KR101515681B1 - 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물 - Google Patents

강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물 Download PDF

Info

Publication number
KR101515681B1
KR101515681B1 KR1020117017432A KR20117017432A KR101515681B1 KR 101515681 B1 KR101515681 B1 KR 101515681B1 KR 1020117017432 A KR1020117017432 A KR 1020117017432A KR 20117017432 A KR20117017432 A KR 20117017432A KR 101515681 B1 KR101515681 B1 KR 101515681B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
peg
extract
supercritical fluid
surfactant
composition
Prior art date
Application number
KR1020117017432A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110092360A (ko
Inventor
크란델 애딩턴
펭 장
존 제이. 코렝
Original Assignee
피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. filed Critical 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드.
Publication of KR20110092360A publication Critical patent/KR20110092360A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101515681B1 publication Critical patent/KR101515681B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/24—Apocynaceae (Dogbane family), e.g. plumeria or periwinkle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

강심성 배당체 함유 식물 매스(mass)의 초임계유체 추출물을 제공한다. 추출물은 추출물 가용화량의 가용화제를 함유하는 약제학적 조성물에 포함시킬 수 있다. 협죽도(Nerium Oleander)와 같은 강심성 배당체 함유 식물을 초임계유체 추출로 추출시 추출물 내에 올레안드린(oleandrin)이 포함된다. 추출물은 또한 하나 이상의 다른 초임계유체 추출가능한 약리학적 활성제를 함유할 수 있다. 조성물은 강심성 배당체에 치료적 반응성을 나타내는 광범위한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물{SCF EXTRACT CONTAINING CARDIAC GLYCOSIDE}
본 발명은 강심성 배당체(cardiac glycoside)를 포함하는 초임계유체(SCF) 추출물로서 존재하는 올레안드린을 포함하는 약제 제형에 관한 것이다. 제형은, 제형이 수성 환경에 놓일 때 제형 내에 적어도 강심성 배당체의 용해, 분산 또는 유화를 돕는 하나 이상의 가용화제 및 임의로 추출물의 다른 약리학적 활성 성분을 포함한다.
협죽도(Nerium oleander)는 아열대 아시아, 미국 남서부 및 지중해에 널리 분포되어 있는 관상용 식물이다. 이의 의약적 및 독성적 특성은 오래 전부터 인정되어왔다. 이는, 예를 들면, 치질, 궤양, 나병 및 독뱀에 물린 데의 치료, 및 유산 유도에 사용되어 왔다. 협죽도 추출물의 주요 성분인 올레안드린은 인간 종양 세포 성장의 강력한 억제제이다(Afaq F et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 195:361-369,2004). 올레안드린 중매된 세포 치사는 칼슘 유입, 미토콘드리아로부터의 시토크롬 C의 방출, 카스파제(caspase) 8 및 3의 단백질분해 공정, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제 분열 및 DNA 단편화와 관련이 있다.
올레안드린은 협죽도의 주요 독성 성분인 것으로 증명되었다(Newman, et al., J.Herbal Pharmacotherapy,vol.13,pp.455-463,2000). 올레안드린은 체내에 일반적으로 존재하지 않는 외인성 강심성 배당체이다. 올레안드린은 인간에게서 아폽토시스(apoptosis)를 유도하지만 쥣과 종양 세포주에서는 그렇지 않고(Pathak et al.,Anti-Cancer Drugs, vol.11,pp.455-463,2000), NF-κB의 활성화를 억제하며(Manna et al.,Cancer Res.,vol.60,pp.3838-3847,2000), 시토크롬 C의 칼슘 중매된 방출을 통해 부분적인 세포 치사를 중재한다(McConkey et al.,Cancer Res.,vol.60,pp.3807-3812,2000). 뜨거운 물 협죽도 추출물의 I상 시험은 최근에 완료되었다(Mekhail et al.,Am.Soc.Clin.Oncol.,vol.20,p.82b,2001). 협죽도 추출물은 1.2ml/m2/d의 투여량으로 안전하게 투여할 수 있다는 결론에 이르렀다. 투여량 제한 독성은 밝혀지지 않았다.
종양 세포에 선택적으로 독성인 것에 더하여, 강심성 배당체는 또한 이온화 방사선의 독성 작용에 대한 세포 반응을 향상시킬 수 있다. 체내에 내생적인 강심성 배당체인 우아베인(ouabain)은 A549 인간 폐 선암 세포의 실험실내 방사선 감수성을 향상시키는 것으로 보고되었지만 정상 인간 폐 섬유아세포의 방사선 반응을 바꾸는 데에는 효과가 없는 것으로 보고되었다(Lawrence,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,vol.15,pp.953-958,1988). 우아베인은 또한 편평상피세포 암종 및 흑색종을 포함하는 상이한 조직학 유형의 인간 종양 세포를 방사선 감수성화하는 것으로 밝혀졌다(Verheye-Dua et al.,Strahlenther.Onkol.,vol.176,pp.186-191,2000). 우아베인 유도된 방사선 감수성화의 메카니즘이 아직 충분히 설명되지 않았지만 치사량 미만의 방사선 손상으로부터의 회복 억제 및 방사선 유도된 아폽토시스의 증가는 가능성으로서 발전된다(Lawrence,2000;Verheye Dua et al.,2000; Verheye Dua et al., Strahlenther.Onkol.,vol.172,PP.156-161,1996). 강심성 배당체 올레안드린은 또한 이온화 방사선의 세포 독성 작용에 대한 세포의 감수성을 향상시키는 능력을 가지고 있다. 참고: 미국특허 제 10/957,875호(Newman, et al., Cancer Lett.Vol 185,pp.145-151,2002).
Chen 등은 문헌(Breast Cancer Research and Treatment,2006,96,1-15)에서 우아베인 및 디기탈리스와 같은 강심성 배당체가 Na+,K+-ATPase 억제제 및 ER 길항제 둘 모두로서 항유방암 약물 개발에 유용할 것이라고 제시하였다.
스미스 등은 문헌(Biochemical Biology,2000,96,1-15)에서 ANVIRZEL 및 이의 주요 강심성 배당체 성분인 올레안드린이 전립선암 세포주 PC3 및 DU145로부터 섬유아세포 성장 인자-2(FGF-2)를 억제하는 것으로 보고하였다.
뉴만 등은 문헌(J. Experimental Therapeutics and Oncology,2006,5,167-181)에서 인간 악성 흑색종 BRO 세포를 올레안드린과 함께 배양시 미토콘드리아 손상 및 세포성 GSH 풀의 손실을 중재하는 반응성 산소 종 초과산화물 음이온 라디칼의 시간 의존적 형성을 초래하는 것으로 보고하였다.
문헌(U.S. Pregnant Patent Application Publication No. 20050112059 (Newman et al.))은 올레안드린을 투여하여 암을 치료하는데 있어서 방사선요법의 향상을 기술하고 있다.
협죽도 종의 식물로부터 배당체를 추출하는 것은 전통적으로 끓는 물을 사용하여 수행하여 왔다. 협죽도로부터 활성 성분을 수득하기 위해 추출 방법으로서 끓는 물을 사용하는 과정은 많은 생성물을 생성시킨다. 이들 중에는 올레안드린, 네린 및 다른 강심성 배당체 화합물이 있다. 식물 추출물은 동물의 세포 증식성 질병의 치료에 유용하다.
ANVIRZELTM이라는 상표명으로 판매되는 협죽도의 고온수 추출에 의해 수득한 올레안드린 추출물은 시판되고 있으며 협죽도의 고온수 추출물의 농축된 형태 또는 분말 형태를 함유하고 있다. 추출물은 후세인 박사(Dr. Huseyin Ziya Ozel)가 개발한 방법에 따라 제조한다. 미국특허 제 5,135,745호는 수중에서 식물의 추출물의 제조 과정을 기술하고 있다. 식물 협죽도의 추출은 잎을 잘게 썰고 썬 잎과 식물의 줄기를 물 속에서 2~3시간 동안 요리하고 잔류물을 여과하는 과정을 포함한다. 혼합물을 다시 가열한다. 수성 추출물은 분자량이 2KD 내지 30KD인 몇몇 다당류, 올레안드린 및 올레안드리게닌(oleandrigenin), 오도로시드(odoroside) 및 네리탈로시드(neritaloside)를 함유하는 것으로 보고되었다. 다당류는 보고되기로는 산성 호모폴리갈락투로난 또는 아라비노갈락투로난을 포함한다.
뮬러(Muller) 등은 문헌(Pharmazie.(1991)Sept.46(9),657-663)에서 협죽도 물 추출물의 분석에 대한 결과를 기술하였다. 그들은 존재하는 다당류는 주로 갈락투론산이라고 보고하였다. 다른 다당류는 라마노즈, 아라비노즈 및 갈락토즈를 포함한다. 협죽도 고온수 추출물 내의 다당류의 다당류 함량 및 개별 당 조성이 또한 뉴만 등의 문헌(J. Herbal Pharmacotherapy,(2001)vol 1,pp.1-16)에 보고되어 있다.
미국특허 제 5,869,060호(Selvaraj 등에게 허여됨)는 협죽도 종 추출물 및 생산 방법에 관한 것이다. 추출물을 제조하기 위해서, 식물 재료를 물에 넣고 끓인다. 조 추출물을 식물체로부터 분리하고 여과에 의해 멸균시킨다. 생성된 추출물은 동결시켜 분말로 만들 수 있다.
미국특허 제 6,565,897호(U.S. Patent Publication No.20020114852 and PCT International Publication No.WO 2000/016793 (Selvaraj et al))는 사실상 멸균 추출물의 제조를 위한 고온수 추출 공정을 기술하고 있다.
에르데모글루(Erdemoglu) 등의 문헌(J. Ethnopharmacol .(2003) Nov.89(1),123-129)은 협죽도를 포함하는 식물의 항침해수용 및 항염증 활성에 기초하는 이들의 수성 및 에탄올 추출물의 비교 결과를 기술하고 있다.
협죽도의 유기 용매 추출물은 또한 아돔(Adome) 등의 문헌(Afr.Health Sci.(2003) Aug.3(2),77-86;ethanolic extract), 엘-사즐리(el-Shazly) 등의 문헌(J.Egypt Soc.Parasitol.(1996),Aug.26(2),461-473;ethanolic extract), 베굼(Begum) 등의 문헌(Phytochemistry(1999)Feb.50(3),435-438; methanolic extract), 지아(Zia) 등의 문헌(J.Ethnopharmacol.(1995)Nov.49(1),33-39; methanolic extract) 및 블라젠코(Vlasenko) 등의 문헌(Farmatsia.(1972)Sept.Oct.21(5),46-47;alcoholic extract)에도 기술되어 있다.
초임계유체 추출물은 특정 화합물을 선택적으로 추출하기 위한 초임계유체의 사용을 포함한다. 초임계유체는 대기 상태의 액체 또는 기체이지만 이의 임계 압력을 초과해서 압축하고 이의 임계 온도를 초과해서 가열시 초임계 상태가 된다. 초임계유체는 이의 초임계 영역에서 용해력이 향상된다. 초임계유체는 기체와 액체 사이의 특성을 나타내며 기체 또는 액체 상태에서 잘 용해되지 않거나 전혀 용해되지 않을 수 있는 화합물을 용해시키는 능력이 있다. 초임계유체는 이들 화합물의 용해에 이상적인데 그것은 초임계유체가 고밀도에서 높은 용해력을 가지며 압력과 온도가 변했을 때 저밀도에서 유체로부터 화합물의 분별 및 분리 능력이 우수하기 때문이다. 식품 가공 산업에서 초임계 이산화탄소 추출을 사용하는 일반적인 과정은 라벤토스(Raventos) 등의 문헌(M.Raventos, et al.,Application and Possibilities of Supercritical CO2 Extraction in Food Processing Industry:An Overview,Food Sci . Tech . Int.Vol8(5)(2002)269-284)에 기술되어 있는데 이의 전체 내용을 참고로 여기에 기재하였다.
문헌(U.S.Pregnant Patent Application Publication No. 20040247660 to Singh et al.)에는 암 치료에 사용하기 위한 올레안드린의 단백질 안정화된 리포좀 제형의 제조 방법이 기술되어 있다.
다른 문헌(U.S.Pregnant Patent Application Publication No. 20050026849 to Singh et al.)에는 시클로덱스트린을 함유하는 올레안드린의 수용성 제형이 기술되어 있다. 상기 문헌은 올레안드린의 시클로덱스트린 착체를 함유하는 고체 충전된 캡슐의 제조를 제시하고 있다. 올레안드린은 고온수 추출물 또는 화학적 실체로서 제공되며 이어서 시클로덱스트린으로 처리하여 착체를 형성시킨다.
또 다른 문헌(U.S.Pregnant Patent Application Publication No. 20040082521 to Singh et al.)에는 고온수 추출물로부터의 올레안드린의 단백질 안정화된 나노입자 제형의 제조가 기술되어 있다. 나노입자는 리포좀 혼합물을 형성시킨 후 유기 용매를 증발시킨 제형으로부터 제조한다.
따라서 식물 재료로부터 올레안드린의 상대적 함량을 높이는 방법은 보증된다. 협죽도의 고온수 추출물이 올레안드린 및 관련된 강심성 배당체를 비교적 낮은 수율로 제공할 수 있지만 올레안드린을 포함하는 강심성 배당체의 농축된 형태를 수득하는 개선된 방법이 필요하다.
올레안드린은 산에 취약하고 경구 투여시 물질을 산 분해되기 쉽게 하는 락톤 고리를 함유하기 때문에, 용액 중에 산 종이 최소화되도록 보장하기 위해서 액체 제형 제조시 주의를 기울여야 한다.
공지된 기술의 어떤 것도 협죽도 종, 특히 협죽도의 추출물을 포함하는 약제 제형을 기술하고 있지 않다. 선행 기술은 올레안드린과 같은 강심성 배당체를 포함하는 초임계유체 추출물을 기술하거나 제시하지 못하고 있다. 다양한 질병 및 장애를 치료하기 위한 협죽도 종의 추출물의 성분을 적합하게 전달하기 위한 더 많은 투여 형태를 제공할 필요가 있다. 또한 식물 재료로부터 추출에 의해 강심성 배당체를 수득하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
본 발명은 본 기술 분야에 내재하는 단점을 일부 또는 전부 극복하는 방법을 추구한다. 본 발명은 강심성 배당체를 포함하는 초임계유체(SCF) 추출물을 제공한다. 추출물은 강심성 배당체 함유 식물 매스(plant mass)의 초임계유체 추출에 의해 수득할 수 있다. 식물 매스는 협죽도 종 또는 테베티아 종 식물 매스일 수 있다. 특정 종은 협죽 및 테베티아 네리폴리아(Thevetia nerfolia)를 포함한다. 초임계유체 추출물은 추출물이 환자에게 투여될 때 강심성 배당체의 치료 효능에 기여하는 하나 이상의 약리 활성제를 포함할 수 있다. 이는 치료 효능에 부가적으로 또는 상승적으로 기여할 수 있다.
본 발명은 또한 강심성 배당체를 함유하는 SCF 추출물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 양태는 협죽도 종, 예를 들면, 협죽도 또는 테베티아 종, 예를 들면, 테베티아 네리폴리아와 같은 협죽도 식물의 추출물을 포함한다. 추출물은 본 명세서에 기술한 방법 또는 여기에 전체 내용을 참고로 기재하는 씨. 아딩턴(C. Addington) 명의의 2005년 7월 28일자 출원되어 현재 계류 중인 미국특허출원 제 60/653,210호 및 씨. 아딩턴 명의의 2005년 7월 28일자 출원되어 현재 계류 중인 미국특허출원 제 11/191,650호에 기재된 방법에 의해 식물 매스의 건조된 분말과 같은 식물 재료의 초임계유체 이산화탄소 추출물에 의해 제조한다. 초임계유체 추출은 식물 매스로부터 목적하는 화합물의 추출을 향상시키기 위해서 개질제의 존재하에서 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 강심성 배당체 함유 식물 매스의 초임계유체 추출 방법을 제공한다. 방법은 강심성 배당체 함유 식물 매스를 초임계유체로 식물 매스로부터 강심성 배당체를 추출하기에 충분한 시간 동안 처리하는 단계, 초임계유체로부터식물 매스를 분리하는 단계 및 초임계유체를 제거함으로써 강심성 배당체를 포함하는 초임계유체 추출물을 형성시키는 단계를 포함한다.
초임계유체는 개질제를 추가로 포함할 수 있다. 초임계유체 추출물은 강심성 배당체 외에 하나 이상의 다른 약리 활성제를 포함할 수 있다. 다른 약리 활성제는 추출물이 환자에게 투여될 때 강심성 배당체의 치료 효능에 기여할 수 있다. 다른 활성제는 강심성 배당체의 치료 효능에 기여시 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 강심성 배당체 함유 식물 매스는 협죽도 종 또는 테베티아 종을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 이의 투여 형태의 장점은 추출물의 전부 또는 적어도 대부분의 용액이 경구 투여 후 수성 환경에 놓일 때 성분의 모든 것이 용해, 유화 또는 분산되도록 하는 이의 능력이다. 가용화, 분산 또는 유화는 조성물에 사용된 부형제의 조합에 의존하는 간단한 용해, 마이셀(micelle) 형성 또는 자가 유화의 결과일 수 있다. 몇몇 양태에서, 초임계유체의 가용화는 pH 의존적이지 않다. 또 다른 장점은 초임계유체 추출물을 포함하는 약제 액체 조성물 중에서의 추출물 성분의 모든 것의 사실상 완전한 용해이다.
일부 양태에서 제형은 수용성 (혼화성) 조용매, 수불용성 (불혼화성) 조용매, 계면활성제, 항산화제, 킬레이트화제, 흡수 증강제 및 초임계유체 추출물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2종 이상의 물질의 조합을 포함한다.
본 발명의 양태의 하나로서 협죽도 식물 매스의 초임계유체 추출물 및 추출물 가용화량의 1종 이상의 가용화제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에서, 협죽도 식물 매스는 협죽도와 같은 협죽도 종 또는 테베티아 네리폴리아(황색 협죽도라고도 함)와 같은 테베티아 종을 포함한다. 협죽도 식물 매스는 강심성 배당체 함유 식물 매스이다. 강심성 배당체는 올레안드린일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서 캡슐 쉘 및 본 명세서에 기술한 약제 조성물을 포함하는 캡슐 제형을 제공한다. 일부 양태에서, 캡슐 제형은 캡슐 쉘, 협죽도 종의 초임계유체 추출물에 의해 수득된 올레안드린 추출물 및 추출물 가용화량의 1 종 이상의 가용화제를 포함한다.
캡슐 제형은 고체, 액체 또는 반고체일 수 있다. 가용화제는 단일 성분 또는 2종, 3종, 4종, 5종 또는 그 이상의 성분의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 수용성 (혼화성) 조용매, 수불용성 (불혼화성) 조용매, 계면활성제 및 항산화제로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일부 양태는 초임계유체 추출물 및 1종 이상의 수혼화성 용매, 1종 이상의 항산화제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함한다.
가용화제는 적어도 단일 가용화제일 수 있지만 a) 계면활성제 및 수혼화성 용매, b) 계면활성제 및 수불혼화성 용매, c) 계면활성제, 항산화제 d) 계면활성제, 항산화제 및 수혼화성 용매, e) 계면활성제, 항산화제 및 수불혼화성 용매, f) 계면활성제, 수혼화성 용매 및 수불혼화성 용매 또는 g) 계면활성제, 항산화제, 수혼화성 용매 및 수불혼화성 용매의 조합과 같은 물질의 조합일 수 있다.
조성물은 임의로 a) 1종 이상의 액체 담체, b) 1종 이상의 유화제, c) 1종 이상의 분산제, e) 1종 이상의 부형제 또는 f) 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 수혼화성 용매는 저분자량(6000 미만) PEG, 글리콜 또는 알콜이다. 일부 양태에서, 계면활성제는 페그화된 계면활성제로서 이는 폴리(에틸렌 글리콜) 작용기를 포함하는 계면활성제를 의미한다.
경구 투여 또는 수용액에 노출하기 전에 본 발명의 일부 양태는 청명했으며, 다른 것은 현탁액이었다. 본 발명의 일부 양태는 경구 투여 후 위장(GI)관 내에서 또는 수성 매질 속에서 유탁액, 마이셀성 분산액, 고체 분산액을 형성한다.
본 발명의 투여 형태는 환자에게 경구 투여하기에 적합화되어 있으며 올레안드린과 같은 강심성 배당체에 치료적으로 반응하는 악성 신생물성 질환, 암, 종양, 바이러스 감염 및 다른 증상, 장애 또는 증후군의 치료에 적합하다. 본 명세서에서 "환자"란 포유동물, 예를 들면, 고양이, 개 , 쥐, 기니 피그, 말, 소, 양 및 사람과 같은 온혈동물을 의미한다. 실시예 7 내지 실시예 9는 본 발명의 초임계유체 추출물로 다양한 장애를 치료하는 과정을 예시한다. 직장, 항문, 결장 조직, 두부 및 경부 조직, 식도, 폐 (비소세포 및 소세포 암종 둘 모두), 융방, 위, 췌장, 전립선, 간, 신장, 방광, 수뇨관, 자궁 조직, 암양종 종양, 골육종, 중피종 및 중추신경계의 신생물의 암은 초임계유체 추출물로 치료할 수 있다.
액체 조성물의 일부 양태는 무수성이거나 물을 전혀 첨가하지 않은 것이다. 조성물은 이의 성분 내에 이미 존재하는 하나 이상의 내인성 물을 함유할 수 있다. 다르게는, 조성물은 이의 별도 성분으로서 첨가한 물을 함유할 수 있다.
추출 공정은 현재 계류 중인 특허 문헌(U.S. provisional application serial No.60/653,210 filed February 15,2005 in the name of Addington or U.S. application serial No. 11/340,016 filed January 26,2006 in the name of Addington,본 명세서에 참고로 전부 기재)에 기술되어 있는 방법에 따라 제조한 협죽도 잎의 건조 분말에 대해 수행할 수 있다.
협죽도 잎을 가공하는 방법의 중요 요소는 특허받은 세분 및 탈수 시스템 및 수분을 추출하고 식물 입자를 크기별로 분리하기 위한 공기 와동을 이용하는 방법의 사용이다. 적합한 세분 및 탈수 시스템은 본 명세서에 참고로 기재하는 프랭크 로울리 2세(Frank Rowley,Jr.)의 미국특허 제 5,236,132호, 제 5,598,979호, 제 6,517,015호 및 제 6,715,705호에 기재되어 있다. 일반적으로, 협죽도를 가공하는 방법은 적합한 잎과 줄기를 수집하고, 수집한 식물 재료를 세척한 다음, 잎과 줄기를 말리고, 잎을 수분을 추출하고 식물 입자를 크기별로 분리하기 위해 공기 와동을 사용하는 장치를 통과시키는 과정을 포함한다. 큰 입자는 재가공하거나 조 재료로서 사용할 수 있다. 가장 작은 입자는 미세한 협죽도 먼지로서, 이는 올레안드린 및 다른 약리 활성 성분을 추출하기 위해 추가 추출한다.
초임계유체는 기체를 이의 임계 온도를 초과하여 가열하거나 기체를 이의 임계 압력을 초과하여 압축함으로써 생산한다. 초임계유체 추출은 추출 및 분리라는 적어도 두 단계를 포함한다. 대표적인 초임계유체 추출기는 이동상, 통상 CO2의 탱크, 기체를 가압하기 위한 펌프, 추출 용기를 담는 오븐, 추출 라인에서 고압을 유지하기 위한 제한 장치 및 포착 용기를 포함한다. 분석물(analyte)은 용질 함유 초임계유체가 빈 바이알내로, 용매를 통해 또는 고체 흡착 물질상에 감압되게 하여 포착한다. 추출은 동적, 정적 또는 이들의 조합 모드로 수행한다. 동적 추출에서 초임계유체는 추출 용기에서 샘플을 통해 연속적으로 흘러 제한 장치를 지나 포착 용기에 도달한다. 정적 모드에서는 초임계유체가 제한 장치를 지나포착 용기에 도달하기 전에 일정 시간 동안 추출 용기를 담은 루프 내에서 순환된다. 조합 모드에서는 정적 추출을 일정 시간 동안 수행한 후 동적 추출을 수행한다.
일반적으로, 출발 물질은 특정 압력 및 온도에서 초임계유체와 함께 추출기 장치에 넣어 식물 재료로부터 목적하는 화합물을 추출한다. 추출 후, 유체 및 화합물을 압력 및 온도를 바꾸는 분리기를 통과시킴으로써 초임계유체의 분해력을 감소시키고 용해된 화합물을 분리 및 분별한다.
초임계유체 추출물은 협죽도 식물 출발 물질을 화학적 개질제의 존재 또는 부재하에 초임계 압력 또는 온도에서 이산화탄소와 혼합한 다음, 혼합물의 압력 및 온도를 감소시키고 추출물을 분리함으로써 제조한다. 추출물은 혼합물의 압력 및 온도가 감소되면서 분리된다. 출발 물질로서 분말 협죽도 잎을 사용하는 것이 바람직하다. 분말 잎 입자는 초대량의 표면 양 및 내부 잎 면적이 추출 공정에 노출되는 것을 보장한다. 이는 현재 이용가능한 추출 방법에 비해 추출물로부터 회수되는 활성 성분의 양을 증가시킨다. 하기 표는 초임계유체 추출 용매로서 사용될 수 있는 상이한 용매 및 이의 상응하는 임계 온도 및 임계 압력을 포함한다.
Figure 112015006371210-pat00001
이산화탄소는 협죽도 식물로부터 활성 성분을 추출하기 위한 바람직한 초임계유체이다. 이의 임계 온도는 31.06℃이고, 이의 임계 압력은 73.83 bar이며 이의 임계 밀도는 0.460g/cm3이다. 그러나, 다른 화합물 또는 이들의 혼합물도 올레안드린을 추출하기 위한 초임계유체 추출 방법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
일부 양태에서, 조용매 또는 개질제가 초임계유체에 포함된다. 개질제는 일반적으로 초임계유체와 추출되는 화합물 사이의 휘발도를 지니며 초임계유체와 혼화성이어야 한다. 비한정적 예로서 개질제는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 물, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다(상기 표 참조). 협죽도 식물로부터 약리 활성 성분을 추출하기 위해서는 에탄올이 특히 바람직한 개질제이다. 바이오매스 물질 kg당 용매 55kg이 바람직한 비이지만 바이오매스 kg당 에탄올 용매 35 내지 75kg의 비가 사용될 수 있다. 협죽도로부터 올레안드린의 추출을 위한 대표적인 초임게유체 추출 방법은 다음과 같이 또는 실시예1에 따라 수행될 수 있다. 출발 세분 식물 재료는 추출기 장치 내에서 이산화탄소와 합쳐진다. 순수한 이산화탄소 또는 이와 하나 이상의 개질제와의 혼합물을 초임계 용매로서 사용한다. 추출은 약 280 bar 또는 약 270 내지 320 bar의 압력 및 약 50℃ 또는 약 40 내지 60℃의 온도에서 수행한다. 출발 물질 원료에 대한 용매의 비는 용매와 원료의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 50:1 또는 약 45:1 내지 60:1이다.
또 다른 대표적인 추출 공정에서, 개질제로서 에탄올을 추가로 포함하는 초임계 이산화탄소는 추출기 장치 내의 출발 식물 물질에 첨가한다(실시예 1 참조). 추출은 약 280 bar(또는 약 270 내지 320bar)의 압력 및 약 50℃ 또는 약 40 내지 60℃의 온도에서 수행한다. 출발 물질 원료에 대한 용매 및 개질제의 비는 용매와 개질제 및 원료의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 40 내지 약 45:1이다.
추출에 이어 분리를 수행한다. 일부 대표적인 양태에서, 초임계 용매는 개질제 존재 또는 부재하에서 용해된 출발 물질과 함께 활성 성분을 함유하는 추출물이 분리되어 회수될 때 까지 용매 혼합물의 압력과 온도를 감소시키는 분리 장치를 통과한다.
추출물은 올레안드린 또는 다른 강심성 배당체와 같은 약리 활성 화합물, 다당류 및 다른 식물 재료의 혼합물이다. 초임계유체 공정으로 수득한 올레안드린 풍부 추출물은 주위 온도에서 사실상 수불용성의 점성 반고체이다. 초임계유체 추출물은 다양한 상이한 범위의 수 용해도를 지닌 많은 다른 성분을 포함한다. 초임계유체 공정으로 수득한 올레안드린 추출물은 중량 기준으로 0.9 내지 2.5%의 올레안드린을 함유한다. 다양한 양의 올레안드린을 포함하는 초임계유체 추출물은을 수득한다. 하나의 양태에서 초임계유체 추출물은 약 2중량%의 올레안드린을 포함한다. 점성 반고체 추출물의 나머지는 수불용성 셀룰로즈 물질로 구성된다. 다당류 성분은 올레안드린과는 용해도가 다르다. 고온수 추출물은 초임계유체 추출물과는 특성이 다르고 조성도 다르다. 초임계유체 추출물은 고온수 추출물보다 올레안드린 농도가 3-10배 높다. 이는 HPLC 뿐만 아니라 LC/MS/MS(tandem mass spectrometry) 분석에 의해서도 확인된다.
선행 기술의 고온수 추출물을 본 발명의 초임계유체 추출물과 비교한다. 도1A는 선행 기술의 고온수 추출물 각각에 대한 HPLC 크로마토그램을 나타내고 도1B는 본 발명의 추출물 각각에 대한 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 분석은 실시예 11에 기술된 대로 수행한다. 17.6분에서의 피크는 올레아시드(oleaside) A로 확인되었다. 29.9분에서의 피크는 올레안드린으로서 확인되었다. 크로마토그램은 HPLC 완충액 ml당 추출물 10mg의 농도로 추출물의 샘플을 주입하여 수득한다. 고온수 추출물에 대한 자료는 30μl 주입 용량을 사용하여 수득하고 초임계유체에 대한 자료는 10μl 주입 용량을 사용하여 수득한다. 샘플 분석은 다음과 같다:
Figure 112015006371210-pat00002
두 추출물은 이들의 올레안드린, 올레아시드 A의 농도, 조성 및 본 명세서에서 확인되지 않은 이들의 각종 다른 성분에 있어서 사실상 다르다. 올레안드린의 농도는 초임계 CO2 추출 방법으로 인해 15배 증가한다. 잠재적 임상 처리 이점으로서, 유사한 활성 및 효능을 얻기 위해 고온수 추출물에 비해 훨씬 적은 양의 초임계 CO2 추출물이 필요할 것이다. 결과로서, 초임계 CO2 추출물은 최대 치료 효능을 제공하며 유사한 치료 효과를 얻기 위해 고온수 추출물의 고 투여량 단점을 극복할 것으로 기대된다.
추출물은 또한 몇몇 종양 세포주(실시예 10)에 대한 효능에 의해 결정되는 상대 성능에서 다르다. 동일한 양의 올레안드린을 함유하도록 올레안드린 함유 샘플을 제조하였지만 각 샘플의 올레안드린 농도는 추출물의 농도의 차이로 인해서 달라진다. 수득한 자료는 아래 표에 요약한다.
Figure 112015006371210-pat00003
*시험 화합물의 IC50은 이들 추출물에서 올레안드린 μM로서 제시하였다. 즉, 자료는 비처리 세포에 비해 종양 세포 성장 또는 증식을 50% 억제하는데 필요한 유리 화학물질로서 또는 추출물의 일부로서의 올레안드린의 농도를 나타낸다.
상기 표에서 보듯이, 초임계 이산화탄소의 IC50 값은 Panc-1 및 BRO 세포에서 올레안드린 단독의 50%에 지나지 않는데, 이는 협죽도의 초임계 이산화탄소 추출물이 Panc-1 또는 BRO 세포의 성장을 억제하는데 있어서 올레안드린 단독보다 2배 이상 강하다는 것을 암시한다. 이에 비해 고온수 추출물은 시험한 3종의 실체에서 가장 약하다. 자료는 추출물과 올레안드린에 의한 인간 종양 세포주에 대한 세포독성을 보여주는데, 상대 효능은 다음과 같다: 초임계 이산화탄소 추출물> 올레안드린> 고온수 추출물. 이들 자료는 초임계 이산화탄소 추출물의 세포독성은 아마도 올레안드린에 더하여 초임계유체 추출물의 하나 이상의 다른 약리 활성 성분의 존재로 인한 것이며 초임계 이산화탄소 추출물의 효능은 고온수 추출물의 효능보다 훨씬 높다(7.4배)는 것을 의미한다. 자료는 고온수 추출물 및 올레안드린 단독에 비해서도 초임계 추출물의 효능이 사실상 개선되었음을 증명한다. 효능의 개선은 초임계유체 추출물에서 올레안드린의 증가된 농도만을 기준으로 수득할 수 있는 예상 개선 수준을 초과한다.
Akt로 알려진 세린/트레오닌 키나제의 인산화는 종양 세포의 생존 능력을 향상시킨다. Akt의 활성 증가는 통상 고사에 의한 치사를 겪는 종양 세포의 생존을 촉진한다. 또한, pAkt는 세포 증식, 맥관 형성, 게놈 불안정성 및 세포 침입 및 이동에 관련된다(Yoeli-Lerner M and Toker A.Akt/PKB Signaling in Canceer.Cell Cycle 5:603-605,2006). 이들 반응은 모두 개시와 진행에 기여한다. 암에서 Akt 시그널링의 중요성의 증거는 광범위한 인간 종양에서의 Akt의 과발현 및 (인산화를 통한)과활성화를 탐지하는 연구에서 나왔으며, 이는 종종 불량한 에후와 관련된다. 인간 췌장암(Panc-1) 세포에서의 결정적인 세포 시그널링 단백질에 대한 고온수 및 초임계유체 추출물의 상대 활성도 비교하였다.자료(도3)는 단백질 키나제 Akt의 활성 감소(인산화된 형태 pAkt의 발현에서의 농도 의존 감소) 및 MAPK/ERK(미토겐 활성화된 단백질 키나제/세포외 시그널 조절된 키나제) 경로의 활성 증가(인산화된 형태 pERK에서의 농도 의존 증가)를 증명한다. 올레안드린 및 초임계 이산화탄소 추출물 둘 다 PI3 키나제를 억제할 수 있어서 Panc-1 세포에서의 Akt의 인산화를 감소시키는 반면, 고온수 추출물은 이 활성을 보이지 않는다. 추가로, pERK의 발현은 올레안드린 또는 초임계 이산화탄소 추출물로 처리한 세포에서 급격하게 증가하지만 고온수 추출물로 처리한 세포에서는 그렇지 않다. 초임계 이산화탄소 추출물이 pAkt 발현을 억제하는 상대 능력은 협죽도의 고온수 추출물 또는 올레안드린 보다 훨씬 높다. 인-Akt가 암 세포 생존 및 암 세포에 대한 증가된 약물 및 방사선 내성과 관게된다는 것을 고려할 때, pAKT의 억제는 암 세포의 증식을 억제할 것이다. 따라서, 이들 결과는 초임계 이산화탄소 추출물이 pAKT의 발현을 억제하고 pERK의 발현을 증가시킴으로써 Panc-1 세포의 증식을 억제하는 메카니즘과 아주 유사하지만, 이 효과는 올레안드린 단독보다는 훨씬 강력하다는 것을 제시한다. 본 발명자들은 고온수 추출물로 처리한 세포에서는 유사한 변화를 관찰하지 못했다. 따라서, 본 발명은 세포를 유효량의 초임계유체 추출물로 처리함으로써 암 세포에서의 Akt 증식 한도를 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 추출물의 유효량은 적어도 5nM에 상당하는 양을 함유하는 양이지만 5 내지 505nM가 유용한 것으로 고려된다. 이러한 초임계유체 추출물의 농도는 종양 세포 증식뿐만 아니라 종양 세포 이동 및 전이의 억제 면에서 유용할 것이다. 또한, pAkt의 억제는 고사를 방지하며, 따라서, 성장하는 종양에 대한 혈관의 형성 및 영양 공급을 억제함으로써 종양 세포 증식을 막는다.
본 발명은 또한 암 세포를 본 발명의 유효량의 초임계유체 추출물로 처리함으로써 암 세포에서 pERK(세포외 시그널 조절된 키나제; ERK)의 발현을 강화하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 유효량의 추출물은 5nM 이상이지만 5nM 내지 50nM의 범위가 유용한 것으로 고려된다. 인산화를 통한 ERK의 활성화는 자가소화작용 종양 세포 사멸의 유도에 필요하며 또한 세포 사이클 저지(종양 세포의 증식 억제)에 관련된 단백질인 p21을 유도한다.
본 발명은 또한 본 발명의 유효량의 초임계유체 추출물로 암 세포를 처리함으로써 암 세포의증식을 억제하는 방법을 제공한다.
올레안드린, 고온수 추출물 및 초임계유체 추출물로 처리한 PANC-1 세포의 세포 사이클 변화에 대한 올레안드린, 고온수 추출물 및 초임계유체 추출물의 효과는 24 시간에 걸쳐 평가한다. Panc-1 세포는 24 시간 동안 25nM의 올레안드린 단독 또는 올레안드린 25nM에 상당하는 양의 협죽도의 고온수 추출물 또는 초임계 이산화탄소 추출물로 처리한다. 세포 사이클 분석은 유동세포 분석법(flow cytometry)으로 수행한다. 세포 분화는 2가지 연속 공정으로 이루어지며, 주로 DNA 복제에 이은 복제된 크로모좀의 2개의 분리된 세포로의 분리를 특징으로 한다. DNA의 복제는 S 단계라고 하는 중간 단계의 특정 부분에서 일어난다. S 단계 전에 DNA 합성 동안 세포가 제조되는 G1이라고 하는 갭이 있다. 이어서 세포가 유사분열을 준비하는 G2라고 하는 갭이 뒤따른다. 이에 이어서 유사분열 단계, 즉 M 단계가 뒤따른다. G1, S, G2 및 M 단계는 표준 세포 사이클의 전통적인 세부분류이다. 초임계 이산화탄소에 의해 유도된 것과 같은 G2/M 블록에 있는 세포는 분열을 일으킬 수 없다. 자료는 아래 표에 요약한다.
Figure 112015006371210-pat00004
위 자료는 세포 사이클의 주어진 단계에서 세포의 상대 백분율로 표시하였다.
자료는 올레안드린뿐만 아니라 다른 두 협죽도 추출물이 모두 세포가 G2/M 단계를 저지하게 함으로써 panc-1 세포의 증식을 억제함을 증명한다. 다시, 유사한 농도에서 초임계 이산화탄소 추출물은 올레안드린 단독 또는 고온수 추출물에 비해 g2/m 단계 저지력이 강하다.
본 명세서의 자료를 기준으로 본 발명자들은 초임계 이산화탄소 추출물이 유용한 수준의 경구 생체이용율을 달성하도록 제형화할 수 있다는 것을 입증하였다. 선행 기술의 고온수 추출물의 경구 흡수의 경우에는 이러한 자료가 없다.
본 명세서의 자료가 입증하듯이 초임계유체 추출물은 다양한 성분의 혼합물을 포함한다. 이들 성분의 일부에는 올레안드린, 올레아시드 A, 올레안드리게닌, 네리탈로시드 및 오도르시드(Wang X, Plomley JB, Newman RA and Cisneros A. LC/MS/MS analysis of an oleander extract for cancer treatment. Alanytical Chem.72:3547-3552,2000) 및 다른 미확인 성분이 포함된다. 초임계유체 추출물의 초임계유체 추출가능한 미확인 성분은 초임계유체 추출물 내의 올레안드린의 효능에 기여할 수 있는 약리 활성 성분을 적어도 하나 포함하는 것으로 보인다. 적어도 하나의 다른 초임계유체 추출가능한 성분은 올레안드린과 부가적으로 또는 상승적으로 작용하여 관찰된 효능을 제공한다.
고온수 추출물로 치료 섭생을 하는 환자는 매일 근육내 환제를 자가 투여해야 한다. 임상 세팅에서 본 발명을 적용하는 당업자들은 근육내 투여 경로에 비해 치료 섭생에 있어서 환자의 순응도 증가를 기대할 수 있다. 당업자들은 또한 근육내 주사에 의한 매일의 투여 경로에 비해 장기간 치료를 위한 환자에게 경구 경로 투여시 (순응도 면에서) 수용도 증가를 기대할 수 있다. 당업자들은 또한 고온수 추출물이 환제의 부피에 의해 결정되는 제약을 가지고 있기 때문에 고온수 추출물에 비해 초임계유체 추출물을 적정 투여하는 개선된 능력을 기대할 수 있다. 본 발명자들이 아는 한, 본 발명에서는 그러한 제약이 없다.
본 발명의 제형 및 약제 조성물은 협죽도 종의 초임계유체 추출물 및 추출물 가용화량의 가용화제를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "가용화제"라는 용어는 수성 환경에서 초임계유체 추출물의 하나 이상의 성분, 적어도 올레안드린의 용해, 유화 또는 분산을 돕는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 가용화제는 수용성(혼화성) 조용매, 수불용성(불혼화성) 조용매, 항산화제, 액체 담체, 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나, 둘 또는 셋 이상의 물질을 포함한다. 비한정적인 가용화제의 예에는 여기에 참고로 기재하는 미국특허 제 6,451,339호에 기술되어 있는 화합물이 포함된다. 본 명세서에서, "추출물 가용화량"은 약제 조성물이 수성 매질에 충분한 시간 동안, 예를 들면, 10분 이상, 20분 이상 또는 30분 이상 놓이게 될 때 추출물의 적어도 상당한 부분(5중량% 이상, 25중량% 이상 또는 50중량% 이상)을 용해시키기에 충분한 가용화제의 양을 말한다. 가용화제는 1, 2, 3, 4종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 가용화제는 "용해제" 역할을 할 수 있는데, 이는 수성 환경에서 초임계유체 추출물의 하나 이상의 성분, 적어도 올레안드린 또는 또 다른 약리 활성제의 유화를 돕는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다.
본 명세서의 화합물은 본 발명의 제형에서 하나 이상의 작용을 가질 수 있을 것이다. 예를 들면, 화합물은 계면활성제 및 수혼화성 용매 둘 모두로서의 또는 계면활성제 및 수불혼화성 용매 둘 모두로서의 역할을 해야 할 것이다.
가용화제 내의 부형제의 조합의 예에는 적어도 다음이 포함된다: a) 하나 이상의 수혼화성 용매, 하나 이상의 항산화제 및 하나 이상의 계면활성제, b) 하나 이상의 수혼화성 용매 및 하나 이상의 계면활성제, c) 하나 이상의 수불혼화성 용매, 하나 이상의 수혼화성 용매, 하나 이상의 항산화제 및 하나 이상의 계면활성제 및 d) 2, 3, 4 또는 5종 이상의 부형제의 다른 조합.가용화제 내의 물질의 조합에 따라, 액체 약제 조성물은 분석 용액 또는 경구 투여후 환자의 위장관과 같은 수성 환경에 놓이게 될 때 용액, 마이셀 유탁액, 분산액, 미세입자(microparticulate) 또는 고체 분산액을 형성할 수 있다.
액체 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 포함할 수 있다. 액체 담체는 수성, 비수성, 극성,비극성 및/또는 유기 담체일 수 있다. 액체 담체는 비한정적인 예로서 수혼화성 용매, 수불혼화성 용매, 물, 완충액 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에서, 호환적으로 사용되는 "수용성 용매" 또는 "수혼화성 용매"란 용어는 물과 이상 혼합물을 형성하지 않으며 액체 상의 분리없이 5% 이상의 용매를 함유하는 수성 용매 혼합물을 제공하도록 물에 충분히 가용성인 유기 액체를 말한다. 용매는 사람 또는 동물에 적합하다. 수용성 용매의 비한정적 예에는 PEG(폴리)에틸렌 글리콜)), PEG 400(분자량이 약 400인 폴리(에틸렌 글리콜)), 에탄올, 아세톤, 알칸올, 알콜, 에테르, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 폴리(프로필렌 글리콜), PVP(폴리(비닐 피롤리돈))< 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 프로판올, N-메틸아세트아미드, 부탄올, 솔루퍼 (2-피롤리돈), 파마솔브 (N-메틸-2-피롤리돈)이 포함된다.
본 명세서에서, 호환적으로 사용되는 "수불용성 용매" 또는 "수불혼화성 용매"란 용어는 물과 이상 혼합물을 형성하물 중의 용매 농도가 5%를 초과할 때 상을 분리하는 유기 액체를 말한다. 용매는 사람 또는 동물에게 투여하기에 적합하다. 수불용성 용매의 비한정적 예에는 중쇄/장쇄 트리글리세라이드, 오일, 피마자유, 옥수수유, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 올레산, 지방산, 소프티산 645(디글리세릴 카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트/하이드록시 스테아레이트 아디페이트), 미글리올, 캅테스(캅텍스 350:글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트 트리글리세라이드;캅텍스 355:글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 트리글리세라이드;캅텍스 355EP/NF:글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 중쇄 트리글리세라이드)가 포함된다.
적합한 용매는 문헌("International Conference on Humonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents" (1997))에 열거되어 있으며 여기에는 어느 정도의 잔류 용매의 양이 약제에 안전한 것으로 고려되는지에 대해 권고하고 있다. 바람직한 용매는 클래스 2 또는 클래스 3 용매로 열거되어 있다. 클래스 3 용매에는, 예를 들면, 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 3차-부틸메틸 에테르, 쿠멘, 에탄올, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올 또는 프로필 아세테이트가 포함된다.
본 발명에서 수불혼화성 용매로서 사용할 수 있는 다른 물질의 예에는 다음이 포함된다: 캅텍스 100: 프로필렌 글리콜 디카프레이트; 캅텍스 200: 프로필렌 글리콜 디카프레이트/디카프레이트; 캅텍스 200 P: 프로필렌 글리콜 디카프레이트/디카프레이트; 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트; 캅텍스 300:글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트; 캅텍스 300 EP/NF: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 중쇄 트리글리세라이드; 캅텍스 350: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트; 캅텍스 355: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트; 캅텍스 355 EP/NF: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 중쇄 트리글리세라이드; 캅텍스 500: 트리아세틴; 캅텍스 500P: 트리아세틴(약제 등급); 캅텍스 800: 프로필렌 글리콜 디-(2-에티텍사노에이트); 캅텍스 810 D: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트; 캅텍스 1000: 글리세릴 트리카프릴레이트; 캅텍스 CA: 중쇄 트리글리세라이드; 캅텍스 MCT-170: 중쇄 트리글리세라이드; 캡물 GMO: 글리세릴 모노올레에이트; 캡물 GMO-50 EP/NF: 글리세릴 모노올레에이트; 캡물 MCM: 중쇄 모노- 및 디글리세라이드; 캡물 MCM C10: 글리세릴 모노카프레이트; 캡물 PG-8: 글리세릴 모노카프릴레이트; 캡물 PG-12: 프로필렌 글리콜 모노라우레이트; 카프롤 10G10O: 데카글리세롤 데카올레에이트; 카프롤 3GO: 트리글리세롤 모노올레에이트; 카프롤 ET: 혼합된 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 카프롤 MPGO: 헥사글리세롤 디올레에이트; 카프롤 PGE 860: 데카글리세롤 모노-, 디올레에이트.
본 명세서에서, "계면활성제"는 극성 또는 하전된 친수성 잔기뿐만 아니라 비극성 소수성 (친지질) 잔기를 포함하는 화합물을 말한다. 즉, 계면활성제는 양쪽 친매성이다. 계면활성제란 용어는 하나의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미할 수 있다. 계면활성제는 가용화제, 유화제 또는 분산제일 수 있다.
비이온성 양쪽 친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특징짓는데 흔히 사용되는 실험 매개변수는 친수성-소수성 균형("HLB"값)이다. HLB 값이 낮은 계면활성제는 소수성이 높아서 오일 중에서의 용해도가 높으며, HLB 값이 높은 계면활성제는 친수성이 높아서 수성 용액 중에서의 용해도가 높다. 대략적 지침으로서의 HLB 값을 사용하여 친수성 계면활성제는 통상 HLB 값이 약 10을 초과하는 화합물 및 HLB 스케일을 통상 적용할 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성이온성 화합물인 것으로 고려된다. 유사하게, 소수성 계면활성제는 HLB 값이 약 10 미만인 화합물이다.
계면활성제의 HLB 값은 단순히 산업용, 약제용 및 화장용 유제의 제형화를 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적 지침임을 알아야 한다. 몇몇 폴리에톡실화된 계면활성제를 포함하는 많은 중요한 계면활성제의 경우, HLB 값은 HLB 값을 결정하기 위해 선택한 실험 방법에 따라 약 8 HLB 단위 가지 달라질 수 있다고 보고하고 있다(Schott, J.Pharm.Sciences, 79(1), 87-88 (1990)). 마찬가지로, 블록 공중합체를 함유하는 특정 폴리프로필렌 옥사이드(PLURONIC 계면활성제,BASF Corp.)의 경우, hlb 값은 화합물의 진정한 물리 화학적 특성을 정확히 반영하지 못할 수도 있다. 최종적으로, 시판 계면활성제 제품은 일반적으로 순수 화합물이 아니라, 화합물의 복합 혼합물이며 특정 화합물에 대해 보고된 HLB 값은 더욱 정확하게는 그 화합물이 주 성분인 시판 제품의 특성일 수 있다. 동일한 1차 계면활성제 성분을 갖는 상이한 시판 제품은 상이한 HLB 값을 가질 수 있으며 통상 그렇다. 또한, 단일 시판 계면활성제 제품에 대해서도 특정량의 로트별 변동성이 예상된다. 이들 내재하는 어려움을 명심하고 HLB 값을 지침으로서 사용시, 본 기술 분야의 숙련자는 본 명세서에서 기술한 바와 같이 본 발명에서 사용되는 적합한 친수성 또는 소수성을 갖는 계면활성제를 쉽게 확인할 수 있다.
친수성 계면활성제는 약제 조성물에 사용하기에 적합한 친수성 계면활성제일 수 있다. 이러한 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 이온성 또는 비이온성일 수 있는데, 여기에서는 비이온성 친수성 계면활성제가 바람직하다. 상기 논의한 바와 같이, 비이온성 친수성 계면활성제는 통상 HLB 값이 약 10을 초과한다. 친수성 계면활성제의 혼합물 또한 본 발명의 범위에 속한다.
유사하게, 소수성 계면활성제는 약제 조성물에 사용하기에 적합한 소수성 계면활성제일 수 있다. 통상, 적합한 소수성 계면활성제는 HLB 값이 약 10 미만이다. 소수성 계면활성제의 혼합물 또한 본 발명의 범위에 속한다.
특정한 소수성 계면활성제의 선택은 이하 상세히 설명하는 바와 같이 조성물에 사용될 특정 소수성 치료제 및 선택된 치료제의 적합한 극성의 범위를 염두에 두고 이루어져야 한다. 이러한 일반적 원칙을 염두에 두면 매우 다양한 범위의 계면활성제가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 이러한 계면활성제는 아래 표에 자세히 나오는 일반적 화학등급으로 분류할 수 있다. 아래 표에 주어진 HLB 값은 일반적으로 대응 시판 제품의 제조업자가 보고한 HLB 값을 나타낸다. 하나 이상의 시판 제품이 열거되는 경우 표에 있는 HLB 값은 시판 제품의 하나에 대해 보고된 값, 보고된 값의 대략적 평균 또는 본 발명의 발명자들의 판단에서 더욱 신뢰할 수 있는 값이다. 본 발명은 아래 표의 계면활성제에 한정되지 않으며, 아래 표는 대표적인 것을 표시한 것으로서 이용가능한 계면활성제의 비배타적 리스트이다.
1. 폴리에톡실화된 지방산
폴리에틸렌 글리콜(PEG) 자체는 계면활성제로서 작용하지 않으며 다양한 PEG-지방산 에스테르가 유용한 계면활성제 특성을 가진다. PEG-지방산 에스테르 중에서, 라우르산, 올레산 및 스테아르산의 에스테르가 가장 유용하다. 표 1의 계면활성제 중에서, 바람직한 친수성 계면활성제는 PEG-8 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 라우레이트 및 PEG-20 올레에이트를 포함한다. 시판되는 폴리에톡실화된 지방산 모노에스테르 계면활성제의 예는 표1에 보인다.
화합물 PEG-지방산 모노에스테르 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
PEG 4-100 모노라우레이트 Crodet L 계열(Croda) >9
PEG 4-100 모노올레에이트 Crodet O 계열(Croda) >8
PEG 4-100 모노스테아레이트 Crodet S 계열(Croda), Myrj 계열(Atlas/ICI) >6
PEG 400 디스테아레이트 Cithrol 4DS 계열(Croda) >10
PEG 100, 200, 300 모노라우레이트 Cithrol 4ML 계열(Croda) >10
PEG 100, 200, 300 모노올레에이트 Cithrol MO 계열(Croda) >10
PEG 400 디올레에이트 Cithrol 4DO 계열(Croda) >10
PEG 400-100O 모노스테아레이트 Cithrol MS 계열(Croda) >10
PEG-1 스테아레이트 Nikkol MYS-1EX(Nikko), Coster K1(Condea) 2
PEG-2 스테아레이트 Nikkol MYS-2(Nikko) 4
PEG-2 올레에이트 Nikkol MYO-2(Nikko) 4.5
PEG-4 리우레이트 Mapeg 200ML(PPG),Kessco PEG 200 ML 9.3
PEG-4 올레에이트 Mapeg 200MO(PPG),Kessco PEG 200 ML(Stepan),LIPOPEG 2L(LIPOPEG 2L(LIPO Chem.) 8.3
PEG-4 스테아레이트 Kesseco PEG 200 MS(Stepan),Hodag 20 S(Calgene),Nikkol MYS-4(Nikko) 6.5
PEG-5 스테아레이트 Nikkol TMGS-5(Nikko) 9.5
PEG-5 올레에이트 Nikkol TMGO-5(Nikko) 9.5
PEG-6 올레에이트 Algon OL 60(Auschen SpA),Kessco PEG 300 MO(Stepan),Nikkol MYO-6(Nikko),Emulgante A6(Condea) 8.5
PEG-7 올레에이트 Algon OL 70(Auschen SpA) 10.4
PEG-6 라우레이트 Kessco PEG300 ML(Stepan) 11.4
PEG-7 라우레이트 Lauridac 7(Condea) 13
PEG-6 스테아레이트 Kessco PEG300 MS(Stepan) 9.7
PEG-8 라우레이트 Mapeg 400 ML(PPG),LIPOPEG 4DL(Lipo Chem.) 13
PEG-8 올레에이트 Mapeg 400 MO(PPG),Emulgante A8(Condea) 12
PEG-8 스테아레이트 Mapeg 400 MS(PPG),Myrj 45 12
PEG-9 올레에이트 Emulgante A9(Condea) >10
PEG-9 스테아레이트 Cremophor S9(BASF) >10
PEG-10 라우레이트 Nikkol MYL-10(Nikko),Lauridac 10(Croda) 13
PEG-10 올레에이트 Nikkol MYO-10(Nikko) 11
PEG-10 스테아레이트 NikkolMYS-10(Nikko),Coster K100(Condea) 11
PEG-12 라우레이트 Kesseco PEG 600 ML(Stepan) 15
PEG-10 올레에이트 Kesseco PEG 600 MO(Stepan) 14
PEG-12 리시놀레이트 (CAS#9004-97-1) >10
PEG-12 스테아레이트 Mapeg 600 MS(PPG),Kessco PEG 600 MS(Stepan) 14
PEG-15 스테아레이트 Nikkol TMGS-15(Nikko),Koster K15(Condea) 14
PEG-10 올레에이트 Nikkol TMGO-15(Nikko) 15
PEG-20 라우레이트 Kesseco PEG 1000 ML(Stepan) 17
PEG-20 올레에이트 Kesseco PEG 1000 M0(Stepan) 15
PEG-20 스테아레이트 Mapeg 1000 MS(PPG),Kessco PEG 1000 MS(Stepan)
,Myrj 49		 16
PEG-25 스테아레이트 Nikkol TYS-25(Nikko) 15
PEG-32 라우레이트 Kesseco PEG 1540 ML(Stepan) 16
PEG-32 올레에이트 Kesseco PEG 1540 MO(Stepan) 17
PEG-32 스테아레이트 Kesseco PEG 1540 MS(Stepan) 17
PEG-30 스테아레이트 Myrj 51 >10
PEG-40 라우레이트 Crodet L40(Croda) 17.9
PEG-40 올레에이트 Crodet O40(Croda) 17.4
PEG-40 스테아레이트 Myrj 52, Emeest 2715(Henkel,Nikkol MYS-40(Nikko) >10
PEG-45 스테아레이트 Nikkol MYS-25(Nikko) 18
PEG-50 스테아레이트 3Myrj 51 >10
PEG-55 스테아레이트 Nikkol MYS-55(Nikko) 18
PEG-100 올레에이트 Crodet O-100(Croda) 18.8
PEG-100 스테아레이트 Myrj 59,Arlacel 165(ICI) 19
PEG-200 올레에이트 Albunol 200 MO(Taiwan Surf.) >10
PEG-400 올레에이트 LACTOMUL(Henkel),Albunol 400 MO(Taiwan Surf.) >10
PEG-600 올레에이트 Albunol 600 MO(Taiwan Surf.) >10
2. PEG -지방산 디에스테르
폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르는 또한 본 발명의 조성물에서 계면활성제로서 사용하기에 적합하다. 표2의 계면활성제 중에서, 바람직한 친수성 계면활성제는 PEG-20 디라우레이트, PEG-20 디스테아레이트, PEG-32 디라우레이트 및 PEG-32 디올레에이트를 포함한다. PEG-지방산의 대표적인 것은 표2에 보인다.
화합물 PEG-지방산 디에스테르 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
PEG-4 디라우레이트 Mapeg 200 DL(PPG), Kessco PEG 200 DL(Stepan),LIPOPEG 2-DL(Lipo Chem.) 7
PEG-4 디올레에이트 Mapeg 200 DO(PPG) 6
PEG-4 디스테아레이트 Kessco 200DS(Stepan) 5
PEG-6 디라우레이트 Kessco PEG 300 DL(Stepan) 9.8
PEG-6 디올레에이트 Kessco PEG 300 DO(Stepan) 7.2
PEG-6 디스테아레이트 Kessco PEG 300 DS(Stepan) 6.5
PEG-8 디라우레이트 Mapeg 400 Dl(PPG),Kessco PEG 400 DL(Stepan),LIPOPEG 4-DL(Lipo Chem.) 11
PEG-9 디올레에이트 Mapeg 400 DO(PPG),Kessco PEG 400 DO(Stepan),LIPOPEG 4-DO(Lipo Chem.) 8.8
PEG-8 디스테아레이트 Mapeg 400 DS(PPG),CDS 400(Nikkol) 11
PEG-10 디팔미테이트 Polyaldo 2PKGF >10
PEG-12 디라우레이트 Kessco PEG 600 DL(Stepan) 11.7
PEG-12 디스테아레이트 Kessco PEG 600 DS(Stepan) 10.7
PEG-12 디올레에이트 Mapeg 600 DO(PPG),Kessco 600 DO(Stepan) 10
PEG-20 디라우레이트 Kessco PEG 1000 DL(Stepan) 15
PEG-20 디올레에이트 Kessco PEG 1000 DO(Stepan) 13
PEG-20 디스테아레이트 Kessco PEG 1000 DS(Stepan) 12
PEG-32 디라우레이트 Kessco PEG 1540 DL(Stepan) 16
PEG-32 디올레에이트 Kessco PEG 1540 DO(Stepan) 15
PEG-32 디스테아레이트 Kessco PEG 1540 DS(Stepan) 15
PEG-400 디올레에이트 Cithrol 4DO series(Croda) >10
PEG-400 디스테아레이트 Cithrol 4DS series(Croda) >10
3. PEG -지방산 모노에스테르 및 디에스테르 혼합물
통상, 2종 이상의 시판되는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 계면활성제의 혼합물도 본 발명에 유용하다. 다수의 PEG-지방산에스테르는 모노에스테르와 디에스테르의 혼합물로서 시판되고 있다.
화합물 PEG-지방산 모노에스테르와 디에스테르 혼합물 시판 제품(공급자) HLB
PEG 4-150 모노,디라우레이트 Kessco PEG 200-6000 모노,디라우레이트(Stepan) N/A
PEG 4-150 모노,디올레에이트 Kessco PEG 200-6000 모노,디올레에이트 N/A
PEG 4-150 모노,디스테아레이트 Kessco PEG 200-6000 모노,디스테아레이트 N/A
4. 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르
적합한 PEG 글리세롤 지방산 에스테르는 표4에 나타내었다. 표의 계면활성제 중에서 바람직한 친수성 계면활성제는 PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트 및 PEG-30 글리세릴 올레에이트이다.
화합물 PEG 글리세롤 지방산 에스테르 시판 제품(공급자) HLB
PEG-20 글리세릴 라우레이트 Tagat L(Goldschmidt) 16
PEG-30 글리세릴 라우레이트 Tagat L2(Goldschmidt) 16
PEG-15 글리세릴 라우레이트 Glycerox L series(Croda) 15
PEG-40 글리세릴 스테아레이트 Glycerox L series(Croda) 15
PEG-20 글리세릴 스테아레이트 Capmul EMG(ABITEC),Aldo MS-20 KFG(Lonza) 13
PEG-20 글리세릴 올레에이트 Tagat O(Goldschmidt) >10
PEG-30 글리세릴 올레에이트 Tagat O(Goldschmidt) >10
5. 알콜 오일 트랜스에스테르화 제품
소수성 및 친수성 정도가 다수의 계면활성제를 알콜 또는 폴리알콜과 다양한 천연 및/또는 수소화된 오일과 반응시켜 제조할 수 있다. 가장 흔하게는, 사용된 오일은 피마자유이거나 수소화된 피마자유, 또는 옥수수유, 땅콩유, 올리브유, 땅콩유, 팜 씨 오일, 행인유 또는 아몬드유와 같은 식용 식물성 오일이다. 바람직한 알콜은 글리세롤, 소르비톨 및 펜타에리트리톨을 포함한다. 이들 알콜-오일 트랜스에스테르화된 계면활성제 중에서, 바람직한 친수성 계면활성제는 PEG-35 피마자유(Incrocas-35), PEG-40 수소화된 피마자유(Cremophor RH 40), PEG-25 트리올레에이트(TAGAT TO), PEG-60 옥수수 글리세라이드(Crovol M70), PEG-60 아몬드유(Crovol A70), PEG-40 팜 씨 오일(Crovol PK70), PEG-50 피마자유(Emalex C-50), PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드(Labrasol) 및 PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세라이드(Softigen 767). 이 등급에서 바람직한 소수성 계면활성제는 PEG-5 수소환된 피마자유, PEG-7 수소화된 피마자유, PEG-9 수소환된 피마자유, PEG-옥수수유(Labrifil M 2125 CS), PEG-6 아몬드유(Labrifil M 1944 CS), PEG-6 올리브유(Labrafil M 1980 CS), PEG-6 땅콩유(Labrafil M2130 BS), PEG-6 수소환된 팜 씨 오일(Labrafil M 2130 BS), PEG-6 트리올레인(Labrafil b M 2735 CS), PEG-8 옥수수유(Labrafil WL 2609 BS), PEG-20 옥수수 글리세라이드(Crovol M40) 및 PEG-20 아몬드 글리세라이드(Crovel A40)를 포함한다. 후자의 두 계면활성제는 일반적으로 친수성과 소수성 계면활성제 간의 경계선 부근인 것으로 간주되는 10의 HLB 값을 가지는 것으로 보고되어 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 이들 두 계면활성제는 소수성인 것으로 고려한다. 본 발명에 사용하기 위한 이 등급의 대표적인 계면활성제는 표5에 보인다.
화합물 오일 및 알콜 시판 제품의 트랜스에스테르화 제품(공급자) HLB
PEG-3 피마자유 Nikkol CO-3(Nikko) 3
PEG-5,9 및 16 피마자유 ACCONON CA series 6-7
PEG-20 피마자유 EmalexC-20(Nihon Emulsion),Nikkol CO-20 11
PEG-23 피마자유 Emulgante EL23 >10
PEG-30 피마자유 EmalexC-20(Nihon Emulsion),Alkamuls EL 620(Rhone-Poulenc),Incrocas 30(Croda) 11
PEG-35 피마자유 Cremophor EL 및 EL-P(BASF),Emulphor EL,Incrocas-35(Croda),Emulgin RO 35(Henkel) N/A
PEG-38 피마자유 Emulgante EL 65(Condea)
PEG-40 피마자유 EmalexC-40(Nihon Emulsion),Alkamuls EL 719(Rhone-Poulenc) 13
PEG-50 피마자유 EmalexC-50(Nihon Emulsion) 14
PEG-56 피마자유 Eumulgin PRT 56(Pulcra SA) >10
PEG-60 피마자유 Nikkol CO-60TX(Nikko) 14
PEG-100 피마자유 Thornley >10
PEG-200 피마자유 Eumulgin PRT 200(Pulcra SA) >10
PEG-5 수소화된 피마자유 Nikkol HCO-10(Nikko) 6
PEG-7 수소화된 피마자유 Simusol 989(Seppic),Cremophor WO7(BASF) 6
PEG-10 수소화된 피마자유 Nikkol HCO-10(Nikko) 6.5
PEG-20 수소화된 피마자유 Nikkol HCO-20(Nikko) 11
PEG-25 수소화된 피마자유 Simusol 1292(Seppic),Cerex ELS 250(Auschen SpA) 11
PEG-30 수소화된 피마자유 Nikkol HCO-30(Nikko) 11
PEG-40 수소화된 피마자유 Cremophor RH 40(BASF),Croduret(Croda),Emulgin HRE 40(Henkel) 13
PEG-45 수소화된 피마자유 Cerex ELS 450(Auschen SpA) 14
PEG-50 수소화된 피마자유 Emalex HC-50(Nihon Emulsion) 14
PEG-60 수소화된 피마자유 Nikkol HCO 060(Nikko);Cremophor RH 60(BASF) 15
PEG-80 수소화된 피마자유 Nikkol HCO 80(Nikko) 15
PEG-100 수소화된 피마자유 Nikkol HCO 100(Nikko) 17
PEG-6 옥수수유 Labrafil M 2125 CS(Gattefosse) 4
PEG-6 아몬드유 Labrafil M 1966 CS(Gattefosse) 4
PEG-6 행인유 Labrafil M 1944 CS(Gattefosse) 4
PEG-6 올리브유 Labrafil M 1980 CS(Gattefosse) 4
PEG-6 땅콩유 Labrafil M 1969 CS(Gattefosse) 4
PEG-6 수소화된 팜유 Labrafil M 2130 BS(Gattefosse) 4
PEG-6 팜 씨 오일 Labrafil M 2130 CS(Gattefosse) 4
PEG-6 트리올레인 Labrafil M 2735 CS(Gattefosse) 4
PEG-8 옥수수유 Labrafil WL 2609 BS(Gattefosse) 6-7
PEG-20 옥수수 글리세라이드 Crovol M40(Croda) 10
PEG-20 아몬드 글리세라이드 Crovol A40(Croda) 10
PEG-25 트리올레에이트 TAGAT TO(Goldschmidt) 11
PEG-40 팜 씨 오일 Crovol PK-70(Croda) >10
PEG-60 옥수수 글리세라이드 Crovol M70(Croda) 15
PEG-60 아몬드 글리세라이드 Crovol A70(Croda) 15
PEG-4 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 Labrafac Hydro(Gattefosse) 4-5
PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 Labrasol(Gattefosse),Labra fac CM 10(Gattefosse) >10
PEG-4 카프릴릭/카프릭 글리6라이드 SOFTIGEN 767(Huls),Glycerox 767(Croda) 19
라우로일 마크로골-32 글리세라이드 GELUCIRE 44/14(Gattefosse) 14
스테아로일 마크로골 글리세라이드 GELUCIRE 50/13(Gattefosse) 13
식물유 및 소르비톨의 모노, 디, 트리, 테트라 에스테르 Sorbitol Glyceride(Gattefosse) <10
펜타에리트리톨 테트라이소스테아레이트 Crodamol PTIS(Croda) <10
펜타에리트리톨 디스테아레이트 Albunol DS(Taiwan Surf.) >10
펜타에리트리톨 테트라올레에이트 Liponate PO-4(Lipo Chem.) >10
펜타에리트리톨 테트라스테아레이트 Liponate PO-4(Lipo Chem.) <10
펜타에리트리톨 테트라카프릴레이트/테트라카프레이트
 Liponate PE-810(Lipo cHEM.),Crodamol PTC(Croda)
 <10
펜타에리트리톨 테트라옥타노에이트 Nikkol Pentarate 408(Nikko)
이 범주의 계면활성제에 또한 포함되는 것은 비타민 A, D, E, K 등과 같은 지용성 비타민이다. 이와 같이, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트(TPGS,Eastman에서 구입 가능)와 같은 이들 비타민의 유도체도 계면활성제로서 적합하다.
6. 폴리글리세릴화된 지방산
지방산의 폴리글리세롤 에스테르도 본 발명에서 계면활성제로서 적합하다. 폴리글리세릴 지방산 중에서, 바람직한 소수성 계면활성제에는 폴리글리세릴 올레에이트(Plurol Oleique), 폴리글리세릴-2- 디올레에이트(Nikkol DGDO) 및 폴리글리세릴-10 트리올레에이트가 포함된다. 바람직한 친수성 계면활성제에는 폴리글리세릴-10 라우레이트(Nikkol Decaglyn 1-L), 폴리글리세릴-10 올레에이트(Nikkol Decaglyn 1-0) 및 폴리글리세릴-10 모노, 디올레에이트(Caprool PEG 860)가 포함된다. 폴리글리세릴 폴리리시놀레에이트(Polymuls0도 바람직한 친수성 및 소수성 계면활성제이다. 적합한 폴리그리세릴 에스테르는 표6에 나타낸다.
화합물 폴리글리세릴화된 지방산 시판 제품(공급자) HLB
폴리글리세릴-2-스테아레이트 Nikkol DGMS(Nikko) 5-7
폴리글리세릴-2-올레에이트 Nikkol DGMO(Nikko) 5-7
폴리글리세릴-2-이소스테아레이트 Nikkol DGMIS(Nikko) 5-7
폴리글리세릴-3 올레에이트 Caprol 3GO(ABITEC),Drewpol 3-1-O(Stepan) 6.5
폴리글리세릴-4 올레에이트 Nikkol Tetraglyn 1-O(Nikko) 5-7
스테아레이트폴리글리세릴-4 Nikkol Tetraglyn 1-S(Nikko) 5-6
폴리글리세릴-6 올레에이트 Drewpol 6-1-O(Stepan), Nikkol Hexaglyn 1-S(Nikko) 9
폴리글리세릴-10 라우레이트 Nikkol Decaglyn 1-L(Nikko) 15
폴리글리세릴-10 올레에이트 Nikkol Decaglyn 1-O(Nikko) 14
폴리글리세릴-10-스테아레이트 Nikkol Decaglyn 1-S(Nikko) 12
폴리글리세릴-6 리시놀레에이트 Nikkol Hexaglyn pr-15(Nikko) >8
폴리글리세릴-10 리놀레이트 Nikkol Decaglyn 1-LN(Nikko) 12
폴리글리세릴-6 펜타올레에이트 Nikkol Decaglyn 5-O(Nikko) <10
폴리글리세릴-3 디올레에이트 Cremophor GO32(BASF) <10
폴리글리세릴-3 디스테아레이트 Cremophor GS32(BASF) <10
폴리글리세릴-4 펜타올레에이트 Nikkol Tetraglyn 5-O(Nikko) <10
폴리글리세릴-6 디올레에이트 Caprol 6G20(ABITEC;Hodag PGO-62,(CALGENE) PLUROL OLEIQUE CC 497(Gattefosse) 8.5
폴리글리세릴-2 디올레에이트 Nikkol DGDO(Nikko) 7
폴리글리세릴-2 트리올레에이트 Nikkol Decaglyn 3-O(Nikko) 7
폴리글리세릴-10 펜타올레에이트 Nikkol Decaglyn 5-O(Nikko) 3.5
폴리글리세릴-10 셉타올레에이트 Nikkol Decaglyn 7-O(Nikko) 3
폴리글리세릴-10 테트라올레에이트 Caprol 10G40(ABITEC;Hodag PGO-62,(Calgene),Drewpol 10-4-O(Stepan)
폴리글리세릴-10 데카이소스테아레이트 Nikkol Decaglyn 10-IS(Nikko) <10
폴리글리세릴-10 데카올레에이트 Drewpol 10-10-O(Stepan),Caprol 10G10O(ABITEC),Nikkol Decaglyn 10-O 3.5
폴리글리세릴-10 모노,디올레에이트 Caprol PGE860(ABITEC)) 11
폴리글리세릴 리시놀레에이트 Polymuls(Henkel) 3-20
7. 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르
프로필렌 글리콜과 지방산의 에스테르는 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 이 계면활성제 등급에서, 바람직한 소수성 계면활성제에는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Lauroglycol FCC), 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트(Propymuls), 프로필렌 글리콜 모노올레에이트(Myverol P-06), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Captex 200) 및 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트(Captex 800)가 포함된다. 이 등급의 계면활성제의 예는 표7에 나타낸다.
화합물 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 시판 제품(공급자) HLB
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 Capryol 90(Gattefosse).
Nikkol Sefsol 218(Nikko)		 <10
프로필렌 글리콜 모노라우레이트 Lauroglycol 90(Gattefosse),
Lauroglycol FCC(Gattefosse)		 <10
프로필렌 글리콜 올레에이트 Lutrol OP2000(BASF) <10
프로필렌 글리콜 미리스테이트 Mirpyl <10
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 ADM PGME-03 (AMD), LIPO PGMS(Lipo Chem.)Aldo PGHMS(Lonza) 3-4
프로필렌 글리콜 히드록실 스테아레이트 <10
프로필렌 글리콜 리시놀레이트 PROPYMULS(Henkel) <10
프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 <10
프로필렌 글리콜 모노올레에이트 Myverof P-06(Eastman) <10
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 Captex 200(ABITEC),mIGLYOL 840(Huls),Neobee M-20(Stepan) <6
프로필렌 글리콜 디옥타노에이트 Captex 800(ABITEC) <6
프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트 LABRAFAC PG(Gattefosse) <6
프로필렌 글리콜 디라우레이트 <6
프로필렌 글리콜 디스테아레이트 Kesseco PGDS(Stepan) <6
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 Nikko Sefsol 228(Nikko) <6
프로필렌 글리콜 디카프레이트 Nikkol PDD(Nikko)
8. 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물
통상, 계면활성제의 혼합물도 본 발명에 적합하다. 특히, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르와 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물이 적합하며 시판되고 있다. 하나의 바람직한 혼합물은 프로필렌 글리콜의 올레산 에스테르와 글리세롤(Arlacel 186)로 구성된다. 이들 계면활성제의 예는 표8에 나타낸다.
화합물 7/26 글리세롤/프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 시판 제품(공급자) HLB
올레성 ATMOS 300,ARLACEL 186(ICI) 3-4
스테아르성 ATMOS 150 3-4
9. 모노-디글리세라이드
계면활성제의 특히 중요한 등급은 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 등급이다. 이들 계면활성제는 통상 소수성이다. 화합물의 이 등급의 바람직한 소수성 계면활성제에는 글리세릴 모노올레에이트(Peceol), 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디라우레이트(Capmul GDL), 글리세릴 디올레에이트(Capmul GDO), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul MCM), 카프릴산 모노/디글리세라이드(Imwitor 988) 및 모노- 디아세틸화된 모노글리세라이드(mYVACET 9-45)가 포함된다. 이들 계면활성제의 예는 표9에 나타낸다.
화합물 모노- 및 디글리세라이드 계면활성제
시판 제품(공급자)		 HLB
모노팔미톨레인(C16:1) (Larodan) <10
모노엘라이딘(C18:1) (Larodan) <10
모노카프로인(C6) (Larodan) <10
모노카프릴린 (Larodan) <10
모노카프린 (Larodan) <10
모노라우린 (Larodan) <10
글리세릴 모노미리스테이트(C14) Nikkol MGM(Nikko) 3-4
PECEOL(Gattefosse),Hodag GMO-D,Nikko MGO(Nikko) 3-4
글리세릴 모노올레에이트(C18:1) RYLO series(Danisco,DIMODAN series(Danisco),EMULDAN(Danisco),ALDO MO FH(Lonza),Kesseco GMO(Stepan),MONOMULS series(Henkel),TEGIN O,DREWMULSE GMO(Stepan),Atlas G-695(ICI),GMOrphics 80(Eastman),ADM DMG-40,70 및 100(ADM),Myverol(Eastman)
글리세릴 모노-올레에이트/리놀레이트 OLLICINI(Gattefosse) 3-4
글리세릴 모노리니에이트 ,MYVEROL(Gattefosse)18-92,
Myverol 18-06(Eastman)Maisine
글리세릴 리시놀레에이트 Softigen 701(Huls),HODAG GMR-D(Calgene),ALDO MR(Lonza) 6
글리세릴 모노라우레이트 ALDO MLD(Lonza),Hodag GML(Calgene) 6.8
글리세릴 모노팔미테이트 Emalex GMS-P(Nihon) 4
글리세릴 모노스테아레이트 Capmul GMS(ABITEC),Myvaplex,IMWITOR 191(Huls),CUTINA GMS,Aldo MS9Lonza),Nikkol MGS series(Nikko) 5-9
글리세릴 모노-,디올레에이트 Capmul GMO-K(ABITEC) <10
글리세릴 팔미틱/스테아릭 CUTINA MD-A,ESTAGEL-G18 <10
글리세릴 아세테이트 Lamegin EE(Gunau GmbH) <10
글리세릴 라우레이트 Imwitor 312(Huls),Monolus 90-45
(Grunau GmbH),Aldo MLD(Lonza)		 4
글리세릴 시트레이트/락테이트/올레에이트/리놀레이트 Imwitor 375(Huls) <10
글리세릴 카프릴레이트 Imwitor 308(Huls),Capmul MCMS(ABITEC) 5-6
글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 Capmul MCM(ABITEC) 5-6
카프릴산 모노,디글리세라이드 Imwitor 998(Huls) 5-6
카프릴릭/카프릭 글리세라이드 Imwitor 742(Huls) <10
모노 및 디글리세라이드 Myvacet 9-45,Myvacet 9-40,Myvacet 9-08(Eastman),Lamegin(Grunau) 3.8-4
글리세릴 모노스테아레이트 Aldo MS,Arlacel 129(ICI),LIPO GMS(Lipo Chem),Imwitor 1919Huls),Myvaplex(Eastman) 4.4
모노,디글리세라이드의
락트산 에스테르		 LAMEGIN GLP(Henkel) <10
디카프로인(C6) (Larodan) <10
디카프린(C10) (Larodan) <10
디옥타노인(C8) (Larodan) <10
디미리스틴(C14) (Larodan) <10
디팔미틴(C16) (Larodan) <10
디스테아린 (Larodan) <10
글리세릴 디라우레이트(C12) Capmul GLD(ABITEC) 3-4
글리세릴 디올레에이트 Capmul GDO(ABITEC) 3-4
지방산의 글리세릴 에스테르 GELUCIRE39/01(Gattefose),GELUCIRE37/06(Gattefose) 6
디팔미톨레인(C18:1) (Larodan) <10
1,2 및 1,3-디올레인(C18:1) (Larodan) <10
디엘라이딘(C18:1) (Larodan) <10
디리놀레인(C18:2) (Larodan) <10
10. 스테롤 및 스테롤 유도체
스테롤 및 스테롤의 유도체는 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 이들 계면활성제는 소수성이거나 친수성일 수 있다. 바람직한 유도체에는 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 포함된다. 이 등급에서 바람직한 소수성 계면활성제는 콜레스테롤이다. 이 등급에서 바람직한 소수성 계면활성제는 PEG-24 콜레스테롤 에테르(Solulan C-24)이다. 이 등급의 계면활성제의 예는 표10에 나타낸다.
화합물 스테롤 및 스테롤 유도체 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
콜레스테롤, 시토스테롤, 이아노스테롤 <10
PEG-24 콜레스테롤 에테르 Solulan C-24(Amerchol) >10
PEG-30 콜레스테롤 Nikkol DHC(Nikko) >10
파이토스테롤 GENEROL series(Henkel) <10
PEG-25 파이토 스테롤 Nikkol BPSH-25(Nikko) >10
PEG-5 소야 스테롤 Nikkol BPS-5(Nikko) <10
PEG-10 소야 스테롤 Nikkol BPS-10(Nikko) <10
PEG-20 소야 스테롤 Nikkol BPS-20(Nikko) <10
PEG-30 소야 스테롤 Nikkol BPS-30(Nikko) >10
11. 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르
다양한 PEG-소르비탄 지방산 에스테르를 이용할 수 있으며 본 발명에 계면활성제로서 사용하기 적합하다. 통상, 이들 계면활성제는 소수성이지만, 이 등급의 다수 소수성 계면활성제를 사용할 수 있다. PEG-소르비탄 지방산 에스테르 중에서, 바람직한 소수성 계면활성제에는 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(Tween-20), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트(Tween-60) 및 PEG-20소르비탄 모노올레에이트(Tween-80)이 포함된다. 이들 계면활성제의 예는 표11에 나타낸다.
화합물 PEG-소르비탄 지방산 에스테르 시판 제품(공급자) HLB
PEG-10 소르비탄 라우레이트 Liposorb L-10(Lipo Chem.) >10
PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 Tween-20(Atlas/ICI),Crillet 1(Croda),DACOL MLS 20(Condea) 17
PEG-4 소르비탄 모노라우레이트 Tween-21(Atlas/ICI),Crillet 11(Croda) 13
PEG-80 소르비탄 모노라우레이트 Hodag PSML-80(Calgene);T-Maz28 >10
PEG-6 소르비탄 모노팔미테이트 Nikkol GL-1(Nikko) 16
PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트 Tween-40(Atlas/ICI),Crillet 2(Croda) 16
PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트 Tween-60(Atlas/ICI),Crillet 3(Croda) 15
PEGA 소르비탄 모노스테아레이트 Tween-61(Atlas/ICI),Crillet 31(Croda) 9.6
PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트 DACOL MSS 20(Condea) >10
PEG-6 소르비탄 모노스테아레이트 Nikkol TS106(Nikko) 11
PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트 Tween-65(Atlas/ICI),Crillet 35(Croda) 11
PEG-6 소르비탄 테트라스테아레이트 Nikkol GL-6(Nikko) 3
PEG-60 소르비탄 모노올레에이트 Nikkol GS-460(Nikko) 13
PEG-5 소르비탄 모노올레에이트 Tween-81(Atlas/ICI),Crillet 41(Croda) 10
PEG-6 소르비탄 모노올레에이트 Nikkol TO-106(Nikko) 10
PEG-20 소르비탄 올레에이트 Tween-80(Atlas/ICI),Crillet 41(Croda) 15
PEG-40 소르비탄 트리올레에이트 Emalex ET8040(Nihon Emulsion) 18
PEG-20 소르비탄 테트라올레에이트 Tween-85(Atlas/ICI),Crillet 41(Croda) 11
PEG-6 소르비탄 테트라올레에이트 Nikkol GO-4(Nikko) 8.5
PEG-30 소르비탄 테트라올레에이트 Nikkol G-430(Nikko) 12
PEG-40 소르비탄 모노이소올레에이트 Nikkol GO-440(Nikko) 13
PEG-20 소르비탄 모노이소스테아레이트 Tween-120(Atlas/ICI),Crillet 6(Croda) >10
PEG 소르비톨 헥사올레에이트 Atlas G-1086(ICI) 10
PEG-6 소르비톨 헥사스테아레이트 Nikkol GS-6(Nikko) 3
12. 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르
폴리에틸렌 글리콜과 알킬 알콜의 에테르도 본 발명에 사용하기 적합하다. 바람직한 소수성 에테르에는 PEG-3 올레일 에테르(Volvo 3) 및 PEG-4 라우릴 에테르(Brij)가 포함된다. 이들 계면활성제의 예는 표12에 나타낸다.
화합물 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르 시판 제품(공급자) HLB
PEG-2 올레일 에테르,oleth-2 Brij 92/93(Atlas/ICI) 4.9
PEG-3 올레일 에테르,oleth-5 Volvo 3(Croda) <10
PEG-5 올레일 에테르,oleth-3 Volvo 5(Croda) <10
PEG-10 올레일 에테르,oleth-10 Volvo 10(Croda),Brij 96/97(Atlas/ICI) 12
PEG-20 올레일 에테르,oleth-20 Volvo 20(Croda),Brij 98/99(Atlas/ICI) 15
PEG-4 라우릴 에테르, laureth-4 Brij 30(Atlas/ICI) 9.7
PEG-9 라우릴 에테르 >10
PEG-23 라우릴 에테르, laureth-23 Brij 35(Atlas/ICI) 17
PEG-2 세틸 에테르 Brij 52(ICI) 5.3
PEG-10 세틸 에테르 Brij 56(ICI)
PEG-20 세틸 에테르 Brij 58(ICI)
PEG-2 스테아릴 에테르 Brij 72(ICI)
PEG-10 스테아릴 에테르 Brij 76(ICI)
PEG-20 스테아릴 에테르 Brij 78(ICI)
PEG-100 스테아릴 에테르 Brij 100(ICI)
13. 당(sugar) 에스테르
당의 에스테르는 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 이 등급에서 바람직한 친수성 계면활성제는 슈크로즈 모노팔미테이트 및 슈크로즈 모노라우레이트이다. 이러한 계면활성제의 예는 표13에 나타낸다.
화합물 당 에스테르 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
슈크로즈 디스테아레이트/모노스테아레이트 SUCRO ESTER 7(Gattefosse),Crodesta F-10(Croda) 3
슈크로즈 디팔미테이트 SUCRO ESTER 11(Gattefosse),Crodesta F-110(Croda) 12
7.4
슈크로즈 모노스테아레이트 Crodesta F-160(Croda) 15
슈크로즈 모노-팔미테이트 SUCRO ESTER 15(Gattefosse) >10
슈크로즈 모노라우레이트 Saccharose monolaurate 1695(Mitsubishi-Kasei) 15
14. 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀
몇몇 친수성 PEG-알킬 페놀 계면활성제가 이용가능하며 본 발명에 사용하기에 적합하다. 이들 계면활성제의 예는 표14에 나타낸다.
화합물 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
PEG-10-100 노닐 페놀 Triton X series(Rohm & Haas),Igepal
CA series(GAF,USA),Antarox CA series(GAF,UK)		 >10
PEG-15-100 옥틸 페놀 에테르 Triton N-series(Rohm & Haas),Igepal
CO series(GAF,USA),Antarox CO series(GAF,UK)		 >10
15. 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체
POE-POP 블록 공중합체는 중합성 계면활성제의 독특한 등급에 속한다. 잘 구분된 비 및 위치로 친수성 POE 및 POP 잔기를 갖는 독특한 구조의 계면활성제는 본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 계면활성제를 제공한다. 이들 계면활성제는 다양한 상표명, 예를 들면, SynperonicPE series(ICI); Pluronic series(BASF), Emkalyx, Lutrol(BASF), Supronic, Monolan, Pluracare 및 Plurodac 등으로 시판된다. 이들 중합체에 대한 일반 용어는 "poloxamer"(CAS 9003-11-6)이다. 이들 중합체는 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH로서, "a" 및 "b"는 각각 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 단위의 수를 나타낸다. 이 등급에서 바람직한 친수성 계면활성제에는 Poloxamer 108, 188, 217, 238, 288, 338 및 407이 포함된다. 이 등급에서 바람직한 소수성 계면활성제에는 Poloxamer 124, 182, 183, 212, 331 및 335가 포함된다. 이 등급에서 적합한 계면활성제의 예는 표 15에 나타낸다. 화합물은 널리 보급되기 때문에 시판 공급원은 표에 열거하지 않았다. 화합물은 상응하는 "a" 및"b" 값과 함께 일반명으로 표시한다.
POE - POP 블록 공중합체
화합물
 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH에서 a,b 값 HLB
a값 b값
Poloxamer 105 11 16 8
Poloxamer 108 46 16 >10
Poloxamer 122 5 21 3
Poloxamer 123 7 21 7
Poloxamer 123 11 21 >7
Poloxamer 181 3 30
Poloxamer 182 8 30 2
Poloxamer 183 10 30
Poloxamer 184 13 30
Poloxamer 185 19 30
Poloxamer 188 75 30 29
Poloxamer 212 8 35
Poloxamer 215 24 35
Poloxamer 217 52 35
Poloxamer 231 16 39
Poloxamer 234 22 39
Poloxamer 235 27 39
Poloxamer 237 62 39 24
Poloxamer 238 97 39
Poloxamer 282 10 47
Poloxamer 284 21 47
Poloxamer 288 122 47 >10
Poloxamer 331 7 54 0.5
Poloxamer 333 20 54
Poloxamer 334 31 54
Poloxamer 335 38 54
Poloxamer 338 128 54
Poloxamer 401 6 67
Poloxamer 402 13 67
Poloxamer 403 21 67
Poloxamer 407 98 67
16. 소르비탄 지방산 에스테르
지방산의 소르비탄 에스테르는 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 이들 에스테르 중에서, 바람직한 소수성 계면활성제에는 소르비탄 모노라우레이트(Arlacel 20), 소르비탄 모노팔미테이트(Span-40), 소르비탄 모노올레에이트(Span-80), 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트가 포함된다. 이들 계면활성제의 예는 표16에 나타낸다.
화합물 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
소르비탄 모노라우레이트 Span-20(Atlas/ICI),Crill 1(Croda),Arlacel 20(ICI) 8.6
소르비탄 모노팔미테이트 Span-40(Atlas/ICI),Crill 2(Croda),Nikkol SP-10(Nikko) 6.7
소르비탄 모노올레에이트 Span-80(Atlas/ICI),Crill 4(Croda),Crill 50(Croda) 4.3
소르비탄 모노스테아레이트 Span-60(Atlas/ICI),Crill 3(Croda),Nikkol SS-10(Nikko) 4.7
소르비탄 트리올레에이트 Span-85(Atlas/ICI),Crill 45(Croda),Nikkol SO-30(Nikko) 4.3
소르비탄 세스퀴올레에이트 Arlacel-C(ICI),Crill 43(Croda),Nikkol SO-15(Nikko) 3.7
소르비탄 트리스테아레이트 Span-65(Atlas/ICI),Crill 35(Croda),Nikkol SS-30(Nikko) 2.1
소르비탄 모노이소스테아레이트 Crill 6(Croda),Nikkol SI-10(Nikko) 4.7
소르비탄 세스퀴스테아레이트 Nikkol SS-15(Nikko) 4.2
17. 저급 알콜 지방산 에스테르
저급 알콜(C2 내지 C4)과 지방산(C8 내지 C18)의 에스테르는 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제이다. 이들 에스테르 중에서, 바람직한 소수성 계면활성제에는 에틸 올레에이트(Crodamol EO), 이소프로필 미리스테이트(Crodamol IPM) 및이소프로필 팔미테이트(Crodamol IPP)가 포함된다. 이들 계면활성제의 예는 표17에 나타낸다.
화합물 저급 알콜 지방산 에스테르 계면활성제 시판 제품(공급자) HLB
에틸 올레에이트 Crodamol EO(Croda),Nikkol EOO(Nikko) <10
이소프로필 미리스테이트 Crodamol IPM(Croda) <10
이소프로필 팔미테이트 Crodamol IPP(Croda) <10
에틸 리놀레에이트 Nikkol VF-E(Nikko) <10
이소프로필 리놀레에이트 Nikkol VF-IP(Nikko) <10
18. 이온성 계면활성제
양이온성, 음이온성 및 양쪽성이온성 계면활성제를 포함하는 이온성 계면활성제는 본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 계면활성제이다. 바람직한 음이온성 계면활성제에는 지방산염 및 담즙산염이 포함된다. 구체적으로, 바람직한 이온성 계면활성제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트, 나트륨 콜레이트(cholate) 및 나트륨 타우로콜레이트(taurocholate)가 포함된다. 이러한 계면활성제의 예는 표18에 나타낸다. 간편하게 전형적인 반대이온을 표의 표제어로 나타낸다. 그러나, 어떠한 생물학적으로 허용되는 반대이온도 사용할 수 있음을 당업자는 알 것이다. 예를 들면, 지방산은 나트륨 염으로서 나타내지만, 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄과 같은 다른 양이온 반대이온도 사용할 수 있다. 전형적인 비이온성 계면활성제와는 달리, 이들 이온성 계면활성제는 통상 시판(독점) 혼합물로 보다는 순수한 화합물로서 이용가능하다. 이들 화합물은 Aldrich Sigma 등과 같은 다양한 상업적 공급자로부터 쉽게 입수할 수 있기 때문에, 표에는 시판 공급원을 나타내지 않는다.
화합물 이온성 계면활성제 HLB
지방산염 >10
나트륨 카프로에이트
나트륨 카프릴레이트
나트륨 카프레이트
나트륨 라우레이트
나트륨 미리스테이트
나트륨 미리스톨레이트
나트륨 팔미테이트
나트륨 팔미톨레에이트
나트륨 올레에이트 18
나트륨 리시놀레에이트
나트륨 리놀레에이트
나트륨 리놀레네이트
나트륨 스테아레이트
나트륨 라우릴 설페이트(도데실) 40
나트륨 테트라데실 설페이트
나트륨 라우릴 사르코시네이트
나트륨 디옥틸 설포숙시네이트(나트륨 도쿠세이트(Cytec))
담즙산염 <10
나트륨 콜레이트
나트륨 타우로콜레이트
나트륨 글리코콜레이트
나트륨 데옥시콜레이트
나트륨 타우로데옥시콜레이트
나트륨 글리코데옥시콜레이트
나트륨 우르소데옥시콜레이트
나트륨 케노데옥시콜레이트
나트륨 타우로케노데옥시콜레이트
나트륨 글리코 케노데옥시콜레이트
나트륨 콜릴사르코시네이트
나트륨 N-메틸 타우로콜레이트
인지질
계란/대두 레시틴(Epikuron(Lucas Meyer), Ovothin(Lucas Meyer))
라이소 계란/대두 레시틴
하이드록실화된 레시틴
라이소포스포파티딜콜린
카디오리핀
스핑고마일린
포스파티딜콜린
포스파티딜 에탄올아민
포스파티드산
포스파티딜 글리세롤
포스파티딜 세린
인산 에스테르
디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트
지방산 알콜 또는 지방 알콜 에톡실레이트와 인산 또는 무수물과의 에스테르
화 제품
카복실레이트
에테르 카복실레이트( 지방 알콜 에톡실레이트의 말단 OH기의 산화에 의한)
숙시닐화된 모노글리세라이드(LAMEGIN ZE(Henkel))
나트륨 스테아릴 푸마레이트
스테아로일 프로필렌 글리콜 하이드로겐 숙시네이트
모노- 및 디글리세라이드의 모노/디아세틸화된 타타르산 에스테르
모노-, 디글리세라이드의 시트르산
지방산의 글리세릴-락토 에스테르(CFR ref. 172.852)
아실 락틸레이트
지방산의 락틸 에스테르
칼슘/나트륨 스테아로일-2-락틸레이트
칼슘/나트륨 스테아로일 락틸레이트
알기네이트 염
프로필렌 글리콜 알기네이트
설페이트 및 설포네이트
에톡실화된 알킬 설페이트
알킬 벤젠 설폰
-올레핀 설포네이트
아실 이세티오네이트
아실 타우레이트
알킬 글리세릴 에테르 설포네이트
옥틸 설포숙시네이트 이나트륨
이나트륨 운데시클렌아미데오-MEA-설포숙시네이트
양이온성 계면활성제
헥사데실 트리암모늄 브로마이드
데실 트리메틸 암모늄 브로마이드
세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드
도데실 암모늄 클로라이드
알킬 벤질디멘틸암모늄염
디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염
알킬피리디늄 염
베타인(트리알킬글리신)

*라우릴 베타인(N-라우릴,N,N-디멘틸글리신)
에톡실화된 아민:
폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민
추가의 적합한 가용화제의 예에는 다음이 포함된다: 알콜 및 폴리올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 다른 셀룰로즈 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르(글리코푸롤-Tetraglycol이라는 상표명으로 BASF가 판매) 또는 메톡시 PEG(Union Carbide); 아미드, 예를 들면, 2-피롤리돈, 2-피페리돈, 카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예를 들면, 예를 들면, 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 그리콜 디아세테이트, 카프로락톤 및 이의 이성체, 발레로락톤 및 이의 이성체, 부티로락톤 및 이의 이성체; 및 당업계에 공지된 다른 가용화제, 예를 들면, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드(Arlasolve DMI(ICI)), N-메틸 피롤리돈(Pharmasolve(ISP)), 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Gattefosse가 Transcutol이라는 상표명으로 시판) 및 물.가용화제의 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다.
위에 명시한 것을 제외하고는 표준 상업 공급원으로부터 구입 가능하다.
특히 적합한 수 혼화성 용매의 비한정적 예에는 에탄올 또는 이소-프로필 알콜,폴리(에틸렌 글리콜)이 포함된다. 특히 적합한 유화제의 비한정적 예에는 글리세롤 모노올레에이트, 비타민 E-TPGS, Gelucire, Cremophor, Labafril, poloxamer 및 Labrasol이 포함된다. 특히 적합한 수 혼화성 용매의 비한정적 예에는 중쇄 트리글리세라이드 및 올레산이 포함된다. 특히 적합한 항산화제의 비한정적 예에는 비타민 E, BHT 또는 비타민 C 팔미테이트가 포함된다.
가용화제에 사용하기에 적합한 부형제의 선택은 실시예4, 방법 A에 따라 수행한다. 몇몇 적합한 부형제에는 불포화 지방산의 트리글리세라이드가 포함된다. 이들 화합물은 산화되기 쉬워서 본 발명의 조성물에 항산화제가 포함되는 것이 바람직하다. (부형제인)가용화제가 SCF 추출물을 개별적으로 가용화하기에 적합하지 않을지라도 이러한 부형제는 SCF 추출물을 가용화하는 하나 이상의 다른 부형제와의 혼합물로서 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 액체 조성물은 맑거나 현탁액일 수 있다. 액체 조성물의 맑기는 도구의 도움없는 육안으로 또는 실시예 5의 방법을 사용하여 현미경으로 시각적으로 결정한다. 맑은 액체 조성물은 도구의 도움없는 육안에 시각적으로 맑은데, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 현탁된 고체의 5중량 % 미만, 3중량 % 미만 또는 1중량 % 미만을 함유할 것이다. 본 발명의 특정 양태는 충전 조성물로서 사용할 수 있어서 액체 충전된 캡슐 제형을 형성하는 맑은 약제학적 조성물을 포함한다. 맑은 액체 조성물은 임의로 열의 존재하에 초임계유체 추출물을 본 발명의 가용화제와 혼합하여 제조하는데, 가용화제는 추출물을 용해시키기에 충분한 양으로 존재한다.
본 발명의 액체 조성물의 예는 실시예 3에 기술되어 있다. 실시예 3, 방법 A의 조성물은 크레모포에 기초한 약물 전달 시스템이다. 실시예 3, 방법 B의 조성물은 GMO(글리세롤 모노올레에이트)/크레모포에 기초한 마이셀 형성 시스템이다. 실시예 3, 방법 C의 조성물은 라브라솔에 기초한 마이셀 형성 시스템이다. 이들 제형 각각은 계면활성제 부형제가 가용화제인 불포화 지방산을 함유하기 때문에 항산화제를 포함한다. 이들은 또한 수용성(수 혼화성) 용매로서 에탄올을 포함한다.
본 명세서에서, "미셀 형성 시스템"이란 용어는 수성 매질에 놓이게 될 때 마이셀성 분산액 또는 유탁액을 형성하는 조성물을 말한다. 본 명세서에서, "자가 유화 시스템"이라는 용어는 수성 매질에 위치하게 될 때 유탁액을 형성하는 조성물을 말한다.
실시예 3, 방법 D의 조성물은 비타민 E-TPGS에 기초한 약물 전달 시스템이다.
수성 매질에 위치하게 될 때 제형의 용해 특성은 실시예 4, 방법 C에 따라 평가한다. 실시예 3, 방법 A의 조성물이 인산염 완충액(pH 6.8) 내에 위치하게 되면 마이셀이 형성되며 조성물은 완충액 내에 분산된다. 실시예 3, 방법 B의 조성물이 인산염 완충액(pH 6.8) 내에 놓이게 되면 조성물은 완충액 내에 분산된다. 실시예 3, 방법 C의 액체 조성물이 인산염 완충액(pH 6.8) 내에 위치하게 되면 완충액 내의 미세 입자의 형성이 관찰된다. 실시예 3, 방법 D의 조성물이 인산염 완충액(pH 6.8) 내에 위치하게 되면 마이셀성 분산액이 형성된다.
필요시, 액체 조성물은 다음 방법으로 멸균시킨다: 1) 공극 크기가 약 0.22 μm 이하인 여과 매질을 통해 충전 조성물을 멸균 여과, 2) 충전 조성물을 조사, 3) 충전 조성물을 에틸렌 옥사이드로 처리, 4) 충전 조성물을 불활성 기체로 퍼징하여 그 속에 용해되어 있는 산소의 양을 감소시킴 및/또는 5) 충전 조성물을 가열.
캡슐 조성물은 쉘, 약제학적 액체 조성물 충전물 및 임의로 장용 제피를 포함한다. 본 발명에 따르는 캡슐은 1주, 3주, 1개월, 3개월, 6개월 또는 1년 이상의 저장 기간을 가질 것이다. 예를 들면, 저장 기간이 적어도 6개월인 캡슐의 경우, 캡슐의 쉘은 적어도 6개월 동안의 저장 기간 동안은 저장 안정성 시험에서 불합격하지 않을 것이다. 허용되는 저장 기간에 대한 범주는 주어진 캡슐 제품 및 이의 저장 안정성 요건에 따라 필요에 맞춰 정한다. 약사가 조제하고 약국에서 고객에게 팔리는 제품의 경우 1주 정도의 짧은 저장 기간이 적합하다는 것을 주목하기 바란다.
캡슐 내로 액체 조성물을 담거나 충전하는 것은 액체, 겔, 반고체 또는 고체 용융물 충전된 캡슐을 제조하는 공지된 방법으로 달성할 수 있다. 특히, R.P. Scherer company(Alza or MW Encap Ltd.)가 기술한 방법을 사용할 수 있다. 예 중의 하나는 Bowtle(Pharmaceutical Technology Europe(1998),10(10),84,86,88-90)이 기술한 방법이다.
본 명세서에서 "쉘"이란 용어는 캡슐 투여 형태의 쉘 또는 입자로부터 만든 충전 조성물을 캡슐에 넣기 위해서 사용하는 캡슐화 또는 용기화 물질을 말한다. 캡슐 쉘을 형성하는데 또는 또 다른 조성물을 캡슐화하는데 사용하기 적합한 어떤 물질도 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
쉘은 연질이거나 경질일 수 있으며 이러한 쉘을 제조하는데 적합한 어떤 물질도 본 발명의 캡슐에 사용할 수 있다. 캡슐 쉘의 제조에 적합한 물질에는 연질 젤라틴, 경질 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 전분, 동물 젤라틴, 한천, 어류 젤라틴 또는 이들의 조합물이 포함된다. 다른 적합한 물질에는 다음이 포함된다: 폴리비닐 알콜,/폴리비닐 아세테이트 공중합체(미국특허 제 3,300,546호); 하이드록시부틸 메틸셀룰로즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 블렌드(미국특허 제 4,765,916호); 폴리비닐 아세테이트(마국 특허 제 2,560,649호, 제 3,346,502호); 수용성 젤라틴(미국특허 제 3,525,426호); 폴리비닐 알콜(미국특허 제 3,528,921호, 제3,534,851호, 제3,556,765호, 제 3,634,260호, 제3,671,439호, 제3,706,670호, 제3,857,195호, 제3,887,928호, 제4,367,156호, 제4,747,976호, 제5,270,054호); 비닐 클로라이드, 비닐 알콜, 비닐 피롤리돈, 푸란, 아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 스티렌, 비닐 에틸 에테르, 비닐 프로필 에테르, 아크릴아미드, 에틸렌, 프로필렌, 아크릴산, 메타크릴산, 말레산 무수물, 상기 언급한 산의 염 및 이들의 혼합물과 같은 당량체로부터 유도된 중합체; 폴리비닐 클로라이드; 폴리프로필렌; 아크릴산/말레산 공중합체; 나트륨 폴리아크릴레이트; 폴리비닐 피롤리돈; 글루코만난 및 글리세린가 같은 다가 알콜과의 임의의 또 다른 천연 폴리사카라이드(미국특허 제4,851,394호); 플라스틱 및 폴리악티드/폴리글리콜라이드(Elanco Animal Health Co.); HPMC(Shionogi Qualicaps Co. Ltd(Nara Japan); SUHEUNG CAPSULES CO.LTD.(한국 경기도) 및 Capsugel; 또는 이들의 조합물. 캡슐 쉘의 제조에 있어서 당업게에 공지된 사실상 어떤 물질도 본 발명에 따라 캡슐에 사용할 수 있다. 적합한 전분 캡슐을 제조하여 빌리발람 등(Vilivalam et al.,Pharmaceutical Science & Technology Today(2000),3(2),64-69)에 따라 사용한다. 결장 전달을 위한 키토산 캡슐을 제조하여 야마모토(Yamamoto,Kobunshi(1999),48(8)595) 또는 토자키 등(Tozaki et al., Drug Delivery System(1997),12(5),311-320)에 따라 사용한다. 다른 적합한 쉘 물질은 문헌(U.S. Patent Application Publication No. 2002/081331 to R.P. Scherer Tecnologies Inc.(Cardinal Health, Inc.)에 기술되어 있는데, 여기에는 개질된 전분 및 아이오타-카라기닌(iota-carrageenan)을 포함하는 박막 형성 조성물이 기술되어 있다.
본 발명의 캡슐은 또한 장용성 제피로 제피하여 경구 투여 후 위장 영역으로부터 내려갈 때 까지 또는 적어도 약 5의 pH를 갖는 수성 매질에 노출될 때 까지 내용물의 방출을 지연시킬 수 있다. 장용성 제피 캡슐은 십이지장, 공장, 회장, 소장 또는 대장 내에서 액체 조성물을 방출하도록 만들 수 있다.
장용성 제피(지연 방출 코팅)는 캡슐 외부에서 둘러싼다. 코팅은 위장액 및산성액과 같은 사용 첫 환경의 유체에 불용성이며 사실상 pH 중성이거나 염기성인 유체, 또는 약한 산성(pH 5 이상)인 장액과 같은 사용의 제2 환경에서 용해성이거나 침식성이다. 많은 중합성 물질이 이들 다양한 용해도 특성을 지닌 것으로 알려져 있으며 장용성 제피에 포함될 수 있다. 이러한 다른 중합성 물질의 비한정적 예에는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로즈 아세테이트 트리멜레테이트(CAT), 폴리(비닐 아세테이트) 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HP), 폴리(메타크릴레이트 에틸아크릴레이트)(1:1) 공중합체(MA-EA), 폴리(메타크릴레이트 메틸 메타크릴레이트)(1:1)공중합체(MA-MMA), 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트)(1:2) 공중합체, Eudragit L-30-DTM(MA-EA,1:1), Eudragit L-1000-55TM(MA-EA,1:1), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), CoatericTM(PVAP), AquaticTM(CAP), AQOATTM(HPMCAS) 및 이들의 조합물이 포함된다.
장용성 제피를 결장 내에서 용해 또는 침식시키거나 캡슐로부터 분리시키고자 할 경우, 하이드록시프로필셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈(FMC Corp의 MCC, AvicelTM), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(60:40)공중합체(Aldrich Chemical Co.의 EVAC), 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), MMA, HEMA:MMA:MA의 삼원공중합체와 같은 물질이 N,N'-비스(메타크릴로일옥시카보닐아미노)-아조벤젠, 아조폴리머, 장용성 제피된 지효성 시스템(Pharmaceutical Profiles,Ltd.,UK의 Time Clock®)의 존재하에서 합성되며 펙틴산 칼슘이 제피에 포함될 수 있다.
장용성 제피는 위에서 및 위에서 캡슐이 체류하는 시간 동안 용해, 붕해 또는 침식되지 않는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 요건에 쉽게 맞는 물질은 BASF가 Kollidon VA64라는 상표명으로 공급하는 물질과 같은 폴리(비닐피롤리돈)-비닐 아세테이트 공중합체이다. 장용성 제피는 또한 BASF가 Kollidon K 30이라는 상표명으로 공급하는 포비돈 및 Dow가 Methocel E-15라는 상표명으로 공급하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈도 포함할 수 있다.
장용성 제피는 또한 위액에 사실상 견딜 수 있으며 장 또는 결장 방출을 촉진하는 다른 적합한 물질을 포함할 수 있다. 위에서 일체성을 유지하는 대표적인 물질은 (a) 케라틴, 케라틴 산드락-톨루, 살롤 (페닐 살리실레이트), 살롤 베타-나프틸벤조에이트 및 아세토탄닌, 페루의 발삼을 갖는 살롤, 톨루를 갖는 살롤, 유향을 갖는 살롤, 살롤 및 스테아르산, 및 살롤 및 쉘락, (b) 정식(formalized) 단백질, 정식 젤라틴 및 정식 가교결합된 젤라틴 및 교환 수지로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 구성원, (c) 미리스트산-수소화된 피마자유-콜레스테롤, 스테아르산-양고기 수지, 스테아르산-톨루의 발삼 및 스테아르산-피마자유로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 구성원, (d) 쉘락, 암모니아화된 쉘락-살롤, 쉘락-양지, 쉘락-스테아르산-톨루의 발삼 및 n-부틸 스테아레이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 구성원, (e) 아비에트산, 메틸 아빅테이트, 벤조인, 톨루의 발삼, 산다락, 톨루를 갖는 유향, 및 톨루를 갖는 유향, 및 아세틸 알콜을 갖는 유향로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 구성원, (f) 메타크릴레이트 산 및 메타크릴산 알킬 에스테르로부터 합성된 음이온성 중합체, 메타크릴릭 및 메타크릴산 및 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체성 아크릴산 수지로 대표되는 아크릴산 수지, 알카크릴산과 알카크릴산 알킬 에스테르의 공중합체, 분자량이 150,000인 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-부틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 분자량이 135,000인 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 50:50 공중합체, 분자량이 135,000인 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 30:70 공중합체, 분자량이 750,000인 메타크릴산-디메틸아미노에틸-메타크릴레이트-에틸아크릴레이트, 분자량이 1,000,000인 메타크릴산-메틸메타크릴레이트-에틸아크릴레이트 및 분자량이 550,000인 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-에틸아크릴레이트, (g) 셀룰로즈 아세틸 프탈레이트, 셀룰로즈 아세틸 디프탈레이트, 셀룰로즈 트리아세틸 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 나트륨 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 에스테르 프탈레이트, 셀룰로즈 에테르 프탈레이트, 메틸세룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 에스테르-에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 염, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 알칼리토 염, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 칼슘 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트의 암모늄 염, 셀룰로즈 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 디에틸 프타레이트, 디부틸 프탈레이트, 디알킬 프탈레이트(여기서, 알킬은 1 내지 7개의 직쇄 또는 측쇄 알킬 기를 포함한다), 아릴 프탈레이트 및 당업계에 공지된 다른 물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 구성원을 포함할 수 있다.
캡슐의 제피, 예를 들면, 장용성 제피 또는 마무리 제피에 사용할 수 있는 가소제는 약물 전달 장치의 중합성 제피에 일반적으로 혼입되는 것들을 모두 포함한다. 가소제는 일반적으로 기계적 특성을 개선시키고 중합성 필름의 유연성을 향상시킨다. 가소제는 일반적으로 분자간 응집력을 감소시키고 중합체 쇄의 이동성을 향상시킴으로써 분자-분자 상호작용을 감소시킨다. 이 작용은 중합체 및 이의 박막의 특성을 변화시키는데, 예를 들면 유리전이온도(Tg) 또는 연화 온도 및 탄성 모듈을 감소시키고, 중합체 유연성을 향상시킴으로써 막 또는 박막의 형성 공정을 용이하게 한다. 바람직한 약제학적 가소제는 비독성이며 비자극적이고, 이동, 압출 및 휘발 경향이 감소되고, 박막의 중합체와의 혼화성이 우수하다. 제피에 사용될 수 있는 가소제의 비한정적 예에는 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 이소프로필 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디아세틸 프탈레이트, 디부틸 세박테이트, 디메틸 세박테이트, 피마자유, 글레세롤 모노스테아레이트, 분별된 코코넛 오일, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 기타 또는 이들의 조합물이 포함된다. 일부 양태에서는 가소제는 분자량이 200 내지 8000인 PEG, 시트르산의 에스테르, 프탈산의 에스테르이다. 특정한 가소제에는 분자량이 200 내지 8000인 PEG, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트 및 디부틸 세박테이트가 포함된다.
적합한 비한정적 가소제의 예에는 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 작은 유기 분자, 지방족 하이드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르 타입 가소제, 글리콜 에스테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 멀티 블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르 타입 가소제, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린이 포함된다. 이러한 가소제에는 또한 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 그리콜, 디에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 다른 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에티렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸세박테이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트가 포함된다. 모든 이러한 가소제는 Aldrich 또는 Sigma Chemical Co.와 같은 공급원으로부터 구할 수 있다. 가소제의 조합도 본 발명에 사용할 수 있다. PEG계 가소제는 시판되거나 다양한 방법, 예를 들면, 문헌[Poly( ethylene glycol) Chemistery: Biotechnical and Biomedical Applications(J.M. Harris.,:Plenum Press,NY]에 기술된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서에서, "항산화제"라는 용어는 산화 방지제로서 산화 공정에 의한 제조물의 열화를 방지하는데 사용된다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 아스코르브산, 아스코르브산 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 금속아황산수소 나트륨(sodium metalbisulfite) 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
필수적인 것은 아니지만, 본 발명의 제형은 킬레이트제, 방부제, 흡착제, 산성화제, 알칼리성화제, 발포방지제, 완충제, 착색제, 전해질, 향미제, 연마제, 염, 안정제, 감미제, 장성 조절제(tonicity modifier), 접착방지제, 결합제, 희석제, 직접 압축 부형제, 붕해제, 활공제(glidant), 윤활제, 불투명제, 연마제, 가소제, 다른 약제학적 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 킬레이트제란 용어는 용액 내에서 금속을 킬레이트화시키는 화합물을 말한다. 킬레이트제의 예에는 EDTA(테트라나트륨에틸렌디아민테트라아세테이트), DPTA(펜타나트륨 디에틸렌트리아민펜타아세테이트), HEDTA(N-(하이드록시에틸)-에틸렌디아민트리아세트산의 삼나트륨 염), NTA(삼나트륨 니트릴로트리아세테이트), 이나트륨 에탄올디글리신(Na2EDG), 나트륨 디에탄올글리신(DEGNa), 시트르산 및 당업계에 공지된 다른 화합물이 포함된다.
본 명세서에서, "흡착제"란 용어는 물리적 또는 화학적(화학흡착) 수단에 의해 다른 분자를 표면에 붙들어 둘 수 있는 화학제를 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 분말화된 또는 활성화된 목탄 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "알칼리화제"란 알칼리성 매질을 제공하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 암모니아 용액, 탄산 암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민, 및 트롤아민, 및 당업게에 공지된 다른 화합물이 포함된다.
본 명세서에서, "산성화제"란 산성 매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 아세트산, 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 다른 알파 하이드록시산, 염산, 아스코르브산 및, 질산 및 당업계에 공지된 다른 화합물이 포함된다.
본 명세서에서, "접착방지제"란 생산 동안 정제화 기계 내에서 펀치 및 금형에 정제 제형 성분이 들러붙지 않게 하는 화학제를 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수소화된 식물유, 광유, 스테아르산 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "결합제"란 과립화시 분말 입자의 접착을 일으키는데 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 아카시아, 알긴산, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 폴리(비닐피롤리돈), 압축성 당(예를 들면, NuTab), 에틸셀룰로즈, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로즈, 포비돈 및 예비젤라틴화된 전분 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
결합제의 예에는 아카시아, 트라가간트, 젤라틴, 전분, 메틸 셀룰로즈 및 나트륨 카복시 메틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 물질, 알긴산 및 이의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 다당류, 벤토나이트, 당, 전화당, 폴로사머(PLURONICTM F168,PLURONICTM F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매 중의 셀룰로직, 이의 조합 등이 포함된다. 다른 결합제의 예에는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 이의 조합 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "발포방지제"는 충전 조성물의 표면에 형성되는 발포의 양을 줄이거나 방지하는 화합물을 의미한다. 적합한 발포방지제의 비한정적 예에는 디메티콘, SIMETHICONE, 옥토시놀 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "완충제"는 상 또는 알칼리로 희석시 또는 이들을 첨가시 pH 변화를 견디게 하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 메타인산 나트륨, 인산 칼륨, 일염기 아세트산 나트륨 및 시트산 나트륨 무수물 및 탈수물 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "희석제" 또는 "충전제"란 정제 및 캡슐 제조시 목적하는 부피, 흐름 특성 및 압축 특성을 나타내게 하는 충전제로서 사용되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 이염기성 인산 나트륨, 카올린, 락토오즈, 슈크로즈, 만니톨, 미세결정성 셀룰로즈, 분말 세룰로즈, 침강 탄산 나트륨, 소르비톨 및 전분 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "직접 압축 부형제"란 정제 제형을 직접 압축하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 이염기성 인산 나트륨(예를 들면 Ditab) 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "활공제"란 과립화의 유동성을 증진시키기 위해서 정제 및 캡슐 제형에 사용되는 화학제를 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분, 활석, 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 콜로이드성 실리콘, 실리콘 하이드로겔 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "윤활제"란 압축이나 다른 가공 동안 마찰을 줄이기 위해서 즉석 제형에 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 광유, 스테아르산, 및 스테아르산 아연 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "불투명제"란 캡슐이나 정제 제피를 불투명하게 하는 만드는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이는 단독으로 또는 착색제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 이산화 티탄, 활석 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "붕해제"란 고형 덩어리가 더욱 쉽게 분산되거나 용해되는 작은 입자로 붕괴되는 것을 증진시키기 위해서 고형 투여형에 사용되는 화합물을 의미한다. 붕해제의 비한정적인 예에는 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 예비 젤라틴화 및 개질된 전분과 같은 전분, 감미제, 점토, 예를 들면, 벤토나이트, 미세결정성 셀룰로즈(예를 들면, Avicel), 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 셀룰로즈 폴리아크릴린 칼륨(예를 들면, Amberlite), 알긴산염, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 구아, 로우커스트 콩, 카라야, 펙틴, 트라가간트와 같은 검, 크로스포비돈 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "방부제"란 미생물의 성장을 방지하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 크로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 티메로살, 메타크레솔, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 벤조산 칼륨, 소르브산 칼륨, 벤조산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 소르브산, 티몰, 및 에틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "연마제'란 투여 형태의 표면에 밝기를 부여하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 카르나우바 왁스, 화이트 왁스, 이의 조합 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "착색제"는 약제학적 제제에 색을 부여하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 FD&C Red No.3, FD&C Red No.20, FD&C Yellow No.6, FD&C Blue No.2, FD&C Green No.5, FD&C Orange No.5, FD&C Red No.8, 카라멜 및 산화철(흑, 적, 황), 및 다른 FD&C 염료 및 천연 착색제, 예를 들면, 포도 피부 추출물, 비트 레드 파우더, 베타 카로틴, 아나토, 카르민, 투르메릭, 파프리카, 이들의 조합 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "향미제"란 약제학적 제제에 즐거운 맛과 때로는 냄새를 부여하기 위해서 사용하는 화합물을 의미한다. 향미제의 예에는 합성 향미 오일 및 향미 방향족 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등의 추출물 및 이들의 조합물이 포함된다. 이에는 또한 계피유, 동록유, 박하유, 정향유, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 티미유, 삼나무 잎 오일, 육두구유, 세이지유, 고편도유 및 육계(cassia)유가 포함된다. 다른 유용한 향미에는 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프 후르트를 포함하는 감귤류 오일, 및 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무 딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등이 포함된다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향미에는 시판되는 오렌지, 포도, 체리 및 풍선 껌 향미 및 이들의 혼합물이 포함된다. 향미의 양은 목적하는 관능 효과를 포함하는 다수의 인자에 따라 다르다. 향미는 당업게의 기술자가 원하는 양으로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 향미는 포도 및 체리 향미 및 오렌지와 같은 감귤류 향미이다.
본 명세서에서, "안정제"란 화학제의 치료 활성을 감소시킬 수 있는 물리적, 화학적 또는 생화학적 공정에 대해 활성제를 안정시키는데 사용되는 화합물을 의미한다. 적합한 안정제의 비한정적 예에는 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 다른 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화 아연, 슈크로즈, 글루코스, 락토오즈, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴산 나트륨 및 나트륨 사카린 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "감미제"란 제제에 감미를 부여하기 위해서 사용하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 비한정적 예에는 아스팔탐, 덱스트로즈, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨, 슈크로즈, ㅍ룩토즈, 당 대체물, 인공 감미제 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에서, "장성 조절제"는 액체 제형의 장성을 조정하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 적합한 장성 조절제의 예에는 글리세린, 락토오즈, 만니톨, 덱스트로즈, 염화 나트륨, 황산 나트륨, 소르비톨, 트레할로즈 및 당업계에 공지된 다른 물질이 포함된다.
약제 투여 형태에 사용되는 중합체의 특성을 개질시키는데 가소제도 사용할 수 있다. 본 명세서에서, "가소제"는 본 발명에 사용되는 중합체 또는 결합제를 가소화하거나 연화시킬 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 가소제는 중합체 또는 결합제의 용융 온도 또는 유리 전이 온도(연화점 온도)를 낮출 수 있어야 한다. 저분자량 PEG와 같은 가소제는 일반적으로 이것이 포함되어 있는 중합체의 분자량을 넓힘으로써 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮춘다. 가소제는 또한 일반적으로 중합체의 점도를 낮춘다. 가소제는 본 발명의 삼투 장치에 일부 특정한 유리한 물리적 특성을 부여할 수 있다.
본 발명에 유용한 가소제의 비한정적 예에는 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 작은 유기 분자, 지방족 하이드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르 타입 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 멀티 블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르 타입 가소제, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린이 포함된다. 이러한 가소제에는 또한 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 다른 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸세박테이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트가 포함된다. 모든 이러한 가소제는 Aldrich 또는 Sigma Chemical Co.와 같은 공급원에서 시판하고 있다. 본 발명의 제형에 가소제의 조합물이 사용될 수 있다는 것도 본 발명의 범위에 속한다. PEG계 가소제는 시판되거나 다양한 방법, 예를 들면, 문헌[Poly( ethylene glycol ) Chemistery: Biotechnical and Biomedical Applications(J.M. Harris.,:Plenum Press,NY]에 기술된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 어떤 투여 형태에도 포함시킬 수 있다. 특정 투여 형태에는 고체 또는 액체 투여 형태가 포함된다. 적합한 투여 형태의 예에는 정제, 캡슐제, 트로키제, 샤세제, 약제 과학에서 당업계의 기술자에게 공지된 다른 투여 형태가 포함된다.
실시예 3 및 6은 캡슐 투여 형태의 예를 기재한다. 실시예 12는 정제 투여 형태의 예를 기술한다.
본 발명의 조성물은 또한 불휘발성유, 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수 오일 및 올리브유, 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산과 같은 지방산, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화된 지방산 글리세라이드와 같은 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 에탄올, 이소프로판올, 헥사데실 알콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 알콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌 글리콜)450과 같은 에테르, 광유 및 바셀린과 같은 석유 탄화수소, 물, 약제학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
약제 제형 분야에서 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 기능 또는 목적에 맞는다는 것을 이해해야 한다. 이와 같이, 본 명세서에서 거명한 화합물이 본 명세서에서 하나 이상의 용어를 정의하는데 사용되거나 단 한 번 언급되는 경우, 이의 목적 또는 기능이 그 이름 또는 기능에만 한정되는 것이 아니다.
본 명세서에서, "올레안드린"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 모든공지된 형태의 올레안드린을 의미한다. 올레안드린은 라세미 형태, 광학적으로 순수한 형태 또는 광학적으로 강화된 형태로 존재할 수 있다. 협죽도 식물 물질은 Aldridge Nursery(Atacosa, Texas)와 같은 상용 식물 공급자로부터 구할 수 있다.
제형의 성분 하나 이상이 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서, "약제학적으로 허용되는 염"은 이온적으로 결합된쌍을 형성시키기 위해서 필요에 따라 산과 반응시켜 변형시킨 화합물을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 예를 들면 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 종래의 비독성 염이 포함된다. 적합한 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산, 질산 및 당업계에 공지된 다른 산으로부터 유도된 것이 포함된다. 염은 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 수신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 토루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 및 당업게에 공지된 다른 산과 같은 유기산으로부터 제조한다. 다른 적합한 염의 목록은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton,PA, 1985,p.1418)에 있다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 표현은 건전한 의약적 판단의 범위 내에서 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 과도한 독성, 앨러지 반응 또는 다른 문제 또는 복합 증상 없이 합리적인 이익/위험 비를 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 말한다.
본 발명의 단위 용량에 혼입되는 올레안드린의 양은 적어도 하나 이상의 투여 형태이며 약학의 공지된 원칙에 따라 선택할 수 있다. 치료 화합물의 유효량은 구체적으로 고려된다. "유효량"이라는 용어는 예를 들면 약제에 있어서 약제학적 유효량을 고려하는 것이다. 약제학적 유효량은 요구되는 또는 목적하는 치료 반응에 충분한, 또는 달리 말해서, 환자에게 투여시 뚜렷한 생물학적 반응을 이끌어 내기에 충분한 양이다. 뚜렷한 생물학적 반응은 활성 물질의 단일 또는 다중 단위 용량을 투여한 결과로서 일어날 수 있다. 단위 용량은 캡슐과 같은 하나 이상의 투여 형태를 포함할 수 있다. 환자에 대한 특정 용량 수준은 치료할 증상, 증상의 중증도, 환자의 건강, 연령, 성별, 체중, 식이, 약리 반응, 사용되는 특정 투여 형태 및 다른 이러한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.
경구 투여를 위한 목적하는 용량은 적어도 하나 내지 많게는 10개의 투여 형태를 투여할 수 있지만 5개 이하의 투여 형태가 적당하다. 투여 형태는 예를 들면 투여 형태당 초임계유체 추출물 38.5mg을 함유할 수 있는데, 용량당 총 38.5 내지 385mg(1 내지 10개의 투여 형태)에 이른다.
올레안드린은 환자에게 0.5 내지 5 mg의 최초 용량을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 투여 형태의 일부 양태는 장용 제피되지 않으며 이의 올레안드린 충전량을 0.5 내지 1 시간 이내에 방출한다. 투여 형태의 일부 양태는 장용 제피되며 위의 아래, 예를 들면 십이지장, 회장, 소장 및/또는 대장(결장)에서 이의 충전량을 방출한다. 장용 제피된 투여 형태로부터의 올레안드린은 경구 투여 후 2-3시간 내에 전신 순환계로 방출될 것이다. 예비 동물 투여 자료를 기초로 협죽도 추출물의 투영된 용량의 50 내지 70%는 경구적으로 생체 이용가능해서 투여 형태당 0.25 내지 0.4 mg을 제공할 것으로 예측된다. 성인의 혈액량이 5 리터라고 할 경우, 예상되는 올레안드린 플라즈마 농도는 0.05 내지 2 μg/ml의 범위가 될 것이다.
초임계 추출물 중에 존재하는 올레안드린의 권장 1일 용량은 일반적으로 하루 2회 또는 매 약 12시간에 약 0.9 내지 5mg으로서 하루 최대 약 1.8 내지 10mg의 용량이다.
필요시, 본 발명의 투여 형태는 목적하는 빛남, 색, 맛 또는 다른 심미적 특성을 제공하기 위해서 본 기술 분야에서 일반적으로 행해지는 대로 마무리 피막으로 제피할 수 있다. 마무리 피막을 제조하는데 적합한 물질은 당업계에 널리 공지되어 있다.
제형 ＃2 또는 제형＃3를 함유하는 장용 제피된 캡슐(실시예 6에 따라 제피)의 생체외 방출 프로필은 장용 제피 투여 형태에 대한 USP 용해 방법에 따라 평가한다. 용해 프로필은 도2에 묘사되어 있다. 용해 시험을 위해 패들 속도를 50rpm으로 해서 USP 패들 방법을 사용한다. 첫 2 시간에서, 0.1 N 염산 용액 750ml를 용해 매질에 사용한다. 2 시간 후에, 250mM인산 나트륨 용액을 0.1N 염산 용액 750ml에 첨가하여 pH를 6.8로 조정한다. 결과는 약물 5% 미만이 산 단계에서 방출되고 약물이 75% 넘게 용해 매질의 조정 후에 1 시간 내에 방출된다는 것이다.
상기 설명 및 아래 실시예로 볼 때, 당업계의 기술자는 과도한 실험없이 청구된 본 발명을 실시할 수 있을 것이다. 전술한 내용은 본 발명의 양태 제조를 위한 특정 공정을 상세히 설명한 다음 실시예를 참조하면 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다.이들 싱시예에서 모든 참조는 예시 목적이다. 하기 실시예는 배타적인 것이 아니며 본 발명에서 고려되는 많은 양태 중 몇몇 만을 예시한 것이다.
강심성 배당체 함유 식물 매스(mass)의 초임계유체 추출물을 제공한다. 추출물은 추출물 가용화량의 가용화제를 함유하는 약제학적 조성물에 포함시킬 수 있다. 협죽도(Nerium Oleander)와 같은 강심성 배당체 함유 식물을 초임계유체 추출로 추출시 추출물 내에 올레안드린(oleandrin)이 포함된다. 추출물은 또한 하나 이상의 다른 초임계유체 추출가능한 약리학적 활성제를 함유할 수 있다. 조성물은 강심성 배당체에 치료적 반응성을 나타내는 광범위한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
다음 숫자는 상세한 설명의 일부를 구성하며 청구하는 발명의 양태를 예시하는 것이다. 당업자는 여기의 이들 숫자와 설명에 비추어 과도한 실험없이 본 발명을 실시할 수 있을 것이다.
도1A 및 1B는 선행 기술의 고온수 추출물 및 본 발명의 대표적인 초임계유체 추출물에 대한 대조 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도2는 본 발명의 장용성 제피 액체 충전 캡슐에 대한 용해 프로필을 나타낸다.
도3은 억제에 대한 본 발명의 초임계유체 추출물, 고온수 추출물 및 올레안드린의 활성을 비교한 분석의 일부로서 수득한 겔 전기영동도(electropherogram)의 상대적 밴드의 사진이다.
실시예1: 분말화된 협죽도 잎의 초임계유체 추출물
방법 A. 이산화탄소 사용
협죽도 잎 분말을 수확하고, 세척한 후 건조시켜 준비한 다음, 협죽 잎 재료를 분쇄 및 탈수 장치, 예를 들면, 미국특허 제5,236,132호, 제5,598,979호, 제6,517,015호 및 제6,715,705호에 기술된 장치를 통과시킨다. 출발 물질의 중량은 3.94kg이다.
출발 물질은 추출기 장치 내에서 300bar(30 MPa, 4351psi)의 압력 및 50℃(122℉)의 온도에서 순수한 이산화탄소와 합친다. 총 197kg의 이산화탄소를 사용하여 50:1의 용매 대 원료비를 제공한다. 이어서 이산화탄소와 원료의 혼합물을 분리 장치를 통과시키고, 혼합물의 압력과 온도를 변화시키고 이산화탄소로부터 추출물을 분리한다.
추출물(65g)을 향이 좋은 갈색의 끈끈한 점성 물질로서 수득한다. 색은 클로로필 및 복합 다당류에 기인한 것으로 보인다. 추출물 수율을 측정하기 위해서, 튜브 및 분리기를 아세톤으로 세정하고 아세톤을 증발시켜 추출물 9g을 수득한다. 총 추출물 양은 74g이다. 출발 물질의 중량을 기준으로, 추출물의 수율은 1.88%이다. 추출물 중의 올레안드린의 함량은 고압 액체 크로마토그래피 및 질량 분석(mass spectrometry)을 사용하여 계산한 결과 560.1 mg 또는 0.76% 수율이다.
방법 B. 이산화탄소와 에탄올의 혼합물 사용
협죽도 잎 분말을 수확하고, 세척한 후 건조시켜 준비한 다음, 협죽 잎 재료를 분쇄 및 탈수 장치, 예를 들면, 미국특허 제5,236,132호, 제5,598,979호, 제6,517,015호 및 제6,715,705호에 기술된 장치를 통과시킨다. 출발 물질의 중량은 3.85kg이다.
출발 물질을 280bar(28 MPa, 4061 psi)의 압력 및 50℃(122℉)의 온도에서 순수한 이산화탄소와 개질제로서의 5% 에탄올과 추출 장치 내에서 합친다. 총 160kg의 이산화탄소 및 8kg의 에탄올을 사용하여 43.6:1의 용매 대 원료의 비를 제공한다. 이어서, 이산화탄소, 에탄올 및 원료의 혼합물을 분리 장치를 통과시키고, 혼합물의 압력과 온도를 변화시켜 이산화탄소로부터 추출물을 분리한다.
에탄올을 제거하여 약간의 클로로필을 함유하는 것이 분명한 암녹색의 끈끈한 점성 물질로서 추출물(207g)을 수득한다. 출발 물질의 중량을 기준으로, 추출물의 수율은 5.38%이다. 추출물 내의 올레안드린의 함량은 고압 액체 크로마토그래피 및 질량 분석(mass spectrometry)을 사용하여 계산한 결과, 1.89g 또는 0.91%이다.
실시예 2: 협죽도 잎 분말의 고온수 추출물(비교예)
협죽도 잎으로부터 올레안드린 및 다른 활성 성분을 추출하기 위해서는 보통 고온수를 사용해 왔다. 고온수 추출 공정의 예는 미국특허 제 5,135,745호 및 제 5,869,060호에서 찾을 수 있다.
고온수 추출은 협죽도 잎 분말 5g을 사용하여 수행한다. 10 용적(협죽도 출발 물질의 중량 기준)의 끓는 물을 협죽도 잎 분말에 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 계속 교반한다. 이어서 혼합물을 여과하고 잎 잔류물을 수집하고 동일한 조건에서 다시 추출한다. 여과물을 합치고 동결건조시킨다. 추출물의 외관은 갈색이다. 건조된 추출 물질의 중량은 약 1.44g이다. 34.21mg의 추출 물질을 물에 용해시키고 고압 액체 크로마토그래피 및 질량 분석을 사용하여 올레안드린 함량을 분석한다. 올레안드린의 양은 3.68mg으로 측정되었다. 올레안드린 수율은, 추출물의 양을 기준으로, 0.26%로 계산되었다. 아래 표 1은 실시예 1의 두 초임계 이산화탄소 추출과 고온수 추출에 대한 올레안드린 수율 간의 비교를 보여준다.
표 1. 수율 비교
Figure 112015006371210-pat00005
실시예 3: 약제 조성물의 제조
하기 방법 각각에서, 초임계유체 추출물은 추출물 g당 올레안드린 약 25mg을 함유한다.
방법 A. 크레모포계 약물 전달 시스템
하기 성분을 지시된 양으로 제공한다.
Figure 112015006371210-pat00006
부형제를 항아리 내에 분배하고 60℃에서 24 시간 동안 진탕기(New Brunswick Scientific C24KC Refrigerator Incubator shaker)내에서 진탕시켜 균질화시킨다. 샘플을 꺼내어 가용화를 육안 검사한다. AP1 및 추출물의 나머지 둘 모두를 24 시간 후에 모든 제형에 대해 완전히 용해시킨다.
방법 B. GMO / 크레모포계 약물 전달 시스템
하기 성분을 지시된 양으로 제공한다.
Figure 112015006371210-pat00007
방법 A의 과정을 따른다.
방법 C. 라브라솔계 약물 전달 시스템
하기 성분을 지시된 양으로 제공한다.
Figure 112015006371210-pat00008
방법 A의 과정을 따른다.
D. 방법 비타민 E-TPGS계 마이셀 형성 시스템
다음 성분을 지시된 양으로 제공한다.
Figure 112015006371210-pat00009
방법 A의 과정을 따른다.
방법 E. 다성분 약물 전달 시스템
Figure 112015006371210-pat00010
방법 A의 과정을 따른다.
실시예 4: 실험실내 용해 분석
방법 A. 가용화제에 적합한 물질을 확인하기 위한 선별 연구
선별 분석은 액체 조성물에 어떤 물질이 사용하기 적합한 지 결정하기 위해서 수행한다. 예비 용해도 연구는 부형제와 초임계유체 추출물을 함유하는 이성분 혼합물을 준비하여 수행한다. 적합한 단일 부형제는 올레안드린 및 추출물 내에 존재하는 다른 성분의 대부분을 가용화시킨다.
초임계유체 추출물은 20ml 신틸레이션 바이알 내에서 부형제 ml당 초임계유체 추출물 77mg의 농도로 넣는다. 바이알 내의 가용화제 및 추출물을 계량한 후, 샘플을 와동(vortex) 혼합기를 사용하여 혼합한다. 주위 온도에서 와동된 후 용액에 녹지 않는 샘플은 고온수 욕에서 100℃에서 15분 동안 가열하고, 와동시킨 다음, 10분 동안 초음파 처리하고, 이어서 100℃에서 15분 동안 재가열한다. 이어서 샘플을 24 시간 동안 주위 조건으로 냉각시키고 입자의 존재를 육안 검사한다.
적합한 수용성 용매의 예에는 에탄올, Lauroglycol 90, Pharmasolve, Soluphor P 및 트리아세틴이 포함된다.
수불용성 용매의 예에는 Captex 350, Captex 355, 글리세릴 모노올레에이트, Miglyol 810, 올리브유, 참기름 및 Softisan 645가 포함된다.
계면활성제의 예에는 크레모포 EL, 크레모포 RH40, Gelucire 43/01, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, 라브라필 M 1944, 라브라필 M 2125, 라브라솔, 루트롤 L44 NF, 플루롤 올레이크, 스판 20, 스판 80 및 트윈 80이 포함된다.
방법 B. 액체 조성물에 사용하기 적합한 가용화제를 확인하기 위한 선별 연구
선별 분석은 어느 물질이 액체 조성물에 가용화제로서 사용하기 적합한 지 결정하기 위해 수행한다. 적합한 가용화제는 초임계유체 추출물을 용해시켜 맑은 액체 조성물을 형성할 수 있다.
방법 C. 가용화제의 성능을 평가하기 위한 용해 분석
초임계유체 추출물 및 가용화제를 함유하는 액체 조성물의 분할량( 한방울 내지 몇 방울)을 주위 온도에서 교반하면서 인산염 완충액(pH 6.8, 50mM) 200ml에 넣는다. 이어서 용액의 맑기를 측정한다.
실시예 5: 맑기의 측정
방법 A. 도구의 도움 없이 육안으로 시각적 관찰
분석할 샘플을 함유하는 바이알을 광원 아래에 걸어 놓는다. 현탁된 고체의 존재를 육안 측정한다.
방법 B. 현미경을 사용한 시각적 관찰
액체 조성물의 분할량을 현미경 슬라이드에 올려 놓고 1000배 확대하에 관찰한다. 현탁된 고체의 존재를 육안 측정한다.
실시예 6: 장용성 제피된 캡슐의 제조.
단계 I: 액체 충전된 캡슐의 제조
경질 젤라틴 캡슐(50개, 00 사이즈)을 실시예 3의 액체 조성물로 채운다. 이들 캡슐은 수동으로 제형 800mg을 채운 다음 50% 에탄올/50%물을 사용하여 손으로 밀봉한다. 이어서 캡슐은 하기 성분을 지시된 양으로 함유하는 22% 젤라틴 용액을 사용하여 손으로 밴딩한다.
Figure 112015006371210-pat00011
젤라틴 용액을 철저히 혼합한 다음 1-2시간 동안 팽창시킨다. 팽창 기간 후에 용액을 단단히 막고 55℃ 오븐에 넣어 액화되게 한다. 전체 젤라틴 용액이 일단 액화되면, 밴딩을 수행한다.
포인티드 라운드(pointed round) 3/0 아티스트 브러시를 사용하여, 젤라틴 용액을 캡슐 위에 칠한다. 시오노기(Shionogi)가 공급하는 밴딩 킷을 사용한다. 밴딩 후에, 캡슐을 주위 온도에서 12 시간 동안 유지하여 밴드가 경화되도록 한다.
단계 II: 액체 충전된 캡슐의 제피
제피 분산액을 하기 표에 열거된 성분으로부터 제조한다.
Figure 112015006371210-pat00012
단계 I에 따른 밴딩된 캡슐이 사용되는 경우, 분산액은 20.0 mg/cm2 제피 수준으로 캡슐에 도포한다. 하기 조건을 사용하여 캡슐을 제피한다.
Figure 112015006371210-pat00013
*스프레이 노즐은 노즐과 스프레이 경로가 유입구 공기의 경로 아래에 위치하도록 설정한다.
실시예 7: 흑색종, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종의 예방 또는 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 암 뿐만 아니라 각화증, 건선 및 습진을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비암성 염증성 피부 질환과 같은 피부 관련 질환의 치료
초임계유체 추출물은 상기 언급한 악성 및 비악성 증식성 피부 질환을 겪고 있는 환자에게 투여한다. 초임계유체 추출물은 크림 또는 연고로서 투여하거나 피부 패치에 단위 용량당 0.01 mg 내지 10 mg의 초임계유체 추출물이 함유된다. 환자는 1 내지 14일 동안 하루 3회 까지 또는 피부 질환이 진정될 때 까지 단위 용량을 투여받는다. 이러한 치료는 염증 및 악성 과정을 현저히 경감 또는 제거하여 질병을 개선시킬 것으로 예상된다. 환자는 피부 병변의 중증도의 완화 및 궁극적인 피부 질환 자체의 완치를 경험할 것이다. 악성 질환은 성장 속도가 저하되거나 질환의 중증도의 증가가 억제될 것으로 기대된다. 이미 확고히 자리 잡은 악성 병변은 실제적인 퇴화를 할 것으로 예상된다.
실시예 8: 피부 암과 같은 피부 관련 질환의 예방
자외선(태양광으로부터의) 또는 화학물질로부터의 발암물질에 자주 노출되는 등의 문제로 피부 암의 형성 소질이 있는 환자에게 초임계유체 추출물을 투여한다. 초임계유체 추출물은 크림 또는 연고로서 투여하거나 피부 패치에 단위 용량당 0.01 mg 내지 10 mg의 초임계유체 추출물이 함유된다. 환자는 발암물질 조장 환경에 노출(일광 노출)이 예상될 때 마다 매일 3회 가지 단위 용량을 투여 받는다. 이러한 투여는, 예를 들면, 일광 자외선 노출에 대한 일광차단제 또는 피부 조직에서 종양 유도 방지용 초임계유체 추출물로서 이루어질 수 있다. 피부 제품에 SCE를 사용하는 것은 악성 피부 질환 또는 증식이 질환의 과정을 악화시키는 비악성 피부 장애(예를 들면, 악티닉(acktinic) 각화증, 건선 및/또는 습진)의 형성 및/또는 촉진을 차단할 것으로 기대된다.
실시예 9: 사람 또는 다른 척추 동물에서 충실성 종양의 치료
초임계유체 추출물은 직장, 항문, 결장 조직, 두부 및 경부 조직, 식도 조직, 폐(둘 다 비소세포 및 소세포 암종), 유방, 위, 췌장, 전립선, 간, 신장, 방광, 요도, 난소 조직, 암양종, 골육종, 중피종, 및 중추 신경계의 신생물의 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
초임계유체 추출물은 상기 언급한 충실성 악성 질환에 걸린 환자에게 투여한다. 초임계유체 추출물은 단위 용량당 1 내지 50mg을 함유하는 경구 투여형으로서 투여한다. 28일/싸이클의 치료 기간 동안 매일 3회 까지 단위 용량을 투여받는다. 3회 까지의 치료 싸이클이 요구된다. 환자는 종양 성장의 증식 속도가 느려지거나 후퇴함을 경험할 것이다. 종양의 완치가 일어날 수 있다. 초임계유체 추출물을 사용한 치료는 단독제로서 사용되거나 세포 독성 화학요법 또는 방사선 치료와 병행하거나 종래의 치료의 목적하는 항종양 효과를 과도하게 방해하지 않으면서 적합한 면역요법과 병행할 수 있다.
실시예 10: 두 사람의 종양 세포주에서 협죽도의 고온수 추출물과 초임계 이산화탄소를 사용하여 제조된 초임계유체 추출물의 세포 독성 비교
양 추출물의 잠재 세포 독성을 올레안드린의 잠재 세포 독성과 직접 비교한다. 샘플은 추출물에 존재하는 올레안드린의 농도로 인해 올레안드린의 농도는 다르지만 동일한 양의 올레안드린을 함유한다.
BRO(사람 흑색종) 및 Panc-1(사람 췌장암) 세포(8x103/웰)를 96 웰 플레이트 안에 넣고 밤새 붙게 한다. 이어서 약물 또는 추출물을 세포에 첨가한다. 72시간 동안 배양한 후, 상대 세포 증식(대조용의 비처리 세포에 대한 상대 증식)을 결정 바이올릿 염색 방법으로 분석한다.
실시예 11: 올레안드린을 함유하는 용액의 HPLC 분석
샘플(올레안드린 표준, 초임계유체 추출물 및 고온수 추출물)을 다음 조건을 사용하여 HPLC(Waters) 상에서 분석한다: Symmetry C18 Column(5.0μm, 150x4.6 mm I.D.;Waters); MeOH:물=54:46(v/v)의 이동상 및 1.0ml/분의 유량. 검출 파장은 217nm에서 설정되었다. 샘플은 화합물 또는 추출물을 고정량의 HPLC 용매 내에 용해시켜 올레안드린의 근접한 표적 농도에 달하게 함으로써 제조하였다.
실시예 12: 초임계유체 추출물의 항 바이러스 활성 평가
이 시험은 사람 주변 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 HIV-1의 ROJO 균주 의 증식을 억제하는 협죽도 추출물의 상대 능력 또는 양적 제어(positive control)(AZT)를 측정하는 것으로 이루어진다. 감염된 세포는 48시간 동안 약물 또는 추출물에 노출된다. 이 시험은 사람 PBMC를 죽일 수 있는 추출물의 농도에 대하여 협죽도 추출물의 IC50(바이러스 증식을 50% 억제하는 추출물의 농도)을 측정하는데 사용된다. 이는, 사실상, 추출물의 치료 지수 측정이다. 이는 추출물이 PBMC 세포 자체를 죽이지 않고 HIV-1을 죽일 수 있는지의 측정이다.
약 5.0μg/ml 이하의 바이러스 증식에 대하여 IC50을 관찰하여야 하며 세포를 죽이는데 요구되는 농도가 100 μg/ml 만큼 높은 농도에서도 도달하지 않아야 한다. 얻어진 자료는 협죽도 추출물이 PBMC 세포 내에 잠복한 HIV-1 바이러스 증식을 억제하는 면에서 유용하다는 것을 제시했다.
실시예 13: 초임계유체 추출물을 포함하는 정제의 제조
Syloid 244FP 3%와 미세결정성 셀룰로즈 (MCC) 97%의 최초 정제화 혼합물을 혼합한다. 이어서, 실시예 3에 다라 제조한 조성물의 기존 배치를 습윤 과립화를 통해 Syloid/MCC 혼합물에 혼입한다. 이 혼합물은 하기 표에서 :최초 정제화 혼합물"이라고 부른다. 추가 MCC를 압축성을 증가시키기 위해서 과립외적으로(extra-granularly) 첨가한다. 최초 정제화 혼합물에의 이 첨가는 "과립외(Extra-granular) 첨가라고 부른다. 과립외 첨가로부터의 생성된 혼합물은 "최종 정제화 혼합물"과 동일한 조성물이다.
Figure 112015006371210-pat00014
Figure 112015006371210-pat00015

Figure 112015006371210-pat00016
Syloid 244FP는 그레이스 다비손(Grace Davison)이 제조한 콜로이드성 이산화규소이다. 콜로이드성 이산화규소는 통상 흡착제, 활공제 및 정제 붕해제와 같은 다양한 기능을 제공하는데 사용된다. Syloid 244FP는 오일을 이의 중량의 3배 흡착하는 능력 및 이의 5.5 미크론 입자 크기 때문에 선택했다.
상기는 본 발명의 특정 양태의 상세한 설명이다. 본 발명의 특정 양태를 예시 목적으로 기재하였지만 다양한 변경이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 범위에서 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 첨부되는 청구의 범위를 제외하고는 달리 제한되지 않는다. 본 명세서에 기술하고 청구한 양태는 모두 본 명세서에 비추어 보아 과도한 실험없이 이루어지고 실시될 수 있다.

Claims (24)

  1. 올레아시드 A(oleaside A), 올레안드리게닌(oleandrigenin), 네리탈로시드(neritaloside) 및 오도르시드(odoroside)로부터 선택된 하나 이상의 초임계유체 추출가능한 약리학적 활성제 및 올레안드린을 포함하는 초임계유체 추출물로서, 초임계유체 추출가능한 약리학적 활성제가 추출물이 피검체에 투여될 때 올레안드린의 치료 효능에 기여하며,
    추출물이 협죽도(Nerium oleander)의 초임계유체 추출에 의해 제조되며,
    초임계유체 추출이 이산화탄소를 포함하는 초임계유체로 수행되며,
    초임계유체는 추가로 개질제를 포함하며,
    추출물이, 270 내지 320 bar의 압력 및 40℃ 내지 60℃의 온도에서 협죽도를 이산화탄소 및 개질제를 포함하는 초임계유체로 초임계유체 추출함으로써 얻어질 수 있으며,
    초임계 이산화탄소와 개질제 대 상기 협죽도의 중량비가 이산화탄소, 개질제 및 협죽도의 중량을 기준으로 하여 45:1 내지 60:1인, 초임계유체 추출물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 초임계유체 추출가능한 약리학적 활성제가, 추출물이 피검체에 투여될 때, 올레안드린의 치료 효능에 기여하도록 부가적으로 또는 상승적으로 작용하는, 초임계유체 추출물.
  7. 제 1항에 있어서, 협죽도의 잎이 분말화되고, 이산화탄소와 혼합시키기 전에 건조된, 초임계유체 추출물.
  8. a) 제 1항의 초임계유체 추출물; 및
    b) 수용성 용매, 수불용성 용매, 계면활성제 및 항산화제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 8항에 있어서, 상기 계면활성제는 페그화된 계면활성제(pegylated surfactant), 비타민 E-TPGS, 크레모포어(Cremophor), 라브라솔(Labrasol), 라브라필(labrafil), 및 폴로사머(poloxamer)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 계면활성제인 조성물.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 수용성 용매는 글리콜, 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제 8항에 있어서, 상기 항산화제는 비타민 E, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 비타민 C 및 비타민 C 팔미테이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  15. 제 8항에 있어서, 적어도 하나의 유화제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 유화제는 비타민 E-TPGS, 크레모포어(Cremophor), 라브라솔(Labrasol), 라브라필(labrafil) 및 폴로사머(poloxamer)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 8항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 글리세릴 모노올레에이트, 트리글리세라이드, 올레산 및 이들의 조합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 8항에 있어서, 상기 조성물은 무수물 또는 내인성 물만(only endogenous water)을 포함하는 조성물.
  22. 제 8항에 있어서, 수용성 용매가 폴리(에틸렌 글리콜), 400의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜), 에탄올, 아세톤, 알칸올, 알콜, 에테르, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 피롤리돈), 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 프로판올, N-메틸아세트아미드, 부탄올, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 아세트산, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 에탄올, 에틸 에테르, 포름산, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    수불용성 용매가 중쇄/장쇄 트리글리세라이드, 오일, 피마자유, 옥수수유, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 올레산, 지방산, 올리브유, 소프티산 645 (디글리세릴 카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트/하이드록시 스테아레이트 아디페이트), 미글리올, 캅테스 (캅텍스 350: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트 트리글리세라이드; 캅텍스 355: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 트리글리세라이드; 캅텍스 355EP/NF: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 중쇄 트리글리세라이드), 부틸 아세테이트, 3차-부틸메틸 에테르, 쿠멘, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸-1-부탄올, 펜탄, 프로필 아세테이트, 캅텍스 100 (프로필렌 글리콜 디카프레이트), 캅텍스 200 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 캅텍스 200 P (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 캅텍스 300 (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트), 캅텍스 300 EP/NF (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 중쇄 트리글리세라이드), 캅텍스 350 (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트), 캅텍스 355 (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트), 캅텍스 355 EP/NF (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 중쇄 트리글리세라이드), 캅텍스 500 (트리아세틴), 캅텍스 500P (트리아세틴 약제 등급), 캅텍스 800 (프로필렌 글리콜 디-(2-에티텍사노에이트)), 캅텍스 810 D (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트), 캅텍스 1000 (글리세릴 트리카프레이트), 캅텍스 CA (중쇄 트리글리세라이드), 캡물 GMO (글리세릴 모노올레에이트), 캡물 MCM (중쇄 모노- 및 디글리세라이드), 캡물 MCM C8 (글리세릴 모노카프릴레이트), 캡물 MCM C10 (글리세릴 모노카프레이트), 캡물 PG-8 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), 캡물 PG-12 (프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 카프롤 10G10O (데카글리세롤 데카올레에이트), 카프롤 3GO (트리글리세롤 모노올레에이트), 카프롤 ET (혼합된 지방산의 폴리글리세롤 에스테르), 카프롤 MPGO (헥사글리세롤 디올레에이트), 및 카프롤 PGE 860 (데카글리세롤 모노-, 디올레에이트)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    계면활성제가 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    항산화제가 아스코르브산, 아스코르브산 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 금속아황산수소 나트륨(sodium metalbisulfite)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 계면활성제는 페그화된 계면활성제, 폴리에톡실화된 지방산, 폴리에톡실화된 지방산 디에스테르, 폴리에톡실화된 지방산 모노-에스테르 및 디에스테르 혼합물, 폴리에톡실화된 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 트랜스에스테르화 생성물, 폴리글리세릴화된 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르와 글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노-디글리세리드, 스테롤, 스테롤 유도체, 페그화된 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 페그화된 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 페그화된 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 소르비탄 지방산 에스테르, (C2-C4)-알콜 지방산 에스테르, 지방산, 지방산염, 담즙산염, 인지질, 및 인산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  24. 제 8항에 있어서, 부탄디올, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 사이클로덱스트린, 평균 분자량이 200 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르, 메톡시 PEG, 2-피페리돈, 카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 발레로락톤, 부티로락톤, 디메틸 이소소르비드, 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 조성물.
KR1020117017432A 2005-07-28 2006-07-26 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물 KR101515681B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/191,650 US7402325B2 (en) 2005-07-28 2005-07-28 Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
US11/191,650 2005-07-28
PCT/US2006/029061 WO2007016176A2 (en) 2005-07-28 2006-07-26 Scf extract containing cardiac glycoside

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087001044A Division KR101186089B1 (ko) 2005-07-28 2006-07-26 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110092360A KR20110092360A (ko) 2011-08-17
KR101515681B1 true KR101515681B1 (ko) 2015-05-07

Family

ID=37694622

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117017432A KR101515681B1 (ko) 2005-07-28 2006-07-26 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물
KR1020087001044A KR101186089B1 (ko) 2005-07-28 2006-07-26 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087001044A KR101186089B1 (ko) 2005-07-28 2006-07-26 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7402325B2 (ko)
EP (1) EP1909807B1 (ko)
JP (3) JP5081152B2 (ko)
KR (2) KR101515681B1 (ko)
CN (2) CN101400358B (ko)
AR (1) AR055358A1 (ko)
AU (1) AU2006275891B2 (ko)
BR (1) BRPI0614484A2 (ko)
CA (1) CA2609808C (ko)
ES (1) ES2390843T3 (ko)
GT (1) GT200600338A (ko)
HK (1) HK1159475A1 (ko)
MX (1) MX2008001261A (ko)
RU (1) RU2398591C2 (ko)
WO (1) WO2007016176A2 (ko)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
JP5484735B2 (ja) * 2006-01-31 2014-05-07 ザ、ユニバーシティー、オブ、トレド Ｎａ／Ｋ−ＡＴＰアーゼリガンド
KR101556797B1 (ko) * 2006-08-18 2015-10-01 에보니크 룀 게엠베하 양호한 수용해도를 가지는 활성 성분을 위한 활성 성분 전달이 제어되는 제약 조성물
CA2667251C (en) 2006-10-31 2018-05-29 University Of Toledo Na+/k+-atpase-specific peptide inhibitors/activators of src and src family kinases
US8486465B1 (en) 2007-07-09 2013-07-16 Douglas CRAWFORD Therapeutic nerium oleander extract compositions and methods of using
MX2010005081A (es) * 2007-11-13 2010-06-23 Phoenix Biotechnology Inc Metodo para determinar la probabilidad de una respuesta terapeutica en la quimioterapia para el cancer con un glicosido cardiaco.
EP2320729B1 (en) 2008-08-07 2015-04-22 Centrose, Llc Glycoside compounds and pharmaceutical compositions thereof
CA2739029C (en) * 2008-10-14 2018-07-10 Nerium Biotechnology, Inc. Process for extracting cardiac glycosides from plants and compositions comprising cardiac glycosides from nerium oleander
TR200900312A2 (tr) * 2009-01-15 2010-08-23 Levent Baş Ahmet Nerium oleander'in tip II diyabet, obezite, yüksek kolesterol ve trigliserid düzeyi ile seyreden hastalıklar ve kardiovasküler hastalıklarda kullanımı@
ES2555252T3 (es) 2009-09-16 2015-12-30 The University Of Toledo Ligandos de Na/K-ATPasa, antagonistas de ouabaína, ensayos y uso de los mismos
US10307450B2 (en) 2010-01-11 2019-06-04 Phoenix Biotechnology, Inc. Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species
US9011937B2 (en) 2010-11-22 2015-04-21 Phoenix Biotechnology, Inc. Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species
WO2011085307A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Phoenix Biotechnology, Inc. Method of treating neurological conditions with cardiac glycosides
US10383886B2 (en) 2010-01-11 2019-08-20 Phoenix Biotechnology, Inc. Method of treating neurological conditions with oleandrin
WO2011088210A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 The University Of Toledo Materials and methods related to sodium/potassium adenosine triphosphatase and src
US9066974B1 (en) 2010-11-13 2015-06-30 Sirbal Ltd. Molecular and herbal combinations for treating psoriasis
US8541382B2 (en) 2010-11-13 2013-09-24 Sirbal Ltd. Cardiac glycoside analogs in combination with emodin for cancer therapy
US9095606B1 (en) 2010-11-13 2015-08-04 Sirbal Ltd. Molecular and herbal combinations for treating psoriasis
KR20170049623A (ko) * 2010-11-22 2017-05-10 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. 네리움 종 또는 테베티아 종의 추출물로 신경학적 병태를 치료하는 방법
MY153035A (en) * 2011-03-15 2014-12-31 Univ Sains Malaysia A plant-based cancer chemopreventive agent
WO2012176215A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Pundaleekappa Shinhasan Manohar A plant based antiviral composition for the treatment of hiv and hiv related acquired immuno deficiency syndrome
JP6255346B2 (ja) 2011-10-20 2017-12-27 ネリウム バイオテクノロジー，インコーポレーテッド 癌治療のための治療用組合せ
FR2985187B1 (fr) * 2012-01-04 2015-11-20 Lvmh Rech Extrait de graines de kniphofia uvaria, composition cosmetique ou dermatologique en contenant, et ses utilisations.
US9561245B2 (en) 2012-09-06 2017-02-07 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination treatments for melanoma
US9125841B2 (en) * 2013-02-26 2015-09-08 Johnson & Johnson Consumer Inc. Oral care compositions
US9572828B2 (en) * 2013-07-18 2017-02-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment for melanoma
JP6526065B2 (ja) 2014-02-28 2019-06-05 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
US10063316B2 (en) * 2016-04-30 2018-08-28 Nanoprecision Products, Inc. Wall plate having a built-in modem for performing electrical-to-optical conversion, optical-to-electrical conversion and protocol-to-protocol conversion
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN118063537A (zh) 2015-09-08 2024-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
LT3364958T (lt) 2015-10-23 2023-06-12 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Sestrin-gator2 sąveikos moduliatoriai ir jų panaudojimas
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2965264T3 (es) 2016-03-09 2024-04-11 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos
WO2017156179A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109562106B (zh) 2016-06-21 2023-03-21 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
IT201600080802A1 (it) * 2016-08-01 2018-02-01 Gionas S R L Medicamento per il trattamento e/o la prevenzione dell’endometriosi.
US10729735B1 (en) 2016-09-14 2020-08-04 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compostitions for treating coronavirus infection
EP3512524B1 (en) 2016-09-14 2021-04-07 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating viral infection
US10702567B2 (en) 2016-09-14 2020-07-07 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating viral infection
US10596186B2 (en) 2016-09-14 2020-03-24 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating viral infections
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC EXOSOMES FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
CN106924720B (zh) * 2017-02-21 2020-08-28 中山大学 罗布麻酸性多糖穿膜肽口服胰岛素纳米复合物的制备方法
IL269036B2 (en) 2017-03-08 2023-03-01 Nimbus Lakshmi Inc tyk2 inhibitors, uses and methods for their production
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
AU2018258355B2 (en) 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
EP3424493A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 SolMic Research GmbH Stable cannabinoid compositions
CN111194317A (zh) 2017-07-28 2020-05-22 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂与其用途
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3675838A4 (en) 2017-08-29 2021-04-21 PureTech LYT, Inc. LIPID PRODUCTS DIRECTED TO THE LYMPHATIC SYSTEM
KR102295179B1 (ko) * 2017-09-14 2021-08-30 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. 바이러스 감염 치료를 위한 방법 및 조성물
US11331291B2 (en) 2017-09-14 2022-05-17 Phoenix Biotechnology, Inc. Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders
RU2758376C2 (ru) 2017-09-14 2021-10-28 Феникс Байотекнолоджи, Инк. Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2019133531A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
IL301089A (en) 2018-01-29 2023-05-01 Vertex Pharma GCN2 inhibitors and their uses
US10696663B2 (en) 2018-02-27 2020-06-30 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-NCK interaction
IL301501B1 (en) 2018-04-24 2024-06-01 Vertex Pharma Antiproliferative compounds and their uses
AR114828A1 (es) 2018-04-24 2020-10-21 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y sus usos
CN117843659A (zh) 2018-06-15 2024-04-09 詹森药业有限公司 雷帕霉素类似物和其用途
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US20220089587A1 (en) 2018-09-07 2022-03-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
EP3870597A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
JP2022509260A (ja) 2018-11-30 2022-01-20 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JP2022518505A (ja) 2019-01-23 2022-03-15 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN109832597B (zh) * 2019-03-25 2022-04-12 郑州雪麦龙食品香料有限公司 一种提高花椒麻素回收率的提取工艺
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
AU2020282759A1 (en) 2019-05-31 2021-12-23 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
TW202118770A (zh) 2019-07-30 2021-05-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
JP2022548594A (ja) 2019-09-11 2022-11-21 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
BR112022008287A2 (pt) 2019-11-01 2022-07-26 Navitor Pharm Inc Métodos de tratamento usando um modulador de mtorc1
TW202134234A (zh) 2019-12-05 2021-09-16 美商奈維特製藥公司 雷帕黴素類似物及其用途
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
JP2023509394A (ja) 2019-12-23 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｍａｒｃａ分解剤およびそれらの使用
EP4100017A4 (en) 2020-02-05 2024-04-10 PureTech LYT, Inc. LIPID PRODRUGS OF NEUROSTEROIDS
AR121506A1 (es) 2020-03-03 2022-06-08 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del eif4e y sus usos
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
US11806359B2 (en) 2020-03-31 2023-11-07 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating Coronavirus infection
JP7153083B2 (ja) 2020-03-31 2022-10-13 フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド コロナウイルス感染を治療するための方法および組成物
EP4295854A3 (en) 2020-03-31 2024-04-03 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022038158A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
CN111875662B (zh) * 2020-08-19 2022-08-16 中国人民解放军空军军医大学 一种美花铁线莲茎化学提取物的提取方法和应用
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN112704074B (zh) * 2021-01-05 2022-11-25 广东省田园农业生物科技有限公司 一种天然植物内源成分的提取方法
BR112023015590A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-17 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
IL307673A (en) 2021-04-16 2023-12-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their use
CN113321696B (zh) * 2021-06-30 2022-05-31 广西师范大学 一种强心苷的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
CN114181051B (zh) * 2021-12-14 2024-05-07 广州杨森药业有限公司 一种桃柁酚的制备方法及其应用
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1394196A (en) * 1971-10-03 1975-05-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co Process for isolating oleandrin from nerium odorum
BE896610A (fr) * 1982-05-06 1983-08-16 Hop Developments Ltd Extraction d'une matiere vegetale en utilisant de l'anhydride carbonique
JPS62496A (ja) 1985-06-27 1987-01-06 Mitsui Petrochem Ind Ltd 配糖体の抽出方法
FI872106A (fi) * 1986-05-13 1987-11-14 Huseyin Ziya Ozel Extrakt av nerium-arter, foerfarande foer framstaellning av dem och deras anvaendning.
JPS6333341A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd 配糖体の処理方法
US4816259A (en) * 1987-02-12 1989-03-28 Chase Chemical Company, L.P. Process for coating gelatin capsules
US5236132A (en) * 1992-01-03 1993-08-17 Vortec, Inc. Gradient-force comminuter/dehydrator apparatus and method
US5598979A (en) * 1995-04-20 1997-02-04 Vortec, Inc. Closed loop gradient force comminuting and dehydrating system
DE19535031A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Goldschmidt Ag Th Verfahren zur Auftrennung von Alkylglycosiden
CA2191923C (en) 1996-12-03 2000-10-24 Ji-Won Yoon Portulaca oleracea and tumor cell growth
AU6056999A (en) * 1998-09-24 2000-04-10 Ozelle Pharmaceuticals, Inc. Extract of nerium species, pharmaceutical composition thereof and methods for preparation thereof
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6517015B2 (en) * 2000-03-21 2003-02-11 Frank F. Rowley, Jr. Two-stage comminuting and dehydrating system and method
US6715705B2 (en) * 2001-03-16 2004-04-06 Frank F. Rowley, Jr. Two-stage comminuting and dehydrating system and method
US20040082521A1 (en) 2002-03-29 2004-04-29 Azaya Therapeutics Inc. Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases
AU2003287526A1 (en) 2002-11-06 2004-06-03 Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents
US6737552B1 (en) * 2003-03-27 2004-05-18 Lance B. Crombie Method for extracting lutein from green plant materials
WO2004087121A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Azaya Therapeutics, Inc. Water soluble formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases
US20050112059A1 (en) * 2003-10-06 2005-05-26 Phoenix Biotechnology, Inc. Enhancement of radiotherapy by an exogenous cardiac glycoside
GB0411703D0 (en) * 2004-05-25 2004-06-30 Phytopharm Plc Selective separation or extraction of steroidal glycosides
DE102004061669A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Man Roland Druckmaschinen Ag Druckmaschinenwalze sowie Druckmaschinenzylinder
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Phytochemical analysis, 15, 2004, pp.46-54.*
Phytochemistry, 14, 1975, pp.1379-1382.*

Also Published As

Publication number Publication date
RU2398591C2 (ru) 2010-09-10
EP1909807B1 (en) 2012-05-16
GT200600338A (es) 2007-02-12
US8187644B2 (en) 2012-05-29
KR101186089B1 (ko) 2012-09-27
WO2007016176A3 (en) 2008-11-20
US20120219620A1 (en) 2012-08-30
CA2609808A1 (en) 2007-02-08
AU2006275891B2 (en) 2011-06-30
US8394434B2 (en) 2013-03-12
ES2390843T3 (es) 2012-11-19
MX2008001261A (es) 2008-03-25
KR20110092360A (ko) 2011-08-17
RU2008107585A (ru) 2009-09-10
JP6058920B2 (ja) 2017-01-11
AR055358A1 (es) 2007-08-22
WO2007016176A2 (en) 2007-02-08
US20080200401A1 (en) 2008-08-21
JP2009502942A (ja) 2009-01-29
CN101400358B (zh) 2013-06-05
BRPI0614484A2 (pt) 2011-03-29
CA2609808C (en) 2016-08-30
JP6113205B2 (ja) 2017-04-12
KR20080030613A (ko) 2008-04-04
CN102172363B (zh) 2013-04-24
CN101400358A (zh) 2009-04-01
HK1159475A1 (en) 2012-08-03
US7402325B2 (en) 2008-07-22
JP2015096546A (ja) 2015-05-21
AU2006275891A1 (en) 2007-02-08
JP5081152B2 (ja) 2012-11-21
US20070026092A1 (en) 2007-02-01
CN102172363A (zh) 2011-09-07
EP1909807A2 (en) 2008-04-16
JP2012197298A (ja) 2012-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101515681B1 (ko) 강심성 배당체를 함유하는 초임계유체 추출물
US6309663B1 (en) Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE69816335T2 (de) Cyclosporin-enthaltende mikroemulsion-vorkonzentratzusammensetzung
EP1158959B1 (en) Compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
AT408945B (de) Orale pharmazeutische zubereitung
DE60027717T2 (de) Orale zusammensetzung zur pilzbehandlung die itraconazol enthält und herstellungsverfahren davon
DE60018372T2 (de) Oralzusammensetzung als mikroemulsion von silybin
EP1107775B1 (de) Pyrrolizidinalkaloidfreie petasites enthaltende zusammensetzung
DE2845326C2 (de) Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
CH679118A5 (ko)
EA009730B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
JPH05502457A (ja) カバーカバ抽出物、これらの製造プロセスおよび使用
EP1499334B1 (de) Petasinfreie polare petasitesextraktfraktionen und deren verwendung zur schmerzbehandlung
JP2007016053A (ja) 抗悪性腫瘍剤
EP1140135A1 (de) Cyclosporin-lösung
CN107823207A (zh) 一种治疗动脉粥样硬化的口服药物组合物
DE19608280A1 (de) Arzneimittel zur kausalen Therapie von HIV- oder SIV-Infektionen

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E90F Notification of reason for final refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180323

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190306

Year of fee payment: 5