JPH02104529A - Ｓ―ｎ―（１―アザビシクロ〔２．２．２〕オクト―３イル）ベンズアミド類及びチオベンズアミド類を有効成分とする抗精神分裂病及び／又は抗精神病薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−（３−キヌクリジニル）ベンズアミド類お
よびチオベンズアミド類の光学異性体、すなわちΣ−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）ベンズアミド類およびチオベ
ンズアミド類（別名５−Ｎ−（１−アザビシクロ［：２
．２．２］オクト−３−イル）ベンズアミド類およびチ
オベンズアミド類）の使用に関し、これらは温血動物に
おいて抗精神分裂病性および／または抗Ｕ病性を示すこ
とが示佼されている。

スルピリドのキヌクリジン同族体は、ミクリーナ（Ｍｉ
ｋｈｌｉｎａ、　　Ｅ、Ｅ、）らによってキミコ７アお
よびＣ，Ａ、　　８５　：　１５５４８９　ｒに５−ア
ミノスルホニル−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドとい
う化合物として例示され、合成及び研究されてきた。本
群の当化合物およびその他は、抗催吐活性を有さないこ
とが著者らによって報告された。上記命名化合物は、Ｕ
ＳＳＲ特許５Ｕ−Ａ−４１４２６１に神経弛緩作用を有
していることが報告されていた。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）ベンズアミドおよびＮ−（１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズ２４頁
（１９７４年）およびケミカルアブストラクツ（Ｃ，Ａ
、）７９，１４６４５８ａに−′ミクリーナ（旧ｋｈｌ
ｉｎａ＋Ｅ、Ｅ、）らによって報告されており、後者は
キム・２２２０　ｂに報告されている。これらの化合物
は血圧降下、麻薬性および神経節の刺激および阻害活性
を示すことが報告されてきた。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアミドの合成が、西独公開第２５４８９６８号
、Ｃ，Ａ、鉦巻、　６８００１Ｃに報告されており、ま
た、同等に関連する米国特許第４０９３７３４号に４−
アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸
クロリドおよび３−アミノキヌクリジンからの合成とし
て報告されていた。本化合物は、抗不安薬・抗けいれん
薬・抗催吐薬および抗潰瘍薬として有用であるといわれ
ているピロリジニルおよびピペリジニルベンズアミド類
の族に入れられる。

置換ベンズアミド類シ精神医学および消化器病学に有効
な薬物群である〔スルピリドおよびその他のベンズアミ
ド類（Ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ１３ｅ
ｎｚａｍｉｄｅｓ）；スルピリドおよびベンズアミド類
の国際学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｗｏｒｋｓ
ｈｏｐ　ｏｎ　５ｕｌｐｉｒｉｄｅａｎｄ　ｏｔｈｅｒ
　ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ）、フローレンス（Ｆｌｏｒｅ
ｎｃｅ）。

２月、１７−１８頁（１９７８年）、ラビンプレス（Ｒ
ａｖｅｎＰｒｅｓｓ））ことは広く認められている。し
かし、本発明で用いられる５−Ｎ−（１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクト−３−イル）−ベンズアミド類は
、著明な抗精神分裂病特性を有することを本発明者らが
明らかにした。

欧州特許公開第００９９７８９号および仏特許公開第２
５２９５４８号はＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクト−３−イル）ベンズアミド類のラセミ混合物お
よびそれらの消化器運動促進剤としての使用を開示して
いる。

米国特許第４５９３０３４号および欧州特許公開第０１
５８５３２号は、白金抗癌剤（例、シスプラチン）の投
与によって誘発されたおう吐を２−アルコキシ−Ｎ−（
１−アザビシクロＣ２，２，２）オクト−３−イル）ベ
ンズアミド類またはチオベンズアミド類のラセミ混合物
の使用によって治療することを開示している。

欧州特許公開第０２０１１６５号はＮ−（１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミド類
の一定のラセミ混合物を包含する多群の化合物を記載し
、それらがおう吐、不安および／または過敏性大腸症候
群（ｒＢｓ）の治療に有用であると報告している。

欧州特許公開第０１９０９２０号は、Ｎ−（１−アザビ
シクロ［２，２，２）オクト−３−イル）ベンズアミド
類の一定のラセミ混合物も含めアリールアミドおよびア
リールチオアミドアザビシクロアルカン類のラセミ混合
物の投与によって、記憶の増強または記憶障害の治療を
開示している。

英国特許公開第２１９３６３３号は、ストレス関連精神
疾患の治療、覚醒の増強、鼻炎またはセロトニン誘発疾
患の治療、他活性薬剤のバイオアベイラビリティ増強お
よび経鼻投与のためのＮ−（１−アザビシクロ〔２．２
．２〕　ｉ’シト−３−イル）ベンズアミド類を含めた
多群の化合物を開示している。

欧州特許公開第０２８０６０３号（１９８８年８月３１
日公開）は、欧州特許公開第００９９７８９号に開示の
化合物のΣ対掌体がある部位の消化管運動性を増強し、
特にシスプラチン誘発のおう吐を抑制することを開示し
ている。

欧州特許公開第０３１１７２４号（１９８８年４月１９
日公開）は、Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）ベンズアミド類のＬ対掌体が不安緩解
を有することを開示している。

種々のＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）ベンズアミド類のΣ対掌体が温血動物におい
て抗精神分裂病活性および／または抗精神作用を示すこ
とが予想外なことに現在発見された。

本発明によって、一般式Ｉの化合物の使用が抗精神分裂
病薬および／または抗精神病薬として提供される。

（式中、Ｘは酸素またはイオウを示し、Ｒ１とＲ３のそ
れぞれは水素またはＣｒ　−Ｃ４アルキル基を示し、Ａ
ｒは１個、２個または３個のＣＩ−Ｃ，アルコキシ基お
よび／または１個あるいは２個のハロゲン原子で任意に
置換されたフェニル環、または一般式％式％ キルカルボニルまたはアミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノを示すＡ＋ｎ、　Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル
、ｎは１または２を示すか、または一般式キルである〕
、またはＮオキシドおよび／または薬理学的に許容可能
なそ′シ塩）。

本化ｉ物は一般に、３１対掌体を実質的に含まないもの
である。

本発明で有用な好適化合物は１個以上の下記の特徴を有
するものを包含する。

Ｒ１とＲ３はそれぞれ、水素、メチルまたはエチルを示
すこと −Ａｒは４−Ａｍ−５−クロロ−２−メトキシフェニル
を示すこと。

本発明で有用な特に好適な化合物は、５−（−）−４−
アミノ−Ｎ　−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドであり、遊離塩基または塩（例えば、７マル酸塩また
は塩酸塩）である。

本明細書の式中の記号のさらに詳細な定義としてこの明
細書中で使われる場合には、用語はＴｉの意味を有する
。

明細書中で用いられる用語“Ｃ，−Ｃ，アルキル”には
炭素数８個までの直鎖および分枝鎖ラジカルが包含され
、メチル、エチル、プロピル、インフロビル、ブチル、
アミル３、ノヘキシル、ヘプチルおよびオクチル等の基
によって例示される。“ＣＩ−Ｃ，アルコキシル”とい
う用語は式：　−０−Ｃ，−Ｃ，アルキルを有している
。”ｃ、　−ｃ、アルキル”および“Ｃ８−Ｃ４ＩＴア
ルコキシル”という用語は炭素原子４個までを含有する
ものである。

Ｉハロ”または“ハロゲン”は他に示されていない時は
本明細書中でフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。

塩素および臭素が好適である。“薬理学的に許容できる
塩”には、酸添加塩・水和物・アルコラードおよび温血
動物で生理的に容認できる当化合物の塩が挙げられる。

酸添加塩は強酸または弱酸によって形成される。強酸の
代表として、塩酸、硫酸、リン酸類が挙げられる。弱酸
の代表として、７マール酸、マレイン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロへキサミン酸等が挙
げられる。

合成に用いられる保護アミノ基は、下記の合成方法に述
べたベンズアミド部位上のアセチルアミノまたはベンゾ
イルアミノ基である。

本発明で有用な光学活造化合物（本明細書で認める場合
には塩も含める）は、概略するとラセミ体または対応す
るＲ対掌体との混合物から分離するかまたは不斉合成に
よって、欧州特許出願第８７４０２３２１．１号に記載
の如く製造できる。

したがって一般式Ｉの化合物の合成方法は、（１）一般
式Ｉの化合物を対応する。Ｂ工対掌体との混合物から分
離するか、または （２，１，１）一般式（ＩＩ）の絶対立体配置Ｓｆｉア
ミノキヌクリジン 〔式中Ｒ１は一般式（Ｉ）で述べた通りである。〕を−
般数式ＩＩ［）の酸 １　　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）１０−　Ｃ−Ａ
ｒ Ｃ式中Ａｒは一般式（Ｉ）で定義した通りである。〕と
結合させるか、または （２，１，２）一般式（ｎ）の−二一−３−アミノキヌ
クリジンを一般式（Ｉ［［ａ） −Ｃ−Ａｒ 〔式中Ａｒは一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｌ
は脱離基である〕の酸誘導体と反応させ、かつ、 （２，１，３）段階２．１．ｌまたは２．１−２＋７）
後に任意に、Ｘが酸素原子１個であるように形成された
一般式（Ｉ）の化合物をＸがイオウ原子１個を示す一般
式（Ｉ）の化合物に変換するか、または、（２，２）　
Ｘがイオウ原子１個を示す時、一般式（Ｉｆ）の５−３
−アミノキヌクリジンをＡ「が一般式（Ｉ）で定義され
ているアルデヒドＡｒＣＨＯおよびイオウと反応させる
か、または （２，３）一般式（１）のアミノ置換化合物に対しては
対応するニトロ置換化合物を還元し、かつ（２，４）段
階１　、２．１．Ｌ　２．１．２．２．１．３．２．２
および２．３のいずれかの段階後において任意に、この
ようにして形成された一般式（１）の化合物を一般式（
Ｉ）の別の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／また
は塩に変換するこ７・とのいずれかから成る。

Ｎ−オキシド類は、ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化
水素のような過酸を塩化メチレンのような有機溶媒中で
室温で処理することによって製造できる。塩は上記に述
べたようにして製造できる。

製法（１）は例えば光学活性酸（例えば酒石酸鏡像体）
で形成された塩の再結晶によって達成できる。例示のた
め、下記のプロトコールに従いＮ−（３−キヌクリジニ
ル）−３−クロロベンズアミド（Ｎ−（１−アザビシク
ロ−〔２．２．２〕オクト−３−イル）−３−クロロベ
ンズアミド）が分解できることを示した。

塩基形のラセミ体に対し右旋性り酒石酸のメタノール溶
液を添加する。得られた混合物を還流し熱いうちにろ過
後冷却する。沈殿物をろ過し沸とうメタノール中に再溶
解する。冷却ろ過後、沈殿物を再度沸とうメタノール中
に溶解する。冷却ろ過後、得られた化合物を水に溶解す
る。生成した水溶液を炭酸ナトリウムによって塩基性と
しクロロホルムで抽出後、硫化カリウム上で乾燥し、ろ
過する。ろ液を蒸発させる。得られた生成物をアセトン
に溶解後置酸性エタノール（約６Ｎ）を添加する。得ら
れた沈殿物をろ過しエタノール中で再結晶する。このよ
うにして、右旋性異性体が得られる。

最初の３回のメタノール中再結晶による母液を一緒にし
蒸発させる。残渣を水中に取り、生成した混合物を炭酸
ナトリウムによって塩基性とし次にクロロホルムで抽出
する。抽出物を硫酸ナトリウムまたはマグネシウム上で
乾燥後ろ過する。ろ液を蒸発させる。この生成物に左旋
性Ｄ−酒石酸のメタノール溶液を添加する。混合物を還
流し熱いうちにろ過し、ろ液を冷却する。得られた沈殿
物を次にろ過する。この沈殿物を沸とうメタノール中に
溶解し、溶液を熱いうちにろ過する。ろ液を冷却後得ら
れた沈殿物をろ過する。水に溶解する沈殿物が得られる
。本溶液を炭酸ナトリウムによって塩基性とし、クロロ
ホルムで抽出後、抽出物を硫酸ナトリウムまたはマグネ
シウムで乾燥する。次にろ過し、ろ液を緻〔発させると
、アセトンおよび塩酸性エタノール（約６Ｎ）に溶解す
る残渣が残る。得られた沈殿物をろ過し、呈タノール中
で再結晶させる。このようにして、左旋性異性体を得る
。

ベンズアミド類の製造 式Ｉの化合物のラセミ体および対応するＲ−またはΣ異
性体は、適度に活性化された安息香酸誘導体を３−アミ
ノキヌクリジンと反応させ種々の条件下で対応するベン
ズアミドを形成させることによって製造できる。ＡとＢ
という二つの一般的方法を下記に例示した。

酸クロリドを用いる方法Ａ （ａ）適切な溶媒は有機溶媒まｔ；は有機溶媒と水の混
合物である。有機溶媒の例としては、クロロホルムとジ
エチルエーテルが挙げられる。

方法Ａは実施例５．６、階および９に例示した。

ン カップリング剤を用いる方法Ｂ （ａ）例、テトラヒドロフラン （ｂ）例、ジシクロへキシルカルボジイミドまたは１．
１’−カルボニルジイミダゾール 方法Ｂは実施例１，３および８および１４に例示した。

Ｒ１が一級アミノである化合物は、ニトロ化合物の触媒
還元によってＲ３がニトロである方法ＡまたはＢで製造
された化合物からも製造できる。

また別法として　Ｒ２がアミノである化合物は、アミノ
基を保護した出発ハロゲン化ベンゾイルを用いる方法Ａ
の操作法によって製造できるし、または、Ｒ２がニトロ
である方法ＡまたはＢで製造された化合物からニトロラ
ジカルをアミノラジカルに還元することによって製造で
きる。

Ｒ２がアミノまたはメチルアミノである化合物を方法Ｂ
によって製造するのが好適である。

式■のいずれの化合物の遊離塩基も、希釈水溶性塩基と
適切な溶媒間で分配し溶媒層を分離し乾燥・蒸発という
通常の操作でその酸添加塩から再生できる。

チオベンズアミド類の製造 式Ｉ′のチオベンズアミド化合物の製造は、式Ｉのベン
ズアミド化合物を三硫化リン（Ｐ、！ｇ）および硫化カ
リウム（Ｋ２Ｓ）の混合物と混合し反応させるかまたは
、３−アミノキヌクリジンを適切に置換したベンズアル
デヒドおよびイオウと混合し反応させることによって達
成できる。反応の流れは下記のように例示される。

これらの方法において身Ｒ８がニトロである化合物は、
Ｒ１がアミノである化合物に還元される。

式１によって包含される好適な化合物群は下記の構造式
を有し、式中Ａｍはアミノ（すなわち−Ｎｔｔ、）また
はメチルアミノである。

ｔ 上記記載から明らかなように、これらの化合物（Ｉｃ）
は、好適には方法Ｂによって製造される。

製造段階２．１．１では、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドまたは１．１’−カルボニルジイミダゾールのよう
なカルボジイミドによって、カップリングが達成される
。

製造段階２．１．２では、脱離基りはハロゲン原子（例
えば塩素）であり、この場合一般式（Ｉ［Ｉａ）の化合
物は酸ハライドである。

製造段階２．１．３では、Ｘが酸素原子である一般式（
Ｉ）の化合物をＸがイオウ原子である一般式（Ｉ）の化
合物に変換する遠とは、三硫化リンおよび硫化カリウム
の混合物と混合し反応させることによって達成される。

一般式（ＩＩ）のΣ−３−アミノキヌクリジンは下記の
ようないくつかの異なる方法によって製造できる。下記
の記載はＲ３が水素である（すなわち、この３−アミノ
キヌクリジン部分がその他では置換されていない時）場
合に関して主に述べであるが　Ｒ３がアルキル基である
場合にも同等に適用されることが理解できる。一般式（
Ｉｆ）の化合物は、対応する３−キヌクリジノンオキシ
ムを水素およびラネーニッケルで処理し還元することに
よって製造できる。次に、このオキシム類は、対応する
３−キメクリジノン類を塩基存在下ヒドロキシルアミン
塩酸塩で処理することによって製造できる。

２−アルキル−３−キメクリジノン類は炭素上のパラジ
ウムで還元することによって製造できる。

それらの製造については、ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、
）第３巻、１０９頁（１９６６年）に記載されている。

第一に、一般式（Ｉ［）０３合物は、一般式（ＩＶ）の
５−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズア
ミドのような任意に置換されたベンズアミドを加水分解
することによって得ることができる。

（ＩＶ）　　　　　　　　（Ｕ） 加水分解は、希塩酸のような希酸によって達成−され、
この場合、化合物（Ｉｆ）の二塩酸塩が生成する。

一般式（ＩＶ）の、多−−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−３−クロロベンズアミド類は、Ｌ−酒石酸の作用によ
って得られたジアステレオ異性体塩の結晶化によってラ
セミ混合物から分離できる。適当に分離された塩を塩基
で処理することによって、遊離５−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−３−クロロベンズアミドができる。

３−クロロベンズアミド量のラセミ混合物は、３−クロ
ロ安息香酸の反応性誘導体または３−クロロ安息香酸そ
のものとカルボジイミドのようなカップリング剤と３−
アミノキヌクリジンラセミ体を濃縮することによって得
ることができる。３−アミノキヌクリジン類のラセミ体
は、ヒドロキシルアミンまたは塩酸塩、次に塩基（例、
ナトリウムエトキシド）を３−キメクリジノン類に作用
させ、例えば水素とラネーニッケルで対応するオキシム
を還元することによって得ることができる。

必要ならば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアテ４　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ
、）第７４巻２２１５頁（１９５２年）に記載の如く３
−キヌクリジニル類を酸化することによって３−キヌク
リジニルを製造できる。

第２に、一般式（Ｉｆ）の化合物は、炭素上パラジウム
のような触媒存在下酸媒体中で、水素化分解しＲ−Ｎ−
（σ−メチルベンジル）−Σ−３−アミノキヌクリジン
を脱ベンジル化することによって製造できる。

ミノキヌクリジンは、酸化白金のような触媒の存在下水
素化分解または水素化ホウ素カリウムのような水素化ホ
ウ素によって、ＢニーＮ−（σ−メチルベンジル）−３
−キヌクリジンイミンを還元することによって得ること
ができる。

次に、このＲ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−３−キヌ
クリジンイミンは、３−キヌクリジンをＲ−σ−メチル
ベンジルアミンで処理することによって得ることができ
る。

一般式Ｉの化合物は、医薬品および／または動物用薬品
として精神分裂病および／または精神病の治療または予
防に用いることができる。

一般式Ｉの化合物は、（ａ）一般式Ｉの化合物および（
ｂ）そのための適切な担体から成る医薬および／または
動物用組成物で頻繁に用いられる。

抗精神分裂病活性は、コスタル（Ｃｏｓｔａｌｌ）らの
方法によって測定したが、その詳細についてはこの明細
書の薬理実施例で知ることができる。簡単に言えば、本
状では被験化合物がラットの脳内注入アンフェタミンの
反応に拮抗するかどうかを調べる。

したがって、一定の５−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクト−３−イル）ベンズアミド類およびチオ
ベンズアミド類の有効量を投与することによって、分裂
病むよび／または精神病を治療する方法を提供するのが
四の目的である。

さらにもうひとつの目的は、精神分裂病および／または
精神病を治療する手段を提供することである。

本発明を下記の実施例で説明するが、これらの実施例は
限定するものではない。

実施例　１ （Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、フマー
ル酸塩（１：　ｌ）　）。

オイルバブラーを付けた閉鎖系で、テトラヒドロ７ラン
３０１Ｒ＋２を撹拌しなから４−アミノ−５−クロｒｙ
−２−、ｌトキシ安息香酸２．０２ｇ（０，０１０−ｒ
−ル）および１．’ｌ’ｌカーボニルジイミダゾール１
．６２９（０，０１０モル）の混合物に添加した。二酸
化炭素の発生が止んだ時、窒素を反応混合物中に１時間
通気する。３−アミノキヌクリジン１．２６ｇ（０，０
１０モル）の１０ｒｓＱテトラヒドロフラン溶液を撹拌
した反応混合物に滴下し、室温で撹拌を３時間続けた。

ＴＬＣ分析（濃水酸化アンモニウム溶液の３％メタノー
ル溶液）で生成物の形成が示された。混合物を還流温度
で１８時間加熱し、次いで油状となるまで濃縮した。Ｔ
ＬＣ分析から生成物、イミダゾールおよび３−アミノキ
ヌクリジンの存在が示された。

油状物をメチレンクロリド（７５ｍｇ）に溶解し、炭酸
水素ナトリウム水溶液５０ｍ１２で２回洗浄しｔ；。メ
チレンクロリド層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、ガラス状無定形固体、すなわち標題化合物の遊離塩
基２．０ｇ（６７％）を得た。

０．０２０モルスケールで行った別の反応では、遊離塩
基として生成物５．１８ｇ（８３，８％）を得た。

生成物を一緒にしメタノール（２０ｍｍに溶解後この溶
液を７マル酸（２，７３ｇ）のメタノール（５０ｍｍ）
溶液で処理した。無水エーテルを添加し塩を沈殿させ、
この塩をろ過によって集めた後、最初に濁りが表われる
までイソプロピルエーテルを添加しメタノール−水（２
００：　２０）から再結晶した。再結晶分析：　Ｃｒ５
Ｈｘ＊ＮｓＯ＊ＣＱの計算値：　Ｃ、５３，５９；Ｈ，
５，６８、Ｎ　、９．８９ 実測値：　Ｃ，５３，３５，Ｈ，５，７２；　Ｎ、　９
．９５ラセミ体から、Ｒ（＋）異性体と５（−）異性体
を分離する。

実施例　２ １：ｌ）。

実施例１の操作によって得られた化合物の遊離塩基のイ
ソプロピルアルコール溶液に対し、等モル量の３７％（
濃）塩酸を添加する。粗塩をろ過によって分離しアセト
ン−水から再結晶すると融点１５８−１６０℃の標題化
合物が得られる。ラセミ体から、５（−）異性体を分離
する。

実施例　３ １〕。

１．１’−カルボニルジイミダゾール１．２３９（０，
００７５６モル）と５−クロロ−２−メトキシ−４−メ
チルアミノ安息香酸１．６３ｇ（０，００７５６モル）
の混合物にテトラヒドロフラン５０ｍＱを添加した。窒
素をこの溶液中に３０分間通気し存在する二酸化炭素を
全て除去した。この溶液に対し、３−アミノキヌクリジ
ン０．９５ｇ（０，００７５６モル）を−度に添加し、
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を油
状となるまで濃縮したところ、この油状物は生成物の遊
離塩基とイミダゾールの１＝１混合物であることがわか
った。この混合物をメタノール２０肩ａに溶解し、フマ
ル酸０．４７９含有温（ｈｏｔ）メタノール２０・Ｑ溶
液で処理し弱。冷却後白色固体ｊ、５２ｇが形成された
。

水−メタノールからの再結晶によって、融点２３７−２
３８℃の白色固体として生成物０．８４９が生成した。

分析’　ＣｚｏＨｘａＮｘＯｓＣｆｆ（’）計算値二Ｃ
，５４，６１；Ｈ、５，９６；　Ｎ　、　９．５５ 実測値：　Ｃ、５４，６１；　Ｈ、５，９８；　Ｎ　、
　９．５１ラセミ体からＳ異性体を分離する。

実施例３の操作によって得られた化合物の遊離塩基のイ
ソプロピルアルコール溶液に対し、等モル量の３７％（
濃）塩酸を添加する。粗塩をろ過によって分離しエタノ
ール−水から再結晶し、融点２５５−２５８°Ｃの標題
化合物を得る。ラセミ体からＳ異性体を分離する。

オイルバブラーを付けた閉鎖系で、２−メトキシベンゾ
イルクロリド２．７６９（０，００１６モル）の無水エ
ーテル５０Ｉ１１２溶液を３−アミノキヌクリジン１．
８１９（０，０１４４モル）の無水エーテル１００ｍｇ
撹拌溶液に１０分間にわたり滴下した。添加終了後、混
合物をさらに２時間室温で撹拌した。この塩酸塩固体を
窒素下にろ過によって集めた。この塩（３，８３９）を
炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、メチレンクロリド２
５ｔＱで２回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮し、清澄な油状物１．２５９　（３３，３％）
を得た。ＴＬＣ分析（濃水酸化アンモニウムの３％メタ
ノール溶液）でこの−一塩基が純粋であることノ が示された。遊離塩基１．１７９のメタノール５１１１
１２溶液をフマル酸０．５２ｇのメタノール１０ｍＱ溶
液で処理した。約１００＋ｆｆ溶液となるようにイソプ
ロピルエーテルを添加し、フマル酸塩を沈殿させた。こ
の塩を窒素下に集め６０°Ｃの真空オーブンで一晩乾燥
させた。ＮＭＲおよび元素分析から本生成物が半水和物
であることが示された。

分析：　Ｃ＋５ＨｚｓＮｔＯｓ−ｉの計算値：　Ｃ，５
９，２１；Ｈ、６，５４；　Ｎ　、　７．２７ 実測値：　Ｃ、５９，１８；　Ｈ、６，３０；　Ｎ　、
　７．２５ラセミ体から、Ｓ異性体を分離する。

実施例　６ （１：　ｌ）。

３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩６．９５９（０，０３
４９モル）、２．４−ジメトキシベンゾイルクロリド７
００９（０，０３４９モル）、無水炭酸、ナトリウム３
６．９９９（０−３４９モル）、水１７５ｍ＋２および
クロロホルム１７５ｍ１２の混合物を迅速に撹拌し、２
層を２０時間にわたり充分に混合した。クロロホルム層
を次に分離し水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、純粋でない油状物となるまで濃縮した。この油状物
を石油エーテル２０ｍＱで２回摩砕（ｔｒｉｔｕｒａｔ
ｅ）　Ｌ不純物を除去した。油状物を次いでエーテルに
溶解後ろ過し、少量の不溶性物質を除去した。このろ液
をエーテル塩酸で処理し、生じた塩を集め、白色固体２
．７０ｇ（収率２３．７％）を得た。この塩をエタノー
ル−イソプロピルエーテルから再結晶した。ざらにメタ
ノール−エチルエーテルから再結晶し、融点２１１−２
１２°Ｃの白色固体を得た。ＮＩＪ［２分析は満足すべ
きものであった。

分析：　Ｃ＋　ｓ　ｌ　ｚ　ｓ　Ｎ　ｚ　Ｏｓ　Ｃ１２
の計算値：　ｃ　、　５８．８０　；Ｈ、７，０９；　
Ｎ　、　８．５７ 実測値：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，７，１３，Ｎ、　８
．４４−ラセミ体からＳ異性体を分離した。

実施例　７ 塩〔１：〕。

オイルバブラーを付けた閉鎖系で、２．４−ジメトキシ
ベンゾイルクロリド１３．０８９　（０，０６５２モル
）の無水エーテル２ＱＱ＋ＩＱ溶液をアミノキヌクリジ
ン７．８０ｇ（０，０６１９モル）の無水エーテル２０
０ｍｆｆ撹拌溶液に３０分間にわたり滴下した。混合物
を１晩撹拌し本生成物の固体塩酸塩を窒素下にろ過した
。本物質を４０℃の真空オーブンで乾燥し、１８．７０
９（９２％）を得た。メタノール２０１１ａ中塩酸塩２
．９４９　（０，００９％ル）を、゛金属ナトリウム０
．２３９（０，０１０モル）とメタノールｌＯｉ＋Ｑか
ら製造したナトリウムメトキサイド溶液で処理した。数
分間放置後混合物をろ過しろ液をロータリーエバポレー
ターで濃縮後、残渣をメチレンクロリド７５＋ｍＱで摩
砕した。ろ過し不溶性固体を除去後、ろ液を濃縮し標題
化合物の遊離塩基２．５３９を得た（塩酸ωｊらの収率
９７％）。遊離塩基をアセトンｌｏＯｍ４に溶解し、撹
拌しながら濃硫酸（０，４８３−ｍ１２）を滴下した。

生成した固体を窒素下に集め塩２．７６ｇを得、この塩
をメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し６０
°Ｃの真空オーブンで２時間乾燥後、７８°Ｃで一晩乾
燥しｔ；。融点２２３−２２５℃。

分析：　Ｃ＋５ＨｔａＮ＊ＯｙＳの計算値：　Ｃ、４９
，４７；Ｈ、６，２３；Ｎ　、　７．２３ 実測値：　Ｃ、４９，４１；　Ｈ，６，３０；　Ｎ、　
７．２５ラセミ体から、白異性体を分離した。

実施例　８ オイルバブラー付きの閉鎖系でテトラヒドロフラン１０
０＋ｉｎを２．４−ジメトキシ安息香酸３．６４９（０
，０２０モル）と１．１’−カルポニルジイミダゾール
３．２４９（０，０２０モル）の混ぜ物へ添加した。二
酸化炭素の発生は全く見られず、３時間撹拌後のＴＬＣ
（酢酸エチル）と質量分析から、出発物質が反応しＮ　
−（２，４−ジメトキシベンゾイル）イミダゾールとイ
ミダゾールを形成したことがわかった。３−アミノキヌ
クリジン２．５２９（０，０２０モル）のテトラヒドロ
フラン１ＯＩＩＱ溶液を混合物に添加し、この溶液を還
流温度まで１時間加熱後、室温で一晩放置した。フマル
酸２．３２９（０，０２０モル）のメタノール５０１１
１１２溶液を反応混合物に添加した。本溶液がわずかに
濁るまで、テトラヒドロフランを添加した。溶液を冷蔵
庫で冷却した。溶液から沈殿してきた固体をろ過によっ
て集め、この固体が３−アミノキヌクリジンの７マル酸
塩であることがわかった。

ろ液を油状物になるまで濃縮し、テトラヒドロフランで
摩砕した。放置している間に生成した固体沈殿をろ過し
、これらがＴＬＣ（’メタノール中３％濃水酸化アンモ
ニウム）から所望の生成物と微量のイミダゾールおよび
３−アミノキヌクリジンであることが示された。メタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶し、例７色結晶
固体５．４１９（モノフマル酸塩として計算すると収率
６７％）を得た。ＮＭＲおよび元素分析から、この塩が
１当量より少ない７マル酸を含有することがわかった。

この塩を沸とうメタノール（５ｈ＋Ｑ）に溶解し、さら
にフマル酸０．７７ｇ（０，００６６モル）の１０１ｎ
１２温メタノール溶液で処理した。温溶液が濁るまでイ
ソプロピルエーテルを添加した。冷却で得られた固体を
集めメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し、
７８℃の真空オーブンで一晩乾燥した。ＮＭＲおよび元
素分析から、この塩が１．５７マル酸塩で融点１９２−
１９２．５℃であることが示された。

分析：　ＣｘｘＨｘａＮｚＯｅの計算値：　Ｃ、５６，
８９；Ｈ、６，０８、Ｎ　、　６．０３ 実測値：　Ｃ、５６，８１、Ｈ、６，１３；　Ｎ　、　
６．０４ラセミ体から、Ｓ異性体を分離した。

実施例　９ （１：１）。

（Ｓ−２−プロポキシ−ＬＮ−（キヌクリジン−３３−
アミノキヌクリジンニ塩酸塩３Ｊ２ｇ（０，０１９２モ
ル）を二酸化炭素を含まない水約２５ｍＱに溶かした溶
液に、水酸化バリウムハ水和物８９　（０，０２５モル
）を添加した。混合物を５分間加温し、ロータリーエバ
ポレータ上で粉末となるまで乾燥した。

空気中二酸化炭素による汚染を防止しながら、温ベンゼ
ンおよびベンゼン−メチレンクロリド溶液のｌ：ｌ混合
物で順次抽出した。抽出物を一緒にし硫酸マグネシウム
上で乾燥後、混合物をろ過した。このろ液に対し撹拌し
なから２−プロポキシベンゾイルクロリド３．４９　（
０，０１７１モル）のメチレンクロリド５０ｍα溶液を
滴下した。混合物を蒸気浴で温め、メチレンクロリドの
約７５％を留去した。

リグロイン（６０−１１０）を添加し混合物を固化した
。

固体を無水エチルアルコールから再結晶し、融点２１Ｏ
−２１１℃の固体３−９９（６２，０％）を得た。

分析；ＣｔｙＨ！５ＮｚＯｚＣ（ｌの計算値：Ｃ，６２
，８６；Ｈ、７，７５；　Ｎ　、　８．６２ 実劇値：　Ｃ、６２＋降、　Ｈ、７，５９；　Ｎ　、　
８．５４ラセミ体から、Ｓ異性体を分離した。

実施例　１０ ３−メトキシ−２−ナフトエ酸クロリド１．６９ｇ（０
，００７６８モル）のメチレンクロリド１５ｍα溶液を
、オイルバブラー付きの閉鎖系内の３−アミノキヌクリ
ジン０．９７９（０，００７６８モル）のメチレンクロ
リド２５ｍｆｆ撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温
で一晩撹拌後濃縮し、オフホワイトのガラス状固体を、
　　得た。メタノールーイソグロビルエーテルから２回
再結晶し、室温で真空乾燥後オフホワイトの固体として
本生成物１．９！１９（７３，４％）を得た。融点は２
４Ｂ−２５２℃であった。

分析：　Ｃ目Ｈ２１Ｎｔｏ、ｃｕ−＄計算値：　Ｃ、６
５，７９；Ｈ，６，６８；　　Ｎ　、８．０８ 実測値：　Ｃ，６５４０；　Ｈ，６，７２：　Ｎ、　８
．０１ラセミ体から、Ｓ異性体を分離した。

衷遍ｆｉｔ↓ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミド７マル酸塩０．５モルを希水酸化ナトリウムとベン
ゼン４００ｍαに分配した。ベンゼン溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、２５０ｍ１２の容量まで蒸発させｔ；。

これに三硫化リン９９と硫化カリウム９ｇの微細に粉砕
した混合物を加えｔ；。混合物を４時間還流し、ざらに
三硫化リン９ｇを添加後、還流を２時間続けた。ベンゼ
ンをデカントする。

固体を適切な溶媒に溶かしフマル酸と反応させた後、標
題化合物を得た。ラセミ体から３−３異性体を分離した
。

実施例　１２ ＬＬ・ 実施例１の方法に大むね従うが、３−アミノキヌクリジ
ンの代わりに３−アミノ−２−メチルキヌクリジン０．
０１０モルを用いて、標題化合物を製造した。ラセミ体
から３−３異性体を分離した。

実施ｆ１１３ Ｓ−４−アミノ−５−クロー２−メトキシーＮ実施例１
の操作によって得られた標題化合物の遊離塩基のイソプ
ロピルアルコール溶液に対し、等モルの３７％（濃）塩
酸を添加する。粗塩をろ過によって分離しアセトン−水
から再結晶して、標題化合物を得た。ラセミ体から３−
Ｓ異性体を分離した。

暮１−−Ｌ （ａ）Σ（−）−Ｎ　−（３−キヌクリジニル）−３−
クロロベンズアミド塩酸塩（Σ（−）−Ｎ−（１−アザ
ビシクロ−〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド、塩酸塩）の製造 メタノール中Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロ
ベンズアミド（５２，５９）溶液をＤ−酒石酸（２９，
７９）のメタノール４液に添加した。得られた沈殿をろ
過によって回収し、メタノールを還流させて２回処理し
た。このようにして精製した塩をカセイソーダ水溶液で
分解し、生成物をクロロホルムで抽出した。乾燥し有機
層を留去後、得られた塩基をエタノール性塩酸溶液でア
セトン中で処理した。沈殿した塩酸塩をろ過によって回
収し、エタノールから再結晶した。光学的に純粋なＳＣ
−’）−Ｎ　−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベ
ンズアミド、塩酸塩（−ミー（−）−Ｎ−（１−アザビ
シクロ−〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド、塩酸塩）　９．４ｇが
得られた。

融点：　２４４”　−２４７℃ （ａ　）ｒ　−−１６，８’　（１、ＣＨｓＯＨ）（ｂ
）Ｓ（−）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩（Ｓ（
−）−１−アザビシクロ−〔２．２．２〕オクト−３−
イルアミノ、二塩酸塩）の製造 前記段階で得られた塩酸塩（９ｇ）を還流濃塩酸で３時
間３０分処理する。反応混合物を無水アルコ−ルで処理
し、結晶性′の５（−）−３−アミノキヌクリジン、二
塩酸塩（Ｓ（−）−１−アザビシクロ−〔２．２．２〕
オクト−３−イルアミン、二塩酸塩）をろ過によって回
収した。

融点：＞２６０″Ｃ 〔α）ｒ−−２４，９’　（ｃ＝１．　ｎ、ｏ）製造　
２ （ａ）影（＋）−Ｎ　−（α−メチルベンジル）−３−
キヌクリジンイミン トルエン８００＋ｉａ中３−キヌクリジン（８０９）を
１−σ−メチ・ルベンジルアミン（７７，４９）の存在
下２４時間還流し、生成した水をディーンースターク（
Ｄｅａｎ−ＳＬａｒｋ）　トラップ法によって除去した
。反応混合物を次に濃縮し乾燥し生成したイミン（１３
０９）を蒸留した。

収率：８９％ 沸点：　１４０’−１５０°Ｏ（０，０５ｍｍＨｇ）（
ｆｆ虜−＋９７．２°（Ｃ＝ｒ　　ＣＨＣＱ　ｓ　）（
ｂ）２ドエーＮ−（α−メチルベンジル）−Σ１３−ア
ミノキヌクリジン、二塩酸塩 前段階で得られたイミン（１２９，５ｇ）をメタノール
に溶解し、水素化ホウ素カリウム（３０，６９）を１０
’乃至２０°Ｃで少量ずつ添加した。１時間後減圧下で
混合物を蒸発させ乾燥させた。残渣をアセトンとイソプ
ロピルアルコール（２：　ｌ）の混合物に溶解する。エ
タノール塩酸溶液の添加によって、所望のアミンが二塩
酸塩の形で沈殿した。生成物をエタノール／メタノール
混合物（１：　ｌ）で２回再結晶し、光学的に純粋な、
３ニーＮ−（α−メチルベンジル）−３−３−アミノキ
ヌクリジン、二塩酸塩（８１ｇ）を得た。

収率：４７％ 融点〉２６０°Ｃ Ｃａ　）”ｏ　＝−２（Ｃ□２．Ｈ２Ｏ）（Ｃ）−≦−
（−）−３−アミノキヌクリジン、二塩酸塩（Ｓ（−）
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルア
ミン、二塩酸塩）の製造 前段階で得られた生：ｒ：物（６４，６９）を２当量の
塩酸溶液（ＩＮ）と炭素上のパラジウムを含むエタノー
ル、５０％Ｈ，０（１２，８９）に溶解した。反応混合
物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、減圧下にろ過蒸発
後乾燥した。Σ（−）−３−アミノキヌクリジン。

二塩酸塩がエタノール：エーテル（１：　ｌ）混合液中
で結晶化した。

（ｒ）ｒ−−２４，２（１、Ｈ，Ｏ） 代わりにＬ−酒石酸を用いる以外は製造ｌの方法に従い
、対応するＬ対掌体を得た。

融点：）２６０℃ （ｔｚ　勇−＋　２４．８’　（Ｃ−１，Ｈ，Ｏ）代わ
りに５−Ｎ−σ−メチルベンジルアミンを用いる以外は
製造２の操作法に従い、対応するＲ対掌体が得られた。

融点：＞２６０℃ 〔α磨−＋２４．４’　（Ｃ−１，Ｈ，Ｏ）実施例　１
４ −５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸荒 ５（−）−３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩（４０９：
０．２モル）をカセイソーダ水溶液（２，５Ｎ）に溶解
した。水浴中で冷却した本溶液に４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ安息香酸（４４，５ｇ）のピリジン３
００ｉａＱ溶液を添加した。ジシクロへキシルカルボジ
イミド（８５ｇ）を２回に分は添加した。この混合物を
室温で１８時間激しく撹拌した。この媒体を次いで水１
５０＋＋４で希釈した。不溶性物質をろ過によって除去
し水で洗種、シた。水相をＩＯＮカセイソーダ溶液によ
ってｐＨ１ｏとし、クロロホルムによって抽出した。乾
燥（硫酸ナトリウム上で）し有機相を蒸発後、残渣をイ
ソプロピルエーテル中で結晶化した。

このようにして得た固体（５６９）をイングロビルアル
コール２８０ｍｆｆに溶解し、本溶液を５Ｎ塩酸で酸性
とした。沈殿した塩酸塩をろ過によって回収し、９９％
エタノール中で再結晶した。目的とする生成物が収率６
０％で得られた。

融点：　２３２−２３４°Ｃ 〔α：＋＝−−３．Ｃ＋°（Ｃ＝ｌ、　Ｈ，０）＝５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸比較製造ｌまた
は２で製造したＲ（＋）−３−アミノキヌクリジンを代
−わりに用いる以外は実施例１４の操作法に従い、対応
する。３１対掌体を得た。

融点：　２３３−２３５℃ ｒ−ａ　）＝　−＋　３．ａ″＜ｃ＝ｌ、　Ｈ２Ｏ）実
施例　１５ Σ（−）−３−アミノキヌクリジン（１，９ｇ）をＩＮ
カセイソーダ水溶液３３．．５ｍＱに溶解した。本溶液
に対し、４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
ベンゾイルクロリド（３，７５ｇ）のジオキサン７０ｒ
ｓＱ溶液を滴下する。１５分間撹拌後友応媒体を酸性と
し、クロロホルムで洗浄後、濃カセイソーダ水溶液で塩
基性とし、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を
乾燥（硫酸ナトリウム上で）後蒸発させた。油状残渣を
エタノールに溶解し、エタノール／ＨＣＱを酸性ｐＨと
なるまで添加した。このようにして生成された４−アセ
トアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）−ベンズアミド塩酸塩が沈殿しく定量的収
率）、ろ過によって回収された。

次に本生成物をエタノール９５％水酸化カリウム溶液で
３０分間還流することにより脱アシル化した。反応媒体
を水に溶解しクロロホルムで抽出した。乾燥後有機相を
蒸発し、目的とする塩酸塩を製造し実施例１４に記載の
如く単離した。

融点：　２３２−２３４℃ 〔α磨−−１９’　（Ｃ＝１．　Ｈ，Ｏ）比較製造ｌま
たは２で製造されたＲ（＋）−３−アミノキヌクリジン
をＮわりに用いて実施例１５の〜 操作法に従い、対応するム対掌体を得た。

融点：　２３３−２３５℃ 〔α磨−＋３．８°（Ｃ＝１．　ｕ、ｏ）実施例　１６ Ｓ　（−）−Ｎ　−（３−キヌクリジニル）ベンズアミ
ド塩酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わ
りに安息香酸を用いる以外は実施例１４の操作に従い、
標題化合物を製造した。

融点＝２４５℃ （ａ　）ｒ　−−１７，８（１、ＣＨｚＯＨ）実施例　
１７ Ｓ（−）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）ベンズアミド塩
酸塩 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロ
リドの代わり忙ベンゾイルクロ四ドを用いる以外は実施
例１５の操作法に従い、標題化合物を調製した。

融点：２４５℃ 〔σ〕ぜ−−１７，８（１、ＣＨｓＯＨ）実施例　１８ １と ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わ
りに３−クロロ安息香酸を用いる以外は実施例１４の操
作法に従い、標題化合物を製造した。

融点＝２４４℃ 〔σ〕ｒ−−１６，９（ｌ、ＣＨ，ＯＨ）実施例　１９ （Ｓ　（−）−、Ｎ　−（１−す゛ビシクロ［：２．２
．２）オフ塩） ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロ
リドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いる
以外は実施例１５の操作法に従い、標題化合物を製造し
た。

融点＝２４４℃ 〔σ遺−−１６，９（１、ＣＨ３０８）実施例　２０ 【と ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わ
りに４−クロロ安息香酸を用いる以外は実施例１４の操
作法を用いて、標題化合物を製造しｔこ　。

融点：＞２６０℃ 〔σ）？ｒ−−１２，５＜　１．メＨ，０Ｈ）４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドの代
わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いる以外は実
施例１５の操作に従い、標題化合物を製造した。

融点：＞２６０℃ 〔α〕τ−−１２．５　（１、ＣＨ２０Ｈ）ｉ棗え一双 （Ｓ（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル’）−３，５−ジクロロベンズアミド塩
酸塩） ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わ
りに３．５−ジクロロ安息香酸を用いる以外は実施例１
４の操作に従い、標題化合物を製造した。

融点：＞２６０°Ｃ 〔σ）ｒ＝　−１４，１（１、ＣＨ，ＯＨ）実施例　２
３ １と ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロ
リドの代わりに３．５−ジクロロペンソイルクロリドを
用いる以外は実施例１５の操作に従い、標題化合物を製
造した。

融点：＞２６０°Ｃ 〔α〕’：　−−１４，１＜　ｔ　、　ｃｔｔ、ｏｔ。

薬理実施例 分裂病のドーパミン仮説では本疾患のいくつかの症状が
辺縁系間膜におけるドーパミン機能の亢進に起因すると
している。本疾患の孤立性を模倣するため、定位術を用
ぞ４てドーパミンまＩ；はアンフェタミンを分離辺縁系
間膜液に注入（ａｉｍ）Ｌ。

た。

スプレーグ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅ
ｙ）（ＣＤ　。

ブラッド７オード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）系）雄性ラット
（２５０−３００９）を標準的定位術に供し、側坐核中
夫に注入するために両側性ガイドカニユーレの慢性留置
を行った（腹側（Ａｎｔ、）　９．４．背側（Ｖｅｒｂ
、）　０．Ｑ。

側方（Ｌａｄ、）±１．６．デ・グルー１−　（Ｄａ　
Ｇｒｏｏｔ）のアトラス）。術後１４日日のラットを一
回限りで用いた。

側受核内アンフェタミンによって誘発された活動先進に
拮抗する公知の抗分裂病薬の効果をフル７エナジンおよ
びスルピリドを用いて求めた。これらの化合物、すなわ
ち比較実施例１の化合物・実施例１４の化合物および比
較実施例１および実施例１４の化合物のラセミ混合物を
精製水に溶解し、側坐核に両側性に注入（５秒間でｌμ
ａとしさらに５５秒間注入したが、その間ラットを手で
拘束した）３０分後、（＋）アンフェタミンを投与量１
０μ９で側坐核に両側性に投与したｅ予備試験でこの投
与量のアンフェタミンが、注入５分以内に明らかに出現
する顕著ではあるが最高値以下の活動先進を誘発し、最
大値は注入２０−４０分後に得られ８５−１００分継続
することが示されていた。

アンプェタミン注入直後、ラットを各室の中心から離れ
た位置に７オトセルを付けたスクリーン付はガラスケー
ジ個室（２５Ｘ　１５Ｘ　１５ｃｍ高）に入れた。そし
て、活動先進を５分間当たりの７オトセルビームのしゃ
断回数によって測定した。運動活性測定の障害となる非
特異的影響（例、飼育世話、一定体位）を全て避けるた
め、ラットを肉眼でも観察した。実験は午前８時から１
２時まで行った。

結果を図を参考として示した。

第１図は、側受核内アンフェタミン（１０μ９両側性、
白丸、アンフェタミン反応、プラス　′神神弛緩′用賦
形薬）によって誘発された活動先進に拮抗する両側性側
坐核内フルフェナジン村よび（−）スルピリド（黒丸、
投与量をｎｇで示した）の効果を示したものである。潜
在的拮抗剤はアンフェタミン投与の３０分前にαヶした
。ｎ−５−１０，Ｓ、Ｅ、Ｍ、Ｓ＜１２．６％；アンフ
ェタミン反応の有意減少は、本ｐ　＜　０．０１−　ｐ
　＜　０．００１として示しである（ダネット（Ｄｕｎ
ｎｅｔｔ）の検定による２方向アツパ（ＡＮＯＶＡ））
。

第２図は、側受核内アンフェタミン（１０μ９両側性、
白丸、アンフェタミン反応、プラス被験化合物用賦形薬
）によって誘発された活動先進に拮抗する両側性側受核
内実施例１４の化合物（Ｓ異性体）（黒四角）、比較実
施例１の化合物（Ｒ異性体）（黒三角）およびラセミ体
（黒丸）（各薬剤の投与量はｌＯｎｇとした）の効果を
示した。被験化合物はアンフェタミン投与３０分前に投
与した。ｎ−５゜Ｓ、Ｅ、Ｍ、を示した。アンフェタミ
ン反応の有意減少は、本ｐ＜０．００１として示した（
ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の検定による２方向アツパ
（ＡＮｏｖＡ））。

側受核内７　ルア　ｚナジン（０，５−１０ｎｇ）ｊ；
よび（−）スルピリド（０−１−１，２５ｎｇ）は、そ
の後の側受核内アンフェタミンｌ　Ｏｎｇ靜注による活
動先進発現に対し投与量に依存し拮抗することが示され
た（第１図）。比較実施例１のイど合物（Ｒ異性体）は
ｌｏｎｇでアンフェタミン活動先進を変化させなかった
が、実施例１４の化合物（Ｓ異性体）は完全に拮抗した
（第２図）。同投与量１０ｎｇでラセミ体の拮抗作用は
、その二つの異性体の作用の中間であったが、拮抗作用
が有意であることは明らかであった（第２図）。

結論的に言えば、公知の抗精神病薬の拮抗作用に感受性
の試験系において、ある一定投与量のＲ異性体（比較実
施例１）は効果がなく、一方Ｓ異性体（実施例１４）は
最大の拮抗作用を発現にすることが示された。ラセミ体
の拮抗作用は有意ではあったが、同投与量のＳ異性体に
よる拮抗作用よりは弱かった。

製剤方法と組成物 一般に分裂病および／または精神病は、ヒトも含めた温
血動物の体内に式１、好適には式Ｉｃの５（−）−Ｎ−
（１−アザビシクロＣ２，２，２）オクト−３−イル）
ベンズアミド類およびチオベンズアミド順、またはその
毒性のない有機または無機酸添加塩を当技術で周知“ａ
種々の剤層で投与することによって、好適には下記に述
べるような無毒の薬剤担体とともに抗分裂病量および／
または抗精神病量で投与することによって、本発明によ
って治療することができる。

この活性薬剤は経口、皮下、静注または筋注または非経
口的に投与され、必要に応じ満足な反応が得られるまで
繰り返し投与される。−日投与量は活性薬剤として約０
　、２１１１Ｃ９乃至約１０１１９であり、約ｌ　ｒｘ
ｃｇ乃至１．０ｍｇが好適である。

本組成物は、単位投与童画たり活性薬剤０．２ｍｃｇ乃
至１０１１９を含有できる。好適には、本組成物は薬剤
１　ｍｃｇ乃至１０ｍｇを含有し、単位投与童画たり約
ｌ　ｒｒｒｃｇ乃至約１　、０ｍｇが有利である。本化
合物はこのように経口、非経口、皮下、筋注、腹腔内ま
たは静注投与に適した組成物として提示される。したが
って、例えば経口投与では、薬剤技術で便利に用いられ
る担体を含有するエレキシル剤、カプセル剤、錠剤また
はコーティング錠の形態を取ることができる。錠剤およ
びカプセル用斌形剤を含めて固体担体の例としてンラク
トース、ショ糖、馬鈴署およびトウモロコシデンプン、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチンまたはアカシア、ス
テアリン酸およびケイ酸類、ステアリン酸マグネシウム
、白土およびポリビニルピロリドンがある。

非経口投与については、担体または賦形剤は、滅菌済の
非経口的に容認できる液体から構成することもできる。

例えば、アンプル含有の水または落下主油である。

薬組成物は、約０．２ｙｒｃｙ／ｍ（ｌ乃至約１０．０
＋＋１９／　ｒｘＱ。

好適にはｌＯｒａｃｇ／ｍＱ以下を含有するよう処方す
ることができる。式Ｉの活性成分が有効量を構成するこ
とだけが必要である。

上記の全てにおいて、適切有効投与量が用いる投与剤形
と一致していさえすればよい。個々の正確な投与量につ
いては一日投与量と同様に、医師または獣医師の指示の
下に櫟準的医療原則に基づき当然法められる。

本発明の原則、好適な実施例および実施法をこれまでの
明細書に記載してきた。しかし、本明細書で保護するこ
とを意！しした発明は、開示された特定形態に限定され
ると見なされるべきではなく、その理由は、これらは限
定するものというよりはむしろ例示するものと見なされ
るべきであるからである。本発明の精神から逸脱するこ
となく当業者は変更を行うことができる。したがって、
本発明は、付属のクレームの範囲によってのみ限定され
ると考えられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は側受核内フルフェナジン（０，５−１０ｎｇ）
及び（−）スルピリド（０，１−１，２５ｎｇ）投与に
よる、測当核内アンフェタミンｌＯμり静注による活動
先進発現に対する拮抗作用を示し、第２図は測量核内５
（−）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド塩酸塩（実施例１４で得られた化合物）投
与及び比較実施例１の化合物（Ｒ異性体）の、アンフェ
タミンによる活動亢進発現に対する拮抗作用を示す。 図面の浄書（内容に変更なし） 穐％ＬＬＣ＠敷／り介〕 手続補正書 平成１年１０月１０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは酸素又は硫黄、 Ｒ＾１及びＲ＾３はそれぞれ独立に水素又はＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル基、 Ａｒは１個、２個又は３個のＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   基及び／又は１個又は２個のハロゲン原子で任意に置換
   されたフェニル基、 下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＾２はハロゲン、４，５−ベンゾ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿８アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルカルボニル
   又はＡｍ（Ａｍはアミノ基、メチルアミノ基又はジメチ
   ルアミノ基を表わす。）を表わし、 Ｒ＿４はＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基、 ｎは１又は２を表わす。｝ で表わされるフェニル基、又は 下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である。）
   で表わされるピリミジニル部分を表わす。〕で表わされ
   る化合物又はＮオキシド及び／又は薬理学的に許容可能
   なその塩を有効成分とする抗精神分裂病及び／又は抗精
   神病薬 ２、Ｒ＾１及びＲ＾３がそれぞれ水素、メチル又はエチ
   ルである請求項１に記載の抗精神分裂病及び／又は抗精
   神病薬 ３、Ａｒが４−Ａｍ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
   ル（Ａｍはアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノを
   表わす）を表わす請求項１又は請求項２に記載の抗精神
   分裂病及び／又は抗精神病薬 ４、前記化合物がＳ（−）−４−アミノ−Ｎ−（１−ア
   ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−５−ク
   ロロ−２メトキシベンズアミド又はその塩を有効成分と
   する抗精神分裂病及び／又は抗精神病薬