DE2339342A1

DE2339342A1 - Praeparat zur augenbehandlung mit mydriatischer und/oder lokalanaesthetischer wirkung

Info

Publication number: DE2339342A1
Application number: DE2339342A
Authority: DE
Inventors: Mordechai Sokolovsky
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-08-07
Filing date: 1973-08-03
Publication date: 1974-02-21
Also published as: US3923990A; IL40064A0

Description

PATENTANWALT E>R.-iNG. IOTTERHOS PRANKFURT (MAIN}

ANNASTRASSE 19 9 "3 'S Q ^5 / *5

FERNSPRECHER. (0611) 555061 4. O 0 \J 0 *i £

TELEGRAMME. LOMOSAPATENT LANOESZENTRALBANK 50007149 POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667

FRANKFURT(MAIn)₁ 3ί. Juli 1973 IIl/Kl

Mordechai Sokolovsky, 1o Rav Ashi St₀, Terl-Aviv, Israel. Saul Maayani, 7 Hahistadruth St., Givatayim, Israel.

Präparat zur Augenbehandlung mit mydriatischer und/oder lokalanästhetischer Wirkung,,

Die Erfindung betrifft ein mydriatisch und/oder lokalanästheti3ch wirkendes Mittel zur Augenbehandlung. Dieses enthält erfindungsgemäss PhencjoLidin, bzw. Derivate oder Analoge desselben aisaktiven Wirkstoff. Die Erfindung betrifft ferner mydriatisch wirkende ophthalmoldgisch wirkende Präparate, bei denen die V/irkung schnell einsetzt und von relativ kurzer Dauer ist„ Die neuen LIittel sind auch vorteilhaft als Antagonisten gegen die miotische Wirkung gewisser Verbindungen, wie Organophosphorverbindungen u. dgl.

Aus der britischen Patentschrift 836 o83 sind heterocyclische Aminverbindungen der allgemeinen Formel

bekannt, in der R eine Pyrrolidin-, Piperidin oder Hexamethylenimingruppe bedeutet. Bs ist auch bekannt, dass Verbindungen dieses Typs bei Mensch und Tier eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben. Es sind an sich anästhetische

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JL

Mittel, die als Hilfsmittel in der Anästhesie verwendbar sind.

Aus-der US-Patentschrift 3 o97 136 sind Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel bekannt, in der R gleich

R₁

R₂ .

ist, wobei R.. und R„ Wasserstoff oder Alkylgruppen sind oder zusammen einen Polymethylenrest mit 4 bis 6 C-Atomen bedeuten. Auch. dieHe Verbindungen üben eine depressivartige Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

Eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel, in der R eine Piperidingruppe ist, kennt man unter der Bezeichnung Phencyclidin. Sie wurde einige Zeit in intravenöser Anwendung als Anästhetikum verwendet. Wegen verschiedener unerwünschter Nebenwirkungen wurde der Gebrauch jedoch eingeschränkt.

Gegenstand der Erfindung sind ophthalmologische Präparate, insbesondere Lösungen, die als aktiven Bestandteil Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel enthalten'.

In dieser Formel bedeuten:

E₁ ein 7/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-

Atomen,
R„ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder die Gesamtgruppe NR₁R₂ ist eine Piperidin-, Pyrrolidin-

oder Hexamethylenimingruppe,
R eine Phenyl-, Thienyl-, Allyl-, Vinyl-, Acetylenyl oder p-!Dolylgruppe.

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Ebenfalle sind pharmazeutisch statthafte Salze dieser Verbindungen verwendbar.

Die ophthalmologischen Präparate gemäss der Erfindung enthalten etwa o,o2 "bis 2»ο Gew.-$ der obigen Verbindungen gegebenenfalls zusammen mit zweckmäasigen Hilfsstoffen und weiteren Komponenten zur Eineteilung des pH-Wertes u. dgl..

Die Verbindungen bzw. Präparate gemäss der Erfindung üben auch eine gewisse lokalanästhetische Wirkung auf die mit ihnen in Berührung gebrachte Teile des Auges aus. Die Intensität dieses Effekts ist abhängig von dem spezifischen Derivat und von der angewendeten Menge. Die Kombination von mydriatischer und lokalanästhetischer Wirkung ist für verschiedene Zwecke vorteilhaft, insbesondere da man anstelle von zwei Präparaten nur ein Präparat zu verabreichen braucht, um beide Wirkungen zu erzielen.

Die mydriatische Wirkung setzt sehr schnell ein und die maximale Wirkung wird mit einigen Präparaten bereits innerhalb drei LIinuten erreicht.

Die Herstellung der Verbindungen kann nach aus der !Literatur und den oben angeführten Patentschriften bekannten Methoden erfolgen.

Zur Herstellung der oben definierten aktiven Piperidinverbindungen kann man I-Piperidinocyclohexancarbonitril mit einem Grignard-Alkylhalogenid der formel RMgX umsetzen. 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin erhält man nach der Vorschrift der britischen Patentschrift 836 o83. Verbindungen der obigen Formel, in der R^ gleich H, R₂ gleich niederes Alkyl und R^ gleich Phenyl ist, lassen sich nach dem von Kalir et al in J. Med. Cliem. 12/1969 S. 473 beschriebenen Verfahren herstellen. Für Verbindungen, in denen R₁ und R₂ Alkylgruppen sind, ist das Verfahren von lladdox et al aus J. Lied« Chem„ 8/1965 S. 23o anwendbar.

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Zur weiteren Erläuterung der Erfindung folgen einige Ausführungsbeispiele.

Beispiel 1

Herstellung von 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin.

Zu einer unter Rückfluas gehaltenen Lösung von PhenylmagneBiumbroinid, die aus 1,o94 kg Magnesiumspänen und 7,o65 kg Brombenzol in 22,4 1 Aether hergestellt war, wurden 5,46 kg 1-Piperidinocyclohexanoarbonitril, gelöst in 9 1 Benzol unter Rühren zugegeben. Nachdem die Zugabe, etwa nach einer halben Stunde beendet war, liess man das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde der Aether abdestilliert und der Rückstand nach Abkühlung mit 25,5 1 2 η Bromwasserstoff säure versetzt, lach Zugabe von 2o 1 Aether liess man das Gemisch etwa 1.6 Stunden bei o°C stehen. Das entstandene kristalline 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin-hydrobromid wurde abgetrennt und in 4 1 3 η Bromwasserstoffsäure suspendiert. Nach Kühlung auf 1o°G wurde das kristalline 1-(1-Phenylcyclo~ hexyl)-piperidin-hydrobromid abgetrennt, es hatte einen Schmelzpunkt von 214 bis 218⁰G₀ Eine weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether erfolgen.

4j2 kg 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin-hydrobromid wurden in Wasser bei 6o°ö aufgeschlämmt und dann mit einer Lösung von 77o g Hatriumhydroxid in 5 1 ^T,7asser behandelt. Unter Rühren wurden 16 1 Benzol und darauf 3oo g Kieselgur zugegeben. Nach Filtrierung wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit insgesamt 8 1 Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Holzkohle gereinigt und filtriert. Anschliessend wurde der grösste Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 2 1 Methanol behandelt. Das Gemisch blieb etwa 16 Stunden stehen, worauf das kristalline 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin abgetrennt wurde« Der Schmelzpunkt betrug

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46 bis 46,5°0. w

2,3 kg 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin wurden in 3,45 1 eines Gemisches aus 1/3 Benzol und 2/3 wasserfreiem Aether gelöst. Diese Lösung wurde mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Nach Abkühlung wurde das kristalline 1-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin-hydrochlorid abgetrennt und mit wasserfreiem Aether gewaschen. Der Schmelzpunkt betrug 243 bis 244°C

Beispiel 2

Herstellung von 1-(1-p-Tolylcyclohexyl)-piperidin.

Unter ständigem Rühren wurden 43 g Piperidin tropfenweise bei o°C in eine Lösung von 42 ml konzentrierter Salzsäure in 1oo ml Y/cisser eingetragen. Nach beendigter Zugabe wurde mittels, wässriger Salzsäure der pH-Wert auf 3»o eingestellt. Dann wurden 5o g Cyclohexanon und darauf 27-g Natriumcyanid, gelöst in 15o ml Wasser zugefügt. Während der Zugabe und noch weitere 2 Stunden wurde die Lösung gerührt. Nach Stehen über Nacht bildete sich ein Niederschlag. Dieser wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Y/ass.er gewaschen und getrocknet. Man erhielt 86 g I-Piperidinocyclohexancarbonitril mit dem Schmelzpunkt 65 bis 68°Go

3in Grignard-Reagens wurde hergestellt durch tropfenweise Zugabe von 85 g p-Bromtoluol, gelöst in trockenem Aether zu 13 g Magnesium-Spänen, ebenfalls in trockenem Aether. Es entstand ein schwerer Niederschlag. Nach der Zugabe blieb das Reaktionsgemisch 3 Stunden stehen. Der Komplex wurde mittels konzentrierter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Es entstanden zv/ei Schichten. Aus der Aether-Schicht wurde das p-Toly.l-Analoge des Phencyclidins mittels wässriger Salzsäure extrahiert. Um die freie Base zu erhalten, wurde Ammoniak und Aether zugegeben und die ätherische Lösung destilliert» Die Ausbeute betrug 4o $, berechnet auf Carbonitril. Der Schmelzpunkt war 67°C_e Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 217°0. Die Elementaranalyse ergab: G: 73,5 1o\ H: 1o,1 fa N: 4,9 #j 01: 12,2 fo. TLG ergab R_f-V/erte von o,2 (saures ΑΙρΟ,/Ohloreform) und o,7 (neutrales Al₂O,, Chloroform/Benzol 1:1).

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Beispiel 3 g

Herstellung von N-Aethyl-i-phenylGyolohexylamin.

. Eine lösung von 76 g (o,5-Mol) Oyolohexylidenäthylamin wurde »it Phenyllithium umgesetzt. Hierzu wurden 236 g (1,5 Mol) Phenylbromid und 25 g Lithiumband in 8oo ml iether unter gelindem Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde unter Erwärmung 3o Minuten gerührt und dann schnell filtriert. Das Siltrat wurde vorsichtig auf zerkleinertes Eis gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und fraktioniert destilliert.

Beispiel 4

Herstellung von NrMethyl-1-phenyloyclohexylamin.

Aus 36,4 g (5,2 g-Atom) Lithiumdraht und 376 g (2,4 Mol) Brombenzol wurde in einer Gesamtmenge von 19oo ml Aether Phenyllithium hergestellt. Während 45 Minuten wurden 165 g (1,48 Mol) N-Cyclohexylidenmethylamin, gelöst in 3oo ml wasserfreiem Aether, zugegeben. Nach 3 Stunden Rückfluss wurden 1,5 1 Wasser zugegeben, dann die Aether-Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit MgSO- getrocknet. Nach Entfernung des Aethers wurde der Rückstand destilliert. Mit 65 io Ausbeute erhielt man 298 g des Produkts mit dem Siedepunkt 76 bis 78°C (Ι5ο:μ)ο Die Infrarot-Analyse ergab keine Absorptionqcharakteristik für die C-N-Bindung.

Zur Herstellung des Hydrochloride wurde die in Aether gelöste Base mit HCl behandelt. Das Hydrochlorid hatte den Schmelzpunkt 185 bis 186⁰G. Die Analyse, berechnet für C₁₅H₂₀GlK ergab:

G: berechnet 69,16, gefunden 69,o9 H: berechnet 8,93, gefunden 8,90.

Beispiel 5

Herstellung von N,H-Dimethyl-1-phenylcyclohexylamin.

188 g (o,993 Mol) N-Methyl-1-phenylcyclohexylamin wurden mit

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1o2 g (2,22 Mol) Amöigenrfäure gemischt und mit 87 g 38#igem Formaldehyd versetzt. Is erfolgte eine heftige exotherme Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch eine Stunde auf dem Djampfbad erwärmt und darauf mit 5 η NaOH alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Nach, Trocknung der Lösung und Entfernung des Aethers wurde der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt 168 g des Produkts. Ausbeute 83 #, Siedepunkt 96 bis 98°C, 5o bis 6o μ. Die Flüssigkeit kristallisierte Bchnell. Der Schmelzpunkt der Kristalle betrug 42 bie 44°C.

In der Tabelle I sind die physikochemischen Daten von Verbindungen angegeben, in denen R.. Wasserstoff oder niederes Alkyl und R₂ niederes Alkyl bedeuten oder R- und R₂ gleich ist und R, gleich Phenyl ist.

CH, H ' H

Tabelle I	FP
Ro	(⁰C)
2	186
CH,	166
CH₃	235
C₂H₅	233
-C₃H₇	238

o,2
o,3
o,2
o,5
o,4

o,3 o,5 o,3 o,7 o,5

A: saures Al₂O, (Woelm) - Chloroform B: neutrales Al₂O₅ (Woelm) - Chloroform

In analoger Weise wurde eine Reihe anderer Derivate herge stellt, deren Daten in der Tabelle II angegeben sind.

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ORIGINAL INSPECTED

Tabelle II

ITr. .R- FP R_f (T.I.C.)

1- (O V 229 o,4(A) I o,5(B)

184 o,4(A); o,8(B)

217

4	OH₂=OH-	218	o,2(A)i	o,4(B)
5	CH₂=GH-CH₂-	11o	o,4(A);	o,8(B)
6	HCaC-	247	o,3(A)j	o,7(B)
7	C₂H₅-	221	o,3(A);	o,6(B)

A: saures AIpO., (Woelm) - Chloroform

B: neutrales Al₂O, (V/oelm) - Ghloroform/Benzol, 1 :1

C: SiOp (Woelm) - Methanol/Methylenchlorid/Essigsäure 1:1:1

Mit den Wirkstoffen der Erfindung wurden Augenlösungen zubereitet und die V/irkung bei Aenderungen der Konzentration, des pH-,7ertes und anderer i'aktoren festgestellt. Es wurde gefunden, dass die beste»- Wirkungen· bei einem pH-Wert von etwa 7,o bis 8,0 eintritt. Oberhalb von pH 8,ο ist die Löslichkeit der Verbindungen nicht ausreichend.

Die Versuche wurden zuerst an den Augen von Testtieren, wie

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Mäusen und Guinea-Schweinen, dann von Affen und sohliesslieh von Menschen durchgeführt»

Lösungen von pH 7_f4 (o,1 m Phosphatpuffer) von verschiedenen Phencyclidin-Derivaten wurden "bei verschiedenen Konzentrationen getestet. Für die mydriatische Wirkung war eine minimale Konzentration des Phencyclidins von 1o ίοι erforderlich. Das Einsetzen der Wirkung erfolgte etwa 2 Minuten nach der Applikation in Form von Tropfen direkt in das Auge. Hingegen beträgt die Einsetzzeit bei 1o m Atropin etwa 1o Minuten. Die Dauer der maximalen Wirkung betrug etwa 15 Minuten und danach erfolgte während weiterer 15 Minuten ein Abklingen zum Normalzustand. Einen Antagonismus gegen cholinergische Verbindungen erzielt man mit Phencyclidin, nicht aber mit Atropin. Die Wirkungsdauer des Atropins bleibt für mehr als zwei Stunden

—2

erhalten. Bei einer Konzentration von 1o m erreicht man mit Phencyclidin eine Anästhesie des Augapfels. Atropin zeigt diese Wirkung nicht.

Gleiche Versuche, wurden mit verschiedenen Derivaten und Analogen des Phencyclidins durchgeführt und die Ergebnisse von einigen von diesen sind in der Tabelle III dargestellt.

Tabelle III

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-1ο-

Verbindung

Gruppe I f1o"³m) H=

zeit 2

Grau der Viirtung

Maximum

Sauer Antagonis-(HIn.} mus

I0-I5 1. IcT⁴Di AoOh 2. 5x1o"³m THA

HOSC-

Gruppe II (1o m) R=

OH₂=CH-

OH₂=CHCH₂-,

NO-,

Gruppe III (1o"²m) R=

Ϊ-/ 0

it des ' Maximums

1o"" m AoOh

Inaktiv als Mydriatikum

Die Lösungen waren in Phosphatpuffer (pH 7,4). Aus der Taoelle III geht hervor, dass die stärkste Wirkung die Verbindungen der Gruppe I zeigten, nämlich Phencyclidin, das Thienyl-Derivat,
das p-Methyl-Derivat (R = Tolyl) und daa Acetylenyl-Derivat«
Die Tropfen wurden auf Mäuseaugen aufgebracht, ein Auge diente zum Kontrollversuch. Die Prüfung erfolgte mit einem Binokularmikroskop mit 2o-facher VergröHserung unter starker Beleuchtung.

Die folgende Tabelle zeigt die Auswirkung der pH-Aenderung auf

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den mydriatiBchen.Effekt.

Tabelle IV Abhängigkeit des mydriatischen Effekts vom pH-Wert

Phenoyolidin (m) Atropin (m)

HCl OH,I SO,

1o"³ 1ο""² 1o"² 1ο""⁴ 1o~⁵ 1o"⁴ 1o*

6 - - nicht - ++ nicht

7 + ++ aktiv ++ . ++ aktiv

(-)» nicht aktiv (+)t aktiv

: sehr aktiv

Aus der Tabelle IVist ersichtlich, dass bei einem pH-Wert unterhalb 7»o der mydriatische Effekt verschwindet und dass die Quaternieierung ebenfalls zum Verlust des mydriatischen Effekts fühtt.

Es steht also fest, dass Phencyclidin und gewisse Derivate von ihm, insbesondere die 2-Thienyl-, die p-Tolyl- und die Aethinyl-Derivate wirksame Mydriatika sind und dass diese Verbindungen gegenüber" dem konventionellen Mydriatikum Atropin verschiedene Vorteile bringen. Das Einsetzen der maximalen Wirkung erfolgt in sehr viel kürzerer Zeit (weniger als 5 Minuten, bei Atropin hingegen bis zu 3o Minuten). Die Wirkungsdauer ist vergleichsweise kurz, sie beträgt etwa 15 Minuten vom Zeitpunkt der maximalen Wirkung und sinkt nach weiteren 15 Minuten bis zum Normalzustand ab, während dies bei Atropin mehr als 2 Stunden dauert. Wenn das menschliche Auge mit Atropin behandelt v/ird, ist der Patient an vielen normalen Tätigkeiten für längere Zeit verhindert,

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ORIGINAL INSPECTED

ζ. Bo ist das Pühran eines¹ Kraftfahrzeugs erst nach ein bis zwei Tagen möglich« Bei Anwendung von Phencyclidin oder seiner Derivate ist diese Ausfallzeit sehr viel kurzer und der Patient· kann kurze Zeit nach der ärztlichen Untersuchung die normalen Tätigkeiten wieder ausüben. I'alls die Dauer der Wirkung für die Untersuchung bzw. Behandlung zu kurz ist, können ohne weiteres die Augentropfen zweimal hintereinander verabreicht werden.

Mit-Vorteil wird der aktive Wirkstoff als Salz, insbesondere als Hydrochlorid verwendet. Konzentrationen von etwa o:,o2 bis o,2 io sind befriedigend. Der pH-Wert kann durch jeden annehmbaren Puffer, insbesondere durch einen Phosphat-Puffer auf etwa 7»3 bis 7,7 eingestellt werden. Die Augenlösungen gemäss der Erfindung können auch noch weitere Bestandteile, wie zusätzliche Wirkstoffe oder Hilfsstoffe, z, B. Benzalkoniumchlorid enthalten.

Versuche haben ergeben, dass cholinergische Medikamente eine ausgesprochene antagonistische Wirkung gegen die mydriatische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen haben» Der Antagonismus wurde geprüft mit einer Reihe von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und die Ergebnisse mit Phencyclidin warden nachfolgend angegeben. Cholinergische Medikamente können also als wirksame Gegenmittel gegen die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen angewendet werden.

labeile V

Oholinergische Medikamente als Gegenmittel gegen die mydriatische Aktivität von Phenoyclidin

Mittel Dosis ^ ' (m)

A. Acetylcholin-Antagonist

1. Oxotremolin 6x1o~^

2« Arecolin ' 1 χ 1o~^ 3β 3»-Acetoxychinuoclidin 1 χ Io

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B. GhE-Inhibitor

4. Eserin 1 χ

5. Tacrin 1 χ

6. Phospholin 1 χ Ιο""·⁵

(1) Zur Gegenwirkung gegen 1o~ m Phencyclidin (miaimale Dosis).

Prüfung der antagonistischen Wirkung.

—2 3 Minuten nach der lokalen Applikation von 1o m Phencyclidin (pH = 8,o, o,1 m Phosphatpuffer) wurde ein Tropfen der zu testenden, gepufferten Medikamentenlösung in dasselbe Auge getropft. Dann wurde der Pupillendurchmesser gemessen (Binokularmikroskop, χ 4o) und berechnet als Prozent des gesamten Augendurchmessers.

Zeit nach lokaler Applikation- Pupillendurchmesser von 1o~2m Arecolin " (^)

ο 92

1 88

2 · 8o

3 74

4 67 -

5 62

6 56

7 53

8 ■ 51

9 48

10 47.

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Claims

7339342

Pat ent anspräche .^

jT) Präparat zur Augenbehandlung mit mydriatisoher und/oder lokalanästhetischer Wirkung, enthaltend als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

nachträglich
geändert

in der bedeutenΓ

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

bis zu 4 G-Atomen,
R₂ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder die Gesamtgruppe NR.-Rp ist eine Piperidin-, Pyrrolidin-

oder Hexamethyleniiningruppe,
R, eine Phenyl-, Thienyl-, Alkyl-, Vinyl-, Acetylenyl- oder p-Tolylgruppe.

2β Präparat nach Anspruch 1 in Form einer Lösung mit einem Gehalt von etwa o,o2 bis o,2 Gew.-# des aktiven V/irkstoffs.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive 7/irkstoff Phencyclidin, 1-(1-(2-Thienyl)-cyclohexyl)-piperidin, 1-(1-p-Tolylcyclohexyl)-piperidin,
1-(1-Allylcyclohexyl)-piperidin oder 1_(1-Aethinylcyclohexyl)-piperidin oder ein Salz dieser Verbindungen ist.

4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive V/irkstoff in ü'orm des Hydrochloride ist.

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5. Präparat nach Anspruch 1 bis 4, das auch eine lokalanästhetische Wirkung hat, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Wirkstoff in einer Konzentration von o,o2 Ms o,2 Gew.-$ vorliegt.

INSPECTH)

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