DE2439458A1 - Arzneimittel, in diesen enthaltene neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

"Arzneimittel, in diesen enthaltene neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 23. August 1973 - Großbritannien - Nunirner 39 902/73 11. Sept. 1973 - Großbritannien -Nummer 42 654/75 26. März 1974 - Großbritannien _ Nummer 13 911/74

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die den Fettgehalt im Blut zu senken vermögen, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Zahlreiche Verbindungen der Erfindung wirken zusätzlich blutzuckersenkend.

Es wird häufig festgestellt, daß Patienten mit Gefäßverschlußkrankheiten eine Frühdiabetes haben können. Aus diesen Grunde wurde es bei der Verabreichung von Arzneimitteln zur Senkung des Blutserumfettspiegels vorteilhaft sein, wenn sie vorbeugend wirken könnten, einen hypoglykämischen Zustand zu verhüten. Weiterhin leiden manche an Diabetes mellitus Erkrankte an einem erhöhten Fettstoffspiegel im Blut, z.B. Cholesterin, Phospholipoide und/oder Triglyceride.. Es ist deshalb vorteilhaft, daß ein hypo-

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-*- 24394b8

glykämisches Mittel, das den Blutzuckerspiegel herabsetzt, auch zur Erniedrigung der Fettstoffe im Blut beitragen würde.

Es ist bereits bekannt, daß in bestimmter V/eise substituierte Benzoesäuren den Fettgehalt im Blut erniedrigen können, wenn sie an Säugetiere verabreicht werden, obwohl von solchen Verbindungen nicht bekannt ist, daß sie auf den Blutzuckerspiegel im Blut einwirken. Die Wirksamkeit dieser Benzoesäuren ist in der· US-PS J5 716 644 beschrieben worden, in der .auch Einzelheiten über die Herstellung und über die Aktivität der Verbindungen 2.3. der nachstehenden allgemeinen Formel 1 zu finden sind:

RO-CO

(D

—^ X—

in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, die Phenyl-, Benzyl-, 3-Pyridyl- oder ^-Dimethylaminoäthylgruppe ist und R₁ einen Alkylrest mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es ist nun eine neue Klasse substituierter Äther gefunden worden, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Zahlreiche Verbindungen innerhalb dieser Klasse vermögen nicht nur den Fettstoffgehalt im Blut, sondern,auch den Zuckergehalt im Blut zu senken. Deshalb ist diese Klasse substituierter Äther den in der US-PS 3 716 644 offenbarten Verbindungen erheblich überlegen.

Gegenstand der Erfindung sind demnach Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einem pharmakolo-

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gisch unbedenklichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel und mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(GH₂)q

,.,(ID

in der

R die Carboxylgruppe oder ein im lebenden Körper in diese überführbarer Rest ist, ..

Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, *

R^, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest ist, Rh für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Phenyl- oder veresterte Carboxylgruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest steht, wobei R-, und R^ zusammen den Rest eines. Benzolringes bilden können, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, X einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio- oder Alkylencarbonylrest bedeutet, q den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet und einer der Werte von m und η 0 ist, während der andere 1 ist.

Eine Untergruppe von Verbindungen, die mit besonderem Vorteil bei

den Arzneimitteln eingesetzt werden können, sind Verbindungen der

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allgemeinen Formel III

(in)

in der X ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R ' die Carboxylgruppe oder ein im menschlichen Körper in diese überführbarer Rest ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, R-, ein V/assersto-ff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest ist, R₂, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest steht, 1 den Wert 0 oder 1 hat, und einer der Werte von m und η 0 ist, während der andere l ist.

Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bedeutet Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Beispiele für niedere Alkylgruppen für die Reste R-. und R₁, sind die Methyl-, Äthyl- und gerad- und verzweigtkettige Propyl- und Butylgruppe .

Bevorzugte niedere Alkoxyreste für die Reste R , R^ oder R^ sind die Methoxy- und A'thoxygruppe.

Ein bevorzugter"niederer Halogenalkylrest für den Rest R^ ist die

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Trifluormethy!gruppe.

Zweckmäßige Beispiele für niedere Alkylenreste für den Rest X sind die Methylen-, Äthylen- und Propylengruppe, vorzugsweise die Methylengruppe. Beispiele für niedere Alkylenoxyreste sind die Methylenoxy-, Äthylenoxy-, n- und sek.-Propylenoxy-, n-, sek.-, Iso- oder tert.-Butylenoxy-, -Pentylenoxy- und -Hexylenoxygruppe. Bevorzugt ist die n-Hexylenoxygruppe. Der bevorzugte Alkylenthiorest ist die Äthylenthiogruppe. Geeignete Reste, die im menschlichen Körper in Carboxylgruppen umgewandelt werden können, sind z.B. Salze, Ester, Amide und Hydrazide von Carboxylgruppen, Alkylreste, insbesondere geradkettige Alkylreste mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen, durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylreste, die Nitril- oder Aldehydgruppe sowie Acylreste, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe substituiert sein können.

Geeignete Ester sind Alkylester, vorzugsweise niedere Alkylester.

Eine besonders vorteilhafte Gruppe von Verbindungen, die in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung verwendet werden können, sind Verbindungen der allgemeinen Formel IV

I¹

«ν*

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in der R₁, R_g, R₅, R^ und q die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und ρ die Werte l, 2 oder 3 hat.

Wenn eine Verbindung die höchstmögliche Wirkung als fettstoffsenkendes Mittel haben soll, muß es den Fettstoffspiegel im Blut in beträchtlichem Maße herabsetzen und nur einen geringen oder gar keinen Effekt auf das Wachstum, das Lebergewicht und die Leberlipoide haben. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV zeigen diejenigen Verbindungen die besten Ergebnisse hinsichtlich einer Kombination dieser Parameter, bei denen ρ den Wert 1 hat und Ii^ ein Wasserstoff atom ist, insbesondere wenn ent^co^i' R₁ die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid 1st, wenn q den Wert 0 hat, oder R₁ die "ethyl- oder Hydroxyrr.ethylcruppe oder die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid.oder Hydrazid ist, wenn q eine Zahl von 1 bis 12 ist.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die eine fettstoffsenkende Wirkung besitzen, umfassen solche, in denen R^, ein Wasserstoffatom ist und Rj, ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- oder Bromatom, einen niederen Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe, oder einen niederen Alkoxyrest. bedeutet. Beispielsweise weisen die nachstehenden besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel IV die bevorzugten Eigenschaften auf: 4-Äthoxycarbonylphenoxyphenyl-methan,
4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-fluorphenyl)-methan, 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-bromphenyl)-methan, 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-me thylphenyl)-me than, 4-Carboxyphenoxyphenyl-methari und

4-(ÄthoxycarbonylmethyI)-phenoxy-(2'-methoxyphenyl)-methan.

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Wie bereits ausgeführt worden ist, haben zahlreiche Verbindungen oder Unterklassen von Verbindungen nach der Erfindung verschiedene spezifische V'irkungen als fettstoffsenkende und/cder blutzukkersenkende Mittel. Es ist weiter gefunden worden, daß bevorzugte Verbindungen mit einer fettstoffsenkenden Wirksamkeit zusätzlich zu einer blutzuckersenkenden Wirksamkeit jene Verbindungen der allgemeinen Forn.el IV sind, in denen R, ein Alkylrest oder die Carboxylgruppe oder eine Estergruppe ist,, ρ den Wert ι hat, R_p und R, jeweils V/asserstoffatome sind und Ri₁ ein Wasserstoffatom, die 4-Chlor- oder 4-Kethylgruppe ist. Besonders bevorzugte blutzuckersenkende Verbindungen sind:
4-Äthoxycarbonylphenoxyphenyl-methan,
4- Äthoxy carbonyl phenoxy- (4' -chlorphenyl) -ir.e than, 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-methy!phenyl)-methan und· 4-Methylphenoxyphenyl-methan.

Eine andere Gruppe von Verbindungen mit einer guten fettstoffsenkenden Wirksamkeit, die in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung verwendet werden können, werden durch die nachstehende allgemeine Formel V veranschaulicht: . . .

0 -

^R3

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■•f.

in der R ,

, B.-,, R^ und q die bei der allgemeinen Formel II an gegebenen Bedeutungen besitzen, χ eine Zahl von 1 bis 6 ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel V sind solche, in denen q den Wert 0 hat, R₁ die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist, Rp ein Wasserstoffatom bedeutet und Y ein Sauerstoffatom ist. Innerhalb dieser Klasse sind die Verbindungen bevorzugt, bei denen X den Wert 6 hat. Demzufolge ist eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel V: n-l-^A-ÄthoxycarDonylphenox2/7-6-/5^f-chlorphenoxy_7-hexan.

Eine weitere wertvolle Gruppe von Verbindungen für die erfindunssgemäßen Arzneimittel werden durch die allgemeine Formel VI dargestellt: R.

(CH₂)_p

in der R., R^ und Rh die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, und ρ die V/er te 1, 2 und 3 hat.

Ein Beispiel einer bevorzugten Verbindung innerhalb dieser Klasse ist 4-Methylphenylthio-(4^f-methylphenyl)-methan.

Es ist allgemein üblich, daß Arzneimittel nach vorliegender Erfindung gewöhnlich mit geschriebenen oder gedruckten Gebrauchsanwei-

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sungen bei einer entsprechenden ärztlichen Behandlung versehen sind, insbesondere in dem Fall als Mittel zur Steuerung oder Herabsetzung des Fettstoffspiegeis im Blut und/oder Blutzuokergehaltes oder zum Gebrauch bei der Verhütung oder Behandlung von Arteriosclerose oder Diabetes.

Bei der Bildung der neuen erfindungsgemäßen Arzneimittel wird die Verbindung in ein geeignetes Trägermaterial, v;ie ein pharmakologisch unbedenkliches Trägermaterial, Getränk oder Nahrungsmittel, eingearbeitet. Die.Arzneimittel können die Form von Tabletten, Linguetten, Pulvern, Kapseln, Aufsehlärnmungen, Pillen oder Pastillen haben. Es können beliebige geeignete pharmazeutische Trägermaterialien zur Bildung von festen Arzneimitteln-verwendet werden, wie Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glukose, Sucrose, Reismehl, Talkum oder Calciumcarbonate Die Arzneimittel können auch in Form von verdaubaren Kapseln, z.B. Gelatinekapseln, die die Verbindung enthalten, oder in Form eines Sirups, einer Lösung oder einer Suspension vorliegen.

Beispiele von flüssigen Trägermaterialien sind Äthanol, Glycerin, physiologische Kochsalzlösung und V/asser zusammen mit Geschmacksund Farbstoffen zur Bildung eines Sirups. Auch können die Verbindungen in ein Lebensmittel mit eingearbeitet werden, z.B. in Verbindung mit Biskuits. .

Die bevorzugte Dosierungsform umfaßt die Einzeldosierung in Form von Tabletten, Kapseln und dergleichen.

Der größte Teil der Verbindungen der allgemeinen. Formel II sind

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neue Verbindungen. Dementsprechend bilden einen v/eiteren Gegenstand der Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₁J-R₂, R-,, R^, X, Z, q, m und η die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch mit der Ma5gabe, wenn η und q 0 sind, Z ein Sauerstoffatom ist, X die Methylengruppe bedeutet, R^ die Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist und R-, ein Wasserstoff atom bedeutet, daß dann R^ kein Wasserstoff- oder Chloratom und keine Nitro-, 2- oder 3-'/.ethylgruppe ist. Deshalb sind besonders wertvolle Untergruppen der neuen Verbindungen unter anderem solche der allgemeinen For::-'2r. VII, V, VIII und IX, wie nachstehend angegeben ist:

Verbindungen der allgemeinen Formel VII

R₁

(CH₂)q

(VII)

- (CH₂)

in der R., Rp, R-,, R₂^ und q die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und s den Wert 2 bis 6 hat;

Verbindungen der allgemeinen Formel V

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O -(CK₂).

in der R , TU, R,, R^ und q die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, χ eine Zahl von 1 bis 6 ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

R-

(viri)

O - CH₂

in der R₁, R₂, R, und R₁^ die bei der allgemeinen Formel,II angegebenen Bedeutungen besitzen und y eine Zahl von 1 bis 12 ist und

Verbindungen der allgemeinen Formel IX

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CO₂R

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und Rh¹ ein Fluor-, Brom- oder Jodatom oder die 4-Methylgruppe bedeutet.

Als bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel V gelten solche, die vorstehend als bevorzugt zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln genannt sind.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind solche, in denen R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₁ die Methyl-, Hydroxymethyl- oder die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist. Innerhalb dieser Klasse ist der Rest R, vorzugsweise ein Wasserstoffatom und der Rest Rh ein niederer Alkoxyrest.

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel VIII ist 4- (A" thoxyc arbonylme thy1)-phenoxy-(2'-me thoxypheny1)-me than.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind: 4-Ä'thoxyc arbony lphenoxy- (4' -fluorphenyl) -methan, 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-bromphenyl)-methan und 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-me thylphenyl)-me than.

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Die neuen Verbindungen nach vorliegender Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

(χ)

- P

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

(χι)

umsetzt, in der P die Gruppierung -ZH (wobei.Z die bei der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung besitzt) oder deren reaktionsfähiges Derivat ist, wenn η den Wert 0 hatj oder eine leicht ersetzbare Gruppe ist, wenn η den Wert 1 hat, und Q" die Gruppierung -ZH oder deren reaktionsfähiges Derivat ist, wenn m den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe ist, wenn m den Wert 1 hat, und in der R₁, R₂, R^, R₁,, X, q, η und m die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, wenn η und q 0 sind, Z ein Sauerstoffatom ist, X die Methylengruppe bedeutet, R die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist und R^, ein V/assers toff a torn bedeutet, daß, dann Rh kein Wasserstoff- oder Chloratom und keine Nitro- oder 2- oder 3-Methylgruppe ist, und gegebenenfalls danach· mindestens einer der Reste R , Rp, R^ oder R₂, in eine andere derartige Gruppe umwandelt.

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Reaktionsfähige Derivate der Gruppierung -ZH sind Salze oder andere Derivate, die die Nukleophilität des Atoms Z erhöhen.

Unter dem Ausdruck "leicht ersetzbare Gruppe" ist ein Atom oder eine Gruppe zu verstehen, die durch ein nukleophiles Zentrum, wie ein einsames Eletronenpaar am Hydroxylsauerstoffatom oder am Alkoxidion, ersetzbar ist. Derartige Gruppen sind Halogenide, wie das Jod-, Brom- oder Chloratöm, Pseudohalogenide, wie die Azidogruppe N^,-, aktive Ester, wie die Gruppierungen -O-SCUCH-,, -0-SOpCgIkCH^ und -O-CO-QCpEL, Verbindungen, die in situ aus wasserabspaltenden Mitteln, wie Carbodiimiden oder Carbonyluiir.-.idazolen, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid, hergestellt worden' sind, oder andere gut abspaltbare Gruppen.

Zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z ein Sauerstoffatom ist, ist die Gruppierung -ZH die Hydroxylgruppe. Wenn die bei der vorgenannten Kondensation verwendete Hydroxylgruppe in Form eines Salzes vorliegt, handelt es sich gewöhnlich um das Natrium- oder Kaliumsalz.

Wenn bei der Kondensation als ein Reaktionsteilnehmer ein Salz verwendet wird, wird das Salz vorzugsweise mittels einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, Natriumamid oder einem Natriumalkoxid, wie Natriummethoxid, erzeugt. Geeignete Lösungsmittel bei der Reaktion sind Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid (insbesondere, wenn Natriumhydrid oder Natriumamid als Base verwendet wor den ist), Methanol (wenn Natriummethoxid verwendet worden ist)

oder Äthanol (wenn Natriumäthoxid verwendet worden ist).

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Gegebenenfalls kann man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel X oder XI die freie Hydroxylgruppe verwenden und das Verfahren dann in Gegenwart eines Säureakzeptors .durchführen, z.B.einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder N-Methylpyrrolidon oder Kaliumcarbonat (in Aceton als Lösungsmittel), Ein weiteres Beispiel für eine leicht ersetzbare Gruppe bei den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel XI₁ wenri Z ein Sauerstoffatom ist, stellt der Rest eines Dimethylformamid-Acetals dar, wobei das Zwischenprodukt die allgemeine Formel XII aufweist

Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Z ein Schwefelatom bedeutet, ist die Gruppierung -ZH die Thiolgruppe. Eine derartige Gruppe kann bei der vorgenannten Kondensation entweder in Form der freien Thiolgruppe oder als deren Salz eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Z ein Schwefelatom bedeutet, q den Wert 0 hat und η ebenfalls den Wert 0 hat, ein reaktionsfähiges Derivat als ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X eingesetzt werden, das ein Dimeres der allge meinen Formel XIII darstellt:

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^R2

(XIII)

Es kann vorteilhaft sein, die Subs ti tuen ten FL, R₂, FU und/oder Rh besser vor als nach der Kondensation zu modifizieren. Wenn man daher Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellt, in der R-ein Amid oder die Carboxylgruppe ist, wird zuerst die entsprechende Verbindung mit einer Carboxylestergruppe hergestellt und dann diese Gruppe in an sich bekannter Weise in die Carboxylgruppe oder ein Amid umgewandelt. Es kann sein, daß einige Verbindungen, bei denen R₁ eine Alkylestergruppe ist, schwierig zu der entsprechenden -Carboxylgruppe zu hydrolysieren sind. Deshalb ist es häufig zweckmäßig, den Benzylester durch die vorgenannte Kondensation herzustellen, der bedeutend leichter hydrolysierbar ist.

Wenn der Rest R₁ eine Hydroxylgruppe enthält, kann es in ähnlicher Welse vorteilhaft sein, zuerst diese Gruppe durch eine leicht hydrolysierbare Estergruppe zu schützen, die dann bei der Kondensation entfernt werden kann.

Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen cer Rest R. eine Estergruppe enthält, schließen die Veresterung der freien Säure oder deren Salz oder deren reaktionsfähiges Derivat einer Säure oder die Umesterung einer Verbindung mit einer anderen Estergruppe ein. Die Veresterung kann nach an sich bekannten üblichen Verfahren erfolgen, z.B. durch die Umsetzung der freien

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Saure mit (a) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Kata.-lysators, wie einer starken Säure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, oder (b) einem geeigneten Halogenid oder Sulfat des Alkohols, in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und Calciumcarbonat oder mit dem Halogenid in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid oder (o) mittels Phasenübertragungskatalysatorverfahren mit einem Halogenid und/oder Sulfat des Alkohols in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutyl-ammonium-bisulfat oder -halogenid oder Benzyltrirr.ethyl-aT.moniun;halogenid.

Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen der Rest R₁ eine Estergruppe ist, kann auch mittels üblicher Umesterungsverfahren erfolgen, z.B. durch die Umsetzung eines Esters mit einem geeigneten sekundären Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Natriumsalz eines Alkohols, oder wasserfreiem Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Kaliumcyanid.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen der Rest R. eine Estergruppe ist, können auch durch eine Alkanolyse der entsprechenden Nitrile (R = -C=N) oder durch eine Hydrolyse einer ImI-. noätherverbindung der allgemeinen Formel II, wobei der Rest R-eine Gruppe der allgemeinen Formel .

^Ra°

NH

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ist, in der R der Kohlenwasserstoffrest eines Alkohols oder Phenols ist, hergestellt werden.

Verbindungen, in denen der Rest R, eine Carboxylgruppe enthält, können auch durch Oxidation der entsprechenden Vorstufe der allgemeinen Formel II hergestellt werden, wobei der Rest R₁ eine der nachstehenden Gruppen darstellt:

(a) die Formylgruppe,

(b) die Methylgruppe,

(c) die Hydroxymethylgruppe,

(d) die Vinylgruppe oder eine substituierte Vinylgruppe oder

(e) einen Acylrest.

Beispiele von Reagenzien, die zur Durchführung einer solchen Oxidation eingesetzt werden können, sind bei den vorstehend genannten Gruppen folgende:

(a) basisches Silberoxid oder konzentrierte Salpetersäure,

(b) saures Natrium- oder Kaliumbichromat,

(c) Mangandioxid und anschließend basisches Silberoxid,

(d) wässrige Kaliumpermanganatlösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammoniumhalogenid,

(e) ein Hypohalogenit. Der Acylrest kann die Acetylgruppe (CH₇CO) sein. Vorzugsweise ist das Hypohalogenit Natriumhypohalogenlt, das in situ in wässriger Lösung durch die Umsetzung von Natriumhydroxid auf ein Gemisch von Jod und Kaliuinjodid erzeugt werden kann. Die gewünschte freie Säure kann isoliert oder nach bekannten Verfahren in das gewünschte Salz umgewandelt werden.

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Verbindungen, in denen der Rest R- eine Carboxylgruppe ist, können auch durch eine mittels Säure oder Basen katalysierte Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden, wobei der Rest R.. eine der nachstehenden Gruppen ist:

(a) die Carboxyamidgruppe,

(b) die Nitrilgruppe (-C=N) oder

(c) eine veresterte Carboxylgruppe.

Die Hydrolyse von Amiden kann unter Anwendung von Mineralsäure als Katalysator, zweckmäßigerweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Eine durch Basen katalysierte Hydrolyse kann unter Verwendung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder« Kaliurr.hydroxid, erfolgen. Zweckmäßigerweise wird die Hydrolyse in wässriger Lösung durchgeführt. Hierbei sind ziemlich harte Bedingungen bevorzugt, z.B. Erhitzen unter Rückfluß für mehrere Stunden. Die gewünschte'Verbindung kann als freie Säure durch Neutralisieren des erhaltenen Reaktionsgemisches oder als entsprechendes Basenadditionssalz, z.B. als Natriumsalz,.wenn Natriumhydroxid verwendet wird, oder" als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, wenn Salzsäure verwendet wird, isoliert werden. Gegebenenfalls kann die freie Säure in ein beliebiges Salz mittels bekannter Verfahren umgewandelt werden.

Bei der Hydrolyse einer Verbindung, bei der der Rest R- eine Nitrilgruppe ist, wird Ammoniak freigesetzt. Deshalb ist der bevorzugte Katalysator eine Säure, die Ammoniak bindet, d.h. ein

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Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff. Bei Anwendung einer basisch katalysierten Hydrolyse wird Ammoniak freigesetzt, und die Säure kann als Alkalisalz oder nach Neutralisieren als freie Säure erhalten werden.

Bei der Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, gearbeitet. Die veresterte Carboxylgruppe R kann z.B. ein niederer Alkoxycarbonylrest, wie die Methoxycarbonyl- oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe, sein. Die weiter oben über Salze der erhaltenen freien Säuren gemachten Äußerungen sind auch in diesem Falle anwendbar.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen der Rest R₁ eine Carboxylgruppe ist, besteht in der Carbonisation einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R.. eine Gruppierung der allgemeinen Formel -MX 1st, anschließender Hydrolyse, wobei M ein Magnesium-, Calcium- oder Lithiumatom ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. Derartige Reagenzien sind dem Fachman selbstverständlich bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Carbonisierung wird vorzugsweise unter Anwendung von gasförmigem Kohlendioxid durchgeführt. Es kann auch festes Kohlendioxid bei entsprechender' Gelegenheit angewendet werden. Die Hydrolyse des nach der Carbonisierung gebildeten Zwischenproduktes kann in einfacher Weise durch Zusatz von Wasser erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen der Rest R. die Hydroxymethylgruppe ist, kann durch Reduzieren einer Verbindung

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hergestellt werden, in der der Rest R. die Formyl- oder eine Estergruppe ist.

Die vorgenannten Verfahren können auch gemäß einem weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung zur Bildung wertvoller neuer Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIV dienen:

(XIV)

in der Rj- die Gruppe -CN oder -CHO ist, t den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 ist, u eine Zahl von 1 bis 6 ist und PU, R-, und R^ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen. -

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel XlV sind diejenigen, bei denen u den Wert 1 und t den Wert Ό haben.

Weiterhin bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Steuerung oder Herabsetzung des Fettstoffspiegels im Blut bei Tieren, wobei den Tieren eine oder mehrere der Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel II verabreicht v/erden. Eine orale Verabreichung wird bevorzugt.

Sowohl an Menschen als auch an Tiere können die Verbindungen allein oder in Kombination mit einer oder mehreren pharmakolo-

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gisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln oder als Teil der gesamten Diätnahrungsaufnahme verabreicht werden. Im letztgenannten Fall kann die Menge der verwendeten Verbindung unter 1 Gewichtsprozent, der Diät liegen und vorzugsweise nicht mehr als 0,5 Gewichtsprozent betragen. Die Diät für Menschen kann aus üblichen Lebensmitteln bestehen, denen der Ester zugegeben wird. In gleicher Weise kann die Diät für Tiere aus Futtermitteln bestehen und die Verbindung allein oder mit einer Vormischung zugegeben werden.

Um einen wirksamen Abbau des Fettstoffspiegels im Blut zu erreichen, muß die Verbindung den Tieren oder dem Patienten vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 g je Tag verabreicht werden. In allgemeinen ist es am bequemsten, die Tagesdosierung in mehreren kleineren genießbaren Dosierungen zu'verabreichen.

Die Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1 Allgemeine Herstellungsverfahren

A) Kondensation unter Verwendung eines Alkoxids als Base

Zu einer Lösung von 8,3 g ^-Hydroxybenzoes.äure-äthylester in einer Natriumäthoxid-Lösung (1,15 *g Natrium in 70 ml wasserfreiem Äthanol) werden auf einmal 8,1 g p-rChlorbenzylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird l6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abkühlen gelassen und in 500 ml Wasser gegossen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

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Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, das nach dem Un^a¹Is :allisieren aus Äthanol' 8,5 g ^-Äthoxycarbonylphenoxy-4-chlorphenyl-meth-an vom Fp. 83 bis 84°C gibt. ' · .

B) Kondensation unter Verwendung von Natriumhydrid als Base Zu einer Lösung von 166 g p-Hydr'oxybenzoesäure-äthylester in 1 Liter. Dimethylformamid wird Natriumhydrid (4,8 g einer 50prozentigen Suspension in öl) zugegeben. Zu der Lösung werden 126 g Benzylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird. 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reäktionsgemisch mit 100 ml Äthanol versetzt und dann das Gemisch in J5 Liter V/asser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter stark vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15^,2 g reines 4-Äthoxycarbonylphenoxyphenyl-methan vom Kp. 172 bis 173°C/10 Torr.

B e i s ρ i e 1 e 2 bis 26

Die nachstehenden Verbindungen sind nach dem allgemeinen Herstellungsverfahren der Beispiele IA und/oder IB hergestellt· worden. Alle Verbindungen besitzen Eigentümlichkeiten im Spektrum und Analysenergebnisse, die mit den angenommenen Strukturen überein stimmen. Die so hergestellten Verbindungen weisen die allgemeine Formel auf: _ .

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BAD ORlGiNAL

-CH.

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Beispiel, Nr.	Verbindung	' Rl	R2	R3	, R,	Fp. in 0C Kp.	oder in °C/Torr	•	170
2	4-Äthoxycarbony1phenoxy- phenyl-methan	COgEt	H	H,	H		172 / 10
3	4-Äthoxycarbonylphenoxy- 3' -chlorphenyl-rnethan	COgEt	H	H,	3-ci	-54-55		190 / 0,5
4	4-Äthoxycarbonylphenoxy- 21,5'-dichlorphenyl-methan	COpEt COg	H	2,	5-diCl	62-63
5	4-Äthoxycarbonylphenoxy- 3',4'-dichlorphenyl-methan	COgEt	H.	3,	4-diCl	99
6	4-Äthoxycarbonylphenoxy- 4'-fluorphenyl-methan	COgEt	H	H,	4-F	60-62
7	4-Ä.thoxycarbonylphenoxy-3I - trifluormethylphenyl-methan	COgEt	H	H,	3-CF3	70.-71
8	■4-Äthoxycarbonylphenoxy-2'- methylphenyl-methan	COgEt	H	H,	2-CH3	57-58
9	4-Äthoxycarbohylphenoxy-3'- methylphenyl-methan ,	COgEt	H	H,	3-CH3
10	4-Äthoxycarbonylphenoxy-4'- methylphenyl-methan	COgEt	H '	H,	4-CH3	64-65
11	4-Äthoxycarbonylphenoxy-3'- 41-dimethylphcnyl-methan	COgEt	H	H,	4_diCH3
12	4-Äthoxyearbohylphenoxy-2'- 5'-dimethylphenyl-methan	COgEt	H	2,	5-diCH3	70

Fortsetzung

OO O CD

Beispiel, Nr.	Verbindung	Rl	R2	Ry R4	Fp. in UC oder Kp. in °	156-158	C/Torr
13	4-Äthoxycarbonylphenoxy-4'- äthoxyearbonalpheny1-methan	COgEt	H	H,4-COp Et d	81-83
14	4-fithoxycarbonylphenoxy-2'- nitrophenyl-methan	COgEt	H	H,2-NOg	98-99
15	4-Äthoxycarbonylphenoxy-4'- nitrophenyl-methan	COgEt	H	. H,4-NO2
16	4-$thoxycarbonylmethyl)- phenoxypheny1-me than	CHgCOgEt	H	H, H			/0,5
17	4-(Äthoxyc arbonylme thy1)- phenoxy-4'-chlorpheny1-methan	CHgCOgEt	H	H,4-Cl	151-152	161-162
18	4-(Methoxycarbonyläthyl)- phenoxyphenyl-me than	CHgCH2-	H	H,H		180
19	4-Kiethyl-phenoxy-phenyl- methan	CH3	. H	H, H	63-64	185
20	4-n-Propyl-2-me thoxy phenoxy phenyl-me than	B-C3H7	OCH3	K, H	79-81
21	4-n-Propyl-2-methoxyphenoxy- 4'-methylphenyl-methan	n-C3H7	OCH3	H,4-CH3	4l	/ 0,3
22	4-n-Nonylphenoxy-phenyl- meth;>n	-C9H19	H	II,H	58-59	/ 0,4
23	4-n-Dodecylphenoxy-phenyl- methan	H-C12H25	H	H, H		/ 0,3

Fortsetzung

Beispiel, Nr.	Verbindung	Rl	R2	H,	R4	H	Fp.	in 0C oder Kp. in	200-206	°C/Torr
24	4-(n-Dodecyloxycarbonyl)-ph'en- C oxy-phenyl-methan	O2C12H,	35 H	H,	H	41	- 43
25	4-(n-Decyloxycarbonyl)-pheri- C oxy-phenyl-methan		31 H	H,	H	31
26	4-(n-Hexyloxycarbonyl)-phen- C oxy-phenyl-methan	f\ f*% TT	5 H.		/ 0,3

ro ro cn

Beispiele 27 bis 28

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel IB werden die nachstehenden Verbindungen in hoher Ausbeute hergestellt:

^CO2^C2^H5

Beispiel, Verbindung m Kp. ( C/Torr)

27 n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)- 3 200-206 / 0,6 3'-phenylpropan

28 l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-2- 2 I83-I86 /0,5 phenyläthan

Beispiele 29 bis J>6

Die nachstehenden Verbindungen werden nach dem in Beispiel IA beschriebenen allgemeinen Herstellungsverfahren gewonnen. Alle Verbindungen besitzen Eigentümlichkeiten im Spektrum und Analysenergebnisse, die mit den angenommenen Strukturen übereinstimmen. Die so hergestellten Verbindungen weisen die allgemeine Formel auf: ι 2 2 5

*3

0— CH₂-

509809/1226

Beispiel, Nr.	• Verbindung	R^, R^	(bc)
29	4-Äthoxycarbonylphenoxy- (3'-nitropheny1)-me than	H,3-NO2	103 - 105
30	4-Äthoxycarbonylphenoxy- (4'-bromphenyl)-methan	H,4-Br	8o
31	4-Äthoxycarbonylphenoxy- (31-fluorphenyl)-methan	H,3-P	69 - 70
32	4-Äthoxycarbonylphenoxy- (2'-me thoxypheny1)-me than	H,2-OCH,	65
33	4-Äthoxycarbonylphenoxy- (3'-methoxypheny1)-methan	H,2-0CH,	56
34	4-Äthoxycarbonylphenoxy- (V-methoxypheny1)-methan	H, 4-0CH3	85
35	4-Äthoxycarbonylphenoxy-(2' ,4'- dichlorphenyl)-methan	2,4-di-Cl	78
36	4-Äthoxycarbonylphenoxy-(3',4'- dimethoxyphenyl)-methan	3,4-di-OCH	3 82

Beispiel 37

Unter Anwendung der Verfahrensvorschrift des Beispiels IB wird n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-4-phenyl-butan hergestellt, das nach einer Säulenchromatographie analytisch rein ist.

Die Vorstufe 4-Phenyl-butyl-bromid wird nach allgemein bekannten Verfahren aus 4-Phenylbutanol hergestellt.

Beispiele 38 bis 39

Die nachstehenden Verbindungen werden aus den entsprechenden substituierten 6-Phenoxyhexyl-bromiden hergestellt:

5 0 9 8 0 9/1226

38. η-1-(4-Äthoxycarbony!phenoxy)-6-(V-chlorphenoxy)-hexan, Pp. 120 bis 112°C.

39·. ' .11-1-(¹I-Äthoxycarbonylphenoxy)-6-(4'-äthoxycarbonylphenoxy)-hexari, Fp. 123 bis 125⁰C.

Beispiel 4θ

5Λ g (0,05 Mol) 4-Methylphenol und 6,9 S Kaliumcarbonat (Überschuß) werden in 4o ml wasserfreiem Aceton vermischt. Mach der Zugabe von 9»95 g (0,05 Mol) Phenacylbromid wird das Gemisch 4 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Matronlauge gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält (4-Methyiphenoxy)-benzoyl-methan vom Fp. 65 C.

Beispiele 4l bis 42

Nach der allgemeinen Verfahrensvorschrift des Beispiels 4o werden die nächstehenden Verbindungen hergestellt:

41. 4-Äthoxycarbonylphenoxy-benzoylmethan, Fp. 116°C.

42. 4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy-benzoylmethan, Fp. 66°C.

Beispiel 43

3*45 g (0,15 Mol) Natrium werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann werden unter Rühren bei Raumtemperatur l8,6 g (0,15 Mol) 4-Thiophenol in 60 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Danach werden zum Reaktionsgemisch 21,0 g (0,15 XoI) cxl-Chlor-4-xylol in

509809/1226

60 rr.l wasserfreiem Äthanol zugetropft. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß und unter lebhaf* · . ~ii:ren erhitzt, dann gekühlt und in "eiskaltes Wasser gegeben. Nach dem Extrahieren mit Äther, Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4-Methylphenylthio-(4'-methylphenyl)-methan vom Fp. 68 bis 69⁰C.

Beispiel 44

Wach dem in Beispiel 4^ angegebenen Verfahren wird die Verbindung 4-Methylphenylthio-phenyl-methan vom Fp. 67°C hergestellt.

Beispiele 45 bis 50

Die nachstehenden Verbindungen werden nach den in den Beispielen IA ader IB oder 4o angegebenen-Verfahren hergestellt:

509809/1226

BAD .ORIGINAL

Beispiel, Nr.	Verbindung	Rl	R2 Fp ./Kp. 0C	Herstel- lungs- verfah-
45	4-Äthylphenoxy-phenyl- methan	C2H5	H f58-146/ 0,5 Torr	IA
46	2,4-Dimethylphenoxy- phenyl-methan	CH3	Kp. 2-CH, 140-142/ ; 0,6 Torr	40
47	3,4-Dimethylphenoxy- phenyl-methan	CH3	3-CH3 Pp. 35	IA
48	4-A c e tylphenoxy- phenyl-methan	COCH3	H Pp. 94	IB
49	(2-Methoxy-4-formyl- phenoxy)-pheny1-raethan	CHO	2-OCH3 Fp. 64	IA
50	(2-Methoxy-4-acetyl- phenoxy)-pheny1-methan	COCH3	2-OCH3 Fp. 90	40

Beispiel 51 bis 55

^C02^C ₂ ^H5

O CH

509809/1226

Beispiel, Verbindung R1.	Fp./Kp.	C	Kp.	Herstel	*	IA
Nr.	ο	0,1 Torr	lungsver
		fahren
51 4-Äthoxycarbonylmethyl- 2-F	Kp. ΐβθ-163/	IA	IA
phenoxy-(2'-fluorphenyl)-	0,3 Torr
methan
52 4-Äthoxycarbonylmethyl- 3-F	Fp. 54-55	IA	IA
phenoxy-(3'-fluorphenyl)-
methan	Kd
53 4-Äthoxycarbonylmethyl- 4-F	185-I87/
phenoxy-(4'-fluorphenyl)-	0,07 Torr
methan
54 4-Äthoxycarbonylr.ethyl- 2-OCH-,	Fp. 37-38
phenoxy-(2'-methoxyphenyl)- ^
methan
55 4'-Äthoxycarbonylmethyl- 2UCH,
phenoxy-(4'-methylphenyl)- -*
methan

Beispiel 56 -.

Zu einer Lösung von 8,88 g Thallium-trinitrat-trihydrat in 4o ml Methanol, das 8 ml 70prozentige Perchlorsäure enthält, werden auf einmal 5,12 g (2-Methoxy-4-acetylphenoxy)-phenyl-methan (siehe. Beispiel 50) gegeben . Das Reaktionsgemisch wird 2 Stünden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das ausgefallene anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat mit V/asser verdünnt. Nach dem Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Chloroform und nach an-schließendem Trocknen über wasserfreiem !"agnesiumsulfat und Hydrieren wird die organische Lösung durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid laufen gelassen, llach dem Eindampfen des Eluats erhält man das Rohprodukt, das durch Destillieren unter vermindertem Druck gereinigt wird, !'an erhält 2-Kethoxy-4-methoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan vom Fp. 48 bis 50°C und Kp. 200 bis 210°C/2 Torr.

5 09 809/1226

Beispiel 57

138 g (l Mol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 1 Liter 95prozentigem .Äthanol gelöst und mit 500 ml einer 2-n Natriumhydroxidlösung versetzt. Zu dieser Lösung werden 346 ml (3 Mol) Benzylchlorid gegeben". Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Dann werden während einer Zeit von 2 Stunden 1 Liter einer 5-n Natriumhydroxidlösung zugetropft und dann das Gemisch eine weitere Stunde unter Rühren erhitzt. Die Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann mit 2 Litern Wasser versetzt. Die warme wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aus SOprozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Carboxyp::^noxy-phenyl-methan vom Pp. l88°C.

Beispiele 58 bis 60

R-

Beispiel, Nr.	Verbindung R,# R4	Fp. in	0C Herstel lungsver fahren
58	4-Äthoxycarbonylphen- V^S oxy- (1' -naphthy 1) -me than \s	67-69	IA
59	4-Ätxhoxycarbonylphen- H,4-J oxy-(4'-jodpheny1)-methan	79	IA
60	4-Äthoxycarbonylphen- H,4-CgHt oxy-(4'-biphenyls-methan -	- 132	IA

505809/1226

Beispiel 6l

12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml Wasser gelöst, an-, schließend werden 11,6 g (0,05 Mol) Silberoxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf 50⁰C erwärmt und dann auf einmal mit 12,1g (0,05 Mol) ^-Methoxy-^-benzyloxy-benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf 60°C erwärmt, anschließend l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und angesäuert. Man erhält 2-:\ethoxy-4-carboxyphenoxy-phenyl-m'ethan vom Fp. 172 bis 173°C.

Beispiele 62 bis 73

Die nachstehenden Verbindungen werden nach der-Standardkondensation des Verfahrens nach Beispiel IA von 4-Hydroxybenzoesäureäthylester mit ω-Phenoxyäthyl-brorr.iden in Natriuniäthoxid/Äthanol hergestellt. Die dazu erforderlichen Zwischenprodukte L>-Phenoxyäthylbromide werden aus w-Dibromäthanen und den entsprechenden Phenolen in unter Rückfluß siedender Natriumhydroxidlösung hergestellt. ( E.W. Littmann und CS. Marvel "j.Amer.Chem.Soc." 52 (1930), Seite 287):

^CO2^C2^H5

O.(CH₂)_XO

509809/1226

Beispiel, Nr.	Verbindung	X	R4	Fp., °C
62	4-A" thoxy carbony lphenoxy-(4f-chlor- phenoxy)-me than	1	Cl	58
63	l-(4-Ä*thoxycarbonylphenoxy)-2- (41-chlorphenoxy)-äthan	2	Cl	72-74
64	n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy-3- (4'-chlorphenoxy)-propan	3	Cl	52-53
65	n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-4- (4'-chlorphenoxy)-butan	4	Cl	75-76
66	n-l-(4-Kthoxycarbonylphenoxy)-5- (4' -chlorphenoxy)-pentan	5	Cl	86.
61	n-l-(4-A'thoxycarbonylphenoxy)-4- (4'-me thylphenoxy)-butan	4	CH,	89-90
68	n-1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-5- (4'-methylphenoxy)-pentan	5	CH,	82-84
69	n-1-(4-A* thoxycarbonylphenoxy)-6- (4'-methylphenoxy)-hexan	6	CH,	117
70	l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-2- phenoxy-äthan	2	H	79
71	n-1-(4-Kthoxycarbonylphenoxy)-4- phenoxy-butan	4	H	54
72	n-1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-5- phenoxy-pentan	5	H	• 60
73	n-l-(4-A'thoxycarbonylphenoxy)-6- phenoxy-hexan	6	H	68-69

Beispiel 74

Die Verbindung l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-2-phenylthio-äthan wird nach dem Kondensationsverfahren des Beispiels IA hergestellt. Das erforderliche Zwischenprodukt 2-Bromäthylphenyl-sulfid v;ird durch Kondensieren von 1,2-Bromäthan und Thiophenol in Natriumhydroxidlösung in analoger Weise wie bei den Verbindungen der Beispiele 62 bis 73 hergestellt, doch ein Verfahren mit besseren Aus-

509809/1226

- 57 -

beuten verläuft nach folgendem Schema:

C₆H₅SH + Cl(CH₂)₂0H

Na OC₅ C₆H₅(CH₂)₂0H

SOC1₂/C₆H₆

C₆H₅S (CH₂)₂C1

Die Kondensation mit 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester ergibt l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-2-phenylthio-äthan vom Fp. 50 bis 51⁰C. ' ■■■■■"

Beispiele 75 bis

Nach dem Verfahren des Beispiels IA werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

509809/1226

Beispiel, Nr.	Verbindung	Rl	H,4-P	Fp. in "C
75	4-Cyanophenoxy-(4'-fluor- pheny1)-me than	CN	3,4-di-Cl	118-119
76	4-Cyanophenoxy-(3'»4-di- chlorphenyl)-methan	CN	H,4-CH^	114
77	4-Cyanophenoxy-(4'-methy1- phenyl)-methan . ■	CN ·	H,4-P	113-114
78	4-Formylphenoxy-(4'-fluor- pheny1)-me than	CHO	98

Beispiel 79

11,12 g (0,04 Mol) 4-Cyanophenoxy-(3,4-dichlorphenyl)-methan werden in 100 ml Äthanol gelöst. Dann werden 100 ml 10-n Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das C-errisch gekühlt und filtriert. Das Natriumsalz der danach erhaltenen Säure wird 6 Stunden rr.it 100 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und aus einem Gemisch von 5 TeiLen Essigsäure und 1 Teil Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Carboxyphenoxy-(3',4'-dichlorphenyl)-methan vom Pp. 222 bis 22j5°C.

Beispiel 80

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 79 wird 4-Carboxyphenoxy-(V-methylphenyl)-methan vom Fp. 219°C hergestellt.

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Beispiele 8l bis 82

Die nachstehenden beiden Verbindungen werden nach dem in Beispiel IA beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Zwischenprodukte p-(Äthoxycarbonylalkylen)-phenole werden nach dem Verfahren von Papa und Kitarbeitern in "j.Amer.Chem.Soc." 69 (19^7), Seite 3Ol8, hergestellt. ■ -.-.."

0. CH

Beispiel, . Nr.	Verbindung	q	a	analytisch .rein
81	h-'A thoxy carbony lpen ty len- phenoxy-phenyl-rr.ethan		durch
			SäulenChromato graphie
82	4-Äthoxycarbonyloctylen- phenoxy-phenyl-rr.ethan

Beispiel 83

2,58 g (0,03 Hol) Cyclopentanol werden in 50 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 6,76 g (0,03 Mol) 4-Benzyloxy-benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden er- ' hitzt. Das erhaltene Gemisch versetzt man mit Eiswas'ser, extra- [ hiert rr.it Äther, wäscht die organische Schicht zweimal mit je | 100 ml 2-n Salzsäure, zweimal mit 100 ml gesättiger Natriumbicarbonatlö'sung und einmal mit 100 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Ester wird durch Eluieren mit

5098097 12 26

Toluol an einer Säule von Siliciumdioxid gereinigt.

Beispiel 84

10 g 4-Hydroxybenzoesäure werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird l8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen und zweimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser, trocknet den Extrakt und dampft ihn ein. Man erhält 4-Hydroxybenzoesäure-methylester.

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels IA wird der phenolische Ester benzyliert. Man erhält 4-Methoxycarbonylphenoxy-phenylm'ethan vom Pp. 99°C.

Beispiele 85 bis 89

Die folgenden Verbindungen werden nach den in den Beispielen 83 oder 84 beschriebenen Verfahren hergestellt:

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Beispiel, Nr.	Verbindung	Rl	Fp. 0C	Ver fahren nach Bei spiel
85	4-n-Butoxycarbonylphenoxy- phenyl-methan	CO2C J+H9.. (n)		83
86	4-Benzyloxycarbonylphenoxy- phenyl-methan	CO2CH2C6H5	*	83
87	4- (Äthoxyäth'oxy carbonyl )- phenoxy-phenyl-methan	CO2(CH2 )20C2H5		84
88	4-Isopropoxycarbonylphen- oxy-phenyl-methan	C02CH(CH3)2	62-63	83
89	4-(2-Dirnethyiaiiunoäthoxy- CO c arbony1)-phenoxy-pheny1- methan	2(CH2)2N(CH3)	2 *	83

) analytisch rein durch Säulenchromatographie

Beispiele 90 bis 95

Nach dem in Beispiel IA angegebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CO₂Et

(CH₂)q

0. CH

509809/122 6

Beispiel, Nr.	Verbindung	q	H,2-F	Kp., °C
9.0	4-(2-Äthoxycarbonyläthyl)- phenoxy-(2'-fluorphenyl)- methan .	2	H,3-F	Öl +
91	4-(2-Äthoxycarbonyläthyl)- phenoxy-(3 -fluorphenyl)- methan	2	H,4-F	öl" *
92	4-(2-Äthoxycarbonyläthyl)- phenoxy-(4'-fluorphenyl)- methan	2	2-0CH^, 3-OCH·,	Öl *
93	4- (Äthoxycarbony lrne thy 1) - phenoxy-(2*,3'-dimethoxyphe- nyl)-methan	1	2-OCH-,, 3-OCH3 ·	224-225/ 1,5 Torr
9*	4-(2-Äthoxycarbonyläthyl)- phenoxy-(2',3'-dimethoxyphe- nyl)-methan	2	-■H,H	232-23V 1,5 Torr
95	4-(3-Äthoxycarbonyl-(n)-pro- py 1) -phenoxy-phenyl-rr.e than	3	Öl +

*) durch Chromatographie gereinigte Verbindung; die Angaben des Spektrums stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 96

4-(4-Äthoxycarbonyl-(n)-butylcarbonyl)-phenoxy-(4'-methylpheny1)-methan

CO(CH₂)^CO₂Et

O. CH,

CH.

509809/1226

NACHGEREICHT

Zu einer gerührten Lösung von 8,7 g (0,05 Mol·) Phenoxy-(4-methylphenyl)-methan in kO ml Tetrachloräthan werden bei -5°C bis 0 C 8,0 g (0,06 Mol) Aluminiumchlorid, anteilsweise zugegeben. Dann werden .zu diesem Gemisch 9,6 g (0,05 Mol) Äthyl-adipoyl-chlorid unter Rühren in einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur Ö°C nicht übersteigt. Das Rühren wird weitere J> Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 0°C gehalten wird. Dann läßt man die Temperatur des .Reaktionsgemisches über Nacht auf Raumtemperatur ansteigen und entfernt das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Die Extraktion des wässrigen Rückstandes mit Äther ergibt nach dem Trocknen des Extrakts über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels 15,66 g Rohprodukt, das durch Destillieren (Kp. 228 bis 245°C bei 2 Torr) und durch Säulenchromatographie gereinigt wird.

B e i s ρ i e 1 97

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 96 wird 4-(7-Methoxycarbonyl-n-heptyl-carbonyl)-phenoxy-(4'-methylphenyl)-methan als durch Chromatographie gereinigtes öl erhalten, dessen Spektralwerte mit der angenommenen Struktur übereinstimmen.

Beispiele 98 bis IO6

In gleicher Weise wie in Beispiel l(A) angegeben werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt:

CH₂-O

509809/12 26

Beispiel, Mr.	Verbindung 6	Ry R4 Fp	., °c
98	4-Äthoxycarbonyl-(4f-methyI- phenoxy)-me than	H,4-CH3	58
99	4-Äthoxycarbonylphenyl-(4'-chlor- phenoxy)-me than	H,4-C1	66-67
100	4-Äthoxycarbonylphenyl-(4'-brom- phenoxy)-me than	H,4-Br	79
101	4-Äthoxycarbonylphenyl-(4'-cyano- phenoxy)-me than	H,4-CN	97'
102	4-Äthoxycarbonylphenyl-(3', 4'-di me thylphenoxy)-methan	3-CH^,4-CH3	60
103	4-Äthoxycarbonylphenyl-(2'-ν α ime thy lphenoxy) -methan	2-CH-v4-CH,	49
104	4-Äthoxycarbonylphenyl-(4'-meth- oxy-phenoxy)-me than	H,4-0CH3	68
105	4-Äthoxycarbonylphenyl-(4f-fluor- phenoxy)-methan	H,4-F	55
106	(4-Äthoxycarbonylphenyl)-phenoxy- methan	H, H	57-58

Beispiel 107

Ein Gemisch von 10,45 g (0,05 Mol) 4-Cyanophenoxy-phenyl-methan, 20 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid, 20 ml 6-n Natronlauge und 30 ml Äthanol wird 3 Stunden auf 40 bis 50°C erwärmt, dann gekühlt und neutralisiert. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-Aminocarbonylphenoxy-phenyl-methan vom Fp. 186 bis 187⁰C.

Beispiel 108

Ein Gemisch von 3,6 g (0,036 Mol) Cyclohexylamin und 9,04 g (0,037 Mol) 4-Chlorcarbonylphenoxy-phenyl-methan in Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.und danach in Wasser gegossen. Nach dem

509 8 0 9/1226

Extrahieren mit Dichlormethan wird die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 4-(N-Cyclohexylaminocarbonyl-phenoxy)-phenylmethan vom Fp. 183 bis-184⁰C.

Beispiele 109 bis 111

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel I08 xverden die nach- . stehenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel, Nr.	Verbindung Rb, R0	Fp., °C
109	4-(N-Laurylaminocarbony1)- H,-(CH2)~ JC phenoxy-phenyl-methan	H, 114-115
110	4- (N-Cetylaminocarbonyl) - H, - ("CHp)-. j-C phenoxy-phenyl-methan	H^ 120
111	4-(N,N-Diäthylaminocarbo- CpH1-, C2Hf- nyl)-phenoxy-phenyl-methan D ■*	63-64 ■

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Beispiel 112

Zu einer Lösung von 6,3 S 4-A'thoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan in 20 ml Äthanol werden 70 ml 10-n Natronlauge zugegeben. Das G_emi.sch wird 18 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Natriumsalz des 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methans abfiltriert und getrocknet, Fp. über 34o°C.

Beispiel 113

Ein Gemisch von 5j7 g (0,025 Mol) 4-Carboxyphenoxy-phenyl-me.than und 1,4 g (0,025 Mol) Kaliumhydroxid in 40 ml V/asser wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Kaliurnsalz des 4-Carboxypher.oxy-phenyl-methans abfiltriert und getrocknet, Fp. über 34o°C.

Beispiel ll4

Nach dem in Beispiel 113 angegebenen Verfahren wird das Calciumsalz des 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methans vom Fp. über j54o°C hergestellt.

Beispiel 115

l4,j5 g (0,05 Mol) 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(2'-methoxyphenyl)-methan in 100 ml 10-n Natriumhydroxidlösung werden 18 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, filtriert und das erhaltene Natriumsalz durch jjstündiges Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von 6-n Salzsäure in die freie Säure überführt. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 4-Carboxyphenoxy-(2'-methoxy phenyl).-methan vom Fp. l8l bis l82°C.

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Beispiel 116-

Nach dem Verfahren des Beispiels 115 wird 4-Carboxy-phenoxy-(4'-fluorphenyl)-methan hergestellt.

Beispiele 117 bis 119

Nach dem Verfahren des Beispiels IA werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

	T 0, CH2 , f ~λ	Rl	Fp, °C
	Verbindung	CN CH2OH	96 84-85
Beispiel, Nr.	4-Cyanophenoxy-phenyl-methan 4-HydroxymethyIphenoxy-phenyl- methan	CO2C6H5	136-137
117 118	4-Phenoxycarbonylphenoxy- phenyl-methan
119

Beispiel 120

Zu einer Lösung von 13,2 g (0,1 Mol) Glycerin-2»3-acetonid in 100 ml Pyridin werden 24,6 g (0,1 Mol) 4-Ch.lorcarbonylphenoxyphenyl-methan zugegeben. Das Gemisch wird l8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird gut mit verdünnter Salzsäure und dann mit V/asser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesium-

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sulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels sowie nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol erhält man 15*50 g des 2,3-Acetonids des Glycerylcarbonylphenoxy-phenyl-methans vom Fp. 88°C.

Beispiele 121 bis 131

Diese Beispiele veranschaulichen andere Verfahren zur Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.

Beispiel 121

Herstellung von k-Äthoxycarbonylphenoxy.-phenyl-rr.ethan aus 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester und einem Benzylhalogenld in Gegenwart einer organischen Base

Eine Lösung von 8,3 g (0,05 Mol) 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester und 6,3 g (0,05 Mol) Benzylchlorid in 50 ml Pyridin wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach üblichen Reinigungsverfahren erhält man die gewünschte Verbindung, die mittels Gas-Flüssigctiromatographie unter Verwendung einer 3prozentigen OV-17-Säule bei 22O⁰C identifiziert worden ist.

Beispiel 122

Herstellung von 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan unter Verwendung einer metallorganischen Verbindung des 4-Benzyloxybenzols

Zu einer Lösung von iMethylmagnesiumjodid, das aus 0,72 g (0,03 Mol) Magnesium und 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in 20 ml Äther nach üblichem Verfahren hergestellt worden ist, wird unter Rühren 4-Brom-phenylbenzyläther in 20 ml Äther zugetropft und dann bis

zur Beendigung der Reaktion gerührt (1 Stunde). Dann werden 3,24 g (0,03 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml wasserfreiem Äther zum

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Reaktionsgemisch gegeben, das dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches läßt man es 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet es dann durch Zugabe von 4o ml Wasser und 20 ml verdünnter Salzsäure auf. Nach dem Abtrennen der Ätherschicht und anschließendem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat erhält man 4-Äthoxycarbonylphenoxyphenyl-methan vom Fp. 45 C

Beispiel 123

Herstellung von 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan über die Grignard-Verbindung

Die Grignard-Verbindung des 4-Bromphenoxy-phenyl-methans, die wie im vorigen Beispiel angegeben hergestellt worden ist, wird auf trockenes festes Kohlendioxid gegossen. Dann läßt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und erhält nach dem Ansäuern''4-C arboxyphenoxy-phenyl-me than.

Beispiel 124 Veresterung des 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methans

(a) 20 g 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan in 250 ml Äthanol, das 2,5 ml konzentrierte Schwefelsäure eithält, werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach gründlichem Waschen mit V/asser und Natriumbicarbonatlösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat sowie anschließendem Entfernen.· des Lösungsmittels erhält man nach dem Umkristallisieren aus Petroläther das gereinigte Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan vom

Fp. 45⁰C.

509809/1226 -

(b) 20 g 4-Carboxyphenoxy-phenyl-rnethan werden unter lstündigem Erhitzen unter Rückfluß mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt. Nach dem Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids erhält man 4-Chlorcarbonylphenoxy-phenyl-methan.

Ein Gemisch aus 12,5 g (0,05 Mol) 4-Chlorcarbonylphenoxy-phenylmethan, 3,6 g (0,6 Mol) Propan-2-ol, 5 g Pyridin und 50 ml Xylol wird l8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedarr.pft. Man erhält 4-Isopropoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan vom Pp. 62 bis 63°C.

Beispiel 125

4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan aus 4-Methoxycarbony1-phenoxy-pheny1-methan

Zu einer Lösung von 0,1g Natrium in 100 ml Äthanol werden 2 g 4-Methoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther wird die ätherische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan vom Pp. 45°C.

Beispiel 126

Herstellung von 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan aus Benzylalkohol und 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester

509809/1226

2439*58

2,70 g (0,025 Mol) Benzylalcohol werden zu einer Lösung von 4,15 S (0,025 Mol) 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester in wasserfreiem Äther gegeben. Anschließend werden vorsichtig 2,5 S Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und die ätherische Schicht entfernt. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und nach Reinigen durch Chromatographieren erhält man 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenylmethan vom Fp. ^5 C. " .

B e i s ρ i e 1 127

Umsetzung von 4-Dlazobenzoesäure-äthylester mit Benzylalkohol 8,25 g 4-Aminobenzoesäure-äthylester in einem Gemisch von 12,5 ml konzentrierter Salzsäure und 12,5 ml Wasser wird durch Zugabe von 3,45 g Natriumnitrit bei O⁰C diazotiert. Die Lösung der Diazo-Verbindung wird bei 35⁰C unter Rühren mit 20 g Benzylalkohol versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch y Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch gekühlt und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherschicht isoliert man 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan vom Fp. 45°C.

B e i s ρ i e 1 128

Umsetzung von 4-Hydroxybenzoesäure-äthy !ester und Dimethyl-

forrarriid-dibenz'^rl acetal

• j».

>3 C (0,0"4 Hol) 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester und 20 g (0,074 r.ol) Dirnethylformamid-dibenzylacetal wird 2 Stunden unter Rückfluß in 500 ml Äthylendichlorid erhitzt.

509809/1226 -

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 37,04 g Rohprodukt, das nach einer chromatographischen Reinigung 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan vom Fp. 45°C liefert.

Bei s„p i e 1 129

Hers teilung von 4-Äthoxycarbony!phenoxy-(4'-fluorphenyl)-me than durch Hydrolyse des Iminoäthers

Eine Lösung von 2,25 g (0,1 Mol) 4-Cyanophenoxy-(4'-fluorphenyl)-methan in 20 ml wasserfreiem Äther wird mit 0,46 g (0,1 Mol) Äthanol in einem Eisbad gekühlt, dann mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und schließlich 24 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Fp. 210⁰C (Umlagerung bei 135⁰C).

Ij54 g diese's Iminoäthers werden in 30 ml V/asser gelöst, mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches und Extrahieren tr.it Äther erhält man 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4' -fluorphenyl)-rr.ethan vom Fp. 60 bis 62°C.

Beispiel 130

(a) Oxidation von 4-Hydroxymethylphenoxy-phenyl-methan zu

4-Formylphenoxy-phenyl-methan

Ein Gemisch von 1,07 g (0,005 Mol) 4-Hydroxymethylphenoxy-phenylmethan und 0,44 g (0,005 Mol) aktiviertes Mangandioxid in 20 ni ■wasserfreiem Aceton wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter v;asserfreiem Stickstoff verrührt. Nach dem Abfiltrieren anorganischer Salze erhält man 4-Formylphenoxy-phenyl-methan, das durch

509809/122 6 —

,- -2 Il · ι I I

Dünnschichtchromatographie identifiziert worden ist.

(b) Oxidation von 4-Acetylphenoxy-phenyl-methan zu 4-Carboxyphenoxy-pheny!-methan

0*30 g 4-Acetylphenoxy-phenyl-methan in 20 ml Dioxan werden mit

1 ml Wasser und danach mit 2 ml 2-n Natronlauge versetzt. Dann erfolgt die tropfenweise Zugabe von 35 ml einer Lösung, die aus 20 g Kaliumiodid und 10 g Jod in 100 ml Wasser hergestellt worden war. Das Gemisch wird angesäuert, mit Natriumdithionit entfernt und dann filtriert. Die abfiltrierte Substanz wird mit Dichlormethan gewaschen und als 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan vom Fp. ΐδ7 bis l88°C identifiziert.

(c) Hydrolyse des 4-Aminocarbonylphenoxy-phenyl-methans zu 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methän

Ein Gemisch von 10 g 4-Aminocarbonylphenoxy-phenyl-methän in ■ 100 ml Äthanol und 100 ml 10-n Natronlauge wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Natriumsarz abfiltriert, das mit wenig V/asser gewaschen und dann durch östündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 100 ml konzentrierter Salzsäure in 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan überführt. Nach dem Verdünnen des abgekühlten Gemisches und Extrahieren mit Äther erhält man 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan vom Pp. 188 C.

(d) Oxidation von 4-Methylphenoxy-phenyl-methan zu· 4-Carboxy- ^: phenoxy-phony!-methan

2 g 4-Methylphenoxy-phenyl-methan werden in 20 ml· einer 50prozentigen wässrigen Natriumbichromatlösung suspendiert. Zur Suspen-

509809/122 6

sion werden 10 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren zu^e-

tropft . Das Gemisch wird über Macht bei Raumtemperatur gerührt und· dann 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemisches und Verdünnen mit Wasser wird mittels Äther 4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan vom Fp. l88°C isoliert.

Beispiel 13 1

Herstellung von 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan aus 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester und dem Tosylat des Benzylalkohols

Zu einer Lösung von O,2j5 g Natrium in 25 ml Äthanol werden 2,62 g ■ des p-Toluolsulfonats des Benzylalkohol in 25 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Nach dem Extrahieren mit Äther erhält man 4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-nethan vom Pp. 45°C

Biologische Daten

Die erniedrigenden Wirkungen von einigen Verbindungen vorliegender Erfindung auf den Cholesterinspiegel und/oder Triglycerinspiegel· und/oder Blutzuckerspiegel werden in dem nachstehenden Versuch gezeigt:

(a) Ergebnisse bezüglich der Senkung des Fettstoffgehaltes · im Blut

Gruppen von 8 männlichen Albino-Ratten (C.F.Y.-Stamm), die jeweils etwa 150 g wiegen, wird eine pulverförmige, 1.-.-, Ez.r>z~l erhältliche Diätfütterung (t>xoid') verabreicht, der die betreffenden Verbindungen in einer Höhe von 0,25 Prozent zuge-

509809/1226

mischt waren. Dieses Diätfutter wurde 7 Tage lang verfüttert« Dann wurden die Ratten getötet. Im Serum wurde der Gesamtgehalt an Cholesterin und Triglyceriden mittels des "Technicon Autoanalyser" gemessen.

In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse aufgeführt, die in Prozent die Erniedrigung des .Cholesterins bzw. Triglycerids im Vergleich zu den Kontrollgruppen zeigen.

(b) Ergebnisse hinsichtlich der blutzuckersenkenden Wirkung (bei alloxanisierten Mausen)

Gruppen von ]8 Mausen werden intravenös eine Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht Alloxan injiziert. 5 bis 7 Tage da- · nach werden Gruppen von β Mäusen je jjOO mg der betreffenden Verbindung je kg Körpergewicht verabreicht (die restlichen 12 Tiere werden als Kontrollgruppe betrachtet). Nach 2'bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung wird bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäusen aus der Schwanzvene Blut entnommen. In diesem Blut wird der Glucosegehalt unter Verwendung der Glucose-Oxidase-Peroxidase mittels des "Technicon Autoanalyser" gemessen.

Die Ergebnisse werden als Blutzuckererniedrigung gegenüber der Kontrollgruppe ausgedrückt und sind in der nachstehenden Tabelle I nach der folgenden Staffelung angegeben:

0 = 0-10 Prozent Erniedrigung _-

1 = 10 - 20 Prozent Erniedrigung■'"

2 = 20 - 50 Prozent Erniedrigung

3 = 30 - 4o Prozent Erniedrigung k -C^-i+o Prozent Erniedrigung

509809/1 226

Tabelle 1
deutlich verschieden von der Kontrolle

Verbindung % Änderung gegenüber der Kontrolle Blutzucker-

von beim Erniedri-

Beispiel (a) Serum- (b) Serum- gung (Werte

Nr. Cholesterin- Triglycerid- der Staffe-

gehalt gehalt lung)

1 12 53 3

2 26 43 3

3 19 ο ο

4 25 55

5 O ο

⁶ 30 48 O

7 Il ο 1

⁸ O 58 ο

9 O 58 1

10 18 54 3

11 19 47 O

¹² -13 47 O

13 O 53

¹⁴ 20 21 O

¹⁵ 12 O O

16 18 84

17 28 91

¹⁸ 15 45

!9 19 O 3

²⁰ 15 O

²¹ 13 O

²² O 67

23 O 37

24 -U _₅₇,

509 8 0 9/1226

Il t. * -I

Fortsetzung Tabelle 1 2439458

* deutlich verschieden von der Kontrolle

Verbindung

von

Beispiel Hr.

25 26 27 28 29 3C 31 32 33 34 35 36 37 38 39 4o 4l

% Änderung gegenüber der Kontrolle Blutzuckerbeim ■ Erniedri-

(a) Serum- (b) Serum- gung (Kerte Cholesterin- Triglycerid- der Staffegehalt gehalt lung)

- 9	509809/1226	-64*
- 9	-64*
-25*	-34*
-19	-42*
- 7	-28
-29*	-52*
-19*	-6C*
-13*	-42*
-IO	-32*
- 7	-55*
-18	-42*
- 1	-33*
-38*	-74*
-21*	-67*
O	-64
+ 9	-28*
O	-13
O	-IO
-18*	-35*
- 7	-35*
-17*	-57*
-34*	-49*
- 3	-62
+ 9	-46

- 58 -Fortsetzung Tabelle 1

# deutlich verschieden von der Kontrolle

Verbindung	fo Änderung	gegenüber	der	Kontrolle	Blutzucker-
. von		beim		-	Erniedri
Beispiel	(a) Serum-		(b)	Serum-	gung (Vierte
■ Nr. -	Chalesterin-		Triglyceric-	der Staffe
	gehalt		gehalt	lung·)

-23*	. -18
+ 5	-51*
-29*	-64*
-37*	-71
-29*	-71
-24*	-57*
-45*	-68*
-30*	-45*
-23*	-65*
- 4	-68*
-18*	-6Ö*
O	-28*
-13	-50*
-16*	-6l*
-30*	-52*
-30*	-64*
-25*	-53*
-17*	-29
-15*	-12
- 4	+ 14
-17*	-67
-13	-66
-22*	-58
- 8	-46*
509809/1226

* deutlich verschieden von der Kontrolle - .

^enüber der Kontrolle Blutzucker-

beim Erniedri-

(b) Serum- gung (Werte

Ln- Trigiycerid- der Staffe-

verbindung von" Beispiel . Nr.	Jb Änderung | (a) Serum- Cholestf gehalt
74	-i4*
75	-17*
76	-19*
77	-19*
78	-15
79	- 9
8o	-10
8i	-38*
82	- 9
83	-14
84	-19*
85	-10
86	-21
87	-17
88	-10*
98	-20*
99	-13*
100	- 6
101	-12
102	+ 3
103	0
104	0
105	-14

gehalt

lung)

-55* + 1 - 6 -58* -59* -2O -57* -83· r43 -29* -51* -47* -50 -•51* -40* -42* +79* -16 -21* + 110 O

-57* -50*

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- 6ο :- " ■: ■

* deutlich verschieden von der Kontrolle

Verbindung # Änderung gegenüber der Kontrolle Blutzucker-

von beim Erniedri-Beispiel (a) Serum- (b) Serum- gung (Werte Nr. Cholesterin- Triglycerid- der Staffegehalt gehalt lung)

106 -25* -38*

107 - 1 -63*

108 - 5 -18

109 + 1 -n

110 +11 -43*

113 -20* -57*

115 -29* +71·

117 + 7 -31*

118 - 3 -45*

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Claims (1)

1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem pharmakologisch unbedenklichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel und mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel II

in der ' .

FL die Carboxylgruppe oder ein im lebenden Körper in diese überführbarer Rest ist,

Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet,

R^, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest ist, R^ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom , die Nitro-, Phenyl- oder veresterte Carboxylgruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest steht, wobei R., und Rj, zusammen den Rest eines Benzolringes bilden können,

T₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ~ ■ X einen gerad- oder verzv;eigtkettigen niederen Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio- oder Alkylencarbonylrest bedeutet, q den Wert 0 hat oder eine Zahl von- 1 bis 12 bedeutet und einer

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der Werte von m und η 0 ist, während der andere l ist.

2.' . Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen öehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel III

X -

in der X einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen bedeutet,

R. die Carboxylgruppe oder ein im lebenden Körper in diese überführbarer Rest ist,

Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest ist, Rh für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, ,Alkoxy- oder Halogenalkylrest steht, 1 den Wert 0 oder 1 hat und einer der Werte von rr, und η 0 ist, während der andere 1 ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

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(IV) R-

O - (CH_a)_p.

in der R-, R„, R.,, R₁, und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat. .

4. Arzneimittel nach Anspruch 3* gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der ρ den Wert 1 hat und Rp ein Wasserstoffatom ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der q den Wert 0 hat und R- die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist.

6. Arzneimitte1 nach Anspruch 5» gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der R, ein Wasserstoffatom ist und R₁. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der nachstehenden Verbindungen:
4-Äthoxycarbonylphenoxy-phenyl-methan,
4-Ä'thoxycarbor.ylphenoxy-(4' -f luorphenyl)-methan,
4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-bromphenyl)-methan,
4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-methylphenyl)-methan oder

4-Carboxyphenoxy-phenyl-methan.

8. Arzneimittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der q eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet und R₁ die Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist.

9. . Arzneimittel nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der FU ein Wasserstoffatom und R ein niederer Alkoxyrest ist.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(A"thoxycarbonylrr,ethyl)-phenoxy-(2' -methoxyphenyl)-methan der Formel

^CHa^c02^c2^K5

11. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel V

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(CH₀)

in der FL, R , R,, R₂^ und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, χ eine Zahl von 1 bis,6 ist und Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet. "

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der q den Wert 0 hat, R₁ die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist, Rp ein Wasserstoffatom bedeutet und Y für ein Sauerstoffatom ■ steht.

IJ. Arzneimittel nach den Ansprüchen 11 oder 12, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung, in der χ die Zahl 6 bedeutet.

l4. Arzneimittel nach Anspruch IjJ* gekennzeichnet durch einen Gehalt an n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-6-(^'-chiorphenoxy)-

hexan der Formel CO C H

2 2 5

I₆-O < λ ei

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15· Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einer, Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R.

(VI)

in der R., FU und FU die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und ρ die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.

l6. Arzneimittel nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-Methylphenylthio-(4'-methylphenyl)-methan der Formel

- CH,

17· Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der R^ die Carboxylgruppe, deren .Salz, Ester, Amid oder Hydrazid, ein Alkylrest, ein durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierter Alkylrest, die Nitril- oder Aldehydgruppe oder ein Acylrest oder ein Carbonyl-substituierter Acylrest ist.

l8. Eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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(H)

in der

R- die Carboxylgruppe oder ein im lebenden Körper in diese überführbarer Rest ist,

Rp ein V.'asserstoffaton. oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet,

R, ein V/asserstoff- oder Halogenatom, die Kitrogruppe oder ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest ist, R^ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Phenyl- oder veresterte Carboxylgruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, oder Halogenalkylrest steht, wobei R^ und R₁, zusammen den Rest eines Benzolrings bilden können,
Z ein Sauerstoff - oder Schwefelatom ist, X einen gerad- oder verzweigtketfcigen niederen Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio- oder Alkylencarbonylrest bedeutet, q den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet und einer der Werte von m und η 0 ist, während der andere 1 ist,· mit der Maßgabe, wenn η und q 0 sind, Z ein Sauerstoffatom ist, X die Methylengruppe bedeutet, R die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, daß dann dann R₂^ kein Wasserstoff- oder Chloratom und keine Nitro- oder 2- oder J5-Kethylgruppe ist.

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-6S-

19· Verbindung nach Anspruch l8 der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der R , R₂, R_, R^ und q die in Anspruch l8 angegebenen Bedeutungen besitzen und s eine Zahl von 2 bis β ist.

20. Verbindung nach Anspruch l8 der allgemeinen Formel V

0—

in der R₁, Rp, R,, R₂, und q die in Anspruch l8 angegebenen Bedeutungen besitzen, χ eine Zahl von 1 bis 6 ist und Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 20, in der q den Wert 0 hat, R₁ die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist, Rp ein Wasserstoffatom bedeutet und Y für ein Sauerstoffatom steht,

22. Verbindung nach den Ansprüchen 20 oder 21, bei denen X den Wert 6 hat.

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27). n-l-(4-Ätfroxycarbonylpher oxy)-6-(V-chlorphenoxy)-hoxan der Formel

°₂ ^C2^H5

24. Verbindung nach Anspruch l8 der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R., R₂, R-, und R₂, die in Anspruch l8 angegebenen Bedeutungen besitzen und y eine Zahl von 1 bis 12 ist.

25. Verbindung nach Anspruch 24, in der R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₁ die Methyl-, Hydroxymethyl- oder die Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester, Amid oder Hydrazid ist.

26. Verbindung nach Anspruch 25, in der R-, ein Wasserstoffatom und Rj, ein niederer Alkoxyrest ist.

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27· 4-(Äthoxycarbor.ylrnethyl)-phenoxy-(2' -ir.ethoxyphenyl)-methan der Formel

^CH2^CO2^C2^H5

28. Verbindung nach Anspruch l8 der allgemeinen Formel IX

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist ,und R^f ein Fluor-, Brom- oder Jodatom oder die 4-Methylgruppe bedeutet.

29. Die Verbindungen

4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4'-fluorphenyl)-methan, 4-Äthoxycarbonylphenoxy-(V -bromphenyl)~methan>4-Äthoxycarbonylphenoxy-(4.'-methylphenyl)-methan.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei nen Formel X

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(χ)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XT

(XI)

umsetzt, in der P die Gruppierung -ZH (wobei Z die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt) oder deren reaktionsfähiges Derivat, wenn η 0 ist, oder ein leicht ersetzbarer Rest ist, wenn η 1 ist;

Q die Gruppierung -ZH oder deren reaktionsfähiges Derivat, wenn m den Wert 0 hat, oder ein leicht ersetzbarer Rest ist, wenn m 1 ist,

R,, Rp, R-z, R^, X, q, m und η die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen,
und gegebenenfalls einen Rest R. in einen anderen R. umwandelt.

31. Verfahren nach Anspruch 3Oj dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, bei denen einer der Reste P und Q ein Salz einer Hydroxylgruppe und der andere ein Halogenid ist.

32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch

l8, bei denen R₁ ein Carboxylesterrest ist, dadurch gekennzeich- ¹ 509809/1226

net, daß man

(a) eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R, die Carboxylgruppe ist, verestert oder

(b) eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁ eine andere veresterte Carboxylgruppe ist, umestert oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ die Nltrilgruppe (-CSM). ist, einer Alkanolyse unterwirft oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R. eine Iminoäthergruppe der allgemeinen Formel

RO-C--

^a Il

NH

ist, in der R ein Kohlenwasserstoffrest eines Alkohols oder Phenols ist, der Hydrolyse unterwirft.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 18, in der" R. die Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dai3 man

(a) eine entsprechende Vorstufe der allgemeinen Formel II, in der R, die Formyl-, Methyl-, Hydroxymethyl- oder Vinyl- ' gruppe oder ein substituierter Vinyl- oder ein Acylrest.ist, oxidiert oder

(b) eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II,

in der R₁ die Carboxyamid-, Nitril- oder veresterte Carboxylgruppe ist, einer durch Säuren oder Basen katalysierten Hydrolyse unterwirft oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R. die Gruppierung -MX ist, in der M ein Magnesium-, Calcium- oder

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Lithiurr.atom ist und X ein Chlor-., Brom- oder Jodätotr. bedeutet, der Carbonisierung und einer anschließenden Hydrolyse unterwirft.

3^. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch l8, bei denen R.. die Hy droxyme thy lgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R. die Formyl- oder eine Carboxylestergruppe ist, einer Reduktion unterwirft. .

35· Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIV

^(c.Vt

- (XIV

- <^CVu

in der R_n. die Nitril- oder Aldehydgruppe ist, t den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet, u eine Zahl vqn'1 bis 6 ist und Rp, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen be- · sitzen.

36. Zwischenprodukt nach Anspruch 35* in der u den Wert 1 und t den Wert 0 hat. ' >

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