CN104093405A - 用于治疗癌症的治疗组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含基于铂的抗肿瘤剂，例如顺铂，和来自夹竹桃属的物种，例如欧洲夹竹桃的提取物的治疗组合产品，和应用这样的组合产品治疗患有某些癌症的对象，例如人的方法，所述癌症例如前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌或结肠直肠癌。

Description

用于治疗癌症的治疗组合
发明领域
本发明涉及包含基于铂的抗肿瘤剂，和来自夹竹桃属的物种的提取物的治疗组合产品，和应用这样的组合产品治疗患有某些种类的癌症的患者的方法。
发明背景
由于对于治疗癌症更有效的途径的持续需求，已持续投入大量的努力以开发对所治疗的患者的毒性更低的新药物。然而，另一种途径是尝试通过和其它药物组合降低已存在的抗癌药物的毒性。
基于铂的抗癌药物，例如顺铂，在各种类型的癌症化疗中得到应用，但是，它们的毒性仍是严重的问题。而且，在一些肿瘤中出现的顺铂抗性使得顺铂在毒性有限的剂量下的效用受损。为降低这些限制，顺铂通常和其它药物联用，例如，5-氟尿嘧啶，相比于顺铂所影响的那些器官，所述其他药物对不同的器官施加毒性作用。
欧洲夹竹桃(Nerium oleander)的提取物包含各种不同的多糖和蛋白质，以及已知显示抗癌活性的两种毒性强心苷：夹竹桃苷和夹竹桃甙元。
发明的实施方式
本发明的实施方式是治疗组合产品，其包含(I)含有铂的抗肿瘤剂，和(II)来自夹竹桃属的物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(I)是以在不存在(II)的情况下，有效产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(I)是以在不存在(II)的情况下，不足以产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(I)选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂(picoplatin)、奈达铂、triplatin和磷酸铂(phosphaplatin)。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(I)是顺铂。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(II)是来自选自印度夹竹桃(Nerium indicum)、欧洲夹竹桃和红花夹竹桃(Nerium odorum)的物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(II)是欧洲夹竹桃物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(II)是基于水的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(II)是基于芦荟的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(I)是顺铂，且(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的治疗组合产品，其中(I)和(II)作为分离的制剂存在。
本发明的又另一实施方式是治疗癌症的方法，包括向有此需要患者施用治疗组合产品，所述治疗组合产品包含(I)包含铂的抗肿瘤剂，和(II)来自夹竹桃属的物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(I)是以在不存在(II)的情况下，有效产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(I)是以在不存在(II)的情况下，不足以产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(I)是选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、triplatin和磷酸铂。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(I)是顺铂。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(II)是来自选自印度夹竹桃、欧洲夹竹桃和红花夹竹桃的物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(II)是基于水的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(II)是基于芦荟的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(I)是顺铂，且(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中所述治疗组合产品中的(I)和(II)同时地、分离地或者顺次地施用于所述患者。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(II)是肌肉内、舌下，或者肌肉内和舌下施用于所述患者。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中(II)在两个或更多剂量中，经舌下施用于所述患者。
本发明的另一实施方式是上述的方法，其中所治疗的癌症是前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌或结肠直肠癌。
附图说明
附图1描述了在存在AnvirzelTM、顺铂及二者组合的情况下，LNCaP前列腺癌细胞系的细胞相对减少的图形。
附图2描述了在存在AnvirzelTM、顺铂及二者组合的情况下，A375黑色素瘤癌细胞系的细胞相对减少的图形。
附图3描述了在存在AnvirzelTM、顺铂及二者组合的情况下，PANC-1胰腺癌细胞系的细胞相对减少的图形。
附图4描述了在存在AnvirzelTM、顺铂及二者组合的情况下，COLO699N肺癌细胞系的细胞相对减少的图形。
发明详述
令人惊奇地发现，包含铂的抗肿瘤剂和来自夹竹桃属的物种的提取物的组合协同地显示升高的抗肿瘤活性。结果，在另外的情况下无效但耐受良好的剂量的这样的基于铂的抗肿瘤剂，在和本身缺乏功效的剂量的所述提取物组合时，产生出在临床上有用的抗肿瘤功效。
本发明的治疗组合产品包括含有铂的抗肿瘤剂和来自夹竹桃属的物种的提取物。
用于本发明的治疗组合产品中的抗肿瘤剂可以是任何已知的含有铂的抗癌或抗肿瘤剂或药物。非限定性的例子包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、triplatin和磷酸铂，例如在美国专利号8034964中公开的那些，且该专利通过引用并入本文。这些化合物可以通过本领域中已知的方法制备。优选地，所述抗肿瘤剂是顺铂。顺铂是二价的无机水溶性的含铂复合物，其广泛用于治疗睾丸癌、膀胱癌和卵巢癌。
用于本发明的治疗组合产品中的基于铂的抗肿瘤剂可以与本领域中已知的任何药学可接受的赋形剂、载体、助剂或稀释剂组合。
用于本发明的治疗组合产品中的提取物可以来源于夹竹桃属的任何物种。非限定性的例子包括来自物种：印度夹竹桃、欧洲夹竹桃和红花夹竹桃的提取物。优选地，所述提取物来源于欧洲夹竹桃。
欧洲夹竹桃的提取物可以通过本领域中已知的方法制备。这些方法包括使用热水提取(美国专利号6565897和5135745)、室温的水和水性醇，特别水性甲醇和乙醇提取(美国专利申请公开号2007/0154573A1)、超临界二氧化碳提取(美国专利号7402325)，和芦荟提取(美国专利申请公开号2010/0092585A1)。上述这些在美国专利号6565897、5135745和7402325，以及美国专利申请公开号2007/0154573A1和2010/0092585A1中披露的提取方法都通过引用并入本文。AnvizelTM是欧洲夹竹桃的热水提取物，其含有夹竹桃苷和夹竹桃甙元作为其主要成分。
用于本发明的组合产品中的提取物可以含有本领域中已知的任何药学可接受的赋形剂、载体、助剂或稀释剂。实例包括甘露醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，以及它们的混和物。
优选地，本发明的治疗组合产品包含顺铂和来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
含有铂的抗肿瘤剂和来自夹竹桃属的物种的提取物可以作为分离或组合的制剂存在于本发明的治疗组合产品中。
本发明治疗癌症的方法包括向有此需要的患者施用治疗组合产品，所述治疗组合产品含有包含铂的抗肿瘤剂和来自夹竹桃属的物种的提取物。如本文使用的，术语“患者”是指患有癌症的哺乳动物。优选的患者是人。
包含铂的抗肿瘤剂可以，以在不存在来自夹竹桃属的物种的提取物的情况下，有效或不足以产生升高的抗肿瘤活性的量，存在于本发明的治疗组合产品中以及应用于本发明的方法中。“有效”的量或剂量是指在癌细胞或肿瘤中产生特定的癌细胞生长-或增殖-抑制作用，肿瘤生长抑制作用，肿瘤体积增长抑制作用，或的癌症治疗作用的量或剂量。
包含铂的抗肿瘤剂可以通过本领域中已知的任何模式施用于患者，例如，在顺铂、卡铂和奥沙利铂的情况下，经静脉内施用，且在沙铂的情况下，经口服施用。顺铂的典型剂量是对成年人是70-100mg/m2每天，服用三天，随后两周中断，构成一个疗程。患者可以接受最多六个疗程的治疗，但是由于毒性问题，大多数患者只能忍耐四个疗程的这类治疗。代表性的成年人(高170cm及体重70kg)具有1.83m2(The Journal of Pediatrics 197893：1：62-66；Gehan EA，GeorgeSL)，对应约125-185mg的剂量。
应用于本方法中的提取物可以在单个剂量或多个剂量中，经肌内、舌下施用，或肌内和舌下施用。AnvizelTM的正常剂量是肌内施用0.5-1.0mL，舌下施用1.0-2.0mL，或者肌内及舌下施用的组合，由此在24小时的时期内的总剂量为不超过2mL。仅舌下施用的AnvizelTM分成一系列更小的亚剂量，典型地为每24小时2-4个0.5mL或更小的剂量。
如药剂所常见的，本发明的治疗组合产品的组分的各自治疗剂量可随着患者的状况和药物的施用途径而变化。剂量，并且可能还有剂量频率，也将根据患者个体的年龄、体重和反应而变化。在某些病例中有必要使用在这些范围以外的剂量，这对于本领域技术人员将是显而易见的。而且，应注意，临床医师或治疗医生知道如何以及何时根据患者的个体反应中断、调整或结束治疗。术语“治疗量”和“治疗有效量”由以上所描述的剂量和剂量频率方案涵盖。
本发明的治疗组合产品可以同时地、分离地或者顺次地施用于患者。
本发明的治疗组合产品可以根据这个方法施用，以治疗任何类型的癌症。实例包括前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌。
以下的非限定性实施例证明了欧洲夹竹桃提取物和顺铂共施用的协同的抑制细胞生长的效果。
虽然这些实施例展示了本发明的某些具体实施方式，但对于本领域技术人员显而易见的是，可进行各种改变和部件的重排而不脱离内在发明构思的精神和范围，并且所述发明构思不限于本文显示和描述的具体形式。
实施例
存活力测定
选择三种不同的存活力测定以相互补充，并且产生依赖于浓度和细胞系的结果：甲基四唑盐染色测定，磺酰罗丹明B荧光染色测定，和结晶紫染色测定。
甲基四唑盐染色测定检测线粒体中酶的活性。染色前体被细胞摄取，在细胞中经还原成为紫色甲臜。它仅仅检测线粒体活性，并且由于新近死亡细胞在线粒体中具有较低的酶活性，因此并不总是细胞本身是存活还是死亡的可靠指示。细胞内葡萄糖浓度，pH，测定前的时间都影响检测结果。
磺酰罗丹明B和结晶紫测定提供关于蛋白质的信息，并用于甲基四唑盐染色测定的补充。磺酰罗丹明B测定分析对小量细胞检测更为敏感，并显示细胞数量及其染色强度间的线性关系。它用于培养细胞的细胞蛋白质的量化。使用结晶紫(静电结合至蛋白质并使DNA染色的染料)的测定提供用于测量细胞存活力的可靠、简单的测定。
甲基四唑盐，磺酰罗丹明B，和结晶紫测定用于评估细胞存活力。培育时间为24小时、48小时和72小时。欧洲夹竹桃提取物AnvirzelTM(得自的Salud Integral，Honduras的夹竹桃热水提取物)在0.01ng/mL到10ng/mL的浓度范围测定。顺铂(Sigma,P4394)在0.1μg/mL到100μg/mL的浓度范围测定。
在培养生长的对数期期间，通过胰蛋白酶消化(胰蛋白酶-0.25％EDTA，Invitrogen,25200-072)分离细胞，并平铺在96孔板(18.000细胞/孔)(Corning，Costar359)中，每孔培养基最终体积为200μl。在培养物70-80％汇合后，去除培养基，并将稀释在水中的AnvirzelTM，和稀释在N，N-二甲基甲酰胺(Fluka,40255)中的顺铂，按分级的浓度加入细胞中。在24小时、48小时和72小时的培育后测定吸光度。
对于磺酰罗丹明B测定，96孔板用10％三氯乙酸(Fluka,91228)固定，并在4℃下培育1小时。之后，将平板用水冲洗，并将细胞在室温(RT)下用溶解于1％的乙酸(Carlo Ebra,401422)的0.4％磺酰罗丹明B(Sigma,341738)染色15分钟。未结合的染料用1％的乙酸清洗两次。最后，加入10mM Tris缓冲液pH10.5(Sigma,T6791)以溶解染料。
对于结晶紫测定，从96孔板中去除培养基，将平板用PBS(Sigma,P3813)冲洗，并且然后通过添加10％福尔马林(MERCK，1.04003.2500)在室温下冲洗细胞20分钟。去除福尔马林，并在室温下加入溶解于水中的0.25％水性结晶紫(Sigma,HT901)，进行10分钟。通过用水清洗，将未结合的结晶紫洗掉，并且最后加入33％乙酸以溶解染料。
对于甲基四唑盐测定，向每孔中加入染料(Sigma,M2128；5mg/mL，稀释在磷酸盐缓冲液中)，并将平板在37℃下培育3小时。在培育期结束后，弃去培养基，并将细胞用磷酸盐缓冲液冲洗。最后，将甲臜结晶溶解在二甲基亚砜(Sigma，S4540)中。
在μQuant分光光度计上测定每个平板的光密度，并用Gen5软件(μQuant生物分子分光光度计MQX200和Gen5TM微板数据收集&分析软件，Instruments.Inc.，2008年4月)分析数据。对于所有测定，测量在570nm的吸光度，并且测量第二波长以消除噪音。对于甲基四唑盐测定，这个第二波长为630nm，并且对于磺酰罗丹明B和结晶紫测定，是690nm。
细胞系
人类癌细胞系得自于英国健康保护机构(Health Protective Agency,UK)的欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection ofCell Cultures)，并且包括源自人前列腺癌(PC3，LNCaP和22Rv1)、人乳腺癌(MDA-MB231，T47D，MCF-7)、非小细胞肺癌(CALU-1，COLO699N，COR-L105)，结肠直肠癌(HCT-116，HT55，HCT-15)，黑色素瘤(A375)和胰腺癌(PANC-1)的细胞系。
细胞培养在75cm2烧瓶(Orange Scientific，5520200，比利时)中的指出用于每个细胞系的培养基中，带有适量的热灭活胎牛血清(FBS，Invitrogen，10106-169，California)和对于每个细胞系2mM的L-谷氨酰胺(Sigma,G5792，德国)，并在37℃，5％CO2气氛中培育。
统计分析
对于每种细胞系的处理都进行一式三份。所有效果的统计学显著性通过“平均数差”检验进行评估(p<0.05)。
AnvirzelTM浓度范围为0.01ng/mL至10ng/mL，而顺铂的浓度范围为0.1μg/mL至100μg/mL。令人惊讶的是，较低浓度的AnvirzelTM(0.01ng/mL至0.1ng/mL)和顺铂(0.1μg/mL)都获得了比较高浓度时更好的结果，而较高浓度产生了不可靠及不可重复的结果。所述结果也是时间依赖性的，并且在培育48和72小时后观察到。
实施例1：LNCaP细胞系
以下表1显示LNCaP细胞(前列腺癌衍生的细胞系)的结果，和由光学吸光度数据评估的细胞群密度。
通过培育48小时后的结晶紫测定，未刺激的细胞显示出1.307的表观吸光度(无因次量)，并且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得基本相同的数值(1.249)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至0.408，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在进一步使该数值降低至0.178(p＝0.00008<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的磺酰罗丹明B测定，未刺激的细胞显示出2.616的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得基本相同的数值(2.667)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至1.681，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在进一步使该数值降低至1.033(p＝0.007<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的甲基四唑盐测定，未刺激的细胞显示出0.429的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得略低的数值(0.292)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至0.161，而0.01ng/mL AnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在进一步使该数值降低至0.033(p＝0.005<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
表1：LNCaP前列腺癌细胞系的吸光度的统计学评估
表1中的这些结果以图示的方式描述在图1中。
实施例2：A375细胞系
以下表2显示A375细胞(黑色素瘤衍生的细胞系)的结果，和由光学吸光度数据评估的细胞群密度。
通过培育48小时后的结晶紫测定，未刺激的细胞显示出2.791的表观吸光度，且在0.01ng/mLAnvirzelTM存在下获得基本相同的数值(2.71)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至1.304，而0.01ng/mL AnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在使该数值降低至0.178(p＝0.00008<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的磺酰罗丹明B测定，未刺激的细胞显示出2.836的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM存在下获得基本相同的数值(2.854)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至2.421，而0.01ng/mL AnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在进一步使该数值降低至1.89(p＝0.01<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的甲基四唑盐测定，未刺激的细胞显示出0.45的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得基本相同的数值(0.49)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度值降低至0.332，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在使该数值降低至0.072(p＝0.002<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
表2：A375黑色素瘤癌细胞系的吸光度的统计学评估
表2中的这些结果以图示的方式描述在图2中。
实施例3：PANC-1细胞系
以下表3显示PANC-1细胞(胰腺癌衍生的细胞系)的结果，和由光学吸光度数据评估的细胞群密度。
通过培育48小时的结晶紫测定，未刺激的细胞显示出0.964的表观吸光度，且在0.01ng/mLAnvirzelTM存在下获得基本相同的数值(1.04)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至0.753，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在使该数值降低至0.283(p＝0.01<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的磺酰罗丹明B测定，未刺激的细胞显示出2.332的表观吸光度，且在0.01ng/mLAnvirzelTM的存在下获得基本相同的数值(2.328)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至1.861，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在进一步使该数值降低至1.25(p＝0.002<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的甲基四唑盐测定，未刺激的细胞显示出0.546的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得类似的数值(0.518)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至0.286，而0.01ng/mL AnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在使该数值降低至0.143(p＝0.0007<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
表3：PANC-1胰腺癌细胞系的吸光度的统计学评估
表3中的这些结果以图示的方式描述在图3中。
实施例4：COLO699N细胞系
以下表4显示COLO699N细胞(肺癌衍生的细胞系)的结果，和由光学吸光度数据评估的细胞群密度。
通过培育48小时后的结晶紫测定，未刺激的细胞显示出0.918的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得类似的数值(0.826)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度微微降低至0.801，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在使该数值降低至0.361(p＝0.01<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的磺酰罗丹明B测定，未刺激的细胞显示出2.636的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得基本相同的数值(2.633)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至1.975，而0.01ng/mLAnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在进一步使该数值降低至1.046(p＝0.00001<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
通过培育48小时后的甲基四唑盐测定，未刺激的细胞显示出0.82的表观吸光度，且在0.01ng/mL AnvirzelTM的存在下获得略高的数值(0.953)。0.1μg/mL顺铂的存在使表观吸光度降低至0.636，而0.01ng/mL AnvirzelTM和0.1μg/mL顺铂的存在使该数值降低至0.058(p＝0.001<0.05)。表观吸光度的类似减小也在培育72小时后发现。
表4：COLO699N肺癌细胞系的吸光度的统计学评估
表4中的这些结果以图示的方式描述在图4中。

Claims (25)

1.治疗组合产品，其包含(I)包含铂的抗肿瘤剂，和(II)来自夹竹桃属的物种的提取物。
2.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(I)以在不存在(II)的情况下，有效产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
3.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(I)以在不存在(II)的情况下，不足以产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
4.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(I)选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、triplatin和磷酸铂。
5.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(I)是顺铂。
6.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(II)是来自选自印度夹竹桃、欧洲夹竹桃和红花夹竹桃的物种的提取物。
7.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
8.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(II)是基于水的提取物。
9.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(II)是基于芦荟的提取物。
10.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(I)是顺铂，且(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
11.如权利要求1所述的治疗组合产品，其中(I)和(II)作为分离的制剂存在。
12.用于治疗癌症的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的治疗组合产品。
13.如权利要求12所述的方法，其中(I)以在不存在(II)的情况下，有效产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
14.如权利要求12所述的方法，其中(I)以在不存在(II)的情况下，不足以产生升高的抗肿瘤活性的量存在。
15.如权利要求12所述的方法，其中(I)选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、triplatin和磷酸铂。
16.如权利要求12所述的方法，其中(I)是顺铂。
17.如权利要求12所述的方法，其中(II)来自选自印度夹竹桃、欧洲夹竹桃和红花夹竹桃的物种的提取物。
18.如权利要求12所述的方法，其中(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
19.如权利要求12所述的方法，其中(II)是基于的水提取物。
20.如权利要求12所述的方法，其中(II)是基于芦荟的提取物。
21.如权利要求12所述的方法，其中(I)是顺铂，且(II)是来自欧洲夹竹桃物种的提取物。
22.如权利要12所述的方法，其中所述治疗组合产品中的(I)和(II)同时地、分离地或者顺次地施用于所述患者。
23.如权利要求12所述的方法，其中(II)经肌肉内、舌下，或者肌肉内和舌下施用于所述患者。
24.如权利要求12所述的方法，其中(II)在两个或更多剂量中，经舌下施用于所述患者。
25.如权利要求12所述的方法，其中所治疗的癌症是前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌或结肠直肠癌。
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