DE4021428A1

DE4021428A1 - Verfahren zur herstellung eines anthelminthikums

Info

Publication number: DE4021428A1
Application number: DE19904021428
Authority: DE
Inventors: Hans-Wolfgang Prof Dr Presber; Gabriele Dr Rer Nat Beyer; Baerbel Dr Med Hegenscheid; Karl Prof Dr Rer Nat Hiller; Horst Prof Dr Med Zahner
Original assignee: Humboldt Universitaet zu Berlin; Charite Universitaetsmedizin Berlin
Current assignee: PRESBER, WOLFGANG, PROF., 13156 BERLIN, DE BEYER,
Priority date: 1989-07-14
Filing date: 1990-07-05
Publication date: 1991-02-28
Also published as: DD293963A5

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Anthelminthikums und das danach hergestellte Mittel.

Filarien sind eine wichtige Gruppe von Krankheitserregern des Menschen. Besonders in tropischen Ländern sind sie nicht nur eine wesentliche Krankheitsursache, sondern einzelne Manifestationen, wie z. B. Onchozerkose (durch Onchocerca volvolus hervorgerufen), gehört zu den häufigsten Ursachen der Erblindung in diesen Regionen. Die Chronizität aller dieser Erkrankungen und die Unmöglichkeit, Spätfolgen auch nach erfolgreicher Chemotherapie zu beseitigen, läßt sowohl frühzeitige Behandlung, als auch prophylaktische Maßnahmen besonders wichtig werden. Die Behandlung aller Filariosen erfolgt bisher hauptsächlich durch Diäthylcarbamazin (DEC). Ein Ausweichen auf Flubendazol ist im Falle von Infektionen mit Wucheria bancrofti und Brugia malayi bzw. auf Ivermectin bei Wucheria bancrofti und Onchocerca volvolus, hier meist in Kombination mit Suramin oder Arsenverbindung. Der Behandlungserfolg ist oft unbefriedigend und besonders im Falle von DEC und Suramin mit relativ hohen toxischen Nebenwirkungen behaftet. Da viele der bisher eingesetzten Medikamente vornehmlich die Mikrofilarien schädigen, gegen die adulten Würmer allerdings keine bzw. nur eine sehr geringe Wirksamkeit zeigen (DEC begrenzt bei Brugia malayi bzw. Suramin bei Onchocerca volvolus) und sich mit Ausnahme des Ivermectins keine Ansätze im Sinne einer Chemoprophylaxe abzeichnen, ist die Entwicklung neuer, effektiver und gut verträglicher Substanzen dringend erforderlich. Die Therapie der Filiariosen erfolgt bisher mittels synthetischer Chemotherapeutika bzw. Antibiotika. Aus Naturstoffen gewonnene Drogen werden zur Therapie von Filiariosen nicht verwendet.

Das Ziel der Erfindung besteht darin, für die medizinische Praxis eine neue Behandlungsmöglichkeit für durch Würmer verursachte Erkrankungen zu schaffen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem sich ein neues Therapeutikum zur Behandlung von Würmern herstellen läßt. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabenstellung dadurch gelöst, daß aus der Wurzel von Cochlospermum angolense ein Substanzgemisch gewonnen wird, welches Würmer in ihrer Entwicklung hemmt. Die einzusetzenden Konzentrationen sind in einem Bereich, der nicht toxisch für Zellen ist. Die Droge (Substanz) läßt sich wie folgt beschreiben:
Sie ist gut löslich in Chloroform und Aceton, löslich in Methanol und weist einen Schmelzbereich von 205-215 C′ auf. Im VIS-Spektrum treten drei Absorptionsmaxima im Bereich 400- 470 nm auf (407, 430, 459 nm). Das IR-Spektrum des KBr-Preßlings weist Maxima bei 3460, 2930, 1690, 1370-1390, 975 cm^-1 auf. Im Massenspektrum werden Molekularionenpeaks bei m/z 464 und 462 registriert. Bei dem aus Cochlospermum angolense isolierten Wirkstoff mit den o. g. Eigenschaften handelt es sich um ein Inhaltsstoffgemisch mit carotinoiden Strukturen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die grobzerkleinerte Wurzel mit einem Lösungsmittel extrahiert. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, anschließend in Alkohol gelöst und säulenchromatografisch gereinigt.

Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß mit einer einfachen (in gewissen Grenzen auch modifizierbaren) Methode eine wirksame anthelminthische Substanz gewonnen werden kann. Die Substanz ist mit den handelsüblichen (synthetischen) Präparaten vergleichbar oder ihnen überlegen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend aus 2 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

80 g gemahlene Wurzeldroge Cochlospermum angolense werden zunächst mit 600 ml Petrolether entfettet und anschließend mit 600 ml Chloroform im Soxhletverfahren extrahiert. Nach dem Einengen des Chloroformauszuges werden im Durchschnitt 2,0 g rotbraun gefärbter Extrakt erhalten. Der Extrakt wird der Gelpermeationschromotographie an Sephadex LH-20 mit Methanol als Elutionsmittel unterworfen (Belastung 1 : 100). Die orangerot gefärbte Fraktion liefert nach dem Einengen ein rotes kristallines Pulver mit den o. g. Eigenschaften, welches in einer durchschnittlichen Ausbeute von ca. 10% erhalten wird.

Beispiel 2

Anwendung bei Litomosoides carinii (einen international zur Testung von Anthelmintika eingesetzten Fadenwurm). Das erfindungsgemäße Anthelminthikum wird, wie vorstehend beschrieben, eingesetzt. Aus der Droge wird eine Stammlösung hergestellt, die in entsprechenden Medien auf die Verbrauchskonzentration verdünnt wird. Schon bei 50 µg/ml ist eine vollständige Hemmung der Motilität der adulten Würmer, der Mikrofilarienproduktion und der Motilität der Mikrofilarien am 4. Tag erreichbar. Bei 100 µg/ml wird die völlige Hemmung schon am 2. Tag erreicht (siehe auch Tabelle).

In vitro-Wirksamkeit bei L. carinii der gereinigten Substanz

Claims

1. Anthelminthikum, dadurch gekennzeichnet, daß es neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen pharmakologisch wirksame Dosen der Wurzelinhaltsstoffe von Cochlospermum angolense enthält.

2. Anthelminthikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen pharmakologischen wirksame Dosen eines carotinoiden Drogenauszuges der Wurzel von Cochlospermum angolense eingesetzt werden.

3. Anthelminthikum nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der carotinoide Wurzelextrakt von Cochlospermum angolense in kristallierter oder amorpher Form Verwendung findet und das Mittel als Tabletten oder Kapseln vorliegt.

4. Anthelminthikum nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der carotinoide Wurzelextrakt von Cochlospermum angolense als wäßriger Auszug oder alkoholischer Auszug Anwendung findet und das Mittel als Tropfen vorliegt.

5. Anthelminthikum nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der carotinoide Wurzelextrakt von Cochlospermum angolense in Mengen von maximal 100 µg/ml bis 200 µg/ml pro Doseneinheit eingesetzt wird (entspricht max. 100 bis 200 mg pro kg Körpergewicht und Tag).

6. Verfahren zur Herstellung eines Anthelminthikums nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß feinzerkleinerte Wurzeln von Cochlospermum angolense zunächst mit bekannten Lösungsmitteln entfettet, anschließend extrahiert und mit bekannten Verfahren eingeengt, gereinigt und erneut eingeengt werden.