JP2022505849A - 多形化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートするのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、ｍＴＯＲＣ１を活性化するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。本発明は、対象において、肯定的な行動反応を誘発する方法であって、前記対象に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

Description

本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性をモジュレートするのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、ｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートするのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、ｍＴＯＲＣ１を活性化するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。

発明の背景
ラパマイシン複合体１（ｍＴＯＲＣ１）タンパク質キナーゼの機構的標的は、増殖因子、細胞ストレス、ならびに栄養素およびエネルギーレベルなどの、多様な環境的合図を感じるマスター成長調節因子である。ｍＴＯＲＣ１は、活性化されると、ｍＲＮＡ翻訳および脂質合成などの同化作用を賦活する基質をリン酸化し、オートファジーなどの異化作用を制限する。ｍＴＯＲＣ１の調節異常は、とりわけ、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制およびがんを含めた、幅広い範囲の疾患において発生する（Howellら、（２０１３年）Biochemical Society transactions ４１巻、９０６～９１２頁；Kimら、（２０１３年） Molecules and cells ３５巻、４６３～４７３頁；LaplanteおよびSabatini、（２０１２年） Cell １４９巻、２７４～２９３頁）。
ｍＴＯＲＣ１に関連する疾患、障害または状態の一層効果的な処置に対する未だ満たされていない、緊急かつ切実な医療的ニーズがある。

Howellら、（２０１３年）Biochemical Society transactions ４１巻、９０６～９１２頁 Kimら、（２０１３年） Molecules and cells ３５巻、４６３～４７３頁 LaplanteおよびSabatini、（２０１２年） Cell １４９巻、２７４～２９３頁

本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ｍＴＯＲＣ１モジュレーターとして有効であることが今や見出された。このような化合物は、化合物Ａとして表される以下の化学構造：

によって表される。

本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、本明細書に記載されているものを含めた、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ｍＴＯＲＣ１に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態には、本明細書に記載されているものなどの、糖尿病、てんかん、神経変性、免疫応答、骨格筋成長の抑制および細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。

図１は、化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンの図である。

図２は、化合物Ａの形態ＡのＴＧＡトレースの図である。

図３は、化合物Ａの形態ＡのＤＳＣトレースの図である。

図４は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤパターンの図である。

図５は、化合物Ａの形態ＢのＴＧＡトレースの図である。

図６は、化合物Ａの形態ＢのＤＳＣトレースの図である。

図７は、化合物Ａの形態ＣのＸＲＰＤパターンの図である。

図８は、化合物Ａの形態ＣのＴＧＡトレースの図である。

図９は、化合物Ａの形態ＣのＤＳＣトレースの図である。

図１０は、化合物１の形態Ａの単位格子の図である。

図１１は、化合物１の形態Ａのモデル化ＸＲＰＤパターンの図である。

本発明のある特定の態様の一般説明
それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願第１５／３３１，３６２号として２０１６年１０月２１日に出願され、米国特許公開第２０１７／０１１４０８０号（「第０８０号公開」）として公開されている米国特許出願第１０，１００，０６６号（「第０６６号特許」）は、ある特定のｍＴＯＲＣ１モジュレート化合物を記載している。このような化合物は、化合物Ａ：

を含む。

化合物Ａである（（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジフルオロ－４，４－ジメチルペンタン酸）は、第０６６号特許では化合物Ｉ－９０と表されており、化合物Ａの合成は、第０６６号特許の実施例９０に詳述されている。

水溶解度、安定性および製剤化の容易さの改善などの特徴をもたらす、化合物Ａ（例えば、その遊離塩基またはその水和物として）の固体形態を提供するのが望ましいと思われる。したがって、本発明は、化合物Ａの遊離塩基形態および水和物形態を提供する。
化合物Ａの遊離塩基形態

化合物Ａは、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物Ａは、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａは固体形態にある。化合物Ａが固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質であっても、結晶性であっても、それらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。

一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ａの形態を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含まないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ａの異なる形態、残留溶媒、または化合物Ａの調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａの形態は、少なくとも約９５重量％で存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物Ａの形態は、少なくとも約９９重量％で存在する。

一実施形態によれば、化合物Ａの形態は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、パーセンテージは、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物Ａの形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物Ａの形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下で含有し、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下で含有し、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下で含有する。

化合物Ａの形態の図示されている構造はまた、化合物Ａのすべての互変異性体を含むことが意図されている。さらに、本明細書において図示されている構造は、１個またはそれよりも多くの同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物も含まれることが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。

化合物Ａは、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。

本明細書で使用する場合、用語「多形」とは、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が結晶化し得る、異なる結晶構造を指す。

ある特定の実施形態では、化合物Ａは、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物Ａは、非晶質化合物Ａを実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物Ａを実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の非晶質化合物Ａを含まないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物Ａが、少なくとも約９５重量％で存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物Ａが、少なくとも約９９重量％で存在する。

化合物Ａは、少なくとも３つの区別される多形で存在することができることが見出された。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物Ａの多形を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物Ａの多形を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｃと称される化合物Ａの多形を提供する。

一部の実施形態では、化合物Ａは、非晶質である。一部の実施形態では、化合物Ａは非晶質であり、結晶性化合物Ａを実質的に含まない。
化合物Ａの形態Ａ

一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、以下の表１に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。

一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される、２つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される３つのピークのすべてを有することを特徴とする。本明細書で使用する場合、用語「約」とは、２θの値の度を参照して使用する場合、２θが明記されている値±０．２度となることを指す。

ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。

化合物Ａの形態Ａを調製する方法は、以下に記載されている。
化合物Ａの形態Ｂ

一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、以下の表２に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。

一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される、２つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される３つのピークのすべてを有することを特徴とする。

ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図４に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。

化合物Ａの形態Ｂを調製する方法が、以下に記載されている。
化合物Ａの形態Ｃ

一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、以下の表３に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。

一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される、２つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される３つのピークのすべてを有することを特徴とする。

ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図７に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。

化合物Ａの形態Ｃを調製する方法が、以下に記載されている。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａ：

であって、前記化合物が結晶性である、化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、前記化合物が非晶質化合物Ａを実質的に含まない、化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、前記化合物が不純物を実質的に含まない、化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される、少なくとも２つのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、形態Ａである化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、図１に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される、少なくとも２つのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、形態Ｂである化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、図４に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、そのＸＲＰＤにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される、少なくとも２つのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、形態Ｃである化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、図７に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、以下：化合物Ａの形態Ａ；化合物Ａの形態Ｂおよび化合物Ａの形態Ｃから選択される化合物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｍＴＯＲＣ１活性をモジュレートする方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートする方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｍＴＯＲＣ１を活性化する方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、処置抵抗性うつ病、リソソーム貯蔵障害、ＪＮＣＬ、シスチン症、ファブリー病、ＭＬＩＶ、精神遅滞または自閉症の遺伝的形態から選択される、疾患、障害または状態を処置する方法であって、患者に化合物Ａまたはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの固体形態を調製する方法であって、溶媒の除去および溶媒の添加からなる１つまたはそれよりも多くのステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と同一である。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と異なる。溶媒除去の手段は、合成技術および化学技術において公知であり、以下に限定されないが、本明細書および実施例に記載されている技術のいずれかを含む。

一部の実施形態では、化合物Ａの固体形態を調製する方法は、調製物を加熱することまたは冷却することからなる１つまたはそれよりも多くのステップを含む。

一部の実施形態では、化合物Ａの固体形態を調製する方法は、調製物をかき混ぜることまたは撹拌することからなる１つまたはそれよりも多くのステップを含む。

一部の実施形態では、化合物Ａの固体形態を調製する方法は、好適な酸を化合物Ａの溶液またはスラリーに添加するステップを含む。

一部の実施形態では、化合物Ａの固体形態を調製する方法は、加熱ステップを含む。

ある特定の実施形態では、化合物Ａの固体形態は、混合物から沈殿する。別の実施形態では、化合物Ａの固体形態は、混合物から結晶化する。他の実施形態では、化合物Ａの固体形態は、溶液に種晶を加えた（すなわち、化合物Ａの結晶を溶液に加える）後に溶液から結晶化する。

化合物Ａの固体形態は、反応混合物から沈殿することができるか、または溶媒蒸発、蒸留、ろ過（例えば、ナノろ過、限外ろ過）、逆浸透、吸収および反応などの方法により溶媒の一部または全部を除去することにより、ヘプタンなどの抗溶媒を添加することにより、冷却することにより、またはこれらの方法の様々な組合せにより生成することができる。

上で一般に記載されている通り、化合物Ａの固体形態は、必要に応じて単離される。化合物Ａの固体形態は、当業者に公知の任意の好適な物理手段によって単離することができることを理解しているであろう。ある特定の実施形態では、析出した化合物Ａの固体形態は、ろ過によって上清から分離される。他の実施形態では、化合物Ａの析出した固体形態は、上清のデカンテーションにより上清から分離される。

ある特定の実施形態では、化合物Ａの固体形態は、ろ過によって上清から分離される。

ある特定の実施形態では、化合物Ａの単離した固体形態は、空気中で乾燥される。他の実施形態では、化合物Ａの単離した固体形態は、減圧下、必要に応じて高温で乾燥される。

本発明において有用な好適な溶媒の例には、以下に限定されないが、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、好適な溶媒には、エーテル、エステル、アルコール、ケトンまたはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、１種またはそれよりも多種の有機アルコールである。一部の実施形態では、溶媒は、塩素化されている。一部の実施形態では、溶媒は、芳香族溶媒である。

ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンであり、前記溶媒は、無水であるか、または水もしくはヘプタンと組み合わされている。一部の実施形態では、好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、メチルｔ－ブチルエーテル、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノールおよびアセトニトリルが挙げられる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、無水エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、ＭＴＢＥである。

一部の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、メタノールと塩化メチレンとの混合物である。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトンまたはテトラヒドロフランである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ジエチルエーテルである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、水である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メチルエチルケトンである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、トルエンである。
化合物Ａの水和物形態

一部の実施形態では、水および化合物Ａはイオン結合するかまたは水素結合して、下記の化合物１を形成する。化合物１は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、固体形態にある。化合物１が、固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質であっても、結晶性であっても、それらの混合であってもよい。化合物１の例示的なこのような固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
化合物１（化合物Ａの水和物）

一実施形態によれば、本発明は、化合物１によって表される、化合物Ａの水和物：

（式中、０＜ｘ≦約１である）を提供する。

水および化合物Ａは、イオン結合するかまたは水素結合して化合物１を形成することが、当業者により理解されよう。化合物１は、様々な物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、固体形態にある。化合物１が、固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質であっても、結晶性であっても、それらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。

一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含まないことを意味する。このような外来物質は、過剰の１，２－エタン二スルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物１の調製および／もしくは単離に起因し得る任意の他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、化合物１が、少なくとも約９５重量％で存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物１が、少なくとも約９９重量％で存在する。

一実施形態によれば、化合物１は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、パーセンテージは、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、いかなる単一不純物も約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下で含有し、いかなる単一不純物も約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下で含有し、ある特定の実施形態では、いかなる単一不純物も約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下で含有する。

化合物１の図示されている構造はまた、化合物１のすべての互変異性体を含むことが意図されている。さらに、本明細書において図示されている構造は、１個またはそれよりも多くの同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物も含まれることが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。

化合物１は、様々な固体形態で存在することができることが見出されている。例示的なこのような形態は、本明細書に記載されているものなどの多形を含む。一部の実施形態では、化合物Ａおよび水は、約１：１の比にある。一部の実施形態では、水および化合物Ａは、約１：２の比にある。一部の実施形態では、水および化合物Ａは、約３：４の比にある。一部の実施形態では、水および化合物Ａは、約１：４の比にある。一部の実施形態では、水および化合物Ａは、約２：３の比にある。一部の実施形態では、水および化合物Ａは、約１：３の比にある。一部の実施形態では、ｘは、化合物１に対して約１／４である。一部の実施形態では、ｘは、化合物１に対して約１／２である。一部の実施形態では、ｘは、化合物１に対して約３／４である。一部の実施形態では、ｘは、化合物１に対して約２／３である。一部の実施形態では、ｘは、化合物１に対して約１／３である。一部の実施形態では、ｘは、化合物１に対して約１である。

ある特定の実施形態では、化合物１は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物１を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の非晶質化合物１を含まないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物１は、少なくとも約９５重量％で存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物１は、少なくとも約９９重量％で存在する。

化合物１は、少なくとも１つの区別される多形で存在することができることが見出された。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物１の多形を提供する。ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、水および化合物Ａを約３：４の比で含む。ある特定の実施形態では、ｘは、化合物１の形態Ａに対して約３／４である。

一部の実施形態では、化合物１は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物１は非晶質であり、結晶性化合物１を実質的に含まない。
化合物１の形態Ａ

一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、以下の表４に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。

一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される、２つまたはそれよりも多くのピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される３つのピークのすべてを有することを特徴とする。

ある特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１１に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、水および化合物Ａを約３：４の比で含む。ある特定の実施形態では、ｘは、化合物１の形態Ａに関して約３／４である。

化合物１の形態Ａを調製する方法は、以下に記載されている。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１：

（式中、０＜ｘ≦約１である）を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、結晶性である化合物１を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である、化合物１を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、そのＸＲＰＤにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される、少なくとも２つのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、化合物１であって、形態Ａである化合物１を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、図１１に図示されているものと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ａから選択される化合物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｍＴＯＲＣ１活性をモジュレートする方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｍＴＯＲＣ１活性を選択的にモジュレートする方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｍＴＯＲＣ１を活性化する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、処置抵抗性うつ病、リソソーム貯蔵障害、ＪＮＣＬ、シスチン症、ファブリー病、ＭＬＩＶ、精神遅滞または自閉症の遺伝的形態から選択される、疾患、障害または状態を処置する方法であって、患者に化合物１またはその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態を調製する方法であって、溶媒の除去および溶媒の添加からなる１つまたはそれよりも多くのステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と同一である。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と異なる。溶媒除去の手段は、合成技術および化学技術において公知であり、以下に限定されないが、本明細書および実施例に記載されている技術のいずれかを含む。

一部の実施形態では、化合物１の固体形態を調製する方法は、調製物を加熱することまたは冷却することからなる１つまたはそれよりも多くのステップを含む。

一部の実施形態では、化合物１の固体形態を調製する方法は、調製物をかき混ぜることまたは撹拌することからなる１つまたはそれよりも多くのステップを含む。

一部の実施形態では、化合物１の固体形態を調製する方法は、好適な酸を化合物１の溶液またはスラリーに添加するステップを含む。

一部の実施形態では、化合物１の固体形態を調製する方法は、加熱ステップを含む。

ある特定の実施形態では、化合物１の固体形態は、混合物から沈殿する。別の実施形態では、化合物１の固体形態は、混合物から結晶化する。他の実施形態では、化合物１の固体形態は、溶液に種晶を加えた（すなわち、化合物１の結晶を溶液に加えること）後に溶液から結晶化する。

化合物１の固体形態は、反応混合物から沈殿することができるか、または溶媒蒸発、蒸留、ろ過（例えば、ナノろ過、限外ろ過）、逆浸透、吸収および反応などの方法により溶媒の一部または全部を除去することにより、ヘプタンなどの抗溶媒を添加することにより、冷却することにより、またはこれらの方法の様々な組合せにより生成することができる。

上で一般に記載されている通り、化合物１の固体形態は、必要に応じて単離される。化合物１の固体形態は、当業者に公知の任意の好適な物理手段によって単離することができることが理解されよう。ある特定の実施形態では、化合物１の析出した固体形態は、ろ過によって上清から分離される。他の実施形態では、化合物１の析出した固体形態は、上清のデカンテーションにより上清から分離される。

ある特定の実施形態では、化合物１の固体形態は、ろ過によって上清から分離される。

ある特定の実施形態では、化合物１の単離した固体形態は、空気中で乾燥される。他の実施形態では、化合物１の単離した固体形態は、減圧下、必要に応じて高温で乾燥される。

本発明において有用な好適な溶媒の例には、以下に限定されないが、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、好適な溶媒には、エーテル、エステル、アルコール、ケトンまたはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、１種またはそれよりも多種の有機アルコールである。一部の実施形態では、溶媒は、塩素化されている。一部の実施形態では、溶媒は、芳香族溶媒である。

ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンであり、前記溶媒は、無水であるか、または水もしくはヘプタンと組み合わされている。一部の実施形態では、好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、メチルｔ－ブチルエーテル、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノールおよびアセトニトリルが挙げられる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、無水エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、ＭＴＢＥである。

一部の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、メタノールと塩化メチレンとの混合物である。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトンまたはテトラヒドロフランである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ジエチルエーテルである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は水である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メチルエチルケトンである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、トルエンである。
薬学的に許容される組成物

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ｍＴＯＲＣ１活性を測定可能な程度にモジュレートするのに有効となるものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ｍＴＯＲＣ１を測定可能に活性化するのに有効となるものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。

用語「患者」は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用され得る、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

本発明の組成物は、経口により、非経口により、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻により、口腔により、経膣により、または埋込式リザーバーにより投与することができる。用語「非経口」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内（intrasternal）、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口により、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁剤とすることができる。これらの懸濁剤は、好適な分散化剤、または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技法に準拠して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁剤とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、都合よく用いられる。

この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射剤の調製に有用であり、とりわけ、そのポリオキシエチル化型（polyoxyethylated version）の、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油も有用である
。これらの油性溶液剤または懸濁剤はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または乳剤および懸濁剤を含めた、薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される類似の分散化剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に一般に使用される生物学的利用能増強剤もまた、製剤化のために使用されてもよい。

本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含めた、任意の経口として許容される剤形で、経口投与されてもよい。経口使用向け錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、添加される。カプセル剤の形態での経口投与に関すると、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加されてもよい。

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤と、室温で固体であるが、直腸温度で液体である、好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができ、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含めた、局所施用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。これらの領域または器官の各々にとって好適な局所用製剤は、容易に調製される。

下部腸管向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤も使用されてもよい。

局所施用に関すると、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたはそれよりも多くの担体に懸濁または溶解した、活性構成成分を含有する好適な軟膏剤中に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向け担体には、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種またはそれよりも多種の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解されている活性構成成分を含有する好適なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。好適な担体には、以下に限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼科的使用に関すると、提供される薬学的に許容される組成物は、ｐＨが調整された等張性滅菌食塩水中の微細化懸濁剤として、または好ましくは塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むもしくは含まないのどちらか一方のｐＨが調整された等張性の滅菌食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。あるいは、眼科的使用に関すると、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散化剤を用いる、食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。

最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしで投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。

単回剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わされてもよい、本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与形式に応じて様々である。好ましくは、提供される組成物は、阻害剤が０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる投与量が、これらの組成物の投与を受ける患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。

任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置医師の判断および処置を受けている具体的な疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することがやはり理解されるべきである。本組成物中の本発明の化合物の量はまた、該組成物中の具体的な化合物に依存する。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用

本明細書に記載されている化合物および組成物は、ｍＴＯＲＣ１活性のモジュレートに一般に有用である。一部の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、ｍＴＯＲＣ１の活性化因子である。

本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載されている通り、疾患もしくは障害の進行、またはその１つもしくは複数の症状の反転、緩和、それらの発症の遅延、または阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたはそれよりも多くの症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で投与されてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に投与されてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、例えば、それらの再発を予防または遅延させるために、症状が解消した後に継続してもよい。

本明細書で使用する場合、用語「ｍＴＯＲＣ１媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ｍＴＯＲＣ１がある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ｍＴＯＲＣ１がある役割を果たすことが公知である、１つもしくは複数の疾患を処置する、またはその重症度を軽減することに関する。

一部の実施形態では、ｍＴＯＲＣを活性化する方法を使用して、うつ病を処置または予防する。（Ignacioら、（２０１５年）Br J Clin Pharmacol. １１月２７日を参照されたい）。したがって、一部の実施形態では、本発明は、うつ病を処置または予防するを必要とする患者において、うつ病を処置または予防する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、うつ病は、処置抵抗性うつ病（treatment-resistantdepression）（「ＴＲＤ」）である。一部の実施形態では、処置抵抗性うつ病は、第１選択処置に抵抗性である。一部の実施形態では、処置抵抗性うつ病は、第２選択処置に抵抗性である。

一部の実施形態では、本発明は、うつ病を処置することを必要とする患者においてうつ病を処置する方法であって、前記患者が、抑うつ尺度スコアの５０％の低下を経験する、方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の６週間未満のうちに抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の４週間未満のうちに抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の２週間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の２週間未満のうちに抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の１週間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の７日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の６日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の５日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の４日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の３日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の２日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の１日間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、患者は、本化合物または薬学的に許容される組成物の投与の２４時間以内に抑うつ尺度スコアの５０％低下を経験する。一部の実施形態では、抑うつ尺度スコアは、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病評価尺度（ＨＡＭＤ－６）、うつ病症状の自己評価尺度の一覧（ＩＤＳ－ＳＲ）、および臨床総合印象重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ）から選択される。

一部の実施形態では、本発明は、うつ病を処置することを必要とする患者に、提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を経口投与するステップを含む、前記患者においてうつ病を処置する方法であって、患者が、腹腔内注射により投与されるケタミンと同等の、抑うつ尺度スコアの低下を経験する、方法を提供する。一部の実施形態では、抑うつ尺度スコアの低下は、単回経口投与から生じる。ある実施形態では、抑うつ尺度スコアの低下は、複数の経口投与から生じる。

一部の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１を活性化する方法を使用して、迅速な抗うつ活性の開始を誘発させる。したがって、一部の実施形態では、本発明は、迅速な抗うつ活性の開始を誘発させることを必要とするＴＲＤに罹患している患者において、迅速な抗うつ活性の開始を誘発させる方法であって、前記患者に、提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して２週間以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して１週間以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して７日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して６日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して５日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して４日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して３日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して２日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して１日以内に起こる。一部の実施形態では、迅速な抗うつ活性の開始は、前記化合物または組成物を投与して２４時間未満のうちに起こる。

一部の実施形態では、本発明は、うつ病に罹患している長期間作用性持続抗うつ活性を誘発させることを必要とする患者において、長期間作用性持続抗うつ活性を誘発させる方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、必要とする患者は、ＴＲＤに罹患している。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、提供される化合物または薬学的に許容されるその組成物の単回投与後に、少なくとも２４時間、持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、１日より長く持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、少なくとも２日間、持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、少なくとも３日間、持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、少なくとも４日間、持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、少なくとも５日間、持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、少なくとも６日間、持続する。一部の実施形態では、長期間作用性持続抗うつ活性は、少なくとも７日間、持続する。

一部の実施形態では、本発明は、迅速な開始と長期作用持続性の両方である、抗うつ活性を誘発させる方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、対象において、肯定的な行動反応を誘発する方法であって、前記対象に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、気分の改善に相関する。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、不安症の低下に相関する。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、気分の改善に相当する。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、ストレスに対処する能力の改善に相関する。

一部の実施形態では、本発明は、対象において、迅速な肯定的な行動反応の開始を誘発する方法であって、前記対象に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の２４時間以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の１日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の２日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の３日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の４日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の５日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の６日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の７日以内に起こる。一部の実施形態では、肯定的な行動反応は、投与の１週間以内に起こる。

一部の実施形態では、本発明は、対象において、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応を誘発する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、１日より長く持続する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、少なくとも２日間、持続する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、少なくとも３日間、持続する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、少なくとも４日間、持続する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、少なくとも５日間、持続する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、少なくとも６日間、持続する。一部の実施形態では、長期作用性の持続的な肯定的な行動反応は、少なくとも７日間、持続する。

一部の実施形態では、本発明は、迅速な開始と長期作用持続性の両方である、肯定的な行動反応を誘発させる方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、慢性的で予測不可能なストレス（ＣＵＳ）によって引き起こされる行動的およびシナプス欠損を改善ならびに／または反転させることを必要とする患者において、慢性的で予測不可能なストレスによって引き起こされる行動的およびシナプス欠損を改善ならびに／または反転させる方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、ＣＵＳによって引き起こされる行動的欠陥を改善および／または反転させる。一部の実施形態では、本方法は、ＣＵＳによって引き起こされるシナプス欠損を改善および／または反転させる。一部の実施形態では、ＣＵＳによって引き起こされるシナプス欠損は、シナプス後タンパク質発現量の低下である。一部の実施形態では、シナプス後タンパク質発現量の低下は、ＧＬＵＲ１またはＰＳＤ９５の発現量の低下である。

一部の実施形態では、ｍＴＯＲＣ１を活性化する方法を使用して、自閉症の形態を処置または予防する（Novarinoら、（２０１２年）Science １０月１９日、３３８巻：６１０５号、３９４～３９７頁を参照されたい）。したがって、一部の実施形態では、本発明は、自閉症の形態を処置または予防することを必要とする被験体において、自閉症の形態を処置または予防する方法であって、前記被験体に、提供される化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、自閉症は、自閉症の遺伝的形態である。

一部の実施形態では、本発明は、自閉症の遺伝的形態を処置することを必要とする患者において、自閉症の遺伝的形態を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ＳＨＡＮＫ３ハプロ不全は、自閉症スペクトラム障害の高リスクを含めた、Ｐｈｅｌａｎ－ＭｃＤｅｒｍｉｄ症候群（ＰＭＤＳ）の神経学的特徴の原因となる（Bidinosti et al. (2016) Science Reports 351, 1199-1203）。ＳＨＡＮＫ３におけるｍＴＯＲＣ１の下方調節は、そのキナーゼであるＣｄｃ２様キナーゼ２によるセリン／トレオニンタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）調節性サブユニットであるＢ５６ｂのリン酸化および活性化を増強することによる（Bidinostiet al. (2016) Science Reports 351, 1199-1203）。ＳＨＡＮＫ３変異体マウスは、自閉的形質を示す（Yang etal. (2012) The Journal of Neuroscience 32, 6525- 6541）。自閉的形質および運動遅延を有する患者は、ＳＬＣ７Ａ５遺伝子において、有害なホモ接合変異を有する。血液脳関門（ＢＢＢ）に局在する、大きな天然アミノ酸輸送体である、溶質担体輸送体７ａ５（ＳＬＣ７Ａ５）は、脳のＢＣＡＡの正常レベルの維持に必須の役割を有する。ロイシンを脳室内投与すると、成体の変異体マウスにおける異常な行動が改善される（Tarlungeanuet al. (2016) Cell 167, 1481-1494）。

一部の実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積症または障害（「ＬＳＤ」）を処置することを必要とする患者において、リソソーム蓄積症または障害を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ＬＳＤは、リソソーム機能の欠損に起因する遺伝性代謝障害の一群である。リソソーム貯蔵障害は、通常、脂質、グリコタンパク質（糖含有タンパク質）、またはいわゆるムコ多糖類の代謝に必要な１つの酵素が欠乏している結果として、リソソームの機能不全により引き起こされる。一部の実施形態では、本発明は、脂質貯蔵障害を処置することを必要とする患者において、脂質貯蔵障害を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、脂質貯蔵障害は、スフィンゴリピドーシス（例えば、ガングリオシドーシス、ゴーシェ病、ニーマン－ピック病または異染性白質ジストロフィー）から選択される。一部の実施形態では、本発明は、ガングリオシドーシス（例えば、テイ－サックス病または白質ジストロフィー）を処置する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、ムコ多糖症を処置することを必要とする患者において、ムコ多糖症を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ムコ多糖症は、ハンター症候群またはハーラー病である。

一部の実施形態では、本発明は、ＪＮＣＬ（バッテン病）を処置することを必要とする患者において、ＪＮＣＬを処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ＪＮＣＬは、非機能性タンパク質をもたらす、ＣＬＮ３遺伝子のエクソン７および８の欠失によって引き起こされる。ＣＬＮ３によってコードされる完全長タンパク質であるバッテニンは、後期エンドソームおよびリソソームに局在化する膜貫通タンパク質であり、ここで、ｐＨ、アミノ酸のバランスおよび小胞輸送（Pearce et al. (1999) Nature Genetics 22, 1; Fossale et al. (2004)BMC Neuroscience 10, 5）を調節する一助となることが示されている。ｍＴＯＲ活性化は、ＪＮＣＬのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、機能性バッテニンの欠如により低下するオートファジーによってもたらされる細胞内栄養素を必要とする（Caoet al. (2006) Journal of Biological Chemistry 281, 29）。

一部の実施形態では、本発明は、シスチン症を処置することを必要とする患者において、シスチン症を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。シスチン症は、ＣＳＴＮ遺伝子において変異した２つのアレルを有するものに影響を及ぼす常染色体劣性遺伝疾患であり、リソソームのシスチン輸送体であるシスチノシンは、リソソームからのシスチンの流出に欠陥があり、腎上皮細管におけるシスチン結晶の形成および腎機能の喪失をもたらす。検討により、ＣＳＴＮが欠如している細胞および誤配置ｍＴＯＲにおける、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の欠陥または低下が示されている（Ivanova et al. (2016) J Inherit Metab Dis.39(3), 457-64; Andrzejewska et al. (2016) J Am Soc Nephrol. 27(6), 1678-1688e）。これらの欠損は、システアミンによりレスキューされ得ない（Ivanova et al. (2016) J Inherit Metab Dis. 39(3), 457-64; Andrzejewska et al. (2016) JAm Soc Nephrol. 27(6), 1678-1688e）。シスチノシンはまた、ｍＴＯＲＣ１経路構成成分であるｖ－ＡＴＰアーゼ、Ｒａｇおよび調節因子に結合することも見出されている（Andrzejewskaet al. (2016) J Am Soc Nephrol. 27(6), 1678-1688e）。ＣＴＮＳ欠乏細胞は、オートファゴソーム数の増加およびシャペロン媒介性オートファジーの低下を示す（Napolitanoet al. (2015) EMBO Mol Med. 7(2), 158-74）。

一部の実施形態では、本発明は、ファブリー病を処置することを必要とする患者において、ファブリー病を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ファブリー病では、アルファ－ガラクトシダーゼの欠乏が、グロボトリアオシルセラミド脂質のリソソームでの蓄積をもたらす。ｓｈＲＮＡによりアルファ－ガラクトシダーゼがノックダウンされているファブリー病の細胞モデルにおいて、ｍＴＯＲ活性の低下およびオートファジーの増加がｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで観察されている（Liebau et al. (2013) PLoS 8, e63506）。過活性オートファジーもまた、アルファ－ガラクトシダーゼがノックアウトされているマウスの脳で観察される（Nelsonet al. (2014) Acta Neuropathologica Communications 2, 20）。

一部の実施形態では、本発明は、ムコリピドーシスＩＶ型（ＭＬＩＶ）を処置することを必要とする患者において、ムコリピドーシスＩＶ型を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ＭＬＩＶでは、ＴＲＰＭＬ１リソソームＣａ（２＋）チャネルの変異により、リソソームの膜トラフィッキングの障害が引き起こされる。ＤｒｏｓｏｐｈｉｌａにおけるＭＬＩＶノックアウトにより、オートファジーの上方調節およびｍＴＯＲ活性の低下がもたらされ、これらのどちらも、ｍＴＯＲＣ１を遺伝的に活性化することによって、または動物に高タンパク質の食事を与えることによって反転され得る（Wong et al. (2012) Curr Biol. 22(17), 1616-1621）。オートファジーの増加はまた、ＭＬＩＶ患者由来の線維芽細胞にも観察される（Vergarajaureguiet al. (2008) Human Molecular Genetics 17, 2723-2737）。

一部の実施形態では、本発明は、精神遅滞を処置することを必要とする患者において、精神遅滞を処置する方法であって、前記患者に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓでは、セレブロン変異は、常染色体劣性非症候性精神遅滞の軽度形態にリンクしている。遅延のセレブロンノックアウトマウスモデルでは、小脳において、セレブロンの喪失はＡＭＰＫを活性化し、ｍＴＯＲを阻害し、タンパク質翻訳を低減する（Lee et al. (2014) J Biol Chem. 289, 23343-52; Xu et al. (2013) JBiol Chem. 288, 29573-85）。

一部の実施形態では、本発明は、対象において、ニューロンタンパク質発現量を増大する方法であって、前記対象に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ニューロンタンパク質発現量の増大は、シナプス後ニューロンに起こる。一部の実施形態では、ニューロンタンパク質発現量の増大は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の発現量増大を含む。一部の実施形態では、ニューロンタンパク質発現量の増大は、グルタミン酸受容体１（ＧｌｕＲ１）の発現量増大を含む。一部の実施形態では、ニューロンタンパク質発現量の増大は、シナプシンの発現量増大を含む。一部の実施形態では、ニューロンタンパク質発現量の増大は、ＰＳＤ９５の発現量増大を含む。

一部の実施形態では、本発明は、対象において、シナプス形成を増大する方法であって、前記対象に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、シナプス形成の増大は、シナプス再編成を含む。一部の実施形態では、シナプス形成の増大は、樹状突起スパインの誘発を含む。一部の実施形態では、樹状突起スパインの誘発は、樹状突起スパインの密度の上昇を引き起こす。一部の実施形態では、樹状突起スパインは、薄いスパインである。一部の実施形態では、樹状突起スパインは、マッシュルーム型スパインである。

一部の実施形態では、本発明は、対象において、シノプティック機能を増強する方法であって、前記対象に提供されている化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、対象におけるシノプティック機能の増強は、興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）の増大を含む。

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口用または鼻腔スプレー剤などとして、経口により、経腸により、非経口により、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤または点剤（drop）によるような）、口腔に（bucally）投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日に１回またはそれよりも多くの回、１日あたり、被験体の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、経口または非経口投与することができる。

経口投与向けの液体剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤（microemulsion）、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル
剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、本経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性懸濁剤または油性懸濁剤は、好適な分散化剤、または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知技術に従って、製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁剤または乳剤とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、都合よく用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌の注射可能な媒体に溶解または分散することができる、滅菌の固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水溶解度に乏しい結晶性物質または非晶質性物質の液体懸濁剤の使用によって行われることができる。次に、化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより行われる。注射可能なデポ剤の形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることにより作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによって調製される。

直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。

経口投与向け固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、およびｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含むことがある。

類似したタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いられてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤および医薬調剤分野において周知の他のコーティング剤などの、コーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を任意選択で含有していてもよく、消化管のある部分に、任意選択で遅延様式で、活性成分（複数可）をこれのみ、または優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスを含む。類似したタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（polethylene glycol）などの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル
中に充填剤として用いられてもよい。

活性化合物はまた、上記の通り、１つまたはそれよりも多くの賦形剤と一緒にマイクロ封入された形態とすることができる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、制御放出コーティング剤および医薬調剤分野において周知の他のコーティング剤などの、コーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常の実作業のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を任意選択で含有していてもよく、消化管のある部分に、任意選択で遅延様式で、活性成分（複数可）をこれのみまたは優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋め込み用組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。

本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体と混合され、任意の必要な保存剤または緩衝剤が必要となることがある。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本発明は、経皮パッチ剤の使用を企図しており、経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中で化合物を溶解または分注することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通る化合物の流入を向上させるために使用することもできる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのどちらかで制御することができる。

一実施形態によれば、本発明は、生物試料中のｍＴＯＲＣ１活性をモジュレートするかまたは選択的にモジュレートする方法であって、前記生物試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

用語「生物試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物が含まれる。

本発明の別の実施形態は、患者におけるｍＴＯＲＣ１を活性化する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ｍＴＯＲＣ１により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ｍＴＯＲＣ１により媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明による化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において、詳細に記載されている。
他の治療剤との組合せ

具体的な処置される状態または疾患に応じて、そのような状態を処置するために通常、投与される追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在していてもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常、投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適した」ものとして公知である。

一部の実施形態では、提供される化合物は、抗うつ治療剤と組み合わせて投与される。抗うつ治療剤は、当業者に周知であり、選択的セロトニン再吸収阻害剤（「ＳＳＲＩ」、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン）、抗うつ剤（例えば、ブプロピオン、ベンラファキシン、ミルタザピン、デュロキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、セレジリン、ノルトリプチリン、トラゾドン、デスベンラファキシンおよびアリピプラゾール）を含む。

一部の実施形態では、提供される化合物は、１つもしくはそれよりも多くのＬＳＤを処置するのに有用な追加的な治療剤または方法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、提供される化合物は、酵素置換療法、化学的シャペロン治療法、骨髄移植、基質還元療法、α－Ｌ－イズロニダーゼ、組換えヒトＮ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼ（アリールスルファターゼＢ）、糖スフィンゴ脂質合成の阻害剤、Ｎ－ブチルデオキシノジリマイシン（ミグルスタット）、疎水性イミノ糖、またはα－ガラクトシダーゼＡ（例えば、１－デオキシ－ガラクトノジリマイシン）の阻害剤と組み合わせて投与される。

それらの追加剤は、複数の投与量レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物から、個別に投与されてもよい。あるいは、それらの剤は、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合された、単回剤形の一部であってもよい。複数の投与量レジメンの一部として投与する場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または通常、互いに５時間内の相互の期間内に投与することができる。

本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連する用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と同時に、または個別の単位剤形で逐次、または単一単位剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。

担体材料と組み合わせて単回剤形を生成するための、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含むそうした組成物中）の両方の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて様々になる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量で投与され得るよう製剤化すべきである。

追加の治療剤を含むそのような組成物では、そうした追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用することがある。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤しか利用しない単剤療法に必要とされる量未満である。このような組成物では、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の追加の治療剤が投与され得る。

本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、活性剤単独として治療剤を含む組成物中で、通常、投与される量以下である。好ましくは、開示されている組成物中の追加の治療剤の量は、その剤を含む組成物中に、治療活性剤単独として通常、存在している量の約５０％～１００％の範囲である。

本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの埋込式医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込式デバイスを使用する患者は、凝血形成または血小板活性化というリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物によりデバイスを予めコーティングすることによって予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされる埋込式デバイスは、本発明の別の実施形態である。

本発明の態様の各々のすべての特徴は、すべての他の態様に変更すべきところは変更して適用される。

本明細書に記載されている発明が一層完全に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本発明を決して制限するものと解釈されるべきではないことを理解すべきである。

例証
以下の実施例に図示されている通り、ある例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製する。一般方法は、本発明のある化合物の合成を図示しているが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されているすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれの部分クラスおよび種に適用することができることが認識される。
一般手順

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、標準Ａｐｔｕｉｔ法を使用して、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰｒｏまたはＥｍｐｙｒｅａｎ機器で透過モードで行った。データは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して評価した。使用した機器パラメータが、以下の表５に列挙されている。

管理環境条件でのＸＲＰＤ分析結果を、Ｐｉｘｅｌ３Ｄ検出器を備えるＡｎｔｏｎ－Ｐａａｒ ＣＨＣ＋チャンバを装備したＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ機器で、反射モードで採集した。データは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して評価した。使用した機器パラメータが、以下の表６に列挙されている。

熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ機器を使用して行った。この方法パラメータが、以下の表７に列挙されている。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ＴＡ Ｑ２０００ ＭＤＳＣ機器を使用して行った。この方法パラメータが、以下の表８に列挙されている。

キラルＨＰＬＣ分析は、以下の表９に列挙されているパラメータを用いて実施した。

重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析は、Ｈｉｄｅｎ ＡｎａｌｙｔｉｃａｌによるＩＧＡＳｏｒｐ機器で行った。この方法パラメータが、以下の表１０に列挙されている。

化合物Ａは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第１０，１００，０６６号に記載されている方法に準拠して調製することができる。
（実施例１） 化合物Ａの遊離塩基形態Ａの調製

化合物Ａの形態Ａ

化合物Ａの形態Ａは、以下に記載されている通りに調製した。
化合物Ａの形態Ａ － 調製方法１

スラリーは、約６５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．８ｍＬのアセトン中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ａ － 調製方法２

スラリーは、約５５ｍｇの化合物Ａを秤量し、１．０ｍＬのアセトニトリル中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ａ － 調製方法３

スラリーは、約６０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．８ｍＬの１－ブタノール中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ａ － 調製方法４

スラリーは、約６０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．５ｍＬの２－ブタノン（ＭＥＫ）中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ａ － 調製方法５

スラリーは、約５５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．７ｍＬの酢酸エチル中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ａ － 調製方法６

スラリーは、約５５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．９ｍＬのイソプロパノール中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。

上記の表１を以下に再現し、化合物Ａの形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。

図１は、化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示している。

図２は、化合物Ａの形態ＡのＤＳＣトレースを図示している。

図３は、化合物Ａの形態ＡのＴＧＡトレーを図示している。
（実施例２） 化合物Ａの遊離塩基形態Ｂの調製

化合物Ａの形態Ｂ

化合物Ａの形態Ｂは、以下に記載されている通りに調製した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法１

約４ｇの化合物Ａを、ＦＢＲＭ Ｌａｓｅｎｔｅｃ（登録商標）プローブを備える５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器において、ＩＰＡ／水７０：３０、５体積分量（２０ｍＬ；総体積２４ｍＬ、１６７ｍｇ／ｍＬ）中に懸濁し、結晶化の進行をモニタリングした。この内容物をこのシステムにより許容される最大温度（７９℃）まで加熱した。プロペラ式ブレードを用いる撹拌を適用した。化合物はゆっくりと溶解する傾向があった。溶解が達成されなかったので、１体積分量の溶媒混合物を加えた。一部の重い板状粒子および反応器の上部空間の付着物を伴う濁りのない溶液が観察された。さらに０．５体積分量の溶媒混合物を加えた。粒子は消失したが、クラスト（crust）が一部残った（全量３０ｍＬ、１３３ｍｇ／ｍＬ）。この内容物を、７６℃まで０．５Ｋ／分で冷却した。数分後、ＩＰＡ／水７０／３０（０．２ｍＬ）中で新しく調製した懸濁液であるが、即座に溶解した、種晶（seed）（３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると１％ｗ／ｗ）を加えた。この内容物を、７２℃まで０．５Ｋ／分で冷却した。数分後、乾燥種晶（３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると、１％ｗ／ｗ）を再度加えた。この温度において４時間、内容物を保持し、種晶の残留（persistence）を確認し、次に、０．２Ｋ／分で２０℃まで冷却した。この物質は最初に結晶化し、１時間以内に完全に溶解したように見え、勾配冷却の間に５０℃で自己結晶化した。２０℃では、溶媒の上の壁に沿っておよび反応器の底部に多量の付着物が観察された。スパチュラを用いて、クラストをスラリーに押し込み、ある程度の時間の後に、スラリーは均一になった。ＸＲＰＤ分析のためにサンプリング物を採取し、形態Ｂが得られた。

含まれる体積が多いので、この実験は、１００ｍＬの反応器中で継続した。この反応器を速やかに加熱し、内部を８０℃にした。溶媒の蒸発を埋め合わせるため、約１ｍＬの溶媒を必要とした。この溶液は濁りがないように見えたが、クラストの環は存在し続けた。この内容物を、０．５Ｋ／分で７４℃まで冷却した。数分後、乾燥種晶（Ａ／２９１９／２７／３～３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると、１％ｗ／ｗ）を加えた。種晶は、１時間内に溶解しなかった。ＩＰＡ（１３体積分量、５２ｍＬ）を０．３ｍＬ／分の速度で加えた（３時間）。この時間の間に、この内容物を７４℃に保持した。ＩＰＡの添加により、多量の沈殿が引き起こされ、これにより、インペラによる撹拌が不可能になるゼリー様スラリーが生成した。この内容物を、０．２Ｋ／分で２０℃まで冷却した。静的固体の塊が翌日に見出され、撹拌はインペラの中央部に限定された。スパチュラを用いて固体の塊を移動させることによって、スラリーを動くようにして、均一にした。この固体は、フィルターシリンジ（ＰＴＦＥフリット、多孔度２０μｍ）上でのろ過によって単離した。この操作の間に、反応器から物質を完全に回収するため、母液の一部のリサイクルが必要であった。洗浄前の脱液後に、ＸＲＰＤ分析用に試料を採取し、形態Ｂに加えていくつかの余分な反射物をもたらした。次に、洗液（ＩＰＡ／水９０／１０、１０ｍＬ、約１ケーキ体積分）を適用し、この固体を１時間、真空下で乾燥した。洗浄後、ＸＲＰＤ分析用に試料を採取し、形態Ｂが得られた。この固体を４０℃で２０時間、真空オーブン中で乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法２

約４ｇの化合物Ａを、ＦＢＲＭ Ｌａｓｅｎｔｅｃ（登録商標）プローブを備える５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器において、ＩＰＡ／水７０：３０、５体積分量（２０ｍＬ；総体積２４ｍＬ、１６７ｍｇ／ｍＬ）中に懸濁し、結晶化の進行をモニタリングした。プロペラ式ブレードを用いる撹拌を５００ｒｐｍで適用した。この内容物をこのシステムによって許容される最大温度に加熱（８１℃、速度３Ｋ／分）したが、完全な溶解は達成されず（Ｌａｓｅｎｔｅｃ：１８００カウント数）、したがって、１体積分量の溶媒混合物を加えた。溶媒レベルより上の反応器壁表面にクラストの形成が観察された。温度を７８℃まで低下させて、溶媒混合物の沸点未満に維持し、追加の０．５体積分量の溶媒を加えた。懸濁粒子は消失したが、クラストは一部残留した（全量３０ｍＬ、１３３ｍｇ／ｍＬ）。この内容物を、７５℃まで０．５Ｋ／分の速度で冷却した。数分後、乾燥種晶（Ａ／２９１９／２７／３、３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると、１％ｗ／ｗ）を加えた。Ｌａｓｅｎｔｅｃカウント数が、３３０００まで急上昇し、次に、急速に低下を始めた。温度を７３℃（速度０．５Ｋ／分）まで低下させて、完全溶解を予防し（以前の実験Ａ／２９１９／４０に観察されたように）、結晶形態を確認するためにサンプリングを行った：Ａ／２９１９／４２／１（湿潤）は、ＸＲＤ分析によって帰属されない反射を含む混合物中に、形態２が存在することを示した。７３℃で４時間、反応器を保持し、次に、０．２Ｋ／分で２０℃まで冷却した。この反応器を７３℃に維持しながら、Ｌａｓｅｎｔｅｃカウント数のゆっくりとした低下が続いた後、勾配冷却を開始した。これは、クラスト形成現象による可能性がある。２０℃では、内容物が、溶媒レベルより上の反応器壁に沿って大きな付着物を伴って見えた。スパチュラを用いて、クラストをスラリーに押し込んだ。ＸＲＰＤ分析用に試料を採取し、形態Ｂが得られた。

種晶の添加後に起こったことを一層明確にするため、物質を７９℃で再溶解した（３Ｋ／分）。数個のクラストが、反応器壁に存在した。温度を０．２ｋ／分の速度で７０℃に低下させた。溶液は濁りのないままであったが、壁表面のクラストの存在は増加した。９０分後、乾燥種晶（Ａ／２９１９／２７／３、３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると、１％ｗ／ｗ）を加えた。Ｌａｓｅｎｔｅｃカウント数が３５０００まで急上昇し、次に、低下を始めた。１時間後、試料を採取し、ＸＲＰＤ分析に供して、形態Ｂが得られた。種晶の添加から２時間後に、Ｌａｓｅｎｔｅｃカウント数は１５０００まで低下し、大きなクラストは反応器壁表面に存在した。スパチュラを用いて、クラストをスラリーに押し込み、Ｌａｓｅｎｔｅｃカウント数が２９０００に上昇した。これらの証拠は、反応器壁表面のクラスト形成により、このシステムにおける生成物濃度の低下がもたらされることを確認するものであり、これは、種晶添加手順を制御することが困難になる一因となり得る（および、自己種晶添加としても機能する）。

含まれる体積が多いので、この実験は、１００ｍＬの反応器中で継続した。この反応器を速やかに加熱し、内部を８０℃にした。この時間、アンカーを用いる撹拌を２００ｒｐｍで適用した。溶媒の蒸発を埋め合わせるため、約１ｍＬの溶媒を必要とした。この溶液は濁りがないように見えたが、クラストの環が存在した。ジャケットを０．５Ｋ／分で７５℃まで冷却し、数分後、物質は自己結晶化した。完全な溶解が到達するまで、この内容物を８０℃で再度、加熱した。約１０分後、温度を約７４℃［Ｔジャケット＝８１．５℃］に低下させて、乾燥種晶（Ａ／２９１９／２７／３、３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると１％ｗ／ｗ）を加えた。種晶は、２０分内に溶解しなかった。ＩＰＡ（１３体積分量、５２ｍＬ）を０．３ｍＬ／分の速度で加えた（３時間）。この時間の間に、ジャケットを８１．５℃に保持した。ＩＰＡにより、多量の沈殿が引き起こされ、ゼリー様スラリーが生成した。この内容物を、２０℃まで０．２Ｋ／分で冷却した。翌日に、可動性の均一な塊が見出され、数個のクラストが反応器壁表面に観察された。この固体を、フィルター漏斗（ＤＵＲＡＮ（登録商標）、多孔度３）上でのろ過によって単離した。反応器から生成物を完全に回収するため、母液の一部のリサイクルが必要であった。脱液後および洗浄前にＸＲＰＤ分析用に試料を採集し、形態Ｂが得られた。洗液（ＩＰＡ／水９０／１０、１０ｍＬ、約１ケーキ体積）を適用した。固体を４０℃で６時間、真空オーブン中で乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法３

約６ｇの化合物Ａを、アンカーを備える１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器において、ＩＰＡ／水７０：３０、６．５体積分量（３９ｍＬ；総体積４５ｍＬ、１３３ｍｇ／ｍＬ）中に懸濁した。この内容物を７８℃まで加熱した。濁りのない溶液が得られた。クラストの環が、液体レベルより上に存在した。この内容物を、０．５Ｋ／分で７４℃まで冷却した。数分後、乾燥種晶（Ａ／２９１９／２７／３、３０ｍｇ、予測生産速度に基づいて計算すると、０．６％ｗ／ｗ）を加えた。種晶は残留した。ＩＰＡ（１３体積分量、７８ｍＬ）を０．４４ｍＬ／分の速度で加えた（３時間）。この時間の間に、この内容物を７４℃に保持した。添加後、この内容物を、０．２Ｋ／分で２０℃まで冷却した。次に、この固体をゴーチ（gooch）（多孔度３）上でのろ過によって単離し、反応器からこの物質を完全に回収するため、母液の一部のリサイクルを必要とした。洗液（ＩＰＡ／水９０／１０、１２ｍＬ、２体積分量）を適用した。洗浄後、ＸＲＰＤ分析用に試料を採取し、形態Ｂが得られた。この固体を真空下で１時間、次に、４０℃で５時間、真空オーブン中で乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法４

スラリーは、約６５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．５ｍＬのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法５

スラリーは、約５５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．６ｍＬのメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法６

スラリーは、約６０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．８ｍＬのトルエン中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法７

スラリーは、約７０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．７ｍＬのイソプロパノール／水（９０：１０）中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーを２０℃で１４日間、撹拌した。固体をろ過することにより単離し、室温で約２時間、真空乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法８

スラリーは、約６０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．８ｍＬのアセトン／水（９０：１０）中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーは、一晩、合計で６サイクルについて、２時間のサイクルで２０℃と４０℃との間の温度サイクルを行った。固体をろ過することにより単離し、室温で約１～２時間、真空で乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法９

スラリーは、約７０ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．７ｍＬのイソプロパノール／水（９０：１０）中に化合物Ａを懸濁し、過剰の固体が溶解しない状態のままであるかを目視確認することによって作製した（約５００～７００ｒｐｍでの磁気撹拌を適用した）。このスラリーは、一晩、合計で６サイクルについて、２時間のサイクルで２０℃と４０℃との間の温度サイクルを行った。固体をろ過することにより単離し、室温で約１～２時間、真空で乾燥した。
化合物Ａの形態Ｂ － 調製方法１０

反応容器に、逐次、化合物Ａ（多形の混合物）、水（２．０Ｖ）およびＩＰＡ（４．０Ｖ）を投入した。得られたスラリーを７５℃に加熱し、溶液を形成させた。次に、温度を７０～７５℃に維持しながら、ＩＰＡ（８．０Ｖ）を９０分間かけて、ゆっくりと投入した。この時間の間に、化合物Ａが溶液から結晶化した。このスラリーを３時間かけて、周囲温度まで冷却し、周囲温度でさらに５０時間、熟成させた。固体をろ過により採集し、ＩＰＡ（２．０Ｖ）により洗浄して、真空下、４０℃で乾燥すると、化合物Ａの形態Ｂが収率８２％で得られた。

上記の表２を以下に再現し、化合物Ａの形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。

図４は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示している。

図５は、化合物Ａの形態ＢのＤＳＣトレースを図示している。

図６は、化合物Ａの形態ＢのＴＧＡトレースを図示している。
（実施例３） 化合物Ａの遊離塩基形態Ｃの調製

化合物Ａの形態Ｃ

化合物Ａの形態Ｃは、以下に記載されている通りに調製した。
化合物Ａの形態Ｃ － 調製方法１

化合物Ａの飽和溶液を３種の溶媒（水、メタノールおよびアセトン）中で作製し、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターに通してろ過した。調製した溶液の一部（約１．５ｍＬ）を、その沸点差に基づいて選択した溶媒と一緒にしたメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に富む環境に置いた。固体形成について、溶液を目視で定期的に検査した。上清を除去することによって固体を単離し、真空、室温で約１時間、乾燥した。
化合物Ａの形態Ｃ － 調製方法２

調製方法１（化合物Ａの形態Ｂ）に準拠して生成した化合物Ａの形態Ｂの、４０℃のオーブン中での乾燥を延長すると、形態Ｃが得られた。

上記の表３を以下に再現し、化合物Ａの形態Ｃについて観察されたＸ線回折ピークを説明する。

図７は、化合物Ａの形態ＣのＸＲＰＤパターンを図示している。

図８は、化合物Ａの形態ＣのＤＳＣトレースを図示している。

図９は、化合物Ａの形態ＣのＴＧＡトレースを図示している。
（実施例４） － 化合物１の形態Ａの単結晶検討

（式中、ｘは、約３／４である）。

化合物１の形態Ａは、以下の通り調製した。化合物Ａ ４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの脱イオン水に溶解し、針様結晶が熱溶液から出現するまで、ホットプレート上で溶媒蒸発させた。この結晶を別のバイアルに移し、栓をした。

これらの結晶は、Ｘ線回折に好適であった。この結晶は、薄くて長い「針」様結晶であることが観察され、室温でＣｕ照射を用いてＸ線回折分析を行った。回折が観察され、単位格子が得られ、粉末パターンをモデル化した。しかし、室温での測定の間、強度の減衰があることが観察され、約３０分後、この結晶化度は顕著に失われ、完全なデータセットを決定することはできなかった。

結晶化度の喪失を回避するため、新しい結晶を上記の通り調製し、この新しい結晶のＸ線回折分析を低温（約２５０Ｋ、不活性ガス流）で行った。これらの条件下で、完全なデータセットが決定され、この構造を解いて精密化した。

化合物１の形態Ａの単結晶検討により、以下の表１１中に示されているパラメータを有する、キラルな単斜晶Ｐ２_１単位格子が生成した。

図１０は、非対称な単位であることを示し、これにより、キラル中心が、それぞれ、Ｃ１２、Ｃ２２、Ｃ３２およびＣ４２として標識した炭素原子に見出される。化合物１の形態Ａの絶対配置は、単位格子中に存在する分子の場合、Ｓであると求められた。

単位格子は、非対称であることが観察され、化合物Ａの独立した４つの分子、および３つの完全に占有された水分子を含む。格子体積１８８０．７（３）Å^３は、単位格子中に化合物Ａの分子が８個および６個の水分子が存在することに相当する。分子式は、［Ｃ_７Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_１Ｏ_２］_４．［Ｈ_２Ｏ］_３と記載することができ、この場合、［Ｃ_７Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_１Ｏ_２］実体が双性イオンである。

低温で得られた上記のデータセットは、室温で得られた上記の単位格子データセットと共に使用した。室温で見出された単位格子は、ａ＝５．９０Ａ、ｂ＝３０．３４Ａ、ｃ＝１０．５１Ａ_；ｂ＝９０．７８°であり、これは、２５０Ｋにおいて見出された単位格子と同等である。

結晶学ソフトウェア（例えば、Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍ３．１０．１（ビルド１６８２２０））を使用して、図１１に示されているＸＲＰＤパターンをモデル化した。上記の表４を以下に再現し、化合物１の形態Ａに関するＸ線回折ピークを説明する。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を実現するために、改変されてもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。

Claims (29)

1. 形態Ａ、ＢまたはＣの化合物Ａ：
   

   

   。
2. 前記化合物が結晶性である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、非晶質化合物Ａを実質的に含まない結晶性固体である、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物が不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の化合物。
5. そのＸＲＰＤにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、請求項１に記載の化合物。
6. そのＸＲＰＤにおいて、約４．４、約１６．２および約１７．７度２θにおけるピークから選択される少なくとも２つのピークを有する、請求項５に記載の化合物。
7. 前記化合物が形態Ａの化合物である、請求項６に記載の化合物。
8. 図１に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項１に記載の化合物。
9. そのＸＲＰＤにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、請求項１に記載の化合物。
10. そのＸＲＰＤにおいて、約５．０、約１５．２および約１７．５度２θにおけるピークから選択される少なくとも２つのピークを有する、請求項９に記載の化合物。
11. 前記化合物が形態Ｂの化合物である、請求項１０に記載の化合物。
12. 図４に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項１に記載の化合物。
13. そのＸＲＰＤにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、請求項１に記載の化合物。
14. そのＸＲＰＤにおいて、約７．０、約１６．１および約１６．３度２θにおけるピークから選択される少なくとも２つのピークを有する、請求項９に記載の化合物。
15. 前記化合物が形態Ｃの化合物である、請求項１０に記載の化合物。
16. 図７に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項１に記載の化合物。
17. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
18. 処置抵抗性うつ病、リソソーム貯蔵障害、ＪＮＣＬ、シスチン症、ファブリー病、ＭＬＩＶ、精神遅滞または自閉症の遺伝的形態から選択される、疾患、障害または状態を処置する方法を処置する方法であって、
    それを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、方法。
19. ｍＴＯＲＣ１を活性化することを必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、患者におけるｍＴＯＲＣ１を活性化する方法。
20. 形態Ａの化合物１：
    

    

    であって、式中、ｘは、約３／４である、形態Ａの化合物１。
21. 前記化合物が結晶性である、請求項２０に記載の化合物。
22. 前記化合物が、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である、請求項２０に記載の化合物。
23. 前記化合物が不純物を実質的に含まない、請求項２０に記載の化合物。
24. そのＸＲＰＤにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される１つまたはそれよりも多くのピークを有する、請求項２０に記載の化合物。
25. そのＸＲＰＤにおいて、約１７．１、約１７．３および約１８．３度２θにおけるピークから選択される少なくとも２つのピークを有する、請求項２４に記載の化合物。
26. 図１１に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項２０に記載の化合物。
27. 請求項２０に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
28. 処置抵抗性うつ病、リソソーム貯蔵障害、ＪＮＣＬ、シスチン症、ファブリー病、ＭＬＩＶ、精神遅滞または自閉症の遺伝的形態から選択される、疾患、障害または状態を処置する方法を処置する方法であって、
    それを必要とする患者に有効量の請求項２０に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、方法。
29. ｍＴＯＲＣ１を活性化することを必要とする患者に有効量の請求項２０に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む、患者におけるｍＴＯＲＣ１を活性化する方法。

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