MX2008001261A - Extracto en scf que contiene un glicosido cardiaco. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un extracto en fluido supercritico (SCF) de una masa vegetal que contiene un glicosido cardiaco. El extracto se puede incluir en una composicion farmaceutica que contiene una cantidad solubilizadora del extracto de solubilizador. La oleandrina se incluye dentro del extracto cuando una planta que contiene un glicosido cardiaco, tal como Nerium oleander, es extraida por medio de la extraccion en SCF. El extracto tambien puede contener uno o mas de otros agentes farmacologicamente activos que se pueden extraer en SCF. La composicion se puede utilizar para tratar una amplia gama de trastornos que son sensibles terapeuticamente a un glicosido cardiaco. La figura mas representativa de la invencion es la numero 1B.

Description

EXTRACTO EN SCF QUE CONTIENE UN GLICOSIDO CARDIACO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende oleandrina presente como un extracto en fluido supercrítico (SCF, por sus siglas en inglés) que comprende un glicósido cardíaco. La formulación comprende uno o más solubilizadores, tales como surfactantes, que ayudan en la solubilización, dispersión o emulsificación de al menos el glicósido cardíaco y opcionalmente otros componentes farmacológicamente activos del extracto, en la formulación cuando la formulación se coloca en un ambiente acuoso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Nerium oleander es una planta ornamental distribuida ampliamente en Asia subtropical, el sudoeste de los Estados Unidos y el Mediterráneo. Sus propiedades médicas y toxicológicas han sido reconocidas durante mucho tiempo. Por ejemplo, se ha utilizado en el tratamiento de hemorroides, úlceras, lepra, picaduras de serpientes y aún en la inducción del aborto. La oleandrina, un componente importante del extracto de adelfa, es un inhibidor potente del crecimiento de células tumorales en humanos (Afaq F y colaboradores Toxicol . Appl . Pharmacol . 195:361-369, 2004).

La muerte celular mediada por la oleandrina está asociada con la afluencia de calcio, liberación de citocromo C de la mitocondria, procesos proteolíticos de las caspasas 8 y 3, escisión de la poli (ADP-ribosa) polimerasa y fragmentación del ADN. Se ha demostrado que la oleandrina es el componente citotóxico principal de Nerium oleander (Newman y colaboradores, J. Herbal Pharmacotherapy, vol. 13, páginas 1-15, 2001) . La oleandrina es un glicósido cardíaco que es exógeno y que no está presente normalmente en el cuerpo. La oleandrina induce la apoptosis en líneas de células tumorales humanas pero no de murino (Pathak y colaboradores, Apti-Cancer Drugs, vol. 11, páginas 455-463, 2000) , inhibe la activación de NF-kB (Manna y colaboradores, Cáncer Res . , vol. 60, páginas 3838-3847, 2000) y media la muerte celular en parte a través de una liberación del citocromo C mediada por calcio (McConkey y colaboradores, Cáncer Res . , vol. 60, páginas 3807-3812, 2000) . Recientemente se ha completado una prueba en Fase I de un extracto de adelfa en agua caliente (Mekhail y colaboradores, Am. Soc. Clin . Oncol , vol. 20, página 82b, 2001) . Se concluyó que los extractos de adelfa pueden administrarse de manera segura en dosis de hasta 1.2 ml/nX/d. No se descubrieron toxicidades limitantes de la dosis.

Además de ser citotóxicos selectivamente para las células tumorales, los glicósidos cardíacos también pueden mejorar la respuesta celular a las acciones citotóxicas de la radiación ionizante. Se reportó que la ouabaína, un glicósido cardíaco que es endógeno para el cuerpo, mejora la radiosensibilidad in vi tro de las células de adenocarcinoma pulmonar humano A549 pero no fue efectiva en la modificación de la radiorrespuesta de fibroblastos de pulmón humano normales (Lawrence, Jnt. J. Radiat . Oncol . Biol . Phys . X vol. 15, páginas 953-958, 1988). Se mostró subsecuentemente que la ouabaína radiosensibiliza las células tumorales humanas de diferentes tipos de histología que incluyen el carcinoma y melanoma de células escamosas (Verheye-Dua y colaboradores, Strahlenther. Onkol , vol. 176, páginas 186-191, 2000) . Aunque los mecanismos de la radiosensibilización inducida por ouabaína aún no están explicados completamente, la inhibición de la reparación del daño por radiación subletal y un incremento en la apoptosis inducida por radiación han avanzado como posibilidades (Lawrence, 2000; Verheye Dua y colaboradores, 2000; Verheye-Dua y colaboradores, Strahlenther. Onkol , vol. 172, páginas 156-161, 1996). El glicósido cardíaco oleandrina también tiene la capacidad de mejorar la sensibilidad de células a la acción citotóxica de la radiación ionizante. Véase la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 10/957,875 de Newman y colaboradores y Nasu y colaboradores, Cáncer Lett. Vol 185, páginas 145-151, 2002) . Chen y colaboradores (Breast Cáncer Research and Treatment (2006), 96, 1-15) sugieren que los glicósidos cardíacos, tales como ouabaína y digitalis, podrían ser útiles hacia el desarrollo de fármacos carcinostáticos de mama como tanto inhibidores de Na+, K+-ATPasa y antagonistas de ER. Smith y colaboradores (Biochemical Pharmacology (2000), 62, 1-4) reportan que ANVIRZELMR, y su componente clave de glicósido cardíaco oleandrina, inhiben la exportación del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2) de las líneas de células cancerosas de próstata PC3 y DU145. Newman y colaboradores ( J. Experimental Therapeutics and Oncology (2006), 5, 167-181) reportan que la incubación de células de melanoma maligno humano BRO con oleandrina da por resultado una formación dependiente del tiempo de especies de oxígeno reactivo, radicales de aniones de superóxido, que median la lesión mitocondrial y la pérdida de acumulaciones celulares de GSH. La Publicación de Solicitud de Patente de Preconcesión Norteamericana No. 20050112059 de Newman y colaboradores da a conocer el mejoramiento de la radioterapia en el tratamiento del cáncer por medio de la administración de oleandrina. La extracción de glicósidos de las plantas de la especie Nerium se ha llevado a cabo tradicionalmente utilizando agua en ebullición. El proceso que consiste en utilizar agua en ebullición como un método de extracción para obtener los ingredientes activos de Nerium oleander genera muchos productos. Entre éstos se encuentran la oleandrina, la nerina y otros compuestos de glicósidos cardíacos. Los extractos de plantas son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas de células en animales . Los extractos de oleandrina obtenidos por medio de la extracción con agua caliente de Nerium oleander, comercializados bajo el nombre comercial ANVIRZELMR, son comercialmente disponibles y contienen la forma concentrada o forma en polvo de un extracto en agua caliente de Nerium oleander. El extracto se prepara de acuerdo con el proceso desarrollado por el Doctor Huseyin Ziya Ozel . La Patente Norteamericana No. 5,135,745 describe un procedimiento para la preparación del extracto de la planta en agua. La extracción de la planta Nerium oleander implica rebanar las hojas, cocer las hojas y tallos rebanados de la planta en agua durante 2-3 horas y filtrar los residuos. La mezcla se calienta nuevamente. El extracto acuoso contiene supuestamente varios polisacáridos con pesos moleculares que varían de 2KD a 30KD, oleandrina y oleandrigenina, odorosida y neritalosida. Los polisacáridos incluyen supuestamente homopoligalacturonanos o arabinogalacturonanos ácidos. Muller y colaboradores ( Pharmazie . (1991) Septiembre 46(9), 657-663) dan a conocer los resultados con respecto al análisis de un extracto en agua de Nerium oleander. Ellos reportan que el polisacárido presente es principalmente ácido galacturónico. Otros sacáridos incluyen ramnosa, arabinosa y galactosa. El contenido de polisacáridos y la composición de azúcar individual de los polisacáridos dentro del extracto en agua caliente de Nerium oleander también han sido reportados por Newman y colaboradores (J. Herbal Pharmacotherapy, (2001) vol 1, páginas 1-16) . La Patente Norteamericana No. 5,869,060 de Selvaraj y colaboradores pertenece a extractos de la especie Nerium y métodos de producción. Para preparar el extracto, el material vegetal se coloca en agua y se hierve. El extracto crudo entonces se separa del material vegetal y se esteriliza por medio de la filtración. El extracto resultante entonces se puede liofilizar para producir un polvo. La Patente Norteamericana No. 6,565,897 (Publicación de Preconcesión Norteamericana No. 20020114852 y Publicación Internacional del PCT No. WO 2000/016793 de Selvaraj y colaboradores) da a conocer un proceso de extracción en agua caliente para la preparación de un extracto sustancialmente estéril. Erdemoglu y colaboradores (J. Ethnopharmacol . (2003) Nov. 89(1), 123-129) da a conocer los resultados para la comparación de extractos acuosos y etanólicos de plantas, que incluyen Nerium oleander, basados en sus actividades anti-nociceptivas y anti-inflamatorias. Los extractos en solventes orgánicos de Nerium oleander también son dados a conocer por Adorne y colaboradores (Afr: Heal th Sci . (2003) Agosto 3(2), 77-86; extracto etanólico) , el-Shazly y colaboradores (<J. Egypt Soc . Parasi tol . (1996), Agosto 26(2), 461-473; extracto etanólico) , Begum y colaboradores ( Phytochemistry (1999) Febrero 50(3), 435-438; extracto metanólico), Zia y colaboradores (J". Ethnolpharmacol . (1995) Noviembre 49(1), 33-39; extracto metanólico) y Vlasenko y colaboradores ( Farmatsiia . (1972) Septiembre-Octubre 21(5), 46-47; extracto alcohólico) . La extracción en fluido supercrítico implica el uso de un fluido supercrítico para extraer selectivamente un compuesto particular. Un fluido supercritico es un líquido o un gas en condiciones atmosféricas, pero que se vuelve supercrítico cuando se comprime sobre su presión crítica y se calienta sobre su temperatura crítica. Los fluidos supercríticos tienen un poder de disolución incrementado en sus regiones supercríticas. Un fluido supercrítico exhibe propiedades entre aquellas de un gas y un líquido y tiene la capacidad de disolver compuestos que solo se pueden disolver pobremente o de ningún modo en el estado gaseoso o líquido. Los fluidos supercríticos son ideales para la extracción de esos compuestos debido a que tienen un alto poder de disolución a altas densidades y demuestran un buen fraccionamiento y separación del compuesto del fluido a densidades más bajas cuando se cambia la presión o la temperatura. El procedimiento general para utilizar la extracción en dióxido de carbono supercrítico en la industria del procesamiento de alimentos ha sido descrito por Raventos y colaboradores, en 2002 (M. Raventos y colaboradores, Application and Possibilities of Supercritical C02 Extraction in Food Processing Industry: An Overview, Food Sci . Tech . Int . Vol. 8(5) (2002) 269 -284), el contenido completo del cual se incorpora por este acto a manera de referencia. La Publicación de Solicitud de Patente de Preconcesión Norteamericana No. 20040247660 de Singh y colaboradores da a conocer la preparación de una formulación liposomal estabilizada por proteínas de oleandrina para el uso en el tratamiento del cáncer. La Publicación de Solicitud de Patente de Preconcesión Norteamericana No. 20050026849 de Singh y colaboradores da a conocer una formulación soluble en agua de oleandrina que contiene una ciclodextrina. La Publicación '849 sugiere la preparación de cápsulas rellenas con material sólido que contienen el complejo en ciclodextrina de oleandrina. La oleandrina ha sido proporcionada como el extracto en agua caliente o la entidad química y luego se ha tratado con la ciclodextrina para formar el complejo. La Publicación de Solicitud de Patente de Preconcesión Norteamericana No. 20040082521 de Singh y colaboradores da a conocer la preparación de formulaciones de nanopartículas estabilizadas por proteínas de oleandrina a partir del extracto en agua caliente. Las nanopartículas se preparan por vía de la formación de una mezcla liposomal y la evaporación subsecuente del solvente orgánico en la misma. Por lo tanto, los métodos para mejorar el contenido relativo de oleandrina del material vegetal están garantizados. Mientras que los extractos en agua caliente de Nerium oleander pueden proporcionar oleandrina y glicósidos cardíacos relacionados en un rendimiento relativamente bajo, es necesario un método mejorado para obtener una forma concentrada de glicósidos cardíacos que incluyen oleandrina. La oleandrina contiene un anillo de lactona que es lábil al ácido y predispone al material a la degradación en ácido cuando se dosifica por la ruta oral, de manera que se debe tener cuidado en la preparación de formulaciones líquidas para asegurar la minimización de especies acidas en solución. Ninguna de las técnicas conocidas da a conocer una formulación farmacéutica que comprenda un extracto de la especie Nerium, en particular Nerium oleander. Ninguna técnica da a conocer o sugiere un extracto en fluido supercrítico que comprenda un glicósido cardíaco, tal como oleandrina. Permanece la necesidad de más formas de dosificación que proporcionen un suministro adecuado de los componentes de un extracto de la especie Nerium para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos . También permanece la necesidad de procesos mejorados para obtener glicósidos cardíacos por medio de la extracción del material vegetal.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención busca superar algunas o la totalidad de desventajas inherentes en el campo. La invención proporciona un extracto en fluido supercrítico (SCF) que comprende un glicósido cardíaco. El extracto se puede obtener por medio de la extracción en fluido supercrítico de una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco. La masa vegetal puede ser una masa vegetal de la especie Nerium o la especie Thevetia. Las especies particulares incluyen Nerium oleander o Thevetia neri folia . El extracto en fluido supercrítico puede comprender al menos otro agente farmacológicamente activo que contribuya a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto. Puede contribuir de manera adicional o en colaboración a la eficacia terapéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un extracto en SCF que contiene un glicósido cardíaco. Algunas modalidades de la invención incluyen un extracto de la planta adelfa, tal como de la especie Nerium, por ejemplo Nerium oleander o tal como de la especie Thevetia, por ejemplo T?evetia nerifolia . El extracto se puede preparar por medio de la extracción en el fluido supercrítico (SCF) dióxido de carbono (C02) del material vegetal, tal como un polvo seco de la masa vegetal, por medio de un proceso descrito en este documento o en una Solicitud Norteamericana actualmente pendiente número de serie 60/653,210 presentada el 28 de Julio de 2005 a nombre de C. Addington y la Solicitud Norteamericana Número de Serie 11/191,650 presentada el 28 de Julio de 2005 a nombre de C. Addington, las descripciones completas de las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia o por medio de un proceso descrito en este documento. La extracción en SCF se puede conducir en presencia de un modificador para mejorar la extracción del (los) compuesto (s) deseado (s) de la masa vegetal. Por consiguiente, la invención también proporciona un proceso de extracción en fluido supercrítico de una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco. El proceso comprende : tratar una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco con un fluido supercrítico durante un período de tiempo suficiente para extraer el glicósido cardíaco de la masa vegetal; separar la masa vegetal del fluido supercrítico; y retirar el fluido supercrítico formando con lo cual un extracto en fluido supercrítico (SCF) que comprende un glicósido cardíaco. El fluido supercrítico puede comprender además un modificador. El extracto en SCF puede comprender además al menos otro agente farmacológicamente activo además del gl?cósido cardíaco. El otro agente activo puede contribuir a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto. El otro agente activo puede funcionar de manera adicional o en colaboración para contribuir a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco. La masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco puede comprender la especie Nerium o la especie Thevetia . Una ventaja de la composición, y la forma de dosificación de la misma, de la invención es su capacidad para proporcionar una solución del extracto completo, o de al menos una porción mayor del mismo, después de la administración oral de tal manera que todos los componentes sean solubilizados, emulsionados o dispersados cuando se colocan en un ambiente acuoso. La solubilización, dispersión o emulsificación puede ser el resultado de la disolución simple, formación de micelas o autoemulsificación dependiendo de la combinación de los excipientes utilizados en la composición. En algunas modalidades, la solubilización de la extracción en SCF no es dependiente del pH. Otra ventaja es la disolución sustancialmente completa de todos los componentes del extracto en una composición líquida farmacéutica que comprende el extracto en SCF. En algunas modalidades, la formulación comprende una combinación de al menos dos materiales seleccionados del grupo que consiste de un co-solvente soluble en agua (miscible) , un co-solvente insoluble en agua (inmiscible) , un surfactante, un antioxidante, un agente quelatante, un mejorador de la absorción y el extracto en SCF. Un aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: • un extracto en fluido supercrítico de la masa de la planta adelfa; y • una cantidad solubilizadora del extracto de al menos un solubilizador. En algunas modalidades de la invención, la masa de la planta adelfa comprende la especie Nerium, tal como Nerium oleander o de la especie Thevetia, tal como Thevetia nerifolia (conocida de otra manera como adelfa amarilla) . La masa de la planta adelfa es una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco. El glicósido cardíaco puede ser oleandrina. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación en cápsulas que comprende una cubierta de cápsula y una composición farmacéutica descrita en este documento. En algunas modalidades, la formulación en cápsulas comprende: • una cubierta de cápsula; • un extracto de oleandrina obtenido por medio de la extracción en fluido supercrítico de la especie Neri um,- y • una cantidad solubilizadora del extracto de al menos un solubilizador. La formulación en cápsulas puede ser un sólido, líquido o semisólido. El solubilizador puede comprender un componente individual o una mezcla de dos, tres, cuatro, cinco o más componentes . Estos componentes se pueden seleccionar del grupo que consiste de un co-solvente soluble en agua (miscible) , co-solvente insoluble en agua (inmiscible), surfactante y antioxidante. Algunas modalidades de la invención comprenden el extracto en SCF y: • al menos un solvente miscible en agua; • al menos un antioxidante; y • al menos un surfactante. El solubilizador es al menos un surfactante individual, pero también puede ser una combinación de materiales tal como una combinación de: a) un surfactante y un solvente miscible en agua; b) un surfactante y un solvente inmiscible en agua; c) un surfactante, un antioxidante; d) un surfactante, un antioxidante y un solvente miscible en agua; e) un surfactante, un antioxidante y un solvente inmiscible en agua; f) un surfactante, un solvente miscible en agua y un solvente inmiscible en agua o g) un surfactante, un antioxidante, un solvente miscible en agua y un solvente inmiscible en agua. La composición comprende opcionalmente además: a) al menos un portador líquido; b) al menos un agente emulsionante; c) al menos un agente solubilizador; d) al menos un agente dispersador; e) al menos otro excipiente o f) una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el solvente miscible en agua es PEG de bajo peso molecular (menos de 6000) , glicol, o alcohol. En algunas modalidades, el surfactante es un surfactante conjugado con PEG, lo que significa un surfactante que comprende un grupo funcional de poli (etilenglicol) . Antes de la administración oral o la exposición a una solución acuosa, algunas modalidades de la composición son claras y otras son suspensiones. Algunas modalidades de la invención forman una emulsión, dispersión micelar o dispersión sólida (suspensión) en el tracto gastrointestinal (Gl, por sus siglas en inglés) de un sujeto después de la administración oral o en un medio acuoso . La forma de dosificación de la invención está adaptada para la administración oral a un sujeto y es adecuada para el tratamiento de una enfermedad neoplásica maligna, cáncer, tumor, infección viral y otras indicaciones, trastornos o síntomas que son sensibles terapéuticamente a un glicósido cardíaco, tal como oleandrina. Como se utiliza en este documento, el término "sujeto" se toma para referirse a animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, vacas, ovejas y humanos. Los Ejemplos 7-9 proporcionan procedimientos ejemplares para el tratamiento de varios trastornos con un extracto en SCF de la invención. El cáncer de recto, ano, tejidos colorrectales, tejidos de cabeza y cuello, tejido esofágico, pulmón (tanto carcinomas de células pequeñas y células que no son pequeñas), mama, estómago, páncreas, próstata, hígado, riñon, vejiga, uretra, tejido ovárico, tumores carcinoides, sarcomas óseos, mesotelioma y neoplasmas del sistema nervioso central pueden ser tratados con el extracto en SCF. Algunas modalidades de la composición líquida son anhidras o no tienen agua agregada a las mismas. La composición puede contener agua endógena que ya está presente en uno o más de los componentes de la composición. Alternativamente, la composición contiene agua agregada como un componente separado de la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las siguientes figuras forman parte de la presente descripción y describen las modalidades ejemplares de la invención reclamada. En vista de estas figuras y la descripción en la presente, el artífice experto será capaz de practicar la invención sin experimentación indebida. Las FIGURAS ÍA y IB representan cromatogramas comparativos de CLAR para un extracto en agua caliente de la técnica anterior y un extracto en fluido supercrítico ejemplar de la invención. La FIGURA 2 representa un perfil de disolución para una cápsula rellena con material líquido, revestida, entérica de la invención. La FIGURA 3 representa una fotografía de las bandas relevantes de un electroferograma de gel obtenido como parte de un ensayo que compara la actividad del extracto de oleandrina en agua caliente y el extracto en SCF de la invención hacia la inhibición de pAKT y pERK.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El proceso de extracción se puede conducir en un polvo seco de hojas de Nerium oleander preparadas de acuerdo con un proceso descrito en una solicitud provisional norteamericana actualmente pendiente No. de serie 60/653,210 presentada el 15 de Febrero de 2005 a nombre de Addington o la solicitud norteamericana No. de serie 11/340,016 presentada el 26 de Enero de 2006 a nombre de Addington, las descripciones completas de las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. Un componente importante del método para procesar hojas de adelfa es el uso de un sistema y método patentados de molienda y deshidratación los cuales utilizan vórtices de aire para extraer la humedad y separar las partículas de la planta por su tamaño. Los sistemas adecuados de molienda y deshidratación se describen en las Patentes Norteamericanas No. 5,236,132, No. 5,598,979, No. 6,517,015 y No. 6,715,705, todas de Frank Rowley Jr., la descripción completa de cada una de las cuales se incorpora por este acto a manera de referencia. En general, el método para procesar hojas de adelfa implicó recolectar hojas y tallos adecuados, lavar el material vegetal recolectado, secar las hojas y los tallos y pasar las hojas a través de un aparato el cual utiliza vórtices de aire para extraer la humedad y separar las partículas de la planta por su tamaño. Las partículas más grandes ya sea se procesaron de nuevo o se utilizaron como material rústico. Las partículas más pequeñas se retuvieron como polvo fino de adelfa el cual entonces se sujetó a la extracción adicional para obtener la oleandrina y otros componentes farmacológicamente activos. Los fluidos supercríticos se producen al calentar un gas arriba de su temperatura crítica o comprimir un gas arriba de su presión crítica. La extracción en fluido supercrítico comprende al menos dos pasos: extracción y separación. Un extractor ejemplar en fluido supercrítico comprende un tanque de la fase móvil, usualmente C02, una bomba para presurizar el gas, un horno que contiene el recipiente de extracción, un dispositivo de restricción para mantener una presión alta en la línea de extracción y un recipiente de captura. Los analitos son atrapados al permitir que el fluido supercrítico que contiene un soluto se descomprima en un frasquito vacío, a través de un solvente, o en un material sorbente sólido. Las extracciones se realizan en modos dinámicos, estáticos o de combinación. En una extracción dinámica, el fluido supercrítico fluye continuamente a través de la muestra en el recipiente de extracción y fuera del dispositivo de restricción al recipiente de captura. En el modo estático, el fluido supercrítico circula en un circuito que contiene el recipiente de extracción durante algún período de tiempo antes de ser liberado a través del dispositivo de restricción al recipiente de captura. En el modo de combinación, una extracción estática se realiza durante algún período de tiempo, seguida por una extracción dinámica. En general, el material de partida se coloca en un dispositivo extractor junto con el fluido supercrítico en condiciones especificadas de presión y temperatura para extraer los componentes deseados del material vegetal. Después de la extracción, el fluido y el compuesto se pasan a través de un separador el cual cambia la presión y la temperatura, reduciendo con lo cual el poder de disolución del fluido supercrítico y causando la separación o fraccionamiento del compuesto disuelto. El extracto en SCF se prepara al mezclar el material de partida de la planta adelfa con dióxido de carbono a una presión y una temperatura supercríticas, con o sin un modificador químico, luego disminuir la presión y temperatura de la mezcla y separar el extracto. El extracto se separa a medida que la presión y la temperatura de la mezcla se incrementan. Se prefiere el uso de las hojas en polvo de adelfa como material de partida. Las partículas de hojas en polvo aseguran que una cantidad máxima del área superficial e interna de la hoja sea expuesta al proceso de extracción. Esto proporciona un incremento exponencial en la cantidad de componentes activos que son recuperados en el extracto, en comparación con los métodos de extracción actualmente disponibles. La siguiente tabla incluye diferentes solventes que se pueden utilizar como el solvente de extracción de SCF y su temperatura crítica y presión crítica correspondientes.

El dióxido de carbono es un fluido supercrítico preferido para la extracción de componentes activos de la planta adelfa. Su temperatura crítica es 31.06°C, su presión crítica es 73.83 bares y su densidad crítica es 0.460 g/cm3. Sin embargo, se contempla que se pueden utilizar otros compuestos, o mezclas de los mismos, en un proceso de extracción en SCF para la oleandrina. En algunas modalidades, un co-solvente o modificador se incluye en el fluido supercrítico. Los modificadores poseen generalmente volatilidad entre aquella del fluido supercrítico y del compuesto que es extraído y deben ser miscibles con el fluido supercrítico. En algunas modalidades, el modificador es un líquido en condiciones ambientales. A manera de ejemplo y sin limitación, un modificador se puede seleccionar del grupo que consiste de etanol, metanol, propanol, agua, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno, etcétera. (Véase la tabla anterior) . Para la extracción de componentes farmacológicamente activos a partir de la planta adelfa, el etanol es un modificador particularmente adecuado. Se puede utilizar en una relación de 35 a 75 kg de solvente etanol por kg de biomasa aunque la relación preferida es 55 kg de solvente por kg de material de biomasa. Un proceso de extracción ejemplar para la extracción en SCF de oleandrina a partir de Nerium oleander se puede conducir como sigue o como se detalla en el Ejemplo 1. El material vegetal molido de partida se combina con el dióxido de carbono en un dispositivo extractor. El C02 puro, o una mezcla del mismo con uno o más modificadores, se emplea como el solvente supercrítico. La extracción se conduce a una presión de aproximadamente 280 bares o aproximadamente de 270 a 320 bares y una temperatura de aproximadamente 50°C o aproximadamente de 40 a 60°C. La relación del solvente con respecto a la materia prima de partida es preferiblemente de aproximadamente 50:1 o aproximadamente de 45:1 a 60:1 en base al peso tanto del solvente como de la materia prima. En otro proceso de extracción ejemplar, el dióxido de carbono supercrítico que comprende además etanol como modificador se agrega al material vegetal de partida en un dispositivo extractor (véase el Ejemplo 1) . La extracción se conduce a una presión de aproximadamente 280 bares (o aproximadamente de 270 a 320 bares) y una temperatura de aproximadamente 50°C o aproximadamente de 40 a 60 °C. La relación del solvente y el modificador con respecto a la materia prima de partida es preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente de 45 a 1, en base al peso tanto del solvente como del modificador combinados y la materia prima. El modificador de etanol se evapora subsecuentemente por medio del uso de vacío. Después de la extracción, se conduce la separación. En algunas modalidades ejemplares, el solvente supercrítico, con o sin un modificador, en combinación con el material de partida disuelto, se pasa a través de un dispositivo separador el cual disminuye la presión y la temperatura de la mezcla de solventes hasta que el extracto que contiene los componentes activos se separa y se recupera. El extracto es una mezcla de compuestos farmacológicamente activos, tal como oleandrina u otros glicósidos cardíacos, polisacáridos y otro material vegetal . El extracto rico en oleandrina obtenido por medio del proceso en SCF es un semisólido viscoso sustancialmente insoluble en agua a temperatura ambiente. El extracto en SCF comprende muchos componentes diferentes que poseen una variedad de diferentes rangos de solubilidad en agua. El extracto de oleandrina de un proceso en fluido supercrítico contiene en peso un intervalo teórico de 0.9% a 2.5% de oleandrina. Se han obtenido extractos en SCF que comprenden una cantidad variante de oleandrina. En una modalidad, el extracto en SCF comprende aproximadamente 2% en peso de oleandrina. El resto del extracto semisólido viscoso consiste en materiales de celulosa insolubles en agua. Los componentes de polisacáridos difieren en la solubilidad de la oleandrina. El extracto en agua caliente tiene diferentes propiedades que y una diferente composición que el extracto en SCF. El extracto en SCF contiene una concentración 3-10 veces más alta de oleandrina que el extracto en agua caliente. Esto se confirmó tanto por medio de los análisis CLAR así como también CL/EM/EM (espectrometría de masas en tándem) . El extracto en agua caliente de la técnica anterior se comparó con el extracto en SCF de la invención. La FIGURA ÍA representa un cromatograma de CLAR para cada extracto en agua caliente de la técnica anterior y la FIGURA IB representa un cromatograma de CLAR para cada extracto en SCF de la invención. El análisis se condujo como se detalla en el Ejemplo 11. La cantidad máxima en 17.6 minutos se identifica como la oleasida A. La cantidad máxima en 29.9 minutos se identifica como oleandrina. Los cromatogramas se obtuvieron al inyectar muestras del extracto a una concentración de 10 mg de extracto/ml de amortiguador de CLAR. Los datos para el extracto en agua caliente se obtuvieron utilizando un volumen de inyección de 30 µl y los datos para el extracto en SCF se obtuvieron utilizando un volumen de inyección de 10 µl . Las muestras se sometieron a ensayo como sigue: Los dos extractos difieren sustancialmente en su concentración de oleandrina, oleasida A y en la composición y cantidades relativas de sus otros diversos componentes que no han sido identificados en este documento. La concentración de oleandrina se incrementó en 15 veces debido al proceso de extracción en C02 supercrítico. Como un beneficio del tratamiento clínico potencial, se necesitará una cantidad mucho más pequeña de extracto en C02 supercrítico para lograr una actividad y eficacia similares en comparación con el extracto en agua caliente. Como resultado, se espera que el extracto en C02 supercrítico proporcione una eficacia terapéutica máxima y supere la desventaja de sobredbsis del extracto en agua caliente a fin de lograr un efecto terapéutico similar. Los extractos también difieren en su desempeño relativo como se determina por medio de la eficacia contra varias líneas de células tumorales (Ejemplo 10) . Las muestras que contienen oleandrina se prepararon para contener la misma cantidad de oleandrina aunque la concentración de oleandrina en cada muestra varió debido a las diferencias en la concentración en los extractos. Los datos obtenidos se resumen en la siguiente tabla.

*E1 valor IC50 de los compuestos sometidos a prueba se presenta como concentración micromolar (µM) de oleandrina en esos extractos. Es decir, los datos representan aquella concentración de oleandrina como un compuesto químico libre o como parte de un extracto necesario para inhibir el crecimiento o proliferación del crecimiento de células tumorales en comparación con células no tratadas en 50%. Como se muestra en la tabla anterior, el valor IC50 del extracto en C02 supercrítico es solo 50% de aquel de oleandrina sola en las células tanto Panc-1 como BRO, lo cual sugirió que el extracto en C02 supercrítico de adelfa es al menos dos veces más fuerte (más potente) que la oleandrina sola con respecto a la inhibición del crecimiento de las células Panc-1 o BRO. En comparación, el extracto en agua caliente fue el menos potente entre las tres entidades que se sometieron a prueba. Los datos demuestran una citotoxicidad potente contra las líneas de células tumorales humanas por la oleandrina así como también los extractos con la potencia relativa que ocurre como sigue: extracto en C02 supercrítico> oleandrina> extracto en agua caliente. Estos datos implican que la citotoxicidad del extracto en C02 supercrítico es debida probablemente a la presencia de al menos otro componente farmacológicamente activo en el extracto en SCF además de oleandrina y que la potencia del extracto en C02 supercrítico es mucho más grande (7.4 veces) que aquella del extracto en agua caliente. Los datos demuestran claramente el mejoramiento sustancial en la eficacia del extracto en SCF sobre el extracto en agua caliente y aún la oleandrina sola. El mejoramiento en la eficacia excedió el mejoramiento esperado que podría haberse obtenido basándose solamente en la concentración incrementada de oleandrina en el extracto en SCF. La fosforilación de la serina/treonina cinasa conocida como Akt provee a las células tumorales con una capacidad de supervivencia mejorada. La actividad de Akt incrementada promueve la supervivencia de células tumorales que se someterían normalmente a la muerte por la apoptosis. Además, la pAkt está implicada en la proliferación celular, angiogénesis, inestabilidad del genoma e invasión y migración celular (Yoeli-Lerner M y Toker A. Akt/PKB Signaling in Cáncer. Cell Cycle 5:603-605, 2006). Todas estas respuestas contribuyen al inicio y el progreso. La evidencia adicional de la importancia de la señalización de Akt en el cáncer viene de estudios los cuales han detectado una sobreexpresión y superactivación (a través de la fosforilación) de Akt en una amplia gama de tumores humanos y esto está unido frecuentemente con una pobre prognosis. También se comparó la actividad relativa del extracto en agua caliente y SCF sobre las proteínas de señalización de células críticas en las células de cáncer pancreático humano (Panc-1) . Los datos (FIGURA 3) demuestran una activación disminuida (descenso dependiente de la concentración en la expresión de la forma fosforilada pAkt) de la proteína cinasa Akt y una activación incrementada de la vía de MAPK/ERK (proteína cinasa activada por mitógenos/cinasa regulada por señales extraceluiares) (incremento dependiente de la concentración en la forma fosforilada pERK) . Tanto la oleandrina como el extracto en C02 supercrítico fueron capaces de inhibir la PI3 Cinasa dando por resultado una reducción de la fosforilación de Akt en las células Panc-1, mientras que el extracto en agua caliente no mostró esta actividad. Adicionalmente, la expresión de pERK se incrementó dramáticamente en las células tratadas ya sea con oleandrina o el extracto en C02 supercrítico, pero no en las células tratadas con el extracto en agua caliente. La capacidad relativa del extracto en C02 supercrítico para inhibir la expresión de pAkt es mucho mayor que aquella de la oleandrina o el extracto en agua caliente de la adelfa Nerium. Dado el hecho que la fosfo-Akt ha sido asociada con la supervivencia de células cancerosas y la resistencia incrementada a fármacos y radiación para las células cancerosas, la inhibición de la pAkt conduciría a la inhibición de la proliferación de células cancerosas. Por lo tanto, estos resultados sugieren que el extracto en C02 supercrítico tiene un mecanismo muy similar de inhibición de la proliferación de células Panc-1 al suprimir la expresión de pAkt e incrementar la expresión de pERK, pero el efecto es mucho más fuerte que aquel de la oleandrina sola. No se observó ningún cambio similar en las células tratadas con extracto en agua caliente. Por consiguiente, la invención proporciona un método para inhibir o reducir el grado de fosforilación de Akt en una célula cancerosa al tratar la célula con una cantidad efectiva de extracto en CSF de la invención. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de extracto es aquella cantidad equivalente a aquella que contiene un equivalente de al menos 5 nM aunque un intervalo de 5 a 50 nM se considera útil. Esta concentración de extracto supercrítico será útil en términos de la inhibición de la proliferación de células tumorales así como también la migración y metástasis de células tumorales. Además, la inhibición de pAkt impedirá la angiogénesis y, de esta manera, la proliferación de células tumorales a través de la inhibición del desarrollo de suministro de sangre y nutrientes al tumor en crecimiento. La invención también proporciona un método para mejorar la expresión de pERK (cinasa regulada por señales extraceluiares; ERK) en una célula cancerosa al tratar la célula con una cantidad efectiva de extracto en SCF de la invención. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de extracto es al menos 5 nM pero un intervalo de 5 nM a 50 nM se considera útil. Se requiere la activación de ERK a través de la fosforilación para la inducción de la muerte autofágica de células tumorales y conduce además a la inducción de p21, una proteína involucrada en la detención del ciclo celular (inhibición de la proliferación de células tumorales) . La invención también proporciona un método para inhibir la proliferación de células cancerosas por medio del tratamiento de las células con una cantidad efectiva de extracto en SCF de la invención. El efecto de la oleandrina, el extracto en agua caliente y en SCF sobre los cambios en el ciclo celular de células PANC-1 tratadas con los mismos se evaluó durante un período de 24 horas. Las células Panc-1 se trataron con 25 nM de oleandrina sola o la cantidad de extracto en agua caliente o extracto en C02 supercrítico de adelfa la cual fue equivalente a 25 nM de oleandrina durante 24 horas. El análisis del ciclo celular se llevó a cabo por medio de la citometría de flujo. La división celular consiste en dos procesos consecutivos, caracterizados principalmente por la replicación del ADN y luego la segregación de los cromosomas replicados en dos células separadas. La replicación del ADN ocurre en una parte específica de la interfaz llamada fase S. La fase S está precedida por una abertura llamada Gl durante la cual la célula está preparándose para la síntesis de ADN. Esto es seguido entonces por una abertura llamada G2 durante la cual las células se preparan para la mitosis. Luego, esto es seguido por la fase de mitosis o fase M. Las fases Gl, S, G2 y M son las subdivisiones tradicionales del ciclo celular estándar. Las células que están en un bloque G2/M tal como aquel inducido por el extracto en C02 supercrítico no pueden someterse a la división. Los datos se resumen en la siguiente tabla.

Los datos se expresan como el porcentaje relativo de células en una fase dada del ciclo celular. Los datos demuestran que la oleandrina así como también los otros dos extractos de adelfa inhiben todos la proliferación de las células panc-1 por causar que las células se detengan en la fase G2/M. Nuevamente, el extracto en C02 supercrítico a una concentración similar conduce a una detención más fuerte en la fase G2/M en comparación con la oleandrina sola o el extracto en agua caliente . Basándose en los datos proporcionados en este documento, los presentes inventores han demostrado que el extracto en C02 supercrítico puede formularse específicamente para lograr un nivel útil de biodisponibilidad oral. No están disponibles estos datos para la absorción oral del extracto en agua caliente de la técnica anterior. Como es evidenciado por los datos proporcionados en este documento, el extracto en SCF comprende una mezcla de varios componentes . Algunos de estos componentes incluyen oleandrina, oleasida A, oleandrigenina, neritalosida y odorsida (Wang X, Plomley JB, Newman RA y Cisneros A. LC/MS/MS analyses of an oleander extract for cáncer treatment. Alanytical Chem. 72: 3547-3552, 2000) y otros componentes no identificados. Los componentes no identificados que son extraíbles con SCF del extracto en SCF parecen incluir al menos otro componente farmacológicamente activo que contribuye a la eficacia de la oleandrina en el extracto en SCF. Al menos el otro componente extraíble con SCF funciona de manera adicional o en colaboración con la oleandrina para proporcionar la eficacia observada. Se requiere que los pacientes que se someten a un régimen terapéutico con el extracto en agua caliente se autoadministren diariamente un bolo intramuscular. Los practicantes de la presente invención en un entorno clínico podrían esperar un consentimiento incrementado del paciente con un régimen de tratamiento en comparación con aquel de una ruta de administración intramuscular. Los practicantes también podrían esperar una aceptabilidad incrementada (en términos de consentimiento) para la ruta de administración oral para sujetos durante una terapia a largo plazo en comparación con la ruta de administración intramuscular diariamente por medio de la inyección intramuscular. Los practicantes también podrían esperar una habilidad mejorada para titular una dosis del extracto en SCF en comparación con un extracto en agua caliente puesto que el extracto en agua caliente tiene limitaciones determinadas por el volumen del bolo. Para el conocimiento de los presentes inventores, no existen estas limitaciones en la presente invención. La formulación y la composición farmacéutica de la invención comprenden un extracto en SCF de la especie Nerium y una cantidad solubilizadora del extracto de solubilizador. Como se utiliza en este documento, el término "solubilizador" significa un compuesto, o una mezcla de compuestos, que ayuda en la disolución, emulsificación o dispersión de uno o más componentes, al menos la oleandrina, del extracto en SCF en un ambiente acuoso. Un solubilizador comprende uno, dos, tres o más materiales seleccionados del grupo que consiste de un cosolvente soluble en agua (miscible, un co-solvente insoluble en agua (inmiscible) , un antioxidante, un portador líquido, un surfactante y una combinación de los mismos. Los solubilizadores ejemplares incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, aquellos compuestos dados a conocer en la Patente Norteamericana No. 6,451,339, la descripción completa de la cual se incorpora por este acto a manera de referencia. Como se utiliza en este documento, el término "cantidad solubilizadora del extracto" se refiere a una cantidad de solubilizador que es suficiente para disolver al menos una porción sustancial (al menos 5% en peso o al menos 25% en peso o al menos 50% en peso) del extracto cuando la composición farmacéutica se coloca en un medio acuoso durante un período de tiempo suficiente, por ejemplo al menos 10, al menos 20 o al menos 30 minutos. El solubilizador puede comprender uno, dos, tres, cuatro, cinco o más excipientes. El solubilizador puede servir como un "agente solubilizador" , lo que significa un compuesto, o una mezcla de compuestos, que ayuda en la disolución de uno o más componentes, al menos la oleandrina u otro agente farmacológicamente activo, del extracto en SCF en un ambiente acuoso. El solubilizador también puede servir como un "agente emulsionante", lo que significa un compuesto, o una mezcla de compuestos, que ayuda en la emulsificación de uno o más componentes, al menos la oleandrina u otro agente farmacológicamente activo, del extracto en SCF en un ambiente acuoso. Se debe observar que un compuesto proporcionado en este documento podría poseer una o más funciones en la formulación de la invención. Por ejemplo, un compuesto podría servir tanto como un surfactante y como un solvente miscible en agua o tanto como un surfactante y como un solvente inmiscible en agua.

Las combinaciones ejemplares de excipientes en el solubilizador incluyen al menos las siguientes: a) al menos un solvente miscible en agua, al menos un antioxidante y al menos un surfactante; b) al menos un solvente miscible en agua y al menos un surfactante; c) al menos un solvente inmiscible en agua, al menos un solvente miscible en agua, al menos un antioxidante y al menos un surfactante; y d) otras combinaciones de dos, tres, cuatro, cinco o más excipientes . Dependiendo de la combinación de materiales en el solubilizador, la composición farmacéutica líquida puede formar una solución, emulsión de micela, dispersión, dispersión microparticulada o sólida cuando se coloca en un ambiente acuoso, tal como una solución de ensayo o el tracto Gl de un sujeto después de la administración oral. La composición líquida puede comprender uno o más portadores líquidos farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede ser un portador acuoso, no acuoso, polar, no polar y/u orgánico. Los portadores líquidos incluyen a manera de ejemplo y sin limitación, un solvente miscible en agua, solvente inmiscible en agua, agua, amortiguador y mezclas de los mismos . Como se utiliza en este documento, los términos "solvente soluble en agua" o "solvente miscible en agua", términos que se utilizan de manera intercambiable, se refieren a un líquido orgánico el cual no forma una mezcla bifásica con el agua o es suficientemente soluble en agua para proporcionar una mezcla de solventes acuosos que contiene al menos cinco por ciento de solvente sin separación de las fases líquidas. El solvente es adecuado para la administración a humanos o animales. Los solventes solubles en agua ejemplares incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, PEG (poli (etilenglicol) ) , PEG 400 (poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular aproximado de alrededor de 400) , etanol, acetona, alcanol, alcohol, éter, propilenglicol, glicerina, triacetina, poli (propilenglicol) , PVP (poli (vinilpirrolidona) ) , sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida, formamida, N,N-dimetilacetamida, piridina, propanol, N-metilacetamida, butanol, soluphorMR (2 -pirrolidona) , pharmasolveMR (N-metil-2 -pirrolidona) . Como se utiliza en este documento, los términos "solvente insoluble en agua" o "solvente inmiscible en agua", términos que se utilizan de manera intercambiable, se refieren a un líquido orgánico el cual forma una mezcla bifásica con el agua o proporciona una separación de fases cuando la concentración del solvente en agua excede 5 por ciento. El solvente es adecuado para la administración a humanos o animales . Los solventes insolubles en agua ejemplares, incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, triglicéridos de cadena intermedia/larga, aceite, aceite de ricino, aceite de maíz, vitamina E, derivado de vitamina E, ácido oleico, ácido graso, aceite de olivo, softisan 645MR (Adipato de Caprilato/Caprato/Estearato/Hidroxi-estearato de Diglicerilo) , miglyolMR, captexMR (Captex 350MR: triglicérido de Tricaprilato/Caprato/Laurato de Glicerilo; Captex 355MR: triglicérido de Tricaprilato/Caprato de Glicerilo; Captex 355 EP/NFMR: triglicérido de cadena intermedia de Tricaprilato/Caprato de Glicerilo) . Los solventes adecuados se listan en "the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impuri ties : Residual Solvents" (1997) , que hace recomendaciones en cuanto a que cantidades de solventes residuales se consideran seguras en los productos farmacéuticos. Los solventes preferidos se listan como los solventes clase 2 o clase 3. Los solventes clase 3 incluyen, por ejemplo, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2 -butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetílico, eumeno, etanol, éter etílico, acetato de etilo, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metil-1-butanol, metiletil-cetona, metilisobutil-cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol o acetato de propilo.

Otros materiales que se pueden utilizar como solventes inmiscibles en agua en la invención incluyen: Captex 100MR: Dicaprato de Propilenglicol; Captex 200MR: Dicaprilato/Dicaprato de Propilenglicol; Captex 200 PMR: Dicaprilato/Dicaprato de Propilenglicol; Dicaprilocaprato de Propilenglicol ; Captex 300MR: Tricaprilato/Caprato de Glicerilo; Captex 300 EP/NFMR: Triglicéridos de Cadena Intermedia de Tricaprilato/Caprato de Glicerilo; Captex 350MR: Tricaprilato/Caprato/Laurato de Glicerilo; Captex 355MR: Tricaprilato/Caprato de Glicerilo; Captex 355 EP/NFMR: Triglicéridos de Cadena Intermedia de Tricaprilato/Caprato de Glicerilo; Captex 500MR: Triacetina; Captex 500 PMR: Triacetina (Grado Farmacéutico) ; Captex 800MR: Di (2-Etitexanoato) de Propilenglicol; Captex 810 DMR: Tricaprilato/Caprato/Linoleato de Glicerilo; Captex 1000MR: Tricaprato de Glicerilo; Captex CAMR: Triglicéridos de Cadena Intermedia; Captex MCT-170MR: Triglicéridos de Cadena Intermedia; Capmul GMOMR: Monooleato de Glicerilo; Capmul GMO-50 EP/NFMR: Monooleato de Glicerilo; Capmul MCMMR: Mono-y Diglicéridos de Cadena Intermedia; Capmul MCM C8MR: Monocaprilato de Glicerilo; Capmul MCM C10MR: Monocaprato de Glicerilo; Capmul PG-8R: Monocaprilato de Propilenglicol; Capmul PG-12MR: Monolaurato de Propilenglicol; Caprol 10G100MR: Decaoleato de Decaglicerol; Caprol 3G0MR: Monooleato de Triglicerol; Caprol ET: Éster de Poliglicerol de Ácidos Grasos Mezclados; Caprol MPGOMR: Dioleato de Hexaglicerol; Caprol PGE 860MR: Mono-, Dioleato de Decaglicerol . Como se utiliza en este documento, un "surfactante" se refiere a un compuesto que comprende porciones hidrófilas polares o cargadas así como también porciones hidrófobas (lipófilas) no polares; es decir, un surfactante es anfifílico. El término surfactante puede referirse a un compuesto o una mezcla de compuestos. Un surfactante puede ser un agente solubilizador, un agente emulsionante o un agente dispersador. Un parámetro empírico utilizado comúnmente para caracterizar la hidrofilicidad y la hidrofobicidad relativas de compuestos anfifílicos no iónicos es el balance hidrófilo/lipófilo (valor "HLB"). Los surfactantes con valores HLB más bajos son más hidrófobos y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras que los surfactantes con valores HLB más altos son más hidrófilos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Utilizando los valores HLB como una guía aproximada, se considera generalmente que los surfactantes hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor HLB mayor que aproximadamente 10, así como también los compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala HLB no es aplicable generalmente. Similarmente, los surfactantes hidrófobos son compuestos que tienen un valor HLB menor que aproximadamente 10. Se debe apreciar que el valor HLB de un surfactante es solamente una guía aproximada que se utiliza generalmente para hacer posible la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas. Para muchos surfactantes importantes, inclusive varios surfactantes polietoxilados, se ha reportado que los valores HLB pueden diferir por tanto como aproximadamente 8 unidades HLB, dependiendo del método empírico seleccionado para determinar el valor HLB (Schott, J" Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990)). Del mismo modo, para ciertos copolímeros de bloque que contienen óxido de polipropileno (surfactantes PLURONICMR, BASF Corp.), los valores HLB pueden no reflejar de manera precisa el carácter físico-químico verdadero de los compuestos. Finalmente, los productos surfactantes comerciales no son compuestos generalmente puros, pero son mezclas complejas de compuestos y el valor HLB reportado para un compuesto particular puede ser de manera más precisa característico del producto comercial del cual el compuesto es un componente mayor. Los diferentes productos comerciales que tienen el mismo componente surfactante primario pueden tener, y típicamente tienen, diferentes valores HLB. Además, se espera una cierta cantidad de variabilidad de lote a lote aún para un producto surfactante, comercial, individual. Teniendo en mente estas dificultades inherentes y utilizando los valores HLB como guía, una persona experta en el campo puede identificar fácilmente los surfactantes que tienen hidrofilicidad o hidrofobicidad adecuada para el uso en la presente invención, como se describe en este documento . El surfactante hidrófilo puede ser cualquier surfactante hidrófilo que sea adecuado para el uso en composiciones farmacéuticas. Estos surfactantes pueden ser aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos o no iónicos, aunque los surfactantes hidrófilos no iónicos se prefieren actualmente. Como se describiera anteriormente, los surfactantes hidrófilos no iónicos tendrán generalmente valores HLB mayores que aproximadamente 10. Las mezclas de surfactantes hidrófilos también están dentro del alcance de la invención. Similarmente, el surfactante hidrófobo puede ser cualquier surfactante hidrófobo que sea adecuado para el uso en composiciones farmacéuticas. En general, los surfactantes hidrófobos adecuados tendrán un valor HLB menor que aproximadamente 10. Las mezclas de surfactantes hidrófobos también están dentro del alcance de la invención. La elección de surfactantes hidrófobos e hidrófilos específicos debe hacerse teniendo en mente el agente terapéutico, hidrófobo, particular a utilizarse en la composición y el intervalo de polaridad apropiado para el agente terapéutico seleccionado, como se describe con mayor detalle posteriormente. Con estos principios generales en mente, una gama muy amplia de surfactantes es adecuada para el uso en la presente invención. Estos surfactantes pueden agruparse en las siguientes clases químicas generales detalladas en las Tablas posteriores. Los valores HLB proporcionados en las Tablas posteriores representan generalmente el valor HLB reportado por el fabricante del producto comercial correspondiente. En los casos donde se lista más de un producto comercial, el valor HLB que se proporciona en las Tablas es el valor reportado para uno de los productos comerciales, un promedio aproximado de los valores reportados, o un valor que, a juicio de los presentes inventores, es más confiable. Se debe enfatizar que la invención no está limitada a los surfactantes proporcionados en las siguientes Tablas, las cuales muestran listas representativas, pero no exclusivas, de los surfactantes disponibles. 1. Ácidos Grasos Polietoxilados Aunque el polietilenglicol (PEG) mismo no funciona como un surfactante, una variedad de esteres de ácidos grasos de PEG tienen propiedades surfactantes útiles. Entre los monoésteres de ácidos grasos de PEG, los esteres de ácido laúrico, ácido oleico y ácido esteárico son los más útiles. Entre los surfactantes de la Tabla 1, los surfactantes hidrófilos preferidos incluyen laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, oleato de PEG-9, laurato de PEG- 10, oleato de PEG-10, laurato de PEG-12, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, laurato de PEG-20 y oleato de PEG-20. Los ejemplos de surfactantes de monoéster de ácido graso polietoxilado que son comercialmente disponibles se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Surfactantes de Monoésteres de Ácidos Grasos de PEG Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Monolaurato de PEG 4-100 Crodet serie L (Croda) >9 Monooleato de PEG 4-100 Crodet serie O (Croda) >8 Monoestearato de PEG 4-100 Crodet serie S (Croda), Serie Myrj (Atlas/ICI) >6 Diestearato de PEG 400 Cithrol serie 4DS (Croda) >10 Monolaurato de PEG 100, 200, 300 Cithrol serie ML (Croda) >10 Monooleato de PEG 100, 200, 300 Cithrol serie MO (Croda) >10 Dioleato de PEG 400 Cithrol serie 4DO (Croda) >10 Monoestearato de PEG 400-1000 Cithrol serie MS (Croda) >10 Estearato de PEG-1 Nikkol MYS-1 EX (Nikko), Coster K1 (Condea) 2 Estearato de PEG-2 Nikkol MYS-2 (Nikko) 4 Oleato de PEG-2 Nikkol MYO-2 (Nikko) 4.5 Laurato de PEG-4 Mapeg 200 ML (PPG), Kessco PEG 200 ML 9.3 (Stepan), LIPOPEG 2L (LIPO Chem.) Oleato de PEG-4 Mapeg 200 MO (PPG), KEssco PEG200 MO 8.3 (Stepan) Estearato de PEG-4 Kessco PEG 200 MS (Stepan), Hodag 20 S 6.5 (Calgene), Nikkol MYS-4 (Nikko) Estearato de PEG-5 Nikkol TMGS-5 (Nikko) 9.5 Oleato de PEG-5 Nikkol TMGO-5 (Nikko) 9.5 Oleato de PEG-6 Algon OL 60 (Auschem SpA), Kessco PEG 300 8.5 MO (Stepan), Nikkol MYO-6 (Nikko), Emulgante A6 (Condea) Oleato de PEG-7 Algon OL 70 (Auschem SpA) 10.4 Laurato de PEG-6 Kessco PEG300 ML (Stepan) 11.4 Laurato de PEG-7 Lauridac 7 (Condea) 13 Estearato de PEG-6 Kessco PEG300 MS (Stepan) 9.7 Laurato de PEG-8 Mapeg 400 ML (PPG), LIPOPEG 13 4DL (Lipo Chem.) Oleato de PEG-8 Mapeg 400 MO (PPG), Emulgante A8 (Condea) 12 Estearato de PEG-8 Mapeg 400 MS (PPG), Myrj 45 12 Oleato de PEG-9 Emulgante A9 (Condea) >10 Estearato de PEG-9 Cremophor S9 (BASF) >10 Laurato de PEG-10 Nikkol MYL-10 (Nikko), Lauridac 10 (Croda) 13 Oleato de PEG-10 Nikkol MYO-10 (Nikko) 11 Estearato de PEG-10 NikkolMYS-10 (Nikko), Coster K100 (Condea) 11 Laurato de PEG-12 Kessco PEG 600 ML (Stepan) 15 Oleato de PEG-12 Kessco PEG 600 MO (Stepan) 14 Ricinoleato de PEG-12 (CAS #9004-97-1 ) >10 Estearato de PEG-12 Mapeg 600 MS (PPG), Kessco PEG 600 MS 14 (Stepan) Estearato de PEG-15 Mlkkol TMGS-15 (Nikko), Koster K15 (Condea) 14 Oleato de PEG-15 Nikkol TMGO-15 (Nikko) 15 Laurato de PEG-20 Kessco PEG 1000 ML (Stepan) 17 Oleato de PEG-20 Kessco PEG 1000 MO (Stepan) 15 Estearato de PEG-20 Mapeg 1000 MS (PPG), Kessco PEG 1000 16 MS (Stepan), Myrj 49 Estearato de PEG-25 Nikkol MYS-25 (Nikko) 15 Laurato de PEG-32 Kessco PEG 1540 ML (Stepan) 16 Oleato de PEG-32 Kessco PEG 1540 MO (Stepan) 17 Estearato de PEG-32 Kessco PEG 1540 MS (Stepan) 17 Estearato de PEG-30 Myrj 51 >10 Laurato de PEG-40 Crodet L40 (Croda) 17.9 Oleato de PEG-40 Crodet O40 (Croda) 17.4 Estearato de PEG-40 Myrj 52, Emerest 2715 (Henkel, Nikkol MYS-40 >10 (Nikko) Estearato de PEG-45 Nlkkol MYS-45 (Nikko) 18 Estearato de PEG-50 Myrj 53 >10 Estearato de PEG-55 Nikkol MYS-55 (Nikko) 18 Oleato de PEG-100 Crodet 0-100 (Croda) 18.8 Estearato de PEG-100 Myrj 59, Arlacel 165 (ICI) 19 Oleato de PEG-200 Albunol 200 MO (Taiwan Surf.) >10 Oleato de PEG-400 LACTOMUL (Henkel), Albunol 400 MO >10 (Taiwan Surf.) Oleato de PEG-600 Albunol 600 MO (Taiwan Surf.) >10 2. Diésteres de Ácidos Grasos de PEG Los diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol también son adecuados para el uso como surfactantes en las composiciones de la presente invención. Entre los surfactantes de la Tabla 2, los surfactantes hidrófilos preferidos incluyen dilaurato de PEG-20, dioleato de PEG-20, diestearato de PEG-20, dilaurato de PEG-32 y dioleato de PEG-32. Los diésteres de ácidos grasos de PEG representativos se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 Surfactantes de Diésteres de Ácidos Grasos de PEG Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Dilaurato de PEG-4 Mapeg 200 DL (PPG), Kessco PEG 200 DL (Stepan), LIPOPEG 2-DL (Lipo Chem.) 7 Dioleato de PEG-4 Mapeg 200 DO (PPG) 6 Diestearato de PEG-4 Kessco 200 DS (Stepan) 5 Dilaurato de PEG-6 Kessco PEG 300 DL (Stepan) 9.8 Dioleato de PEG-6 Kessco PEG 300 DO (Stepan) 7.2 Diestearato de PEG-6 Kessco PEG 300 DS (Stepan) 6.5 Dilaurato de PEG-8 Mapeg 400 DL (PPG), Kessco PEG 400 DL 11 (Stepan), LIPOPEG 4 DL (Lipo Chem.) Dioleato de PEG-8 Mapeg 400 DO (PPG), Kessco PEG 400 DO 8.8 (Stepan), LIPOPEG 4 DO (Lipo Chem.) Diestearato de PEG-8 Mapeg 400 DS (PPG), CDS 400 (Nikkol) 11 Dipalmitato de PEG-10 Polyaldo 2PKFG >10 Dilaurato de PEG-12 Kessco PEG 600 DL (Stepan) 11.7 Diestearato de PEG-12 Kessco PEG 600 DS (Stepan) 10.7 Dioleato de PEG-12 Mapeg 600 DO (PPG), Kessco 600 DO (Stepan) 10 Dilaurato de PEG-20 Kessco PEG 1000 DL (Stepan) 15 Dioleato de PEG-20 Kessco PEG 1000 DO (Stepan) 13 Diestearato de PEG-20 Kessco PEG 1000 DS (Stepan) 12 Dilaurato de PEG-32 Kessco PEG 1540 DL (Stepan) 16 Dioleato de PEG-32 Kessco PEG 1540 DO (Stepan) 15 Diestearato de PEG-32 Kessco PEG 1540 DS (Stepan) 15 Dioleato de PEG-400 Cithrol serie 4DO (Croda) >10 Diesterato de PEG-400 Cithrol serie 4DS (Croda) >10 3. Mezclas de Mono- y Di -ésteres de Ácidos Grasos de PEG En general, las mezclas de surfactantes también son útiles en la presente invención, inclusive las mezclas de dos o más productos surfactantes comerciales . Varios esteres de ácidos grasos de PEG son promovidos comercialmente como mezclas o mono- y diésteres. Las mezclas representativas de surfactantes se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3 Mezclas de Mono- y Diésteres de Ácidos Grasos de PEG Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Mono, dilaurato de Kessco mono, dilaurato de PEG 200-6000 (Stepan) N/A PEG 4-150 Mono, dioleato de Kessco mono, dioleato de PEG 200-6000 (Stepan) N/A PEG 4-150 Mono, diestearato de Kessco mono, diestearato de PEG 200-6000 (Stepan) N/A PEG 4-150 4. Esteres de Ácidos Grasos de Glicerol de Polietilenglicol Los esteres de ácidos grasos de glicerol de PEG adecuados se muestran en la Tabla 4. Entre los surfactantes de la Tabla, los surfactantes hidrófilos preferidos son laurato de glicerilo de PEG-20, laurato de glicerilo de PEG-30, laurato de glicerilo de PEG-40, oleato de glicerilo de PEG-20 y oleato de glicerilo de PEG-30.

TABLA 4 Esteres de Ácidos Grasos de Glicerol de PEG Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Laurato de glicerilo de PEG-20 Tagat L (Goldschmidt) 16 Laurato de glicerilo de PEG-30 Tagat L2 (Goldschmidt) 16 Laurato de glicerilo de PEG- 15 Glycerox serie L (Croda) 15 Estearato de glicerilo de PEG-40 Glycerox serie L (Croda) 15 Estearato de glicerilo de PEG-20 Capmul EMG (ABITEC), Aldo MS-20 KFG 13 (Lonza) Oleato de Glicerilo de PEG-20 Tagat 0 (Goldschmidt) >10 Oleato de Glicerilo de PEG-30 Tagat 02 (Goldschmidt) >10 . Productos de Transesterificación de Alcohol - Acei te Un gran número de surfactantes de diferentes grados de hidrofobicidad o hidrofilicidad se pueden preparar por medio de la reacción de alcoholes o polialcbholes con una variedad de aceites naturales y/o hidrogenados . Mucho más comúnmente, los aceites utilizados son aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado o un aceite vegetal comestible tal como aceite de maíz, aceite de olivo, aceite de cacahuate, aceite de corazón de palma, aceite de corazón de albaricoque o aceite de almendra. Los alcoholes preferidos incluyen glicerol, sorbitol y pentaeritritol. Entre estos surfactantes transesterificados de alcohol-aceite los surfactantes hidrófilos preferidos son aceite de ricino con PEG-35 (Incrocas-Sd^) , aceite de ricino hidrogenado con PEG-40 (Cremophor RH 40^) , trioleato de PEG-25 (TAGAT TO^) , glicéridos de maíz de PEG-60 (Crovol M70MR) , aceite de almendra con PEG-60 (Crovol A70MR) , aceite de corazón de palma con PEG-40 (Crovol PK70R) , aceite de ricino con PEG-50 (Emalex C-50MR) , aceite de ricino hidrogenado con PEG-50 (Emalex HC-50MR) , glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-8 (LabrasolMR) y glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-6 (Softigen 767MR) . Los surfactantes hidrófobos preferidos en esta clase incluyen aceite de ricino hidrogenado con PEG-5, aceite de ricino hidrogenado con PEG-7, aceite de ricino hidrogenado con PEG- 9, aceite de maíz con PEG (Labrifil M 2125 CS*^) , aceite de almendra con PEG-6 (Labrifil M 1944 CS™1) , aceite de olivo con PEG-6 (Labrifil M 1980 CS™1) , aceite de cacahuate con PEG-6 (Labrifil M 1969 CSMR) , aceite de corazón de palma hidrogenado con PEG-6 (Labrifil M 2130 BS"**1) , trioleina de PEG-6 (Labrifil b M 2735 CS1 ) , aceite de maíz con PEG-8 (Labrifil WL 2609 BS™1) , glicéridos de maíz de PEG-20 (Crovel M40MR) y glicéridos de almendra de PEG-20 (Crovel A40MR) . Se reporta que los últimos dos surfactantes tienen valores HLB de 10 , lo cual se considera generalmente que es la línea limítrofe aproximada entre los surfactantes hidrófilos e hidrófobos. Para los propósitos de la presente invención, esos dos surfactantes se consideran hidrófobos.

Los surfactantes representativos de esta clase que son adecuados para el uso en la presente invención se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5 Productos de Transesterificación de Aceites y Alcoholes Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Aceite de ricino con PEG-3 Nikkol CO-3 (Nikko) 3 Aceite de ricino con PEG-5, 9 y 16 ACCONON serie CA (ABITEC) 6-7 Aceite de ricino con PEG-20 Emalex C-20 (Nihon Emulsión), Nikkol CO-20 11 Aceite de ricino con PEG-23 Emulgante EL23 >10 Aceite de ricino con PEG-30 Emalex C-30 (Nihon Emulsión), Alkamuls 11 EL 620 (Rhone-Poulenc), Incrocas 30 (Croda) Aceite de ricino con PEG-35 Cremophor EL y EL-P (BASF), Emulphor EL, N/A lncrocas-35 (Croda), Emulgin RO 35 (Henkel) Aceite de ricino con PEG-38 Emulgante EL 65 (Condea) Aceite de ricino con PEG-40 Emalex C-40 (Nihon Emulsión), Alkamuls EL 719 13 (Rhone-Poulenc) Aceite de ricino con PEG-50 Emalex C-50 (Nihon Emulsión) 14 Aceite de ricino con PEG-56 Eumulgin PRT 56 (Pulcra SA) >10 Aceite de ricino con PEG-60 Nikkol CO-60TX (Nikko) 14 Aceite de ricino con PEG-100 Thornley > 10 Aceite de ricino con PEG-200 Eumulgin PRT 200 (Pulcra SA) > 10 Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO-5 (Nikko) 6 con PEG-5 Aceite de ricino hidrogenado Simusol 989 (Seppic), Cremophor W07 (BASF) 6 con PEG-7 Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO-10 (Nikko) 6.5 con PEG-10 Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO-20 (Nikko) 11 con PEG-20 Aceite de ricino hidrogenado Simulsol 1292 (Seppic), Cerex ELS 250 11 con PEG-25 (Auschem SpA) Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO-30 (Nikko) 11 con PEG-30 Aceite de ricino hidrogenado Cremophor RH 40 (BASF), Croduret (Croda), 13 con PEG-40 Emulgin HRE 40 (Henkel) Aceite de ricino hidrogenado Cerex ELS 450 (Auschem Spa) 14 con PEG-45 Aceite de ricino hidrogenado Emalex HC-50 (Nihon Emulsión) 14 con PEG-50 Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO060 (Nikko); Cremophor 15 con PEG-60 RH 60 (BASF) Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO-80 (Nikko) 15 con PEG-80 Aceite de ricino hidrogenado Nikkol HCO-100 (Nikko) 17 con PEG-100 Aceite de maíz con PEG-6 Labrafil M 2125 CS (Gattefosse) 4 Aceite de almendra con PEG-6 Labrafil M 1966 CS (Gattefosse) 4 Aceite de corazón de albaricoque Labrafil M 1944 CS (Gattefosse) con PEG-6 Aceite de olivo con PEG-6 Labrafil M 1980 CS (Gattefosse) 4 Aceite de cacahuate con PEG-6 Labrafil M 1969 CS (Gattefosse) 4 Aceite de palma hidrogenado Labrafil M 2130 BS (Gattefosse) 4 con PEG-6 Aceite de corazón de palma Labrafil M 2130 CS (Gattefosse) con PEG-6 Trioleína de PEG-6 Labrafil M 2735 CS (Gattefosse) 4 Aceite de maíz con PEG-8 Labrafil WL 2609 BS (Gattefosse) 6-7 Glicéridos de maíz de PEG-20 Crovol M40 (Croda) 10 Glicéridos de almendra de PEG-20 Crovo A40 (Croda) 10 Trioleato de PEG-25 TAGAT TO (Goldschmidt) 11 Aceite de corazón de palma Crovol PK-70 >10 con PEG-40 Glicéridos de maíz de PEG-60 Crovol M70 (Croda) 15 Glicéridos de almendra de PEG-60 Crovol A70 (Croda) 15 Glicéridos caprílicos/cápricos Labrafac Hydro (Gattefosse) 4-5 de PEG-4 Glicéridos caprílicos/cápricos Labrasol (Gattefosse), Labrafac CM 10 (Gattefosse) >10 de PEG-8 Glicéridos caprílicos/cápricos SOFTIGEN 767 (Huís), Glycerox 767 (Croda) 19 de PEG-6 Glicérido de lauroil macrogol-32 GELUCIRE 44/14 (Gattefosse) 14 Glicérido de estearoil macrogol GELUCIRE 50/13 (Gattefosse) 13 Mono, di, tri, tetraésteres de SorbitolGlyceride (Gattefosse) <10 aceites vegetales y sorbitol Tetraisoestearato de pentaeritritilo Crodamol PTIS (Croda) <10 Diestearato de pentaeritritilo Albunol DS (Taiwan Surf.) >10 Tetraoleato de pentaeritritilo Liponato PO-4 (Lipo Chem.) >10 Tetraestearato de pentaeritritilo Liponato PS-4 (Lipo Chem.) <10 Tetracaprilato/tetracaprato de Liponato PE-810 (Lipo Chem.), <10 pentaeritritilo Crodamol PTC (Croda) Tetraoctanoato de pentaeritritilo Nikkol Pentarato 408 (Nikko) También están incluidas como aceites en esta categoría de surfactantes las vitaminas solubles en aceite, tales como las vitaminas A, D, E, K, etcétera. De esta manera, los derivados de estas vitaminas tales como succinato de PEG-100 de tocoferilo (TPGS, disponible de Eastman) , también son surfactantes adecuados . 6. Ácidos Grasos Poliglicerilados Los esteres de poliglicerol de ácidos grasos también son surfactantes adecuados para la presente invención. Entre los esteres de ácidos grasos de poliglicerilo, los surfactantes hidrófobos preferidos incluyen oleato de poliglicerilo (Plurol 01eiqueMR) , dioleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGDOMR) y trioleato de poliglicerilo-10. Los surfactantes hidrófilos preferidos incluyen laurato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-LMR) , oleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-0MR) y mono, dioleato de poliglicerilo-10 (Caprool PEG 860MR) . Los polirricinoleatos de poliglicerilo (PolymulsMR) también son surfactantes hidrófilos e hidrófobos preferidos. Los ejemplos de los esteres de poliglicerilo adecuados se muestran en la Tabla 6.

TABLA 6 Ácidos Grasos Poliqlicerilados Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Estearato de poliglicerilo-2 Nikkol DGMS (Nikko) 5-7 Oleato de poliglicerilo-2 Nikkol DGMO (Nikko) 5-7 Isoestearato de poliglicerilo-2 Nikkol DGMIS (Nikko) 5-7 Oleato de poliglicerilo-3 Caprol 3GO (ABITEC), Drewpol 3-1-0 6.5 (Stepan) Oleato de poliglicerilo-4 Nikkol Tetraglyn 1-0 (Nikko) 5-7 Estearato de poliglicerilo-4 Nikkol Tetraglyn 1-S (Nikko) 5-6 Oleato de poliglicerilo-6 Drewpol 6-1-0 (Stepan), Nikkol 9 Hexaglyn 1-0 (Nikko) Laurato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-L (Nikko) 15 Oleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-0 (Nikko) 14 Estearato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-S (Nikko) 12 Ricinoleato de poliglicerilo-6 Nikkol Hexaglyn PR-15 (Nikko) >8 Linoleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-LN (Nikko) 12 Pentaoleato de poliglicerilo-6 Nikkol Hexaglyn 5-0 (Nikko) <10 Dioleato de poliglicerilo-3 Cremophor G032 (BASF) <10 Diestearato de poliglicerilo-3 Cremophor GS32 (BASF) <10 Pentaoleato de poliglicerilo-4 Nikkol Tetraglyn 5-0 (Nikko) <10 Dioleato de poliglicerilo-6 Caprol 6G20 (ABITEC); Hodag PG0-62, 8.5 (Calgene) PLUROL OLEIQUE CC 497 (Gattefosse) Dioleato de poliglicerilo-2 Nikkol DGDO (Nikko) 7 Trioleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 3-0 (Nikko) 7 Pentaoleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 5-0 (Nikko) 3.5 Septaoleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 7-0 (Nikko) 3 Tetraoleato de poliglicerilo-10 Caprol 10G40 (ABITEC; Hodag PGO-62 (CALGENE), Drewpol 10-4-O (Stepan) Decaisoestearato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 10-IS (Nikko) <10 Decaoleato de poliglicerilo-101 Drewpol 10-1 O-O (Stepan), Caprol 10G1 OO 3.5 (ABITEC), Nikkol Decaglyn 10-O Mono, dioleato de poliglicerilo-10 Caprol PGE 860 (ABITEC) 11 Poliricinoleato de poliglicerilo-10 Polymuls (Henkel) 3-20 7. Esteres de Ácidos Grasos de Propilenglicol Los esteres de propilenglicol y ácidos grasos son surfactantes adecuados para el uso en la presente invención. En esta clase de surfactantes, los surfactantes hidrófobos preferidos incluyen monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol FCCMR) , ricinoleato de 9 propilenglicol (PropymulsMR) , monooleato de propilenglicol (Myverol P-06MR) , dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Captex 200MR) y dioctanoato de propilenglicol (Captex 800MR) . Los ejemplos de surfactantes de esta clase se proporcionan en la Tabla 7.

TABLA 7 Esteres de Ácidos Grasos de Propilenqlicol Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Monocaprilato de propilenglicol Capryol 90 (Gattefosse), <10 Nikkol Sefsol 218 (Nikko) Monolaurato de propilenglicol Lauroglicol 90 (Gattefosse), Lauroglicol <10 FCC (Gattefosse) Oleato de propilenglicol Lutrol OP2000 (BASF) <10 Miristato de propilenglicol Mirpyl <10 Monoestearato de propilenglicol ADM PGME-03 (ADM), LIPO PGMS 3-4 (Lipo Chem.), Aldo PGHMS (Lonza) Estearato de hidroxilo de propilenglicol <10 Ricinoleato de propilenglicol PROPYMULS (Henkel) <10 Isoestearato de propilenglicol <10 Monooleato de propilenglicol Myverof P-06 (Eastman) <10 Dicaprilato/dicaprato Captex 200 (ABITEC), Migiyol 840 (Huís), <6 de propilenglicol Neobee M-20 (Stepan) Dioctanoato de propilenglicol Captex 800 (ABITEC) <6 Caprilato/caprato de propilenglicol LABRAFAC PG (Gattefosse) >6 Dilaurato de propilenglicol >6 Diestearato de propilenglicol Kessco PGDS (Stepan) >6 Dicaprilato de propilenglicol Nikkol Sefsol 228 (Nikko) >6 Dicaprato de propilenglicol Nikkol PDD (Nikko) 8. Mezclas de Esteres de Propilenglicol -Esteres de Glicerol En general, Las mezclas de surfactantes también son adecuadas para el uso en la presente invención. En particular, las mezclas de esteres de ácidos grasos de propilenglicol y esteres de ácidos grasos de glicerol son adecuadas y son comercialmente disponibles. Una mezcla preferida está compuesta de los esteres de ácido oleico de propilenglicol y glicerol (Arlacel 186MR) . Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 8.

TABLA 8 Esteres de Ácidos Grasos de Glicerol/Propilenqlicol 7/26 Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Oleico ATMOS 300, ARLACEL 186 (ICI) 3-4 Esteárico ATMOS 150 3-4 9. Mono- Diglicéridos Una clase particularmente importante de surfactantes es la clase de mono- y diglicéridos. Estos surfactantes son generalmente hidrófobos . Los surfactantes hidrófobos preferidos en esta clase de compuestos incluyen monooleato de glicerilo (PeceolMR) , ricinoleato de glicerilo, laurato de glicerilo, dilaurato de glicerilo (Capmul GDL™1) , dioleato de glicerilo (Capmul GDO"11) , mono/dioleato de glicerilo (Capmul GMO-KMR) , caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM^) , mono/diglicéridos de ácido caprílico (Imwitor 988™") y monoglicéridos mono- y diacetilados (Myvacet 9-45*^) . Los ejemplos de estos surfactantes se proporcionan en la Tabla 9.

TABLA 9 Surfactantes de Mono- v Diqlicéridos Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Monopalmitoleina (C 16:1 ) (Larodan) <10 Monoelaidina (C18:l) (Larodan) <10 Monocaproina (C6) (Larodan) <10 Monocaprilina (Larodan) <10 Monocaprina (Larodan) <10 Monolaurina (Larodan) <10 Monomiristato de glicerilo (C14 4)) Nikkol MGM (Nikko) 3-4 Monooleato de glicerilo (C18:1 1 )) PECEOL (Gattefosse), Hodag GMO-D, 3-4 Nikkol MGO (Nikko) Monooleato de glicerilo serie RYLO (Danisco), serie DIMODAN (Danisco), EMULDAN (Danisco), ALDO MO FH (Lonza), Kessco GMO (Stepan), serie MONOMULS (Henkel).TEGIN O, DREWMULSE GMO (Stepan), Atlas G-695 (ICI), GMOrphic 80 (Eastman), ADM DMG-40, 70 y 100 (ADM), Myverol (Eastman) Mono-oleato/linoleato de glicerilo OLICINI (Gattefosse) 3-4 Monolineato de glicerilo Maisine (Gattefosse), MYVEROL 18-92, Myverol 18-06 (Eastman) Ricinoleato de glicerilo Softigen 701 (Huís), HODAG GMR-D 6 (Calgene), ALDO MR (Lonza) Monolaurato de glicerilo ALDO MLD (Lonza), Hodag GML 6.8 (Calgene) Monopalmitato de glicerilo Emalex GMS-P (Nihon) 4 Monoestearato de glicerilo Capmul GMS (ABITEC), Myvaplex, 5-9 IMWITOR 191 (Huís), CUTINA GMS, Aldo MS (Lonza), Nikkol serie MGS (Nikko) Mono-, dioleato de glicerilo Capmul GMO-K (ABITEC) <10 Ácido palmítico/esteárico de Glicerilo CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18 <10 Acetato de glicerilo Lamegin EE (Gunau GmbH) <10 Laurato de glicerilo Imwitor 312 (Huís), Monoluls 90-45 4 (Grunau GmbH), Aldo MLD (Lonza) Citrato/lactato/oleato/linoleato Imwitor 375 (Huís) <10 de glicerilo Caprilato de glicerilo Imwitor 308 (Huís), Capmul MCMS 5-6 (ABITEC) Caprilato/caprato de glicerilo Capmul MCM (ABITEC) 5-6 Mono, diglicéridos de ácido caprílico Imwitor 988 (Huís) 5-6 Glicéridos de ácido caprílico/cáprico Imwitor 742 (Huís) <10 Mono- y monoglicéridos Myvacet 9-45, Myvacet 9-40, Myvacet 9-08 3.8-4 (Eastman), Lamegin (Grunau) Monoestearato de glicerilo Aldo MS, Arlacel 129 (ICI), LIPO GMS 4.4 (Lipo Chem.), Imwitor 191 (Huís), Myvaplex (Eastman) Esteres de ácido láctico de mono, LAMEGIN GLP (Henkel) <10 diglicéridos Dicaproina (C6) (Larodan) <10 Dacaprina (C10) (Larodan) <10 Dioctanoina (C8) (Larodan) <10 Dimiristina (C 14) (Larodan) <10 Dipalmitina (C16) (Larodan) <10 Distearina (Larodan) <10 Dilaurato de glicerilo (C12) Capmul GDL (ABITEC) 3-4 Dioleato de glicerilo Capmul GDO (ABITEC) 3-4 Esteres de glicerilo de ácidos grasos GELUCIRE 39/01 (Gattefosse), GELUCIRE 43/01 (Gattefosse), GELUCIRE 37/06 6 (Gattefosse) Dipalmitoleina (C16:1 ) (Larodan) <10 1 ,2 y 1 ,3-dioleina (C18:1 ) (Larodan) <10 Dielaidina (C18:1 ) (Larodan) <10 Dilinoleina (C18:2) (Larodan) <10 10. Esterol y Derivados de Esterol Los esteróles y los derivados de esteróles son surfactantes adecuados para el uso en la presente invención. Estos surfactantes pueden ser hidrófilos o hidrófobos. Los derivados preferidos incluyen los derivados de polietilenglicol. Un surfactante hidrófobo preferido en esta clase es el colesterol. Un surfactante hidrófilo preferido en esta clase es el éter de colesterol de PEG-24 (Solulan C-24MR) . Los ejemplos de surfactantes de esta clase se muestran en la Tabla 10.

- TABLA 10 Surfactante de Esterol y Derivado de Esterol Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Colesterol, sitoesterol, lanoesterol <10 Éter de colesterol de PEG-24 Solulan C-24 (Amerchol) >10 Colestanol de PEG-30 Nikkol DHC (Nikko) >10 Fitoesterol serie GENEROL (Henkel) <10 Fitoesterol de PEG-25 Nikkol BPSH-25 (Nikko) >10 Esterol de soya de PEG-5 Nikkol BPS-5 (Nikko) <10 Esterol de soya de PEG-10 Nikkol BPS-10 (Nikko) <10 Esterol de soya de PEG-20 Nikkol BPS-20 (Nikko) <10 Esterol de soya de PEG-30 Nikkol BPS-30 (Nikko) >10 11. Esteres de Ácidos Grasos de Sorbi tan de Polietilenglicol Una variedad de esteres de ácidos grasos de sorbitan de PEG está disponible y es adecuada para el uso como surfactantes en la presente invención. En general, estos surfactantes son hidrófilos, aunque se pueden utilizar varios surfactantes hidrófobos de esta clase. Entre los esteres de ácidos grasos de sorbitan de PEG, los surfactantes hidrófilos preferidos incluyen monolaurato de sorbitan de PEG-20 (Tween-20MR) , monoestearato de sorbitan de PEG-20 (Tween-60MR) y monooleato de sorbitan de PEG-20 (Tween-80MR) . Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 11. TABLA 11 Esteres de Ácidos Grasos de PEG-Sorbitan Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Laurato de sorbitan de PEG-10 Liposorb L-10 (Lipo Chem.) >10 Monolaurato de sorbitan de PEG-20 Tween-20 (Atlas/ICI), Crillet 1 (Croda), 17 DACOL MLS 20 (Condea) Monolaurato de sorbitan de PEG-4 Tween-21 (Atlas/ICI), Crillet 11 (Croda) 13 Monolaurato de sorbitan de PEG-80 Hodag PSML-80 (Calgene); T-Maz 28 >10 Sorbitan de PEG-6 Nikkol GL-1 (Nikko) 16 Monopalmitato de sorbitan de PEG-20 Tween 40 (Atlas/ICI), Crillet 2 (Croda) 16 Monoestearato de sorbitan de PEG-20 Tween-60 (Atlas/ICI), Crillet 3 (Croda) 15 Monoestearato de sorbitan de PEGA Tween-61 (Atlas/ICI), Crillet 31 (Croda) 9.6 Monoestearato de sorbitan de PEG-8 DACOL MSS (Condea) >10 Monoestearato de sorbitan de PEG-6 Nikkol TS106 (Nikko) 11 Triestearato de sorbitan de PEG-20 Tween-65 (Atlas/ICI), Crillet 35 (Croda) 11 Tetraestearato de sorbitan de PEG-6 Nikkol GS-6 (Nikko) 3 Tetraestearato de sorbitan de PEG-60 Nikkol GS-460 (Nikko) 13 Monooleato de sorbitan de PEG-5 Tween-81 (Atlas/ICI), Crillet 41 (Croda) 10 Monooleato de sorbitan de PEG-6 Nikkol TO-106 (Nikko) 10 Monooleato de sorbitan de PEG-20 Tween-80 (Atlas/ICI), Crillet 4 (Croda) 15 Oleato de sorbitan de PEG-40 Emalex ET 8040 (Nihon Emulsión) 18 Trioleato de sorbitan de PEG-20 Tween-85 (Atlas/ICI), Crillet 45 (Croda) 11 Tetraoleato de sorbitan de PEG-6 Nikkol GO-4 (Nikko) 8.5 Tetraoleato de sorbitan de PEG-30 Nikkol G-430 (Nikko) 12 Tetraoleato de sorbitan de PEG-40 Nikkol GO-440 (Nikko) 13 Monoisoestearato de sorbitan de PEG-20 Tween- 120 (Atlas/ICI), Crillet 6 (Croda) >10 Hexaoleato de sorbitol de PEG Atlas G-1086 (ICI) 10 Hexaestearato de sorbitol de PEG-6 Nikkol GS-6 (Nikko) 3 12. Éteres Alquílicos de Polietilenglicol Los éteres de polietilenglicol y los alcoholes alquílicos son surfactantes adecuados para el uso en la presente invención. Los éteres hidrófobos preferidos incluyen éter oleílico de PEG-3 (Volpo 3MR) y éter laurílico de PEG-4 (Brij 30MR) . Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 12.

TABLA 12 Éteres Alquílicos de Polietilenglicol Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Éter oleílico de PEG-2, olet-2 Brij 92/93 (Atias/ICI) 4.9 Éter oleílico de PEG-3, olet-3 Volpo 3 (Croda) <10 Éter oleílico de PEG-5, olet-5 Volpo 5 (Croda) <10 Éter oleílico de PEG-10, olet-10 Volpo 10 (Croda), Brij 96/97 (Atlas/ICI) 12 Éter oleílico de PEG-20, olet-20 Volpo 20 (Croda), Brij 98/99 (Atlas/ICI) 15 Éter laurílico de PEG-4, lauret-4 Brij 30 (Atlas/ICI) 9.7 Éter laurílico de PEG-9 >10 Éter laurílico de PEG-23, lauret-23 Brij 35 (Atlas/ICI) 17 Éter cetílico de PEG-2 Brij 52 (ICI) 5.3 Éter cetílico de PEG-10 Brij 56 (ICI) 13 Éter cetílico de PEG-20 Brij 58 (ICI) 16 Éter estearílico de PEG-2 Brij 72 (ICI) 4.9 Éter estearílico de PEG-10 Brij 76 (ICI) 12 Éter estearílico de PEG-20 Brij 78 (ICI) 1 Éter estearílico de PEG-100 Brij 100 (ICI) >10 13 . Esteres de Azúcar Los esteres de azúcar son surfactantes adecuados para el uso en la presente invención. Los surfactantes hidrófilos preferidos en esta clase incluyen monopalmitato de sacarosa y monolaurato de sacarosa. Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 13.

TABLA 13 Surfactantes de Éster de Azúcar Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Diestearato de sacarosa SUCRO ESTER 7 (Gattefosse), Crodesta 3 F-10 (Croda) Diestearato/monoestearato de SUCRO ESTER 11 (Gattefosse), Crodesta 12 sacarosa F-110 (Croda) Dipalmitato de sacarosa 7.4 Monostearato de sacarosa Crodesta F-160 (Croda) 15 Mono-palmitato de sacarosa SUCRO ESTER 15 (Gattefosse) >10 Monolaurato de sacarosa Monolaurato de sacarosa 1695 (Mitsubishi-Kasei) 15 14 . Fenoles Alquilicos de Polietilenglicol Varios surfactantes hidrófilos de fenol alquílico de PEG están disponibles y son adecuados para el uso en la presente invención. Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 14.

TABLA 14 Surfactantes de Fenoles Alquílicos de Polietilenqlicol Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Fenol nonílico de PEG-10-100 Tritón serie X (Rohm & Haas), Igepal serie CA >10 (GAF, EUA), Antarox serie CA (GAF, UK) Éter de fenol octílico de PEG-15-100 Tritón serie N (Rohm & Haas), Igepal serie CO >10 (GAF, EUA), Antarox serie CO (GAF, UK) 15. Copolímeros de loqrue de Polioxietileno-Pol i oxipropi 1 eno Los copolímeros de bloque de POE-POP son una clase única de surfactantes poliméricos. La estructura única de los surfactantes, con las porciones POE hidrófilo y POP hidrófobo en relaciones y posiciones bien definidas, proporciona una amplia variedad de surfactantes que son adecuados para el uso en la presente invención. Estos surfactantes- están disponibles bajo varios nombres comerciales que incluyen la serie Synperonic PE (ICI) ; serie PluronicMR (BASF) , EmkalyxMR, LutrolMR (BASF) , SupronicMR, MonolanMR, PluracareMR y PlurodacR. El término genérico para estos polímeros es "poloxámero" (CAS 9003-11-6) . Estos polímeros tienen la fórmula: HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH donde "a" y "b" representan el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente. Los surfactantes hidrófilos preferidos de esta clase incluyen los Poloxámeros 108, 188, 217, 238, 288, 338 y 407. Los surfactantes hidrófobos preferidos en esta clase incluyen los Poloxámeros 124, 182, 183, 212, 331 y 335. Los ejemplos de surfactantes adecuados de esta clase se muestran en la Tabla 15. Puesto que los compuestos son ampliamente disponibles, las fuentes comerciales no se listan en la Tabla. Los compuestos se listan por el nombre genérico, con los valores "a" y "b" correspondientes.

TABLA 15 Copolímeros de Bloque de POE-POP valores a , b en Compuesto HO(C2r-l40)a(C3He?O)b(C '2H40)aH HLB Poloxámero 105 a = 11 b = 16 8 Poloxámero 108 a = 46 b = 16 >10 Poloxámero 122 a = 5 b = 21 3 Poloxámero 123 a = 7 b = 21 7 Poloxámero 123 a = 11 b = 21 >7 Poloxámero 181 a = 3 b = 30 Poloxámero 182 a = 8 b = 30 Poloxámero 183 a = 10 b = 30 Poloxámero 184 a = 13 b = 30 Poloxámero 185 a = 19 b = 30 Poloxámero 188 a = 75 b = 30 29 Poloxámero 212 a = 8 b = 35 Poloxámero 215 a = 24 b = 35 Poloxámero 217 a = 52 b = 35 Poloxámero 231 a = 16 b = 39 Poloxámero 234 a = 22 b = 39 Poloxámero 235 a = 27 b = 39 Poloxámero 237 a = 62 b = 39 24 Poloxámero 238 a = 97 b = 39 Poloxámero 282 a = 10 b = 47 Poloxámero 284 a = 21 b = 47 Poloxámero 288 a = 122 b = 47 >10 Poloxámero 331 a = 7 b = 54 0.5 Poloxámero 333 a = 20 b = 54 Poloxámero 334 a = 31 b = 54 Poloxámero 335 a = 38 b = 54 Poloxámero 338 a = 128 b = 54 Poloxámero 401 a = 6 b = 67 Poloxámero 402 a = 13 b = 67 Poloxámero 403 a = 21 b = 67 Poloxámero 407 a = 98 b = 67 16. Esteres de Ácidos Grasos de Sorbi tan Los esteres de sorbitan de ácidos grasos son surfactantes adecuados para el uso en la presente invención. Entre estos esteres, los surfactantes hidrófobos preferidos incluyen monolaurato de sorbitan (Arlacel 20MR) , monopalmitato de sorbitan (Span-40MR) , monooleato de sorbitan (Span-80*^) , monoestearato de sorbitan y triestearato de sorbitan. Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 16.

TABLA 16 Surfactantes de Esteres de Ácidos Grasos de Sorbitan Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Monolaurato de sorbitan Span-20 (Atlas/ICI), Crill 1 (Croda), Arlacel 20 8.6 (ICI) Monopalmitato de sorbitan Span-40 (Atlas/ICI), Crill 2 (Croda), Nikkol 6.7 SP-10 (Nikko) Monooleato de sorbitan Span-80 (Atlas/ICI), Crill 4 (Croda), Crill 50 4.3 (Croda) Monoestearato de sorbitan Span-60 (Atlas/ICI), Crill 3 (Croda), Nikkol 4.7 SS-10 (Nikko) Trioleato de sorbitan Span-85 (Atlas/ICI), Crill 45 (Croda), Nikkol 4.3 SO-30 (Nikko) Sesquioleato de sorbitan Arlacel-C (ICI), Crill 43 (Croda), Nikkol SO-15 3.7 (Nikko) Triestearato de sorbitan Span-65 (Atlas/ICI) Crill 35 (Croda), Nikkol SS-30 2.1 (Nikko) Monoisoestearato de sorbitan Crill 6 (Croda), Nikkol SI-10 (Nikko) 4.7 Sesquiestearato de sorbitan Nikkol SS-15 (Nikko) 4.2 17. Esteres de Ácidos Grasos de Alcoholes Inferiores Los esteres de alcoholes inferiores (de 2 a 4 átomos de carbono) y ácidos grasos (de 8 a 18 átomos de carbono) son surfactantes adecuados para el uso en la presente invención. Entre estos esteres, los surfactantes hidrófobos preferidos incluyen oleato de etilo (Crodamol EOMR) , miristato de isopropilo (Crodamol IPMMR) y palmitato de isopropilo (Crodamol IPPMR) . Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 17.

TABLA 17 Surfactantes de Esteres de Ácidos Grasos de Sorbitan Compuesto Producto Comercial (Proveedor) HLB Oleato de etilo Crodamol EO (Croda), Nikkol EOO (Nikko) <10 Miristato de isopropilo Crodamol IPM (Croda) <10 Palmitato de Isopropilo Crodamol IPP (Croda) <10 Linoleato de etilo Nikkol VF-E (Nikko) <10 Linoleato de isopropilo Nikkol VF-IP (Nikko) <10 18. Surfactantes Iónicos Los surfactantes iónicos, inclusive los surfactantes catiónicos, aniónicos y zwitteriónicos, son surfactantes hidrófilos adecuados para el uso en la presente invención. Los surfactantes aniónicos preferidos incluyen sales de ácidos grasos y sales biliares. Específicamente, los surfactantes iónicos preferidos incluyen oleato de sodio, lauril-sulfato de sodio, lauril-sarcosinato de sodio, dioctil-sulfosuccinato de sodio, colato de sodio y taurocolato de sodio. Los ejemplos de estos surfactantes se muestran en la Tabla 18 posterior. Por simplicidad, los contraiones típicos se muestran en las entradas en la Tabla. Sin embargo, será apreciado por una persona experta en el campo que se puede utilizar cualquier contraión bioaceptable . Por ejemplo, aunque los ácidos grasos se muestran como sales de sodio, también se pueden utilizar otros contraiones de catiónicos, tales como cationes de metales alcalinos o amonio. A diferencia de los surfactantes no iónicos típicos, estos surfactantes iónicos están disponibles generalmente como compuestos puros, preferiblemente que mezclas comerciales (patentadas) . Debido a que éstos compuestos son fácilmente disponibles de una variedad de proveedores comerciales, tales como Aldrich Sigma y similares, las fuentes comerciales no son listadas generalmente en la Tabla.

TABLA 18 Surfactantes Iónicos Compuesto HLB SALES DE ÁCIDOS GRASOS >10 Caproato de sodio Caprilato de sodio Caprato de sodio Laurato de sodio Miristato de sodio Miristolato de sodio Palmitato de sodio Palmitoleato de sodio Oleato de sodio 18 Ricinoleato de sodio Linoleato de sodio Linolenato de sodio Estearato de sodio Lauril sulfato de sodio (dodecilo) 40 Tetradecil sulfato de sodio Laurilsarcosinato de sodio Dioctiisulfosuccinato de sodio (docusato de sodio (Cytec)) SALES BILIARES >10 Colato de sodio Taurocolato de sodio Glicocolato de sodio Desoxicolato de sodio Taurodesoxicolato de sodio Glicodesoxicolato de sodio Ursodesoxicolato de sodio Chenodesoxicolato de sodio Taurochenodesoxicolato de sodio Glicol-cheno-desoxicolato de sodio Colilsarcosinato de sodio N-metiltaurocolato de sodio FOSFOLÍPIDOS Lecitina de huevo/soya (Epikuron (Lucas Meyer), Ovothin (Lucas Meyer)) Liso-lecitina de huevo/soya Lecitina hidroxilada Lisofosofatidilcolina Cardiolipina Esfingomielina Fosfatidilcolina Fosfatidil etanolamina Ácido fosfáticido Fosfatidil glicerol Fosfatidil serina ESTERES DE ÁCIDO FOSFÓRICO Fosfato de éter oleílico de polioxietileno-10 de dietanolamonio Productos de esterificación de alcoholes grasos o etoxilatos de alcohol graso con ácido fosfórico o anhídrido CARBOXILATOS Carboxilatos de éter (por medio de la oxidación del grupo OH terminal de etoxilatos de alcohol graso) Monoglicéridos succinilados (LAMEGIN ZE (Henkel)) Estearil-fumarato de sodio Succinato ácido de estearoil-propilenglicol Esteres de ácidos tartáricos mono/diacetilados de mono- y diglicéridos Esteres de ácido cítrico de mono-, diglicéridos Esteres lácticos de glicerilo de ácidos grasos (CFR ref. 172.852) Lactilatos de acilo esteres lactílicos de ácidos grasos estearoil-2-lactilato de calcio/sodio estearoil-lactilato de calcio/sodio Sales de alginato Alginato de propilenglicol SULFATOS Y SULFONATOS Sulfatos de alquilo etoxilados Sulfonas de alquilbenceno Sulfonatos de olefina Isetionatos de acilo Tauratos de acilo Sulfonatos de éter alquil-glicerílico Octil-sulfosuccinato de disodio Undeciclenamideo-MEA-sulfosuccinato de disodio SURFACTANTES CATIÓNICOS >10 Bromuro de hexadecil-triamonio Bromuro de decil-trimetil-amonio Bromuro de cetil-trimetil-amonio Cloruro de dodecil-amonio Sales de alquil-bencildimentilamonio Sales de diisobutil-fenoxietoxidimetil-bencilamonio Sales de alquilpiridinio Betaínas (trialquiglicina): Lauril-betaína (N-laurilo, N,N-dimentilglicina) Aminas etoxiladas: Amina de coco de polioxietileno Los ejemplos del solubilizador adecuado, adicional incluyen: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcµtol, dimetil- isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tal como el éter de PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico (glicofurol, comercialmente disponible de BASF bajo el nombre comercial TetraglycolMR) o metoxi PEG (Union Carbide) ; amidas, tales como 2 -pirrolidona, 2-piperidona, caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; esteres, tales como propionato de etilo, tributilcitrato, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, caprolactona e isómeros de la misma, valerolactona e isómeros de la misma, butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizadores conocidos en el campo, tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbida (Arlasolve DMl"1* (ICI) ) , N-metil pirrolidonas (PharmasolveMR (ISP) ) , monooctanoina, éter nonoetílico de dietilenglicol (disponible de Gattefosse bajo el nombre comercial Transcutol ) y agua.

Las mezclas de solubilizadores también están dentro del alcance de la invención. Excepto como se indicó, los compuestos mencionados en este documento están disponibles fácilmente de fuentes comerciales estándar. Los solventes miscibles en agua particularmente adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, etanol o alcohol isopropílico, poli (etilenglicol) . Los agentes emulsionantes particularmente adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, monooleato de glicerilo, vitamina E TPGS, GelucireMR, CremophorMR, LabrafilMR, poloxámero y LabrasolMR. Los solventes inmiscibles en agua particularmente adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, triglicéridos de cadena intermedia y ácido oleico. Los antioxidantes particularmente adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, vitamina E, BHT o palmitato de vitamina C. La selección de excipientes que son adecuados para el uso en el solubilizador se condujo de acuerdo con el Ejemplo 4, Método A. Algunos de los excipientes adecuados incluyen triglicéridos de ácidos grasos insaturados. Estos compuestos son susceptibles a la oxidación, de manera que un antioxidante se incluye preferiblemente con los mismos en una composición de la invención. Se observa que aunque un solubilizador (el cual es un excipiente) podría no ser adecuado para solubilizar individualmente el extracto en SCF, este excipiente se puede utilizar en una composición como una mezcla con uno o más de otros excipientes que solubilizan el extracto en SCF. Una composición líquida farmacéutica de la invención puede ser clara o una suspensión. La claridad de la composición líquida se determinó visualmente a simple vista o con un microscopio utilizando el método del Ejemplo 5. La composición líquida clara es visualmente clara a simple vista, ya que contendrá menos de 5%, menos de 3% o menos de 1% en peso de sólidos suspendidos en base al peso total de la composición. Las modalidades específicas de la invención incluyen una composición líquida, clara, farmacéutica que se puede utilizar como una composición de relleno en una cápsula formando con lo cual una formulación de cápsula rellena con material líquido. La composición líquida clara se hace al mezclar los extractos en SCF con un solubilizador de la invención, opcionalmente en presencia de calor, en donde el solubilizador está presente en una cantidad suficiente para disolver el extracto. Las composiciones líquidas ejemplares de la invención se describen en el Ejemplo 3. La composición del Ejemplo 3, Método A es un sistema de suministro de fármaco basado en cremophorMR. La composición del Ejemplo 3, Método B es un sistema de suministro de fármaco basado en GMO (monooleato de glicerol) /cremophorMR. La composición del Ejemplo 3, Método C es un sistema de formación de micelas basado en labrasolMR. Cada una de estas formulaciones incluye un antioxidante puesto que el excipiente surfactante contiene ácido graso insaturado, el cual es un agente solubilizador. También incluyen etanol como un solvente soluble en agua (miscible) . Como se utiliza en este documento, el término "sistema de formación de micelas" se refiere a una composición que forma una dispersión o emulsión micelar cuando se coloca en un medio acuoso. Como se utiliza en este documento, el término "sistema autoemulsionante" se refiere a una composición que forma una emulsión cuando se coloca en un medio acuoso. La composición del Ejemplo 3, Método D es un sistema de suministro de fármaco basado en Vitamina E TPGS. Las propiedades de disolución de la formulación, cuando se coloca en un medio acuoso, se evaluaron de acuerdo con el Ejemplo 4, Método C. Cuando la composición del Ejemplo 3, Método A se colocó en amortiguador de fosfato (pH 6.8), se formaron micelas y la composición se disolvió en el amortiguador. Cuando la composición del Ejemplo 3, Método B se colocó en amortiguador de fosfato (pH 6.8), la composición se dispersó en el amortiguador.

Cuando la composición líquida del Ejemplo 3, Método C se colocó en amortiguador de fosfato (pH 6.8), se observó la formación de partículas finas en el amortiguador. Cuando la composición del Ejemplo 3, Método D se colocó en un amortiguador de fosfato (pH 6.8), se formó una dispersión micelar. Si se desea, la composición líquida puede esterilizarse al: 1) filtrar en condiciones estériles la composición de relleno a través de un medio de filtración en donde el tamaño de poro es aproximadamente 0.22 µm o más pequeño; 2) irradiar la composición de relleno; 3) tratar la composición de relleno con óxido de etileno; 4) purgar la composición de relleno con un gas inerte para reducir la cantidad de oxígeno disuelto en la misma; y/o 5) calentar la composición de relleno. Una formulación para cápsulas comprende una cubierta, un relleno de composición líquida farmacéutica y opcionalmente un revestimiento entérico. Una cápsula de acuerdo con la invención tendrá una vida en almacenamiento no menor que una semana, tres semanas, un mes, tres meses, seis meses o un año. Por ejemplo, para una cápsula que tiene una vida en almacenamiento de al menos seis meses, la cubierta de la cápsula no fallará en las pruebas de estabilidad en el almacenamiento durante un período de almacenamiento de al menos seis meses. Los criterios para una vida en almacenamiento aceptable se establecen como necesarios de acuerdo con un producto de cápsula dado y sus requerimientos de estabilidad en el almacenamiento. Se debe observar que una vida en almacenamiento tan pequeña como una semana es adecuada para los productos que son combinados por un farmacéutico y vendidos a los clientes de una farmacia. La carga o relleno de una composición líquida dentro de una cápsula se puede lograr por medio de cualquier método conocido para preparar cápsulas rellenas con material fundido líquido, gelatinoso, semisólido o sólido. En particular, se pueden utilizar los métodos descritos por R. P. Scherer company, Alza o MW Encap Ltd. Un método ejemplar es descrito por Bowtle ( Pharmaceutical Technology Europe (1998), 10 (10), 84,86, 88-90. El término "cubierta" utilizado en este documento se toma para referirse a la cubierta de una forma de dosificación de cápsula o el material de embalaje o encapsulamiento utilizado para encapsular las composiciones de relleno hechas a partir de las partículas. Cualquier material adecuado para el uso en la formación de una cubierta de cápsula o en el encapsulamiento de otra composición se puede utilizar de acuerdo con la invención. La cubierta puede ser dura o suave y cualquier material adecuado para preparar estas cubiertas se puede utilizar en la cápsula de la invención. Los materiales adecuados para la preparación de la cubierta de cápsula incluyen gelatina suave, gelatina dura, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, gelatina animal, agar, gelatina de pescado (peces) o una combinación de los mismos. Otros materiales adecuados incluyen: copolímero de alcohol polivinílico/acetato de polivinilo (Patente Norteamericana No. 3,300,546); una combinación de hidroxibutilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (Patente Norteamericana No. 4,765,916); acetato de polivinilo (Patentes Norteamericanas No. 2,560,649, No. 3,346,502); gelatina soluble en agua (Patente Norteamericana No. 3,525,426); alcohol polivinílico (Patentes Norteamericanas No. 3,528,921, No. 3,534,851, No. 3,556,765, No. 3,634,260, No. 3,671,439, No. 3,706,670, No. 3,857,195, No. 3,877,928, No. 4,367,156, No. 4,747,976, No. 5,270,054); polímeros derivados de monómeros tales como cloruro de vinilo, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, furano, acrilonitrilo, acetato de vinilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, estireno, éter viniletílico, éter vinilpropílico, acrilamida, etileno, propileno, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, sales de cualquiera de los ácidos mencionados anteriormente y mezclas de los mismos; cloruro de polivinilo; polipropileno; copolímeros acrílicos/maleicos; poliacrilato de sodio; polivinilpirrolidona; glucomanano y opcionalmente otro polisacárido natural con un alcohol polihídrico tal como glicerina (Patente Norteamericana No. 4,851,394); plástico y polilactida/poliglicolida (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd (Nara Japón); SUHEUNG CAPSULES CO . LTD. (KYUNGGI-DO, KOREA) y CapsugelMR) ; o una combinación de .los mismos. Esencialmente cualquier material conocido para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo que es para la preparación de una cubierta de cápsula se puede utilizar en una cápsula de acuerdo con la invención. Las cápsulas de almidón adecuadas se pueden hacer y utilizar de acuerdo con Vilivalam y colaboradores ( Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3 (2), 64-69). Una cápsula de chitosán para el suministro colónico se puede hacer y utilizar de acuerdo con Yamamoto (Kobunshi (1999) , 48 (8) , 595) o Tozaki y colaboradores (Drug Delivery System (1997) , 12 (5) , 311-320) . Otros materiales de cubierta adecuados se dan a conocer en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2002/0081331 de R. P. Scherer Technologies Inc. (Cardinal Health, Inc.), la cual da a conocer composiciones formadoras de película que comprenden almidones modificados e iota-carragenina. La cápsula de la invención también puede ser revestida con un revestimiento entérico para retardar la liberación de su contenido hasta que se encuentre corriente abajo de la región gástrica después de la administración oral o hasta que esté expuesta a un medio acuoso que tenga un pH de al menos aproximadamente 5. Una cápsula revestida, entérica puede adaptarse para liberar la composición líquida en el duodeno, yeyuno, íleon, intestino delgado o intestino grueso. El revestimiento entérico (revestimiento de liberación retardada) es exterior y circunda (encierra o envuelve) la cubierta de la cápsula. El revestimiento es insoluble en el fluido de un primer ambiente de uso, tales como los jugos gástricos, fluidos ácidos y es soluble o erosionable en el fluido de un segundo ambiente de uso, tales como los jugos intestinales, fluidos a pH sustancialmente neutro o básico o fluidos suavemente ácidos (pH de 5 o mayor) . Se sabe que muchos materiales poliméricos poseen estas diversas propiedades de solubilidad y se pueden incluir en el revestimiento entérico. Estos otros materiales poliméricos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ftalato de acetato de celulosa (CAP) , trimetilato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de poli (acetato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP) , copolímero de poli (metacrilato-etilacrilato) (1:1) (MA-EA), copolímero de poli (metacrilato-metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli (metacrilato-metilmetacrilato) (1:2), Eudragit L-30-DMR (MA-EA, 1:1), Eudragit L-100-55MR (MA-EA, 1:1), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , CoatericMR (PVAP) , AquatericMR (CAP) , AQOATMR (HPMCAS) y combinaciones de los mismos. Cuando el revestimiento entérico se propone para disolverse, erosionarse o separarse de la cápsula en el colon, los materiales tales como hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, AvicelMR de FMC Corp.), copolímero de poli (etileno-acetato de vinilo) (60:40) (EVACMR de Aldrich Chemical Co . ) , 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) , MMA, terpolímeros de HEMA: MMA:MA sintetizados en presencia de N, N' -bis (metacriloiloxietiloxicarbonilamino) -azobenceno, azopolímeros, sistema de liberación cronometrado, revestido, entérico (Time ClockMR de Pharmaceutical Profiles, Ltd. , UK) y pectinato de calcio se pueden incluir en el revestimiento. El revestimiento entérico puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, desintegran o erosionan en el estómago y durante el período de tiempo que la cápsula reside en el estómago. Un material que se adapta fácilmente a esta clase de requerimiento es un copolímero de poli (vinilpirrolidona) -acetato de vinilo, tal como el material suministrado por BASF bajo su marca comercial Kollidon VA64MR. El revestimiento entérico también puede comprender povidona, la cual es suministrada por BASF bajo su marca comercial Kollidon K30MR e hidroxipropilmetilcelulosa, la cual es suministrada por Dow bajo su marca comercial Methocel E-15MR. El revestimiento entérico también puede comprender otros materiales adecuados los cuales son sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y los cuales promoverán la liberación ya sea entérica o colónica. Los materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo que consiste de (a) queratina, queratina-sandáraca-tolú, salol (salicilato de fenilo) , salol-beta-naftilbenzoato y acetotanina, salol con bálsamo de Perú, salol con tolú, salol con mastique gomoso, salol y ácido esteárico y salol y goma shellac; (b) un miembro seleccionado del grupo que consiste de proteína formalizada, gelatina formalizada y gelatina reticulada, formalizada, y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido mirístico-aceite de ricino hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-cebo de carnero, ácido esteárico-bálsamo de tolú y ácido esteárico-aceite de ricino; (d) un miembro seleccionado del grupo que consiste de goma shellac, goma shellac amoniacada, goma shellac amoniacada-salol, goma shellac-lanolina, goma shellac-alcohol acetílico, goma shellac-ácido esteárico-bálsamo de tolú y goma shellac-estearato de n-butilo; (e) un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido abiético, abictato de metilo, benzoína, bálsamo de tolú, sandáraca, mastique con tolú y mastique con alcohol acetílico; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido de metacrilato y éster metílico de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y esteres alquílicos de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y esteres alquílicos de ácido alcacrílico, resinas acrílicas tales como copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacrilato de peso molecular 150,000, copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato 50:50 de peso molecular 135,000, copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato 30:70 de peso molecular 135,000, ácido metacrílico-dimetilaminoetilo-metacrilato-etilacrilato de peso molecular 750,000, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular 1,000,000 y etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular 550,000; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de acetil-ftalato de celulosa, diacetil-ftalato de celulosa, triacetil-ftalato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato de éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de éster-éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de ftalato de acetato de celulosa, sales alcalinotérreas de ftalato de acetato de celulosa, sal calcica de ftalato de acetato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo en donde alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilo de cadena recta y ramificada, ftalatos de arilo y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Los plastificantes que se pueden utilizar en el (los) revestimiento (s) , por ejemplo un revestimiento entérico o revestimiento de acabado, de la cápsula incluyen todos aquellos que se incorporan generalmente en los revestimientos poliméricos de dispositivos de suministro de fármacos. Los plastificantes mejoran generalmente las propiedades mecánicas e incrementan la flexibilidad de la película polimérica. Los plastificantes reducen generalmente las fuerzas intermoleculares cohesivas e incrementan la movilidad de las cadenas poliméricas, reduciendo de esta manera las interacciones de polímero-polímero. Esta reacción es responsable de los cambios a las propiedades de los polímeros y películas de los mismos tales como una reducción de Tg (temperatura de transición del estado vitreo) o temperatura de ablandamiento y el módulo elástico, incrementando la flexibilidad del polímero, facilitando de esta manera el proceso de formación de la membrana o película. Un plastificante farmacéutico preferido no es tóxico y no es irritante; tiene una tendencia reducida a emigrar, extruirse o volatilizarse; y tiene buena miscibilidad con el (los) polímero (s) en la película. Los plastificantes que se pueden utilizar en el revestimiento incluyen, por ejemplo y sin limitación, citrato de acetil-trietilo, citrato de acetil-tributilo, citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, polietilenglicol, triacetina, propilenglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de isopropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dáctilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dimetilo, aceite de ricino, monoestearato de glicerol, aceite de coco fraccionado, poli (etilenglicol) (PEG), otros o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el plastificante es PEG que tiene un peso molecular de 200 a 8000, éster de ácido cítrico, éster de ácido ftálico. Los plastificantes específicos incluyen PEG que tiene un peso molecular de 200 a 8000, citrato de trietilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo y sebacato de dibutilo. Los plastificantes adecuados también incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, esteres glicólicos, poli (propilenglicol) , polímeros de múltiples bloques, polímeros de bloques individuales, poli (etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificantes tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1, 2 -butilenglicol, 2 , 3 -butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol) , éter monoisopropílico de monopropilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de acetil-trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes son comercialmente disponibles de fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co . Una combinación de plastificantes también se puede utilizar en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG son comercialmente disponibles o se pueden hacer por medio de una variedad de métodos, tal como se da a conocer en Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed. ; Plenum Press, NY) la descripción de la cual se incorpora por este acto a manera de referencia. Como se utiliza en este documento, el término "antioxidante" se propone para referirse a un agente que inhibe la oxidación y de esta manera se utiliza para prevenir el deterioro de preparaciones por medio del proceso oxidativo. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, vitamina E, derivado de Vitamina E, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metalbisulfito de sodio y otros materiales de este tipo conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Aunque no es necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un agente quelatante, conservador, absorbedores, agente acidificante, agente alcalizante, agente antiespumante, agente amortiguador, colorante, electrolito, saborizante, agente pulidor, sal, estabilizador, agente edulcorante, modificador de tonicidad, antiadherente, sustancia aglutinante, diluyente, excipiente de compresión directa, desintegrante, sustancia deslizante, lubricante, opacante, agente pulidor, plastificante, otro excipiente farmacéutico o una combinación de los mismos. Como se utiliza en este documento, el término "agente quelatante" se propone para referirse a un compuesto que forma quelatos de iones metálicos en solución. Los agentes quelatantes ejemplares incluyen EDTA (etilendiaminotetraacetato de tetrasodio) , DTPA (dietilentriaminopentaacetato de pentasodio) , HEDTA (sal trisódica del ácido N- (hidroxietil) -etilendiaminotriacético) , NTA (nitrilotriacetato de trisodio) , etanoldiglicina de disodio (Na2EDG) , dietanolglicina de sodio (DEGNa) , ácido cítrico y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "adsorbedor" se propone para referirse a un agente capaz de retener otras moléculas sobre su superficie por medios físicos o químicos (quimiosorción) . Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, carbón vegetal en . polvo y activado y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente alcalizante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trolamina y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente acidificante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio ácido. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácido, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos de alfa-hidroxi, ácido clorhídrico, ácido ascórbico y ácido nítrico y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "antiadherente" se propone para referirse a un agente que impide la adherencia de los ingredientes de formulación de tabletas a los cortadores con macho y matriz en una máquina tableteadora durante la producción. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol (PEG) , aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "sustancia aglutinante" se propone para referirse a una sustancia utilizada para causar la adherencia de partículas de polvo en granulaciones. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, goma acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, poli (vinilpirrolidona) , azúcar comprimible (por ejemplo, NuTab) , etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Las sustancias aglutinantes ejemplares incluyen goma acacia, goma de tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacárido, bentonitas, azucares, azucares invertidas, poloxámeros (PLURONIC F68MR, PLURONIC F127MR) , colágeno, albúmina, gelatina, celulósicos en solventes no acuosos, combinaciones de los mismos y similares. Otras sustancias aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietileno-sorbitan, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "agente antiespumante" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que impiden o reducen la cantidad de espumación que se forma sobre la superficie de la composición de relleno. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen a manera de ejemplo y sin limitación, dimeticona, SIMETHICONEMR, octoxinol y otros agentes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "agente amortiguador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para resistir un cambio en el pH con la dilución o adición de ácido o álcali. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y deshidratado y otros materiales de este tipo conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "diluyente" o "material de relleno" se propone para referirse a sustancias inertes que se utilizan como materiales de relleno para crear el volumen, propiedades de flujo y características de compresión deseados en la preparación de tabletas y cápsulas. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol y almidón y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "excipiente de compresión directa" se propone para referirse a un compuesto utilizado en las formulaciones de tabletas de compresión directa. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, DitabMR) y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "sustancia deslizante" se propone para referirse a un agente utilizado en las formulaciones de tabletas y cápsulas para promover la fluidez de la granulación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo.

Como se utiliza en este documento, el término "lubricante" se propone para referirse a una sustancia utilizada en las presentes formulaciones para reducir la fricción durante la compresión u otro procesamiento. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "opacante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para volver opaca una cápsula o un revestimiento de tableta. Se puede utilizar solo o en combinación con un colorante. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dióxido de titanio, talco y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "desintegrante" se propone para referirse a un compuesto utilizado en las formas de dosificación sólidas para promover la disrupción de la masa sólida en partículas más pequeñas que se dispersan o disuelven más fácilmente. Los desintegrantes ejemplares incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidones pregelatinizados y modificados 1 de los mismos, edulcorantes, arcillas tales como bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, AvicelMR) , carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (por ejemplo, AmberliteMR) , alginatos, glicolato de almidón de sodio, goma tales como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto; crospovidona y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "conservador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para impedir el crecimiento de microorganismos. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de miristilgama picolinio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol y metil, etil, propil o butil-parabenos y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente pulidor" se propone para referirse a un compuesto utilizado para conceder brillo a la superficie de las formas de dosificación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cera de carnauba, cera blanca, combinaciones de las mismas y otros materiales de este tipo conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "colorante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para conceder color a las preparaciones farmacéuticas. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, Rojo de FD&C No. 3, Rojo de FD&C No. 20, Amarillo de FD&C No. 6, Azul de FD&C No. 2, Verde de FD&C No. 5, Anaranjado de FD&C No. 5, Rojo de FD&C No. 8, caramelo y óxido de hierro (negro, rojo, amarillo), otros tintes de FD&C y agentes colorantes naturales tales como extracto de cascara de uva, polvo de betabel, beta-caroteno, annato, carmín, cúrcuma, paprika, combinaciones de los mismos y otros materiales de este tipo conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo . Como se utiliza en este documento, el término "saborizante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para conceder un sabor agradable y frecuentemente olor a una preparación farmacéutica. Los agentes saborizantes o saborizantes ejemplares incluyen aceites de sabores sintéticos y productos aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos y así sucesivamente y combinaciones de los mismos . También pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de artemisa, aceite de almendras amargas y aceite de cassia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite de frutas cítricas que incluyen limón, naranja, uva, lima y toronja y esencias de frutas que incluyen manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y así sucesivamente. Los sabores, los cuales se ha descubierto que son particularmente útiles, incluyen los sabores comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle de globo y mezclas de los mismos . La cantidad de saborizante puede depender de una variedad de factores que incluyen el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier cantidad deseada por el artífice de experiencia ordinaria en el campo. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza y sabores de frutas cítricas tal como naranja. Como se utiliza en este documento, el término "estabilizador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para estabilizar un agente activo contra un proceso físico, químico o bioquímico que reduciría de otra manera la actividad terapéutica del agente. Los 1 estabilizadores adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato de sodio y sacarina de sodio y otros estabilizadores conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente edulcorante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para conceder dulzura a una preparación. restos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, aspartama, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina de sodio, sorbitol, sacarosa, fructosa, sustituto de azúcar, edulcorante artificial y otros materiales de ese tipo conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "modificador de tonicidad" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que se puedan utilizar para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros modificadores conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo.

Los plastificantes también se pueden incluir para modificar las propiedades y características de los polímeros utilizados en una forma de dosificación farmacéutica. Como se utiliza en este documento, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o suavizar un polímero o sustancia aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debe ser capaz de disminuir la temperatura de fusión o temperatura de transición del estado vitreo (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o sustancia aglutinante. Los plastificantes, tal como PEG de bajo peso molecular, amplían generalmente el peso molecular promedio de un polímero en el cual son incluidos disminuyendo en consecuencia su temperatura de transición del estado vitreo o punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante conceda algunas propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo osmótico de la invención. Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres glicólicos, poli (propilenglicol) , polímeros de múltiples bloques, polímeros de bloques individuales, poli (etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificantes tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1, 2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol) , éter monoisopropílico de monopropilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de acetil-trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes son comercialmente disponibles a partir de fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. También se contempla y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes se puede utilizar en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG son comercialmente disponibles o se pueden hacer por medio de una variedad de métodos, tales como aquellos dados a conocer en Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed. ; Plenum Press, NY) la descripción de la cual se incorpora por este acto a manera de referencia.

La composición de la invención puede incluirse en cualquier forma de dosificación. Las formas de dosificación particulares incluyen formas de dosificación sólidas o líquidas. Las formas de dosificación adecuadas ejemplares incluyen una tableta, cápsula, pildora, comprimido, trocisco, sobrecito y otras formas de dosificación de ese tipo que son conocidas para el artífice de experiencia ordinaria en las ciencias farmacéuticas. Los Ejemplos 3 y 6 describen una forma de dosificación de cápsula ejemplar. El Ejemplo 13 describe una forma de dosificación de tableta ejemplar. La composición de la invención también puede incluir aceites tales como aceites fijos, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de olivo; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y esteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. La composición también puede incluir alcohol tal como etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol; cetales de glicerol tal como 2,2-dimetil-1, 3 -dioxolan-4 -metanol; éteres tales como poli (etilenglicol) 450; hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; agua; un surfactante, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable; o mezclas de los mismos. Se debe entender que los compuestos utilizados en la técnica de la formulación farmacéutica sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto nombrado en este documento se menciona únicamente una vez o se utiliza para definir más de un término en este documento, no se debe considerar que su propósito o función esté limitado solamente a ese(esos) propósito(s) o función(es) nombrado(s). Como se utiliza en este documento, el término "oleandrina" se toma para referirse a todas las formas conocidas de oleandrina a menos que se especifique de otra manera. La oleandrina puede estar presente en una forma racémica, ópticamente pura u ópticamente enriquecida. El material de la planta Nerium oleander se puede obtener a partir de proveedores comerciales de plantas tal como Aldridge ?ursery, Atascosa, Texas. Uno o más de los componentes de la formulación pueden estar presentes en su forma de base libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que ha sido modificado al hacerlo reaccionar con un ácido necesario para formar un par enlazado iónicamente. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las listas de otras sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, página 1418, la descripción relevante del cual se incorpora por este acto a manera de referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuados para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales y sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica o cualquier otro problema o complicación, conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo . La cantidad de oleandrina incorporada en una dosis unitaria de la invención será al menos una o más formas de dosificación y se puede seleccionar de acuerdo con los principios conocidos de la farmacia. Una cantidad efectiva de compuesto terapéutico se contempla específicamente. Por el término "cantidad efectiva" se debe entender que, con respecto a por ejemplo los productos farmacéuticos, se contempla una cantidad farmacéuticamente efectiva. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de tramadol que es suficiente para la respuesta terapéutica requerida o deseada o en otras palabras la cantidad la cual es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. La respuesta biológica apreciable puede ocurrir como resultado de la administración de dosis unitarias individuales o múltiples de una sustancia activa. Una dosis unitaria puede comprender una o más formas de dosificación tales como cápsulas. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la indicación que es tratada, gravedad de la indicación, salud del paciente, edad, sexo, peso, dieta, respuesta farmacológica, la forma de dosificación específica que se emplea y otros factores de ese tipo. La dosis deseada para la administración oral es hasta 5 formas de dosificación aunque se pueden administrar tan pocas como una y tantas como diez formas de dosificación. Las formas de dosificación ejemplares contienen 38.5 mg del extracto en SCF por forma de dosificación, para un total de 38.5 a 385 mg (1 a 10 formas de dosificación) por dosis. La oleandrina está presente en la forma de dosificación en una cantidad suficiente para proveer a un sujeto con una dosis inicial de oleandrina de 0.5 a 5 mg. Algunas modalidades de la forma de dosificación no tienen revestimiento entérico y liberan su carga de oleandrina dentro de un período de 0.5 a 1 hora o menos . Algunas modalidades de la forma de dosificación tienen revestimiento entérico y liberan su carga de oleandrina corriente abajo del estómago, tal como del yeyuno, íleon, intestino delgado y/o intestino grueso (colon) . La oleandrina de formas de dosificación con revestimiento entérico será liberada en la circulación sistémica dentro de 2-3 horas después de la administración oral. Basándose en los datos preliminares de dosificación en animales se anticipa que de 50 a 75% de una dosis administrada de extracto de adelfa será por lo tanto oralmente biodisponible proporcionando de 0.25 a 0.4 mg de oleandrina por forma de dosificación. Dado un volumen de sangre promedio en los humanos adultos de 5 litros, la concentración en el plasma de oleandrina anticipada estará en el intervalo de 0.05 a 2 ug/ml. La dosis diaria recomendada de oleandrina, presente en el extracto en SCF, es generalmente de aproximadamente 0.9 a 5 mg dos veces al día o aproximadamente cada 12 horas, con una dosis máxima de aproximadamente 1.8 a 10 mg/día. Si se desea, la forma de dosificación de la invención puede ser revestida con un revestimiento de acabado como se realiza comúnmente en la técnica para proporcionar el brillo, color, sabor u otras características estéticas deseadas. Los materiales adecuados para preparar el revestimiento de acabado son bien conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. El perfil de liberación in vi tro de una cápsula con revestimiento entérico (revestida de acuerdo con el Ejemplo 6) que contiene la Formulación #2 o Formulación #3 se evaluó de acuerdo con el método de disolución USP para formas de dosificación con revestimiento entérico. El perfil de disolución se representa en la FIGURA. 2. El método de paleta USP se utilizó para la prueba de disolución con la velocidad de paleta establecida a 50 rpm. En las primeras dos horas, 750 mL de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N se utilizó como el medio de disolución. Después de 2 horas, una solución de fosfato de sodio 250 mM se agregó en 750 mL de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N para ajustar el pH a 6.8. Los resultados indican que menos de 5% del fármaco se liberó en la etapa acida y más de 75% del fármaco se liberó dentro de una hora después del ajuste en el medio de disolución. En vista de la descripción anterior y los ejemplos posteriores, una persona de experiencia ordinaria en el campo será capaz de practicar la invención reclamada con la experimentación debida. Lo anterior será mejor entendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de modalidades de la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son para propósitos de ilustración. Los siguientes ejemplos no deben considerarse como exhaustivos, sino solamente ilustrativos de únicamente algunas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.

Ejemplo 1 Extracción en fluido supercrítico de hojas de adelfa en polvo Método A. Con dióxido de carbono Las hojas de adelfa en polvo se prepararon al recolectar, lavar y secar material de hojas de adelfa, luego pasar el material de hojas de adelfa a través de un aparato de molienda y deshidratación tal como aquellos descritos en las Patente Norteamericanas Nos. 5,236,132, 5,598,979, 6,517,015 y 6,715,705. El peso del material de partida utilizado fue 3.94 kg. El material de partida se combinó con C02 puro a una presión de 300 bares (30 MPa, 4351 lb/pg2) y una temperatura de 50°C (122°F) en un dispositivo extractor. Un total de 197 kg de C02 se utilizó para proporcionar una relación de solvente con respecto a la materia prima de 50:1. La mezcla de C02 y materia prima entonces se pasó a través de un dispositivo separador, el cual cambió la presión y la temperatura de la mezcla y separó el extracto del dióxido de carbono. El extracto (65 g) se obtuvo como un material viscoso, pegajoso, parduzco que tenía una fragancia agradable . El color fue causado probablemente por la clorofila y polisacáridos complejos. Para una determinación del rendimiento del extracto, los tubos y el separador se enjuagaron con acetona y la acetona se evaporó para proporcionar 9 g adicionales de extracto. La cantidad total de extracto fue 74 g. En base al peso del material de partida, el rendimiento del extracto fue 1.88%. El contenido de oleandrina en el extracto se calculó utilizando la cromatografía líquida de alta presión y la espectrometría de masas para tener 560.1 mg o un rendimiento de 0.76%.

Método B . Con una mezcla de dióxido de carbono y etanol Las hojas de adelfa en polvo se prepararon al recolectar, lavar y secar el material de hojas de adelfa, luego pasar el material de hojas de adelfa a través de un aparato de molienda y deshidratación tal como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,236,132, 5,598,979, 6,517,015 y 6,715,705. El peso del material de partida utilizado fue 3.85 kg. El material de partida se combinó con C02 puro y etanol al 5% como un modificador a una presión de 280 bares (28 MPa, 4061 lb/pg2) y una temperatura de 50°C (122°F) en un dispositivo extractor. Un total de 160 kg de C02 y 8 kg de etanol se utilizó para proporcionar una relación de solvente con respecto a materia prima de 43.6 a 1. La mezcla de C02, etanol y materia prima entonces se pasó a través de un dispositivo separador, el cual cambió la presión y la temperatura de la mezcla y separó el extracto del dióxido de carbono. El extracto (207 g) se obtuvo después de la remoción de etanol como una masa viscosa, pegajosa, color verde oscuro que contenía obviamente algo de clorofila. En base al peso del material de partida, el rendimiento del extracto fue 5.38%. El contenido de oleandrina en el extracto se calculó utilizando la cromatografía líquida de alta presión y la espectrometría de masas para tener 1.89 g, o un rendimiento de 0.91%.

Ejemplo 2 Extracción en agua caliente de hojas de adelfa en polvo (ejemplo comparativo) La extracción en agua caliente se utiliza típicamente para extraer oleandrina y otros componentes activos de las hojas de adelfa. Los ejemplos de procesos de extracción en agua caliente se pueden encontrar en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,135,745 y 5,869,060. Una extracción en agua caliente se llevó a cabo utilizando 5 g de hojas de adelfa en polvo. Diez volúmenes de agua en eubllición (en peso del material de partida de adelfa) se agregaron a las hojas de adelfa en polvo y la mezcla se agitó constantemente durante 6 horas. La mezcla entonces se filtró y el residuo de hojas se recolectó y se extrajo nuevamente bajo las mismas condiciones. Los productos filtrados se combinaron y se liofilizaron. La apariencia del extracto era color café. El material de extracto seco pesó aproximadamente 1.44 g. 34.21 mg del material de extracto se disolvieron en agua y se sujetaron al análisis de contenido de oleandrina utilizando la cromatografía líquida de alta presión y la espectrometría de masas . La cantidad de oleandrina se determinó que era 3.68 mg. El rendimiento de oleandrina, basado en la cantidad de extracto, se calculó que era 0.26%. La siguiente Tabla 1 muestra una comparación entre los rendimientos de oleandrina para las dos extracciones en dióxido de carbono supercrítico del Ejemplo 1 y la extracción en agua caliente. Tabla 1. Comparación de Rendimientos Ejemplo 3 Preparación de composiciones farmacéuticas En cada uno de los siguientes métodos, el extracto en SCF contuvo aproximadamente 25 mg de oleandrina por gramo de extracto.

Método A. Sistema de suministro de fármacos basado en Cremophor"11 Los siguientes ingredientes se proporcionaron en las cantidades indicadas.

Los excipientes se suministraron en un tarro y se agitaron en un agitador de Incubadora Refrigerada New Brunswick Scientific C24KC durante 24 horas a 60°C para asegurar la homogeneidad. Entonces se extrajeron las muestras y se inspeccionaron visualmente por la solubilización. Tanto el API como el resto del extracto se disolvieron totalmente para todas las formulaciones después de 24 horas .

Método B . Sistema de suministro de fármacos basado en GMO/Cremopho?XR Los siguientes ingredientes se proporcionaron en las cantidades indicadas.

Se siguió el procedimiento del Método A.

Método C. Sistema de suministro de fármacos basado en LabrasolMR Los siguientes ingredientes se proporcionaron en las cantidades indicadas.

Se siguió el procedimiento del Método A.

Método D. Sistema de formación de micelas basado en Vi tamina E-TPGS Los siguientes ingredientes se proporcionaron en las cantidades indicadas. Componente Función % en peso (p/p) Vitamina E ' Antioxidante 1.0 Vitamina E TPGS Surfactante 95.2 Extracto en SCF Agente activo 3.8 Se siguió el procedimiento del Método A.

Método E. Sistema de suministro de fármacos de múl tiples componentes Los siguientes ingredientes se proporcionaron en las cantidades indicadas.

Se siguió el procedimiento del Método A.

Ejemplo 4 Ensayo de Disolución In Vi tro Método A. Estudios de selección para identificar materiales adecuados para el solubilizador Un ensayo de selección se condujo para determinar qué materiales podrían ser adecuados para el uso en la composición líquida. Los estudios de solubilidad preliminares se realizaron al preparar mezclas binarias que contenían un excipiente y el extracto en SCF. Un excipiente individual adecuado solubiliza una mayor porción de la oleandrina y los otros componentes presentes en el extracto. El extracto en SCF se colocó en el solubilizador a una concentración de 77 mg de extracto en SCF por mL de excipiente en frasquitos de centelleo de 20 mL. Después de pesar el solubilizador y el extracto en los frasquitos, las muestras se mezclaron utilizando una mezcladora de vórtice. Aquellas mezclas que no formaron una solución después de ser remolineadas a condiciones ambientales se calentaron en un baño de agua caliente a 100°C durante 15 minutos, se remolinearon, se sonicaron durante 10 minutos y luego se calentaron de nuevo durante otros 15 minutos a 100°C. Las muestras entonces se enfriaron a condiciones ambientales durante 24 horas y se inspeccionaron visualmente por la presencia de partículas.

Los solventes solubles en agua, adecuados, ejemplares incluyeron: etanol, Lauroglicol 90MR, PharmasolveMR, Soluphor PR y TriacetinMR. El solvente insoluble en agua ejemplar incluyó: Captex 350MR, Captex 355MR, monooleato de glicerilo, Migiyol 810MR, aceite de olivo, aceite de ajonjolí y Softisan 645MR. Los surfactantes ejemplares incluyeron: Cremophor ELMR, Cremophor RH40MR, Gelucire 33/01MR, Gelucire 43/01MR, Gelucire 44/14MR, Gelucire 50/13MR, labrafil M 1944MR, labrafil M 2125MR, labrasolMR, lutrol L44 NFMR, plurol oleiqueMR, span 20MR, span 80MR y Tween 80MR.

Método B. Estudios de selección para identificar un solubilizador adecuado para el uso en la composición líquida Un ensayo de selección se condujo para determinar qué materiales podrían ser adecuados para el uso como un solubilizador en la composición líquida. Un solubilizador adecuado fue capaz de disolver el extracto en SCF para hacer una composición líquida clara.

Método C. Ensayo de disolución para evaluar el desempeño del solubilizador Una alícuota (de una a algunas gotas) de composición líquida que contenía el extracto en SCF y el solubilizador se colocó en 200 ml de amortiguador de fosfato (pH 6.8, 50 mM) con agitación a temperatura ambiente. Entonces se determinó la claridad de la solución.

Ejemplo 5 Determinación de la claridad Método A. Inspección visual a simple vista Un frasquito que contenía la muestra a ser analizada se sostuvo en una fuente de luz. La presencia de sólidos suspendidos se determinó visualmente.

Método B . Inspección visual con un microscopio Una alícuota de la composición líquida se colocó en un portaobjetos de microscopio y se observó bajo una magnificación lOOOx. La presencia de sólidos suspendidos se determinó visualmente.

Ejemplo 6 Preparación de cápsulas con revestimiento entérico Paso I. Preparación de una cápsula rellena con material líquido Las cápsulas de gelatina dura (50 conteos, tamaño 00) se rellenaron con una composición líquida del Ejemplo 3. Estas cápsulas se rellenaron manualmente con 800 mg de la formulación y luego se sellaron a mano con una solución de 50% de etanol/50% de agua. Las cápsulas entonces se encintaron a mano con una solución de 22% de gelatina que contenía los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas .

La solución de gelatina se mezcló completamente y se dejó dilatarse durante 1-2 horas. Después del período de dilatación, la solución se cubrió herméticamente y se colocó en un horno a 55°C y se dejó derretir. Una vez que la solución completa de gelatina era líquida, se realizó el encintado. Utilizando un pincel artístico 3/0 de punta redonda, la solución de gelatina se pintó sobre las cápsulas. Se utilizó un equipo de encintado proporcionado por Shionogi. Después del encintado, las cápsulas se mantuvieron en condiciones ambientales durante 12 horas para permitir que la cinta se curara.

Paso II: Revestimiento de una cápsula rellena con material líquido Una dispersión de revestimiento se preparó a partir de los ingredientes listados en la siguiente tabla.

Si se utilizaron las cápsulas encintadas de acuerdo con el Paso I, la dispersión se aplicó a las cápsulas a un nivel de revestimiento de 20.0 mg/cm2. Se utilizaron las siguientes condiciones para revestir las cápsulas .

* La boquilla de pulverización se ajustó de tal manera que tanto la boquilla como la trayectoria de pulverización estuvieran bajo la trayectoria de flujo del aire de entrada .

Ejemplo 7 Tratamiento de enfermedades relacionadas con la piel tales como cánceres que incluye pero no está limitado a la prevención del tratamiento de melanoma, carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas así como también enfermedades inflamatorias de la piel no cancerosas que incluyen pero no están limitadas a queratosis actínica, psoriasis y eczema El extracto en SCF se administra a un sujeto que sufre de enfermedades proliferativas de la piel malignas o no malignas tales como aquellas citadas anteriormente. El extracto en SCF se administra como una crema o ungüento o está contenida dentro de un parche dérmico que contiene de 0.01 mg a 10 mg de extracto en SCF por dosis unitaria. Al sujeto se le administra una dosis unitaria hasta tres veces al día durante un período de 1 a 14 días o hasta que las enfermedades de la piel estén en remisión. Se espera que este tratamiento disminuirá o eliminará significativamente la inflamación y los procesos malignos que conducen a un progreso de la enfermedad. El sujeto debe experimentar una reducción en la gravedad de la(s) lesión (es) dérmica (s) y la resolución eventual de la enfermedad dermatológica misma. Se debe esperar que las enfermedades malignas sean reducidas en la velocidad de crecimiento o sean inhibidas en cuanto al incremento en la gravedad de la enfermedad. Se puede esperar una regresión real de las lesiones malignas establecidas .

Ejemplo 8 Prevención de enfermedades relacionadas con la piel tales como cánceres de piel El extracto en SCF se administra a un sujeto que sufre de una predisposición a la formación de cáncer de piel tales como aquellos expuestos frecuentemente a la luz ultravioleta (de la luz del sol) o agentes cancerígenos de productos químicos . El extracto en SCF se administra como una crema o ungüento o está contenido dentro de un parche dérmico que contiene de 0.01 a 10 mg de extracto en SCF por dosis unitaria. Al sujeto se le administra una dosis unitaria hasta tres veces al día cada vez que se anticipa una exposición a un evento promotor de agentes cancerígenos (exposición a la luz solar) . Esta administración podría hacerse, por ejemplo, como un filtro solar para bloquear la exposición a la luz ultravioleta de la luz del sol o un extracto en SCF para la prevención de la inducción de tumores en el tejido dérmico. Se esperaría que este uso del SCE en un producto dérmico bloquearía la formación y/o promoción de una enfermedad maligna de la piel o trastornos no malignos de la piel donde la proliferación conduce a un empeoramiento del proceso de la enfermedad (por ejemplo queratosis actínica, psoriasis y/o eczema) .

Ejemplo 9 Tratamiento de tumores sólidos en humanos u otros animales vertebrados El extracto en SCF se puede utilizar para tratar cánceres del recto, ano, tejidos colorrectales, tejidos de cabeza y cuello, tejido esofágico, pulmón (tanto carcinomas de células no pequeñas como de células pequeñas) , mama, estómago, páncreas, próstata, hígado, riñon, vejiga, uretra, tejido ovárico, tumores carcinoides, sarcomas óseos, mesotelioma y neoplasmas del sistema nervioso central . El extracto en SCF se administra a un sujeto que sufre de enfermedades malignas sólidas tales como aquellas mencionadas anteriormente. El extracto en SCF se administra como una forma de dosificación oral que contiene de 1 a 50 mg de extracto en SCF por dosis unitaria. Al sujeto se le administra una dosis unitaria hasta dos veces al día diariamente durante un período de 28 días/ciclo de tratamiento. Se pueden requerir hasta tres ciclos de tratamiento. El sujeto debe experimentar un crecimiento del tumor ya sea en una velocidad de proliferación lenta o una regresión. Puede ocurrir una resolución completa del tumor. La terapia con el extracto en SCF se puede utilizar como un agente solo o combinado con una quimioterapia citotóxica o tratamiento de radiación o se puede combinar con una inmunoterapia apropiada sin causar una interferencia indebida con el efecto antitumoral deseado de la terapia convencional .

Ejemplo 10 Comparación de la citotoxicidad del extracto en agua caliente de Nerium oleander con respecto a un extracto en SCF hecho utilizando C02 supercrítico en dos líneas de células tumorales humanas. El potencial citotóxico de ambos extractos se comparó directamente con aquel de la oleandrina. Las muestran contuvieron las mismas cantidades de oleandrina aunque su concentración de oleandrina fue diferente debido a la concentración de oleandrina presente en los extractos. Las células BRO (melanoma humano) y Panc-1 (cáncer pancreático humano) (8 x 103/pozo) se colocaron en una placa de 96 pozos y se dejaron unir durante toda la noche. El fármaco o los extractos entonces se agregaron a las células. Después de 72 horas de incubación, la proliferación celular relativa (relativa a las células de control no tratadas) se valoró por medio del método de tinción con violeta cristal.

Ejemplo 11 Análisis mediante CLAP de soluciones que contienen oleandrina Las muestras (estándar de oleandrina, extracto en SCF y extracto en agua caliente) se analizaron en la CLAP (Waters) utilizando las siguientes condiciones: columna C18 SymmetryMR (5.0 µm, 150 x 4.6 mm I.D.; Waters); Fase móvil de MeOH: agua = 54: 46 (v/v) y velocidad de flujo a 1.0 ml/minuto. La longitud de onda de detección se ajustó a 217 nm. Las muestras se prepararon al disolver el compuesto o extracto en una cantidad fija de solvente de CLAP para lograr una concentración objetivo aproximada de oleandrina.

Ejemplo 12 Evaluación de la actividad antiviral de un extracto en SCF La prueba consiste en determinar la capacidad relativa del extracto de adelfa o un control positivo (AZT) para inhibir la proliferación de la cepa ROJO de VIH-1 en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs) . Las células infectadas se exponen al fármaco o al extracto durante 48 horas. La prueba se utiliza para determinar el valor IC50 del extracto de adelfa (aquella concentración del extracto que produce una inhibición del 50% de la proliferación viral) contra aquella concentración del extracto que es capaz de eliminar las PBMC humanas. Esta es, en efecto, una determinación del índice terapéutico del extracto. Ésta es esencialmente una determinación sobre si el extracto puede eliminar o no el VIH-1 sin eliminar la célula PBMC misma. Uno debe observar un valor IC50 contra la proliferación viral de aproximadamente 5.0 ug/ml o menos mientras que la concentración requerida para eliminar las células no se debe haber alcanzado aún a concentraciones tan altas como 100 ug/ml. Los datos obtenidos sugieren que el extracto de adelfa debe ser útil en términos de la inhibición de la proliferación viral de VIH-1 albergada dentro de las células PBMC.

Ejemplo 13 Preparación de una tableta que comprende el extracto en SCF Se combina una mezcla inicial para tabletas de 3% de Syloid 244FPMR y 97% de celulosa microcristalina (MCC) . Luego, un lote existente de la composición preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 se incorporó en la mezcla de SyloidMR/MCC por vía de la granulación en húmedo. Esta mezcla se etiqueta como "Mezcla Inicial para Tabletas" en la siguiente tabla. La MCC adicional se agrega extra-granularmente para incrementar la compresibilidad. Esta adición a la Mezcla Inicial para Tabletas se etiqueta como la "Adición Extra-granular" . La mezcla resultante de la adición extra-granular fue la misma composición que la "Mezcla Final para Tabletas" .

Adición extragranular Mezcla Final para Tabletas : Abreviada Mezcla Final para Tabletas : Detallada El Syloid 244FPMR es un dióxido de silicio coloidal manufacturado por Grace Davison. El dióxido de silicio coloidal se utiliza comúnmente para proporcionar varias funciones, tal como un absorbente, sustancia deslizante y desintegrante de tabletas. El Syloid 244FPMR se seleccionó por su capacidad para adsorber 3 veces su peso en aceite y por su tamaño de partícula de 5.5 micrómetros. Lo anterior es una descripción detallada de las modalidades particulares de la invención. Se apreciará que aunque las modalidades específicas de la invención han sido descritas en este documento para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades dadas a conocer y reclamadas en este documento se pueden hacer y ejecutar con la experimentación debida en vista de la presente descripción.

Claims (59)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un extracto en fluido supercrítico de la especie Nerium; y una cantidad solubilizadora del extracto de al menos un solubilizador.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende: un extracto en fluido supercrítico de la especie Nerium y una cantidad solubilizadora del extracto de solubilizador que comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste de cosolvente soluble en agua (miscible) , co-solvente insoluble en agua (inmiscible), antioxidante y surfactante.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende: un extracto en fluido supercrítico de la especie Nerium y una cantidad solubilizadora del extracto de solubilizador que comprende al menos tres componentes seleccionados del grupo que consiste de un co-solvente soluble en agua (miscible) , co-solvente insoluble en agua (inmiscible), antioxidante y surfactante.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el surfactante se selecciona del grupo de un agente solubilizador, agente emulsionante y una combinación de los mismos.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende: un extracto en fluido supercrítico de la especie Nerium; al menos un solvente miscible en agua; al menos un antioxidante y al menos un agente solubilizador .
6. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o 5, caracterizada porque la especie Nerium es Nerium oleander y el extracto comprende oleandrina.
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque al menos el solvente miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de glicol, alcohol y poli (etilenglicol) .
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque al menos el agente solubilizador es un surfactante seleccionado del grupo que consiste de un surfactante conjugado con PEG, vitamina E-TPGS, cremophorM , labrasolMR, labrafilMR, poloxamerMR.
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque al menos el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de Vitamina E, BHT, palmitato de vitamina C.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque además comprende al menos un agente emulsionante.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque al menos el agente emulsionante se selecciona del grupo que consiste de Vitamina E-TPGS, cremophorMR, labrafilMR, labrasolMR, poloxamerMR.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque además comprende al menos un solvente inmiscible en agua.
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque al menos el solvente inmiscible en agua se selecciona del grupo que consiste de monooleato de glicerol, triglicéridos, ácido oleico y combinaciones de los mismos .
14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque además comprende al menos un solvente inmiscible en agua.
15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque al menos el solvente inmiscible en agua se selecciona del grupo que consiste de monooleato de glicerilo, triglicéridos, ácido oleico y combinaciones de los mismos .
16. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición es anhidra o comprende únicamente agua endógena.
17. 17. Una formulación para cápsulas, caracterizada porque comprende una cubierta para cápsula y una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
18. 18. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende un revestimiento entérico exterior y que circunda la cápsula.
19. 19. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el revestimiento entérico comprende un polímero soluble o erosionable en agua a pH 5 o mayor.
20. 20. Un extracto en fluido supercrítico, caracterizado porque comprende oleandrina.
21. 21. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el extracto ha sido preparado por medio de la extracción en fluido supercrítico de masa vegetal que contiene oleandrina.
22. 22. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la extracción en fluido supercrítico ha sido conducida con un fluido supercrítico que comprende dióxido de carbono.
23. 23. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el fluido supercrítico comprende además un modificador.
24. 24. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la masa vegetal que contiene oleandrina es la especie Nerium o la especie Thevetia.
25. 25. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la especie Nerium es Nerium oleander .
26. 26. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la especie Thevetia es Thevetia nerifolia .
27. 27. Un extracto en fluido supercrítico, caracterizado porque comprende un glicósido cardíaco.
28. 28. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el extracto ha sido preparado por medio de la extracción en fluido supercrítico de una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco.
29. 29. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la extracción en fluido supercrítico ha sido conducida con un fluido supercrítico que comprende dióxido de carbono.
30. 30. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el fluido supercrítico comprende además un modificador.
31. 31. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende al menos otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico que se obtiene por medio de la extracción en fluido supercrítico.
32. 32. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque al menos el otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico contribuye a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto.
33. 33. El extracto en fluido supercrítico de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque al menos el otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico funciona de manera adicional o en colaboración para contribuir a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto.
34. 34. Una forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque comprende un extracto en fluido supercrítico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores .
35. 35. Un método para tratar una enfermedad o trastorno que es sensible terapéuticamente a una terapia con glicósidos cardíacos en un sujeto en necesidad del mismo, el método está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un extracto en fluido supercrítico que comprende un glicósido cardíaco.
36. 36. Un método para inhibir o reducir el grado de fosforilación de Akt en una célula cancerosa, caracterizado porque comprende tratar la célula con una cantidad efectiva de extracto en fluido supercrítico que comprende un glicósido cardíaco.
37. 37. Un método para mejorar la expresión de pERK en una célula cancerosa, caracterizado porque comprende tratar la célula con una cantidad efectiva de extracto en fluido supercrítico que comprende un glicósido cardíaco.
38. 38. Un método para inhibir la proliferación de células cancerosas, caracterizado porque comprende tratar las células cancerosas con una cantidad efectiva de extracto en fluido supercrítico que comprende un glicósido cardíaco.
39. 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-37 o 38, caracterizado porque el extracto en fluido supercrítico es de una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el glicósido cardíaco comprende oleandrina .
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el extracto en fluido supercrítico comprende además al menos otro agente farmacológicamente activo.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque al menos el otro agente farmacológicamente activo contribuye a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque al menos el otro agente farmacológicamente activo funciona de manera adicional o en colaboración para contribuir a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un paciente.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la masa vegetal que contiene oleandrina es la especie Nerium o la especie Thevetia.
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la especie Nerium es Nerium oleander.
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la especie Thevetia es Thevetia nerifolia .
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el glicósido cardíaco comprende oleandrina.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el extracto en fluido supercrítico comprende además al menos otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico .
49. 49. Un proceso de extracción en fluido supercrítico, caracterizado porque comprende: tratar una masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco con un fluido supercrítico durante un período de tiempo suficiente para extraer el glicósido cardíaco de la masa vegetal; separar la masa vegetal del fluido supercrítico y retirar el fluido supercrítico formando en consecuencia un extracto en fluido supercrítico que comprende un glicósido cardíaco.
50. 50. El proceso de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el extracto comprende además al menos otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico.
51. 51. El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el fluido supercrítico comprende dióxido de carbono.
52. 52. El proceso de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el fluido supercrítico comprende además un modificador.
53. 53. El proceso de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el modificador se selecciona del grupo que consiste de etanol, propanol, metanol, acetato de etilo, acetona y cloruro de metileno.
54. 54. El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque al menos el otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico contribuye a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque al menos el otro agente farmacológicamente activo que se puede extraer en fluido supercrítico funciona de manera adicional o en colaboración para contribuir a la eficacia terapéutica del glicósido cardíaco cuando el extracto se administra a un sujeto.
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la masa vegetal que contiene un glicósido cardíaco es la especie Nerium o la especie Thevetia .
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la especie Nerium es Nerium oleander.
58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la especie Thevetia es Thevetia nerifolia .
59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el glicósido cardíaco comprende oleandrina .