JP7153083B2 - コロナウイルス感染を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
37 CFR 1.52(e)(5)に従って、本出願は、EFSを経由して電子フォーマットで承認されている配列表を含み、配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。配列情報は、PBI22PCT9_SEQ_ST25.txtと名付けられた大きさ1KBの電子ファイルとして含まれ、Patent-in 3.5.1およびChecker 4.4.6を使用して2020年7月10日に作成されており、参照によりその全体が本明細書によって組み込まれる。
本発明は、哺乳動物におけるアレナウイルス感染、ブニヤウイルス感染、フラビウイルス感染、トガウイルス感染、パラミクソウイルス感染、レトロウイルス感染、コロナウイルス感染またはフィロウイルス感染を治療するための抗ウイルス組成物およびその使用に関する。いくつかの実施形態は、出血性ウイルス感染の治療に関する。
Nerium種の植物からの構成成分の抽出は、伝統的に、沸騰水、冷水、超臨界流体または有機溶媒を使用して実施されている。
Nerium oleanderの有機溶媒抽出物もまた、Adomeら(Afr.Health Sci.(2003)Aug.3(2),77-86;ethanolic extract)、el-Shazlyら(J.Egypt Soc.Parasitol.(1996),Aug.26(2),461-473;ethanolic extract)、Begumら(Phytochemistry(1999)Feb.50(3),435-438;methanolic extract)、Ziaら(J.Ethnolpharmacol.(1995)Nov.49(1),33-39;methanolic extract)、およびVlasenkoら(Farmatsiia.(1972)Sept.-Oct.21(5),46-47;alcoholic extract)によって開示される。Turkmenら(J.Planar Chroma.(2013),26(3),279-283)は、Nerium oleanderの葉および茎のエタノール水溶液抽出物を開示している。1974年9月3日に発行されたYamauchiのUS3833472は、Nerium odorum SOL(Nerium oleander Linn)の葉の、水、有機溶媒または水性有機溶媒での抽出を開示しており、葉を、60℃~170℃に加熱し、次いで抽出し、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロピルエーテルまたはクロロホルムである。
オレアノール酸は、バルドキソロンなどの化合物に代表されるトリテルペノイドのクラスに属し、それは、転写因子Nrf2の活性化が抗酸化転写応答要素(ARE)を含む下流の抗酸化遺伝子のプログラムの転写増加につながる自然細胞相2解毒経路の強力な活性化因子であることが示されている。バルドキソロン自体は、炎症状態の臨床試験で広く調査されているが、しかしながら、高められた濃度のバルドキソロンを含むある特定のトリテルペノイドの既知の細胞毒性に関連している可能性がある有害事象のため、慢性腎臓疾患の第3相臨床試験は終了した。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、以下のウイルス科のいずれかによって引き起こされる:アレナウイルス、アルテルウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、フラビウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス(詳細には、デルタレトロウイルス属)、コロナウイルスまたはトガウイルス。いくつかの実施形態では、theウイルス感染は、(+)-ss-envRNAVまたは(-)-ss-envRNAVによって引き起こされる。
本発明のいくつかの実施形態は、アレナウイルス科、アルテルウイルス、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科(フラビウイルス属)、オルトミキシオウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、レトロウイルス科(デルタレトロウイルス属)、コロナウイルス科、(+)-ss-envRNAV、(-)-ss-envRNAVまたはトガウイルス科のウイルスからのウイルス感染を治療するための組成物および方法を対象とする。
本発明のいくつかの実施形態は、ヘニパウイルス属、エボラウイルス属、フラビウイルス属、マールブルグウイルス属、デルタレトロウイルス属、コロナウイルス(CoV)またはアルファウイルス属のウイルスからのウイルス感染を治療するための組成物および方法を対象とする。
いくつかの実施形態では、(+)-ss-envRNAVは、ヒトに対して病原性であるコロナウイルスである。いくつかの実施形態では、コロナウイルススパイクタンパク質は、ヒト組織におけるACE2(アンジオテンシン変換酵素2)受容体に結合する。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19(SARS-CoV-2)、CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1およびCoV HKU20からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、(+)-ss-envRNAVは、フラビウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、アルフルマ(Alkhurma)病ウイルス、オムスク出血熱ウイルスおよびポワッサンウイルスからなる群から選択されるウイルスである。
いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス、無菌性髄膜炎、ガナリトウイルス、フニンウイルス、ルジョウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルスおよびホワイトウォーターアロヨウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ブニヤウイルス科ウイルスは、ハンタウイルスおよびクリミア-コンゴ出血熱オルトナイロウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、およびニューカッスル病ウイルス(NDV)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルス(AからC)、イサウイルス、トゴトウイルス、クアランジャウイルス、H1N1ウイルス、H2N2ウイルス、H3N2ウイルス、H1N2ウイルス、スペイン風邪ウイルス、アジア風邪ウイルス、ホンコン風邪ウイルス、およびソ連風邪ウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ラブドウイルス科ウイルスは、狂犬病ウイルス、ベシクロウイルス、リッサウイルス、およびサイトラブドウイルスからなる群から選択される。
本発明はまた、治療した細胞の培養物の上清に放出されたHTLV-1粒子の感染を阻害する方法、また、ウイルス学的シナプスのEnv-依存性形態を阻害することによりHTLV-1の細胞内伝播を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の抗ウイルス組成物を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、a)特定の強心配糖体(複数可)、b)複数のトリテルペン、またはc)特定の強心配糖体(複数可)および複数のトリテルペンの組み合わせを含む(から本質的になる)抗ウイルス組成物を提供する。
したがって、本発明はまた、哺乳動物のウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、哺乳動物に1つ以上の治療有効用量の抗ウイルス組成物を投与することを含む。1回以上の用量は、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される。1日あたり1回以上の用量が投与され得る。ウイルスは、本明細書に記載される任意のウイルスであり得る。
対象がウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を対象に投与することと、
抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
対象の臨床応答および/または治療応答が初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、用量を漸増または漸減させることと、を含む。
抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続される。患者が、ウイルス感染に関連する特定の症状の低減または緩和などの所望の臨床的エンドポイント(複数可)に達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。臨床応答および/または治療応答の妥当性の判定は、ウイルス感染に精通した臨床医によって行われ得る。
本発明は、本明細書に記載される全ての実施形態に対する別の実施形態を提供し、オレアンドリンは、ジゴキシンで置き換えられる、ジゴキシンと組み合わせて使用される。本発明の方法は、オレアンドリン、ジゴキシン、またはオレアンドリンおよびジゴキシンの組み合わせを用いてよい。したがって、オレアンドリン、ジゴキシン、オレアンドリン含有組成物、ジゴキシン含有組成物、またはオレアンドリンおよびジゴキシン含有組成物は、本発明の方法に使用され得る。強心配糖体は、オレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを意味するように解釈できる。強心配糖体含有組成物は、オレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを含む。
本発明はまた、コロナウイルス感染、詳細にはヒトに対して病原性であるコロナウイルスの感染、例えばSARS-CoV-2感染を治療する2つの経路の方法であって、前記感染を有する対象に、治療有効用量の強心配糖体(強心配糖体含有組成物)を慢性投与し、それにより、前記コロナウイルスのウイルスの複製を阻害すること、および、前記コロナウイルスの子孫ウイルスの感染性を低減させることを含む方法を提供する。
本発明はまた、前記感染を有する対象に、複数回の治療有効用量の強心配糖体(強心配糖体含有組成物)を繰り返し投与することにより(本明細書で論じられている投与様式のいずれかを介して)、コロナウイルス感染、詳細にSARS-CoV-2感染を治療する方法を提供する。1回以上の用量は、1週間に1日以上にわたって、任意に1カ月あたり1週間以上にわたって、任意に1年あたり1カ月以上にわたって1日に投与され得る。
本明細書に記載される全ての投与計画、投与スケジュール、および用量は、好適と想定される;しかしながら、いくつかの投与計画、投与スケジュール、および用量は、いくつかの対象で他のものよりも好適になり得る。目標の臨床的エンドポイントは、前記投与を誘導するために使用される。
組成物は、全身投与することができる。全身投与の様式には、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、肺、または口腔が含まれる。組成物はまた、注射を介してまたは静脈内に投与することができる。組成物はまた、2つ以上の経路により同一の対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、肺、および口腔からなる群から選択される2つ以上の投与様式のいずれかの組み合わせにより投与される。
いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、オレアンドリン(またはジゴキシンまたはオレアンドリンおよびジゴキシンの組み合わせ)および油を含む。油は、中鎖トリグリセリドを含み得る。抗ウイルス組成物は、1、2またはそれ以上のオレアンドリン含有抽出物、および1つ以上の薬学的賦形剤を含み得る。
強心配糖体は、純粋な形態で、または1つ以上の強心配糖体を含む抽出物の一部として薬学的組成物中に存在し得る。トリテルペン(複数可)は、純粋な形態で、またはトリテルペン(複数可)を含む抽出物の一部として薬学的組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、強心配糖体は、薬学的組成物中、主要な治療成分として存在し、抗ウイルス活性に主に関与する構成成分を意味する。いくつかの実施形態では、トリテルペン(複数可)は、薬学的組成物中、腫瘍な治療成分(複数可)として存在し、抗ウイルス活性に主に関与する構成成分(複数可)を意味する。
本発明の実施形態は、オレアンドリン含有バイオマス(植物材料)がNerium sp.、Nerium oleander、Nerium oleander L(Apocynaceae)、Nerium odourum、シロバナキョウチクトウ、ピンクバナキョウチクトウ(pink oleander)、Thevetia sp.、Thevetia peruviana、キバナキョウチクトウ、Thevetia nerifolia、Agrobacterium tumefaciens、前記種のいずれかの細胞培養物(細胞塊)、またはそれらの組み合わせであるものを含む。いくつかの実施形態では、バイオマスは、葉、茎、花、樹皮、果実、種子、樹液、および/または鞘を含む。
いくつかの実施形態では、総トリテルペン含有量(OA+UA+BA)対オレアンドリンのモル比は、約15:1~約5:1、または約12:1~約8:1、または約100:1~約15:1、または約100:1~約50:1、または約100:1~約75:1、または約100:1~約80:1、または約100:1~約90:1、または約10:1の範囲である。
いくつかの実施形態では、個々のトリテルペン対オレアンドリンのモル比は、以下の範囲である:約2~8(OA):約2~8(UA):約0.1~1(BA):約0.5~1.5(OL);約または3~6(OA):約3~6(UA):約0.3~8(BA):約0.7~1.2(OL);または約4~5(OA):約4~5(UA):約0.4~0.7(BA):約0.9~1.1(OL);または約4.6(OA):約4.4(UA):約0.6(BA):約1(OL)。
いくつかの実施形態では、Nerium sp.またはThevetia sp.植物材料の抽出により得られるものなどの他の治療薬は、抽出物、例えば酸性ホモポリガラクツロナンまたはアラビノガラツロナンの調製中に得られる多糖類である。いくつかの実施形態では、抽出物は、別の治療薬を含み、かつ/または、前記植物材料からの抽出物の調製中に得られる酸性ホモポリガラクツロナンまたはアラビノガラツロナンを含む。
オレアンドリンはまた、インビトロのNerium oleanderマイクロ培養物の抽出物から得られ、それによってシュート培養物は、実生から、および/またはNerium oleander品種、例えばSplendens Giganteum、RevancheもしくはAlsace、または他の品種の茎端から開始できる。マイクロ培養Nerium oleanderの熱水、有機溶媒、水性有機溶媒、または超臨界流体抽出物は、本発明に従って使用され得る。
抽出物はまた、前記植物種のいずれかの細胞塊(細胞培養物に存在するものなど)の抽出により得られる。
可溶化剤は、少なくとも単一の界面活性剤であるが、それはまた、a)界面活性剤および水混和性溶媒;b)界面活性剤および水不混和性溶媒;c)界面活性剤、抗酸化剤;d)界面活性剤、抗酸化剤、および水混和性溶媒;e)界面活性剤、抗酸化剤、および水不混和性溶媒;f)界面活性剤、水混和性溶媒、および水不混和性溶媒;またはg)界面活性剤、抗酸化剤、水混和性溶媒、および水不混和性溶媒の組み合わせなどの材料の組み合わせであり得る。
薬学的組成物は、a)少なくとも1つの液体担体、b)少なくとも1つの乳化剤、c)少なくとも1つの可溶化剤、d)少なくとも1つの分散剤、e)少なくとも1つの他の賦形剤、またはf)それらの組み合わせを任意にさらに含む。
本発明は、本明細書に開示された本発明の態様、実施形態、および下位実施形態の全ての組み合わせを含む。
以下の図は、本明細書の一部を形成し、特許請求される発明の例示的な実施形態を説明する。当業者は、これらの図および本明細書の説明に照らして、過度の実験なしで本発明を実施することができるであろう。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトなどの温血動物を意味すると解釈される。
本明細書で使用される場合、「進行までの時間」は、ウイルス感染が診断(または治療)されてから感染が悪化し始めるまでの期間、長さ、または持続時間である。それは、感染のさらなる進行なしで感染のレベルが維持される期間であり、感染が再び進行し始めると、期間は終了する。疾患の進行は、治療の開始前または開始時に感染に罹患している対象を「病期分類」することにより決定される。例えば、対象の健康は、治療の開始前または開始時に決定される。対象は、次いで抗ウイルス組成物で治療し、ウイルス力価を定期的にモニターした。後のいくつかの時点で、感染の症状が悪化し、したがって感染の進行および「進行までの時間」の終了をマークし得る。感染が進行しなかった間の期間、または感染のレベルもしくは重症度が悪化しなかった間の期間が、「進行までの時間」である。
実施例14は、ジカウイルスおよびデングウイルスに対する試験組成物の抗ウイルス活性を評価するために使用されるアッセイの詳細な説明を提供する。データは、オレアンドリンが、ジカウイルスおよびデング熱ウイルスに対する有効性を示すことを示す。
したがって、本発明は、哺乳動物または宿主細胞のウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、当該ウイルス感染の罹患前に哺乳動物または宿主細胞に抗ウイルス組成物を投与し、それにより当該哺乳動物または宿主細胞のウイルス感染時に、抗ウイルス組成物が、ウイルス力価を低減し、ウイルス感染を改善、低減、または排除することを含む。
したがって、本発明の抗ウイルス組成物は、a)ウイルスへの暴露後のウイルス感染を阻害するために、ウイルス感染の前に予防的に投与することができるか、b)ウイルス複製および感染性子孫の生成を阻害もしくは低減するために、ウイルス感染後に投与することができるか、またはc)a)およびb)の組み合わせである。
したがって、本発明は、対象または宿主細胞において、アレナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス(フラビウイルス属)、レトロウイルス科ウイルス、デルタレトロウイルス属ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、またはトガウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法であって、有効量の抗ウイルス組成物を投与し、それにより、ウイルスを抗ウイルス組成物に曝露させること、および前記ウイルス感染を治療することを含む方法を提供する。
本発明は、したがって、感染性が低減したHTLV-1ウイルス粒子を生成する方法であって、本発明の抗ウイルス組成物によりHTLV-1ウイルス粒子を治療して、感染性が低減した前記HTLV-1ウイルス粒子を得ることを含む方法を提供する。
データ(図18)は、huPBMCにおいて、ビヒクル対照と比較して中等度の細胞毒性(例えば、最低濃度で35~37%)を示したオレアンドリンを指示する。対照的に、N.oleander抽出物は、有意に細胞毒性であり、最低濃度でさえも高いレベルのプログラム細胞死を誘導した。huPBMCは、精製したオレアンドリンに、HTLV-1+SLB1リンパ芽球よりやや感受性であった;しかしながら、huPBMCは、本明細書に記載されるトリテルペンなどの他の細胞毒性化合物も含む粗N.oleander抽出物にいっそう大幅に感受性であった。
初代huPBMCを、マイトマイシンCで処理したHTLV-1+SLB1リンパ腫T-細胞と共培養し、これらは、ビヒクル対照または上昇濃度(10μg/ml、50μg/ml、および100μg/ml)のN.oleander抽出物もしくはオレアンドリン化合物で15分または3時間前処理した。ビヒクル対照、抽出物、および化合物はまた、共培養基に存在していた。72時間後、上清を収集し、放出された細胞外ウイルス粒子の量を、抗HTLV-1 p19Gag ELISAを行うことにより定量した。
本発明者らはまた、オレアンドリンが、共培養アッセイにおいて、ウイルス学的シナプスの形成、およびHTLV-1の伝播を阻害するかどうかを調査した(実施例22)。GFP-発現HTLV-1+SLB1 T-細胞株は、SLB1リンパ腫T-細胞をpLenti-6.2/V5-DEST-GFPベクターで形質導入することにより生成し、ブラストサイジン(5μg/ml;Life Technologies)で2週間にわたり選択した。GFP-陽性クローンを、蛍光顕微鏡検査(図20の上のパネル)および免疫ブロッティング(図20の下のパネル)によりスクリーニングし、膨張させ、繰り返し継代した。DIC位相差の画像を比較のために示す。
したがって、本発明はまた、処理した細胞の培養物の上清に放出されたHTLV-1粒子の感染性を阻害する(低減させる)方法、また、ウイルス学的シナプスのEnv-依存性形成を阻害することによりHTLV-1の細胞内伝播を低減させる方法であって、有効量の抗ウイルス組成物でウイルス感染細胞(インビトロまたはインビボ)を治療することを含む方法を提供する。
オレアンドリンは、したがって、ウイルス感染、詳細にはコロナウイルス感染、例えばSARS-CoV-2感染を治療するための少なくとも2つの機構(経路)を所有する:a)ウイルスの複製の直接阻害;およびb)子孫ウイルスの感染性の低減。
アッセイで評価されたオレアンドリンの濃度が、用量および血漿中濃度の観点から臨床的に関連性があることを観察するのも重要である。
オレアンドリン含有組成物の安全性の証明は、前記細胞の、異なる濃度のオレアンドリンを含む溶液への曝露後に、乳酸脱水素酵素の放出を判定するためのインビトロ細胞アッセイによりさらに得られる。1microg/mLの最大濃度で、対照ビヒクルを超えるさらなる毒性は存在しなかったことを判定した。
本発明は、したがって、COVID-19ウイルス感染を治療する方法であって、複数回用量の強心配糖体(強心配糖体含有組成物、または強心配糖体含有抽出物)を、前記感染症を有する対象に投与することを含む方法を提供する。複数回用量は、1週間あたり2日以上にわたって、任意に1カ月あたり1週間以上にわたって、さらに任意に1年あたり1カ月以上にわたっての1日あたり1回以上の用量として分けることができる。好ましい強心配糖体は、オレアンドリンである。
抗ウイルス剤としてオレアンドリンおよび複数のトリテルペンを含む抗ウイルス組成物は、本発明の範囲内にある。いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)、ウルソール酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)、およびベツリン酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)を含む。化合物のモル比は、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、本明細書に記載されるように、OA対BAのモル比で存在する少なくともオレアノール酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)およびベツリン酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)を含む。OAは、BAを超える大モル過剰で存在する。
いくつかの実施形態では、抗ウイルス組成物は、本明細書に記載されるように、OA対UA対BAのモル比で存在する少なくともオレアノール酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)、ウルソール酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)、およびベツリン酸(その遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグ)を含む。OAは、UAおよびBAの両方を超える大モル過剰で存在する。
いくつかの実施形態では、トリテルペンベースの抗ウイルス組成物は、強心配糖体を除外する。
本発明の抗ウイルス組成物(複数可)は、一次抗ウイルス療法、補助抗ウイルス療法、または併用抗ウイルス療法として投与することができる。本発明の方法は、抗ウイルス組成物の少なくとも1つの他の既知の抗ウイルス組成物との別々の投与または同時投与を含み、本発明の抗ウイルス組成物は、既知の抗ウイルス組成物(化合物(複数可))またはウイルス感染に関連する症状を治療するための組成物の投与の前、その間、またはその後に投与され得ることを意味する。例えば、炎症、嘔吐、悪心、頭痛、発熱、下痢、悪心、蕁麻疹、結膜炎、倦怠感、筋肉痛、関節痛、発作、または麻痺を治療するために使用される薬剤は、本発明の抗ウイルス組成物とともに、またはそれとは別々に投与することができる。
Nerium種またはThevetia種のSCF抽出物は、オレアンドリンおよびトリテルペンなどの薬理学的に活性な化合物の混合物である。SCFプロセスによって得られる抽出物は、周囲温度で実質的に水不溶性の、粘性の半固体である(溶媒を除去した後)。SCF抽出物は、様々な異なる範囲の水溶性を有する多くの異なる構成成分を含む。超臨界流体プロセスからの抽出物は、重量で0.9重量%~2.5重量%のオレアンドリンまたは1.7重量%~2.1重量%のオレアンドリンまたは1.7重量%~2.0重量%のオレアンドリンの理論的範囲を含む。異なる量のオレアンドリンを含むSCF抽出物が得られている。一実施形態では、SCF抽出物は、約2重量%のオレアンドリンを含む。SCF抽出物は、熱水抽出物よりも3~10倍高い濃度のオレアンドリンを含む。これは、HPLCならびにLC/MS/MS(タンデム質量分析)分析の両方によって確認された。
強心配糖体は、約20~約100microg、約12microg~約300microg、または約12microg~約120microgのオレアンドリンの初期用量を対象に提供するのに十分な量で剤形に存在し得る。剤形は、オレアンドリン約20~約100microg、約0.01microg~約100microgまたは約0.01microg~約100microgのオレアンドリン、オレアンドリン抽出物またはオレアンドリンを含むNerium oleanderの抽出物を含み得る。
抗ウイルス剤は、経口剤形に含まれ売る。剤形のいくつかの実施形態は、腸溶コーティングされておらず、0.5~1時間以下の期間内に抗ウイルス組成物のそれらの電荷を放出する。剤形のいくつかの実施形態は、腸溶コーティングされており、空腸、回腸、小腸、および/または大腸(結腸)からなどの胃の下流に抗ウイルス組成物のそれらの電荷を放出する。腸溶コーティングされた剤形は、経口投与後1~10時間以内に抗ウイルス組成物を全身循環に放出する。
抗ウイルス組成物は、急速放出、即時放出、制御放出、持続放出、持効性放出、長期放出、バースト放出、連続放出、遅延放出、もしくはパルス放出剤形、またはそれらの種類の放出のうちの2つ以上を示す剤形に含まれ得る。剤形からの抗ウイルス組成物の放出プロファイルは、ゼロ次、疑似ゼロ、一次、疑似一次、またはS字状放出プロファイルであり得る。抗ウイルス組成物が投与される対象におけるトリテルペンの血漿濃度プロファイルは、1つ以上の最大値を示し得る。
液体組成物は、1つ以上の薬学的に許容される液体担体を含み得る。液体担体は、水性、非水性、極性、非極性、および/または有機担体であり得る。液体担体には、例として、限定されることなく、水混和性溶媒、水不混和性溶媒、水、緩衝液、およびそれらの混合物が含まれる。
同様に、疎水性界面活性剤は、薬学的組成物での使用に好適な任意の疎水性界面活性剤であり得る。一般に、好適な疎水性界面活性剤は、約10未満のHLB値を有する。疎水性界面活性剤の混合物もまた、本発明の範囲内にある。
必要ではないが、組成物または製剤は、1つ以上のキレート剤、1つ以上の防腐剤、1つ以上の抗酸化剤、1つ以上の吸着剤、1つ以上の酸性化剤、1つ以上のアルカリ化剤、1つ以上の消泡剤、1つ以上の緩衝剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の電解質、1つ以上の塩、1つ以上の安定化剤、1つ以上の張性改質剤、1つ以上の希釈剤、またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。
製剤の1つ以上の構成成分は、その遊離塩基、遊離酸、または薬学的もしくは分析的に許容される塩形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的または分析的に許容される塩」は、イオン結合対を形成するために必要に応じて酸と化合物を反応させることにより修飾された化合物を指す。許容される塩の例には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される従来の非毒性の塩が含まれる。好適な非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に知られている他のものなどの無機酸に由来するものが含まれる。アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に知られている他のものなどの有機酸から調製された塩。一方で、薬理学的に活性な成分が酸官能基を有する場合、薬学的に許容される塩基が添加され、薬学的に許容される塩を形成する。他の好適な塩の一覧は、Remington´s Pharmaceutical Sciences,17th.ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418に見出され、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
剤形は、従来のパッケージング機器および材料を使用してパッケージすることができる。それは、パック、ボトル、ビア、バッグ、シリンジ、封筒、パケット、ブリスターパック、箱、アンプル、またはその他のそのような容器に入れることができる。
本発明の組成物は、任意の剤形に含まれ売る。特定の剤形には、固体または液体の剤形が含まれる。例示的な好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、カプレット、トローチ、サシェ、および薬科学の当業者に知られている他のそのような剤形が含まれる。
Vero CCL81細胞を、予防および治療アッセイ(ATCC,Manassas,VA)に使用した。プラークアッセイは、Vineet Menachery(UTMB、Galveston、TX)に好意で提供されたVero E6細胞で行った。細胞を、5%CO2と37℃のインキュベーター中で維持した。細胞は、5%ウシ胎仔血清(FBS)(Atlanta Biologicals,Lawrenceville,GA)and 1% ペニシリウム/ストレプトマイシン(Gibco,Grand Island,NY)を補充したDulbecco改質Eagle培地(Gibco,Grand Island,NY)を利用して繁殖させた。維持培地は、FBSを2%に減少させたが、他の点では同一であった。SARS-CoV-2株USA_WA1/2020(Genbank accession MT020880)は、World Reference Center for Emerging Viruses and Arbovirusesにより提供された。全ての研究で、SARS-CoV-2のNextGen配列Vero4継代株が利用された。
粉末化したキョウチクトウの葉の超臨界流体抽出
方法A.二酸化炭素を使用。
キョウチクトウの葉の材料を、収穫、洗浄、および乾燥し、その後、キョウチクトウの葉の材料を、米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号、および第6,715,705号に記載されているものなどの粉砕および脱水装置に通すことにより、粉末化したキョウチクトウの葉を調製した。使用した出発材料の重量は、3.94kgであった。
出発材料を、抽出装置で300bar(30MPa、4351psi)の圧力および50℃(122°F)の温度で純CO2と混合した。合計197kgのCO2を使用して、50:1の溶媒対原料の比率を得た。次いで、CO2および原料の混合物を分離装置に通し、分離装置で混合物の圧力および温度を変化させ、抽出物を二酸化炭素から分離した。
キョウチクトウの葉の材料を、収穫、洗浄、および乾燥し、その後、キョウチクトウの葉の材料を、米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号、および第6,715,705号に記載されているものなどの粉砕および脱水装置に通すことにより、粉末化したキョウチクトウの葉を調製した。使用した出発材料の重量は、3.85kgであった。
出発物質を、抽出装置で280bar(28MPa、4061psi)の圧力および50℃(122°F)の温度で、改質剤として純CO2および5%エタノールと混合した。合計160kgのCO2および8kgのエタノールを使用して、43.6対1の溶媒対原料の比率を得た。次いで、CO2、エタノール、および原料の混合物を分離装置に通し、分離装置で混合物の圧力および温度を変化させ、抽出物を二酸化炭素から分離した。
エタノールの除去後、抽出物(207g)を、明らかにいくらかのクロロフィルを含む暗緑色の、粘着性の、粘性のある塊として得た。出発物質の重量に基づいて、抽出物の収率は、5.38%であった。抽出物中のオレアンドリンの含有量を、高圧液体クロマトグラフィーおよび質量分析法を使用して、1.89g、または0.91%の収率であると計算した。
粉末化したキョウチクトウの葉の熱水抽出
(比較例)
温水抽出は、典型的には、キョウチクトウの葉からオレアンドリンおよび他の活性成分を抽出するために使用される。熱水抽出プロセスの例は、米国特許第5,135,745号および第5,869,060号に見出され得る。
薬学的組成物の調製。
方法A.クレモフォールベースの薬物送達システム
以下の成分を、示される量で提供した。
賦形剤を瓶に分注し、New Brunswick Scientific C24KC冷蔵インキュベーターシェーカーで、60℃で24時間振盪して、均一性を確実にした。次に、試料を引き抜き、可溶化について視覚的に検査した。24時間後、全ての製剤について、賦形剤および抗ウイルス組成物の両方が完全に溶解した。
腸溶コーティングされたカプセルの調製
ステップI:液体充填カプセルの調製
硬ゼラチンカプセル(50カウント、00サイズ)に、実施例3の液体組成物を充填した。これらのカプセルに、800mgの製剤を手で充填し、次いで、50%エタノール/50%水溶液で、手で密封した。次いで、カプセルを、以下の成分を示される量で含む22%ゼラチン溶液で、手でバンディングした。
ゼラチン溶液を完全に混合し、1~2時間膨潤させた。膨潤後、溶液をしっかりと覆い、55℃のオーブンに入れて液化させた。ゼラチン溶液全体が液体になると、バンディングを行った。
以下の表に列挙される成分からコーティング分散液を調製した。
ステップIのバンディングしたカプセルを使用した場合、分散液を、20.0mg/cm2のコーティングレベルまでカプセルに塗布した。以下の条件を使用して、カプセルをコーティングした。
対象におけるジカウイルス感染の治療
方法A.抗ウイルス組成物療法
ジカウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のジカウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
ジカウイルス感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
ジカウイルス感染に対する抗ウイルス活性のインビトロ評価
方法A.純粋な化合物
Vero E6細胞(Vero C1008細胞としても既知である、ATTC番号CRL-1586;https://www.atcc.org/Products/All/CRL-1586.aspx)に、強心配糖体の存在下で、0.2のMOI(感染多重度)でZIKV(ジカウイルス株PRVABC59;ATCC VR-1843;https://www.atcc.org/Products/All/VR-1843.aspx)を感染させた。細胞を、ウイルスおよび化合物とともに1時間インキュベートした後、接種物および化合物を廃棄した。細胞に、新鮮な培地を与え、48時間インキュベートした後、それらをホルマリンで固定し、ZIKV感染を染色した。シンチグラフィーにより判定されたオレアンドリン(図1A)およびジゴキシン(図1B)の代表的な感染率を示す。他の化合物は、同じ条件下で評価され、ジカウイルスに対して非常に異なるレベルの抗ウイルス活性を示した。
試験されている標的化合物を含む抽出物を、抽出物の量が抽出物中の標的化合物の量に正規化されることを除いて、方法Aで詳述されるように評価する。例えば、2重量%のオレアンドリンを含む抽出物は、抽出物1mgあたり20microgのオレアンドリンが含む。したがって、評価のためのオレアンドリンの意図された量が20microgである場合、1mgの抽出物をアッセイで使用する。
抗ウイルス組成物を含む錠剤の調製
3%サイロイド244FPおよび97%微結晶セルロース(MCC)の初期錠剤化混合物を混合した。次いで、実施例3に従って調製された組成物の既存のバッチを、湿式造粒を介してサイロイド/MCC混合物に組み込んだ。この混合物は、以下の表で「初期錠剤化混合物」と標識される。圧縮性を高めるために、追加のMCCをさらに顆粒状で添加した。初期錠剤化混合物へのこの添加を、「さらなる顆粒状添加」と標識した。さらなる顆粒状添加から得られた混合物は、「最終錠剤化混合物」と同じ組成物であった。
サイロイド244FPは、Grace Davisonによって製造されたコロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、吸着剤、流動促進剤、および錠剤崩壊剤などのいくつかの機能を提供するために一般的に使用される。サイロイド244FPを、その重量の3倍の油を吸着するその能力およびその5.5ミクロンの粒子サイズのために選択した。
オレアンドリンを含む溶液のHPLC分析
試料(オレアンドリン標準、SCF抽出物、および熱水抽出物)を、以下の条件を用いてHPLC(Waters)で分析した:シンメトリーC18カラム(5.0μm、150´4.6mm内径;Waters);MeOH:水の移動相=54:46(v/v)および流量1.0ml/分。検出波長を、217nmに設定した。試料を、オレアンドリンのおおよその目標濃度を達成するために、化合物または抽出物を一定量のHPLC溶媒に溶解することによって調製した。オレアンドリンの保持時間は、内部標準を使用することによって判定することができる。オレアンドリンの濃度は、内部標準を使用してシグナル応答曲線を作成することによって判定/較正することができる。
薬学的組成物の調製
本発明の薬学的組成物は、以下の方法のうちのいずれかで調製することができる。混合を、湿潤または乾燥条件下で行うことができる。薬学的組成物は、調製中に圧縮、乾燥、またはその両方を行うことができる。薬学的組成物は、剤形に分割することができる。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも1つの抗ウイルス化合物と混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも2つの抗ウイルス化合物と混合する。
方法C.
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも1つの強心配糖体と混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも2つのトリテルペンと混合する。
方法E.
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも1つの強心配糖体および本明細書に開示される少なくとも2つのトリテルペンと混合する。
方法D.
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも3つのトリテルペンと混合する。
トリテルペン混合物の調製
以下の組成物を、示されたおおよそのモル比で指定されたトリテルペンを混合することによって作製した。
各組成物について、3つの異なるそれぞれの溶液を作製し、よって各溶液中のトリテルペンの総濃度は、約9μM、18μM、または36μMであった。
抗ウイルス組成物の調製
抗ウイルス組成物は、その個々のトリテルペン成分を混合して混合物を形成することによって調製することができる。許容される抗ウイルス活性を提供した上記で調製したトリテルペン混合物を、抗ウイルス組成物に製剤化した。
既知量のオレアノール酸およびウルソール酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。
既知量のオレアノール酸およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。
既知量のオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。
既知量のオレアンドリンオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
薬学的に許容される抗ウイルス組成物の場合、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を、薬理学的に活性な薬剤と混合した。抗ウイルス組成物を、哺乳動物への投与のために製剤化する。
対象におけるフィロウイルス感染の治療
例示的なフィロウイルス感染には、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスが含まれる。
方法A.抗ウイルス組成物療法
フィロウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のフィロウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
方法B.併用療法:別の薬剤との抗ウイルス組成物
フィロウイルス感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
対象におけるフラビウイルス感染の治療
例示的なフラビウイルス感染には、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ病、チクングニアウイルス、オムスク出血熱、ポワッサンウイルス感染が含まれる。
方法A.抗ウイルス組成物療法
フラビウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のフラビウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
方法B.併用療法:別の薬剤との抗ウイルス組成物
フラビウイルス感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
ジカウイルスおよびデングウイルスに対する抗ウイルス活性の評価
CPEベースの抗ウイルスアッセイを、ある範囲の濃度で、試験組成物の存在下または不在下で標的細胞を感染させることによって行った。標的細胞の感染は、細胞変性効果および細胞死をもたらす。この種類のアッセイでは、試験組成物の存在下でのCPEの低減、および対応する細胞生存率の増加を、抗ウイルス活性の指標として使用する。CPEベースのアッセイについて、細胞生存率をニュートラルレッドの読み取り値で判定した。生細胞を、ニュートラルレッドをそれらのリソソームに組み込む。ニュートラルレッドの取り込みは、細胞質よりもそれらのリソソーム内のより低いpHを維持する生細胞の能力に依存しており、この活性プロセスは、ATPを必要とする。リソソーム内に入ると、ニュートラルレッド色素は荷電し、細胞内に保持される。ニュートラルレッド(0.033%)とともに3時間インキュベートした後、細胞外色素を除去し、細胞をPBSで洗浄し、細胞内ニュートラルレッドを50%エタノール+1%酢酸の溶液で可溶化した。490nmでの各ウェルの吸光度(光学密度)を読み取ることによって、溶液中のニュートラルレッドの量を定量化した。
試験組成物を、100%メタノールに溶解した。試験される最高濃度として50μMで開始して、8倍希釈を行うことによって、8つの濃度の組成物を生成した(複製で)。組成物の最高試験濃度(50μM)は、培養培地中のメタノールの最終濃度0.25%(v/v%)をもたらした。メタノールビヒクルの一連の8倍希釈は、各アッセイのプレートに含まれ、濃度は各組成物の試験条件におけるメタノールの最終濃度を反映している。可能な場合、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、各アッセイについて組成物のEC50およびCC50を判定した。
フィロウイルス(エボラウイルスおよびマールブルグウイルス)に対する抗ウイルス活性の評価
方法A.
Vero E6細胞に、オレアンドリン、ジゴキシン、またはオレアンドリン含有植物抽出物であるPBI-05204の存在下でEBOV/Kik(A、MOI=1)またはMARV/Ci67(B、MOI=1)を感染させた。1時間後、接種物および化合物を除去し、新鮮な培地を細胞に添加した。48時間後、細胞を固定して免疫染色し、EBOVまたはMARVに感染した細胞を検出した。感染した細胞を、Operettaを使用して数えた。C)Vero E6細胞を、上記の化合物で処理した。ATPレベルは、細胞生存率の測定としてCellTiter-Gloによって測定された。
方法B.
Vero E6細胞に、EBOV(A、B)またはMARV(C、D)を感染させた。感染後2時間(A、C)または感染後24時間(B、D)で、オレアンドリンまたはPBI-05204を1時間細胞に添加し、次いで廃棄し、細胞を培養培地に戻した。感染後48時間で、感染した細胞を図1のように分析した。
方法C.
Vero E6細胞に、オレアンドリンまたはPBI-05204の存在下でEBOVまたはMARVを感染させ、48時間インキュベートした。感染した細胞培養物の上清を、新鮮なVero E6細胞に継代し、1時間インキュベートし、次いで廃棄した(Aに示されるように)。継代した上清を含む細胞を、48時間インキュベートした。EBOV(B)またはMARV(C)に感染した細胞を、以前に記載されるように検出した。対照感染率は、EBOVについては66%、MARVについては67%であった。
トガウイルス科ウイルスに対する抗ウイルス活性の評価
(アルファウイルス:VEEVおよびWEEV)
Vero E6細胞に、示された化合物の存在下または非存在下で18時間、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(A、MOI=0.01)または西部ウマ脳炎ウイルス(B、MOI=0.1)を感染させた。感染した細胞を、本明細書に記載されるように検出し、Operettaで数えた。
対象におけるパラミクソウイルス感染の治療
例示的なパラミクソウイルス科ウイルス感染には、ヘニパウイルス属感染、ニパウイルス感染、またはヘンドラウイルス感染が含まれる。
方法A.抗ウイルス組成物療法
パラミクソウイルス科感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
方法B.併用療法:別の薬剤との抗ウイルス組成物
パラミクソウイルス科感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
初代huPBMCの細胞株および単離
ウイルス生成HTLV-1-形質転換(HTLV-1+)SLB1リンパ腫T-細胞株(Arnoldら,2008;P.Green,The Ohio State University-Comprehensive Cancer Centerに好意で提供された)を、10%CO2下、37℃にて加湿インキュベーター中で、10%加熱不活化ウシ胎仔血清(FBS;Biowest)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン硫酸塩、および20μg/mlゲンタマイシン硫酸塩(Life Technologies)を補充したIscoveの改質Dulbecco培地(IMDM;ATCC No.30-2005)において培養した。
GFP発現HTLV-1+SLB1/pLenti-GFP T-細胞クローンの生成
GFP発現HTLV-1+SLB1 T-細胞クローンを生成するために、2×106個のSLB1細胞を60mm2組織培養皿(Corning)、10%加熱不活化FBSおよび抗生物質を補充したIMDM中に蒔き、次いで、ブラストサイジン耐性遺伝子も持つpLenti-6.2/V5-DEST-緑色蛍光タンパク質発現ベクターを含むレンチウイルス粒子を形質導入した。6時間後、形質導入された細胞を、室温にて、260×gで7分にわたる遠心分離によりペレット化した、無血清IMDMで2×洗浄し、5μg/mlブラストサイジン(Life Technologies)を補充した完全培地中で再懸濁し、96ウェルマイクロタイタープレート(Corning)に等分した。培養物を、37℃および10%CO2の加湿インキュベーター中で、ブラストサイジンにより2週間選択して維持した。GFP発現リンパ芽球を、蛍光顕微鏡検査によりスクリーニングし、次いで、96ウェルマイクロタイタープレート中での限定希釈により蒔いて、均質なGFP発現細胞クローンを得た。生じたHTLV-1+SLB1/pLenti-GFP T-リンパ球クローンを膨張させ、繰り返し継代し;GFPの発現を、硫酸ドデシルナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、およびウサギポリクローナル抗GFP(FL)抗体(Santa Cruz Biotechnology)を使用した免疫ブロッティングにより確認した。
抗HTLV-1 p19Gag ELISAによるウイルス生成および粒子の感染性の定量
HTLV-1プロウイルス複製、および新たに合成された細胞外ウイルス粒子放出の際に、オレアンドリンまたはN.oleanderの抽出物の効果を判定するために、HTLV-1+SLB1リンパ腫T-細胞株を、96ウェルマイクロタイタープレート中の、抗生物質を補充した300μlの完全培地に、ウェルあたり2×104個の細胞を蒔き、10%CO2下で37℃にてインキュベートした。精製したオレアンドリン化合物およびN.oleanderの抽出物(Phoenix Biotechnology;Singhら、2013を参照されたい)を、2mg/mlのストック濃度でビヒクル溶液(MilliQ蒸留/脱イオンH2O中20% v/vジメチルスルホキシド、DMSO)中で再懸濁し、次いで、ルアーロック0.2μm注射器フィルター(Millipore)を使用して滅菌した。HTLV-1+SLB1細胞を、10、50、および100μg/mlの濃度でのオレアンドリンもしくはN.oleander抽出物、または上昇量(1.5、7.5、および15μl)のビヒクル対照で72時間処理した。96ウェルマイクロタイタープレートを、次いで、Eppendorf A-2-DWPスイングプレートローターを使用して、室温にて260×gで7分遠心分離して、細胞をペレット化し、培養物の上清に放出された細胞外p19Gag含有HTLV-1粒子のレベルは、比色抗p19Gag 酵素結合免疫吸着測定アッセイ(ELISA;Zeptometrix)を行うことにより、p19Gagタンパク質標準と比較して定量した。試料は、Berthold Tristar LB 941マルチモードマイクロプレートリーダーで、吸光度モード450nmにて、3つの複製を用いて分析した。
細胞アポトーシスの測定
処理した細胞培養物におけるオレアンドリン化合物、N.oleanderの抽出物、またはビヒクル対照の相対的な細胞毒性を評価するために、2×104個のHTLV-1+SLB1リンパ腫T-細胞、または活性化した/培養したhuPBMCを、抗生物質を補充した300μlの完全培地に蒔き、10%CO2下、37℃にて加湿インキュベーター中で維持した。培養物を上昇濃度(10、50、および100μg/ml)のオレアンドリンもしくはN.oleander抽出物、またはビヒクル対照(1.5、7.5、15ml)で処理し、72時間インキュベートした。シクロホスファミド(50μM;Sigma-Aldrich)で処理した細胞は、アポトーシスの陽性対照として含まれた。細胞を、次いで吸引し、ポリ-L-リジンおよびコンカナバリンA(1mg/ml;Sigma-Aldrich)の減菌0.01%溶液で前処理したPermanox 8-チャンバ組織培養スライド(Nalge)に蒔いた。試料は、続いて、フルオレセインイソチオシアネートおよびヨウ化プロピジウム(PI;BD-Pharmingen)とコンジュゲートしたAnnexin V(Annexin V-FITC)を用いる、顕微鏡検査のアポトーシス検出キットを使用して染色し、視界あたりのアポトーシスの相対的割合(すなわち、Annexin V-FITC および/またはPI-陽性)細胞を、20×対物レンズを使用して共焦点蛍光顕微鏡検査により3回定量した。視界あたりの細胞の総数は、DIC位相差フィルターを使用した顕微鏡検査により定量した。
共培養アッセイにおけるHTLV-1伝播およびウイルス学的シナプス形成
HTLV-1の伝播は、典型的には、ウイルス学的シナプスを経た、感染細胞と未感染の標的細胞との間の直接接触を介して発生する(Igakuraら、2003;Pais-Correiaら、2010;Grossら、2016;Omslandら、2018;Majorovitsら、2008)ので、本発明者らは、オレアンドリン、N.oleander抽出物、またはビヒクル対照が、ウイルス学的シナプスの形成、および/またはインビトロでの細胞内相互反応を経由した感染性のHTLV-1粒子の伝播に影響し得るかどうかを試験した。これらの実験では、2×104個のウイルス生成HTLV-1+SLB1 T-細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに蒔き、300μlの完全培地において、マイトマイシンC(100μg/ml)で、10%CO2下、37℃にて2時間処理した(Bryjaら、2006)。培養基を、次いで除去し、細胞を無血清IMDMで2×洗浄し、細胞を、上昇量(10、50、および100μg/ml)のオレアンドリン、またはN.oleander抽出物、またはビヒクル対照(1.5、7.5、および15μl)で15分または3時間処理した。あるいは、2×104個のGFP発現HTLV-1+SLB1/pLenti-GFP T-細胞を、8-チャンバ組織培養スライドにおいて、300μlの完全培地中に蒔き、マイトマイシンCで処理し、無血清IMDMで2×洗浄し、次いで、共焦点顕微鏡検査の実験で説明されているように、オレアンドリン、N.oleander抽出物、またはビヒクル対照で処理した。本発明者らは、次に培地を吸引し、HTLV-1+SLB1細胞を無血清培地で2×洗浄し、2×104個のhuPBMCを各ウェルの、20%FBS、抗生物質および50U/ml hu-IL-2を補充した300μlのRPMI-1640培地中に添加し、次いで細胞を、10%CO2下、37℃にて加湿インキュベーター中で、さらに72時間共培養した(細胞を6時間共培養して、SLB1/pLenti-GFPリンパ芽球を使用した共焦点顕微鏡検査により、ウイルス学的シナプス形成およびウイルスの伝播を視覚化した)。陰性対照として、huPBMCを、ウイルス生成細胞なしでそれのみ培養した。オレアンドリン、N.oleander抽出物、およびビヒクルを、共培地中で維持した。共培養物の上清に放出された細胞外p19Gag含有HTLV-1粒子の相対的レベルは、細胞内ウイルス伝播の結果として、抗HTLV-1 p19Gag ELISAを行うことにより定量した。GFP-陽性HTLV-1+SLB/pLenti-GFP細胞と、huPBMCとの間に形成されたウイルス学的シナプスは、固定試料を、抗HTLV-1 gp21Env一次抗体およびローダミン赤色コンジュゲート二次抗体で染色することにより、免疫蛍光共顕微鏡検査を使用して視覚化した。ジアミジノ-2-フェニル-インドール二塩酸塩(DAPI;Molecular Probes)核染色が未感染(すなわち、HTLV-1-陰性)細胞の比較のため、およびそれを視覚化するために含まれた。共培養アッセイにおけるHTLV-1のhuPBMCへの細胞内伝播は、20×対物レンズを使用して、20視野でHTLV-1 gp21Env-陽性(およびGFP-陰性)huPBMCの相対的割合をカウントすることにより定量した。
顕微鏡検査
細胞アポトーシスおよび細胞毒性を定量化するために、Annexin V-FITC/PI-染色試料は、Plan-Apochromat 20×/0.8対物レンズおよびZeiss ZENシステムソフトウェア(Carl Zeiss Microscopy)を使用して、Airyscan検出器およびステージCO2インキュベーターを備えたZeiss LSM800機器での共焦点蛍光顕微鏡検査により視覚化した。マイトマイシンCで処理したHTLV-1+SLB1/pLenti-GFPリンパ芽球と、培養したhuPBMCとの間のウイルス学的シナプスの形成およびウイルス伝播(すなわち、抗HTLV-1 gp21Env-陽性huPBMCの相対的割合を定量化することにより判定される)を、Plan-Apochromat 20x/0.8 対物レンズを使用した免疫蛍光-共焦点顕微鏡検査により視覚化した。DAPIの相対的蛍光強度、抗HTLV-1 gp21Env-特異性(ローダミン赤色 - 陽性)およびGFPシグナルは、Zen 2.5D分析ツール(Carl Zeiss Microscopy)を使用してグラフとして定量した。GFP発現HTLV-1+SLB1/pLenti-GFP T-細胞クローンを、Nikon Eclipse TE2000-U倒立顕微鏡と、633nmおよび543nm He/Ne、ならびに488nm Arレーザーを備えたD-Eclipse共焦点イメージングシステムで、Plan Fluor 10×/0.30対物レンズおよびDIC位相差フィルター(Nikon Instruments)を使用して、共焦点蛍光顕微鏡検査によりスクリーニングした。
統計解析
実験データセットの統計学的有意性は、不対両側Studentのt検定(アルファ=0.05)を使用して判定しShapiro-Wilk正常性試験およびGraphpad Prism 7.03ソフトウェアを使用してP-値を計算した。P-値を:0.1234(ns)、0.0332(*)、0.0021(**)、0.0002(***)、<0.0001(****)と定義した。特に注記がなければ、エラーバーは、少なくとも3つの独立した実験からのSEMを表す。
対象におけるデルタレトロウイルス感染の治療
例示的なデルタレトロウイルス感染は、HTLV-1を含む。
方法A.抗ウイルス組成物療法
HTLV-1感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のHTLV-1ウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
方法B.併用療法:別の薬剤との抗ウイルス組成物
HTLV-1感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。例示的な他の治療薬は、本明細書に記載される。
対象におけるCoV感染の治療
例示的なCoV感染は、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19(SARS-CoV-2)、CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、およびCoV HKU20を含む。
方法A.抗ウイルス組成物療法
CoV感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のCoVウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
方法B.併用療法:別の薬剤との抗ウイルス組成物
CoV感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。例示的な他の治療薬は、本明細書に記載される。
ANVIRZEL(商標)を使用した対象におけるCOVID-19感染の治療
COVID-19を呈している子供(小児)に、以下のようにANVIRZEL(商標)を投与して、COVID-19に関連する症状を治療した。ANVIRZEL(商標)を投与する前に、対象のウイルス感染は悪化した。対象に、以下の投与計画に従ってANVIRZEL(商標)を処方し、投与した:2~3日間にわたり12時間毎に初期用量 - 0.25mLの再構成ANVIRZEL(商標)、次いで0.5mLの再構成ANVIRZEL(商標)。対象のCOVID-19感染は、消散し、薬物関連毒性は観察されなかった。
COVID-19ウイルスに対するオレアンドリンのインビトロ評価
この研究の目的は、子孫ビリオンの感染性に対するオレアンドリンの影響を判定することであった。
培養物中の未感染Vero細胞(目標初期細胞数1×106個)を、バイアル中の指示されたインキュベーション培地のそれぞれにおいて、37℃にて30分インキュベートした。SARS-CoV-2のウイルス接種を、次いで各バイアルに追加して、目標初期ウイルス力価(約PFU/mL 1×104個)を達成した。約0.1の目標MOI(感染多重度)。溶液を37℃にて2時間さらにインキュベートして、Vero細胞の感染を達成した。感染Vero細胞を、次いで、対照ビヒクルで洗浄して、細胞外ウイルスおよびオレアンドリンを除去した。各インキュベーション培地の新たなアリコートを、それぞれの感染Vero細胞の各バイアルに添加した。第2のアリコートにおいてオレアンドリンを受けたものは、「感染後+処理」として示し、第2のアリコートにおいてオレアンドリンを受けていないものは、「感染後-処理」として示した(図23A~23D)。各バイアルでのウイルス力価は、感染後約24時間および約48時間で判定した。
Vero細胞に対するオレアンドリンの潜在的毒性を判定する手段として、上記のものに基づいて、未感染Vero細胞の平行培養物を調製した。
獲得したデータには、感染および未感染細胞で生成されたウイルスの量、子孫ウイルスの感染性、およびオレアンドリンの相対的安全性(非毒性)が含まれていた。
COVID-19ウイルスに対するオレアンドリンのインビトロ評価
このアッセイの目的は、SARS-CoV-2に対するオレアンドリンの直接的な抗ウイルス活性を判定することであった。
SARS-CoV-2ウイルスを、0.4(侵入アッセイ)または0.02(複製アッセイ)のMOI(感染多重度)で、オレアンドリンで処理した細胞および未処理細胞に添加した。オレアンドリンは、37℃にて1時間のインキュベーション中、ウェルに留まった。
吸収の1時間後、接種培地を除去し、PBS(標準リン酸緩衝生理食塩水)で1回洗浄した。
培地のみ(オレアンドリンなし)を、データスライドで「前処理」と指定されているオレアンドリンで処理したウェルに戻した。指示されている濃度のオレアンドリンを有する培地を、データスライドで「持続」と指定されているウェルに戻した。
プレートを、感染後24時間(侵入アッセイ)または48時間(複製アッセイ)固定し、ウイルス特異的抗体および蛍光標識二次抗体で免疫染色した。
細胞は、Operettaを使用して撮像し、データは、Harmoniaソフトウェアでカスタムアルゴリズムを使用して分析して、各ウェルにおける感染細胞のパーセントを判定した。
結果は、図24Aおよび24Bで示されている。
Vero-E6細胞に対するオレアンドリン毒性のインビトロ評価
このアッセイの目的は、Vero-E6細胞に対するオレアンドリンの相対的な潜在的毒性を判定することであった。
オレアンドリンを培養基中で段階希釈し、96ウェルプレートにシードされたVero-E6細胞に添加し、37℃にて約24時間インキュベートした。細胞数は、細胞力価Gloアッセイを使用して得た。
結果は、図25で示されている。
COVID-19ウイルスに対するオレアンドリンのインビトロ評価
この研究の目的は、オレアンドリンを用いた治療に対するCOVID-19ウイルスの用量応答を判定することであった。
より低い濃度のオレアンドリンを使用することを除いて、実施例28の手順を繰り返した:1microg/mL、0.5microg/mL、0.1microg/mL、0.05microg/mL、0.01microg/mL、および0.005microg/mL。さらに、VERO CCL-81細胞を、VERO E6細胞の代わりに使用した。
ウイルス力価を、実施例28に従って判定し、ウイルス力価における倍単位の低減は、対照試料との比較により計算した。結果は、図26A~26D、27A~27D、ならびに28Aおよび28Bで示されている。
舌下液体剤形
オレアンドリンを含む舌下剤形は、オレアンドリンまたはオレアンドリン含有組成物(例えばオレアンドリン含有抽出物;2重量%)と、中鎖トリグリセリド(95重量%)および香味剤(3重量%)を混合することにより作った。剤形におけるオレアンドリン含有量は、約25microg/mLであった。
Nerium oleanderの亜臨界流体抽出物の調製
Nerium oleanderバイオマスの超臨界流体抽出ではなく、亜臨界液体抽出を用いることにより、オレアンドリン含有抽出物を調製するための改善された方法を開発した。
乾燥させ、粉末化したバイオマスを抽出チャンバに入れ、これを次いで密封した。二酸化炭素(約95重量%)およびアルコール(約5重量%;メタノールまたはエタノール)をチャンバ中に注入した。チャンバの内部温度および圧力は、抽出培地が、抽出時間の大部分または実質的に全てにわたって、超臨界流体相ではなく亜臨界液相中で:約2℃~約16℃(約7℃~約8℃)の範囲の温度、約115~約135bar(約124bar)の範囲の圧力で維持されるようにした。抽出期間は、約4時間~約12時間(約6~約10時間)であった。抽出環境を次いで濾過し、上清を収集した。二酸化炭素を上清から放出し、生じた粗抽出物をエタノール(約9部エタノール:約1部抽出物)中で希釈し、約-50℃にて少なくとも12時間冷凍した。溶液を解凍し、濾過した(100ミクロンの細孔サイズフィルター)。濾液を元の体積の約10%に濃縮し、次いで減菌濾過した(細孔サイズ0.2ミクロンのフィルター)。濃度抽出物を、次いで50%エタノール水溶液で、1mLの溶液あたり抽出物約1.5mgの濃度に希釈した。
生じた亜臨界液体(SbCL)抽出物には、オレアンドリン、およびNerium oleanderから抽出可能な1つ以上の他の化合物が含まれており、前記1つ以上の他の化合物は、本明細書に定義される。
COVID-19ウイルスに対するオレアンドリンのインビトロ評価
この研究の目的は、オレアンドリンの前処理なしでの(実施例28のように)、子孫ビリオンの感染性に対するオレアンドリンの影響を判定することであった。
細胞が、感染前にオレアンドリンで前処理されていないことを除いて、実施例28の手順を繰り返した。その代わり、感染細胞は、感染後12時間および24時間で、オレアンドリンまたは対照ビヒクルで処理した。さらに、VERO E6細胞の代わりにVERO CCL-81細胞を使用し、より低い濃度のオレアンドリンを使用した:1microg/mL、0.5microg/mL、0.1microg/mL、および0.05microg/mL。データは、図29Aおよび29Bで示されている。
COVID-19ウイルスに対するオレアンドリンのインビボ評価
この研究の目的は、COVID-19ウイルスに既に感染した対象の治療における、オレアンドリン含有抽出物(OCE)の有効性を判定することであった。
実施例32の剤形に従って調製したOCEの舌下、頬側または経口投与前に、臨床状態を判定するために、広範な人口統計学的分布を表し、COVID-19感染を呈する対象を評価した。組成物は、対象の口腔に液滴を入れることにより、対象に安全に投与した。投与計画は、およそ用量あたり0.5mLおよび1日あたり4回(約6時間毎に1回)であり、これは、1日あたり約50microgのオレアンドリンに近似している。あるいは、一日総量の半分を投与した。全ての対象が完全な回復を経験した。
Nerium oleanderのエタノール抽出物の調製
この目的は、Nerium oleanderバイオマスをエタノール水溶液で抽出することによりエタノール抽出物を調製することであった。
粉砕した乾燥葉を、エタノール水溶液(90% v/vエタノール;10% v/v水)で繰り返し処理した。組み合わせたエタノール上清を組み合わせ、濾過し、次いで真空で蒸発させることにより濃縮して、その中のエタノールおよび水の量を減少させ、約25mgオレアンドリン/mLの抽出物を含む粗エタノール抽出物(約50% v/vエタノール含有量を有する)を得た。
Nerium oleanderの抽出物の組み合わせを含む剤形の調製
この目的は、実施例36のエタノール抽出物の一部(1重量%)を、実施例33のSbCL抽出物の一部(1重量%)、中鎖トリグリセリド(95重量%)、および香味剤(3重量%)と組み合わせることを除いて、実施例32に従って剤形を調製することであった。
COVID-19ウイルスに対するジゴキシンのインビボ評価
この研究の目的は、既にCOVID-19ウイルスに感染した対象の治療におけるジゴキシン含有組成物(DCC)の有効性を判定することであった。ジゴキシンを含む市販の剤形を購入する。
DCCの経口または全身投与の前に臨床状態を判定するために、COVID-19感染を呈した対象を評価する。市販の組成物は、本明細書に記載される。それぞれに対して安全な投与計画は、それぞれのNDAおよび添付文書で説明されている。組成物は、意図されている投与経路に従って各対象に安全に投与される。臨床モニタリングは、治療応答を判定するために行い、用量を適切な方法で滴定した。
オレアンドリンで処理したSARS-CoV-2感染におけるゲノム対感染粒子の比の判定
この研究の目的は、オレアンドリンによるSARS-CoV-2の阻害が、全体または感染粒子生成のレベルにあったかどうかを判定することである。
試料に対するゲノムコピーを定量化するために、標準製造者プロトコールを利用して200μlの試料を、5:1体積比のTRIzol LS(Ambion,Carlsbad,CA)で抽出し、11μl 水中で再懸濁した。抽出したRNAを、以前に公開されたアッセイ(26)に従って、qRT-PCRによりSARS-CoV-2について試験した。簡潔には、以下のプライマーおよびプローブを使用してN遺伝子を増幅させた:フォワードプライマー[5’-TAATCAGACAAGGAACTGATTA-3’](SEQ ID NO.1);逆プライマー[5’-CGAAGGTGTGACTTCCATG-3’](SEQ ID NO.2);およびプローブ[5’-FAM-GCAAATTGTGCAATTTGCGG-TAMRA-3’;(SEQ ID NO.3)]。20μl反応混合物は、iTaq Universal probes One-Step kit(BioRad,Hercules,CA)を使用して、製造者の指示に従って調製した:反応ミックス(2×:10μL)、iScript逆転写酵素(0.5μL)、プライマー(10μM:1.0μL)、プローブ(10μM:0.5μL)、抽出したRNA(4μL)および水(3μL)。qRT-PCR反応は、サーマルサイクラーStepOnePlus(商標)Real-Time PCR Systems(Applied Biosystems)を使用して行った。反応を50℃にて5分、95℃にて20秒、続いて40サイクルの95℃にて5秒および60℃にて30秒でインキュベートした。陽性対照RNAシークエンス(ヌクレオチド26,044~29,883のCOVID-2019ゲノム)を使用して、評価中の試料におけるN遺伝子のRNAコピー数を評価した。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
1. 治療を必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法であって、オレアンドリン、ジゴキシン、またはそれらの組み合わせを含む1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含み、前記ウイルス感染が、プラスセンス一本鎖エンベロープRNAウイルス((+)-ss-envRNA-V)によって引き起こされる、方法。
2. ウイルス感染に罹るリスクのある対象を治療する予防方法であって、前記対象が前記ウイルス感染に罹る前に長期治療期間にわたって繰り返しの頻度で1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に慢性的に投与し、それによって前記対象が前記ウイルス感染に罹ることを予防することを含み、前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、ジゴキシン、またはそれらの組み合わせを含み、前記ウイルス感染が、プラスセンス一本鎖エンベロープRNAウイルス((+)-ss-envRNA-V)によって引き起こされる、方法。
3. 前記対象が前記ウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
前記抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、前記抗ウイルス組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、上記1に記載の方法。
4. 用量が、前記対象の体重1Kgあたり約100~1000mgまたは約100~1000microgの抗ウイルス組成物を含む、上記1~3のいずれか一項に記載の方法。
5. 1日あたり投与される前記組成物の一部としてのオレアンドリンの量が、140microg~315microg、20microg~750microg、12microg~300microg、12microg~120microg、0.01microg~100mg、0.01microg~100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8~約60microg、または約1.8~約40microgからなる群から選択される、上記1~4のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記抗ウイルス組成物の用量が、1日2回または約12時間毎投与され、前記用量におけるオレアンドリンの量が、約0.25~約50microgまたは約0.9~5microgである、上記1~5のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記抗ウイルス組成物の用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりの抗ウイルス組成物の単位量に基づいて約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、または約0.05~0.3microg/kg/日を含む、上記1~6のいずれか一項に記載の方法。
8. a)前記抗ウイルス組成物におけるオレアンドリンの1日用量が、最高で約100microg/日、約80microg/日、約60microg/日、約40microg/日、約38.4microg/日もしくは約30microg/日、および/またはb)前記抗ウイルス組成物におけるオレアンドリンの1日用量が、最小で0.5microg/日、約1microg/日、約1.5microg/日、約1.8microg/日、約2microg/日、もしくは約5microg/日である、上記1~7のいずれか一項に記載の方法。
9. 強心配糖体が、少なくとも2つの投与相:負荷相および維持相、で投与される、上記1~8のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記強心配糖体が、ジゴキシンであり、前記負荷相および維持相の前記投与計画が、以下の通りである、上記9に記載の方法。
11. 前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿中濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、上記1~10のいずれか一項に記載の方法。
12. 治療を必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法であって、オレアンドリンを含む1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含み、前記ウイルス感染が、プラスセンス一本鎖エンベロープRNAウイルス((+)-ss-envRNA-V)によって引き起こされ、
用量が、前記対象の体重1Kgあたり約100~1000mgまたは約100~1000microgの抗ウイルス組成物を含み;または、1日あたり投与されるオレアンドリンの量が、140microg~315microg、20microg~750microg、12microg~300microg、12microg~120microg、0.01microg~100mg、0.01microg~100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8~約60microg、もしくは約1.8~約40microgからなる群から選択され;または、前記抗ウイルス組成物の用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりの抗ウイルス組成物の単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、もしくは約0.05~0.3microg/kg/日を含み;
前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿中濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、方法。
13. 前記(+)-ss-envRNAVが、コロナウイルス科、フラビウイルス科、トガウイルス科、およびアルテルウイルス科からなる群から選択されるウイルスである、上記1~12のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記(+)-ss-envRNAVが、ヒトに対して病原性であるコロナウイルスである、上記1~13のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19(SARS-CoV-2)、CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、およびCoV HKU20からなる群から選択される、上記14に記載の方法。
16. 前記(+)-ss-envRNAVが、フラビウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、アルフルマ(Alkhurma)病ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、およびポワッサンウイルスからなる群から選択されるウイルスである、上記1~13のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記(+)-ss-envRNAVが、アルボウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス(EEEV)、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス(WEEV)、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス(VEEV)、チクングニアウイルス(CHIKV)、オニョンニョンウイルス(ONNV)、ポゴスタ病ウイルス、シンドビスウイルス、ロスリバー熱ウイルス(RRV)およびセムリキ森林ウイルスからなる群から選択されるトガウイルス科ウイルスである、上記1~13のいずれか一項に記載の方法。
18. 治療を必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法であって、オレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを含む1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含み、前記ウイルス感染が、マイナスセンス一本鎖エンベロープRNAウイルス((-)-ss-envRNA-V)によって引き起こされる、方法。
19. ウイルス感染に罹るリスクのある対象を治療する予防方法であって、前記対象が前記ウイルス感染に罹る前に長期治療期間にわたって繰り返しの頻度で1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に慢性的に投与し、それによって前記対象が前記ウイルス感染に罹ることを予防することを含み、前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを含み、前記ウイルス感染が、マイナスセンス一本鎖エンベロープRNAウイルス((-)-ss-envRNA-V)によって引き起こされる、方法。
20. 前記対象が前記ウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
前記抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、前記抗ウイルス組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、上記18に記載の方法。
21. 用量が、前記対象の体重1kgあたり約100~1000mgまたは約100~1000microgの抗ウイルス組成物を含む、上記18~20のいずれか一項に記載の方法。
22. 1日あたり投与される前記組成物の一部としてのオレアンドリンの量が、140microg~315microg、20microg~750microg、12microg~300microg、12microg~120microg、0.01microg~100mg、0.01microg~100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8~約60microg、または約1.8~約40microgからなる群から選択される、上記18~21のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記抗ウイルス組成物の用量が、1日2回または約12時間毎投与され、前記用量におけるオレアンドリンの量が、約0.25~約50microgまたは約0.9~5microgである、上記18~22のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記抗ウイルス組成物の用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりの抗ウイルス組成物の単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、または約0.05~0.3microg/kg/日を含む、上記18~23のいずれか一項に記載の方法。
25. a)前記抗ウイルス組成物におけるオレアンドリンの1日用量が、最高で約100microg/日、約80microg/日、約60microg/日、約40microg/日、約38.4microg/日もしくは約30microg/日であり、かつ/またはb)前記抗ウイルス組成物におけるオレアンドリンの1日用量が、最小で約0.5microg/日、約1microg/日、約1.5microg/日、約1.8microg/日、約2microg/日、もしくは約5microg/日である、上記18~24のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿中濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、上記18~25のいずれか一項に記載の方法。
27. 治療を必要とする対象においてウイルス感染を治療する方法であって、
オレアンドリンを含む1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含み、前記ウイルス感染が、マイナスセンス一本鎖エンベロープRNAウイルス((-)-ss-envRNA-V)によって引き起こされ、
用量が、前記対象の体重1Kgあたり約100~1000mgもしくは約100~1000microgの抗ウイルス組成物を含み;または、1日あたり投与されるオレアンドリンの量が、140microg~315microg、20microg~750microg、12microg~300microg、12microg~120microg、0.01microg~100mg、0.01microg~100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8~約60microg、もしくは約1.8~約40microgからなる群から選択され;または、前記抗ウイルス組成物の用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりの抗ウイルス組成物の単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、もしくは約0.05~0.3microg/kg/日を含み;
前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿中濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、方法。
28. 前記(-)-ss-envRNAVが、アレナウイルス科ウイルス、ブニヤウイルス科(ブニヤウイルス目)ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、およびラブドウイルス科ウイルスからなる群から選択されるウイルスである、上記18~27のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記(-)-ss-envRNAVが、ラッサウイルス、無菌性髄膜炎、ガナリトウイルス、フニンウイルス、ルジョウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルスおよびホワイトウォーターアロヨウイルスからなる群から選択されるアレナウイルス科ウイルスである、上記18~28のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記(-)-ss-envRNAVが、ハンタウイルス、クリミア-コンゴ出血熱オルトナイロウイルスからなる群から選択されるブニヤウイルス科ウイルスである、上記18~28のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記(-)-ss-envRNAVが、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、およびNDVからなる群から選択されるパラミクソウイルス科ウイルスである、上記18~28のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記(-)-ss-envRNAVが、インフルエンザウイルス(AからC)、イサウイルス、トゴトウイルス、クアランジャウイルス、H1N1、H2N2、H3N2、H1N2、スペイン風邪、アジア風邪、ホンコン風邪、ソ連風邪からなる群から選択されるオルトミクソウイルス科ウイルスである、上記18~28のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記(-)-ss-envRNAVが、狂犬病ウイルス、ベシクロウイルス、リッサウイルス、サイトラブドウイルスからなる群から選択されるラブドウイルス科ウイルスである、上記18~28のいずれか一項に記載の方法。
34. ウイルス感染を有する対象に、オレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを含む1回以上の用量の強心配糖体を舌下投与することを含む、本明細書における上記1~33のいずれか一項に記載のウイルス感染を治療する方法。
35. コロナウイルス感染を治療する方法であって、前記感染を有する対象に、複数回の治療有効用量のオレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを投与することを含む、方法。
36. 前記複数回の用量が、1週間あたり2日以上にわたって1日あたり投与される1回以上の用量である、上記34または35に記載の方法。
37. 投与が1カ月あたり1週間以上継続する、上記36に記載の方法。
38. 投与が1年あたり1カ月以上継続する、上記37に記載の方法。
39. 前記コロナウイルスが、ヒトに対して病原性である、上記34~38のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19(SARS-CoV-2)、CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、およびCoV HKU20からなる群から選択される、上記34~39のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記対象の血漿におけるオレアンドリンの濃度が、オレアンドリンの投与後、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、a)約10microg/mL以下、約5microg/mL以下、約2.5microg/mL以下、約2microg/mL以下、もしくは約1microg/mL以下;b)約0.0001microg/mL以上、約0.0005microg/mL以上、約0.001microg/mL以上、約0.0015microg/mL以上、約0.01microg/mL以上、約0.015microg/mL以上、約0.1microg/mL以上、約0.15microg/mL以上、約0.05microg/mL以上、もしくは約0.075microg/mL以上;c)項目a)の任意の上限と、項目c)の任意の下限との組み合わせ;または、d)約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、もしくは約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、上記34~40のいずれか一項に記載の方法。
42. 用量が、前記対象の体重1Kgあたり約100~1000mgまたは約100~1000microgの抗ウイルス組成物を含む、上記34~40のいずれか一項に記載の方法。
43. 1日あたり投与される前記組成物の一部としてのオレアンドリンの量が、140microg~315microg、20microg~750microg、12microg~300microg、12microg~120microg、0.01microg~100mg、0.01microg~100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8~約60microg、または約1.8~約40microgからなる群から選択される、上記34~42のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記抗ウイルス組成物の用量が、1日2回または約12時間毎投与され、前記用量におけるオレアンドリンの量が、約0.25~約50microgまたは約0.9~5microgである、上記34~43のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記抗ウイルス組成物の用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりの抗ウイルス組成物の単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、または約0.05~0.3microg/kg/日を含む、上記34~44のいずれか一項に記載の方法。
46. a)前記抗ウイルス組成物におけるオレアンドリンの1日用量が、最高で約100microg/日、約80microg/日、約60microg/日、約40microg/日、約38.4microg/日もしくは約30microg/日であり、かつ/またはb)前記抗ウイルス組成物におけるオレアンドリンの1日用量が、最小で約0.5microg/日、約1microg/日、約1.5microg/日、約1.8microg/日、約2microg/日、もしくは約5microg/日である、上記34~45のいずれか一項に記載の方法。
47. 強心配糖体が、少なくとも2つの投与相:負荷相および維持相、で投与される、上記1~46のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記強心配糖体が、ジゴキシンであり、前記負荷相および維持相の前記投与計画が、以下の通りである、上記47に記載の方法。
49. 前記抗ウイルス組成物が、a)オレアンドリン;b)オレアンドリン、オレアノール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)およびウルソール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)の組み合わせ;c)オレアンドリン、オレアノール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)およびベツリン酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)の組み合わせ;d)オレアンドリン、オレアノール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)、ウルソール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)およびベツリン酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)の組み合わせ;e)オレアンドリン、オレアノール酸(遊離酸またはその塩)、ウルソール酸(遊離酸または塩)、およびベツリン酸(遊離酸または)の組み合わせ;またはf)オレアンドリン、ならびにオレアノール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)、ウルソール酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)、ベツリン酸(遊離酸、塩、またはプロドラッグ)からなる群から選択される少なくとも2つのトリテルペンの組み合わせを含む、上記1~48のいずれか一項に記載の方法。
50. 抗ウイルス組成物の用量において、オレアンドリン対前記トリテルペンのモル比が、以下のいずれかから選択される、上記49に記載の方法。
51. 総トリテルペン含有量(オレアノール酸+ウルソール酸+ベツリン酸)対オレアンドリンのモル比が、約15:1~約5:1、または約12:1~約8:1、または約100:1~約15:1、または約100:1~約50:1、または約100:1~約75:1、または約100:1~約80:1、または約100:1~約90:1、または約10:1の範囲である、上記49に記載の方法。
52. 個々のトリテルペン(オレアノール酸(OA):ウルソール酸(UA):ベツリン酸(BA))対オレアンドリン(OL)のモル比が、以下の範囲である:2~8(OA):2~8(UA):0.1~1(BA):0.5~1.5(OL);または3~6(OA):3~6(UA):0.3~8(BA):0.7~1.2(OL);または4~5(OA):4~5(UA):0.4~0.7(BA):0.9~1.1(OL);4.6(OA):4.4(UA):0.6(BA):1(OL);約9~12(OA):最大約2(UA):最大約2、または約10(OA):約1(UA):約1、または約9~12(OA):約0.1~2(UA):約0.1~2(BA)、または約9~11(OA):約0.5~1.5(UA):約0.5~1.5(BA)、または約9.5~10.5(OA):約0.75~1.25(UA):約0.75~1.25(BA)、または約9.5~10.5(OA):約0.8~1.2(UA):約0.8~1.2(BA)、または約9.75~10.5(OA):約0.9~1.1(UA):約0.9~1.1(BA)、上記49に記載の方法。
53. 前記抗ウイルス組成物が、バイオマスの抽出物を含む、上記1~52のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記抽出物が、熱水抽出、冷水抽出、有機溶媒抽出、超臨界流体抽出、亜臨界液体抽出、またはそれらの組み合わせにより調製される、上記53に記載の方法。
55. 前記バイオマスが、Nerium種、またはAgrobacterium種からの植物材料のバイオマスである、上記53または54に記載の方法。
56. 前記抽出物が、オレアンドリン、および前記バイオマスから抽出された1つ以上の化合物の組み合わせを含む、上記53~55のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記抽出物が、1つ以上の強心配糖体前駆体、強心配糖体の1つ以上のグリコン構成物質、またはそれらの組み合わせをさらに含む、上記53~56のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記抽出物が、オレアンドリン、ならびに強心配糖体、グリコン、アグリコン、ステロイド、トリテルペン、多糖類、糖類、アルカロイド、脂肪、タンパク質、ネリタロシド、オドロシド、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、オレアンドリゲニン、オレアシドA、ベツリン(ウルサ-12-エン-3β,28-ジオール)、28-ノルウルサ-12-エン-3β-オール、ウルサ-12-エン-3β-オール、3β,3β-ヒドロキシ-12-オレアネン-28-酸、3β,20α-ジヒドロキシウルサ-21-エン-28-酸、3β,27-ジヒドロキシ-12-ウルセン-28-酸、3β,13β-ジヒドロキシウルサ-11-エン-28-酸、3β,12α-ジヒドロキシオレアナン-28,13β-オリド、3β,27-ジヒドロキシ-12-オレアナン-28-酸、ホモポリガラクツロナン、アラビノガラツロナン、クロロゲン酸、コーヒー酸、L-キナ酸、4-クマロイル-CoA、3-O-カフェオイルキナ酸、5-O-カフェオイルキナ酸、カルデノリドB-1、カルデノリドB-2、オレアゲニン、ネリジジノシド、ネリゾシド、オドロシド-H、ガラクツロン酸、ラムノース、アラビノース、キシロース、およびガラクトースで構成される3-ベータ-O-(D-ジギノシル)-5-ベータ,14ベータ-ジヒドロキシ-カルド-20(22)-エノリドペクチン性多糖類、17000~120000Dの範囲のMW、または約35000D、約3000D、約5500D、もしくは約12000DのMWを有する多糖類、カルデノリドモノグリコシド、カルデノリドN-1、カルデノリドN-2、カルデノリドN-3、カルデノリドN-4、プレグナン、4,6-ジエン-3,12,20-トリオン、20R-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,12-ジオン、16ベータ,17ベータ-エポキシ-12ベータ-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、12ベータ-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエン-3,20-ジオン(ネリジエノンA)、20S,21-ジヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,12-ジオン(ネリジエノンB)、ネリウクマル酸、イソネリウクマル酸、オレアンデロン酸、オレアンデレン、8アルファ-メトキシラブダン-18-酸、12-ウルセン、カネロシド、ネリウモシド、3β-O-(D-ジギノシル)-2α-ヒドロキシ-8,14β-エポキシ-5β-カルダ-16:17,20:22-ジエノリド、3β-O-(D-ジギノシル)-2α,14β-ジヒドロキシ-5β-カルダ-16:17,20:22-ジエノリド、3β,27-ジヒドロキシ-ウルサ-18-エン-13,28-オリド、3β,22α,28-トリヒドロキシ-25-ノル-ルプ-1(10),20(29)-ジエン-2-オン、cis-カレニン(3β-ヒドロキシ-28-Z-p-クマロイルオキシ-ウルサ-12-エン-27-酸)、trans-カレニン(3-β-ヒドロキシ-28-E-p-クマロイルオキシ-ウルサ-12-エン-27-酸)、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-カルダ-14(15),20(22)-ジエノリド(ベータ-アンヒドロエピジギトキシゲニン)、3ベータ-O-(D-ジギタロシル)-21-ヒドロキシ-5ベータ-カルダ-8,14,16,20(22)-テトラエノリド(ネリウモゲニン-A-3ベータ-D-ジギタロシド)、プロセラゲニン、ネリジエノンA、3ベータ,27-ジヒドロキシ-12-ウルセン-28-酸、3ベータ,13ベータ-ジヒドロキシウルサ-11-エン-28-酸、3ベータ-ヒドロキシウルサ-12-エン-28-アルデヒド、28-オルウルサ-12-エン-3ベータ-オール、ウルサ-12-エン-3ベータ-オール、ウルサ-12-エン-3ベータ,28-ジオール、3ベータ,27-ジヒドロキシ-12-オレアネン-28-酸、(20S,24R)-エポキシダンマラン-3ベータ,25-ジオール、20ベータ,28-エポキシ-28アルファ-メトキシタラキサステラン-3ベータ-オール、20ベータ,28-エポキシタラキサステル-21-エン-3ベータ-オール、28-ノル-ウルサ-12-エン-3ベータ,17ベータ-ジオール、3ベータ-ヒドロキシウルサ-12-エン-28-アルデヒド、アルファ-ネリウルセート、ベータ-ネリウルセート、3アルファ-アセトフェノキシ-ウルサ-12-エン-28-酸、3ベータ-アセトフェノキシ-ウルサ-12-エン-28-酸、オレアンデロール酸、カネロジオン、3β-p-ヒドロキシフェノキシ-11α-メトキシ-12α-ヒドロキシ-20-ウルセン-28-酸、28-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-3,7-ジオン、カネロシン、3アルファ-ヒドロキシ-ウルサ-18,20-ジエン-28-酸、D-サルメントース、D-ジギノース、ネリジジノシド、ネリゾシド、イソリシノール酸、ゲンチオビオシルネリゴシド、ゲンチオビオシルボーモントシド、ゲンチオビオシルオレアンドリン、ホリネリン、12β-ヒドロキシ-5β-カルダ-8,14,16,20(22)-テトラエノリド、8β-ヒドロキシ-ジギトキシゲニン、Δ16-8β-ヒドロキシ-ジギトキシゲニン、Δ16-ネリアゲニン、ウバオール、ウルソールアルデヒド、27(p-クマロイルオキシ)ウルソール酸、オレアンデロール、16-アンヒドロ-デアセチル-ネリゴシド、9-D-ヒドロキシ-cis-12-オクタデカン酸、アジゴシド、アジネリン、アルファ-アミリン、ベータ-シトステロール、カンペステロール、カウチューク、カプリン酸、カプリル酸、コリン、コルネリン、コルテネリン、デアセチルオレアンドリン、ジアセチル-ネリゴシド、ホリアンドリン、プソイドクラミン、ケルセチン、ケルセチン-3-ラムノグルコシド、ケルシトリン、ロサギニン、ルチン、ステアリン酸、スチグマステロール、ストロスペシド、ウレヒトキシン、およびウザリゲニンからなる群から選択される1つ以上の化合物を含む、上記53~57のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記抽出物の1日用量が、最高で約100microg/日、約80microg/日、約60microg/日、約40microg/日、約38.4microg/日または約30microg/日である、上記53~58のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記抽出物の1日用量が、最小で0.5microg/日、約1microg/日、約1.5microg/日、約1.8microg/日、約2microg/日、もしくは約5microg/日である、上記52~58のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記対象の血液または血漿中のウイルス力価が、前記治療の結果として低減されるかまたは増加しない、上記1~60のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記投与が、全身、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、口腔、またはそれらの組み合わせである、上記1~61のいずれか一項に記載の方法。
63. 1回以上の用量が、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される、上記1~62のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記抗ウイルス組成物が、感染直後、または感染後1日から5日以内の任意の時間、またはウイルス感染の確定診断後の最も早い時間に投与される、上記1~63のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記抗ウイルス組成物は、一次抗ウイルス療法、補助抗ウイルス療法、または併用抗ウイルス療法として投与される、上記1~64のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記投与が、前記抗ウイルス組成物の少なくとも1つの他の抗ウイルス組成物、または前記ウイルス感染に関連する症状を治療するための少なくとも1つの他の組成物との別々の投与もしくは同時投与を含む、上記1~65のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記症状が、炎症、嘔吐、悪心、頭痛、発熱、下痢、悪心、蕁麻疹、結膜炎、倦怠感、筋肉痛、関節痛、発作、および麻痺からなる群から選択される、上記66に記載の方法。
68. オレアンドリン、ジゴキシンまたはそれらの組み合わせを含む、舌下剤形。
69. 少なくとも1つの液体担体をさらに含む、上記68に記載の剤形。
70. オレアンドリンを含み、Nerium sp.またはThevetia sp.のバイオマスの亜臨界液体抽出により調製されている、抽出物
71. 前記亜臨界液体が、二酸化炭素を含み、アルコールをさらに含んでもよい、上記70に記載の抽出物。
72. オレアンドリンを含む抽出物を調製する方法であって、オレアンドリン含有バイオマスに、アルコールをさらに含んでもよい亜臨界液体二酸化炭素を用いて、オレアンドリンを前記バイオマスから抽出するのに十分な期間抽出を行うことを含む、方法。
73. オレアンドリンを含む抽出物を調製する方法であって、
オレアンドリン含有バイオマスを、亜臨界液体二酸化炭素を含み、アルコールをさらに含んでもよい抽出液で、オレアンドリンを前記バイオマスから抽出するのに十分な期間抽出することと、
前記バイオマスを前記抽出液から分離する一方、前記抽出液を保持することと、次いで
抽出液を除去し、それにより前記抽出物を形成することと、を含む、方法。
74. オレアンドリン含有抽出物の組み合わせを生成する方法であって、
第1のオレアンドリン含有バイオマスに有機溶媒抽出を行って、オレアンドリン含有有機溶媒抽出物を得ることと、
第2のオレアンドリン含有バイオマスに亜臨界液体(SbCL)抽出(SbCLE)を行って、オレアンドリン含有SbCL抽出物を得ることと、
前記オレアンドリン含有有機溶媒抽出物および前記オレアンドリン含有SbCL抽出物を組み合わせて、前記組み合わせたオレアンドリン含有抽出物を得ることと、を含む、方法。
75. 本明細書に定義されるオレアンドリン含有有機溶媒抽出物の一部、および本明細書に定義されるオレアンドリン含有SbCL抽出物の一部を含む、改善されたオレアンドリン含有組成物。
76. コロナウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも約5日~約1カ月の治療期間にわたって1日あたり複数回用量のオレアンドリンを投与することを含み、オレアンドリンが、オレアンドリン含有バイオマスから得られる少なくとも1つの抽出物を含む薬学的組成物に存在する、方法。
77. 1日あたりのオレアンドリンの総用量が、約1microg~約180microg、約1microg~約120microg、約5microg~約100microg、約10microg~約80microg、約10microg~約75microg、約15microg~約120microg、約15microg~約100microg、約15microg~約80microg、約30microg~約120microg、約30microg~約100microg、約30micro~約90microg、約40microg~約70microg、約1microg、約5microg、約10microg、約20microg、約30microg、約40microg、約50microg、約60microg、約70microg、約80microg、約90microg、約100microg、約110microg、約120microg、約130microg、約140microg、約150microg、約160microg、約170microg、または約180microgから、各発生時に独立して選択される、上記76に記載の方法。
78. 前記1日あたり複数回用量のオレアンドリンが、1日あたり2~10回、1日あたり2~8回、1日あたり2~6回、1日あたり2~4回、1日あたり2回、1日あたり3回、1日あたり4回、1日あたり5回、1日あたり6回、1日あたり7回、1日あたり8回、1日あたり9回、または1日あたり10回である、上記76または77に記載の方法。
79. 前記薬学的組成物が、Nerium種から得られる少なくとも2つの抽出物を含む、上記76~78のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記抽出物が、熱水抽出物、溶媒抽出物、超臨界流体抽出物、および亜臨界液体抽出物からなる群から、各発生時に独立して選択される、上記79に記載の方法。
81. 本明細書に記載されるウイルス感染を治療する方法。
82. 本明細書に記載される組成物。
83. 本明細書に記載される抗ウイルス組成物。
84. 本明細書に記載されるオレアンドリン含有組成物。
85. コロナウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、1日あたり1回以上の用量のオレアンドリンを、少なくとも約5日間~約1カ月以上の治療期間投与することを含み、前記コロナウイルス感染が、ヒトに対して病原性である、方法。
86. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19(SARS-CoV-2)、CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、およびCoV HKU20からなる群から選択される、上記85に記載の方法。
87. 1日あたりのオレアンドリンの総用量が、約1microg~約180microg、約1microg~約120microg、約5microg~約100microg、約10microg~約80microg、約10microg~約75microg、約15microg~約120microg、約15microg~約100microg、約15microg~約80microg、約30microg~約120microg、約30microg~約100microg、約30micro~約90microg、約40microg~約70microg、約1microg、約5microg、約10microg、約20microg、約30microg、約40microg、約50microg、約60microg、約70microg、約80microg、約90microg、約100microg、約110microg、約120microg、約130microg、約140microg、約150microg、約160microg、約170microg、約180microg、約140microg~約315microg、約20microg~約750microg、約12microg~約300microg、約12microg~約120microg、約0.01microg~約100mg、約0.01microg~約100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8~約60microg、および約1.8~約40microgから、各発生時に独立して選択される、上記85に記載の方法。
88. 用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりのオレアンドリン単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、または約0.05~0.3microg/kg/日を含む、上記85に記載の方法。
89. a)オレアンドリンの1日用量が、最高で約100microg/日、約80microg/日、約60microg/日、約40microg/日、約38.4microg/日もしくは約30microg/日であり、かつ/またはb)オレアンドリンの1日用量が、最小で0.5microg/日、約1microg/日、約1.5microg/日、約1.8microg/日、約2microg/日、もしくは約5microg/日である、上記85に記載の方法。
90. 用量が、1日2回または約12時間毎投与され、前記用量におけるオレアンドリンの量が、約0.25~約50microgまたは約0.9~15microgである、上記85に記載の方法。
91. 前記1日あたり1回以上の用量のオレアンドリンが、1日あたり2~10回、1日あたり2~8回、1日あたり2~6回、1日あたり2~4回、1日あたり2回、1日あたり3回、1日あたり4回、1日あたり5回、1日あたり6回、1日あたり7回、1日あたり8回、1日あたり9回、または1日あたり10回である、上記85に記載の方法。
92. オレアンドリンが、オレアンドリン含有バイオマスから得られる少なくとも1つの抽出物を含む組成物に存在する、上記85に記載の方法。
93. 前記抽出物が、熱水抽出物、溶媒抽出物、および超臨界流体抽出物からなる群から、各発生時に独立して選択される、上記92に記載の方法。
94. 前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿中濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、上記85に記載の方法。
95. コロナウイルス感染を治療する方法であって、前記感染を有する対象に、複数回の治療有効用量のオレアンドリンまたはオレアンドリン含有組成物を投与することを含む、方法。
96. 前記複数回の治療有効用量が、1週間あたり2日以上にわたって1日あたり1回以上投与される、上記95に記載の方法。
97. 投与が1カ月あたり1週間以上継続する、上記96に記載の方法。
98. 投与が1年あたり1カ月以上継続する、上記97に記載の方法。
99. 前記コロナウイルスが、ヒトに対して病原性である、上記95に記載の方法。
100. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19(SARS-CoV-2)、CoV 229E、CoV NL63、CoV OC43、CoV HKU1、およびCoV HKU20からなる群から選択される、上記99に記載の方法。
101. オレアンドリンが、オレアンドリン含有バイオマスから得られる少なくとも1つの抽出物を含む組成物に存在する、上記95に記載の方法。
102. 前記抽出物が、熱水抽出物、溶媒抽出物、および超臨界流体抽出物からなる群から、各発生時に独立して選択される、上記101に記載の方法。
103. 前記抽出物が、オレアンドリンおよび前記バイオマスから抽出された1つ以上の化合物の組み合わせを含む、上記101に記載の方法。
104. 前記1つ以上の化合物が、1つ以上の強心配糖体前駆体、強心配糖体の1つ以上のグリコン構成物質、またはそれらの組み合わせを含む、上記103に記載の方法。
105. 前記投与が、全身、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、口腔、またはそれらの組み合わせである、上記95に記載の方法。
106. 前記抗ウイルス組成物が、感染直後、または感染後1日から5日以内の任意の時間、またはウイルス感染の確定診断後の最も早い時間に投与される、上記95に記載の方法。
107. 前記抗ウイルス組成物が、一次抗ウイルス療法、補助抗ウイルス療法、もしくは併用抗ウイルス療法として投与され、または前記投与が、前記組成物の少なくとも1つの他の抗ウイルス組成物、もしくは前記ウイルス感染に関連する症状を治療するための少なくとも1つの他の組成物との別々の投与もしくは同時投与を含む、上記95に記載の方法。
108. 1日あたりのオレアンドリンの総用量が、約1microg~約180microg、約1microg~約120microg、約5microg~約100microg、約10microg~約80microg、約10microg~約75microg、約15microg~約120microg、約15microg~約100microg、約15microg~約80microg、約30microg~約120microg、約30microg~約100microg、約30micro~約90microg、約40microg~約70microg、約1microg、約5microg、約10microg、約20microg、約30microg、約40microg、約50microg、約60microg、約70microg、約80microg、約90microg、約100microg、約110microg、約120microg、約130microg、約140microg、約150microg、約160microg、約170microg、約180microg、約140microg~約315microg、約20microg~約750microg、約12microg~約300microg、約12microg~約120microg、約0.01microg~約100mg、約0.01microg~約100microg、約0.5~約100microg、約1~約80microg、約1.5~約60microg、約1.8から約60microg、および約1.8~約40microgから、各発生時に独立して選択される、上記95に記載の方法。
109. 用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりのオレアンドリン単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5microg/kg/日、約0.05~0.35microg/kg/日、約0.05~0.22microg/kg/日、約0.05~0.4microg/kg/日、または約0.05~0.3microg/kg/日を含む、上記95に記載の方法。
110. a)オレアンドリンの1日用量が、最高で約100microg/日、約80microg/日、約60microg/日、約40microg/日、約38.4microg/日もしくは約30microg/日であり、かつ/またはb)オレアンドリンの1日用量が、最小で0.5microg/日、約1microg/日、約1.5microg/日、約1.8microg/日、約2microg/日、もしくは約5microg/日である、上記95に記載の方法。
111. 用量が、1日2回または約12時間毎投与され、前記用量におけるオレアンドリンの量が、約0.25~約50microgまたは約0.9~15microgである、上記95に記載の方法。
112. 前記1日あたり1回以上の用量のオレアンドリンが、1日あたり2~10回、1日あたり2~8回、1日あたり2~6回、1日あたり2~4回、1日あたり2回、1日あたり3回、1日あたり4回、1日あたり5回、1日あたり6回、1日あたり7回、1日あたり8回、1日あたり9回、または1日あたり10回である、上記95に記載の方法。
113. 前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿中濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、上記95に記載の方法。
114. 前記抽出物が、オレアンドリン、ならびに強心配糖体、グリコン、アグリコン、ステロイド、トリテルペン、多糖類、糖類、アルカロイド、脂肪、タンパク質、ネリタロシド、オドロシド、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、オレアンドリゲニン、オレアシドA、ベツリン(ウルサ-12-エン-3β,28-ジオール)、28-ノルウルサ-12-エン-3β-オール、ウルサ-12-エン-3β-オール、3β,3β-ヒドロキシ-12-オレアネン-28-酸、3β,20α-ジヒドロキシウルサ-21-エン-28-酸、3β,27-ジヒドロキシ-12-ウルセン-28-酸、3β,13β-ジヒドロキシウルサ-11-エン-28-酸、3β,12α-ジヒドロキシオレアナン-28,13β-オリド、3β,27-ジヒドロキシ-12-オレアナン-28-酸、ホモポリガラクツロナン、アラビノガラツロナン、クロロゲン酸、コーヒー酸、L-キナ酸、4-クマロイル-CoA、3-O-カフェオイルキナ酸、5-O-カフェオイルキナ酸、カルデノリドB-1、カルデノリドB-2、オレアゲニン、ネリジジノシド、ネリゾシド、オドロシド-H、ガラクツロン酸、ラムノース、アラビノース、キシロース、およびガラクトースで構成される3-ベータ-O-(D-ジギノシル)-5-ベータ,14ベータ-ジヒドロキシ-カルド-20(22)-エノリドペクチン性多糖類、17000~120000Dの範囲のMW、または約35000D、約3000D、約5500D、もしくは約12000DのMWを有する多糖類、カルデノリドモノグリコシド、カルデノリドN-1、カルデノリドN-2、カルデノリドN-3、カルデノリドN-4、プレグナン、4,6-ジエン-3,12,20-トリオン、20R-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,12-ジオン、16ベータ,17ベータ-エポキシ-12ベータ-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、12ベータ-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエン-3,20-ジオン(ネリジエノンA)、20S,21-ジヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,12-ジオン(ネリジエノンB)、ネリウクマル酸、イソネリウクマル酸、オレアンデロン酸、オレアンデレン、8アルファ-メトキシラブダン-18-酸、12-ウルセン、カネロシド、ネリウモシド、3β-O-(D-ジギノシル)-2α-ヒドロキシ-8,14β-エポキシ-5β-カルダ-16:17,20:22-ジエノリド、3β-O-(D-ジギノシル)-2α,14β-ジヒドロキシ-5β-カルダ-16:17,20:22-ジエノリド、3β,27-ジヒドロキシ-ウルサ-18-エン-13,28-オリド、3β,22α,28-トリヒドロキシ-25-ノル-ルプ-1(10),20(29)-ジエン-2-オン、cis-カレニン(3β-ヒドロキシ-28-Z-p-クマロイルオキシ-ウルサ-12-エン-27-酸)、trans-カレニン(3-β-ヒドロキシ-28-E-p-クマロイルオキシ-ウルサ-12-エン-27-酸)、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-カルダ-14(15),20(22)-ジエノリド(ベータ-アンヒドロエピジギトキシゲニン)、3ベータ-O-(D-ジギタロシル)-21-ヒドロキシ-5ベータ-カルダ-8,14,16,20(22)-テトラエノリド(ネリウモゲニン-A-3ベータ-D-ジギタロシド)、プロセラゲニン、ネリジエノンA、3ベータ,27-ジヒドロキシ-12-ウルセン-28-酸、3ベータ,13ベータ-ジヒドロキシウルサ-11-エン-28-酸、3ベータ-ヒドロキシウルサ-12-エン-28-アルデヒド、28-オルウルサ-12-エン-3ベータ-オール、ウルサ-12-エン-3ベータ-オール、ウルサ-12-エン-3ベータ,28-ジオール、3ベータ,27-ジヒドロキシ-12-オレアネン-28-酸、(20S,24R)-エポキシダンマラン-3ベータ,25-ジオール、20ベータ,28-エポキシ-28アルファ-メトキシタラキサステラン-3ベータ-オール、20ベータ,28-エポキシタラキサステル-21-エン-3ベータ-オール、28-ノル-ウルサ-12-エン-3ベータ,17ベータ-ジオール、3ベータ-ヒドロキシウルサ-12-エン-28-アルデヒド、アルファ-ネリウルセート、ベータ-ネリウルセート、3アルファ-アセトフェノキシ-ウルサ-12-エン-28-酸、3ベータ-アセトフェノキシ-ウルサ-12-エン-28-酸、オレアンデロール酸、カネロジオン、3β-p-ヒドロキシフェノキシ-11α-メトキシ-12α-ヒドロキシ-20-ウルセン-28-酸、28-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-3,7-ジオン、カネロシン、3アルファ-ヒドロキシ-ウルサ-18,20-ジエン-28-酸、D-サルメントース、D-ジギノース、ネリジジノシド、ネリゾシド、イソリシノール酸、ゲンチオビオシルネリゴシド、ゲンチオビオシルボーモントシド、ゲンチオビオシルオレアンドリン、ホリネリン、12β-ヒドロキシ-5β-カルダ-8,14,16,20(22)-テトラエノリド、8β-ヒドロキシ-ジギトキシゲニン、Δ16-8β-ヒドロキシ-ジギトキシゲニン、Δ16-ネリアゲニン、ウバオール、ウルソールアルデヒド、27(p-クマロイルオキシ)ウルソール酸、オレアンデロール、16-アンヒドロ-デアセチル-ネリゴシド、9-D-ヒドロキシ-cis-12-オクタデカン酸、アジゴシド、アジネリン、アルファ-アミリン、ベータ-シトステロール、カンペステロール、カウチューク、カプリン酸、カプリル酸、コリン、コルネリン、コルテネリン、デアセチルオレアンドリン、ジアセチル-ネリゴシド、ホリアンドリン、プソイドクラミン、ケルセチン、ケルセチン-3-ラムノグルコシド、ケルシトリン、ロサギニン、ルチン、ステアリン酸、スチグマステロール、ストロスペシド、ウレヒトキシン、およびウザリゲニンからなる群から選択される1つ以上の化合物を含む、上記113に記載の方法。
Claims (27)
- COVID-19(SARS-CoV-2)コロナウイルス感染の処置において使用するためのオレアンドリンを含む抗ウイルス組成物であって、少なくとも約5日から約1か月以上の治療期間の間、1日あたり1以上の治療上有効な用量のオレアンドリンを、それを必要とする対象に投与するものである抗ウイルス組成物。
- 1日あたりのオレアンドリンの総用量が、発生ごとに独立して、約1μg~約180μg、約1μg~約120μg、約5μg~約100μg、約10μg~約80μg、約10μg~約75μg、約15μg~約120μg、約15μg~約100μg、約15μg~約80μg、約30μg~約120μg、約30μg~約100μg、約30マイクロ~約90μg、約40μg~約70μg、約1μg、約5μg、約10μg、約20μg、約30μg、約40μg、約50μg、約60μg、約70μg、約80μg、約90μg、約100μg、約110μg、約120μg、約130μg、約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約140μg~約315μg、約20μg~約750μg、約12μg~約300μg、約12μg~約120μg、約0.01μg~約100mg、約0.01μg~約100μg、約0.5μg~約100μg、約1μg~約80μg、約1.5μg~約60μg、約1.8μg~約60μg、及び約1.8μg~約40μgから選択される、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 用量が、1日あたりの対象の体重1kgあたりのオレアンドリンの単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5μg/kg/日、約0.05~0.35μg/kg/日、約0.05~0.22μg/kg/日、約0.05~0.4μg/kg/日、又は約0.05~0.3μg/kg/日を含む、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- a)オレアンドリンの1日用量が、最大で約100μg/日、約80μg/日、約60μg/日、約40μg/日、約38.4μg/日、又は約30μg/日であり、及び/又はb)オレアンドリンの1日用量が、最小で約0.5μg/日、約1μg/日、約1.5μg/日、約1.8μg/日、約2μg/日、又は約5μg/日である、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 用量が1日2回又は約12時間ごとに投与され、前記用量中のオレアンドリンの量が約0.25~約50μg又は約0.9~15μgである、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 1日あたりの前記1以上のオレアンドリンの用量が、1日あたり2~10用量、1日あたり2~8用量、1日あたり2~6用量、1日あたり2~4用量、1日あたり2用量、1日あたり3用量、1日あたり4用量、1日あたり5用量、1日あたり6用量、1日あたり7用量、1日あたり8用量、1日あたり9用量、又は1日あたり10用量である、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- オレアンドリンが、オレアンドリン含有バイオマスから得られる少なくとも1つの抽出物を含む組成物中に存在する、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抽出物が、熱水抽出物、溶媒抽出物、及び超臨界流体抽出物からなる群から各出現時に独立して選択される、請求項7に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記1以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量で、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、又は約0.05~約2.5ng/mLである、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- COVID-19(SARS-CoV-2)コロナウイルス感染の処置において使用するためのオレアンドリンを含む抗ウイルス組成物であって、複数の治療上有効な用量の前記オレアンドリンが前記感染を有する対象に投与される、抗ウイルス組成物。
- 前記複数の治療上有効な用量が、週に2日以上、1日あたりに投与される1以上の用量である、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 投与が月に1週間以上継続する、請求項11に記載の抗ウイルス組成物。
- 投与が年に1月以上継続する、請求項12に記載の抗ウイルス組成物。
- オレアンドリンが、オレアンドリン含有バイオマスから得られる少なくとも1つの抽出物を含む組成物中に存在する、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抽出物が、熱水抽出物、溶媒抽出物、及び超臨界流体抽出物からなる群から各出現時に独立して選択される、請求項14に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抽出物が、オレアンドリンと前記バイオマスから抽出された1つ又は複数の化合物との組み合わせを含む、請求項14に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記1つ又は複数の化合物が、1つ又は複数の強心配糖体前駆体、1つ又は複数の強心配糖体のグリコン構成要素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項16に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記投与が、全身、非経口、口腔内、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口(peroral)、経口(oral)、又はそれらの組み合わせである、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物が、感染直後、又は感染後1日~5日以内の任意の時点、又はウイルス感染の診断後の最も早い時期に投与される、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物が、一次抗ウイルス療法、補助抗ウイルス療法、又は共抗ウイルス療法として投与されるか、又は前記投与が、少なくとも1つの他の抗ウイルス組成物又は前記ウイルス感染と関連する症状を処置するための少なくとも1つの他の組成物との前記組成物の別々の投与又は同時投与を含む、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 1日あたりのオレアンドリンの総用量が、発生ごとに独立して、約1μg~約180μg、約1μg~約120μg、約5μg~約100μg、約10μg~約80μg、約10μg~約75μg、約15μg~約120μg、約15μg~約100μg、約15μg~約80μg、約30μg~約120μg、約30μg~約100μg、約30μ~約90μg、約40μg~約70μg、約1μg、約5μg、約10μg、約20μg、約30μg、約40μg、約50μg、約60μg、約70μg、約80μg、約90μg、約100μg、約110μg、約120μg、約130μg、約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約140μg~約315μg、約20μg~約750μg、約12μg~約300μg、約12μg~約120μg、約0.01μg~約100mg、約0.01μg~約100μg、約0.5~約100μg、約1~約80μg、約1.5~約60μg、約1.8~約60μg、及び約1.8~約40μgから選択される、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 用量が、1日あたりの対象の体重1kgあたりのオレアンドリンの単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5μg/kg/日、約0.05~0.35μg/kg/日、約0.05~0.22μg/kg/日、約0.05~0.4μg/kg/日、又は約0.05~0.3μg/kg/日を含む、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- a)オレアンドリンの1日用量が、最大で約100μg/日、約80μg/日、約60μg/日、約40μg/日、約38.4μg/日、又は約30μg/日であり、及び/又はb)オレアンドリンの1日用量が、最小で約0.5μg/日、約1μg/日、約1.5μg/日、約1.8μg/日、約2μg/日、又は約5μg/日である、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 用量が1日2回又は約12時間ごとに投与され、前記用量中のオレアンドリンの量が約0.25~約50μg又は約0.9~15μgである、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 1日あたりの前記1以上のオレアンドリンの用量が、1日あたり2~10用量、1日あたり2~8用量、1日あたり2~6用量、1日あたり2~4用量、1日あたり2用量、1日あたり3用量、1日あたり4用量、1日あたり5用量、1日あたり6用量、1日あたり7用量、1日あたり8用量、1日あたり9用量、又は1日あたり10用量である、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記1以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量で、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、又は約0.05~約2.5ng/mLである、請求項10に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抽出物が、オレアンドリンと、強心配糖体、グリコン、アグリコン、ステロイド、トリテルペン、多糖類、糖類、アルカロイド、脂肪、タンパク質、ネリタロシド、オドロシド、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、オレアンドリゲニン、オレアシドA、ベツリン(ウルサ-12-エン-3β,28-ジオール)、28-ノルウルサ-12-エン-3β-オール、ウルサ-12-エン-3β-オール、3β,3β-ヒドロキシ-12-オレアネン-28-酸、3β,20α-ジヒドロキシウルサ-21-エン-28-酸、3β,27-ジヒドロキシ-12-ウルセン-28-酸、3β,13β-ジヒドロキシウルサ-11-エン-28-酸、3β,12α-ジヒドロキシオレアナン-28,13β-オリド、3β,27-ジヒドロキシ-12-オレアナン-28-酸、ホモポリガラクツロナン、アラビノガラツロナン、クロロゲン酸、コーヒー酸、L-キナ酸、4-クマロイル-CoA、3-O-カフェオイルキナ酸、5-O-カフェオイルキナ酸、カルデノリドB-1、カルデノリドB-2、オレアゲニン、ネリジジノシド、ネリゾシド、オドロシド-H、(ガラクツロン酸、ラムノース、アラビノース、キシロース、およびガラクトースで構成される)3-ベータ-O-(D-ジギノシル)-5-ベータ,14ベータ-ジヒドロキシ-カルド-20(22)-エノリドペクチン性多糖類、17000~120000Dの範囲のMW、または約35000D、約3000D、約5500D、もしくは約12000DのMWを有する多糖類、カルデノリドモノグリコシド、カルデノリドN-1、カルデノリドN-2、カルデノリドN-3、カルデノリドN-4、プレグナン、4,6-ジエン-3,12,20-トリオン、20R-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,12-ジオン、16ベータ,17ベータ-エポキシ-12ベータ-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、12ベータ-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエン-3,20-ジオン(ネリジエノンA)、20S,21-ジヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,12-ジオン(ネリジエノンB)、ネリウクマル酸、イソネリウクマル酸、オレアンデロン酸、オレアンデレン、8アルファ-メトキシラブダン-18-酸、12-ウルセン、カネロシド、ネリウモシド、3β-O-(D-ジギノシル)-2α-ヒドロキシ-8,14β-エポキシ-5β-カルダ-16:17,20:22-ジエノリド、3β-O-(D-ジギノシル)-2α,14β-ジヒドロキシ-5β-カルダ-16:17,20:22-ジエノリド、3β,27-ジヒドロキシ-ウルサ-18-エン-13,28-オリド、3β,22α,28-トリヒドロキシ-25-ノル-ルプ-1(10),20(29)-ジエン-2-オン、cis-カレニン(3β-ヒドロキシ-28-Z-p-クマロイルオキシ-ウルサ-12-エン-27-酸)、trans-カレニン(3-β-ヒドロキシ-28-E-p-クマロイルオキシ-ウルサ-12-エン-27-酸)、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-カルダ-14(15),20(22)-ジエノリド(ベータ-アンヒドロエピジギトキシゲニン)、3ベータ-O-(D-ジギタロシル)-21-ヒドロキシ-5ベータ-カルダ-8,14,16,20(22)-テトラエノリド(ネリウモゲニン-A-3ベータ-D-ジギタロシド)、プロセラゲニン、ネリジエノンA、3ベータ,27-ジヒドロキシ-12-ウルセン-28-酸、3ベータ,13ベータ-ジヒドロキシウルサ-11-エン-28-酸、3ベータ-ヒドロキシウルサ-12-エン-28-アルデヒド、28-オルウルサ-12-エン-3ベータ-オール、ウルサ-12-エン-3ベータ-オール、ウルサ-12-エン-3ベータ,28-ジオール、3ベータ,27-ジヒドロキシ-12-オレアネン-28-酸、(20S,24R)-エポキシダンマラン-3ベータ,25-ジオール、20ベータ,28-エポキシ-28アルファ-メトキシタラキサステラン-3ベータ-オール、20ベータ,28-エポキシタラキサステル-21-エン-3ベータ-オール、28-ノル-ウルサ-12-エン-3ベータ,17ベータ-ジオール、3ベータ-ヒドロキシウルサ-12-エン-28-アルデヒド、アルファ-ネリウルセート、ベータ-ネリウルセート、3アルファ-アセトフェノキシ-ウルサ-12-エン-28-酸、3ベータ-アセトフェノキシ-ウルサ-12-エン-28-酸、オレアンデロール酸、カネロジオン、3β-p-ヒドロキシフェノキシ-11α-メトキシ-12α-ヒドロキシ-20-ウルセン-28-酸、28-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-3,7-ジオン、カネロシン、3アルファ-ヒドロキシ-ウルサ-18,20-ジエン-28-酸、D-サルメントース、D-ジギノース、ネリジジノシド、ネリゾシド、イソリシノール酸、ゲンチオビオシルネリゴシド、ゲンチオビオシルボーモントシド、ゲンチオビオシルオレアンドリン、ホリネリン、12β-ヒドロキシ-5β-カルダ-8,14,16,20(22)-テトラエノリド、8β-ヒドロキシ-ジギトキシゲニン、Δ16-8β-ヒドロキシ-ジギトキシゲニン、Δ16-ネリアゲニン、ウバオール、ウルソールアルデヒド、27(p-クマロイルオキシ)ウルソール酸、オレアンデロール、16-アンヒドロ-デアセチル-ネリゴシド、9-D-ヒドロキシ-cis-12-オクタデカン酸、アジゴシド、アジネリン、アルファ-アミリン、ベータ-シトステロール、カンペステロール、カウチューク、カプリン酸、カプリル酸、コリン、コルネリン、コルテネリン、デアセチルオレアンドリン、ジアセチル-ネリゴシド、ホリアンドリン、プソイドクラミン、ケルセチン、ケルセチン-3-ラムノグルコシド、ケルシトリン、ロサギニン、ルチン、ステアリン酸、スチグマステロール、ストロスペシド、ウレヒトキシン、およびウザリゲニンからなる群から選択される1つ以上の化合物とを含む、請求項16に記載の抗ウイルス組成物。
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