灶状梗塞区，脑片经TTC染色后，有(24.1±2.6)％的区域出现梗塞坏死而发白，丹参素甲酯和丹参素钠三个剂量(5、10、20mg·kg^-1)以及依达拉奉均可显著缩小局灶性脑缺血大鼠的脑梗塞面积，与模型对照组比较有显著性差异(P< 0.01)。在本次受试的2个化合物(丹参素钠和丹参素甲酯)中，丹参素甲酯对大鼠脑缺血的保护作用更优，更适于制备缺血性脑卒中的药物。

小鼠实验2：

通过在小鼠腹腔注射丹参素钠和丹参素甲酯来比较研究不同药物透脑吸收效果。

1.仪器与材料

Thermo Fisher UltiMate3000高效液相色谱仪(美国Thermo公司)；台式高速冷冻离心机(美国Thermo公司)；KQ-50B超声清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；JYD-900智能型超声波细胞粉碎机(昆山市超声仪器有限公司)；Vortex-Genie2涡旋混合器(美国Sientific Industies)；电子天平 (梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)。

丹参素钠、丹参素甲酯的来源及溶液配制同大鼠试验1。

SPF级昆明小鼠，雌雄各半，体质量22～25g，购自济南鹏悦实验动物繁育有限公司，合格证号：SCXK(鲁)20140007。

2.实验方法

(1)动物分组与样本采集

取健康SPF级昆明小鼠50只，随机分为正常组和给药组(分为丹参素钠组和丹参素甲酯组)，其中正常组5只，2种药物的给药组均随机分为9 组，每组5只，在给药前禁食24h，但不禁水。实验室适应3d后，给药组每只按15mg·kg^-1体重单剂量腹腔注射给药，并在给药后5、10、15、20、 25、30、60、120、180min，取一组小鼠扭颈处死，取全脑组织，加入2倍质量重量的4℃生理盐水，匀浆后精密吸取200μL，依次加入甲醇400μL 和60g·L^-1的三氟乙酸溶液100μL，涡旋混合5min，再加入400μL氯仿，超声混匀并12000r·min^-1离心5min，取上清液待测。

(2)检测方法

Phenomenex C₁₈色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇：0.1％磷酸水(30:70)，检测波长为286nm，流速为1mL·min^-1，柱温35℃，进样量20μL。

(3)数据处理

应用Prism 8.0对数据进行处理，结果以x±SD方式表示。

(4)实验结果

小鼠腹腔注射丹参素钠、丹参素甲酯后不同时间点脑组织中药物浓度检测结果如表2所示。

表2小鼠腹腔注射丹参素钠、丹参素甲酯后不同时间点脑组织中药物浓度检测结果

*NG：未检出

由表2可知，小鼠腹腔注射同等剂量的丹参素钠和丹参素甲酯后，丹参素甲酯更易透过血脑屏障进入脑组织，药物峰值浓度高，最高浓度为 27.44±0.35μg·mL^-1，且出现在给药后15min，说明达峰时间短。相比之下，丹参素钠在脑组织中的达峰时间为30min，达峰时的药物浓度远低于丹参素甲酯。

本发明的大鼠试验的数据表明，丹参素甲酯对缺血性脑卒中的治疗作用，优于丹参素(本发明采用便于贮存的丹参素钠，丹参素钠溶液状态下以游离的丹参素分子形式存在)。而小鼠试验比较了小鼠腹腔注射丹参素钠和丹参素甲酯后药物透脑吸收情况，数据表明与丹参素钠相比，丹参素甲酯更易透过血脑屏障，表现在达药物峰值的时间快，并且药物峰值浓度高，显然更适合用于缺血性脑卒中这类发病急、黄金治疗时间窗窄的疾病的治疗。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims

1.丹参素甲酯在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹参素甲酯用于制备治疗缺血性脑卒中药物时，以丹参素甲酯的含量计，所述药物的成人日用口服剂量为10～1000mg。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹参素甲酯用于制备治疗缺血性脑卒中药物时，以丹参素甲酯的含量计，所述药物的成人日注射剂量为5～500mg。

4.一种治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，包括丹参素甲酯和配料，所述配料为药学上可接受的载体或辅料。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括软胶囊剂、滴丸剂、片剂、注射液、冻干粉针、注射用乳剂、注射用微球或注射用纳米制剂。

6.一种丹参素甲酯的制备方法，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述挥发性酸水溶液中挥发性酸为盐酸、甲酸或冰醋酸；所述挥发性酸水溶液中挥发性酸的摩尔浓度为0.01～0.2mol/L；所述丹参素钠和挥发性酸水溶液的用量比为1g﹕(1～10)mL。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述丹参素钠和萃取剂的用量比为1g﹕(1～10)mL，所述萃取的次数为1～5次。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述丹参素钠与甲醇的摩尔比为1﹕(1～50)；所述酯化反应的温度为0～30℃；所述酯化反应的时间为1～5h。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，酯化反应完成后，还包括将所述酯化反应所得产物进行干燥，所述干燥的方式为减压干燥，所述干燥的温度为20～80℃；所述干燥的时间为1～5h；所述减压干燥的压强为0～0.2MPa。