JP6058920B2 - 強心配糖体を含むscf抽出物 - Google Patents
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Description
本発明は、強心配糖体を含む超臨界流体(SCF)抽出物として存在するオレアンドリンを
含んでなる医薬組成物に関する。製剤は、1つ又はそれ以上の可溶化剤、例えば界面活性剤を含み、これは製剤が水性環境に置かれた時に製剤中の少なくとも強心配糖体、及び場合により抽出物の他の薬理活性成分の可溶化、分散又は乳化を助ける。
地中海に広く分布する観賞植物である。その医学上及び毒物学上の性質は、長い間認められてきた。それは、例えば痔、潰瘍、らい病、蛇咬傷の治療、そしてさらに堕胎の誘発に使用されてきた。オレアンダー抽出物の重要な成分であるオレアンドリンは、ヒト腫瘍細胞増殖の強力な阻害剤である(Afaq F et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 195:361-369,
2004)。オレアンドリンが介在する細胞死は、カルシウム流入、ミトコンドリアからのシトクロムCの放出、カスパーゼ8及び3のタンパク質分解過程、ポリ(ADP−リボース)ポ
リメラーゼ切断、及びDNAフラグメンテーションと関係がある。
リンは、外来性であり、通常、体内に存在しない強心配糖体である。オレアンドリンは、ヒト腫瘍細胞系ではアポトーシスを誘発するがネズミでは誘発せず(Pathak et al., Anti-Cancer Drugs, vol. 11, pp. 455-463, 2000)、NF−kBの活性化を阻害し、(Manna et al., Cancer Res., vol. 60, pp. 3838-3847, 2000)、そしてカルシウムが介在するシトク
ロムCの放出を通して部分的に細胞死に介在する(McConkey et al., Cancer Res., vol. 60, pp. 3807-3812, 2000)。最近、熱水オレアンダー抽出物の第1相試験が終了した(Mekhail et al., Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 20, p. 82b, 2001)。その結果、オレアンダー抽出物は1.2ml/m2/dの用量まで安全に投与することができることがわかった。用量を制限する毒性は見出されなかった。
びジギタリスのような強心配糖体が、Na+、K+−ATPアーゼ阻害剤及びER拮抗剤の両方として抗乳癌薬物の開発に有用でありうることを示唆している。
強心配糖体成分オレアンドリンが、前立腺癌細胞系PC3及びDU145からの線維芽細胞増殖因子−2(FGF−2)の放出を阻害することを報告している。
キシドアニオンラジカルの時間依存的に形成され、これがミトコンドリア損傷及び細胞のGSHプールの喪失をもたらすことを報告している。
リンの投与による放射線療法の強化を開示している。
得られる。これらの中にオレアンドリン、ネリネ及び他の強心配糖体化合物がある。植物抽出物は、動物における細胞増殖性疾患の治療に有用である。
れるオレアンドリン抽出物は、商業的に入手可能であり、そしてNerium oleanderの熱水
抽出物の濃縮形態又は粉末形態が含まれる。抽出物は、Dr. Huseyin Ziya Ozel.によって開発された方法に従って製造される。米国特許第5,135,745号は、植物の水中抽出物の製
造方法を記載している。植物Nerium oleanderの抽出には、葉をスライスし、植物のスラ
イスされた葉及び茎を水中で2〜3時間煮て残留物を濾過することが含まれる。混合物を再び加熱する。報告によれば水抽出物には、2KD〜30KDの範囲の分子量を有するいくつかの多糖類、オレアンドリン及びオレアンドリゲニン、オドロシド(odoroside)及びネリタ
ロシド(neritaloside)が含まれていた。報告によれば多糖類には、酸性ホモポリガラクツロナン又はアラビノガラツロナン(arabinogalaturonans)が含まれていた。
の分析に関する結果を開示している。存在する多糖類は主としてガラクツロン酸であることが報告されている。他の糖類には、ラムノース、アラビノース及びガラクトースが含まれる。また、Nerium oleanderの熱水抽出物内の多糖類含量及び多糖類の個々の糖組成がNewman等(J. Herbal Pharmacotherapy, (2001) vol 1, pp.1-16)によって報告されている
。
出物を製造するには、植物物質を水中に入れて沸騰させる。次いで、粗抽出物を植物物質から分離し、そして濾過によって滅菌する。それから生成した抽出物を凍結乾燥して粉末を製造することができる。
を含む植物の水及びエタノール抽出物についてそれらの抗侵害受容性の及び抗炎症性の活性に基づく比較結果を開示している。
3(2), 77-86; ethanolic extract)、el−Shazly等(J. Egypt Soc. Parasitol. (1996), Aug. 26(2), 461-473; エタノール抽出物)、Begum等(Phytochemistry (1999) Feb. 50(3),
435-438;メタノール抽出物)、Zia等(J. Ethnolpharmacol. (1995) Nov. 49(1), 33-39;
メタノール抽出物)、及びVlasenko等(Farmatsiia. (1972) Sept.-Oct. 21(5), 46-47;ア
ルコール抽出物)によって開示されている。
より本明細書に組み込まれている。
心配糖体を得ることができるが、オレアンドリンを含む強心配糖体の濃縮形態を得るための改善された方法が必要である。
していない。強心配糖体、例えばオレアンドリンを含む超臨界流体抽出物を開示又は示唆する技術はない。種々の疾患及び障害を治療するためのNerium種の抽出物成分を適切に供給するさらなる剤形が必要とされている。また、植物物質からの抽出によって強心配糖体を得るための改善された方法が必要とされている。
植物塊の超臨界流体抽出によって得ることができる。植物塊は、Nerium種又はThevetia種の植物塊であることができる。特定の種類としては、Nerium oleander又はThevetia nerifoliaが含まれる。超臨界流体抽出物は、抽出物を被験者に投与した時に、強心配糖体の
治療効力に寄与する少なくとも1つの他の薬理活性剤を含むことができる。それは相加的に又は相乗的に治療効力に寄与することができる。
発明のいくつかの実施態様は、オレアンダー植物、例えばNerium種、例えばNerium oleander、又は例えばThevetia種、例えばThevetia nerifoliaの抽出物を含む。抽出物は、本
明細書又はC. Addingtonの名義で2005年7月28日に出願された現在係属中の米国出願第60
/653,210号及びC. Addingtonの名義で2005年7月28日に出願された米国出願第11/191,650号に記載された方法によって植物物質、例えば植物塊の乾燥粉末の超臨界流体(SCF)二酸化炭素(CO2)抽出によって製造することができ、それらの開示の全体は、参照により又は
本明細書に記載された方法によって本明細書に組み込まれている。SCF抽出は、植物塊か
ら所望の化合物の抽出を高める調節剤の存在下で実施することができる。
なくとも1つの他の薬理活性薬剤をさらに含むことができる。他の活性剤は、抽出物を被験者に投与した時に強心配糖体の治療効力に寄与することができる。他の活性剤は相加的に又は相乗的に作用して強心配糖体の治療効力に寄与することことができる。強心配糖体を含む植物塊は、Nerium種又はThevetia種を含むことができる。
ばれる少なくとも2つの物質の組み合わせを含む。
・オレアンダー植物塊の超臨界流体抽出物;及び
・抽出物可溶化量の少なくとも1つの可溶化剤
を含んでなる医薬組成物を提供する。
配糖体は、オレアンドリンであることができる。
・カプセルシェル;
・Nerium種の超臨界流体抽出によって得られたオレアンドリン抽出物;及び・抽出物可溶化量の少なくとも1つの可溶化剤
を含んでなる。
・少なくとも1つの水混和性溶媒;
・少なくとも1つの抗酸化剤;及び
・少なくとも1つの界面活性剤
を含んでなる。
又はアルコールである。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、ポリ(エチレング
リコール)官能基を含む界面活性剤を意味するpeg化された界面活性剤である。
の典型的な治療方法を提供する。直腸、肛門、結腸直腸組織、頭部及び頸部組織、食道組織、肺(非小細胞及び小細胞癌の両方)、乳房、胃、膵臓、前立腺、肝臓、腎臓、膀胱、尿管、卵巣組織の癌、カルチノイド腫瘍、骨肉腫、中皮腫、及び中枢神経系の新生物はSCF
抽出物で治療することができる。
図2は、本発明の腸溶コーティングされた液体充填カプセルについての溶出プロフィルを記載する。
図3は、オレアンドリン、熱水抽出物及び本発明のSCF抽出物の阻害に対する活性を比
較するアッセイの一部として得たゲルエレクトロフェログラムの関連帯域の写真をを記載する。
ができ、それらの開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
これらの開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。一般に、オレアンダーの葉の処理方法には、適切な葉及び茎を集め、集めた植物物質を洗浄し、葉及び茎を乾燥させ、そして空気の渦を用いて水分を抽出し、植物粒子をサイズによって分離する装置に葉を通過させることが含まれる。より大きい粒子は、再処理するか又は粗い物質として用いる。最も小さな粒子は、微細なオレアンダーダストのままにして、これは、次いでさらなる抽出にかけてオレアンドリン及び他の薬理活性成分を得ることができる。
を加圧するポンプ、抽出容器を備えたオーブン、抽出ライン中を高圧を維持するリストリクター、及び捕捉容器を含む。被検体は、溶質を含む超臨界流体を、溶媒を介して、空のバイアル中へ又は固体収着物質上へ圧力を下げることによって捕捉される。抽出は、動的、静的又は組み合わせモードで実施される。動的抽出では、超臨界流体は、抽出容器中の試料を通り、そしてリストリクターから出て捕捉容器まで連続的に流れる。静的モードでは、超臨界流体は、抽出容器を含むループ中を一定期間循環した後、リストリクターを通して捕捉容器に放出される。組み合わせモードでは、静的抽出を一定期間実施した後、動的抽出を実施する。
又はなしで二酸化炭素と混合し、次いで混合物の圧力及び温度を減少させて抽出物を分離することによって製造される。混合物の圧力及び温度が減少するにつれて抽出物が分離される。出発物質として粉末状のオレアンダーの葉を使用することは好ましい。粉末状の葉粒子では、確実に表面及び内部葉面積の最大量が抽出過程に曝露される。これにより、現
在利用できる抽出方法と比較して、抽出物中に回収される活性成分の量が指数関数的に増加する。下記の表は、SCF抽出溶媒として使用できる種々の溶媒及びそれらの対応する臨
界温度及び臨界圧力を記載する。
密度は0.460g/cm3である。しかしながら、他の化合物又はそれらの混合物をオレアンドリンのSCF抽出方法に用いることも考えられる。
臨界溶剤として使用する。抽出は、約280bar又は約270〜320barの圧力、及び約50℃又は
約40〜60℃の温度で実施する。溶媒対原料出発物質の比率は、溶媒及び原料物質の両方の質量に基づいて好ましくは約50:1、又は約45:1〜60:1である。
出発物質の比率は、溶媒及び調節剤の両方を合わせたもの並びに原料物質の質量に基づいて、好ましくは約40〜約45対1である。エタノール調節剤は、真空を用いて後で蒸発させる。
、周囲温度で実質的に水不溶性の粘性半固形物である。SCF抽出物は、種々の異なる範囲
の水溶性を有する多くの異なる成分を含んでいる。超臨界流体方法からのオレアンドリン抽出物は、オレアンドリン0.9質量%〜2.5質量%の理論範囲を含む。種々の量のオレアンドリンを含むSCF抽出物が得られる。一実施態様において、SCF抽出物はオレアンドリン約2質量%を含む。粘性半固体抽出物の残りは、水不溶性セルロース物質からなる。多糖類成分は、オレアンドリンとは溶解度が異なる。熱水抽出物は、SCF抽出物と異なる性質及
び異なる組成を有する。SCF抽出物は、熱水抽出物より3〜10倍高いオレアンドリン濃度
を有する。これは、HPLCの他にLC/MS/MS(タンデム型質量分析)分析の両方によって確認された。
の熱水抽出物についてのHPLCクロマトグラムを示し、そして図1Bは、それぞれ本発明のSCF抽出物のHPLCクロマトグラムを示す。分析は、実施例11の詳述した通り実施した。17.6分のピークは、オレアシドAとして同定された。29.9分のピークは、オレアンドリン
として同定された。クロマトグラムは、抽出物10mg/HPLC緩衝液mlの濃度で抽出物の試料を注射して得た。熱水抽出物についてのデータは、注射容積30μlを用いて得、そしてSCF抽出物についてのデータは、注射容積10μlを用いて得た。試料は、以下の通り評価され
た:
の過量投与の欠点を克服して同様の治療効果を達成することが期待される。
含んで製造されるが、各試料中のオレアンドリン濃度は抽出物中の濃度における違いのため異なる。得られたデータを、下の表にまとめた。
いてオレアンドリン単独の50%しかなく、これは、オレアンダーの超臨界CO2抽出物がPanc−1又はBRO細胞の成長の阻害に関してオレアンドリン単独より少なくとも2倍強い(より強力)ことを示唆している。比較すると、熱水抽出物は本発明者らが試験した3つのもの
中では最も効力が弱かった。オレアンドリン及び抽出物によるヒト腫瘍細胞系に対する強力な細胞毒性については、相対的な効力が以下のように:超臨界CO2抽出物>オレアンド
リン>熱水抽出物となることがデータからわかった。これらのデータは、超臨界CO2抽出
物の細胞毒性が、おそらく、オレアンドリンに加えてSCF抽出物中に少なくとも1つの他
の薬理活性成分が存在するためであり、そして超臨界CO2抽出物の効力が熱水抽出物のそ
れより非常に大きい(7.4倍)ことを意味している。データから、熱水抽出物、そしてさら
にオレアンドリン単独よりもSCF抽出物の効力において実質的に改善されていることが明
らかにわかる。有効性における改善は、SCF抽出物中のオレアンドリンの高められた濃度
において、単独で得られると期待された改善を超えていた。
力を有する腫瘍細胞を供給する。高められたAkt活性は、通常、アポトーシスによって死
に至る腫瘍細胞の生存を促進する。さらに、pAktは、細胞増殖、血管新生、ゲノム不安定性及び細胞侵入及び移動に含まれる(Yoeli−Lerner M and Toker A. Akt/PKB Signaling
in Cancer. Cell Cycle 5:603-605, 2006)。これらの応答は全て開始及び進行に寄与す
る。癌におけるAktシグナル伝達の重要性のさらなる根拠は、広範囲にわたるヒト腫瘍に
おいてAktの過剰発現及び活性化過剰(リン酸化を通して)が検出された研究からきており
、そしてこれは予後不良につながることが多い。また、ヒト膵臓癌(Panc−1)細胞中で重
要な細胞シグナリングタンパク質(critical cell signaling proteins)における熱水及びSCF抽出物の相対活性を比較した。データ(図3)は、プロテインキナーゼAktの減少した活性化(リン酸化形態のpAktの発現における濃度依存的な低下)及びMAPK/ERK(マイトジェン活性化されたプロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御されたキナーゼ)経路の高められ
た活性化(リン酸化形態のpERKにおける濃度依存的な増加)を示す。オレアンドリン及び超臨界CO2抽出物の両方は、PI3キナーゼを阻害してPanc−1細胞中でAktのリン酸化を減少させることができるが、熱水抽出物では、この活性が示されなかった。さらに、pERKの発現は、オレアンドリン又は超臨界CO2抽出物のいずれかで処理した細胞では劇的に高められ
たが、熱水抽出物で処理した細胞ではそうではなかった。pAkt発現を阻害する超臨界CO2
抽出物の相対的な能力は、オレアンドリン又はNerium oleanderの熱水抽出物のそれより
もより大きかった。ホスホ−Aktが癌細胞の生存並びに癌細胞に対する高められた薬物及
び放射線抵抗性と関係があるとすれば、pAktの阻害により癌細胞の増殖が阻害されると考えられる。従って、これらの結果から、超臨界CO2抽出物は、pAktの発現を抑制し、そし
てpERKの発現を高めることによってPanc−1細胞の増殖阻害と非常に類似した機構を有す
るが、効果はオレアンドリン単独のそれより非常に強いことが示唆される。熱水抽出物で処理した細胞においては類似の変化は観察されなかった。従って、本発明は、本発明のSCF抽出物の有効量で細胞を処理することによって癌細胞におけるAktリン酸化の程度を阻害又は軽減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、抽出物の有効量は、少なくとも5nMの同等物を含むものに相当する量であるが、5〜50nMの範囲が有用であると考えられる。このような超臨界抽出物の濃度は、腫瘍細胞増殖並びに腫瘍細胞移動及び転移を阻害する観点から有用である。さらに、pAktの阻害は、血管新生を、そしてさらに成長腫瘍に対する血液及び栄養供給の進行を阻害することで腫瘍細胞増殖を予防する。
でpERK(細胞外シグナル制御キナーゼ; ERK)の発現を高める方法を提供する。いくつかの
実施態様において、抽出物の有効量は、少なくとも5nMであるが、5nM〜50nMの範囲が有用であると考えられる。リン酸化によるERKの活性化は、自己貪食性腫瘍細胞死の誘発に
必要であり、そしてさらに細胞周期停止に含まれるタンパク質、p21の誘発に至る(腫瘍細胞の増殖の阻害)。
増殖を阻害する方法を提供する。
イトメトリーによって実施した。細胞分裂は、2つの連続的な過程からなり、主にDNA複
製及び次いで複製された染色体を2つの別々の細胞へと分離することを特徴とする。
期があり、この間にDNA合成のための細胞が製造される。次いで、これに続いてギャップ
期と称するG2があり、この間に有糸分裂のための細胞が製造される。それから、これに続いて有糸分裂期、すなわちM期がある。G1、S、G2及びM期は、標準的な細胞周期の慣用
の区分である。G2/Mにある細胞、例えば超臨界CO2抽出物により誘発された細胞は分裂を受けることができない。データを下の表にまとめた。
用レベルの経口バイオアベイラビリティを達成できることを示した。このようなデータは、先行技術の熱水抽出物の経口吸収では得られない。
それらの成分のいくつかには、オレアンドリン、オレアシドA、オレアンドリゲニン、ネリタロシド及びオドロシド(Wang X, Plomley JB, Newman RA and Cisneros A. LC/MS/MS analyses of an oleander extract for cancer treatment. Alanytical Chem. 72: 3547-3552, 2000)並びに他の未確認成分が含まれる。SCF抽出物のSCF抽出可能な未確認成分
には、SCF抽出物中でオレアンドリンの有効性に寄与する少なくとも1つの他の薬理活性
成分が含まれると考えられる。少なくとも1つの他のSCF抽出物成分は、オレアンドリン
と共に相加的に又は相乗的に機能して観察された有効性を提供する。
知識に対して、このような制限は本発明において存在しない。
溶化剤を含んでなる。本明細書に使用するように、用語「可溶化剤」は、水性環境中でSCF抽出物の1つ又はそれ以上の成分、少なくともオレアンドリンの溶解、乳化又は分散を
促進する化合物又は化合物の混合物を意味する。可溶化剤は、水溶性(混和性)共溶媒、水不溶性(不混和性)共溶媒、抗酸化剤、液体担体、界面活性剤及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる1、2、3又はそれ以上の物質を含む。典型的な可溶化剤は、例えば、限定されれるわけではないが、米国特許第6,451,339号に開示された化合物が含まれ、
その開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に使用するように、用語「抽出物可溶化量」は、医薬組成物が水性媒体中に十分な期間、例えば少なくとも10分、少なくとも20分又は少なくとも30分置かれた時に、抽出物の少なくとも実質的な部分を溶解するのに十分な可溶化剤の量(少なくとも5質量%又は少なくとも25質量%又は
少なくとも50質量%)のことである。可溶化剤は、1、2、3、4、5又はそれ以上の賦
形剤を含むことができる。可溶化剤(solubilizer)は、水性環境中でSCF抽出物の1つ又はそれ以上の成分、少なくともオレアンドリン又は他の薬理活性剤の溶解を促進する化合物又は化合物の混合物を意味する「可溶化剤(solubilizing agent)」として働くことができる。また、可溶化剤は、水性環境中でSCF抽出物の1つ又はそれ以上の成分、少なくとも
オレアンドリン又は他の薬理活性剤の乳化を促進する化合物又は化合物の混合物を意味する「乳化剤」として働くこともできる。
ル、エーテル、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、ポリ(プロピレング
リコール)、PVP(ポリ(ビニルピロリドン))、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ピリジン、プロパノール、N−メチルアセトアミド、ブタノール、ソルフォール(2−ピロリドン)、ファーマソルブ(N−メ
チル−2−ピロリドン)が含まれるが、これらに限定されない。
プリレート/カプレート/ラウレートトリグリセリド;Captex 355:グリセリルトリカプリレート/カプレートトリグリセリド;Captex 355 EP/NF:グリセリルトリカプリレー
ト/カプレート中鎖トリグリセリド)が含まれる。
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチル−1−プロパノール、ペンタン、1
−ペンタノール、1−プロパノール、2−プロパノール又は酢酸プロピルが含まれる。本発明において水不混和性溶媒として使用できる他の物質としては、Captex 100:プロピレン
グリコールジカプレート;Captex 200:プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート;Captex 200P:プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート;プロピレン
グリコールジカプリロカプレート;Captex 300:グリセリルトリカプリレート/カプレート;Captex 300 EP/NF:グリセリルトリカプリレート/カプレート中鎖トリグリセリド
;Captex 350:グリセリルトリカプリレート/カプレート/ラウレート;Captex 355:グリセリルトリカプリレート/カプレート;Captex 355 EP/NF:グリセリルトリカプリレ
ート/カプレート中鎖トリグリセリド;Captex 500:トリアセチン;Captex 500P:トリ
アセチン(医薬グレード);Captex 800:プロピレングリコールジ(2−エチルヘキサノエート);Captex 810 D:グリセリルトリカプリレート/カプレート/リノレート;Captex 1000:グリセリルトリカプレート;Captex CA:中鎖トリグリセリド;Captex MCT−170:中鎖トリグリセリド;Capmul GMO:グリセリルモノオレエート;Capmul GMO−50 EP/NF:
グリセリルモノオレエート;Capmul MCM:中鎖モノ−及びジグリセリド;Capmul MCM C8
:グリセリルモノカプリレート;Capmul MCM C10:グリセリルモノカプレート;Capmul PG−8:プロピレングリコールモノカプリレート;Capmul PG−12:プロピレングリコール
モノラウレート;Caprol 10G10O:デカグリセロールデカオレエート;Caprol 3GO:トリグリセロールモノオレエート;Caprol ET:混合脂肪酸のポリグリセロールエステル;Caprol MPGO:ヘキサグリセロールジオレエート;Caprol PGE 860:デカグリセロールモノ−,ジオレエートが含まれる。
り大きい溶解度を有する。大まかなガイドとしてHLB値を用いると、親水性界面活性剤は
、一般に約10を超えるHLB値を有するそれらの化合物の他にHLBスケールが一般に適用できないアニオン性、カチオン性又は両性化合物であると考えられる。同じように、疎水性界面活性剤は、約10未満のHLB値を有する化合物である。
剤に用いられる単なる大まかな指針であることを理解しなければならない。いくつかのポリエトキシル化界面活性剤を含む多くの重要な界面活性剤について、HLB値を測定するた
めに選ばれる実験的方法に応じて、HLB値は約8HLB単位ほど異なることがあることが報告されている(Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990))。同様に、ブロックコ
ポリマーを含むある種のポリプロピレンオキシド(PLURONIC界面活性剤,BASF Corp.)については、HLB値は、化合物の真の物理化学的性質を正確に反映していないことがありうる
。最終的に、市販の界面活性剤生成物は一般に純粋化合物でないが、化合物の複雑な混合物であり、そして特定の化合物について報告されたHLB値は、より正確には、その化合物
が主成分である市販製品の特性でありうる。同じ主要界面活性剤成分を有する異なる市販製品は、異なるHLB値を有することがあり、そして通常、異なる。さらに、一つの市販界
面活性剤の製品についてさえある程度のロット間変動が予想される。これらの特有の困難に留意してHLB値を指針として用いると、当業者は、本明細書に記載するように、本発明
に使用するための適切な親水性又は疎水性を有する界面活性剤を容易に特定することができる。
なりうる。このような界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性であることができるが、ここでは非イオン性親水性界面活性剤が好ましい。上で議論したように、これらの非イオン性親水性界面活性剤は、一般に約10を超えるHLB値を有する。また
、親水性界面活性剤の混合物も本発明の範囲内にある。
。また、疎水性界面活性剤の混合物も本発明の範囲内にある。
品の製造者によって報告されたHLB値を表す。複数の市販製品が記載されている場合、表
中のHLB値は市販製品の1つについて報告された値であり、報告された値の大まかな平均
値、又は本発明者らが判断した値は、より信頼性が高い。本発明は、以下の表中の界面活性剤に限定されることなく、それらは利用できる界面活性剤の代表的なリストを示し、排他的なものではないことを強調しなければならない。
ポリエチレングリコール(PEG)それ自体は界面活性剤として機能しないが、種々のPEG−脂肪酸エステルは、有用な界面活性剤の性質を有する。PEG−脂肪酸モノエステルの中で
は、ラウリン酸、オレイン酸及びステアリン酸のエステルが最も有用である。表1の界面
活性剤の中で、好ましい親水性界面活性剤としては、ラウリン酸PEG−8、オレイン酸PEG
−8、ステアリン酸PEG−8、オレイン酸PEG−9、ラウリン酸PEG−10、オレイン酸PEG−10
、ラウリン酸PEG−12、PEG−12オレイン酸、PEG−15オレイン酸、ラウリン酸PEG−20及びオレイン酸PEG−20が含まれる。商業的に入手可能なポリエトキシル化脂肪酸モノエステ
ル界面活性剤の例を表1に示す。
また、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルは、本発明の組成物中の界面活性剤として使用するのに適している。表2の界面活性剤の中で、好ましい親水性界面活性剤としては、ジラウリン酸PEG−20、ジオレイン酸PEG−20、ジステアリン酸PEG−20、ジラウリ
ン酸PEG−32及びジオレイン酸PEG−32が含まれる。代表的なPEG−脂肪酸ジエステルを表
2に示す。
一般に、2つ又はそれ以上の市販界面活性剤製品の混合物を含む界面活性剤の混合物は、本発明において有用である。いくつかのPEG−脂肪酸エステルは、混合物又はモノ−及
びジエステルとして商業的に販売されている。代表的な界面活性剤混合物を表3に示す。
適切なPEGグリセロール脂肪酸エステルを表4に示す。表中の界面活性剤の中で、好ま
しい親水性界面活性剤は、ラウリン酸PEG−20グリセリル、ラウリン酸PEG−30グリセリル、ラウリン酸PEG−40グリセリル、オレイン酸PEG−20グリセリル及びオレイン酸PEG−30
グリセリルである。
疎水性又は親水性の程度が異なる多数の界面活性剤は、アルコール又はポリアルコールと種々の天然及び/又は水素化された油との反応によって製造することができる。最も一般に使用される油は、ヒマシ油又は水添ヒマシ油、又は食用植物油、例えばコーン油、オリーブ油、落花生油、パーム核油、杏仁油、又は扁桃油である。好ましいアルコールには、グリセロール、ソルビトール及びペンタエリスリトールが含まれる。これらのアルコール−油トランスエステル化界面活性剤の中で、好ましい親水性界面活性剤は、PEG−35ヒ
マシ油(Incrocas−35)、PEG−40水添ヒマシ油(Cremophor RH 40)、トリオレイン酸PEG−25 (TAGAT TO)、PEG−60コーングリセリド(Crovol M70)、PEG−60扁桃油(Crovol A70)、PEG−40パーム核油(Crovol PK70)、PEG−50ヒマシ油(Emalex C−50)、PEG−50水添ヒマシ油(Emalex HC−50)、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol)、及びPEG−6カ
プリル酸/カプリン酸グリセリド(Softigen 767)である。このクラスの好ましい疎水性界面活性剤としては、PEG−5水添ヒマシ油、PEG−7水添ヒマシ油、PEG−9水添ヒマシ油、PE
G−コーン油(Labrifil M 2125 CS)、Peg−6扁桃油(Labrifil M 1944 CS)、PEG−6オリー
ブ油(Labrifil M 1980 CS)、PEG−6落花生油(Labrifil M 1969 CS)、PEG−6水添パーム核油(Labrifil M 2130 BS)、PEG−6トリオレイン(Labrifil b M 2735 CS)、PEG−8コーン油(Labrifil WL 2609 BS)、PEG−20コーングリセリド(Crovel M40)、及びPEG−20アーモン
ドグリセリド(Crovel A40)が含まれる。後者の2つの界面活性剤は、HLB値10を有するこ
とが報告されており、それは親水性及び疎水性界面活性剤の間のおよその境界線であると一般に考えられる。本発明の目的では、これらの2つの界面活性剤は、疎水性であるとみなされる。本発明に使用するのに適したこのクラスの代表的な界面活性剤を表5に示す。
また、脂肪酸のポリグリセロールエステルは、本発明に適切な界面活性剤である。ポリグリセリン脂肪酸エステルの中で、好ましい疎水性界面活性剤としては、オレイン酸ポリグリセリル(Plurol Oleique)、ジオレイン酸ポリグリセリル−2(Nikkol DGDO)、及びトリオレイン酸ポリグリセリル−10が含まれる。好ましい親水性界面活性剤としては、ラウリン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn 1L)、オレイン酸ポリグリセリル−10(Nikkol Decaglyn 1−0)、及びモノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−10(Caprool PEG 860)が含ま
れる。ポリリシノール酸ポリグリセリル(Polymuls)も、好ましい親水性及び疎水性界面活性剤である。適切なポリグリセリルエステルの例を表6に示す。
プロピレングリコールと脂肪酸とのエステルは、本発明に使用するための適切な界面活性剤である。この界面活性剤のクラスにおいて、好ましい疎水性界面活性剤としては、モノラウリン酸プロピレングリコール(Lauroglycol FCC)、リシノール酸プロピレングリコ
ール(Propymuls)、モノオレイン酸プロピレングリコール(Myverol P−06)、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(Captex200)、及びジオクタン酸プロピレングリコ
ール(Captex 800)が含まれる。このクラスの界面活性剤の例を表7に示す。
また、一般に、界面活性剤の混合物は、本発明の使用に適している。特に、プロピレングリコール脂肪酸エステル及びグリセロール脂肪酸エステルの混合物が適しており、そして商業的に入手可能である。1つの好ましい混合物は、プロピレングリコール及びグリセロールのオレイン酸エステルから構成される(Arlacel 186)。例、すなわちこれらの界面
活性剤を表8に示す。
界面活性剤の特に重要なクラスは、モノ−及びジグリセリドのクラスである。これらの界面活性剤は、一般に疎水性である。このクラスの化合物の中で好ましい疎水性界面活性
剤としては、モノオレイン酸グリセリル(Peceol)、リシノール酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル(Capmul GDL)、ジオレイン酸グリセリル(Capmul GDO)、モノ/ジオレイン酸グリセリル(Capmul GMO−K)、カプリル酸/カプリン酸グリセリ
ル(Capmul MCM)、カプリル酸モノ/ジグリセリド(Imwitor 988)、並びにモノ−及びジア
セチル化モノグリセリド(Myvacet 9-45)が含まれる。これらの界面活性剤の例を表9に示す。
ステロールのステロール及び誘導体は、本発明の使用に適した界面活性剤である。これらの界面活性剤は親水性又は疎水性であることができる。好ましい誘導体としては、ポリエチレングリコール誘導体が含まれる。このクラスの好ましい疎水性界面活性剤は、コレステロールである。このクラスの好ましい親水性界面活性剤は、PEG−24コレステロール
エーテル(Solulan C-24)である。このクラスの界面活性剤の例を表10に示す。
種々のPEG−ソルビタン脂肪酸エステルは入手可能であり、そして本発明の界面活性剤
として使用するのに適している。一般に、これらの界面活性剤は親水性であるが、このクラスのいくつかの疎水性界面活性剤は使用することができる。PEG−ソルビタン脂肪酸エ
ステルの中で、好ましい親水性界面活性剤としては、モノラウリン酸PEG−20ソルビタン(Tween-20)、モノステアリン酸PEG−20ソルビタン(Tween-60)、及びモノオレイン酸PEG−20ソルビタン(Twee-80)が含まれる。これらの界面活性剤の例を表11に示す。
ポリエチレングリコールとアルキルアルコールのエーテルは、本発明の使用に適した界面活性剤である。好ましい疎水性エーテルとしては、PEG−3オレイルエーテル(Volpo 3)
及びPEG−4ラウリルエーテル(Brij 30)が含まれる。これらの界面活性剤の例を表12に
示す。
糖のエステルは、本発明の使用に適した界面活性剤である。このクラスの好ましい親水性界面活性剤としては、モノパルミチン酸スクロース及びモノラウリン酸スクロースが含まれる。このような界面活性剤の例を表13に示す。
POE−POPブロックコポリマーは、独特なクラスのポリマー界面活性剤である。明確に定義された比率及び位置で親水性POE及び疎水性POP部分を有する界面活性剤の独特な構造により、本発明の使用に適した様々な界面活性剤が得られる。これらの界面活性剤は、Synperonic PEシリーズ(ICI);Pluronicシリーズ(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic
、Monolan、Pluracare及びPlurodacを含む種々の商品名の下で入手可能である。これらのポリマーの一般的な用語は、「ポロキサマー」(CAS 9003-11-6)である。これらのポリマ
ーは、式:HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aHを有し、ここで「a」及び「b」はそれぞれポ
リオキシエチレン及びポリオキシプロピレン単位の数を表す。このクラスの好ましい親水性界面活性剤としては、ポロキサマー108、188、217、238、288、338及び407が含まれる
。このクラスの好ましい疎水性界面活性剤としては、ポロキサマー124、182、183、212、331及び335が含まれる。このクラスの適切な界面活性剤の例を表15に示す。化合物が広く入手可能であるため、市販供給源は表に記載していない。化合物は、対応する「a」及び「b」値を有する一般的な名称によって記載されている。
脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明の使用に適した界面活性剤である。これらのエステルの中で、好ましい疎水性界面活性剤としては、モノラウリン酸ソルビタン(Arlacel
20)、モノパルミチン酸ソルビタン(Span-40)、モノオレイン酸ソルビタン(Span-80)、モノステアリン酸ソルビタン、及びトリステアリン酸ソルビタンが含まれる。これらの界面活性剤の例を表16に示す。
低級アルコール(C2〜C4)と脂肪酸(C8〜C18)とのエステルは、本発明の使用に適した界
面活性剤である。これらのエステルの中で、好ましい疎水性界面活性剤としては、オレイン酸エチル(Crodamol EO)、ミリスチン酸イソプロピル(Crodamol IPM)、及びパルミチン
酸イソプロピル(Crodamol IPP)が含まれる。これらの界面活性剤の例を表17に示す。
カチオン性、アニオン性及び両性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤は、本発明の使用に適した親水性界面活性剤である。好ましいアニオン界面活性剤としては、脂肪酸塩及び胆汁酸塩が含まれる。具体的に、好ましいイオン性界面活性剤としては、オレイン酸ナ
トリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、及びタウロコール酸ナトリウムが含まれる。このような界面活性剤の例を下の表18に示す。便宜上、典型的な対イオンを表中の項目に示している。しかしながら、すべての生体上許容しうる対イオンを使用することができるが当業者に認められている。例えば、脂肪酸はナトリウム塩として示されているが、アルカリ金属カチオン又はアンモニウムのような他のカチオン対イオンを使用することもできる。典型的な非イオン性活性剤と異なり、これらのイオン性界面活性剤は、市販(専
売)混合物よりもむしろ純粋化合物として一般に入手可能である。これらの化合物が種々
の市販供給者、例えばAldrich Sigma、などから容易に入手可能であるため、市販供給源
は一般に表中に記載されていない。
、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフルフラール、商品名Tetraglycolの下でBASFから商業的に入手可能)又はメトキシPEG(Union Carbide);アミド、例えば2−ピロリドン、2−ピペリドン、カプロラクタム、N−アルキルピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン;エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、カプロラクトン及びその異性体、バレロラクトン及びその異性体、ブチロラクトン及びその異性体;並びに当分野で知られている他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド(Arlasolve DMI(ICI))、N−メチルピロリドン(Pharmasolve(ISP))、モノオクタノ
イン、ジエチレングリコールノノエチルエーテル(商品名Transcutolの下でGattefosseか
ら入手可能)、及び水が含まれる。また、可溶化剤の混合物も本発明の範囲内にある。
ない。
っても、このような賦形剤は、SCF抽出物を可溶化する1つ又はそれ以上の他の賦形剤と
の混合物として組成物中に用いることができることに注意する。
明の可溶化剤と混合することによって製造され、その際、可溶化剤は抽出物を溶解するのに十分な量で存在する。
3、方法Cの組成物は、ラブラゾールベースのミセル形成系である。これらの製剤は、そ
れぞれ界面活性剤の賦形剤として可溶化剤である不飽和脂肪酸が含まれるため、抗酸化剤を含む。また、それらは、水溶性(混和性)溶媒として、エタノールを含む。
通して充填組成物を滅菌濾過する;2)充填組成物に放射線照射する;3)充填組成物をエチレンオキシドで処理する;4)充填組成物を不活性ガスでパージしてその中の溶存酸素の量を減らす;及び/又は5)充填組成物を加熱する:ことによって滅菌することができる。
10 (10), 84,86, 88-90.によって記載されている。
のブレンド(米国特許第4,765,916号);ポリ酢酸ビニル(米国特許第2,560,649号、同第3,346,502号);水溶性ゼラチン(米国特許第3,525,426号);ポリビニルアルコール(米国特許
第3,528,921号、同第3,534,851号、同第3,556,765号、同第3,634,260号、同第3,671,439
号、同第3,706,670号、同第3,857,195号、同第3,877,928号、同第4,367,156号、同第4,747,976号、同第5,270,054号);塩化ビニル、ビニルアルコール、ビニルピロリドン、フラ
ン、アクリロニトリル、酢酸ビニル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、スチレン、ビニルエチルエーテル、ビニルプロピルエーテル、アクリルアミド、エチレン、プロピレン、アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、上記の酸のいずれかの塩及びそれらの混合物のようなモノマーから誘導されたポリマー;ポリ塩化ビニル;ポリプロピレン;アクリル酸/マレイン酸コポリマー;ポリアクリル酸ナトリウム;ポリビニルピロリドン;グルコマンナン及び場合によりグリセリンのような多価アルコールとの別の天然多糖類(米国特許第4,851,394号);プラスチック及びポリ乳酸/ポリグリコリド(Elanco Animal Health Co.);HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd (Nara Japan);SUHEUNG CAPSULES CO.
LTD.(KYUNGGI-DO, KOREA)及びCapsugel);又はそれらの組み合わせが含まれる。本質的
に、カプセルシェルの製造用として、当業者に知られているすべて物質は、本発明のカプセルに使用することができる。適切なデンプンカプセルはVilivalam等(Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3 (2), 64-69)に従って製造し、そして使用するこ
とができる。結腸供給用のキトサンカプセルは、Yamamoto (Kobunshi (1999), 48 (8), 5
95)又はTozaki et al. (Drug Delivery System (1997), 12 (5), 311- 320)に従って製造し、そして使用することができる。他の適切なシェル物質R. P. Scherer Technologies Inc. (Cardinal Health, Inc.)への米国特許出願公開第2002/0081331号に開示されており、それは変性デンプン及びイオタカラジーナンを含んでなる膜形成組成物を開示している。
ル酸アクリル酸エチル)(1:1)コポリマー(MA−EA)、ポリ(メタクリル酸メタクリル酸メチル)(1:1)コポリマー(MA−MMA)、ポリ(メタクリル酸メタクリル酸メチル)(1:2)コポリマー、EudragitL−30−DTM(MA−EA,1:1)、Eudragit L−100−55TM(MA−EA,1:1)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、CoatericTM(PVAP)、AquatericTM(CAP)、AQOATTM(HPMCAS)及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定
されない。
ドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、MMA、N,N'−ビス(メタクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ)−アゾベンゼンの存在下で合成されたHEMA:MMA:MAのターポリマー、アゾポリマー、腸溶コーティング持続放出系(Pharmaceutical Profiles, Ltd., UKからのTime Clock(R))及びペクチン酸カルシウムといった物質をコーティング中に含めることができる。
グは、BASFによってその登録商標Kollidon K 30の下で供給されるポビドン、及びDowによってその登録商標Methocel E−15の下で供給されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことができる。
たゼラチン並びに交換樹脂からなる群より選ばれる構成メンバー;(c)ミリスチン酸−水
添ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トルーバルサム、及びステアリン酸−ヒマシ油からなる群より選ばれる構成メンバー;(d)シェラック、アンモニアで処理されたシェラック、アンモニアで処理されたシェラック−ザロール、シェラック−羊毛脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−バルサムトルー、及びシェラックn−ブチルステアレートからなる群より選ばれる構成メンバー;(e)アビエチン酸、メチルアビクテート、ベンゾイン、トルーバルサム、サンダラック、
トルー入りマスチック、及びトルー入りマスチック、並びにアセチルアルコール入りマスチックからなる群より選ばれる構成メンバー;(f)メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーによって表されるアクリル樹脂、メタクリル酸及びメタクリル酸及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーアクリル樹脂、アルカアクリル酸及びアルクアクリル酸アルキルエステルのコポリマー、アクリル樹脂、例えば分子量150,000のジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチ
ルメタクリレートコポリマー、分子量135,000のメタクリル酸−メチルメタクリレート50
:50コポリマー、分子量135,000のメタクリル酸−メチルメタクリレート−30:70−コポ
リマー、分子量750,000のメタクリル酸−ジメチルアミノエチル−メタクリレート−エチ
ルアクリレート、分子量1,000,000のメタクリル酸−メチルメタクリレート−エチルアク
リレート、及び分子量550,000のエチルアクリレート−メチルメタクリレート−エチルア
クリレート;並びに(g)セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートのアルカリ塩、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジアルキルフタレート、ここにおいてアルキルは1から7個の直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む、アリールフタレート、及び当業者に知られている他の物質からなる群より選ばれる構成メンバーを含んでなる腸溶組成物からなる群より選ばれる構成メンバーを含むことができる。
ングリコール)(PEG)、他のもの又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、可塑剤は、分子量200〜8000を有するPEG、クエン酸のエステル、フタル酸のエステルである。特定の可塑剤としては、分子量200〜8000を有
するPEG、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、及びセバシン
酸ジブチルが含まれる。
、2,3−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレ
ングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ(エチレングリコール)化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリルが含まれうる。全てのこのような可塑剤は、Aldrich又はSigma Chemical Co.のような供給源から商業的に入手可能である。また
、可塑剤の組み合わせを本製剤に用いられることができる。PEGベースの可塑剤は商業的
に入手可能である又はPoly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY)に開示されたような種々の方法
によって製造することができ、この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
酢酸四ナトリウム)、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム)、HEDTA(N−(ヒド
ロキシエチル)−エチレンジアミン三酢酸の三ナトリウム塩)、NTA(ニトリロ三酢酸三ナトリウム)、エタノールグリシン二ナトリウム(Na2EDG)、ジエタノールグリシンナトリウム(DEGNa)、クエン酸、及び当業者に知られている他の化合物が含まれる。
ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、及びトロラミン並びに当業者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
当業者に知られている他の物質が含まれるが、これらに限定されない。
えばNuTab)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及びアルファ化デンプン並びに当業者に知られている他の物質が含まれるが、これらに限定されない。
、非水溶媒中のセルロース、それらの組み合わせなどが含まれる。他の結合剤としては、例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の物質が含まれる。
者に知られている他のものが含まれるが、これらに限定されない。
される化合物を意味するものとする。このような化合物としては、例えば第二リン酸カルシウム(例えばDitab)及び当業者に知られている他の物質が含まれるが、これらに限定さ
れない。
ンプングリコール酸ナトリウム、ゴム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント;クロスポビドン及び当業者に知られている他の物質が含まれるが、これらに限定されない。
ドウ果皮抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような物質が含ま
れるが、これらに限定されない。
量を広げ、それによってそのガラス転移温度又は軟化点を下げる。また、可塑剤は、一般にポリマーの粘度を下げる。可塑剤は、本発明の浸透装置にいくつかの特に有益な物理特性を与えることができる。
定されない。また、このような可塑剤としては、エチレングリコール、1,2−ブチレング
リコール、2,3−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、ト
リエチレングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ(エチレングリコール)化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリルが含まれうる。全てのこのような可塑剤は、Aldrich又はSigma Chemical Co.といったような供給源から商業的に入手可
能である。また、可塑剤の組み合わせを本製剤に使用できることは企図されており、そして本発明の範囲内にある。PEGベースの可塑剤は、商業的に入手可能であるか又はPoly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris,
Ed.; Plenum Press, NY)に開示されたような種々の方法によって製造することができ、
この開示は参照により本明細書に組み込まれている。
の植物物質は、Aldridge Nursery、Atascosa、Texasといった市販植物供給者から入手す
ることができる。
れたものが含まれる。塩は、有機酸、例えばアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び当業者に知られている他のものから製造される。他の適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見出され、この関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
量当たり合計38.5〜385mg(1〜10剤形)を含む。
な量で剤形中に存在する。剤形のいくつかの実施態様は、腸溶コーティングではなく、そしてそのオレアンドリン装填物を0.5〜1時間又はそれ未満の期間内に放出する。剤形の
いくつかの実施態様は、腸溶コーティングであり、そしてそのオレアンドリン装填物を、胃の下流、例えば空腸、回腸、小腸及び/又は大腸(結腸)から放出する。経腸的にコーティングされた剤形からは、オレアンドリンは、経口投与後2〜3時間以内に体循環に放出される。予備的な動物投与データに基づくと、オレアンダー抽出物の投与された用量の50〜75%が、経口的に生物学的に利用可能であり、従って剤形当たり0.25〜0.4mgのオレア
ンドリンを供給することが予想される。成人ヒトにおける平均血液容量を5リットルとすると、予想されるオレアンドリン血將中濃度は、0.05〜2μg/mlの範囲である。
時間毎に約0.9〜5mgで、最大用量約1.8〜10mg/日である。
た)in vitro放出プロファイルは、腸溶コーティング剤形についてのUSP溶出方法に従って評価した。溶出プロフィルを図2に示す。USPパドル法を用い、溶出試験についてはパド
ル速度を50rpmに設定した。最初の2時間、0.1N塩酸溶液750mLを溶出媒体として用いた。2時間後、250mMリン酸ナトリウム溶液を、0.1N塩酸溶液750mLに加えてpHを6.8に調整し
た。結果は、5%未満の薬物が酸性段階で放出され、そして75%を超える薬物が溶出媒体中で調整後1時間以内に放出されたことを示している。
粉末状のオレアンダーの葉の超臨界流体抽出
方法A 二酸化炭素を用いて
オレアンダーの葉物質を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉物質を粉砕及び脱水装置、例えば米国特許第5,236,132号、同第5,598,979号、同第6,517,015号及び同
第6,715,705号に記載されたものに通過させることによって粉末状のオレアンダーの葉を
製造した。使用する出発物質の質量は、3.94kgであった。
抽出装置中、圧力300bar(30MPa,4351psi)及び温度50℃(122°F)で出発物質を純粋なCO2と合わせた。合計197kgのCO2を用いて、溶媒対原料物質の比率を50:1にした。次いで、CO2及び原料物質の混合物を分離装置に通過させ、ここで混合物の圧力及び温度を変えて
二酸化炭素から抽出物を分離した。
良い芳香を有する褐色がかった粘着性の粘稠物質として抽出物(65g)を得た。色は、葉緑素及び複合多糖類によって生じたと考えられる。正確な収率測定のため、管及び分離器をアセトンですすぎ、そしてアセトンを蒸発させて追加の抽出物9gを得た。全抽出物量は74gであった。出発物質の質量に基づいて、抽出物の収率は1.88%であった。抽出物中のオレアンドリン含量は、高圧液体クロマトグラフィー及び質量分析法を用いて算出し、560.1mgすなわち収率0.76%であった。
方法B 二酸化炭素及びエタノールの混合物を用いて
オレアンダーの葉物質を収集、洗浄及び乾燥し、次いでオレアンダーの葉物質を、例えば米国特許第5,236,132号、同第5,598,979号、同第6,517,015号及び同第6,715,705号に記載されたもののような粉砕及び脱水装置に通過させることによって粉末状のオレアンダーの葉を製造した。使用した出発物質の質量は、3.85kgであった。
抽出装置中、圧力280bar(28MPa,4061psi)及び温度50℃(122°F)で、出発物質を純粋なCO2及び調節剤として5%エタノールと合わせた。合計CO2160kg及びエタノール8kgを用
いて、溶媒対原料物質の比率43.6対1にした。次いで、CO2、エタノール及び原料物質の混合物を分離装置に通過させ、ここで混合物の圧力及び温度を変えて二酸化炭素から抽出物を分離した。
エタノールを除去した後、明らかに若干の葉緑素を含む濃緑色で粘着性の粘稠な塊として抽出物(207g)を得た。出発物質の質量に基づき、抽出物の収率は5.38%であった。抽
出物中のオレアンドリン含量は、高圧液体クロマトグラフィー及び質量分析法を用いて算出し、1.89g、すなわち収率0.91%であった。
粉末状のオレアンダーの葉の熱水抽出(比較実施例)
熱水抽出は、典型的にオレアンダーの葉からオレアンドリン及び他の活性成分を抽出するのに用いられる。熱水抽出方法の例は、米国特許第5,135,745号及び同第5,869,060号に
見出すことができる。
熱水抽出は、粉末状のオレアンダーの葉5gを用いて実施した。沸騰水10容積(オレアン
ダー出発物質の質量によって)を粉末状のオレアンダーの葉に加え、そして混合物を6時
間、常に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、そして葉の残留物を集め、そして同じ条件下で再び抽出した。濾液を合わせて凍結乾燥した。抽出物の外観は、褐色であった。乾燥した抽出物物質は、質量約1.44gであった。抽出物物質34.21mgを水に溶解し、そして高
圧液体クロマトグラフィー及び質量分析法を用いてオレアンドリン含量分析にかけた。オレアンドリンの量を測定し、3.68mgであった。抽出物の量に基づくオレアンドリン収率を算出し、0.26%であった。下の表1は、実施例1の2つの超臨界二酸化炭素抽出及び熱水抽出についてのオレアンドリン収率の比較を示している。
医薬組成物の製造
以下の方法のそれぞれにおいて、SCF抽出物は、抽出物グラム当たり約25mgのオレアン
ドリンを含んだ。
方法A クレモホールベースの薬物送達システム
以下の成分を、記載された量で準備した。
して目視により可溶化について調べた。API及び抽出物の残りの両方は、24時間後、全て
の製剤について全て溶解した。
方法A 可溶化剤について適切な物質を確認するためのスクリーニング研究
スクリーニングアッセイを実施してどの物質が液体組成物に使用するのに適切でありうるか決定した。賦形剤及びSCF抽出物を含む二成分混合物を製造して予備的な溶解度研究
を実施した。適切な単一の賦形剤は、抽出物中に存在するオレアンドリン及び他の成分の大部分を可溶化する。
SCF抽出物を20mLシンチレーションバイアル中、賦形剤mL当たりSCF抽出物77mgの濃度で可溶化剤中に入れた。バイアル中の可溶化剤及び抽出物を計量した後に、渦動混合機を用いて試料を混合した。周囲条件でかき混ぜた後に溶解しなかったそれらの試料を湯浴中100℃で15分間加熱し、かき混ぜ、10分間超音波処理し、次いで100℃でさらに15分間再加熱した。それから、試料を周囲条件に24時間さまし、そして粒子の存在について目視により調べた。
典型的な適切な水溶性溶媒としては、エタノール、ラウログリコール90、ファーマソルブ、ソルフォールP及びトリアセチンが含まれる。
典型的な水不溶性溶媒としては、キャプテックス350、キャプテックス355、グリセリルモノオレエート、ミグリオール810、オリーブ油、ゴマ油及びソフチザン645が含まれる、典型的な界面活性剤としては、クレモホールEL、クレモホールRH40、Gelucire 33/01、Gelucire 43/01、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、ラブラフィルM 1944、ラブラフィルM 2125、ラブラゾール、ルトロールL44 NF、plurol oleique、スパン20、スパン80及びTween 80が含まれる。
方法B 液体組成物に使用する適切な可溶化剤を確認するスクリーニング研究
液体組成物中に可溶化剤として使用するのにどの物質が適切でありうるか決定するためスクリーニングアッセイを実施した。適切な可溶化剤は、SCF抽出物を溶解して透明な液
体組成物を作ることができた。
方法C 可溶化剤の性能を評価する溶出アッセイ
SCF抽出物及び可溶化剤を含む液体組成物のアリコート(1〜数滴)を周囲温度で撹拌し
ながらリン酸緩衝液(pH 6.8,50mM)200ml中に入れた。次いで、溶液の透明度を測定した
。
透明度の測定
方法A 肉眼で目視検査
分析試料を含むバイアルを光源に対して保持した。懸濁固形物の存在を目視により判定
した。
方法B 顕微鏡で目視検査
液体組成物のアリコートを顕微鏡スライド上に置き、そして倍率1000xで見た。懸濁固
形物の存在を目視により判定した。
腸溶コーティングカプセルの製造
ステップI:液体充填カプセルの製造
硬質ゼラチンカプセル(50カウント,00サイズ))に実施例3の液体組成物を充填した。
これらのカプセル剤に製剤800mgを手で充填し、次いで50%エタノール/50%水の溶液と
共に手で密閉した。次いで、カプセル剤を以下の成分を指示された量で含む22%ゼラチン溶液を用いて手で縛った。
黒色腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌並びに光線角化症、乾癬及び湿疹を含むがこれらに限定されない非癌性炎症性皮膚疾患の治療の予防を含むが、これらに限定されない癌のような皮膚関連疾患の治療
上記引用したような悪性又は非悪性の増殖性皮膚疾患を患っている被験者にSCF抽出物
を投与した。SCF抽出物はクリーム又は軟膏として又は単位用量当たりSCF抽出物0.01mg〜10mgを含む皮膚パッチ内に含めて投与した。被験者に1〜14日の期間又は皮膚疾患が寛解するまで、多くとも一日3回単位用量を投与した。このような治療は、疾患の進行に至る炎症及び悪性プロセスを有意に少なくする又は除去することが期待される。被験者は、皮膚の病変(複数)のひどさが縮小し、そして皮膚病学的疾患自体が最終的に回復するのを経験するはずである。悪性疾患は、成長速度が低下するか、又は疾患のひどさが重くなるのが抑制されることが期待される。確認された悪性病変の実際の退縮を期待することができる。
皮膚癌のような皮膚関連疾患の予防
皮膚癌を形成する疾病素質を受けている被験者、例えば紫外線(太陽光から)又は化学物質からの発癌性物質にしばしば曝露される人にSCF抽出物を投与した。SCF抽出物は、クリーム若しくは軟膏として又は単位用量当たりSCF抽出物0.01〜10mgを含む皮膚のパッチ内
に含ませて投与した。被験者に、発癌要因を促進するイベントへの暴露が予想される(直
射日光暴露)時毎に一日に多くとも3回単位用量を投与した。このような投与は、例えば
、太陽光の紫外線暴露を遮断するための日焼け止め及び皮膚の組織で腫瘍誘発を予防するためのSCF抽出物として行うことができる。このような皮膚製品中のSCEの使用は、増殖が疾患プロセスの悪化に至る悪性皮膚疾患又は非悪性皮膚障害(例えば光線角化症、乾癬及
び/又は湿疹)の形成及び/又は促進を遮断することが期待される。
ヒト又は他の脊椎動物における固形腫瘍の治療
SCF抽出物は、直腸、肛門、結腸直腸組織、頭部及び頚部組織、食道組織、肺(非小細胞及び小細胞癌の両方)、乳房、胃、膵臓、前立腺、肝臓、腎臓、膀胱、尿管、卵巣の組織
、カルチノイド腫瘍、骨肉腫、中皮腫、及び中枢神経系の新生物の癌の治療に使用することができる。
上記のもののような固形悪性疾患を患っている被験者にSCF抽出物を投与した。SCF抽出物は、単位用量当たりSCF抽出物1〜50mgを含んでなる経口剤形として投与した。治療の28日/サイクルの期間、被験者に一日2回まで単位用量を投与した。3サイクルまでの治
療が必要でありうる。被験者は、腫瘍成長において増殖速度が遅くなるか又は退行するかのいずれかを経験するにちがいない。腫瘍が完全に消失することも起こりうる。SCF抽出
物を用いた治療は、唯一の薬剤として使用することができ、若しくは細胞障害性化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて使用することもでき、又は慣用の治療の所望の抗腫瘍効果と不必要な干渉を生じることなく適当な免疫療法と組み合わせることもできる。
2つのヒト腫瘍細胞系における、Nerium oleanderの熱水抽出物と超臨界CO2を用いて製造したSCF抽出物との細胞毒性の比較
両方の抽出物の潜在的細胞毒性をオレアンドリンのそれと直接比較した。試料は、それらのオレアンドリン濃度が抽出物中に存在するオレアンドリン濃度と異なる場合であっても、同じ量のオレアンドリンを含んだ。
BRO(ヒト黒色腫)及びPanc−1(ヒト膵臓癌)細胞(8×103/ウェル)を96穴プレート中で
培養し、そして一夜付着させた。次いで、薬物又は抽出物を細胞に加えた。72時間インキュベーションした後、相対的な細胞増殖(対照の非処理細胞と比べて)をクリスタルバイオレット染色方法によって評価した。
オレアンドリンを含む溶液のHPLC分析
試料(オレアンドリン標準、SCF抽出物及び熱水抽出物)を、以下の条件:Symmetry C18
カラム(5.0mm,150×4.6mm ID);Waters);MeOHの移動相:水=54:1.0ml/分の46(v/v)及び流速及び流速1.0ml/分を用いてHPLC(Waters)で分析した。検出波長は、217nmに設定した。試料は、化合物又は抽出物を所定量のHPLC溶媒に溶解してオレアンドリンのおよその目標濃度を達成することによって調製した。
SCF抽出物の抗ウイルス活性の評価
試験は、オレアンダー抽出物又は陽性対照(AZT)がヒト末梢血単核細胞(PBMCs)中のHIV
−1のROJO系の増殖を阻害する相対的な能力を測定することからなる。感染細胞を薬物又
は抽出物に48時間曝露する。オレアンダー抽出物のIC50(ウイルス増殖の50%阻害を生じ
る抽出物のその濃度)対ヒトPBMCを殺すことができる抽出物のその濃度を測定するために
試験を行った。これは、要するに、抽出物の治療指数の測定である。これは、本質的に、抽出物がPBMC細胞それ自体を殺すことなくHIV−1を殺すことができるか否かの測定である。
約5.0μg/ml又はそれ未満のウイルス増殖に対するIC50が観察されるはずであるが、100μg/mlほど高い濃度でも、細胞を殺すのに必要な濃度に到達すべきではなかった。得られたデータは、PBMC細胞中のHIV−1ウイルス増殖の阻害に関してオレアンダー抽出物は有用であるに違いないことを示唆している。
SCF抽出物を含んでなる錠剤の製造
3%Syloid 244FP及び97%微結晶性セルロース(MCC)の最初の錠剤化混合物を混合した
。次いで、実施例3に従って製造した組成物の既存のバッチを、湿式造粒法を経てSyloid/MCC混合物に組み込んだ。この混合物を、下の表中で「最初の錠剤化混合物」と表示し
た。。さらなるMCCを追加顆粒に加えて圧縮性を高めた。最初の錠剤化混合物へのこの添
加は、「追加の顆粒添加」として表示した。追加の顆粒添加により生成した混合物は、「最終的な錠剤化混合物」と同じ組成物であった。
コロイド状二酸化ケイ素は、一般に吸着剤、滑剤及び錠剤崩壊剤のようないくつかの機能を得るために使用される。Syloid 244FPは、油中でその質量の3倍吸着する能力があり、その粒子サイズが5.5ミクロンであるため選ばれた。
Claims (3)
- 超臨界二酸化炭素を用いてセイヨウキョウチクトウ(Nerium oleander)の葉から得られる超臨界流体抽出物であって、該抽出物がオレアンドリン、オレアシドA、オレアンドリゲニン、ネリタロシド、並びに、オドロシドの混合物を含む、抽出物。
- 請求項1に記載の超臨界流体抽出物を含む、医薬組成物。
- 細胞増殖性疾患治療用である、請求項2に記載の医薬組成物。
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