BRPI0614484A2

BRPI0614484A2 - extrato de scf contendo glicose cardìaca

Info

Publication number: BRPI0614484A2
Application number: BRPI0614484-5A
Authority: BR
Inventors: Crandell Addington; Feng Zhang; John J Koleng
Original assignee: Phoenix Biotechnology Inc
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-26
Publication date: 2011-03-29
Also published as: CN102172363B; US8394434B2; RU2398591C2; CA2609808A1; AU2006275891B2; AU2006275891A1; KR101515681B1; JP6058920B2; JP2009502942A; US8187644B2; MX2008001261A; HK1159475A1; EP1909807B1; US20070026092A1; US20120219620A1; JP2015096546A; WO2007016176A3; CN102172363A; CA2609808C; KR20080030613A

Abstract

EXTRATO DE SCF CONTENDO GLICOSE CARDìACA. é provido um extrato de fluido supererítico de uma massa de planta contendo glicosídeo cardíaco. O extrato pode ser incluído em uma composição farmacêutica contendo uma quantidade de solubilização de ex- trato de solubilizador. Oleandrina está incluída dentro do extrato quando uma planta contendo glicosídeo cardíaco, tal como Nerium oleander, é extraída por extração de SCF. O extrato pode também conter um ou mais outros agentes farmacologicamente ativos extraíveis de SCF. A composição pode ser usada para tratar uma ampla faixa de distúrbios que são terapeuticamente responsáveis por um glicosídeo cardíaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EXTRATODE SCF CONTENDO GLICOSE CARDÍACA".

Referência Cruzada a Pedido Arquivado Anteriormente

Este pedido é uma continuação em parte do Pedido U.S. ne desérie 11/191.650 arquivado em 28 de julho de 2005, cuja descrição total éaqui incorporada por referência.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composição farmacêutica com-preendendo Oleandrina presente como um extrato de fluido supercrítico(SCF) compreendendo um glicosídeo cardíaco. A formulação compreendeum ou mais solubilizadores, tais como tensoativos, que auxiliarm na solubili-zação, dispersão ou emulsificação de pelo menos glicosidase cardíaca, eopcionalmente outros componente farmacologicamente ativos do extrato, naformulação quando a formulação é colocada em um ambiente aquoso.

Antecedentes da Invenção

Nerium oleanderé uma planta ornamental amplamente distribuí-da na Ásia subtropical, no sudoeste dos Estados Unidos e no Mediterrâneo.Suas propriedades médicas e toxicológicas foram reconhecidas há muitotempo. Ele foi usado, por exemplo, no tratamento de hemorróidas, úlceras,lepra, picadas de cobra, e ainda na indução de aborto. Oleandrina, um com-ponente importante do extrato de oleandro, é um inibidor pontente de cres-cimento de célula de tumor humano (Afaq F e outros, Toxicol. Appl. Pharma-col. 195:361-369, 2004). Morte de célula mediada por oelandrino está asso-ciada a influxo de cálcio, liberação de citocromo C da mitocôndria, processosproteolíticos de caspases 8 e 3, clivagem de polimerase poli(ADP-ribose), efragmentação de DNA.

Foi demontrado que oleandrina é o componente citotóxico prin-cipal de Nerium oleander (Newman, e outros, J: Herbal Pharmacotherapy,vol. 13, pp. 1 - 15, 2001). Oleandrina é um glicosídeo cardíaco que é exóge-no e não normalmente presente no corpo. Oleandrina induz apoptose em serhumano mas não em linhas de células de tumor em camundongo (pathak eoutros, Anti-Cancer Drugs, vol. 11, pp. 455-463, 2000), inibe ativação de NF-kB (Manna θ outros, Câncer Res., vol. 60, pp. 3838-3847, 2000), e medeiamorte celular em parte através de uma liberação mediada por cálcio de cito-cromo C (McConkey e outros, Câncer Res., vol. 60, p(p). 3807-3812, 2000).Uma experiência de Fase 1 de extrato de oleandro em água quente foi com-pletada, recentemente (Mekhail e outros, Am. Soe. Clin. Oncol., vol. 20, p.82b,2001). Foi concluído que extratos de oleandro podem ser segurada-mente administrados a doses até 1,2 ml/m2/d. Nenhuma toxicidade Iimitantede dose foi encontrada.

Além de ser seletivamente citotóxica para células de tumor, gli-cosídeos cardíacos podem também aumentar resposta celular a ações cito-tóxicas de radiação de ionização. Ouabaína, um glicosídeo cardíaco endó-geno ao corpo, foi relatado aumentar radiossensibilidade in vitro de célulade adenocarcinoma de pulmão humano in vitro, mas era ineficaz na modifi-cação da radiorresposta de fibroblastos no pulmão humano normal (La-wrence, Int. J: Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 15, p(p). 953-958, 1988). Oua-baína subseqüentemente demonstrou radiossensibilizar células de tumorhumanas de diferentes tipos de histologia incluindo carcinoma de célula es-camosa e melanoma (Verheye-Dua e outros, Strahlenther. Onkol., vol. 176,p(p). 186-191, 2000). Embora os mecanismos de radiossensibilização indu-zidos por ouabaína ainda não sejam totalmente explicados, inibição de repa-ro de dano de radiação subletal e um aumento na apoptose induzida porradiação foram avançados quanto as possibilidades (Lawrence, 2000; Ve-rheye Dua e outros, 2000; Verheye-Dua e outros, Strahlenther. Onkol., vol.172, p(p). 156-161, 1996). A oleandrina de glicosídeo cardíaco também tema capacidade de aumentar a sensibilidade de células à ação citotóxica deradiação de ionização. Vide pedido de patente U.S. ng de série 10/957.875por Newman, e outros, and Nasu e outros, Câncer Lett. Vol. 185, p(p).145-151,2002).

Chen. e outros (Breast Câncer Research and Treatment (2006),96,1-15) sugerem que glicosídeos cardíacos, tais como ouabaína e digitalis,poderiam ser úteis em relação ao desenvolvimento de fármacos de anticân-cer de mama tanto como inibidores de Na+, K+-ATPase quanto antagonistasde ER.

Smith e outros (Biochemical Pharmacology (2000), 62, 1 -4) re-latam que ANVIRZEL, e seu componente de glicosídeo cardíaco chave ole-andrina, inibe a exportação de fator-2 de crescimento de fibroblasto (FGF-2)das linhas de células de câncer de próstata PC3 e DU145.

Newman e outros (J: Experimental Therapeutics and Oncology(2006), 5, 167-181) relatam que incubação de células de BRO de melanomamaligno de ser humano com oleandrina resulta em uma formação depen-dente de tempo de radicais de ânion de superóxido, de espécie de oxigênioreativo, que medeiam lesão mitocondrial e perda de combinações de GSHcelulares.

A Publicação de Pedido de Patente U.S. nQ 20050112059 porNewman e outros, descreve o melhoramento de radioterapia no tratamentode câncer por administração de oleandrina.

Extração de glicosídeos de plantas da espécie Nerium foi tradi-cionalmente realizada usando-se água fervente. O proceso de uso de águafervente como um método de extração para se obter os ingredientes ativosa partir de Nerium oleander fornece muitos produtos. Entre esses são ole-andrina, nerina, e outros compostos de glicosídeo cardíaco. Os extratos deplanta são úteis no tratamento de doenças proliferativas celulares em ani-mais.

Extratos de oleandrina obtidos por extração em água quente deNerium oleander, vendidos sob a marca registrada ANVIRZEL®, estão co-mercialmente disponíveis e contêm forma concentrada ou forma em pó deum extrato em água quente de Nerium oleander. O extrato é preparado deacordo com o processo desenvolvido por Dr. Huseyin Ziya Ozel. A patenteU.S. nQ 5.135.745 descreve um procedimento para a formação do extrato daplanta em água. A extração da planta Nerium oleander envolve fatiação dasfolhas, cozimento das folhas e troncos fatiados da planta em água por 2-3horas e separação por filtração dos resíduos. A mistura é novamente aque-cida. O extrato aquoso reportadamente contém vários polissacarídeos compesos moleculares que variam de 2 KD a 30 KD, oleandrina e oleandrigeni-na, odoroside e neritaloside. Os polissacarídeos reportadamente incluemhomopolugalacturonanos ou arabinogalacturonanos ácidos.

Muller e outros (Pharmazie. (1991) Set. 46(9), 657-663) descre-vem os resultados em relação à análise de um extrato de Nerium oleanderem água. Eles relatam que o polissacarídeo presente é principalmente ácidogalacturônico. Outros sacarídeos incluem ramnose, arabinose e galactose.Teor de polissacarídeo e composição de açúcar individual de polissacarí-deos dentro do extrato em água quente de Nerium oleander foram tambémrelatados por Newman e outros (J: Herbal Pharmacotherapy1 (2001) vol 1,p(p).1-16).

A patente U.S. ns 5.869.060 por Selvaraj e outros pertence aextratos da espécie Nerium e métodos de produção. Para se preparar o ex-trato, material de planta é colocado em água e é fervido. O extrato bruto éentão separado do material de planta e é esterilizado por filtração. O extratoresultante pode então ser Iiofilizado para produzir um pó.

A patente U.S. n9 6.565.897 (a publicação de precessão U.S. n920020114852 e publicação internacional de PCT n9 WO 2000/016793 porSelvaraj e outros) descreve processo de extração por água quente para apreparação do extrato substancialmente estéril.

Erdemoglu e outros (J: Ethnopharmacol. (2003) Nov. 89(1),123-129) descreve resultados para a comparação de extratos aquosos eetanólicos de plantas, incluindo Nerium oleander, com base em suas ativi-dades antiinflamatórias e antinoniceptivas.

Extratos de solvente orgânico de Nerium oleander são tambémdescrevedos por Adorne e outros (Afr. Health Sei. (2003) Agosto 3(2),77-86;extrato etanólico), el-ShazIy e outros (J: Egypt Soe. Parasitol. (1996), Aug.26(2), 461-473; extrato etanólico ), Begurn e outros (Phytochemistly (1999)Feb. 50(3), 435-438; extrato metanólico), Zia e outros (J: Ethnolpharmacol.(1995) Nov. 49(1), 33-39; extrato metanólico, and Vlasenko e outros (Far-matsiia. (1972) Sept.-Oct. 21 (5),46-47; alcoholic extracto).

Extração de fluido supercrítico envolve o uso de fluido supererí-tico para seletivamente extrair um composto particular. Um fluido supereríti-co é um líquido ou um gás a condições atmosféricas, mas se torna supercrí-tico quando ele é comprimido acima de sua pressão crítica e é aquecidoacima de sua temperatura crítica. Fluidos supercríticos aumentaram a disso-lução de pó em suas regiões supercríticas. Um fluido supercrítico exibe pro-priedades entre aquelas de um gás e de um líquido, e tem a capacidade dedissolver compostos que podem apenas dissolver pobremente ou de formaalguma no estado gasoso ou líquido. Fluidos supercríticos são ideais para aextração desses compostos uma vez que eles têm alto poder de dissoluçãoa altas densidades e demonstram boa fraciação e separação do compostodo fluido a densidades mais baixas quando a pressão ou temperatura é mu-dada. O procedimento geral de uso de extração de dióxido de carbono su-percrítico na indústria de processamento de alimento foi descrito por Raven-tos, e outros, em 2002 (M. Raventos, e outros, Application and Possibilitiesof Supercritical C02 Extraction in Food Processing lndustry: An Overview,Food Sei. Tech. Int. Vol. 8 (5) (2002) 269 - 284), cujo teor total é aqui incor-porado por referência.

A Publicação de Pedido de Patente de precessão U.S. nQ20040247660 por Singh e outros descreve a preparação de uma formulaçãolipossomal estabilizada por proteína de oleandrina para o uso no tratamentode câncer.

A Publicação de Pedido de Patente de precessão U.S. n220050026849 por Singh e outros descreve uma formulação solúvel em águade oleandrina contendo uma ciclodextrina. A publicação '849 sugere a pre-paração de cápsulas enchidas com sólidos contendo o complexo de ciclo-dextrina de oleandrina. A oleandrina foi provida como um extrato em águaquente ou a entidade química e então foi tratada com a ciclodextrina paraformar o complexo.

A Publicação de Pedido de Patente de precessão U.S. ne20040082521 por Singh e outros descreve a preparação de formulações denanopartícula estabilizadas por proteína de oleandrina a partir do extato emágua quente. As nanopartículas são preparadas via formação de uma mistu-ra lipossomal e subseqüente evaporação do solvente orgânico ali.Métodos para aumentar o teor relativo de oleandrina do materialde planta são, portanto, confirmados. Enquanto extratos em água quente deNerium oleander podem prover oleandrina e glicosídeos cardíacos relacio-nados em relativamente baixo rendimento, um método aperfeiçoado para aobtenção de uma forma concentrada de glicosídeos cardíacos incluindo ole-andrina é necessário.

Oleandrina contém um anel de Iactona que é um rótulo ácido epredispõe o material a degradação ácida quando oralmente administradoem doses, assim cuidado deve ser tomado na preparação de formulaçõeslíquidas para assegurar minimização de espécie ácida em solução.

Nenhuma técnica conhecida descreve uma formulação farma-cêutica compreendendo um extrato da espécie Nerium, em particular, Neri-um oleander. Nenhuma técnica descreve ou sugere extrato de fluido super-crítico compreendendo um glicosídeo cardíaco, tal como oleandrina. Umanecessidade permanece para processos aperfeiçoados para o tratamentode várias doenças e distúrbios^ Uma necessidade também permanece paraprocessos aperfeiçoados para obtenção de glicosídeos cardíacos por extra-ção do material de planta.

Sumário da Invenção

A presente invenção procura superar algumas ou a totalidadesdas desvantagen inerentes na técnica. A invenção provê extrato de fluidosupercrítico (SCF) compreendendo glicosídeo cardíaco. O extrato pode serobtido por extração de fluido supercrítico de uma massa de planta contendoglicosídeo cardíaco. A massa de planta pode ser da espécie Nerium oumassa de planta da espécie Thevetia. Espécie particular incluem Neriumoleander ou Thevetia nerifolia. O extrato de fluido supercrítico pode compre-ender pelo menos um outro agente farmacologicamente ativo que contribuipara a eficácia terapêutica do glicosídeo cardíaco quando o extrato é admi-nistrado a um indivíduo. Ele pode contribuir aditivamente ou sinergicamentepara a eficácia terapêutica.

A invenção também provê uma composição farmacêutica com-preendendo um extrato de SCF contendo um glicosídeo cardíaco. Algumasconcretizações da invenção incluem um extrato de planta oleandro, tal comoda espécie Nerium, por exemplo, Nerium oleander, ou tal como de ou daespécie Thevetia, por exemplo, Thevetia nerifolia. O extrato pode ser prepa-rado por extração de dióxido de carbono (CO2) de fluido supercrítico (SCF)de material de planta, tal como um pó seco de massa de planta, por um pro-cesso descrito aqui ou em um pedido U.S. co-pendente de n9 de série60/653.210 depositado em 28 de julho de 2005 no nome de C. Addington eum pedido U.S. de no de série 11/191.650 depositado em 28 de julho 2005no nome de C. Addington, cuja descrição total é aqui incorporada por refe-rência, ou um processo descrito aqui. A extração de SCF pode ser conduzi-da na presença de um modificador para aumentar extração do(s) compos-to(s) desejado(s) da massa de planta.

Correspondentemente, a invenção também provê um processode extração de fluido supercrítico de uma massa de planta contendo glicosí-deo cardíaco. O processo compreende:

tratamento de uma massa de planta contendo glicosídeo cardía-co com um fluido supercrítico por um período de tempo para extrair o glico-sídeo cardíaco da massa de planta;

separação da massa de planta do fluido supercrítico; e

remoção do fluido supercrítico desse modo formando um extratode fluido supercrítico (SCF) compreendendo glicosídeo cardíaco.

O fluido supercrítico pode ulteriormente compreender um modi-ficador. O extrato de SCF pode ulteriormente compreender pelo menos umagente farmacologicamente ativo ao lado do glicosídeo cardíaco. O outroagente ativo pode contribuir para a eficácia terapêutica do glicosídeo cardí-aco quando o extrato é administrado a um indivíduo. O outro agente ativopode funcionar aditivamente ou sinergicamente para contribuir para a eficá-cia terapêutica do glicosídeo cardíaco. A massa de planta contendo glicosí-deo cardíaco pode compreender espécie Nerium ou espécie Thevetia.

Uma vantagem da composição, e sua forma de dosagem, dainvenção é sua capacidade de prover uma solução da porção total ou depelo menos da porção principal do extrato seguindo administração oral demodo que todos os componentes sejam solubilizados, emulsificados ou dis-persos quando colocados em um ambiente aquoso. Solubilização, disper-são, ou emulsificação pode ser o resultado de dissolução simples, formaçãode micelas ou auto-emulsificação dependendo da combinação de excipien-tes usados na composição. Em algumas concretizações da extração deSCF não é dependente de pH. Uma outra vantagem é de dissolução subs-tancialmente completa de todos os componentes de extrato em uma com-posição líquida farmacêutica compreendendo o extrato de SCF.

Em algumas concretizações, a formulação compreende umacombinação de pelo menos dois materiais selecionados do grupo que con-siste em um co-solvente solúvel (miscível) em água, um co-solvente insolú-vel (imiscível) em água, um tensoativo, um antioxidante, um agente de que-lação, um aumentador de absorção e o extrato de SCF.

Um aspecto da invenção provê uma composição farmacêuticacompreendendo:

. extrato de fluido supercrítico de massa de planta oelandro; e

. uma quantidade de solubilização de extrato de pelo menos um solubiliza-dor.

Em algumas concretizações da invenção, a massa de planta deoleandro compreende espécie Nerium, tal como Nerium oleander, ou da es-pécie Thevetia, tal como Thevitia nerifolia (de outra maneira conhecido co-mo oleandro amarelo). A massa de planta de oleandro é uma massa deplanta contendo glicosídeo cardíaco. O glicosídeo cardíaco pode ser olean-drina.

Um outro aspecto da invenção provê um formulação de cápsulacompreendendo uma revestimento de cápsula, e uma composição farma-cêutica como descrito aqui. Em algumas concretizações, a formulação decápsula compreende:

. um revestimento de cápsula;

. um extrato de oleandrina obtido por extração de fluido supercrítico da es-pécie Neriurrr, e

. uma quantidade de solubilização de extrato de pelo menos um solubiliza-dor.

A formulação de cápsula pode ser sólida, líquida ou semi-sólida.O solubilizador pode compreender um componente único ou uma mistura dedois, três, quatro, cinco ou mais componentes. Tais componentes podemser selecionados do grupo que consiste em co-solvente solúvel (miscível)em água, co-solvente insolúvel (imiscível) em água, tensoativo e antioxidan-te.

Algumas concretizações da invenção compreendem um extratode SCF e:

. pelo menos um solvente miscível em água;

. pelo menos um antioxidante; e

. pelo menos um tensoativo.

O solubilizador é pelo menos um tensoativo único, mas podetambém ser uma combinação de materiais tal como uma combinação de: a)tensoativo e solvente miscível em água; b) tensoativo e solvente imiscívelem água; c) tensoativo, antioxidante; d) tensoativo, antioxidante e solventemiscível em água; e) tensoativo, antioxidante e solvente imiscível em água;f) tensoativo, solvente miscível em água e solvente imiscível em água; ou g)tensoativo, antioxidante, solvente miscível em água, e solvente imiscível emágua.

A composição opcionalmente ulteriormente compreende: a) pelomenos um veículo líquido; b) pelo menos um agente de emulsificação; c)pelo menos um agente de solubilização; d) pelo menos um agente de dis-persão; e) pelo menos um outro excipiente; ou f) uma sua combinação.

Em algumas concretizações, solvente miscível em água é PEGde baixo peso molecular (menos do que 6000), glicol ou álcool. Em algumasconcretizações, o tensoativo é um tensoativo pegilado, significando um ten-soativo compreendendo um grupo funcional de poli(etileno glicol).

Antes da administração oral ou exposição a uma solução aquo-sa, algumas concretizações da composição são claras e outras são suspen-sões. Algumas concretizações da invenção formam uma emulsão, dispersãomicelar ou dispersão sólida (suspensão) no trato gastrointestinal (GI) de umindivíduo depois da administração oral ou em um meio aquoso.

A forma de dosagem é adaptada para a administração oral a umindivíduo e é adequada para o tratamento de doença neoplásica maligna,câncer, tumor, infecção viral e outras indicações, desodens ou sintomas quesão terapeuticamente responsáveis a um glicosídeo cardíaco, tal como ole-andrina. Como usado aqui, o termo "indivíduo" é entendido como animais desangue quente tais como mamíferos, por exemplo, gatos, cachorros, ca-mundongos, cobaias, cavalos, vacas bovinas, carneiro e seres humanos.Exemplos de 7-9 provêem procedimentos exemplares para o tratamento devários distúrbios com um extrato de SCF da invenção. Câncer do reto, doânus, tecidos coiorretal, tecidos de cabeça e pescoço, tecido esofágeco,pulmão (tanto carcinomas de célula pequena quanto de célula não peque-na), mama, estômago, pâncreas, próstata, fígado, rim, bexiga, útero, tecidoovariano, tumores carcinóides, sarcomas de osso, mesotelioma e neoplas-mas do sistema nervoso central podem ser tratados com o extrato de SCF.

Algumas concretizações da composição líquida são anidras outêm nenhuma água adicionada à mesma. A composição pode conter águaendógena já presente em um ou mais dos componentes da composição.Alternativamente, a composição contém água adicionada como um seucomponente separado.

Breve Descrição das Figuras

As seguintes figuras fazem parte da presente descrição e des-crevem concretizações exemplares das invenção reivindicada. O versado natécnica, à luz dessas figuras e a descrição aqui, será capaz de praticar ainvenção sem experimentação imprópria.

As figuras 1A e 1B mostram cromatogramas de HPLC compara-tivos para um extrato em água quente da técnica anterior e um extrato defluido supercrítico exemplar da invenção.

A figura 2 mostra um perfil de dissolução para uma cápsula en-chida por líquido revestida entérica da invenção.

A figura 3 mostra uma fotografia das tiras relevantes de um ele-groferograma de gel obtida como parte de um ensaio em comparação com aatividade de oleandrina, extrato em água quente e o extrato de SCF da in-venção em relação a inibição de

Descrição Detalhada da Invenção

O processo de extração pode ser conduzido em um pó seco defolhas de Nerium oleander preparadas de acordo com um processo descritodo pedido provisório atualmente pendente U.S. nº de série 60/653.210 de-positado em 15 de fevereiro de 2005 em nome de Addington ou pedido U.S.nº de série 11/340.016 depositado em 26 de janeiro de 2006 em nome deAddington, cuja descrição é incorporada aqui por referência.

Um componente importante do método de processamento de fo-lhas de oleandro é o uso de um sistema e método de desidratação e tritura-ção patenteado que utiliza turbilhonamentos de ar para extair umidade eseparar as partículas de planta por tamanho. Sistemas de desidratação etrituração adequados são descritos nas patentes U.S. nos 5.236.132,5.598.979, 6.517.015, e 6.715.705, todas por Frank Rowley, Jr., cuja descri-ção total é incorporada aqui. Em geral, O método para o processamento defolhas de oleandro envolvia coleta de troncos e folhas adequados, lavagemdo material de planta coletado, secagem das folhas e troncos, e passagemdas folhas através de um aparelho que usa tubilhonamentos de ar para ex-trair umidade e separar as partículas de planta por tamanho. Partículas mai-ores foram ou reprocessadas ou usadas como material grosseiro. As partí-culas menores foram retidas como poeira de oleandro fino que pode entãoser submetida a outra extração para se obter oleandrina e outros compo-nentes farmacologicamente ativos.

Fluidos supercríticos são produzidos por aquecimento de umgás acima de sua temperatura crítica ou compresssão de um gás acima desua pressão crítica. Extração de fluido supercrítico compreende pelo menosduas etapas: extração e separação. Um extrator de fluido supercrítico e-xemplar compreende um tanque da fase móvel, usualmente CO2, uma bom-ba para pressurizar o gás, um forno contendo o recipiente de extração, umrestritor para manter alta pressão na linha de extração, um recipiente de a-prisionamento. Análitos são aprisionados por permitir que o fluido supercríti-co contendo soluto se descomprime em um frasco vázio, através de um sol-vente ou sobre um material sorvente sólido. Extrações são feitas nos modosdinâmico, estático ou combinação. Em uma extração dinâmica o fluido su-percrítico flui continuamente através da amostra no recipiente de extração epara fora do restritor para o recipiente de aprisionamento. No modo estáticoo fluido supercrítico circula em um circuito contendo o recipiente de extraçãopor algum período de tempo antes de ser liberado através do restritor para orecipiente de aprisionamento. No modo de combinação, uma extração está-tica é realizada por algum período de tempo, seguido por uma extração di-nâmica.

Em geral, o material de partida é colocado em um dispositivo ex-trator juntamente com o fluido supercrítico a uma pressão e condições detemperatura especificadas para extrair os componentes desejados do mate-rial de planta. Depois da extração, o fluido e o composto são passados atra-vés de um separador que muda a pressão e a temperatura, desse modoreduzindo o pó de dissolução do fluido supercrítico e causa a separação oufracionação do composto dissolvido.

O extrato de SCF é preparado por misturação de material departida de planta de oleandro com dióxido de carbono a uma temperatura epressão supercrítica, com ou sem um modificador químico, então diminuiçãoda pressão e da temperatura da mistura e separação do extrato. O extrato éseparado como a pressão e a temperatura da mistura são diminuídas. Ouso de folhas de oleandro em pó como um material de partida é preferido.As partículas de folhas em pó asseguram que uma quantidade máxima deárea de folha interna ou superficial é exposta ao processo de extração. Istoprovê um aumento exponencial na quantidade de componentes ativos quesão recuperados no extrato, em comparação com métodos de extraçãoconcorrentemente disponíveis. A tabela abaixo inclui solventes diferentesque podem ser usados como a extração de SCF e sua pressão crítica etemperatura crítica correspondentes.

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Dióxido de carbono é um fluido supercrítico preferido para a ex-tração de componentes ativos da planta de oleandro. Sua temperatura críti-ca é de 31,06°C, sua pressão crítica é de 7,383 Mpa (73,83 bar), e sua den-sidade crítica é de 0,460 g/cm3. É contemplado, no entanto, que outros com-postos, ou suas misturas, podem ser usados em um processo de extraçãode SCF para oleandrina.

Em algumas concretizações, um co-solvente ou modificado éincluído no fluido supercrítico. Modificadores em geral possuem volatilidadeentre aquele do fluido supercrítico e do composto a ser extraído, e eles po-deriam ser miscíveis com o fluido supercrítico. Em algumas concretizações,o modificador é um líquido a condições ambientais. A título de exemplo esem limitação, um modificador pode ser selecionado do grupo que consisteem etanol, metanol, propanol, água, acetona, acetato de etila, cloreto demetileno, etc. (vide a tabela acima). Para a extração de componentes far-macologicamente ativos da planta de oleandro, etanol é um modificador par-ticularmente adequado. Pode ser usado em uma razão de 35 a 75 kg desolvente de etanol por kg de biomassa embora a razão preferida seja de 55kg de solvente por kg de material de biomassa. Um processo de extraçãoexemplar para a extração de SCF de oleandrina de Nerium Oleandero podeser conduzido como se segue ou como detalhado no exemplo 1. O materialde planta triturado de partida é combinado com o dióxido de carbono em umdispositivo extrator. CO2 puro, ou uma sua mistura com um ou mais modifi-cadores, é empregado como um solvente supercrítico. A extração é condu-zida a uma pressão de cerca de 28,0 MPa (280 bar) ou cerca de 27,0 a 32,0(270 a 320 bar), e uma temperatura de cerca de 50°C ou cerca de 40 a60°C. A razão de solvente para material de partida bruto é de preferênciacerca de 50:1 ou cerca de 45:1 a 60:1 com base no peso tanto do solventequanto da matéria-prima.

Em um outro processo de extração exemplar, dióxido de carbo-no supercrítico ulteriormente compreendendo etanol como um modificador éadicionado ao material de planta de partida é um dispositivo extrator (vide oexemplo 1). A extração é conduzida a uma pressão de cerca de 280 bar (oucerca de 270 a 320 bar), e uma temperatura de cerca de 50°C ou cerca de40 a 60°C. A razão de solvente e modificador para material de partida brutoé de preferência de cerca de 40 a cerca de 45 a 1, com base no peso detanto o solvente quanto o modificador combinados e a matéria-prima. O mo-dificador de etanol é subsqüentemente evaporado por uso de vácuo.

Após a extração, separação é conduzida. Em algumas concreti-zações exemplares, o solvente supercrítico, com ou sem modificador, emcombinação com o material de partida dissolvido, é passado através de umdispositivo separador que diminui a pressão e a temperatura da mistura desolvente até que o extrato contendo o componente ativo seja separado erecuperado.

O extrato é uma mistura de compostos farmacologicamente ati-vos, tais como aleandrin ou outros glicosídeos cardíacos, polissacarídeos eoutro material de planta. O extrato rico em oleandrina obtido pelo processode SCF é um semi-sólido viscoso, substancialmente insolúvel em água atemperatura ambiente. O extrato de SCF compreende muitos componentesdiferentes possuindo uma variedade de faixas diferentes de solubilidade emágua. Extrato de oleandrina de um processo de fluido supercrítico contémpor peso uma faixa teórica de 0,9% a 2,5% de oleandrina. Extratos de SCFcompreendendo quantidade variável de oleandrina foram obtidos. Em umaconcretização, o extrato de SCF compreende cerca de 2% em peso de ole-andrina. O restante do extrato semi-sólido viscoso consiste em materiais decelulose insolúveis em água. Os componentes de polissacarídeo deferemem solubilidade da oleandrina. O extrato em água quente tem propriedadesdiferentes do que e uma composição diferente do que o extrato de SCF. Oextrato de SCF contém uma concentração de 3-10 vezes mais alta de ole-andrina do que o extrato em água quente. Isto foi confirmado tanto por aná-lise de HPLC quanto LC/MS/MS (espectrometria de massa tandem).

O extrato em água quente da técnica anterior era comparadocom o extrato de SCF da invenção. A figura 1A mostra um cromatograma deHPLC para cada extrato em água quente da técnica anterior, e a Figura 1Bmostra um cromatograma de HPLC para cada extrato de SCF da invenção.A análise foi conduzida como detalhada no exemplo 11. O pico a 17,6 min éidentificado como oleaside A. O pico a 29,9 min é identificado como olean-drina. Os cromatogramas foram obtidos por injeção de amostras do extratoa uma concentração de 10 mg de extrato/ml de tampão de HPLC. Os dadospara o extrato em água quente foram obtidos usando-se um volume de inje-ção de 30 μl e os dados para o extrato de SCF foram obtidos usando-se umvolume de injeção de 10 μΙ. As amostras são analisadas como se segue:

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Os dois extratos diferem substancialmente em sua concentraçãode oleandrina, oleaside A e na composição e quantidades relativas de váriosoutros componentes que não foram identificados aqui. A concentração deoleandrina foi aumentada 15 vezes devido ao processo de extração de CO2supercrítico. Como um benefício de tratamento clínico pontencial, quantida-de muito menor de extrato de CO2 suprecrítico será necessário para alcan-çar eficácia e atividade similar em comparação com o extrato em águaquente. Como um resultado, a extração de CO2 supercrítico é esperado pro-ver eficácia terapeutica máxima e supera a desvantagem de superdosagemde extrato em água quente a fim de alcançar um efeito terapêutico similar.

Os extratos também diferem em seus desempenhos relativoscomo determinados por eficácia contra várias linhas de células de tumor(exemplo 10). Amostras contendo oleandrina foram preparadas para contera mesma quantidade de oleandrina embora a concentração de oleandrinaem cada amostra variasse devido às diferenças na concentração nos extra-tos. Os dados obtidos são sumarizados na tabela abaixo.

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* A IC5O de compostos testados foram apresentadas como con-centração de oleandrina micromolar (μΜ) naqueles extratos. Isto é, os da-dos representam que a concentração de oleandrina como produto químicolivre ou como parte de um extrato necessário para inibir o crescimento ou aproliferação de crescimento de célula de tumor em comparação com célulasnão tratadas por 50%.

Como mostrado na tabela acima, o valor de IC50 do extrato deCO2 supercrítico é apenas de 50% daquele tanto em células de Panc-1quanto BRO, que sugeria que o extrato de CO2 supercrítico de oleandro épelo menos duas vezes mais forte (mais pontente) do que oleandrina sozi-nha com relação à inibição do crescimento de célula de Panc-1 ou BRO. Emcomparação, extrato em água quente era o menos potente entre três enti-dades testadas. Os dados demonstram citotoxicidade potente contra linhasde células de tumor humanas por oleandrina bem como os extratos com apotência relativa que ocorre como se segue: extrato de CO2 supercrítico>oleandrina> extrato em água quente. Esses dados implicam que a citotoxici-dade do extrato de CO2 supercrítico é provavelmente devido à presença depelo menos um outro componente farmacologicamente ativo no extrato deSCF além de oleandrina e que a potência do extrato de CO2 supercrítico émuito maior (7,4 vezes) do que aquela do extrato em água quente. Os da-dos claramente demonstram o aperfeiçoamento substancial na eficácia doextrato de SCF sobre o extrato em água quente e ainda oleandrina sozinha.O aperfeiçoamento na eficácia excedeu o aperfeiçoamento esperado quepoderia ter sido obtido com base unicamente na concentração aumentadade oleandrina no extrato de SCF.

Fosforilação da cinase de treonina/serina conhecida como Aktprovê células de tumor com capacidade de sobrevivência aumentada. Ativi-dade de Akt aumentada promove sobrevivência de células de tumor quenormalmente sofreriam morte por apoptose. Além disso, pAkt está envolvidoem proliferação celular, angiogênese, instabilidade de genoma e invasão emigração celular (Yoeli-Lerner M and Toker A. Akt/PKB Signaling in Câncer.Cell Cycle 5:603-605, 2006). Todas as respostas contribuem para iniciaçãoe progressão. Evidência ulterior da importância de sinalização de Akt emcâncer descende de estudos que detectaram ultra-expressão e hiper-ativação (através de fosforilação) de Akt em uma ampla faixa de tumoreshumanos, e este é freqüentemente ligado com prognóstico pobre. A ativida-de relativa do extrato de SCF e em água quente nas proteínas de sinaliza-ção de célula de crítica em células de câncer pacreático humano (Panc-1)foram também comparadas. Os dados (figura 3) demonstram uma ativaçãodiminuída (declínio dependente de concentração em expressão da formafosforilada pAkt) de cinase de proteína Akt e uma ativação aumentada datrajetória de MAPK/ERK (cinase regulada de sinal extracelular/cinase deproteína ativada por mitógeno) (aumento dependente de concentração emforma fosforilada pERK). Tanto oleandrina quanto extrato de CO2 supercríti-co foram capazes de inibir cinase de PI3 que resulta em redução de fosfori-lação de Akt em células de Panc-1, enquanto que extrato em água quentenão mostrou esta atividade. Adicionalmente, a expressão de pERK era dra-maticamente aumentada em células tratadas ou com oleandrina ou com ex-trato de CO2 supercrítico, mas não nas células tratadas com extrato em á-gua quente. A capacidade relativa do extato de CO2 supercrítico para inibirexpressão de pAkt é muito maior do que aquela de oleandrina ou o extratoem água quente de Nerium Oleandro. Dado o fato de que fosfo-Akt estavaassociado a sobrevivência de célula de câncer e fármaco aumentado e re-sistência de radiação a células de câncer, inibição de pAKT levaria a inibi-ção de proliferação de células de câncer. Portanto, esses resultados suge-rem que o extato de CO2 supercrítico tem um mecanismo muito similar deinibição de proliferação de células de Panc-1 por supressão da expessão depAkt e aumento da expressão de pERK, mas o efeito é muito mais forte doque aquele de oleandrina sozinha. Não foram observadas observamosquaisquer mudanças similares nas células tratadas com o extrato em águaquente. Correspondentemente, a invenção provê um método de inibição ouredução da extensão de fosforilação de Akt em uma célula de câncer portratamento da célula com uma quantidade eficaz de extrato de SCF da in-venção. Em algumas concretizações, a quantidade eficaz do extrato é aque-la equivalente àquela contendo um equivalente de pelo menos 5 nM emborauma faixa de 5 a 50 nM seja considerada útil. Tal concentração do extratosupercrítico será útil em termos de inibição de proliferação de célula de tu-mor bem como metástase e migração de célula de tumor. Além disso, inibi-ção de pAkt prevenirá e, assim, proliferação de célula de tumor através dainibição do desenvolvimento de fornecimento de sangue e de nutriente aotumor em desenvolvimento.

A invenção também provê um método para aumentar a expres-são de pERK (Quinase Regulada por Sinais Extracelulares; ERK) em umacélula de câncer através do tratamento da célula com uma quantidade efi-caz de extrato de SCF da invenção. Em algumas modalidades, a quantidadeeficaz do extrato é de pelo menos 5 nM, mas uma faixa de 5 nM a 50 nM éconsiderada útil. Uma ativação de ERK por fosforilação é requerida parainduzir a morte de uma célula de tumor autofágica, o que adicionalmenteconduz para uma indução de p21, uma proteína envolvida na interrupção dociclo celular (inibição da proliferação de células de tumor).

A invenção também provê um método de inibição da prolifera-ção de células de câncer por tratamento das células com uma quantidadeeficaz de extrato de SCF da invenção.O efeito de oleandrina, extrato de SCF quanto em água quentenas mudanças de ciclo celular de células de Panc-1 tratadas como os mes-mos foi avaliado durante um período de 24 horas. Células de panc-1 foramtratadas com 25 nM de oleandrina sozinha ou a quantidade de extrato emágua quente ou extrato de CO2 supercrítico de oleandro que era equivalentea 25 nM de oleandrina por 24 h. Análise de ciclo celular foi realizada por ci-tometria de fluxo. Divisão celular consiste em dois processos consecutivos,principalmente caracterizados por replicação de DNA e então segregaçãode cromossomas replicados em duas células separadas. Replicação deDNA ocorre em uma parte específica da interfase chamada fase S. A fase Sé precedida por uma lacuna chamada G1 durante a qual a célula está sepreparando para a síntese de DNA. Isto é freqüentemente seguido por umalacuna chamada G2 durante a qual a célula prepara para mitose. Então istoé seguido com a fase de mitose, ou fase M. Fases G1, S, G2 e M são assubdivisões tradicionais do ciclo celular padrão. Células que estão em umbloco de G2/M tal como aquele induzido pelo extrato de C02 supercríticonão podem sofrer divisão. Os dados são sumarizad os na tabela abaixo.

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Os dados são expressos como a percentagem relativa de célu-las em uma dada fase do ciclo celular.

Os dados demonstram que oleandrina bem como outros doisextratos de oleandro todos inibem a proliferação de células de panc-1 atra-vés de levar células a deter na fase G2/M. Novamente, o extrato de CO2 su-percrítico a uma concentração similar resulta em uma interrupção de faseG2/M mais forte comparada com oleandrina sozinha ou extrato em águaquente.

Com base nos dados aqui, demonstrou-se que o extrato de CO2supercrítico pode ser especificamente formulado para alcançar um nível útilde biodisponibilidade oral. Nenhum tal dado está disponível para a absorçãooral antes do extrato em água quente da técnica anterior.

Como evidenciado pelos dados aqui, o extrato de SCF compre-ende uma mistura de vários componentes. Alguns daqueles componentesincluem oleandrina, oleaside A, oleandrigenina, neritaloside e odorside(Wang X, Plomley JB, Newman RA e Cisneros A. LC/MS/MS analyses of umoleandro extract for câncer treatment. Alanytical Chem. 72: 3547-3552,2000) e outros componentes não identificados. Os componentes não identi-ficados extraíveis de SCF do extrato de SCF parecem incluir pelo menos umoutro componente farmacologicamente ativo que contribui para a eficácia daoleandrina no extrato de SCF. O pelo menos um outro componente extraívelde SCF funciona aditivamente ou sinergicamente com a oleandrina paraprover a eficácia observada.

Pacientes submetidos a um regime terapêutico com extrato emágua quente são exigidos a se auto-administrarem (diariamente) com "bo-lus" intramuscular. Médicos da presente invenção em um quadro clínico po-deriam esperar concordância do paciente aumentada com um regime detratamento quando comparado com aquele de uma rota de administraçãointramuscular. Os médicos poderiam também esperar aceitabilidade aumen-tada (em termos de concordância) para a rota de administração oral a indi-víduos para terapia de longo prazo quando comparada com a rota intramus-cular diária de administração por injeção intramuscular. Os médicos poderi-am também esperar uma capacidade melhorada de titular dose do extratode SCF quando comparado com um extrato em água quente uma vez que oextrato em água quente tem limitações determinada pelo volume do "bolus".Até o conhecimento dos presentes inventores, nenhuma tal limitação existena presente invenção.

A composição farmacêutica e formulação da invenção compre-endem um extrato de SCF da espécie Nerium e uma quantidade de solubili-zação de extrato de solubilizador. Como usado aqui, o termo "solubilizador"significa um composto, ou mistura de compostos, que auxilia na dissolução,emulsificação ou dispersão de um ou mais componentes, pelo menos ole-andrina, do extrato de SCF em um ambiente aquoso. Um solubilizador com-preende um, dois, três ou mais materiais selecionados do grupo que consis-te em um co-solvente solúvel (miscível) em água, um co-solvente insolúvel(imiscível) em água, um antioxidante, veículo líquido, tensoativo e uma suacombinação. Solubilizadores adequados incluem, a título de exemplo e semlimitação, aqueles compostos descrevedos na patente U.S. ne 6.451.339,cuja descrição total é aqui incorporada por referência. Como usado aqui, otermo "quantidade de solubilização de extrato" refere-se a uma quantidadede solubilizador suficiente para dissolver pelo menos uma porção substanci-al (pelo menos 5% em peso ou pelo menos 25% em peso ou pelo menos50% em peso) do extrato quando a composição farmacêutica é colocada emum meio aquoso por um período de tempo suficiente, por exemplo, pelomenos 10, pelo menos 20 ou pelo menos 30 minutos. O solubilizador podecompreender um, dois, três, quatro, cinco ou mais excipientes. O solubiliza-dor pode servir como um "agente de solubilização" significando um compos-to ou mistura de compostos, que auxilia na dissolução de um ou mais com-ponentes, pelo menos oleandrina ou um outro agente farmacologicamenteativo, do extrato de SCF em um ambiente aquoso. O solubilizador podetambém servir como um "agente de emulsificação", significando um com-posto ou uma mistura de compostos, que auxilia na emulsificação de um oumais componentes, pelo menos oleandrina ou um outro agente farmacologi-camente ativo, do extrato de SCF em um ambiente aquoso.

Deve ser observado que um composto aqui pode possuir umaou mais funções na formulação da invenção. Por exemplo, um compostopode servir tanto como um tensoativo quanto um solvente miscível em águaou tanto como um tensoativos quanto um solvente imiscível em água.

Combinações exemplares de excipientes no solubilizador inclu-em pelo menos os seguintes: a) pelo menos um solvente miscível em água,pelo menos um antioxidante, e pelo menos um tensoativo; b) pelo menosum solvente miscível em água e pelo menos um tensoativo; c) pelo menosum solvente imiscível em água, pelo menos um solvente miscível em água,pelo menos um antioxidante, e pelo menos um tensoativo; e d) outras com-binações de dois, três, quatro, cinco ou mais excipientes.

Dependendo da combinação de materiais no solubilizador, acomposição farmacêutica líquida pode formar uma solução, micela, emul-são, dispersão micropartícula ou dispersão sólida quando colocada em umambiente aquoso, tal como uma solução de ensaio ou no trato Gl de um in-divíduo após a administração oral.

A composição líquida pode compreender um ou mais veículoslíquidos farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode ser veículoaquoso, não aquoso, polar, não polar, e/ou orgânico. Veículos líquidos in-cluem, a título de exemplo e sem limitação, um solvente miscível em água,um solvente imiscível em água, água, tampão e suas misturas.

Como usado aqui, os termos "solvente solúvel em água" ou "sol-vente miscível em água", que termos são usados intercambeavelmente, re-ferem-se a um líquido orgânico que não forma uma mistura bifásica comágua ou é suficientemente solúvel em água para prover uma mistura de sol-vente aquosa contendo pelo menos cinco por cento de solvente sem sepa-ração de fases líquidas. O solvente é adequado para a administração a se-res humanos e animais. Solventes solúveis em água exemplares incluem, atítulo de exemplo e sem limitação, PEG (poli(etileno glicol)), PEG 400 (poli(etileno glicol tendo um peso molecular aproximado de cerca de 400), etanol,acetona, alcanol, álcool, éter, propileno glicol, glicerina, triacetina, po-li(propileno glicol), PVP (poli(vinil pirrolidona)), dimetilsulfóxido, N1N- dimetil-formamida, fornamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, piridina, propanol, N- metilace-tamida, butanol, soluphor (2-pirrolidona), pharmasolve (N-metil-2- pirrolidona).

Como usado aqui, os termos "solvente insolúvel em água" ou"solvente imiscível em água", termos esses que são usados intercambea-velmente, referem-se a um líquido orgânico que forma uma mistura bifásicaou provê uma separação de fases quando a concentração de solvente emágua excede cinco por cento. O solvente é adequado para a administraçãoa seres humanos ou animais. Os solventes insolúveis em água incluem, atítulo de exemplo e sem limitação, triglicerídeos de cadeia média/longa, ó-leo, óleo de rícino, óleo de milho, vitamina E, derivado de vitamina E, ácidooléico, ácido graxo, óleo de oliva, softisan 645 (Caprilato de digliceri-la/Caprato/Estearato/Hidróxi estearato adipato), migliol, captex (Captex 350:Triglicerídeo de gliceril tricaprilato/caprato/laurato; Captex 355: Triglicerídeode gliceril tricaprilato/caprato/laurato; Captex 355 EP/NF: Triglicerídeo decadeia média de Tricaprilato/Caprato).

Solventes adequados são listados na "International Conference on Harmo-nisation of Technical Requirements for Registration of Phamaceuticals forHuman Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents"(1997), que faz recomendações quanto a que quantidades de solventes re-siduais são considerados seguros na farmacêutica. Solventes preferidos sãolistados como solventes de classe 2 ou de classe 3. Solventes de Classe 3incluem, por exemplo, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol,acetato de butila, éter de terc-butilmetila, cumeno, etanol, éter de etila, ace-tato de etila, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila,acetato de isopropila, acetato de metila, metil-1-butanol, metiletil cetona,metilisobutil cetona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, ou acetato de propila.

Outros materiais que podem ser usados como solventes imiscíveis em águana invenção incluem: Captex 100: Propilene Glicol Dicaprato; Captex 200:Propileno Glicol Dicaprilato/Dicaprato; Captex 200 P: Propileno glícol Dica-prilato/Dicaprato; Propileno glicol Dicaprilocaprato; Captex 300: Gliceril Tri-caprilatol Caprato; Captex 300 EPI NF: Triglicerídeos de cadeia média deGliceril Tricaprilato/ Caprato; Captex 350: Gliceril Tricaprila-to/Caprato/Laurato; Captex 355: Gliceril Tricaprilato/Caprato; Captex 355EPI NF: Triglicerídeos de cadeia média de Gliceril Tricaprilato/Caprato; Cap-tex 500: Triacetin; Captex 500 P: Triacetina (grau farmacêutico); Captex800: Propileno Glicol D (2-Etilexanoato); Captex 810 D: Gliceril Tricaprila-to/Caprato/Linoleato; Captex 1000: Gliceril Tricaprato; Captex CA: Triglicerí-deos de cadeia média; Captex MCT -170: Triglicerídeos de cadeia média;Capmul GMO: Monooleato de glicerila; Capmul GMO-50 EPINF: Monoolea-to de glicerila; Capmul MCM: Mono-& Diglicerídeos de cadeia média; Cap-mul MCM C8: Monocaprilato de glicerila; Capmul MCM C10: Monocapratode glicerila; Capmul PG-8: Monocaprilato Propileno glicol; Capmul PG-12:Monolaürato de Propileno glicol; Caprol 10GI00: Decaglicerol Decaoleato;Caprol 3G0: Monooleato de Triglieerol; Caprol ET: Éster de Poliglicerol Áci-dos graxos mistos; Caprol MPGO: Dioleato de Hexaglicerol; Caprol PGE860: Mono-, Dioleato de Decaglicerol.

Como usado aqui, um "tensoativo" refere-se a um composto quecompreende porções hidrofílicas carregadas ou polares bem como porçõeshidrofóbicas não polares (lipofílicas); isto é, um tensoativo anfifílico. O termotensoativo pode referir-se a um ou uma mistura de compostos. Um tensoati-vo pode ser um agente de solubilização, um agente de emulsificação ou umagente de dispersão.

Um parâmetro empírico comumente usado para caracterizar a hidrofobici-dade e hidrofilicidade relativa de compostos anfifílicos é o equilíbrio (valorde "HLB"). Tensoativos com valores de HLB mais baixos são mais hidrofóbi-cos, e têm maior solubilidade em óleos, enquanto tensoativos com valoresde HLB mais altos são mais hidrofílicos, e têm maior solubilidade em solu-ções aquosas. Usando-se valores de HLB como um guia grosseiro, tensoa-tivos hidrofílicos são em geral considerados serem aqueles compostos ten-do um valor de HLB maior do que cerca de 10, bem como compostos aniô-nicos, catiônicos ou zwiteriônicos a partir dos quais a escala de HLB não éem geral aplicável. Similarmente, tensoativos hidrofóbicos são compostostendo um valor de HLB menor do que cerca de 10.

Deve ser apreciado que o valor de HLB de um tensoativo é meramente umguia grosseiro em geral para permitir formulação das emulsões industriais,farmacêuticas e cosméticas. Para muitos tensoativos importantes, incluindovários tensoativos polietoxilados, foi relatado que os valores de HLB podemdiferir por tanto quanto cerca de 8 unidades de HLB, dependendo do méto-do empírico escolhido para determinar o valor de HLB (Schott, J: Pharm.Sciences, 79(1), 87-88 (1990). Do mesmo modo, para certos copolímerospor blocos contendo oxido de polipropileno (tensoativos pLURONIC, BASFCorp.), os valores de HLB podem não exatamente refletir a natureza físicoquímica verdadeira dos compostos. Finalmente, produtos de tensoativo co-merciais são em geral compostos não puros, mas são misturas complexasde compostos, e o valor de HLB relatado para um composto particular podemais exatamente ser característico do produto comercial cujo composto éum componente principal. Produtos comerciais diferentes tendo o mesmocomponente de tensoativo primário podem, e tipicamente fazem, ter diferen-tes valores de HLB. Além disso, uma certa quantidade de variabilidade delote para lote é esperada para um produto de tensoativo comercial único.Mantendo essas dificuldades inerentes em mente, e usando valores de HLBcomo um guia, aquele versado na técnica pode prontamente identificar ten-soativos tendo hidrofilicidade ou hidrofobicidade adequada para o uso napresente invenção, como descrito aqui.

O tensoativo hidrofílico pode ser qualquer um tensoativo hidrofílico adequa-do para o uso nas composições farmacêuticas. Tais tensoativos podem seraniônicos, catiônicos, zwiteriônicos ou não tônicos, embora tensoativos hi-drofílicos não tônicos estejam presentemente preferidos. Como discutidoacima, esses tensoativos hidrofílicos não tônicos em geral terão valores deHLB maiores do que cerca de 10. Misturas de tensoativos hidrofílicos estãotambém dentro do escopo da invenção.

Similarmente, o tensoativo hidrofóbico pode ser qualquer tensoativo hidrofó-bico adequado para o uso nas composições farmacêuticas. Em geral, ten-soativos hidrofóbicos adequados terão um valor de HLB menor do que cercade 10. Misturas de tensoativos hidrofóbicos estão também dentro do escopoda invenção.

A escolha de tensoativos hidrofílicos e hidrofóbicos específicos faria manterem mente o agente terapêutico hidrofóbico particular a ser usado na com-posição, e a faixa de polaridade apropriada para o agente terapêutico esco-lhido, como discutido em mais detalhes abaixo. Com esses princípios geraisem mente, uma faixa muito ampla de tensoativos é adequada para o uso napresente invenção. Tais tensoativos podem ser agrupados nas seguintesclasses gerais detalhadas nas tabelas abaixo. Os valores de HLB dados nastabelas abaixo em geral representam o valor de HLB como relatado pelofabricante do produto comercial correspondente. Em casos onde mais doque um produto comercial é listado, o valor de HLB está nas tabelas é o va-lor como relatado para um dos produtos comerciais, uma média grosseirados valores relatados, ou um valor que, no julgamento dos presentes inven-tores é mais confiável. Seria enfatizado que a invenção não é limitada aostensoativos nas seguintes tabelas, que mostram representativos, mas nãoexclusivas, listas de tensoativas disponíveis.

1. Ácidos graxos polietoxilados

Embora o próprio polietileno glicol (PEG) não funcione como um tensoativo,uma varidade de ésteres de ácido graxo-PEG têm propriedades de tensoati-vo úteis. Entre os monoésteres de ácido graxo-PEG, ésteres de ácido laurí-co, ácido oléico, e ácido esteárico são mais úteis. Entre os tensoativos databela 1, tensoativos hidrofílicos preferidos incluem PEG-8 laurato, PEG-8oleato, PEG-8 estearato, PEG-9 oleato, PEG-10 laurato, PEG-10 oleato,PEG-12 laurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 laurato e PEG-20oleato. Exemplos de tensoativos de monoéster de ácido graxo polietoxiladoscomercialmente disponíveis são mostrados na tabela 1.

1 - composto

Tabela 1

<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>

2. Diésteres de ácido graxo-PEG

Diésters de ácido graxo de polietileno glicol são também ade-quados para o uso como tensoativos nas composições da presente inven-ção. Entre os tensoativos na tabela 2, tensoativos hidrofílicos preferidos,incluem PEG-20 dilaurato, PEG-20 dioleato, PEG-20 diestearato, PEG-32dilaurato e PEG-32 dioleato. Diésteres de ácido graxo-PEG representativossão mostrados na tabel 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 29</column></row><table>

3. Misturas de mono- e diéster de ácido graxo-PEG

Em geral, misturas de tensoativos são também úteis na presen-te invenção, incluindo misturas em dois ou mais produtos de tensoativo co-merciais. Vários ésteres de ácido graxo-PEG são comercializados comomisturadas ou mono- e diésteres. Misturas de tensoativo representativassão mostradas na tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 29</column></row><table>dioleate = dioleato

distearate = diestearato

4. Esteres de ácido graxo de polietileno glicol glicerol

Os ésteres de ácido graxo de PEG glicerol adequados são mos-trados na tabela 4. Entre os tensoativos na tabela, os tensoativos hidrofílicospreferidos são PEG-20 Iaurato de glicerila, PEG-30 Iaurato de glicerila,PEG-40 Iaurato de glicerila, PEG-20 gliceril oleato, e PEG-30 gliceril oleato.

Tabela 4

<table>table see original document page 30</column></row><table>

5. Produtos de transesterificação de óleo de álcool

Um grande número de tensoativos de diferentes graus de hidro-fobicidade ou hidrofilicidade podem ser preparados por reação de álcoois oupoliálcoois com uma variedade de óleos naturais e/ou hidrogenados. Maiscomumente, os óleos usados são óleo de rícino ou óleo de rícino hidroge-nado, ou um óleo vegetal comestível tal como óleo de milho, óleo de oliva,óleo de amendoim, óleo de semente de palma, óleo de semente de damas-co, ou óleo de amêndoa. Álcoois preferidos incluem glicerol, sorbitol, e pen-taeritritol. Entre esses tensoativos transesterificados de álcool-óleo, tensoa-tivos hidrofílicos preferidos são óleo de rícino de PEG-35 (lncrocas-35), óleode rícino hidrogenado de PEG-40 (Cremophor RH 40), trioleato de PEG-25(TAGAT TO), PEG-60 com glicerídeos (Crovol M70), óleo de amêndoa dePEG-60 (Crovol A70), óleo de semente de palma de PEG-40 (Crovol PK70),óleo de rícino de PEG-50 (Emalex C-50), óleo de rícino hidrogenado dePEG-50 (Emalex HC-50), , glicerídeos caprílicos/cápricos PEG-8 (Labrasol),e glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-6 (Softigen 767). Tensoativos hi-drofóbicos preferidos nessa classe incluem óleo de rícino hidrogenado dePEG-5, óleo de rícino hidrogenado de PEG-7, óleo de rícino hidrogenado dePEG-9, PEG-óleo de milho (Labrifil M 2125 CS), óleo de amêndoa de PEG-6 (Labrifil M 1944 CS), óleo de oliva de PEG-6 (Labrifil M 1980 CS), óleo deamendoim de PEG-6 (Labrifil M 1969 CS), óleo de semente de palma hidro-genado de PEG-6 (Labrifil M 2130 BS), trioleína de PEG-6 (Labrifil b M 2735CS), óleo de milho de PEG-8 (Labrifil WL 2609 BS), PEG-20 com glicerí-deos (Crovel M40), e glicerídeos de amêndoa de PEG-20 (Crovel A40). Osúltimos dois tensoativos são relatados a ter valores de HLB de 10, que é emgeral considerado ser a linha de borda aproximada entre tensoativos hidro-fóbicos e hidrofílicos. Para as finalidades da presente invenção, esses doistensoativos são considerados serem hidrofóbicos. Rensoativos representati-vos desta classe adequados para o uso na presente invenção são mostra-dos na tabela 5.

TABELA 5

Produtos de transesterificação de óleos e álcooisProduto comercial (fornecedor)

<table>table see original document page 31</column></row><table>14- óleo de rícino de PEG-200

15- óleo de rícino hidrogenado de PEG-5

16- óleo de rícino hidrogenado de PEG-7

17- óleo de rícino hidrogenado de PEG-10

18- óleo de rícino hidrogenado de PEG-20

19- óleo de rícino hidrogenado de PEG-25

20- óleo de rícino hidrogenado de PEG-30

21- óleo de rícino hidrogenado de PEG-40

22- óleo de rícino hidrogenado de PEG-45

23- óleo de rícino hidrogenado de PEG-50

24- óleo de rícino hidrogenado PEG-60

25- óleo de rícino hidrogenado de PEG-80

26- óleo de rícino hidrogenado de PEG-100

27- óleo de milho de PEG-6

28- óleo de amêndoa de PEG-6

29- óleo de semente de damasco de PEG-6

30- óleo de oliva de PEG-6

31- óleo de amendoim de PEG-6

32- palma hidrogenada de PEG-6

33- óleo de semente de palma de PEG-6

34- trioleína de PEG-6

35- óleo de milho de PEG-8

36- glicerídeos de milho de PEG-20

37- glicerídeos de amêndoa de PEG-20

38- trioleato de PEG-25

39- óleo de semente de palma de PEG-40

40- glicerídeos de milho de PEG-60

41- glicerídeos de amêndoa de PEG-60

42- caprílicos/cápricos de PEG-4

43- glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-8

44- glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-6

45- Lauroil macrogol-32 glicerídeo<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

Também incluídos como óleos nesta categoria de tensoativossão vitaminaas solúveis em óleo, tais como vitaminaas A, D, Ε, K, etc. As-sim, derivados destas vitaminas, tais como tocoferil PEG-100 succinato(TPGS, disponível da Eastman), são também tensoativos adequados.

6. Ácidos graxos poliglicerizados

Esteres de poliglicerol de ácidos graxos são também tensoativosadequados para a presente invenção. Entre os ésteres de ácidos graxos depoliglicerila, tensoativos hidrofóbicos preferidos incluem poligliceril oleato(Plurol Oleique), poligliceril-2 dioleato (Nikkol DGDO), e poligliceril-10 trio-leato. Tensoativos hidrofílicos preferidos incluem poligliceril-IO Iaurato (Nik-kol Decaglyn l-L), poligliceril-10 oleato (Nikkol Decaglyn 1-0), e poligliceril-10mono, dioleato (Caprool PEG 860). Poligliceril poliricinoleatos (PoIymuIs)são também tensoativos hidrofóbicos e hidrofílicos preferidos. Exemplos deésteres de poliglicerila adequados são mostrados na tabela 6.<table>table see original document page 35</column></row><table>11 - Poligliceril-10 estearato

12- Poligliceril-6 ricinoleato

13-Poligliceril-10 Iinoleato

14- Poligliceril-6 pentaoleato

15- Poligliceril-3 dioleato

16- Poligliceril-3 diestearato

17- Poligliceril-4 pentaoleato

18- Poligliceril-6 dioleato

19- Poligliceril-2 dioleato

20- Poligliceril-10 trioleato

21- Poligliceril-10 pentaoleato

22- Poligliceril-10 septaoleato

23- Poligliceril-10 tetraoleato

24- Poligliceril-10 decaisoestearato

25 -Poligliceril-101 decaoleato

26- PoIigIiceriI-10 mono, dioleato

27- Poligliceril poliricinoleato

7. Esteres de ácido graxo de propileno glicol

Esteres de propileno glicol e ácidos graxos são tensoativos ade-quados para o uso na invenção. Nesta classe de tensoativo, tensoativoshidrofóbicos preferidos incluem propileno glicol monolaurato (LauroglycolFCC), propileno glicol ricinoleato (Propymuls), propileno glicol monooleato(Myverol P-06), propileno glicol dicaprilato/dicaprato (Captex 200), e propile-no glicol dioctanoato (Captex 800). Exemplos de tensoativos desta classesão dados na Tabela 7.TABELA 7

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Esteres de ácido graxo de propileno glicolProduto comercial (fornecedor)

1 - composto

2- propileno glicol monocaprilato

3- Propileno glicol monolaurato

4- Propileno glicol oleato

5- Propileno glicol miristato

6- Propileno glicol monoestearato

7- Propileno glicol hidroxil estearato

8- Propileno glicol ricinoleato

9- Propileno glicol isoestearato

10- Propileno glicol monooleato

11- Propileno glicol dicaprilato/dicaprato

12- Propileno glicol dioctanoato

13- Propileno glicol caprilato/caprato

14- Propileno glicol dilaurato

15- Propileno glicol diestearato

16- Propileno glicol dicaprilato

17- Propileno glicol dicaprato8. Misturas de ésteres de propileno glicol-esters de glicerolEm geral, misturas de tensoativos são também adequados para o uso napresente invenção.

Em particular, misturas de ésteres de ácido graxo de propileno glicol e éste-res de ácido graxo de glicerol são adequados e estão comercialmente dis-poníveis. Uma mistura preferida é constituída dos ésteres de ácido oléico depropileno glicol e glicerol (Arlacel 186). Exemplos desses tensoativos sãomostrados na tabela 8.

TABELA 8

<table>table see original document page 38</column></row><table>

7/26 Ésteres de ácido graxo de glicerol/propileno glicolproduto comercial (fornecedor)

1- composto

2- oléico

3- esteárico

9- Mono-diglicerídeos

Uma classe particularmente importante de tensoativos é a clas-se de mono- e diglicerídeos. Esses tensoativos são em geral hirofóbicos.Tensoativos hidrofóbicos preferidos nessa classe de compostos incluemMonooleato de glicerila (Peceol), gliceril ricinoleato, Iaurato de glicerila, gli-ceril dilaurato (Capmul GDL), gliceril dioleato (Capmul GDO), gliceril mo-no/dioleato (Capmul GMO-K), gliceril caprilato/caprato (Capmul MCM), mo-no/diglicerídeos de ácido caprílico (Imwitor 988), e monoglicerídeos mono- ediacetilados (Myvacet 9-45). Exemplos desses tensoativos são dados naTabela 9.

TABELA 9

Tensoativos de Mono- e Diglicerídeo

Produto comercial (fornecedor)

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>2- Monopalmitoleína (C16:1)

3- Monoelaidin (C18:1)

4- Monocaproína (C6)

5- Monocaprilin

6- Monocaprin

7- Monolaurin (Larodan)

8- Gliceril monomiristato (C14)

9- Monooleato de glicerila (C18:1)

10- Monooleato de glicerila

11-Glieeril mono-oleato/linoleato

12-Glieeril monolineato

13- Glieeril ricinoleato

14- GIieeriI monolaurato

15- Glieeril monopalmitato

16- Gliceril monoestearato

17- Glieeril mono-, dioleato

18- Glieeril palmítico/esteárico

19-Glieeril acetato

20- Laurato de glicerila

21 - Gliceril citrato/lactato/oleato/linoleato

22- Gliceril caprilato

23- Gliceril caprilato/caprato

24- mono, diglicerídeos de ácido caprílico

25- Glicerídeos caprílicos/cápricos

26- Mono- e monoglicerídeos

27- Gliceril monoestearato

28- ésteres de ácido láctico de mono, diglicerídeos

29- dicaproína (C6)

30- dacaprina (C10)

31 - dioctanoína (C8)

32-dimiristina (C16)

33- dipalmitina (C16)34- diestearina

35- gliceril dilaurato (C12)

36- gliceril dioleato

38- dipalmitoleína (C16:1)

39- 1,2 e 1,3-dioleína (C18:1)

40- dielaidina (C18:1)

41- dilinoleína (C18:2)

10. Esterol e derivados de esterol

Esteróis e derivados de esteróis são tensoativos adequados pa-ra o uso na presente invenção. Esses tensoativos podem ser hidrofílicos ouhidrofóbicos. Derivados preferidos incluem os derivados de polietileno glicol.Um tensoativo hidrofóbico preferido nessa classe é o colesterol. Um tensoa-tivo hidrofílico preferido nessa classe é éter de colesterol de PEG-24 (Solu-lan C-24). Exemplos de tensoativos desta classe são mostrados na tabela 10.

TABELA 10

<table>table see original document page 41</column></row><table>8- esterol de soja de PEG-20

9- esterol de soja de PEG-30

11. Esteres de ácido de polietileno glicol sorbitano graxo

Uma variedade de ésteres de ácido de PEG-sorbitano graxoestão disponíveis e são adequados para o uso como tensoativos na presen-te invenção. Em geral, esses tensoativos são hidrofílicos, embora váriostensoativos hidrofóbicos desta classe possam ser usados. Entre os Ésteresde ácido PEG-sorbitano graxo, tensoativos hidrofílicos preferidos incluemmonolaurato de sorbitano de PEG-20 (Tween-20), monoestearato de sorbi-tano de PEG-20 (Tween-60), e monooleato de sorbitano de PEG-20 (Twee-80). Exemplos desses tensoativos são mostrados na tabela 11.

TABELA 11

<table>table see original document page 42</column></row><table>4- monolaurato de sorbitano de PEG-4

5- monolaurato de sorbitano de PEG-80

6- sorbitano de PEG-6

7- monopalmitato de sorbitano de PEG-20

8- monoestearato de sorbitano de PEG-20

9- monoestearato de sorbitano de PEGA

10- monoestearato de sorbitano de PEG-8

11 - monoestearato de sorbitano de PEG-6

12- PEG-20 triestearato de sorbitano

13-tetraestearato de sorbitano de PEG-6

14- tetraestearato de sorbitano de PEG-60

15-monooleato de sorbitano de PEG-5

16- monooleato de sorbitano de PEG-6

17- monooleato de sorbitano de PEG-20

18- oleato de sorbitano de PEG-40

19- trioleato de sorbitano de PEG-20

20- tetraoleato de sorbitano de PEG-6

21 - tetraoleato de sorbitano de PEG-30

22- tetraoleato de sorbitano de PEG-40

23- monoisoestearato de sorbitano de PEG-20

24- hexaoleato de sorbitol de PEG

24- hexaestearato de sorbitol de PEG-6

12. Éteres de alquila de polietileno glicol

Éteres de polietileno glicol e álcoois alquílicos são tensoativos adequadospara o uso na presente invenção. Éteres hidrofóbicos preferidos inclueméter de oleíla de PEG-3 (Volpo 3) e éter de Iaurila de PEG-4 (Brij 30). E-xemplos desses tensoativos são mostrados na tabela 12.TABELA 12 <table>table see original document page 44</column></row><table>

Esteres de alquila de polietileno glicol

Produto comercial (Fornecedor)

1 - composto

2- éter de oleíla de PEG-2, olet-2

3- éter de oleíla de PEG-3, olet-3

4- éter de oleíla de PEG-5, olet-5

5- éter de oleíla de PEG-10, olet-10

6- éter de oleíla de PEG-20, lauret-20

7- éter de Iaurila de PEG-4, lauret-4

8- éter de Iaurila de PEG-9

9- éter de Iaurila de PEG-23, lauret-23

10- éter de cetila de PEG-2

11 - éter de cetila de PEG-10

12- éter de cetila de PEG-20

13- éter de estearila de PEG-2

14- éter de estearila de PEG-10

15- éter de estearila de PEG-20

16- éter de estearila de PEG-100

13. Esteres de açúcar

Esteres de açúcar são tensoativos adequados para o uso napresente invenção. Tensoativos hidrofílicos preferidos nesta classse incluemmonopalmitato de sacarose e monolaurato de sacarose. Exemplos de taistensoativos são mostrados na tabela 13.

TABELA 13

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Tensoativos de éster de açúcar

Produto comercial (Fornecedor)

1 - composto

2- Diestearato de sacarose

3- Monoestearato/Diestearato de

4- Dipalmitato de sacarose

5- Monoestearato de sacarose

6- Mono-palmitato de sacarose

7- Monolaurato de sacaro

14. Alquil fenóis de polietileno glicol

Vários tensoativos de alquil fenol de PEG hidrofílicos estão dis-poníveis, e são adequados para o uso na presente invenção. Exemplos des-ses tensoativos são mostrados na tabela 14.

TABELA 14

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Tensoativos de alquil fenol de polietileno glicol

Produto comercial (Fornecedor

1 - composto

2- nonil fenol de PEG-10-100

3- éter de octil fenil de PEG-15-1OO

15. Copolímeros por blocos de polioxietileno-polioxipropileno

Os copoliméros por blocos de POE-POP são uma classe únicade tensoativos poliméricos. A única estrutura dos tensoativos, com porçõesde POP hidrofóbicas e POE hidrofílicas en razões e posições bem definidas,provê uma ampla variedade de tensoativos adequados para o uso na pre-sente invenção. Esses tensoativos estão disponíveis sob várias marcas re-gistradas, incluindo série de Synperonic PE (101); série de Pluronic (BASF),Emkalyx, Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare, e Plurodac. O termogenérico para esses polímeros é "poloxâmero" (CAS 9003-11-6). Esses po-límeros têm a fórmula: HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH onde "a" e "b" signi-ficam o número de unidades de polioxietileno e polioxipropileno, respecti-vãmente. Tensoativos hidrofílicos preferidos dessa classe incluem Poloxâ-meros, 108, 188, 217, 238, 288, 338, e 407. Tensoativos hidrofóbicos prefe-ridos nesta classse incluem Poloxâmeros 124, 182, 183, 212, 331, e 335.Exemplo de tensoativos adequados dessa classe são mostrados na tabela15. Uma vez que os compostos estão amplamente disponíveis, fontes co-merciais não são listadas na Tabela. Os compostos são listados por nomegenérico, com os valores de "a" e "b" correspondentes.

TABELA 15

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>

Copolímeros por blocos de POE-POPvalores de a, b em

1 - composto

2- Poloxâmero 105

3-Poloxâmero 108

4- Poloxâmero 122

5- Poloxâmero 123

6- Poloxâmero 123

7- Poloxâmero 181

8-Poloxâmero 182

9- Poloxâmero 183

10- Poloxâmero 184

11- Poloxâmero 185

12- Poloxâmero 188

13-Poloxâmero 212

14- Poloxâmero 215

15- Poloxâmero 217

16- Poloxâmero 231

17- Poloxâmero 234

18- Poloxâmero 235

19- Poloxâmero 237

20- Poloxâmero 238

21- Poloxâmero 282

22- Poloxâmero 284

23- Poloxâmero 288

24- Poloxâmero 331

25- Poloxâmero 33326- Poloxâmero 334

27- Poloxâmero 335

28- Poloxâmero 338

29- Poloxâmero 401

30- Poloxâmero 402

31-Poloxâmero 403

32- Poloxâmero 407

16. Esteres de ácido graxo de sorbitano

Esteres de sorbitano de ácidos graxos são tensoativos adequa-dos para o uso na presente invenção. Entre esses ésteres, tensoativos hi-drofóbicos preferidos incluem monolaurato de sorbitano (Arlacel 20), mono-palmitato de sorbitano (Span-40), monooleato de sorbitano (Span- 80), mo-noestearato de sorbitano, e triestearato de sorbitano. Exemplos desses ten-soativos são mostrados na tabela 16.

TABELA 16

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Tensoativos de ésteres de ácido graxo de sorbitano

Produto comercial (Fornecedor)

1 - composto

2- Monolaurato de sorbitano

3- monopalmitato de sorbitano

4- Monooleato de sorbitano5- Monoestearato de sorbitano

6- Trioleato de sorbitano

7- Sesquioleato de sorbitano

8- Triestearato de sorbitano

9- Monoisoestearato de sorbitano

10- Sesquiestearato de sorbitano Nikkol SS-15 (Nikko) 4.217. Esteres de ácido graxo de álcool inferior

Esteres de álcoois inferiores (C2 a C4) e ácidos graxos (C8 aC18) são tensoativos adequados para o uso na presente invenção. Entreesses ésteres, tensoativos hidrofóbicos preferidos incluem oleato de etila(Crodamol EO), miristato de isopropila (Crodamol IPM), e palmitato de iso-propila (Crodamol IPP). Exemplos desses tensoativos são mostrados natabela 17.

TABELA 17

Tensoativos de ésteres de ácido graxo de sorbitano

Soitiitan Fattv Acid Esters Surfactants

Compound Commercial Product (SuppIier) HLB

Ethyloleate Crodamol EO (Croda)1 Nikkol EOO (Nikko) <10

Isopropylmyristate CrodamoIIPM(Croda) <10

Isopropyl palmitate Crodamol IPP (Croda) <10

Ethyllinoleate NikkoIVF-E(Nikko) <10

Isopropyllinoleate NikkoIVF-IP(Nikko) <10

Produto comercial (Fornecedor)1 - composto

2- Oleato de etila

3- Miristato de isopropila

4- Palmitato de isopropila

5- Linoleato de etila

6- Linoleato de isopropila18. Tensoativos tônicos

Tensoativos tônicos, incluindo tensoativos catiônicos, aniônicose zwiteriônicos, são tensoativos hidrofílicos adequados para o uso na pre-sente invenção. Tensoativos aniônicos preferidos incluem sais de ácido gra-xo e sais biliares. Especificamente, tensoativos tônicos preferidos incluemoleato de sódio, sulfato de Iaurila de sódio, sarcosinato de Iaurila de sódio,sulfossucinato de dioctila de sódio, colato de sódio, e taurocolato de sódio.Exemplos de tais tensoativos são mostrados na tabela 18 abaixo. Para sim-plicidade, contra-íons típicos são mostrados nas entradas na Tabela. Seráapreciado por aquele versado na técnica; no entanto, que qualquer contra-íon bioaceitável pode ser usado. Por exemplo, embora os ácidos graxos se-jam mostrados como sais de sódio, outros contra-íons de cátion podem tam-bém ser usados, tais como cátions de metal alcalino ou amônio. Ao contrá-rio de tensoativos não iônicos típicos, esses tensoativos iônicos estão emgeral disponíveis como compostos puros, ao invés de misturas (proprietá-rias) comerciais. Uma vez que esses compostos estão prontamente dispo-níveis de uma variedade de fornecedores comerciais, tais como AldrichSigma, e similares, fontes comerciais não são em geral listadas na Tabela.

TABELA 18

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Tensoativos ionicos

1- composto

SAIS DE ÁCIDO GRAXO

2- Caproato de sódio

3- Caprilato de sódio

4- Caprato de sódio

5- Laurato de sódio

6- Miristato de sódio7- Miristolato de sódio

8- Palmitato de sódio

9- Palmitoleato de sódio

10- Oleato de sódio

11 - Ricinoleato de sódio

12- Linoleato de sódio

13- Linolenato de sódio

14- Estearato de sódio

15- Sulfato de Iaurila de sódio (dodecila)

16- Sulfato de tetradecila de sódio

17-Sarcosinato de Iaurila de sódio

18- Sulfossucinato de dioetila de sódio (doeusato de sódio (Cytee))SAIS BILIARES

I - Colato de sódio

2- Taurocolato de sódio

3- Glieolato de sódio

4- Desoxicolato de sódio

5- Taurodesoxicolato de sódio

6- Glicodesoxicolato de sódio

7- Ursodesoxicolato de sódio

8- Quenodesoxicolato de sódio

9- Tauroquenodesoxicolato de sódio

10- Glieol queno deoxicolato de sódio

II - Colilsarcosinato de sódio

12- Taurocolato de N-metila de sódioFOSFOLIPÍDIOS

Leeitina de soja/ovo (Epikuron (Lucas Meyer), Ovothin (Lucas Meyer))

ovo/lecitina de soja Lyso

Lecitina hidroxilada

Lisofosofatidilcolina

Cardiolipina

EspingomielinaFosfatidilcolinaFosfatidil etanolaminaÁcido fosfatídicoFosfatidil glicerolFosfatidil serina

ESTERES DE ÁCIDO FOSFÓRICO

Fosfato de éter de oleíla de polioxietileno-10 de dietanolamônioProdutos de esterificação de álcoois graxos ou etoxilatos de álcool graxocom ácido fosfórico ou anidrido

CARBOXI LATOS

Carboxilatos de éter (por oxidação de grupo OH terminal de eto-xilatos de álcool graxo)

Monoglicerídeos succinilados (LAMEGIN ZE (HenkeI))Fumarato de estearila de sódio

Succinato de hidrogênio de propileno glicol de estearoílaésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono- e diglicerídeos

Esteres de ácido cítrico de mono-, diglicerídeos

Ésteres de gliceril-lacto de ácidos graxos (CFR ref. 172.852) Lactilatos deacila

ésteres de lactílico de ácidos graxosestearóleo-2-lactilato de cálcio/sódioIactilato de estearoíla de cálcio/sódioSais de alginatoAlginato de propileno glicolSULFATOS E SULFONATOSSulfatos de alquila etoxiladosSulfonas de alquil benzeno-sulfonatos de olefinaIsetionatos de acilaTauratos de acila

Sulfonatos de éter de alquil glicerilaSulfossuccinato de octila dissódicoundeciclenamideo dissódico-MEA-sulfosuccinato

Tensoativos catiônicos

Brometo de hexadecil triamônio

Brometo de decil trimetil amônio

Brometo de cetil trimetil amônio

Cloreto de dodecila amônio

Sais de alquil benzildimetilamônio

Sais de diisobutil fenoxietoxidimetil benzilamônio

Sais de alquilpiridínio

Betaínas (trialquilglicina):

Betaína de Iaurila (N-laurila, N, N-dimentilglicina) Aminas etoxiladas:Coco amina de polioxietileno-15

Exemplo de solubilizadores adequados adicionais incluem: álco-ois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etilenoglicol, propileno glicol, butanodióis e seus isômeros, glicerol, pentaeritritol,sorbitol, manitol, transcutol, isossorbida de dimetila, polietileno glicol, poli-propileno glicol, álcool polivinílico, hidroxipropil metilcellulose e outros deri-vados de celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de po-lietileno glicóis tendo um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de6000, tal como éter de PEG de álcool tetraidrofurfurílico (glicofurol, biodis-ponível comercialmente de BASF sob a marca registrada Tetraglycol) ouPEG de metóxi (Union Carbide); amidas, tais como 2-pirrolidona, 2-piperidona, caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida, e polivinilpirrolido-na; ésteres, tais como propionato de etila, tributilcitrato, trietiIcitrato de aceti-la, citrato de tributila de acetila, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila,butirato de etila, triacetina, monoacetato de propileno glicol, diacetato depropileno glicol, caprolactona e seus isômeros, valerolactona e seus isôme-ros, butirolactona e seus isômeros; e outros solubilizadores conhecidos natécnica, tais como acetamida de dimetila, isossorbida de dimetila (ArlasolveDMI (ICI)), N-metil pirrolidonas (Pharmasolve (ISP)), monooctanoína, éter denonoetila de dietileno glicol (disponíveis da Gattefosse sob a marca regis-trada Transcutol), e água. Misturas de solubilízadores estão também dentrodo escopo da invenção.

Exceto quando indica, compostos mencionados aqui estão pron-tamente disponíveis de fontes comerciais padrão. Solventes miscíveis emagua particularmente adequados incluem, a título de exemplo e sem limita-ção, etanol ou álcool isopropílico, poli(etileno glicol). Agentes e emulsifica-ção particularmente adequados incluem, a título de exemplo e sem limita-ção, é monooleato de glicerol, vitamina E TPGS, Gelucire, Cremophor, La-brafil, poloxâmero e Labrasol. Solventes imiscíveis em água particularmenteadequados incluem, a título de exemplo e sem limitação, triglicerídeos decadeia média e ácido oléico. Antioxidantes particularmente adequados in-cluem, a título de exemplo e sem limitação, vitamina Ε, BHT, ou palmitatode vitamina C.

Seleção de exipientes adequados para o uso no solubilizador foiconduzida de acordo com o exemplo 4, Método A. Alguns dos excipientesadequados incluem triglicerides de ácidos graxos insaturados. Esses com-postos são suscetíveis a oxidação, assim um antioxidante é de preferênciaincluído com os mesmos em uma composição da invenção. É observadoque embora um solubilizador (que é um excipiente) pudesse não ser ade-quado para a solubilização individual do extrato de SCF, tal como um exci-piente pode ser usado em uma composição como uma mistura com um oumais outros excipientes que solubilizam o extrato de SCF.

Uma composição líquida farmacêutica da invenção pode ser cla-ra ou uma suspensão.

Claridade da composição líquida foi determinada visualmentecom o olho não auxiliado ou com um microscópio usando-se o método doexemplo 5. A composição líquida clara é visualmente clara ao olho não auxi-liado, uma vez que conterá menos do que 5%, menos do que 3% ou menosdo que 1 % em peso dos sólidos suspensos com base no peso total da com-posição. Concretizações específicas da invenção incluem uma composiçãolíquida clara farmacêutica que pode ser usada como uma composição deenchimento em uma cápsula desse modo formando uma formulação decápsula enchida com líquido. A composição líquida clara é produzida pormisturação dos extratos de SCF com um solubilizador da invenção, opcio-nalmente na presença de calor, em que solubilizador está presente em umaquantidade suficiente para dissolver o extrato.

Composições líquidas exemplares da invenção são descritas noexemplo 3. A composição do exemplo 3, Método A é um sistema de forne-cimento de fármaco baseado em Cremophor. A composição do exemplo 3,Método B é um GMO (sistema de fornecimento de fármaco à base de mo-nooleato de glicerol)/Cremophor. A composição do exemplo 3, Método C éum sistema de formação de micela à base de labrasol. Cada uma dessasformulações inclui um antioxidante uma vez que o excipiente de tensoativocontém ácido graxo insaturado, que é um agente de solubilização. Elestambém incluem etanol como um solvente solúvel (miscível) em água.

Como usado aqui, o termo "sistema de formação de micela" re-fere-se a uma composição que forma uma emulsão ou dispersão micelarquando colocada em um meio aquoso. Como usado aqui, o termo "sistemade auto-emulsificação" refere-se a uma composição que forma uma emul-são quando colocada em um meio aquoso.

A composição do exemplo 3, Método D é um sistema de forne-cimento de fármaco à base de TPGS de Vitamina E.

As propriedades de dissolução da formulação, quando colocadaem um meio aquoso, foram avaliadas de acordo com o exemplo 4, MétodoC. Quando a composição do exemplo 3, Método A foi colocado no tampãode fosfato (pH 6,8), micelas formadas e a composição dissolvida no tampão.Quando a composição do exemplo 3, Método B foi colocado no tampão defosfato (pH 6.8), a composição dispersou no tampão. Quando a composiçãolíquida do exemplo 3, Método C foi colocada no tampão de fosfato (pH 6,8),a formação das partículas finas no tampão foi observada. Quando a compo-sição do exemplo 3, Método D foi colocado no tampão de fosfato (pH 6,8),uma dispersão micelular foi formada.

Se desejado a composição líquida puder ser esterilizada por: 1)filtração estéril da composição de enchimento através de um meio de filtra-ção em que o tamanho do poro é cerca de 0,22 μιτι ou menor; 2) irradiaçãoda composição de enchimento; 3) tratamento da composição de enchimentocom oxido de etileno; 4) purga da composição de enchimento com um gásinerte para reduzir a quantidade de oxigênio dissolvido ali; e/ou 5) aqueci-mento da composição de enchimento.

Uma formulação de cápsula compreende um revestimento, umenchimento de composição líquida farmacêutica, e opcionalmente, um re-vestimento entérico. Uma cápsula de acordo com a invenção terá uma semi-vida de armazenagem de não menos do que uma semana, três semanas,um mês, três meses, seis meses, ou um ano. Por exemplo, para uma cáp-sula tendo uma vida de prateleira de pelo menos seis meses, o revestimentoda cápsula não será reprovado nos testes de estabilidade de armazenagempor um período de armazenagem de pelo menos seis meses. Os critériospara a vida de prateleira aceitável são indicados quando necessários de a-cordo com um dado produto de cápsula e suas exigências de estabilidadede armazenagem. Seria observado que uma vida de prateleira de tão poucoquanto uma semana é adequado para os produtos que são combinados porum farmacêutico e são vendidos para consumidores de uma farmácia.

O carregamento ou a introdução de uma composição líquida emuma cápsula pode ser alcançado por qualquer método conhecido para apreparação de cápsulas enchidas com líquido, gel, massa fundida semi-sólida ou sólida. Em particular, os métodos descritos por R. P. Scherer com-pany, Alza or MW Encap Ltd. pode ser usado. Um método exemplar é des-crito por Bowtle {Pharmaceutical Technology Europe (1998), 10 (10), 84,86,88-90.

O termo "revestimento" como usado aqui é tomado para signifi-car o revestimento de uma forma de dosagem de cápsula ou o material deencapsulação ou de envolvimento usado para encapsular as composiçõesde enchimento produzidas a partir das partículas. Qualquer material ade-quado para o uso na formação de umum revestimento de cápsula ou na en-capsulação de uma outra composição pode ser usada de acordo com a in-venção.O revestimento pode ser duro ou mole e quaisquer materiais a -dequados para a preparação de tais revestimentos podem ser usados nacápsula da invenção. Materials adequados para a preparação do revesti-mento de cápsula incluem gelatina mole, gelatina dura, hidroxipropil metilce-lulose, amido, gelatina animal, ágar, gelatina de peixe (písceo) ou uma suacombinação. Outros materiais adequados incluem: copolímero de acetatode polivinila/álcool polivinílico (a patente U.S. ns 3.300.546); uma combina-ção de hidroxibutil metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose (a patente U.S.ns 4.765.916); acetato de polivinila (as patentes U.S. n9 2.560.649, n93.346.502); gelatina solúvel em água (a patente U.S. n- 3.525.426); álcoolpolivinílico (patentes U.S. n9 3,528, 921; n9 3.534.851; ne 3.556.765; n93.634.260; n9 3.671.439; n9 3.706.670; n9 3.857.195; n9 3.877.928; n94.367.156; n9 4.747.976; n9 5.270.054); polímeros derivados de tais monô-meros como cloreto de vinila, álcool vinílico, pirrolidona de vinila, furano,acrilonitrila, acetato de vinila, acrilato de metila, metacrilato de metila, estire-no, éter de etila de vinila, éter de propila de vinila, acrilamida, etileno, propi-leno, ácido acrílico, ácido metacrílico, anidrido maléico, sais de qualquer umdos ácidos acima mencionados e suas misturas; policloreto de vinila; poli-propileno; copolímeros acrílicos/maléicos; poliacrilato de sódio; polipirrolido-na de vinila; glucomanan e opcionalmente um outro polissacarídeo naturalcom um álcool poliídrico tais como glicerina (a patente U.S. n9 4.851.394);plástico e polilactídeo/poliglicolídeo (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shi-onogi Qualicaps Co. Ltd (Nara Japan); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD.(KYUNGGI-DO, KOREA) e Capsugel); ou uma sua combinação. Essencial-mente qualquer material conhecido por aqueles de habilidade comum natécnica como sendo para a preparação de revestimento de cápsula pode serusado em uma cápsula de acordo com a invenção. Cápsulas de amido ade-quadas podem ser produzidas e usadas de acordo com Vilivalam e outros{Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3 (2), 64-69). Umacápsula de quitosano para o fornecimento colônico pode ser produzida eusada de acordo com Yamamoto (Kobunshi (1999), 48 (8), 595) ou Tozaki eoutros (Fármaco Defígadoy System (1997), 12 (5), 311- 320). Outros mate-riais de revestimentos adequados são descrevedos na publicação de pedidode patente U.S. n9 2002/0081331 por R. P. Scherer Technologies Inc. (Car-dinal Health, Inc.), que descreve composições formadoras de película com-preendendo amidos modificados e iota-carragenina.

A cápsula da invenção pode também ser revestida com um re-vestimento entérico para fornecer liberação de seu conteúdo até que elaesteja a jusante da região gástrica após a administração oral ou até que elaesteja exposta a um meio aquoso tendo um pH de pelo menos cerca de 5.Uma cápsula revestida entérica pode ser adaptada para liberar a composi-ção líquida no duodeno, jejuno, íleo, intestino delgado ou intestino grosso.

O revestimento entérico (revestimento de liberação retardada) éexterior a e envolve (encerra ou evelopa) um revestimento de cápsula. Orevestimento é insolúvel no fluido de um primeiro ambiente de uso, tais co-mo sucos gástricos, fluidos ácidos, e solúvel ou corrosível no fluido de umsegundo ambiente de uso, tais como sucos intestinais, substancialmentefluidos de pH neutro ou básico, ou fluidos moderadamente ácidos (pH de 5ou maior). Muitos materiais poliméricos são conhecidos como possuindoessas várias propriedades de solubilidade e podem ser incluídos no reves-timento entérico. Tais outros materiais poliméricos incluem, a título de e-xemplo e sem limitação, ftalato de acetato de celulose (CAP), trimeletato deacetato de celulose (CAT), ftalato de poli(acetato de vinila) (PVAP), ftalatode hidroxipropilmetilcelulose (HP), copolímero de poli(metacrilato etilacrilato)(1:1) (MA-EA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:2), Eudragit L-30-D(TM) (MA-EA, 1:1), Eudragit L- 100-55(TM) (MA-EA, 1:1), succinato deacetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), Coateric® (PVAP)5 Aqua-teric® (CAP)5 AQOAT® (HPMCAS) e suas combinações.

Quando O revestimento entérico destina-se a ser dissolvido, oxi-dado ou se tornou separado da cápsula no cólon, materiais tais como hidro-xipropilcelulose, celulose microcristalina (MCC5 AviceI(TM) da FMC Corp.),copolímero de poli (acetato de etileno - acetato de vinila) (60:40) (EVAC daAldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA)5 MMA, terpolímerosde HEMA: MMA:MA sintetizados na presença de N,N'-bis(metacrilóleooxietiloxicarbonilamino) - azobenzeno, azopolímeros, siste-ma de liberação com tempo determinado revestido entérico (Time Clock®da Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) e pectinato de cálcio pode ser incluídono revestimento.

O revestimento entérico pode compreender um ou mais materi-ais que não se dissolvem, não desintegram, ou não oxidam no estômago edurante o período de tempo que a cápsula reside no estômago. Um materialque facilmente se adapta a esta espécie de exigência é um copolímero deacetato de poli(vinilpirrolidona)-vinila, tal como o material fornecido pelaBASF sob sua marca registrada Kollidon VA64. O revestimento entérico po-de também compreender povidona, que é fornecida pela BASF sob suamarca registrada Kollidon K 30, e hidroxipropil metilcelulose, que é fornecidapela Dow sob sua marca registrada Methocel E-15.

O revestimento entérico pode também compreender outros ma-teriais adequados que são substancialmente resistentes a sucos gástricos eque promoverão ou liberação entérica ou colônica. Materiais representativosque mantêm sua integridade no estômago pode compreender um membroselecionado do grupo que consiste em (a) queratina, queratina sandáraca-tolu, salol (salicilato de fenila), salol beta-naftilbenzoato e acetotanina, salolcom bálsamo de Peru, salol com tolu, salol com goma de mastic, salol e á-cido esteárico, e salol e goma-laca; (b) um membro selecionado do grupoque consiste em proteína formalizada, gelatina formalizada, e gelatina reti-culada formalizada e resinas de troca de íons; (c) um membro selecionadodo grupo que consiste em ácido mirístico-óleo de rícino hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de carne de carneiro, ácido esteárico-bálsamo de tolu, e ácido esteárico-óleo de rícino; (d) um membro seleciona-do do grupo que consiste em goma-laca, goma-laca amoniada, goma-lacaamoniada-salol, goma-laca-lanolina, goma-laca-álcool acetílico, goma-laca-ácido esteárico-bálsamo de tolu, e goma-laca estearato de n-butila; (e) ummembro selecionado do grupo que consiste em ácido abiético, abicato demetila, benzoína, bálsamo de tolu, sandáraca, mastic com tolu, e masticcom tolu, e mastic com álcool acetílico; (f) resinas acrílicas representadaspor polímeros aniônicos sintetizados de éster de metila de ácido metacrílicoe ácido metacrilato, resinas acrílicas copoliméricas de metacrílico e ácidometacrílico e ésteres de alquila de ácido metacrílico, copolímeros de ácidoalcacrílico e ésteres de alquila de ácido alcacrílico , resinas acrílicas tal co-mo copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato- butilmetacrilato-metilmetacrilato de 150.000 de peso molecular, copolímero de ácido meta-crílico-metilmetacrilato 50:50 de 135.000 de peso molecular, copolímero deácido metacrílico-metilmetacrilato 30:70 de 135.000 de peso molecular, áci-do metacrílico-dimetilaminoetil-metacrilato-etilacrilato de 750.000 de pesomolecular, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de 1.000.000 depeso molecular, e etilacrilato- metilmetacrilato-etilacrilato de 550.000 pesomolecular; e, (g) uma composição entérica compreendendo um membro se-lecionado do grupo que consiste em ftalato de acetila de celulose, ftalato dediacetila de celulose, ftalato de triacetila de celulose, ftalato de acetato decelulose, ftalato de hidroxipropimetilcelulose, ftalato de acetato de celulosede sódio, ftalato de éster de celulose, ftalato de éter de celulose, ftalato demetilcelulose, ftalato de éster-éter de celulose, ftalato de hidroxipropil celu-lose, sais alcalinos de ftalato de acetato de celulose, sais alcalino-terrososde ftalato de acetato de celulose, sais de cálcio de ftalato de acetato de ce-lulose, sal de amônio de ftalato de hidroxipropil metilcelulose, hexaidroftalatode acetato de celulose, hexaidroftalato hiroxipropil metilcelulose, ftalato deacetato de polivinila, ftalato de dietila, ftalato de dibutila, ftalato de dialquilaem que a alquila compreende de 1 a 7 grupos alquila retos ou ramificados,ftalatos de arila, e outros materiais conhecidos por aquele de habilidade co-mum na técnica. Plastificantes que podem ser usados no revestimento(s),por exemplo, revestimento entérico ou revestimento de acabamento, dacápsula incluem todos aqueles que são em geral incorporados nos revesti-mentos poliméricos de dispositivos de fornecimento de fármaco. Plastifican-tes em geral aperfeiçoam as propriedades mecânicas e aumentam a flexibi-lidade da película polimérica. Plastificantes em geral reduzem forças inter-moleculares coesivas e aumentam mobilidade de cadeias de polímero, as-sim reduzindo interações de polímero-polímero. Esta ação é responsávelpelas mudanças nas propriedades dos polímeros e suas películas tal comouma redução de Tg (temperatura de transição vítrea) ou temperatura deamolecimento e do módulo elástico, aumentando a flexibilidade de polímero,assim facilitando o processo de formação da membrana ou da película. Umplastificante farmacêutico preferido é não tóxico e não irritante; tem umatendência reduzida a migrar, extrudar ou volatizar; e tem boa misciblidadecom o(s) polímero(s) na película. Plastificantes que podem ser usados norevestimento incluem, por exemplo e sem limitação, citrato de trietila de ace-tila, citrato de tributila de acetila, citrato de trietila, monoglicerídeos acetila-dos, glicerol, polietileno glicol, triacetina, propileno glicol, ftalato de dibutila,ftalato de dietila, ftalato de isopropila, ftalato de dimetila, ftalato de dactila,dibutil sebacato, dimetil sebacato, óleo de rícino, monoestearato de glicerol,óleo de coco fracionado, poli(etileno glicol) (PEG), outros ou uma sua com-binação. Em algumas concretizações, o plastificante é PEG tendo um pesomolecular de 200 a 8000, ester de ácido cítrico, éster de ácido ftálico. Plasti-ficantes específicos incluem PEG tendo um peso molecular de 200 a 8000,citrato de trietila, citrato de tributila, ftalato de dietila, e dibutil sebacato.

Plastificantes adequados também incluem, a título de exemplo esem limitação, de baixo peso molecular polímeros, oligômeros, copolímeros,óleos, moléculas orgânicas pequenas, polióis de baixo peso molecular tendohidroxilas alifáticas, plastificantes de tipo éster, ésteres de glicol, po-li(propileno glicol), polímeros por múltiplos blocos, polímeros por blocos sim-ples, poli(etileno glicol) de baixo peso molecular, plastificantes de citrato detipo éster, triacetina, propileno glicol e glicerina. Tais plastificantes podemtambém incluir etileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, estirenoglicol, dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol e outros compostosde poli(etileno glicol), éter de monoisopropila de monopropileno glicol, éterde monoetila de propileno glicol, éter de monoetila de etileno glicol, diéter demonoetila de etileno glicol, lactato de sorbitol, lactato de etila, lactato de buti-la, glicolato de etila, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, citrato de trietila, ci-trato de trietila de acetila, citrato de tributila e glicolato de alila. Todos taisplastificantes estão comercialmente disponíveis das fontes tal como Aldrichou Sigma Chemical Co. Uma combinação de plastificantes podem tambémser usados na presente formulação. Os plastificantes à base de PEG estãocomercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por uma variedade demétodos, tal como descrevedo na Química de Poli (etileno glicol): Biotechni-cal e Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY) cuja des-crição é aqui incorporada por referência.

Como usado aqui, o termo "antioxidante" destina-se a significarum agente que inibe oxidação e é assim usado para prevenir a deterioraçãode preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem, a título deexemplo e sem limitação, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, Vitamina E,derivado de Vitamina E, hidroxianisol butilado, hidroxtolueno butilado, ácidohipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissul-fito de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metalbissulfito de sódio eoutros tais materiais conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.

Embora não necessário, a formulação da presente invenção po-de incluir um agente de quelação, preservativo, adsorventes, agente de aci-dificação, agente de alcalinização, agente antiespuma, agente de tampona-mento, colorante, eletrólito, flavorizante, agente de polimento, sal, estabili-zador, agente adoçante, modificador de tonicidade, antiaderente, aglutinan-te, diluente, excipiente de compressão direta, desintegrane, agente de desli-zamento, lubricante, opaquant, agente de polimento, plastificante, outro ex-cipiente farmacêutico, ou uma sua combinação.

Como usado aqui, o termo agente de quelação destina-se a sig-nificar um composto que quela íons de metal em solução. Agentes de que-lação exemplares incluem EDTA (etilenodiaminatetraacetato de tetrassódio),DTPA (dietilenotriaminapentaacetato de pentassódio), HEDTA (sal de tris-sódio de N-(ácido hidroxietil)-etilenodiaminatriacético), NTA (nitrilotriacetatode trissódio), etanoldiglicina de dissódio (Na2EDG), dietanolglicina de sódio(DEGNa), ácido cítrico, e outros com postos conhecidos por aqueles de habi-lidade comum na técnica.Como usado aqui, o termo "adsorvente" destina-se a significarum agente capaz de manter outras moléculas sobre sua superfície por mei-os físicos ou químicos (quimiossorção).

Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação,carvão vegetal em pó e ativado e outros materiais conhecidos por aquele dehabiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "agente de alcalinização" destina-sea significar um composto usado para prover um meio alcalino. Tais compos-tos incluem, a título de exemplo e sem limitação, solução de amônia, carbo-nato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio,borato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de só-dio, trietanolamina, e trolamina e outros conhecidos por aqueles de habili-dade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "agente de acidificação" destina-se asignificar um composto usado para prover um meio ácido. Tais compostosincluem, a título de exemplo e sem limitação, ácido acético, aminoácido, á-cido cítrico, ácido fumárico e outros ácidos alfa hidróxi, ácido clorídrico, áci-do ascórbico, e ácido nítrico e outros conhecidos por aqueles de habilidadecomum na técnica.

Como usado aqui, o termo "antiaderente" destina-se a significarum agente que previne a adesão de ingredientes de formulação de compri-mido a cunhas e matrizes em uma máquina de formação de comprimidodurante a produção. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem li-mitação, estearato de magnésio, talco, estearato de cálcio, beênato de gli-cerila, polietileno glicol (PEG), óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, ácidoesteárico e outros materiais conhecidos por aquele de habiliade comum natécnica.

Como usado aqui, o termo "aglutinante" destina-se a significaruma substância usada para causar adesão de partículas em pó em granula-ções. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, acácia,ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, poli(vinilpirrolidona), açúcarcomprimível (por exemplo, NuTab), etilcelulose, gelatina, glicose líquida,metilcelulose, povidona e amido pregelatinizado θ outros materiais conheci-dos por aquele de habiliade comum na técnica.

Algutinantes exemplares incluem acácia, tragacanto, gelatina,amido, materiais de celulose tais como metil celulose e carbóxi metil celulo-se de sódio, ácidos algínicos e seus sais, polietileno glicol, goma guar, po-lissacarídeo, bentonitas, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (PLU-RONIC(TM) F68, PLURONIC(TM) F 127), colágeno, albumina, gelatina, ce-lulósicos em solventes não aquosos, suas combinações e similares. Otheraglutinantes incluem, por exemplo, polipropileno glicol, copolímero de polio-xietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de sorbitano de polietileno,polióxido de etileno, suas combinações e outros materiais conhecidos poraquele de habiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "agente antiespuma" destina-se asignificar um composto ou compostos que previne(m) ou reduz(em) a quan-tidade de espuma que forma sobre a superfície da composição de enchi-mento. Adequados agente antiespumas incluem a título de exemplo e semlimitação, dimeticona, SIMETICONA, octoxinol e outros conhecidos por a-queles de habilidade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "agente de tamponamento" destina-se a significar um composto usado para resistir uma mudança em pH nadiluição ou adição de ácido ou álcali. Tais compostos incluem, a título deexemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, ace-tato de sódio monobásico e citrato de sódio anidro e se desidratam e outrostais materiais conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "diluente" ou "material de enchimen-to" destina-se a significar substâncias inertes usadas como materiais de en-chimento para criar a massa desejada, propriedades de fluxo, e característi-cas de compressão na preparação de comprimidos e cápsulas. Tais com-postos incluem, a título de exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibá-sico, caulim, lactose, sacarose, manitol, celulose microcristalina, celuloseem pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, e amido e outros materiaisconhecidos por aquele de habiliade comum na técnica.Como usado aqui, o termo "excipiente de compressão direta"destina-se a significar um composto usado em formulações de comprimidode compressão direta. Tais compostos incluem, a título de exemplo e semlimitação, fosfato de cálcio dibásico (por exemplo, Ditab) e outros materiaisconhecidos por aquele de habiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "agente de deslizamento" destina-sea significar um agente usado nas formulações de comprimido e de cápsulapara promover escoabilidade da granulação. Tais compostos incluem, a títu-lo de exemplo e sem limitação, sílica coloidal, amido de milho, talco, silicatode cálcio, silicato de magnésio, silício coloidal, hidrogel de silício e outrosmateriais conhecidos por aquele de habiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "lubricante" destina-se a significaruma substância usada nas presentes formulações para reduzir fricção du-rante a compressão ou outro processamento. Tais compostos incluem, atítulo de exemplo e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magné-sio, óleo mineral, ácido esteárico, e estearato de zinco e outros materiaisconhecidos por aquele de habiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "opaquant" destina-se a significar umcomposto usado para tornar um revestimento de comprimido ou de cápsulaopaco. Pode ser usado sozinho ou em combinação com um colorante. Taiscompostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, titanium dioxide,talco e outros materiais conhecidos por aquele de habiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "desintegrane" destina-se a significarum composto usado êm formas de dosagem sólidas para promover o rom-pimento da massa sólida em partículas menores que são mais rapidamentedispersas ou dissolvidas. Desintegrantes exemplares incluem, a título deexemplo e sem limitação, amidos tais como amido de milho, amido de bata-ta, seus amidos pregelatinizados e amidos modificados, adoçantes, argilas,tais como bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel), carboxi-metilcelulose cálcica, poliacrilina de celulose potássica (por exemplo, Am-berlite), alginatos, amido glicolato de sódio, gomas tais como ágar, guar,alfarroba, caraia, pectina, tragacanto; crospovidona e outros materiais co-nhecidos por aquele de habiliade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "preservativo" destina-se a significarum composto usado para prevenir o crescimento de microorganismos. Taiscompostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, cloreto de benzal-cônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, cloreto decetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico,acetato de fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloreto de picolínio de mi-ristilgama, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio,propionato de sódio, ácido sórbico, timol, e metila, etila, propila, ou butil pa-rabenos e outros conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "agente de polimento" destina-se asignificar um composto usado para conferir brilho à superfície de formas dedosagem. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, ce-ra de carnaúba, cera branca, suas combinações e outros tais materiais co-nhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "colorante" destina-se a significar umcomposto usado para conferir color a preparações farmacêuticas. Tais com-postos incluem, a título de exemplo e sem limitação, FD&C Vermelho nQ 3,FD&C Vermelho ne 20, FD&C Amarelo ns 6, FD&C Azul ns 2, FD&C Verdens 5, FD&C Laranja ne 5, FD&C Vermelho nô 8, caramelo, e óxido de ferro(preto, vermelho, amarelo), outros corantes da FD&C e agentes de colora-ção naturais tais como extrato de pelo de uva, pó vermelho de beterraba,beta-caroteno, anato, carmim, turmérico, paprica, suas combinações e ou-tros tais materiais conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "flavorizante" destina-se a significarum composto usado para conferir um sabor agradável e freqüentementeodor a uma preparação farmacêutica. Flavorizantes ou agentes flavorizantesexemplares incluem óleos de sabor sintéticos e óleos aromáticos e/ou natu-rais aromatizantes, extratos oriundo de plantas, folhas, flores, frutas e assimpor diante e suas combinações. Esses podem também incluir óleo de cane-la, óleo de gaultéria, óleos de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de louro,óleo de erva-doce, eucalipto, óleo da hora, óleo da folha de cedro, óleo denoz-moscada, óleo de salva, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia.Outros sabores úteis incluem baunilha, óleo cítrico, incluindo limão, laranja,uva, limão e taranja, e essências de fruta, incluindo maçã, pera, pessêgo,morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante.Sabores, que demonstraram serem particularmente úteis, incluem laranja,uva, cereja e bubble goma sabores e suas misturas comercialmente dispo-níveis. A quantidade de aromatizante pode depender de numerosos fatores,incluindo o efeito organoléptico desejado. Sabores estarão presentes emqualquer quantidade como desejada pelo técnico de habilidade comum natécnica. Sabores particularmente preferidos são os sabores de uva e cerejae sabores cítricos tal como laranja.

Como usado aqui, o termo "estabilizador" destina-se a significarum composto usado para estabilizar um agente ativo contra o processo físi-co, químico ou bioquímico que de outra maneira reduziria a atividade tera-pêutica do agente. Estabilizadores adequados incluem, a título de exemploe sem limitação, albumina, ácido siálico, creatinina, glicina e outros aminoá-cidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sódio, oxido de zinco, sacarose, gli-cose, lactose, sorbitol, manitol, glicerol, polietileno glicóis, caprilato de sódioe sacarina de sódio e outros conhecidos por aqueles de habilidade comumna técnica.

Como usado aqui, o termo "agente adoçante" destina-se a signi-ficar um composto usado para conferir adoçante a uma preparação. Taiscompostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, aspartame, dextro-se, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarose, frutose, substitutode açúcar, adoçantes artificiais, e outros tais materiais conhecidos por aque-les de habilidade comum na técnica.

Como usado aqui, o termo "modificador de tonicídade" destina-se a significar um composto ou compostos que pode(m) ser usado(s) paraajustar a tonicidade da formulação líquida. Modificadores de tonicidade ade-quados incluem glicerina, lactose, manitol, dextrose, cloreto de sódio, sulfatode sódio, sorbitol, trealose e outros conhecidos por aqueles ou de habilidadecomum na técnica.

Plastificantes podem também ser incluídos para modificar aspropriedades e características dos polímeros usadas em uma forma de do-sagem farmacêutica. Como usado aqui, o termo "plastificante" inclui todosos compostos capazes de plastificar ou amolecer um polímero ou aglutinan-te usado na invenção. O plastificante seria capaz de diminuir a temperaturade fusão or temperatura de transição vítrea (temperatura de ponto de amo-lecimento) do polímero ou do aglutinante. Plastificantes, tal como PEG debaixo peso molecular, em geral ampliaram o peso molecular médio de umpolímero em que eles estão incluídos desse modo diminuindo sua tempera-tura de transição vítrea ou ponto de amolecimento. Plastificantes tambémem geral reduzem a viscosidade de um polímero. É possível o plastificanteproverá algumas propriedades físicas particularmente vantajosas ao disposi-tivo osmótico da invenção.

Plastificantes úteis na invenção podem incluir, a título de exem-plo e sem limitação, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros, copo-límeros, óleos, moléculas orgânicas pequenas, polióis de baixo peso mole-cular tendo hidroxilas alifáticas, plastificantes de tipo éster, éteres de glicol,poli(propileno glicol), polímeros por múltiplos blocos, polímeros por blocossimples, poli(etileno glicol) de baixo peso molecular, plastificantes de citratode tipo éster, triacetina, propileno glicol e glicerina. Tais plastificantes podemtambém incluir etileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, estirenoglicol, dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol e outros compostosde poli(etileno glicol), éter de monoisopropila de monopropileno glicol, éterde monoetila de propileno glicol, éter de monoetila de etileno glicol, diéter demonoetila de etileno glicol, Iactato de sorbitol, Iactato de etila, Iactato de buti-la, glicolato de etila, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, citrato de trietila, ci-trato de trietila de acetila, citrato de tributila e glicolato de alila. Todos taisplastificantes estão comercialmente disponíveis das fontes tal como Aldrichou Sigma Chemical Co. É também contemplado e está dentro do escopo dainvenção, que uma combinação de plastificantes podem ser usados na pre-sente formulação. Os plastificantes à base de PEG estão disponíveis co-mercialmente ou podem ser produzidos por uma variedade de métodos, taiscomo descrevedos em Química de Poli (etileno glicol): Biotechnical e Bio-medical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY) cuja descrição éaqui incorporada por referência.

A composição da invenção pode ser incluída em qualquer formade dosagem. Formas de dosagem particulares incluem formas de dosagemsólidas ou líquidas. Formas de dosagem exemplares incluem comprimido,cápsula, pílula, cápsula pequena, pastilha, sachê, e outras tais formas dedosagem conhecidas pela técnico de habilidade comum na ciência farma-cêutica.

Exemplos 3 e 6 descrevem uma forma de dosagem de cápsulaexemplar. Exemplo 12 descreve uma forma de dosagem de comprimido e-xemplar.

A composição da invenção podem também incluir óleos tais co-mo óleos fixos, óleos de amendoim, óleo de gergelim, óleo de rama de al-godão, óleo de milho e óleo de oliva; ácidos graxos tais como ácido oléico,ácido esteárico e ácido isoesteárico; e ésteres de ácido graxo tais como o-Ieato de etila, miristato de isopropila, glicerídeos de ácido graxo e glicerí-deos de ácido graxo acilados. A composição pode também incluir álcool taiscomo álcool etanólico, isoproponílico, hexadecílico, glicerol e propileno gli-col; cetais de glicerol tal como 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol; éteres talcomo poli(etileno glicol) 450; hidrocarbonetos de petróleo tais como óleomineral e petrolato; água; um agente de emulsificação, agente de suspen-são, ou tensoativos farmaceutícamente adequados; ou suas misturas.

Deve ser entendido que os compostos usados na técnica daformulação farmacêutica em geral servem para uma variedade de funçõesou finalidades. Assim, se um composto chamado aqui for mencionado ape-nas uma vez ou for usado para definir mais do que um termo aqui, sua fina-lidade ou função não seria interpretada como sendo unicamente limitadaàquela(s) chamada(s) finalidade(s) ou função(ões).

Como usado aqui, o termo "oleandrina" é tomado para significartodas as formas conhecidas de oleandrina a não ser que de outra maneiraespecificado. Oleandrina pode estar presente em forma racêmica, oticamen-te pura ou oticamente enriquecida. Material de planta de Nerium oleanderpode ser obtido a partir de fornecedores de planta comerciais tal como Al-dridge Nursery, Atascosa1 Texas.

Um ou mais dos componentes da formulação podem estar pre-sentes em sua forma de sal farmaceuticamente aceitável ou de base livre.Como usado aqui, "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um com-posto que foi modificado por reação dele com um ácido quando necessáriopara formar um par ionicamente ligado. Exemplo de sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais não tóxicos convencionais formados, por exemplo,de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Sais não tóxicos adequa-dos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico,bromídrico, sulfúrico, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros conhe-cidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Os sais preparados apartir de ácidos orgânicos tais como aminoácidos, acético, propiônico, suc-cínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pa-móico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico,sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfôni-co, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e outros conhecidos por aquelesde habilidade comum na técnica. Listas de outros sais adequados são en-contrados na Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17a. ed., Mack Publi-shing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuja descrição relevante é aquiincorporada por referência.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui parareferir-se a aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de do-sagem que estão dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequa-dos para o uso em contato com tecidos de seres humanos e animais e semexcessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou qualquer outro proble-ma ou complicação, comensurável com uma razão de benefício/risco razoável.

A quantidade de oleandrina incorporada em uma dose unitáriada invenção será pelo menos uma ou mais formas de dosagem e pode serselecionada de acordo com princípios conhecidos de farmácia. Uma quanti-dade eficaz de compostos terapêutico é especificamente contemplada. Pelotermo "quantidade eficaz", é entendido que, com relação a, por exemplo,farmacêutica, uma quantidade farmaceuticamente eficaz é contemplada.

Uma quantidade farmaceuticamente eficaz é a montante ou quantidade detramadol que é suficiente para a resposta terapêutica exigida ou desejada,ou em outras palavras, a quantidade, que é suficiente para eliciar uma res-posta biológica apreciável quando, administrada a um paciente. A respostabiológica apreciável pode ocorrer como um resultado de administração dedoses unitárias únicas ou múltiplas de uma substância ativa. Uma dose uni-tária pode compreender uma ou mais formas de dosagem, tais como cápsu-las. Será entendido que o nível de dose específica para qualquer pacientedependerá de uma variedade de fatores incluindo a indicação a ser tratada,a severidade da indicação, a saúde do paciente, a idade, o sexo, o peso, adieta, a resposta farmacológica, a forma de dosagem específica empregadae outros tais fatores.

A dose desejada para a administração oral é até 5 formas dedosagem embora tão pouco quanto uma e tanto quanto dez formas de do-sagem podem ser administradas. Formas de dosagem exemplares contêm38,5 mg do extrato de SCF por forma de dosagem, para um total de de 38,5a 385 mg (1 a 10 formas de dosagem) por dose.

A oleandrina está presente na forma de dosagem em uma quan-tidade suficiente para prover um indivíduo com uma dose inicial de oleandri-na de 0,5 a 5 mg. Algumas concretizações da forma de dosagem não sãorevestidas entéricas e liberam sua carga de oleandrina dentro de um perío-do de 0,5 a 1 hora ou menos. Algumas concretizações da forma de dosa-gem são revestidas entéricas e liberam sua carga de oleandrina a jusantedo estômago, tais como a partir do jejuno, íleo, intestino delgado, e/ou intes-tino grosso (cólon). Oleandrina oriunda de formas de dosagem entericamen-te revestidas serão liberadas na circulação sistêmica no período de 2-3 hrdepois da administração oral. Com base nos dados preliminares de adminis-tração em doses de animal é antecipado que de 50 a 75% de uma doseadministrada de extrato de oleandro será oralmente biodisponível portantoprovendo de 0,25 a 0,4 mg de oleandrina por forma de dosagem. Dado umvolume de sangue médio em seres humanos adultos de 5 litros, a concen-tração no plasma de oleandrina antecipada estará na faixa de 0,05 a 2ug/ml.

A dose diária recomendada de oleandrina, presente no extratode SCF, é em geral cerca de 0,9 a 5 mg duas vezes diariamente ou cercade cada 12 horas, com uma dose máxima de cerca de 1,8 a 10 mg/dia.

Se desejado, a forma de dosagem da invenção pode ser reves-tida com um revestimento de acabamento como é comumente feito na téc-nica para prover as características de tonalidade, cor, gosta ou outras carac-terísticas estéticas. Materiais adequados para a preparação do revestimentode acabamento são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum natécnica.

O perfil de liberação in vitro de uma cápsula revestida entérica(revestida de acordo com o exemplo 6) contendo Formulação #2 ou Formu-lação #3 foi avaliada de acordo com o método de dissolução de USP paraas formas de dosagem revestidas entéricas. O perfil de dissolução é mos-trado na FIGURA 2. o método de pá de USP foi usado para a testagem dedissolução com a velocidade de pá se ajustou a 50 rpm. Nas primeiras duashoras, 750 mL de solução de ácido clorídrico a 0,1 N foram usados como omeio de dissolução. Depois de 2 horas, solução de fosfato de sódio a 250mM foi adicionada em 750 mL de solução de ácido clorídrico a 0,1 N paraajustar pH para 6,8. Os resultados indicam que menos do que 5% de fárma-co foram liberados no estágio ácido e mais do que 75% de fármaco foi libe-rados no período de uma hora após o ajuste no meio de dissolução. Em vir-tude da descrição acima e os exemplos abaixo, aquele de habilidade co-mum na técnica será capaz de praticar a invenção como reivindicada emexperimentação imprópria. O exposto acima será melhor entedido com refe-rência aos seguintes exemplos que detalham certos procedimentos para apreparação de concretizações da presente invenção. Todas as referênciasfeitas para aqueles exemplos são para as finalidades de ilustração. Os se-guintes exemplos não seriam considerados exaustivos, mas meramente i-Iustrativo de apenas algumas das muitas concretizações contempladas pelapresente invenção.

Exemplo 1

Extração de fluido supercrítico de folhas de oleandro em póMétodo A. Com dióxido de carbono.

Folhas de oleandro em pó foram preparadas por coleta, lava-gem, e secagem do material de folha de oleandro, então passando o mate-rial de folha de oleandro através de um aparelho de desidratação e tritura-ção tais como aqueles descritos nas patentes U.S. nos. 5.236.132,5.598.979, 6.517,015, e 6.715.705. O peso do material de partida usado era3,94 kg.

O material de partida foi combinado com CO2 puro a uma pres-são de 300 bar (30 MPa, 4351 psi (1 psi = 0,07 kg/cm2)) e a temperature de50°C (122°F) em um dispositivo extrator. Um total de 197 kg de CO2 foramusados, para dar uma razão de solvente para matéria-prima de 50:1. A mis-tura de CO2 e matéria-prima foi passada através de um dispositivo separa-dor, que mudou a pressão e temperatura da mistura e separou o extrato dodióxido de carbono.

O extrato (65 g) foi obtido como um material acastanhado, pe-gajoso, viscoso tendo uma fragrância agradável. A cor era provavelmentecausada por clorofila e polissacarídeos complexos.

Para uma determinação de rendiemnto exata, os tubos e sepa-rador foram enxaguados com acetona e a acetona foi evaporada para daruma adição de 9 g de extrato. A quantidade de extrato total era de 74 g.Com base no peso do material de partida, o rendimento do extrato era de1,88%.

O teor de oleandrina no extrato foi calculado usando-se croma-tografia líquida de alta pressão e espectrometria de massa a ser 560,1 mg,ou um rendimento de 0,76%.

Método B. Com mistura de dióxido de carbono e etanol

Folhas de oleandro em pó foram preparadas por coleta, lava-gem, e secagem do material de folha de oleandro, então passando o mate-rial de folha de oleandro através de um aparelho de desidratação e tritura-ção tais como aqueles descritos nas patentes U.S. nos. 5.236.132,5.598.979, 6.517.015, e 6.715.705. O peso do material de partida usado erade 3,85 kg. O material de partida foi combinado com CO2 puro e 5% de eta-nol como um modificador a uma pressão de 280 bar (28 MPa, 4061 psi (1psi = 0,07 kg/cm2)) e uma temperatura de 50°C (122°F) em um dispositivoextrator. Um total de 160 kg de CO2 e 8 kg etanol foram usados, para daruma razão de solvente para matéria-prima de 43,6 a 1. A mistura de CO2,etanol, e matéria-prima foi então passada através de um dispositivo separa-dor, que mudou a pressão e temperatura da mistura e separou o extrato dodióxido de carbono. O extrato (207 g) foi obtido depois da remoção de eta-nol como uma massa verde escura, pegajosa, viscosa obviamente contendoalguma clorofila. Com base no peso do material de partida, o rendimento doextrato era de 5,38%. O teor de oleandrina, no extrato foi calculado usando-se cromatografia líquida de alta pressão e espectrometria de massa a ser de1,89 g, ou um rendimento de 0,91 %.

Exemplo 2

Extração com água quente de folhas de oleandro em pó, (e-xemplo comparativo)

Extração com água quente é tipicamente usada para extrair ole-andrina e e outros componentes ativos das folhas de oleandro. Exemplos doprocesso de extração com água quente podem ser encontrados nas paten-tes U.S. nos. 5.135.745 e 5.869.060.

A extração com água quente foi realizada usando-se 5 g de fo-lhas de oleandro em pó. Dez volumes de água fervente (em peso do materi-al de partida de oleandro) foram adicionados às folhas de oleandro em pó ea mistura foi agitada constantemente por 6 horas. A mistura foi então filtradae o resíduo de folha foi coletado e foi extraído novamente sob as mesmascondições. Os filtrados foram combinados e foram liofilizados. A aparênciado extrato era marrom. O material de extrato pesava cerca de 1,44 g. 34,21mg do material de extrato foram dissolvidos em água e foram submetidos aanálise de teor de oleandrina usando-se cromatografia líquida de alta pres-são e espectrometria de massa. A quantidade de oleandrina foi determinadaser 3,68 mg. O rendimento de oleandrina, com na quantidade de extrato, foicalculado ser 0,26%. A Tabela 1 abaixo mostra uma comparação entre orendimento de oleandrinas para as duas extrações de dióxido de carbonosupercríticas do exemplo 1 e a extração com água quente.

Tabela 1. Comparação de rendimentos

1 - meio de extração

2- redimento de oleandrina com base no peso do extrato total

3- dióxido de carbono supercrítico: exemplo 1, método A

4- dióxido de carbono supercrítico: exemplo 1, método B

Extraction Médium Oleandrin yield based on total extract weightSupercritical Carbon Dioxide: Example 1, Method A 0.76 %Supercritical Carbon Dioxide: Example 1, Method B 0.91%Hot Water Extraction: Example 2 0.26%

Exemplo 3

Preparação de composições farmacêuticas.

Em cada um dos seguintes métodos, o extrato de SCF continha cerca de 25mg de oleandrina por grama de extrato. Método A. Sistema de fornecimentode fármaco à base de Cremophor

Os seguintes ingredientes foram providos nas quantidades indicadas.

1-nome de reagente

2- função

3- por cento da formulação (% p/p)

4-extrato de SCF

5- vitamina E

6- etanol

7- agente ativo

8- antioxidante

9- tensoativo

10- co-solvente<table>table see original document page 76</column></row><table>

Os excipientes foram dispensados prara dentro de uma jarra eforam agitados em uma agitadora New Brunswick Scientific C24KC Refrige-rated Incubator por 24 horas a 60°C para assegurar homogeneidade. Asamostras foram então puxadas e foram visualmente inspecionadas quanto asolubilização. Tanto o API quanto o restante do extrato foram totalmentedissolvidos para todas as formulaçãos depois de 24 horas.

Método B. Sistema de fornecimento de fármaco à base de Cremophor/GMOOs seguintes ingredientes foram providos nas quantidades indicadas.

1- nome de reagente

2- função

3- por cento da formulação (% p/p)

4- extrato de SCF

5- vitamina E

6- etanol

7- monooleato de glicerol

8- agente ativo

9- antioxidante

10- tensoativo

11 - co-solvente

<table>table see original document page 76</column></row><table>

O procedimento do Método A foi seguido.

Método C. Sistema de fornecimento de fármaco à base de LabrasolOs seguintes ingredientes foram providos nas quantidades indicadas.

1- nome de reagente

2- função

3- por cento da formulação (% p/p)

4- extrato de SCF

5- vitamina E

6- etanol

7- agente ativo

8- antioxidante

9- tensoativo

10- co-solvente

<table>table see original document page 77</column></row><table>

O procedimento do Método A foi seguido.

Método D. Sistema de formação de micela à base de Vitamina E-TPGSOs seguintes ingredientes foram providos nas quantidades indicadas.

1-componente

2-função

3- % em peso (p/p)

4- vitamina E

5- extrato de SCF

6- antioxidante

7- tensoativo

<table>table see original document page 77</column></row><table>

O procedimento do Método A foi seguido.Método E. Sistema de fornecimento fármaco de múltiplos componentesOs seguintes ingredientes foram providos nas quantidades indicadas.

1 - componente

2- peso (g)

3- vitamina E

4 - monooleato de glicerol

5- etanol

6- extrato de SCF

<table>table see original document page 78</column></row><table>

O procedimento do Método A foi seguido.

Exemplo 4

Ensaio de dissolução in vitro.

Método A. Estudos de varredura para identificar materiais adequados para osolubilizador

Um ensaio de varredura foi conduzido para determinar que ma-teriais pudessem ser adequados para o uso na composição líquida. Estudosde solubilidade preliminares foram realizados por preparação de misturasbinárias contendo um excipiente e o extrato de SCF. Um excipiente únicoadequado soblubiliza uma porção principal da oleandrina e outros compo-nentes se apresentam no extrato.

O extrato de SCF foi colocado no solubilizador a uma concentração de 77mg de extrato de SCF per mL de excipiente em 20 ml de frascos de cintila-ção. Depois da pesagem do solubilizador e extrato nos frascos, as amostrasforam misturadas usando-se um misturador de turbilhonamento. aquelasamostras que não entam na solução depois de serem turbilhonadas a con-dições ambiente foram aquecidas em um banho maria quente a 100°C por15 minutos, foram turbilhonadas, foram sonicadas por 10 minutos, e entãoforam reaquecidas por uns outros 15 minutos a 100°C. as amostras foramentão resfriadas para a condição ambiente por 24 horas e visualmente fo-ram inspecionadas quanto a presença de partículas.

Solventes solúveis em água exemplares incluemd: etanol, Lauroglicol 90,Pharmasolve1 Soluphor P e Triacetin. Exemplary água insoluble solvent in-cluemd: Captex 350, Captex 355, monooleato de glicerila, Migliol 810, óleode oliva, óleo de gergelim, e Softisan 645,

Tensoativos exemplares incluíam: Cremophor EL, Cremophor RH40, Geluci-re 33/01, Gelucire 43/01, Gelueire 44/14, Gelucire 50/13, labrafil M 1944,labrafil M 2125, labrasol, Iutrol L44 NF, plural oleique, span 20, span 80 eTween 80. Método B. Estudos de varredura para identificar solubilizador a-dequados para o uso na composição líquida.

Um ensaio de varredura foi conduzido para determinar que materiais pudes-sem ser adequados para o uso como um solubilizador na composição líqui-da. Um solubilizador adequado foi capaz de dissolver o extrato de SCF paraproduzir uma composição líquida clara.

Método C. Ensaio de dissolução para avaliar desempenho do solubilizador

Uma alíquota (uma a poucas gotas) de composto líquida contendo extratode SCF e solubilizador foi colocado em 200 ml de tampão de fosfato (pH6,8, 50 mM) com agitação a temperatura ambiente. A claridade da soluçãofoi então determinada.

Exemplo 5 Determinação de claridade.

Método A. Inspeção visual com o olho não auxiliado

Um frasco contendo a amostra a ser analisada foi mantido até a fonte deluz. A presença dos sólidos suspensos foi determinada visualmente.

Método B. Inspeção visual com um microscópio

Uma alíquota da composição líquida foi colocada sobre uma lâmina de mi-croscópio e foi vista sob ampliação de IOOOx. A presença dos sólidos sus-pensos foi determinada visualmente.

Exemplo 6

Preparação de cápsulas revestidas entéricas

Etapa I: Preparação de cápsula enchida com líquido

Cápsulas de gelatina dura (50 classificações, tamanho 00) foram enchidascom uma composição líquida do exemplo 3. Essas cápsulas foram manual-mente enchidas com 800 mg da formulação e foram então seladas manual-mente com uma solução de 50% de etanol/ 50% de água. A cápsulas foramentão reunidas manualmente com 22% de solução de gelatina contendo osseguintes ingredientes em uma quantidade indicada.

1 - ingrediente

2- gelatina

3- água

<table>table see original document page 80</column></row><table>

A solução de gelatina totalmente misturada e deixada inchar por1-2 horas. Depois do período de inchamento, a solução foi coberta firme-mente e foi colocada em um forno a 55°C e foi deixada liqüefazer-se. Umavez que a solução de gelatina total ficou líquida, a união foi realizada.

Usando-se um pincel de artista de ponta redonda 3/0, a soluçãode gelatina foi pintada sobre as cápsulas. Kit de ligadura provido pela Shio-nogi foi usado. Depois da ligadura, as cápsulas foram mantidas a condiçõesambiente por 12 horas para permitir que a ligadura se cure.

Etapa II: Revestimento de cápsula enchida com liquido

Uma dispersão de revestimento foi realizada a partir dos ingredientes lista-dos na tabela abaixo.

1 - ingrediente

2- % em peso

3- % de sólidos

4- sólidos (g)

5- g/carga

6-água<table>table see original document page 81</column></row><table>

Se cápsulas ligadas de acordo com Etapa I foram usadas, a dis-persão foi aplicada às cápsulas a um nível de revestimento de 20,0 mg/cm2.

As seguintes condições foram usadas para revestir as cápsulas.

1 - parâmetros

2- instalação

3- equipamento de revestimento

4- tamanho da carga

5- temp. de ar na entrada

6- temp. de ar na descarga

7- volume de ar na entrada

8- velocidade da bateia

9- velocidade da bomba

10- pressão do bocal

11 - diâmetro do bocal

12- distância da base do comprimido*

1 psi = 0,07 kg/cm2

1 polegada = 2,54 cm

<table>table see original document page 81</column></row><table>

* Bocal de spray foi ajustado de modo que tanto o bocal quanto a trajetóriade spray estivessem sob a trajetória de fluxo do ar de entrada.

Exemplo 7

Tratamento de doenças relacioanadas com a pele tais comocâncer incluindo mas não limitados a prevenção de tratamento de melano-ma, carcinoma de célula basal, e carcinoma de célula escamosa bem comoas doenças de pele inflamatórias não cancerosas incluindo mas limitadas aceratose actínica, psoríase e eczema.

O extrato de SCF é administrado a um indivíduo que sofre dedoenças de pele proliferativas malignas e não malignas tais como aquelascitadas acima. O extrato de SCF é administrado como um creme ou pomadaou contido dentro de um emplastro dérmico contendo de 0,01 mg a 10 mgde extrato de SCF por dose unitária. Ao indivíduo é administrado uma doseunitária até três vezes diariamente por um período de 1 a 14 dias ou até queas doenças de pele estejam em remissão. É esperado que tal tratamentosignificativamente reduzirá ou eliminará a inflamação e processos malignosque levam a uma progressão da doença. O indivíduo experimentaria umaredução na severidade da(s) lesão(ões) dérmica(s) e a resolução final daprópria doença dermatalógica. Doenças malignas seriam esperadas seremreduzidas em taxa de crescimento ou inibidas do aumento na severidade dadoença. Regressão real de lesões malignas estabelecidas pode ser esperada.

Exemplo 8

Prevenção doenças relacionadas com a pele tais como câncerde pele. O extrato de SCF é administrado a um indivíduo que sofre de umapredisposição para a formação de câncer de pele tais como aqueles fre-qüentemente expostos a luz ultravioleta (a partir do sol) ou carcinógenos apartir de produtos químicos. O extrato de SCF é administrado como um cre-me ou pomada ou contido dentro de um emplastro dérmico contendo de0,01 a 10 mg de extrato de SCF por dose unitária. Ao indivíduo é adminis-trado uma dose unitária até três vezes diariamente a cada momento de ex-posição a um carcinógeno que promove o evento é antecipado (exposição aluz solar). Tal administração poderia, por exemplo, ser feita como um prote-tor solar para o bloqueamento da exposição de UV da luz solar e extrato deSCF para a prevenção de indução de tumor em tecido dérmico. Seria espe-rado que tal uso do SCE em um produto dérmico bloquearia a formaçãoe/ou promoção de doença de pele maligna distúrbios de pele malignas ondea proliferação leva a piora do processo da doença (por exemplo, ceratoseactínica, psoríase e/ou eczema).

Exemplo 9

Tratamento de tumores sólidos em seres humanos ou outros animais verte-brais.

O extrato de SCF pode ser usado para tratar câncer do reto,ânus, tecidos colorretais, tecidos de cabeça e pescoço, tecidos esofageano,lung (tanto carcinomas de célula pequena quanto de célula não pequena),mama, estômago, pâncreas, próstata, fígado, rim, bexiga, uretra, tecido ova-riano, tumores carcinóides, sarcomas de osso, mesotelioma, e neoplasmsdo sistema nervoso central.

O extrato de SCF é administrado a um indivíduo que sofre dedoenças malignas sólidas tais como aquelas mencionadas acima. O extratode SCF é administrado como uma forma de dosagem oral contendo de 1 a50 mg de extrato de SCF por dose unitária. Ao indivíduo é administrado umadose unitária até duas vezes diariamente vezes diárias por um período de28 dias/ciclo de tratamento. Até três ciclos de tratamento podem ser neces-sários. O indivíduo experimentaria crescimento de tumor ou para diminuir nataxa de proliferação ou para regredir. Resolução completa do tumor podeocorrer. A terapia com extrato de SCF pode ser usado como um único agen-te ou combinada com quimioterapia citotóxica ou tratamento com radiaçãoou pode ser combinada com imunoterapia apropriada sem causando-se in-terferência imprópria com o efeito de antitumor desejado de terapia conven-cional.

Exemplo 10

Comparação de citotoxicidade de hot água extrato de Neriumoleander a um extrato de SCF produzido usando-se CO2 supercrítico emduas linhas de células de tumor de ser humano.

O potencial citotóxico de ambos os extratos são comparadosdiretamente com aquele de oleandrina. As amostras continham as mesmasquantidades de oleandrina apesar de sua concentração de oleandrina se-rem diferentes devido à concentração de oleandrina presente nos extratos.Céululas de BRO (melanoma humano) e de Panc-1 (câncer pancreáticohumano) (8 χ 13/cavidade) foram laminadas em uma placa de 96 cavidadese foram deixadas se ligarem de um dia para o outro. Fármaco ou extratosforam então adicionados às células. Depois de 72 hr de incubação, prolife-ração celular relativa (com relação a controle células não tratadas) foi avali-ada por método de manchamento de violeta cristal.

Exemplo 11

Análise de HPLC de soluções contendo oleandrina

Amostras (padrão de oleandrina, extrato de SCF e extrato com água quen-te) foram analisadas em HPLC (Águas) usando-se as seguintes condições:coluna Symmetry C18 (5,0 μηι, 150 χ 4,6 mm LD.; Águas); Fase móvel deMeOH:água = 54: 46 (v/v) e taxa de fluxo a 1,0 ml/min. Comprimento de on-da de detecção foi ajustado a 217 nm. As amostras foram preparadas pordissolução do composto ou do extrato em uma quantidade fixa de HPLCsolvent para alcançar uma concentração alvo aproximada de oleandrina.

Exemplo 11

Avaliação de atividade anti-viral de um extrato de SCF

O teste consiste da determinação da capacidade relativa de ex-trato de oleandro ou um controle positivo (AZT) para inibir a proliveração dacepa de ROJO de HIV-I em células mononucleares de sangue periférico deser humano (PBMCs). Células infectadas são expostas ao fármaco ou extra-to por 48 hr. O teste é usado para determinar a IC50 de extrato de oleandro(aquela concentração de extrato que produz uma inibição de 50% de prolife-ração viral) versus aquela concentração de extrato capaz de matar o PBMCde ser humano. Isto é, em efeito, a determinação do índice terapêutico doextrato. Isso é essencialmente a determinação de se ou não o extrato podematar HIV-1 sem matar a própria célula de PBMC.

Observaria-se uma IC50 contra a proliferação viral de cerca de5,0 ug/ml ou menos enquanto a concentração exigida para matar célulasnão teria sido alcançada mesmo a concentrações tão altas quanto 100ug/ml. Os dados obtidos sugerem que o extrato de oleandro seria útil emtermos de inibição de proliferação de HIV-1 viral contido dentro das células de PBMC.

Exemplo 12

Preparação de a comprimido compreendendo extrato de SCFUma mistura de formação de comprimido inicial de 3% de Syloid 244FP e97% de celulose microcristalina (MCC) foi misturada. Então, uma carga e-xistente preparada de acordo com o Exemplo 3 foi incorporada na misturade Syloid/MCC via granulação por via úmida. Esta mistura é marcada "Mis-tura de formação de comprimido incial) na tabela abaixo. MCC adicional foiadicionado extragranularmente para aumentar compremibilidade. Esta adi-ção à Mistura de Formação de Comprimido Inicial foi marcada como "AdiçãoExtragranular". A mistura resultante oriunda da adição extragranular era amesma composição como a "Mistura de Formação de Comprimido Final".

1 - componente

2- peso (g)

3- % em peso

4- mistura de formação de comprimido inicial

5- celulose microcristalina

6- dióxido de silício coloidal/Syloid 244FP

7- formulação do Ex. 3

Adição Extragranular

1 - componente

2- peso (g)

3- % em peso

4- mistura de classificação inicial

5- celulose microcristalina

Mistura de formação de comprimido final:

abreviada

1 - componente

2- peso (g)

3- % em peso

4- celulose microcristalina5- dióxido de silício coloidal/Syloid 244FP

6- formulação do Ex. 3

Mistura de formação de comprimido final:

detalhada

1 - componente

2- peso (g)

3- % em peso

4- celulose microcristalina

5- dióxido de silício coloidal/Syloid 244FP

6-vitamina E

7- monooleato de glicerol

8- etanol

9- extrato de SCF

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Syloid 244FP é um dióxido de silício coloidal fabricado por Grace Davison.Dióxido de silício coloidal é comumente usado para prover várias funções,tais como um adsorvente, agente de deslizamento, e desintegrande de com-primido. Syloid 244FP foi escolhido por sua capacidade de adsorver 3 vezesseu peso em óleo e por seu tamanho de partícula de 5,5 micra.

O exposto acima é uma descrição detalhada das concretizaçõesparticulares da invenção. Será apreciado que, embora concretizações espe-cíficas da invenção fossem descritas aqui para as finalidades de ilustração,várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo dainvenção. Correspondemente, a invenção não é limitada nas reivindicaçõesanexas. Todas as concretizações descritas e reivindicadas aqui podem serfeitas sem experimentação imprópria à luz da presente descrição.

Claims

1. Uma composição farmacêutica compreendendo:um extrato de fluido supercrítico de espécie de Neriurrr, e umaquantidade de solubilização de extrato de pelo menos um solubilizador.

2. A composição da reivindicação 1, em que a composição far-macêutica compreende: um extrato de fluido supercrítico de espécie de Ne-riurrr, e uma quantidade de solubilização de extrato de solubilizador compre-endendo pelo menos um componente selecionado do grupo que consisteem co-solvente solúvel (miscível) em água, co-solvente insolúvel (imiscível)em água, antioxidante, e surfactant.

3. A composição da reivindicação 2, em que a composição far-macêutica compreende: um extrato de fluido supercrítico de Nerium species;e uma quantidade de solubilização de extrato de solubilizador compreen-dendo pelo menos três componentes selecionados do grupo que consisteem co-solvente solúvel (miscível) em água, co-solvente insolúvel (imiscível)em água, antioxidante, e tensoativo.

4. A composição da reivindicação 3, em que o tensoativo é se-lecionado do grupo que consiste do agente de solubilização, agente de e-mulsificação, e uma sua combinação;

5. A composição da reivindicação 4, em que a composição far-macêutica compreende: um extrato de fluido supercrítico de espécie de Ne-riurrr, pelo menos um solvente miscível em água; pelo menos one antioxi-dante; e pelo menos one agente de solubilização.

6. A composição de qualquer uma das reivindicações de 1-4ou 5, em que a espécie de Nerium é Nerium oleander, e o extrato compre-ende oleandrina.

7. A composição da reivindicação 6, em que o pelo menos umsolvente miscível em água é selecionado do grupo que consiste em glicol,álcool, e poli(etileno glicol).

8. A composição da reivindicação 6, em que o pelo menos umagente de solubilização é um tensoativo selecionado do grupo que consisteem um tensoativo pegilado, vitamina E-TPGS, chremophor, labrasol, labrafil,poloxâmero.

9. A composição da reivindicação 6, em que o pelo menos umantioxidante é selecionado do grupo que consiste em Vitamina E, BHT1 pal-mitato de vitamina C.

10. A composição da reivindicação 6, ulteriormente compreen-dendo pelo menos um agente de emulsificação.

11. A composição da reivindicação 10, em que o pelo menos umagente de emulsificação é selecionado do grupo que consiste em VitaminaE-TPGS5 chremophor, labrafil, labrasol, poloxâmero.

12. A composição da reivindicação 10, ulteriormente compreen-dendo pelo menos um solvente imiscível em água.

13. A composição da reivindicação 12, em que o pelo menos umsolvente imiscível em água é selecionado do grupo que consiste em monoo-Ieato de glicerol, triglicerídeos, ácido oléico, e suas combinações.

14. A composição da reivindicação 6, ulteriormente compreen-dendo pelo menos um solvente imiscível em água.

15. A composição da reivindicação 13, em que o pelo menos umsolvente imiscível em água é selecionado do grupo que consiste em monoo-Ieato de glicerol, triglicerídeos, ácido oléico, e suas combinações.

16. A composição da reivindicação 6, em que a composição éanidra ou compreende apenas água endógena.

17. Uma formulação de cápsula compreendendo um revesti-mento de cápsula, e uma composição farmacêutica de acordo com qualqueruma das reivindicações acima.

18. A formulação da reivindicação 17, ulteriormente compreen-dendo um revestimento entérico exterior à e que envolve a cápsula.

19. A formulação da reivindicação 18, em que o revestimentoentérico compreende um polímero solúvel ou corrosível em água a um pH deou maior.

20. Um extrato de fluido supercrítico compreendendo oleandrina.

21. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 20, em queo extrato foi preparado por extração de fluido supercrítico de massa de plan-ta contendo oleandrina.

22. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 21, em quea extração de fluido supercrítico foi conduzida com um fluido supercríticocompreendendo dióxido de carbono.

23. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 22, em queo fluido supercrítico ultériormente compreende um modificador.

24. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 21, em quea massa de planta contendo oleandrina é da espécie Nerium ou da espécieThevetia.

25. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 24, em quea espécie Nerium é um Nerium oleander.

26. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 24, em quea espécie Thevetia é uma Thevetia nerifolia.

27. Um extrato de fluido supercrítico compreendendo um glico-sídeo cardíaco.

28. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 27, em queo extrato foi preparado por extração de fluido supercrítico de massa de plan-ta contendo glicosídeo cardíaco.

29. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 28, em quea extração de fluido supercrítico foi conduzida com um fluido supercríticocompreendendo dióxido de carbono.

30. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 29, em queo fluido supercrítico ulteriormente compreende um modificador.

31. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 27, ulterior-mente compreendendo pelo menos um outro agente farmacologicamenteativo extraível de fluido supercrítico obtido a título da extração de fluido su-percrítico.

32. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 31, em queo pelo menos um outro agente farmacologicamente ativo extraível de fluidosupercrítico contribui para a eficácia terapêutica do glicosídeo cardíacoquando o extrato é administrado a um indivíduo.

33. O extrato de fluido supercrítico da reivindicação 32, em queo pelo menos um outro agente farmacologicamente ativo extraível de fluidosupercrítico funciona aditivamente ou sinergicamente para contribuir para aeficácia terapêutica do glicosídeo cardíaco quando o extrato é administradoa um indivíduo.

34. Uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo umextrato de fluido supercrítico de acordo com qualquer uma das reivindica-ções acima.

35. Um método de tratamento de uma doença ou uma distúrbioteurapeuticamente responsável por terapia de glicosídeo cardíaco em umindivíduo que necessita, o método compreendendo a administração ao indi-víduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um extrato de fluidosupercrítico compreendendo um glicosídeo cardíaco.

36. Um método de inibição ou redução da extensão de fosforila-ção de Akt em uma célula de câncer por tratamento da cell com uma quanti-dade eficaz de extrato de fluido supercrítico compreendendo a glicosídeocardíaco.

37. Um método de aumento da expressão de pERK em uma cé-lula de câncer compreendendo tratamento da célula com uma quantidadeeficaz de extrato de fluido supercrítico compreendendo um glicosídeo cardí-aco.

38. Um método de inibição da proliferação de células de câncercompreendendo tratamento das células de câncer com uma quantidade efi-caz deextrato de fluido supercrítico compreendendo um glicosídeo cardíaco.

39. O método de qualquer uma das reivindicações de 35-37 ou 38, em que o extrato de fluido supercrítico é de uma massa de planta con-tendo glicosídeo cardíaco.

40. O método da reivindicação 39, em que o glicosídeo cardíacocompreende oleandrina.

41. O método da reivindicação 40, em que o extrato de fluidosupercrítico ulteriormente compreende pelo menos um outro agente farma-cologicamente ativo.

42. O método da reivindicação 41, em que o pelo menos um ou-tro agente farmacologicamente ativo contribui para a eficácia terapêutica doglicosídeo cardíaco quando o extrato é administrado a um indivíduo.

43. O método da reivindicação 42, em que o pelo menos um ou-tro agente farmacologicamente ativo funciona aditivamente ou sinergicamen-te para contribuir para a eficácia terapêutica do glicosídeo cardíaco quando oextrato é administrado a um indivíduo.

44. O método da reivindicação da reivindicação 39, em que amassa de planta contendo oleandrina é uma espécie Nerium ou uma espé-cie Thevetia.

45. O método da reivindicação 44, em que a espécie Nerium éum Nerium oleander.

46. O método da reivindicação 44, em que a espécie Thevetia éuma Thevetia nerifolia.

47. O método da reivindicação 44, em que o glicosídeo cardíacocompreende oleandrina.

48. O método da reivindicação 47, em que o extrato de fluidosupercrítico ulteriormente compreende pelo menos um outro agente farma-cologicamente ativo extraível de fluido supercrítico.

49. Um processo de extração de fluido supercrítico compreen-dendo:tratamento de uma massa de planta contendo glicosídeo cardí-aco com um fluido supercrítico por um período de tempo suficiente para ex-trair o glicosídeo cardíaco da massa de planta; separação da massa de plan-ta do fluido supercrítico; e remoção do fluido supercrítico desse modo for-mando um extrato de fluido supercrítico compreendendo um glicosídeo cardíaco.

50. O processo da reivindicação 49, em que o extrato ulterior-mente compreende pelo menos um outro agente farmacologicamente ativoextraível de fluido supercrítico.

51. O processo da reivindicação 50, em que o fluido supercríticocompreende dióxido de carbono.

52. O processo da reivindicação 51, em que o fluido supercríticoulteriormente compreende um modificador.

53. O processo da reivindicação 52, em que o modificador é se-lecionado do grupo que consiste em etanol, propanol, metanol, acetato deetila, acetona, e cloreto de metileno.

54. O processo da reivindicação 50, em que o pelo menos umoutro agente farmacologicamente ativo extraível de fluido supercrítico contri-bui para a eficácia terapêutica do glicosídeo cardíaco quando o extrato éadministrado a um indivíduo.

55. O método da reivindicação 54, em que o pelo menos um ou-tro agente farmacologicamente ativo extraível de fluido supercrítico funcionaaditivamente ou sinergicamente para contribuir para a eficácia terapêutica doglicosídeo cardíaco quando o extrato é administrado a um indivíduo.

56. O método da reivindicação da reivindicação 49, em que amassa de planta contendo glicosídeo cardíaco é uma espécie Nerium ouuma espécie Thevetia.

57. O método da reivindicação 56, em que a espécie Nerium éum Nerium oleander.

58. O método da reivindicação 56, em que a espécie Thevetia éuma Thevetia nerifolia.

59. O método da reivindicação 56, em que o glicosídeo cardíacocompreende oleandrina.