DE19608280A1 - Arzneimittel zur kausalen Therapie von HIV- oder SIV-Infektionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für Menschen oder Tiere zur kausalen Therapie von HIV- oder SIV-Infektionen.

Die kausale Behandlung von AIDS hat das Ziel, HI-Viren im Körper zu eliminieren oder ihre Vermehrung einzuschränken. Entsprechende Wirksubstanzen (z. B. Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Foscarnet- Natrium) sind inzwischen entwickelt und in Deutschland als Arzneimittel (HIVID Roche®, Foscavir® Retrovir®, Videx®) zugelassen. Dabei handelt es sich um chemisch synthetisierte Substanzen, die nicht im menschlichen Körper vorkommen. Solche Substanzen können zwar bei einem Teil der Patienten für einen bestimmten Zeitraum die intravitale Vermehrung von bestimmten HIV-Stämmen drosseln, es gilt jedoch als sicher, daß HIV aufgrund seiner Variabilität Resistenzen gegen diese Wirkstoffe entwic­ kelt, so daß ein Ausbruch der Erkrankung und der Tod der Patienten letztlich nicht verhindert werden konnte. Eine Kombination der oben genannten Substanzen ist aufgrund der sich verstärkenden Nebenwirkungen nur bedingt möglich und hat bisher das Resistenz-Problem nicht lösen können.

Die symptomatische AIDS-Therapie hat vor allem das Ziel, Sekundär-Infektionen zu bekämpfen. Hierzu dienen zahlreiche Arzneimittel, insbesondere Antimycotika, Antibiotika und antivirale Substanzen, auf die der Patient anspricht. Durch eine solche Behandlung ist es zwar möglich, das Leben der AIDS-kranken Patienten zu verlängern, die Prognose der Patienten bleibt jedoch unverändert, weil die Ursache der AIDS-Erkrankung, also die Vermehrung von HIV im Körper, nicht bekämpft wird.

Arzneimittel, die Wirkstoffe enthalten, die aus dem Thymus-Gewebe von Säugetieren gewonnen wurden, dienen in erster Linie zur Stabilisierung von desolaten Immunfunktionen und den daraus resultierenden Krankheiten. Das Spektrum dieser Krankheiten ist naturgemäß sehr breit und reicht von bestimmten Infektionen bis hin zu Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel der Rheumatoiden Arthritis. Als Beispiel für ein solches Arzneimittel sei das Präparat Thym-Uvocal® genannt, das in Form einer Injektionslösung oder von Dragees erhältlich ist. Thym-Uvocal® ist von der Fa. Pharma Stroschein GmbH erhältlich und in der Roten Liste 1996 unter Nr. 51 066 und Nr. 51 067 beschrieben. Für die Thym- Uvocal®-Injektionslösung sind folgende Indikationen registriert:
Spezifische Immunstimulierung zum Beispiel bei primärer Immundefizienz, bei entzündlichen rheumatischen Erkrankun­ gen, Zusatztherapie bei Tumoren und Präkanzerosen, Folge­ schäden nach Bestrahlung, und Behandlung mit Medikamenten mit immunsuppressiver Wirkung, Geriatrie.

Die Herstellung, Verwendung und Wirkungsweise von Thymusextrakten ist in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben [vgl. z. B. D. Osoba und J.F.A.P. Miller, Nature 199 (1963) 653; A.L. Gold­ stein und A. White, Contemp. Topics in Immunobiology 1973, 339; C. Birr und U. Stollenwerk, Angew. Chemie 91 (1979), 422; Angew. Chemie, Int. Ed. Englisch, 18 (1979) 394]. Es wurde zum Beispiel gefunden, daß zellfreie Proteinextrakte der Thymusdrüse von Kälbern, wie das Standardpräparat mit der Bezeichnung Thymosin- Fraktion Nr. 5, in unterschiedlichem Ausmaß Immunmangelerschei­ nungen unterdrücken, wie eine verminderte Abstoßung von Trans­ plantaten, eine zunehmende Infektionsempfindlichkeit, beschleu­ nigtes Altern und erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Tumoren. Es ist auch bekannt, daß die klinische Anwendung der Thymosin-Fraktion Nr. 5 an Patienten, die an Leukämie oder anderen Krebsarten litten, zu Heilungseffekten geführt hat, besonders bei Lungenkrebs [P.B. Chretien et al., J.D. Cancer­ treat. Report 62 (1978) 1787 und 1790].

1977 gelang es A.L. Goldstein et al. [J. Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA 74 (1977) 725], aus der Thymosin-Polypeptidmischung einen sauren Bestandteil in reiner Form abzutrennen, den sie als Thymosin-α 1 bezeichneten und für den sie auch die Peptidsequenz angaben. Thymosin-α 1 besitzt mit 28 Aminosäuren ein Molekularge­ wicht von 3107. Es ist auch eine Methode zur chemischen Totalsyn­ these von Thymosin-α 1 vorgeschlagen worden [Journal of American Chemical Society 101, 1 (1979) 253-254; DE-OS 29 19 592].

Thymosin-α 1 ist mit einem Molekulargewicht von 3107 und 28 Aminosäuren ein relativ großes Polypeptid. Anstelle von Thymosin-α 1 sind auch Fragmente dieses Polypeptids verwendet worden. Auch die Fragmente wiesen eine therapeutische Wirksamkeit auf.

In der EP 0 220 537 B1 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die eine durch Fraktionierung von Thymusextrakt erhältliche Fraktion aus Oligopeptiden und eine gelbe Fraktion umfaßt, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist enthält. Die beiden Fraktionen werden durch Wasserextraktion von zerkleinertem Thymus in Gegenwart externer Proteasen, Gewinnung der wäßrigen Phase und Extraktion derselben mit Phenol, Gewinnung der Fraktion aus Oligopeptiden durch Fällung aus der Phenolphase mit Ethanol und der gelben Fraktion durch Chromatographie über Aluminiumoxid und Elution mit Wasser gewonnen. Es ist angegeben, daß die pharmazeutische Wirksamkeit mit derjenigen der Thymosin-Fraktion Nr. 5 und von Thymosin-α 1 vergleichbar ist oder diese zum Teil sogar übertrifft. Weiter wird ausgeführt, daß diese pharmazeutische Zusammensetzung hervorragend zur Behandlung von Immunmangelkrankheiten, wie von T-Zellmangelzuständen, des beschleunigten Alterns, der erhöhten Tumorbildungswahrscheinlichkeit und insbesondere von Krebs geeignet ist.

Keines der bekannten Arzneimittel, deren Wirkstoffe aus Thymusge­ webe gewonnen werden, ist für die Indikationen AIDS oder HIV- Infektionen registriert oder zugelassen. Bislang sind Arznei­ mittel auf Basis von Thymus-Wirkstoffen nicht zur kausalen Therapie von AIDS oder HIV- und SIV-Infektionen vorgeschlagen worden.

Neuerdings sind erstmals Substanzen bekannt geworden, die von Säugetierzellen und insbesondere menschlichen Zellen gebildet werden und die Eigenschaft haben, die Viren HIV (human immunode­ ficiency virus) und SIV (simian immunodeficiency virus) in ihrer Vermehrung zu hemmen. Bei diesen Stoffen, die als HIV-SF (HIV- Suppressor-Faktoren) bezeichnet werden, handelt es sich um folgende Zytokine:

• - Macrophage Inflammatory Protein-1 alpha (MIP-1 alpha),
• - Macrophage Inflammatory Protein-1 beta (MIP-1 beta),
• - RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and presumably Secreted),
• - Interleukin 16 (IL-16).

Jedes dieser Zytokine für sich ist in der Lage, bei einer bestimmten Konzentration die HIV-Vermehrung in menschlichen Zellkulturen zu mehr als 90% zu hemmen.

Aus diesen Erkenntnissen ergeben sich neue Behandlungsstrategien, die unter anderem darauf abzielen, die Produktion von HIV-SF im menschlichen Körper gezielt zu stimulieren, um hierdurch die HIV- Vermehrung zu hemmen und somit den Ausbruch oder das Fort­ schreiten von AIDS zu verzögern oder zu verhindern.

Bisher sind wenige Substanzen bekannt, durch die eine vermehrte Produktion der HIV-SF in Zellkulturen ausgelöst wird. Hierzu zählen:

• - Interleukin 2: Die Substanz ist in Deutschland als Arznei­ mittel (Proleukin® , Fa. EuroCetus) erhältlich, jedoch nur für die Injektion Metastasierendes Nierenkarzinom zugelas­ sen.
• - OKT 3: Die Substanz darf für Forschungszwecke verwendet werden. Eine Registrierung oder Zulassung als Arzneimittel existiert nicht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Arzneimittel für die Behandlung von HIV-Infektionen bzw. SIV-Infektionen und AIDS bei Säugetieren im allgemeinen und dem Menschen im besonde­ ren zur Verfügung zu stellen. Für das Verständnis der Aufgabe ist es wichtig, klar zwischen symptomatischer Therapie und kausaler Therapie zu unterscheiden. Die Aufgabe bezieht sich nicht auf die symptomatische Therapie. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel für die kausale Therapie zur Verfügung zu stellen, das die Ursache der Infektion bzw. Erkrankung bekämpft, indem es die Vermehrung von HI-Viren bzw. SI-Viren im Körper hemmt und gegebenenfalls vollständig unterdrückt.

Zur Aufgabe gehört auch die Schaffung von Arzneimitteln, gegen welche die HI-Viren bzw. SI-Viren Resistenzen nur verzögert oder gar nicht entwickeln können. Weiterhin soll das angestrebte Arzneimittel möglichst wenig Nebenwirkungen entfalten.

Die Aufgabe wird durch die Verwendung eines Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels für Menschen oder Tiere zur kausalen Therapie von HIV- oder SIV- Infektionen oder AIDS gelöst.

Die Begriffe "Thymus-Wirkstoffe" und "Thymus-Wirkstoffgemische" sind dem Fachmann bekannt. Es handelt sich dabei um diejenigen pharmazeutischen Wirkstoffe, die nach unterschiedlichen Verfahren aus dem Thymus-Gewebe von Säugetieren gewonnen werden können. Beispielsweise kann man durch Extraktion aus Thymus-Gewebe ein Thymus-Wirkstoffgemisch erhalten. Durch anschließende Isolie­ rungs- und Reinigungsschritte können aus diesem Wirkstoffgemisch Fraktionen und gegebenenfalls reine Substanzen isoliert werden. Die Erfindung bezieht sich sowohl auf das Wirkstoffgemisch als auch auf die erfindungsgemäß wirksamen reinen Substanzen.

Die Erfindung ist nicht auf solche Wirkstoffe und Wirkstoff­ gemische beschränkt, die aus Thymus-Gewebe isoliert worden sind. Sie erstreckt sich auch auf Thymus-Wirkstoffe und -Wirkstoff­ gemische, die nach gentechnologischen Verfahren oder durch chemische Synthese hergestellt werden. Die nach den letztgenann­ ten Verfahren hergestellten Wirkstoffe entsprechen vollständig oder im wesentlichen in ihrer Struktur den aus natürlichen Quellen isolierten Wirkstoffen. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung zeigen sie dieselbe oder jedenfalls im wesentlichen dieselbe Wirkung wie die aus dem Gewebe von Säugetieren gewonne­ nen Substanzen.

Es wird angenommen, daß HI-Viren und SI-Viren dann besonders leicht Resistenzen ausbilden können, wenn reine Wirkstoffe therapeutisch eingesetzt werden. Aus diesem Grunde ist es erfindungsgemäß bevorzugt, Wirkstoffgemische einzusetzen. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Thymus-Wirkstoffgemi­ schen, d. h. von Wirkstoffgemischen, deren Bestandteile aus­ schließlich aus Thymus-Wirkstoffen bestehen.

Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Thymus-Wirkstoffe und -Wirkstoffgemische seien genannt:

• - Das Standardpräparat mit der Bezeichnung Thymosin-Fraktion Nr. 5;
• - Thymosin-α 1, und zwar sowohl das aus Thymus isolierte Material als auch das Produkt der Totalsynthese;
• - das in der EP 0 220 537 B1 beschriebene Gemisch aus zwei bestimmten Fraktionen eines Thymusgewebe-Extrakts, nämlich aus einer Fraktion aus niedermolekularen Proteinen und/oder Oligopeptiden und einer gelben Fraktion, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthält; und
• - die jeweils einzelnen Fraktionen des vorstehend genannten Gemisches.

Die vorstehend genannte Aufzählung ist beispielhaft zu verstehen. Die Erfindung ist nicht auf die genannten Thymus-Wirkstoffe oder -Wirkstoffgemische beschränkt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe und Wirkstoffgemische sind in der Lage, menschliche Blutzellen so zu stimulieren, daß diese vermehrt die Zytokine MIP-1 alpha und MIP-1 beta bilden, von denen bekannt ist, daß sie die Vermehrung von HI-Viren und SI-Viren in bestimmten Zellkulturen unterdrücken. Die Hemmung oder Unterdrückung der Vermehrung und gegebenenfalls auch eine unmittelbare Einwirkung auf die Lebensfähigkeit der Viren führt dazu, daß ihre Anzahl im Körper vermindert und sie schließlich vollständig aus dem Blutplasma entfernt werden. In der Ver­ minderung des Virus-Titers und schließlich dessen vollständiger Absenkung besteht die kausale Therapie der HIV-Infektion bzw. SIV-Infektion sowie der AIDS-Erkrankung.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen auf die kausale Therapie der HIV-Infektion bzw. SIV-Infektion sowie der AIDS-Erkrankung Bezug genommen wird, so bedeutet dies demgemäß, daß durch die patentgemäße Verwendung die Vermehrung der HI-Viren oder SI-Viren im menschlichen oder tierischen Körper gehemmt wird.

Es ist überraschend, daß durch die Verabreichung von Thymus- Wirkstoffen die Vermehrung von HI-Viren oder SI-Viren im menschlichen und tierischen Körper gehemmt werden kann. Zwar ist bekannt, daß diese Wirkstoffe zur Immunstimulierung verwendet werden können. Eine kausale Wirkung bei HIV- oder SIV-Infektionen und AIDS durch Hemmung der Vermehrung von HIV und SIV war aber nicht zu erwarten.

Wie bereits angesprochen, lassen sich aus Thymus-Gewebe Peptide und Peptidfragmente gewinnen. Thymus-Peptide weisen unter­ schiedliche Molekulargewichte auf. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Thymus-Peptiden und Thymus-Peptid-Fragmenten mit Molekulargewichten unterhalb von 6000 Dalton. Wenn Gemische von Thymus-Peptiden und/oder Thymus-Peptid-Fragmenten verwendet werden, dann bezieht sich der Wert von 6000 Dalton auf das höchste in dem Gemisch vorkommende Molekulargewicht, die sogenannte Kappungsgrenze. Das mittlere Molekulargewicht (Zahlenmittel) eines solchen Thymus-Wirkstoffgemisches liegt dann niedriger, beispielsweise bei etwa 2000 Dalton.

Bei den erfindungsgemäß hergestellten Arzneimitteln kann es sich um unterschiedliche Darreichungsformen handeln. Die Arzneimittel können zur oralen Verabreichung bestimmt sein und beispielsweise in Form von Dragees oder Kapseln vorliegen. Besonders bevorzugt sind Arzneimittel für die parenterale Verabreichung und ins­ besondere Injektionslösungen.

Das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel ist zur kausalen Therapie von Infektionen mit HIV-1, HIV-2 oder SIV bestimmt.

Insbesondere ist es bestimmt für die kausale Therapie von Infektionen mit HIV-1₅₇₃, HIV-1_Bal, HIV-1_Mn, HIV-2_ST, HIV-2_RoD, SlV_Mn317 oder SIV_Mn313. Bezüglich der letztgenannten Viren ist eine besonders ausgeprägte Hemmung der Vermehrung zu erwarten.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert. In dem Beispiel wurde ein Thymus-Wirkstoffgemisch gemäß EP 0 220 537 B1 verwendet. Zu diesem Wirkstoffgemisch werden vorab nähere Angaben gemacht.

Das Wirkstoffgemisch umfaßt eine durch Fraktionierung von Thymusextrakt erhältliche Fraktion aus Oligopeptiden und eine gelbe Fraktion, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthält. Die beiden Fraktionen sind durch Wasserextraktion von zerkleinerten Thymus in Gegenwart externer Proteasen, Gewinnung der wäßrigen Phase und Extraktion derselben mit Phenol, Gewinnung der Fraktion aus Oligopeptiden durch Fällung aus der Phenolphase mit Ethanol und der gelben Fraktion durch Chromatographie über Aluminiumoxid und Elution mit Wasser erhältlich.

Vorzugsweise liegt das Molekulargewicht (Zahlenmittel) der Oligopeptide bei dieser Ausführungsform unterhalb 2000 Dalton. In der das mit einem organspezifischen Oligopeptid assoziierte Riboflavin enthaltenden Extraktfraktion kann unter "Assoziation" eine Bindung verstanden werden, wie sie im Beispiel für System Coenzym/prosthetische Gruppe vorliegt.

Ausgangsorgan zur Gewinnung der im folgenden Beispiel verwendeten Extrakte ist Thymus, wobei als Organspender insbesondere Schlachttiere, vorzugsweise Kälber, in Frage kommen.

Jede einzelne der beiden Extraktfraktionen, also die Fraktion des Oligopeptids oder die gelbe Fraktion, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthält, weist für sich eine therapeutische Wirksamkeit auf. In dem nachfolgen­ den Beispiel wird aber das Gemisch aus beiden Fraktionen verwendet.

Der für das Beispiel als Ausgangsprodukt eingesetzte Thymus­ extrakt kann durch Extraktion von Thymus auf an sich bekannte Weise erhalten werden [vgl. z. B. D. Osoba und J.F.A.P. Miller, Nature 199 (1963); K.H. Jaeger et al., Pharm. Res. Communication 16 (1984) Nr. 6, 559].

Das in dem nachfolgenden Beispiel verwendete Thymus-Wirkstoff­ gemisch kann auffolgende Weise hergestellt werden: Das aus dem mechanisch zerkleinerten Organ in Gegenwart externer Proteasen (proteolytische Enzyme) wie z. B. von Pankreatinpräparaten oder auch Papain durch Extraktion mit Wasser erhaltene, für eine Zwischenlagerung gegebenenfalls als wäßrige Lösung, Paste oder sprühgetrocknet vorliegende Extrakt wird unter Rühren in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung, gegebenenfalls nach Abfiltrieren von Trübstoffen, mit Phenol extrahiert; nach Phasentrennung (die wäßrige Phase wird verworfen) wird die Phenolphase mit Ethanol versetzt, wobei die Fraktion aus Oligopeptiden (nachfolgend immer als Peptidfraktion bezeichnet) ausfällt und abfiltriert wird; aus dem Fällungsfiltrat kann die gelbe Fraktion durch Säulenchromato­ graphie isoliert werden. Von den dabei erhaltenen Fraktionen werden die gelb gefärbten Fraktionen, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthalten (nachfolgend als gelbe Fraktion oder gelbe Substanz bezeichnet), abgetrennt und vereinigt; die übrigen Fraktionen werden ver­ worfen. Die so erhaltene gelbe Fraktion kann einer weiteren Auftrennung durch Molekularsiebfraktionierung (Ausschlußchromato­ graphie) unterworfen werden, zum Beispiel an einer präparativen Sephadex® LH-20-Säule mit Wasser (1% Trifluorethanol) als Elutionsmittel; in diesem Fall werden dann vorzugsweise die bei der zweiten Trennung erhaltenen Hauptfraktionen, die die gelbe Komponente (Riboflavin/Oligopeptide) enthalten, als gelbe Fraktion (gelbe Substanz) gemäß Beispiel verwendet.

Die einzelnen Verfahrensschritte können auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Die chromatographische Trennung kann unter den für die Ausschlußchromatographie (Molekularsieb-Effekt) üblichen Bedingungen und mit geeigneten üblichen Füllmittel (wie z. B. Kieselgel, Sephadex®) und Elutionsmitteln (z. B. Wasser/1% Trifluorethanol) durchgeführt werden. Die erste Säulenchromato­ graphie des Phenol-Fällungsfiltrates wird vorzugsweise an einer Aluminiumoxidsäule mit Wasser als Elutionsmittel durchgeführt.

Als Wasser zur Lösung des Extraktes und der Elution wird vorzugsweise ein keimarm filtriertes, keimfreies oder destillier­ tes Wasser verwendet. Die einzelnen Verfahrensschritten werden zweckmäßigerweise unter Inertgasatmosphäre, wie zum Beispiel unter Stickstoff, durchgeführt; die Filtration vorzugsweise unter den Bedingungen der Sterilfiltration.

Durch Trocknung der Peptidfraktion im Vakuum und schonendes Eindampfen der gelben Fraktion am Rotationsverdampfer im Vakuum oder durch Lyophilisation können die kristallisierten, trockenen Fraktionen erhalten werden; die Trocknung soll aber in beiden Fällen bei einer Temperatur unterhalb 60°C durchgeführt werden.

Beispiel

In diesem Beispiel wurde das vorstehend im einzelnen beschriebene Thymus-Wirkstoffgemisch verwendet. Das Mengenverhältnis der Fraktion aus niedermolekularen Proteinen und/oder Oligopeptiden (Peptidfraktion) zu der gelben Fraktion entsprach dem Verhältnis, in dem diese beiden Komponenten bei der Organextraktion und nachfolgenden Auftrennung aus dem Extrakt erhalten wurden.

Das trockene Wirkstoffgemisch wurde in einem Zellkulturmedium [Roswell Park Memorial Institute 1640 (RPMI 1640), Fa. Biochrom KG, Berlin] in folgenden Konzentrationen gelöst: 5 mg/ml; 1 mg/ml. Anschließend wurde heparinisiertes Vollblut von 4 freiwilligen, gesunden Probanden in einem Volumenverhältnis von 1 : 10 zu dem jeweiligen Medium gegeben (1 Teil Blut : 10 Teile Zellkulturmedium) und bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert. Zur Kontrolle wurden mit dem heparinisierten Vollblut jedes Probanden Zellkulturen angelegt, die mit RPMI-Medium kultiviert wurden, das nicht mit dem Thymus-Wirkstoffgemisch behandelt war. Nach 24 und 72 Stunden wurde die Kultivierung abgebrochen. Die Überstände der Zellkulturen wurden durch Zentrifugation (10 000 UpM, 3 Minuten) gewonnen und bei -84°C eingefroren.

Innerhalb von 14 Tagen wurden die Überstände getaut und mit Hilfe eines kommerziell erhältlichen ELISA (Fa. R & D Systems) auf den Gehalt an MIP-1 alpha und MIP-1 beta getestet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, wurde in den Zellkulturen, die einmalig mit Thymus-Wirkstoffen behandelt waren, eine signifikant erhöhte Bildung der Zytokine MIP-1 alpha und MIP-1 beta be­ obachtet. Dieser Effekt ist dosisabhängig. Bei einer Konzen­ tration von 5 mg/ml im Kulturmedium ist er besonders ausgeprägt.

Durch die erfindungsgemäß erzielbare hohe Konzentration an MIP-1 alpha und MIP-1 beta im Blut von Säugetieren wird die Vermehrung von HI-Viren und SI-Viren gehemmt. Diese Hemmwirkung ist in der Literatur belegt. Dazu verweisen wir auf F. Cocchi et al., Science Band 270 (1995), Seiten 1811-1815.

Die erfindungsgemäß erzielte Stimulierung der Produktion von MIP- 1 alpha und MIP-1 beta ist spezifisch. Die Produktion von anderen Zytokinen wird durch Behandlung der Blutzellen mit Thymus- Wirkstoffen in den meisten Fällen nicht beeinflußt. Auch aus diesem Grund ist der erfindungsgemäß erzielte therapeutische Effekt für den Fachmann überraschend. Es war nicht zu erwarten, daß sich durch die Behandlung der Blutzellen mit Thymus-Wirk­ stoffen gerade diejenigen Zytokine verstärkt bilden, welche die Vermehrung von HI-Viren und SI-Viren hemmen.

Die in dem Beispiel verwendete Zusammensetzung aus Peptidfraktion und Kälberfraktion kann erfindungsgemäß auch als wäßrige Lösung oder Konzentrat, gegebenenfalls nach Zusatz weiterer pharmazeuti­ scher Hilfs- und/oder Trägerstoffe und/oder Wirkstoffe, direkt therapeutisch verwendet werden. Bedingt durch die Herstellung kann die Lösung noch geringe Phenolmengen enthalten, die bei der therapeutischen Verwendung aber nicht störend sind. Insbesondere bei der Herstellung von Konzentraten, aber auch bei Lösungen, kann es zweckmäßig sein, Stabilisatoren zuzusetzen, zum Beispiel weiteres Phenol bis zu einer Konzentration von ca. 0,3 bis 1,0 Gew.-%, insbesondere 0,5 Gew.-%, bezogen auf das wäßrige Konzentration oder die Lösung. Aus der Lösung kann aber, zum Beispiel nach einer Zwischenlagerung, auch die Trockensubstanz, zum Beispiel durch Lyophilisation, isoliert werden, die dann als solche oder zusammen mit weiteren Wirkstoffen und/oder pharmazeu­ tischen Hilfs- und Trägerstoffen appliziert werden kann. Als pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe können dabei alle für den jeweiligen Anwendungszweck geeigneten Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden, wobei sich die Auswahl insbesondere nach der vorgesehenen festen oder flüssigen Verwendungsform (Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Lösungen, Injektionslösung usw.) richtet.

Claims (11)

1. Verwendung eines Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels für Menschen oder Tiere zur kausalen Therapie von HIV- oder SIV-Infektionen oder AIDS.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirkstoffgemisch durch Extraktion aus Thymus-Gewebe von Säugetieren, gegebenenfalls gefolgt von Isolierungs- und Reinigungsschritten, erhältlich ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirkstoffgemisch gentechno­ logisch hergestellt worden ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirkstoffgemisch durch chemische Synthese hergestellt worden ist.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus- Wirkstoffgemisch mindestens ein Thymus-Peptid und/oder Fragment desselben umfaßt.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirkstoffgemisch ein oder mehrere Thymus-Peptide und/oder Fragmente davon mit einem Molekulargewicht von weniger als 6000 Dalton umfaßt.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Injektionslösung ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zur oralen Verabrei­ chung bestimmt ist.

9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zur kausalen Therapie von Infektionen mit HIV-1, HIV-2 oder SIV bestimmt ist.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zur kausalen Therapie von Infektionen mit HIV-1₅₇₃, HIV-1_Bal, HIV-1_Mn, HIV-2_ST, HIV-2_RoD, SIV_Mn317 oder SIV_Mn313 bestimmt ist.

11. Verwendung eines Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels für die Anregung der Bildung der Zytokine MIP-1 alpha und MIP-1 beta im mensch­ lichen oder tierischen Körper.