CN1179728C - 抗癌新药龙葵提取物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一是种抗癌新药葵提取物的制备方法，它以龙葵(Solanumnigrum)提取物为原料，制成可以治疗癌症的多种剂型。采用溶剂提取法、溶剂萃取法、树脂吸附法、正相柱层析法、反相柱层析法等工艺中的一种或者多种工艺，并结合浓缩干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等常用干燥方法制备成龙葵总提取物。将制成的龙葵提取物作为抗癌活性成分，使之与适宜的赋形剂相结合，按常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型在癌症治疗中进行应用。
Description
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是抗癌新药龙葵提取物的制备方法。
龙葵(Solanum nigrum)为茄科茄属植物，生于路旁和田野中，全国各地均有分布。该植物能清热、解毒、活血、消肿，治疔疮、痈肿、丹毒、跌打损伤、慢性气管炎、急性肾炎等疾病[江苏新医学院编，中药大辞典(1977年，上海人民出版社)，pp.630-631]。迄今为止，对龙葵的研究较少，多见于化学成份报道。有关龙葵的抗癌药理活性报道甚少，仅见Saijo等人报道2个甾体生物碱甙solamargine和solasonine以及1个甾体皂甙degalactotigonin体外抑制宫颈癌JTC-26瘤株活性[Saijo et al.，Yakugaku Zasshi，1982，102：300-306]。癌症是当今社会发病率高、死亡率高的一种顽疾，目前尚无治愈率较高的药物的报道。本发明人在寻找中草药抗癌活性成分过程中，发现龙葵提取物具有很好的抗肿瘤活性，并且从中获得多个具有抗癌活性的甾体生物碱、甾体生物碱甙以及甾体皂甙类化合物等多种骨架类型的化合物。
本发明的目的在于提供一种抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其工艺简单实用，为龙葵的应用提供了广泛的途径。
本发明的目的是通过如下方案实现的：以龙葵(Solanum nigrum)为原料，采用溶剂提取法、溶剂萃取法、树脂吸附法、正相柱层析法、反相柱层析法等工艺中的一种或者多种工艺，并结合浓缩干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等常用干燥方法制备成龙葵总提取物。将制成的龙葵总提取物作为抗癌活性成分，使之与适宜的赋形剂相结合，按照常规方法制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、肠溶剂、注射剂、乳剂、混悬剂、酊剂、膏剂、喷雾剂等剂型，用于治疗多种癌症。
植物原料龙葵(Solanum nigrum)可以是全草，也可以是技叶、果实等全草的任一部位。原料可以是新鲜采集的，也可以是经过炮制的。
作为抗癌活性成分的龙葵提取物包括其中所含的各种类型的生物碱、生物碱甙、甾体皂甙类化合物以及其他骨架类型的化合物。
所采用的溶剂提取法中，可选用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低级脂肪醇中的一种溶媒，也可选用其中的任意两种或多种溶剂以任意比例所组成的混合溶媒，在室温下浸润提取或者用超声波振荡仪超声振荡提取，或者在加热状态下浸润提取或回流提取。提取次数可以是一次，也可以是多次。
所采用的溶剂萃取法中，可将经水或者低级脂肪醇中的一种溶媒或者混合溶媒提取所获得的提取物混悬于水中，用正丁醇或含水正丁醇直接进行萃取，或者经低极性溶媒(如石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等中的一种或多种)脱脂后，再用正丁醇或含水正丁醇进行萃取。萃取次数可以是一次，也可以是多次。
所采用的树脂吸附法中，树脂可选用D-101型吸附树脂、XAD-2型吸附树脂或者CHP-20P型吸附树脂以及其他类型的吸附树脂，洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种。洗脱时可以等浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
所采用的正相柱层析法中，可选用常压或加压硅胶柱层析，所用柱填料可选柱层析用硅胶或氧化铝，或者薄层层析用硅胶或氧化铝，洗脱剂可选用苯/丙酮、二氯甲烷/丙酮、三氯甲烷/丙酮、苯/甲醇、二氯甲烷/甲醇、三氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇、苯/丙酮/水、二氯甲烷/丙酮/水、三氯甲烷/甲醇/水或者乙酸乙酯/甲醇/水等溶媒中的一种或者多种。洗脱时可以等浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
所采用的反相柱层析法，可选用常压或加压反相柱层析，所用柱填料可选十八烷基键合相(ODS)或八烷基键合相，洗脱剂用含水甲醇或含水乙腈。洗脱时可以等浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
所采用的干燥方法包括浓缩干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等常用方法。蒸馏浓缩的同时回收有机溶媒。
作为抗癌活性成分，龙葵总提取物的用量为成年人每日1～1000mg，优选30～800mg/天，每日服用2～3次。
口服给药可制成片剂、散剂、颗料剂、胶囊剂等常用剂型，至少需要一种赋型剂，如淀粉、乳糖、甘露糖、羟甲基纤维素等，片剂还可包衣。除这些赋型剂以外，还可使用硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、滑石粉等作为润滑剂，糊精、结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等作为粘合剂，马铃薯淀粉、羟甲基纤维素作为崩解剂。此外，还可制成糖浆剂、乳剂、混悬剂等。对于这些剂型，可加入矫味剂、矫臭剂或着色剂等。
外用剂型包括栓剂、软膏剂、外用散剂、喷雾剂、灌肠剂、乳剂等等。这里所使用的固体或液体添加剂是在本技术领域中经常使用的。对于软膏剂，选用由水、脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、树脂、高级醇、塑料、表面活性剂组成的疏水性基质或亲水性基质(包括乳剂性基质、水溶性基质悬浊性基质)等在内的添加剂。
制成注射剂时，一般用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇、聚乙二醇等。必要时，还可加入适宜的等张剂、助溶剂、抗氧剂、防腐剂等。
本发明的优点是：龙葵提取物工艺简单实用，抗癌疗效好，并且无毒副作用。为龙葵应用提供了广泛的途径。
下面结合实施例对本发明做进一步详细地描述。
实施例：
1.溶剂提取法/溶剂萃取法全用提取制备龙葵提取物
龙葵1.2kg用90％乙醇(101*3)在90℃下回流，合并提取液，浓缩得到130g乙醇提取物。将乙醇提取物混悬于水中，用正丁醇萃取，经浓缩干燥即可得到龙葵提取物，收率为1.2％。
2.溶剂提取法/树脂吸附法合用提取制备龙葵提取物
龙葵1.0kg用80％乙醇(101*3)在90℃下回流，合并提取液，浓缩得到150g乙醇提取物。乙醇提取物上D-101型吸附树脂柱，先用水、5％乙醇/水洗脱以除去色素和杂质，而后用60％乙醇/水洗脱。其中60％乙醇/水洗脱部分减压浓缩除乙醇，再经冷冻干燥可得到龙葵提取物，收率为1.0％。
3.龙葵提取物的体外抑瘤实验
龙葵提取物对K562白血病瘤株和肠癌Intestine407瘤株均显示较强的体外抑制活性，IC50值分别为7.2和5.0ug/ml。
4.龙葵提取物抑制乳癌P815的体内肝转移和脾转移实验
龙葵提取物对乳癌P815瘤株在DBA/2小鼠体内的肝转移的和脾转具有明显的抑制效果，实验结果见下表。
给药剂量 肝转移 脾转移
龙葵总提取物 (150mg/kg) 25.7±4.6 1.1±0.7
性对照 H2O(0.1ml/10g) 33.8±7.4 2.5±1.4
5.龙葵提取物50g与微晶纤维素45g硬脂酸镁5g混合，混合物用单冲压片机打成直径6mm，重量300mg的片剂。本片剂中每片含提取物150mg。结合症状，每次1～2片，每日报用2～3次。
6.龙葵提取物10g与玉米淀粉40g混合加水制成软材，过12目筛造粒，干燥，得颗粒剂。本颗粒剂中，每500mg中含提取物100mg。结合症状，每次0.5～1.0g，每日服用2～3次。
7.龙葵提取物80g与乳糖100g、硬脂酸镁10g混合，以每600mg充胶囊。本胶囊剂中，每个胶囊含提取物150mg。结合症状，每次1～2个，每日服用2～3次。
8.龙葵提取物30g，加水300ml溶解，加橙皮甙4ml，加单糖浆至1000ml得糖浆剂。本糖浆剂1ml含提取物30mg。结合症状，每次6～10ml，每日服用2～3次。
9.龙葵提取物50g与微晶纤维素90g及硬脂酸镁10g混合，混合物用单冲压片机打成直径6mm的片，并用CAP薄膜包衣，制成重300mg的肠溶制剂。本处方中每片含提取物100mg。结合症状，每次2～3片，每日服用2～3次。
10.龙葵提取物40g与乳糖100g、硬脂酸镁10g混合，以每600mg填充肠溶胶囊。本肠深胶囊剂中，每个胶囊含提取物160mg。结合症状，每次1～2个，每日服用2～3次。
11.龙葵提取物25g以普通注射剂制造法，用加热到60℃的注射用蒸馏水1000ml溶解，用NaCl调解等张，封入安瓶。本注射剂10ml中含提取物250mg。结合症状，每次肌肉注射10ml，每日注射2～3次。
Claims (9)
1、一种抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：以龙葵(Solanum nigrum)为原料，采用溶剂萃取法、树脂吸附法、正相柱层析法、反相柱层析法等工艺中的一种或者多种工艺，并结合浓缩干燥，冷冻干燥，喷雾干燥常用干燥方法制备成龙葵提取物，将制成的龙葵提取物作为抗癌活性成分，使之与适宜的赋形剂相结合，按常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型。
2、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：植物原料龙葵(Solanum nigrum)可以是全草，也可以是枝叶、果实等全草的任一部位，原料可以是新鲜采集的，也可以是经过炮制的。
3、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：作为抗癌活性成分的龙葵提取物包括其中所含的各种类型的生物碱、生物碱甙、甾体皂甙类化合物以及其他骨架类型的化合物。
4、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：所采用的溶剂萃取法中，可将经水或者低级脂肪醇中的一种溶媒或者混合溶媒提取并经所获得的提取物混悬于水中，用正丁醇或含水正丁醇直接进行萃取，或者经石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等中的一种或多种脱脂后，再用正丁醇或含水正丁醇进行萃取，萃取次数可以是一次，也可以是多次。
5、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：所采用的树脂吸附法中，树脂可选用D-101型吸附树脂，XAD-2型吸附树脂或者CHP-20P型吸附树脂以及其他类型的吸附树脂，洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种，洗脱时可以等浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
6、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：所采用的正相柱层析法中，可选用常压或加压硅胶柱层析或者氧化铝柱层析，所用柱填料可选柱层析用硅胶或氧化铝，或者薄层层析用硅胶或氧化铝，洗脱可选用苯/丙酮、二氯甲烷/丙酮、苯/甲醇、二氯甲烷/甲醇、三氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇、苯/丙酮/水、二氯甲烷/丙酮/水、三氯甲烷/丙酮/水、二氯甲烷/甲醇/水、三氯甲烷/甲醇/水或者乙酸乙酯/甲醇/水等溶媒中的一种或者多种，洗脱时可以等浓度洗脱，也可梯度洗脱。
7、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：所采用的反相柱层析法，可选用常压或加压反相柱层析，所用柱填料可选十八烷基键合相(ODS)或八烷基键合相，洗脱剂用含水甲醇或含水乙腈。洗脱时可以等浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
8、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：蒸馏浓缩的同时回收有机溶媒。
9、一种如权利要求1所述的抗癌新药龙葵提取物的制备方法，其特征在于：所制成的抗癌制剂包括以下剂型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、肠溶剂、注射剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酊剂、膏剂、喷雾剂等。
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