DE2735394A1 - Phenylalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Phenylalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2735394A1
DE2735394A1 DE19772735394 DE2735394A DE2735394A1 DE 2735394 A1 DE2735394 A1 DE 2735394A1 DE 19772735394 DE19772735394 DE 19772735394 DE 2735394 A DE2735394 A DE 2735394A DE 2735394 A1 DE2735394 A1 DE 2735394A1
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Keith Howard Baggaley
Richard Mark Hindley
Brian Morgan
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Description

Phenylalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte Priorität:
27. August 1976 - Großbritannien - Nr. 35680/76
Die Erfindung betrifft neue Phenylalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die den Fettgehalt des Blutes zu senken vermögen.
In der GB-PS 1 ^82 195 ist eine Klasse von den Fettgehalt des Blutes senkenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben
- Z - X;
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(D
- T-
R. die Nitril-, Formyl- oder Carboxylgruppe, die in Form eines Salzes, Esters oder Hydrazide vorliegen kann, oder ein Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet,
R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt,
R^ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für die Nitro- oder Phenylgruppe oder für einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder HaIogenalkylrest steht, wobei auch R, und R2^ zusammen den Rest eines ankondensierten Benzolringes bilden können, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, X einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio- oder Alkylencarbonylrest bedeutet, q den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und einer der Werte von m und η O ist, während der andere 1 bedeutet.
Eine Untergruppe von in der GB-PS 1 482 195 beschriebenen Verbindungen weist die allgemeine Formel II auf
(H)
Ipu \ _ V
R4
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in der Rj, R«, R-z, Rh und q die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, χ eine ganze Zahl von 1 bis ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) ändert sich natürlich die hypolipidämische Aktivität von einer Verbindung zur anderen, und es besteht insbesondere keine Beziehung zwischen dem ganzzahligen Wert von χ und der hypolipidämischen Wirksamkeit der Verbindung.
Es ist jetzt gefunden worden, daß Verbindungen, bei denen der Zahlenwert χ über 6 ansteigt, die hypolipidämische Wirksamkeit derartiger Verbindungen in unerwarteter Weise verbessert wird.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Phenylalkylcarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (III)
(in)
A - (CH2)y -
in der
R die Nitril-, Formyl- oder Carboxylgruppe, die in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, eines Esters, eines Amids oder eines Hydrazide vorliegen kann, oder ein Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, der durch eine Carboxylgruppe oder veresterte
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Carboxylgruppe substituiert sein kann, A und B Sauerstoff- und/oder Schwefelatome bedeuten, Ir ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für die Nitro-, Amino- oder veresterte Carboxylgruppe oder für einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest mit jeweils
1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, wobei auch R^ und R , wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten können, q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und y eine ganze Zahl von 7 bis 25 bedeutet.
Wenn der Rest R eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist, sind Beispiele von geeigneten salzbildenden Ionen Metallionen, wie von Aluminium, Alkalimetallionen, wie von Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen, wie von Calcium oder Magnesium, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumionen, wie von niederen Alkylaminen, beispielsweise Triäthylarnin, von niederen Hydroxyalkylaminen, beispielsweise 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, beispielsweise Bicyclohexylamin, oder von Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthylamin, N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin oder von Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Beispiele geeigneter Esterreste sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste, die auch substituiert sein können. Zweckmäßige Reste sind:
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-Jf-
(a) Alkylreste, insbesondere rait 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.-, Iso- und tert.-Butyl- oder die Pentylgruppe;
(b) substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einem der nachstehend aufgeführten Substituenten: Chlor-, Brom- oder Fluoratome, jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisende Carboalkoxy-, Alkanoyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder N-Alkylpiperazinoreste oder Nitro-, Cyan-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Puryl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Imidazolo-, 2-Imidazolino-, 2,5-Dimethyl-pyrrolidino-, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino-, 4-Methyl-piperidino- oder 2,6-Dimethyl-piperidinogruppen oder ferner Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, N-Alkylanilino- oder substituierte N-Alkylanilinoreste, weichletztere mit Chloratomen, Bromatomen, Alkyl- und/oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
(c) Cycloalkylreste mit J> bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
(d) Alkenylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
(e) Alkinylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
(f) Phenylgruppen, die substituiert sein können mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom, mit mindestens einer Nitrogruppe und/oder mit mindestens einem Alkoxy-, Alkanoyl-, Carboalkoxy- oder Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;
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(g) Benzylgruppen, die auch substituiert sein können mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Pluoratom, mit mindestens einer Nitrogruppe und/oder mit mindestens einem Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Carboalkoxy- oder Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrestj
(h) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest mit einem oder mehreren Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen im Ring, der gegebenenfalls mit einem zweiten 5- oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Ring kondensiert und auch mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, beispielsweise die Thienyl-, Puryl-, Chinolyl-, methylsubstituierte Chinolyl-, Phenazinyl-, Pyridyl-, Methylpyridyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Imidazolyl-, Thiadiazo-IyI-, Isoxazolyl-, Methylisoxazolyl-, Tetrazolyl-, Methyltetrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholinyl- oder die Thiazinylgruppe.
Bevorzugte Ester sind solche mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylester.
Andere geeignete Reste R sind Alkylreste, insbesondere geradkettige Alkylreste mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen, und ferner Alkylreste, die durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert sind, wie die Hydroxymethyl- oder die 1- oder 2-Hydroxyäthylgruppe.
Bei einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Teilformel -(CH2) R bei der allgemeinen Formel (I) einen Rest dar, der im Körper in die Carboxymethylgruppe der
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Formel -CHgCOgH umgewandelt werden kann. Wenn q beispielsweise eine ungerade ganze Zahl ist, kann der Rest R die Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester sein; oder wenn q eine gerade ganze Zahl ist, kann der Rest R die Acetylgruppe der Formel -CO.CE, sein. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R die Acetylgruppe und hat q den Wert 2.
Beispiele geeigneter Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für die Reste R^ und R sind die Methyl-, Äthyl- und geradkettige oder verzweigte Propyl- oder Butylgruppen.
Beispiele geeigneter Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für die Reste R-* und R sind Methoxy- und Xthoxyreste.
Ein bevorzugter Halogenalkylrest für den Rest R- ist die Trifluormethylgruppe.
Vorzugsweise ist der Rest R^ ein Wasserstoffatorn und der Rest R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Chloratom.
Der Zahlenwert von y beträgt 7 bis 25, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von 9 bis 16 und insbesondere von 10 bis 14.
Vorzugsweise sind A und B Sauerstoffatome.
Eine Unterklasse der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) dar
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O (CH2)y
(IV)
in der R, R , R und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Bevorzugt steht der Rest R^ in der 4-Stellung zum Sauerstoffatom und ist der Rest R ein Wasserstoffatom.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind:
n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-7-(4-chlor-phenoxy)-heptan; n-1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-8-(4-chlor-phenoxy)-octan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-9-(4-chlor-phenoxy)-nonanj n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-10-(4-chlor-phenoxy)-decanj n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-ll-(4-chlor-phenoxy)-undecan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-12-(4-chlor-phenoxy)-dodecan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-13-(4-chlor-phenoxy)-tridecan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-l4-(4-chlor-phenoxy)-tetradecan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-20-(4-chlor-phenoxy)-eicosan; n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-10-(4-fluor-phenoxy)-decan; n-1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-10-(4-methoxy-phenoxy)-decan; n-l-(4-Acetylphenoxy)-12-(4-chlor-phenoxy)-dodecan.
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Eine weitere Gruppe von Verbindungen mit einer guten hypolipi-
dämischen Wirksamkeit besitzt die allgemeine Formel (V) R
R5
-(CH2)- ■
in der R, R^ und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (V), bei denen q den Wert 1 hat, sind:
1-(4-Äthoxycarbonylmethyl-phenoxy)-7-(4-chior-phenoxy)-heptan
1-(4-Äthoxycarbonylmethyl-phenoxy)-10-(4-chior-phenoxy)-decan.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (V), bei denen q den Wert 2 hat, sind:
l-(4-ß-Äthoxycarbonyläthyl-phenoxy)-10-(4-chior-phenoxy)-decan
1-(4-ß-Äthoxycarbonyläthyl-phenoxy)-12-(4-chlor-phenoxy)-dodecan.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
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COCH
(VI)
in der R^ und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen und r eine gerade ganze Zahl bedeutet. Vorzugsweise hat r den Wert 2, 4 oder 6.
Ein Beispiel einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ist: 1-^T- (ß-Acetyläthyl) - phenoxy^-10-^P -chlor-phenoxy^-decan.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III).
Ein Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
- <CH2)y] n- P
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
(VIII)
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umsetzt, in ebnen R, R5, R , A, B, q und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen, einer der Werte von m und η 1 ist, während der andere O bedeutet, P den Rest -AH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn η den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, wenn η den Wert 1 hat, wobei A die bei der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt, und
Q für den Rest -BH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn m den Wert 0 hat oder für eine leicht ersetzbare Gruppe steht, wenn m den Wert 1 hat, wobei B die bei der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt,
und gegebenenfalls danach mindestens einen der Reste R, R-' oder R in eine andere Gruppe umwandelt.
Reaktionsfähige Derivate der Reste -AH und -BH sind Salze und andere Derivate, die die Nukleophilizität der Atome A oder B erhöhen.
Der Ausdruck "leicht ersetzbare Gruppe" bedeutet ein Atom oder eine Gruppe, die durch ein nukleophiles Zentrum, wie ein einsames Elektronenpaar an einem Hydroxy!sauerstoffatorn oder an einem Alkoxid-Ion, ersetzbar ist. Derartige Gruppen sind Halogenide, wie Jod-, Brom- oder Chloratome, Pseudohalogenide, wie die Azidogruppe N-,-, aktivierte Ester, wie die Gruppe -0.SO2CH, oder -0.CO.OC2Hc, ferner Verbindungen, die mittels Dehydratisierungsmitteln, wie Carbodiimiden oder Carbonyldiimidazolen, Phosphorpentachlorid, Phosphoraxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid, in situ hergestellt sind, oder andere gut abspaltbare Gruppen.
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Wenn Verbindungen hergestellt werden, bei denen die Reste A oder B Sauerstoffatome sind, ist der Rest -AH oder -BH die Hydroxylgruppe. Wenn die bei der vorgenannten Kondensation verwendete Hydroxylgruppe in Salzform vorliegt, stellt sie gewöhnlich das Natrium- oder Kaliumsalz dar.
Wenn bei der Kondensation als einer der Reaktionsteilnehmer ein Salz verwendet wird, wird das Salz vorzugsweise mittels einer starken Base hergestellt, beispielsweise mit Natriumhydrid, Natriumamid oder mit einem Natriumalkoxid, wie Natriummethoxid. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Reaktion sind Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, letztere insbesondere wenn Natriumhydrid oder Natriumamid als Base verwendet wird, ferner Methanol, wenn Natriummethoxid verwendet wird, oder Äthanol, wenn Natriumäthoxid zum Einsatz gelangt.
Es kann vorteilhaft sein, die Reste R, R^ und/oder R besser nach als vor der Kondensation zu modifizieren. Es ist demzufolge vorteilhaft, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) herstellt, bei denen der Rest R die Amid- oder Carboxylgruppe ist, zuerst die entsprechende Verbindung mit einer Carbonsäureestergruppe herzustellen und danach diese Gruppe in die Carboxyl- oder Amidgruppe in an sich bekannter Weise umzuwandeln.
In gleicher Weise kann es vorteilhaft sein, wenn der Rest R eine Hydroxylgruppe enthält, zuerst diese Hydroxylgruppe zu schützen, indem man einen leicht hydrolysierbaren Ester bildet, der anschließend bei der Kondensation hydrolysiert wird.
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Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, bei denen der Rest R eine Estergruppe enthält, umfassen das Verestern der freien Säure oder deren Salz oder eines reaktionfähigen Derivats der Säure oder ein Umestern einer Verbindung mit einer anderen Estergruppe. Das Verestern kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure (a) mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer starken Säure, beispielsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, oder (b) mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfat eines Alkohols in Gegenwart von Dimethylsulfoxld und Calciumcarbonat oder mit einem Halogenid in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid oder (c) mittels katalytischer Phasenübergangsverfahren mit einem Halogenid und/oder Sulfat eines Alkohols in wäßriger und/oder organischer Lösung in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammonlum-blsulfat oder -halogenid oder mit Benzyl-trimethylammonium-halogenid.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), bei denen der Rest R eine Estergruppe ist, kann auch durch übliche Umesterungsverfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen eines Esters mit einem geeigneten zweiten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Natriumsalz eines Alkohols, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Kallumcyanid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), bei denen der Rest R eine Estergruppe ist, können auch durch Alkanolyse eines entsprechenden Nitrils (R=CN) oder durch Hydrolyse einer Imino-
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ätherverbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der R ein Rest der allgemeinen Formel
R O
NH
ist, wobei R der Kohlenwasserstoffrest eines Alkohols oder Phenols ist.
Verbindungen, bei denen der Rest R eine Carboxylgruppe enthält, können auch durch Oxidieren einer entsprechenden Vorstufe der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der R eine der nachstehenden Bedeutungen besitzt:
a) Formylj
b) Methyl;
c) Hydroxymethyl;
d) Vinyl oder substituiertes Vinyl;
e) Acyl.
Beispiele von Reagentien, die für eine Oxidation verwendbar sind, sind:
a) Basisches Silberoxid oder konzentrierte Salpetersäure;
b) saures Natrium- oder Kaliumbichromat;
c) Mangandioxid und anschließend basisches Silberoxid;
d) wäßrige KaIiumpermanganatlosung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutyl-ammonium-halogenid;
e) ein Hypohalogenit. Die Acyl gruppe kann die Acetylgruppe (CH-,CO-) sein. Vorzugsweise ist das Hypohalogenit Natriumhypohalogenit, das in wäßriger Lösung durch die Reaktion
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von Natriumhydroxid auf ein Gemisch von Jod und Kaliumjodid in situ erzeugt werden kann. Die gewünschte freie Säure kann isoliert und nach an sich bekannten Verfahren in ein beliebiges Salz umgewandelt werden.
Verbindungen, bei denen der Rest R eine Carboxylgruppe enthält, können auch durch eine mittels Säure oder Base katalysierte Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der R eine der nachstehenden Bedeutungen besitzt:
a) Eine Carbonsäureamidgruppej
b) die Nitrilgruppe (-CN);
c) eine veresterte Carboxylgruppe.
Die Hydrolyse von Amiden kann unter Verwendung einer Mineralsäure als Katalysator, zweckmäßigerweise unter Verwendung von Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, durchgeführt v/erden. Eine mittels Base katalysierte Hydrolyse kann unter Verwendung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Zweckmässigerweise führt man die Hydrolyse in wäßriger Lösung durch, wobei ziemlich scharfe Reaktionsbedingungen bevorzugt werden, beispielsweise mehrstündiges Sieden unter Rückfluß. Die gewünschte Verbindung kann als freie Säure durch Neutralisieren des erhaltenen Reaktionsgemisches oder als geeignetes Additionssalz einer Base, beispielsweise des Natriumsalzes, wenn Natriumhydroxid verwendet wird, oder als Säureadditionssalz, beispielsweise des Hydrochlorids, wenn Salzsäure verwendet wird, isoliert werden. Gegebenenfalls kann die freie Säure nach üblichen Ver-
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fahren in ein beliebiges gewünschtes Salz umgewandelt werden.
Bei der Hydrolyse einer Verbindung, in der der Rest R die Nitrilgruppe ist, wird Ammoniak freigesetzt. Aus diesem Grunde ist der bevorzugte Katalysator eine Säure, die das Ammoniak bindet, beispielsweise ein Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff. Wenn eine mittels Basen katalysierte Hydrolyse angewendet wird, wird ebenfalls Ammoniak freigesetzt, und die Säure v/ird als Alkalisalz oder nach einem Neutralisieren als freie Säure erhalten.
Zur Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe umfaßt das Verfahren vorzugsweise die Hydrolyse mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid. Die veresterten Carboxylgruppen R können beispielsweise niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl- oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe, sein. Die vorstehend gemachten Ausführungen hinsichtlich der Salze der erhaltenen freien Säure gelten auch für diesen Fall.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der der Rest R die Carboxylgruppe ist, besteht in einem Carbonisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΙΪ), in der R der Rest -IAX. ist, mit einer anschließenden Hydrolyse, wobei M Magnesium* Calcium oder Lithium bedeutet und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. Derartige Reagentien sind selbstverständlich wohlbekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Carbonieren wird vorzugsv/eise unter Verwendung von gasförmigem Kohlendioxid durchgeführt, doch kann gegebenenfalls auch festes Kohlendioxid
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verwendet werden. Die Hydrolyse des nach dem Carbonieren gebildeten Zwischenproduktes kann in einfacher Weise durch Zugabe von Wasser erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R die Hydroxymethylgruppe ist, können durch Reduzieren einer Verbindung hergestellt werden, in der R die Pormylgruppe oder ein Esterrest ist.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) R
(CH2)q
(IX)
-R6
κ 6
reduziert, in der R, R , R , A, B und q die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen, X entweder die Carbonylgruppe -CO- oder die Alkinylgruppe -C=C- ist und t und u ganze Zahlen sind, so daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im Rest -(CH2)t-X-(CH2)u- 7 bis 25 ist.
Es können beliebige geeignete Reduktionsverfahren je nach der Art von X angewendet werden, die Jedoch keine anderen Teilstücke im Molekül reduzieren. Wenn X die Carbonylgruppe ist, stellt ein geeignetes Verfahren die Einwirkung von Alkalimetallborhydrid, wie Natriumcyanborhydrid, auf ein entsprechendes Hydra-
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-Mf-
zon einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) dar.
Wenn X die Alkinylgruppe ist, besteht ein zweckmäßiges Verfahren zur Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in der katalytischen Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platinoxid.
Die erfindungsgemäßen hypolipidamischen Verbindungen können für eine Verabreichung auf beliebige zweckmäßige Weise unter Verwendung von an sich bekannten Techniken formuliert werden.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge auch Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipientien enthalten.
Die Arzneipräparate können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obgleich eine orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung können in Form von Einzeldosierungen vorliegen und übliche Exzipientien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose. Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat,
Sorbit oder Glycerin, des weiteren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder schließlich pharmakologisch unbedenkliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat. Die Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speiseöle, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nicht-wäßrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, ferner Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxy-benzoesäure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, sowie gegebenenfalls übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe, enthalten.
Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grundbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach dem verwendeten
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Vehikel oder der angewendeten Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst in dem Vehikel vorliegen.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien oder als Anteil der Gesamtnahrungsaufnahme verabfolgt werden. Im letztgenannten Fall kann die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung unter 1 Gewichtsprozent der Nahrung und vorzugsweise nicht über 0,5 Gewichtsprozent liegen. Die Nahrung für den Menschen besteht aus normalen Lebensmitteln, denen der Ester zugegeben worden ist, und in ähnlicher Weise kann die Nahrung fü> Tiere aus Futtermitteln bestehen, wobei die Verbindung allein oder mit einer Vormischung zugegeben werden kann.
Um einen wirksamen Grad einer Herabsetzung des Serumlipoidgehaltes zu erreichen, sollte die Verbindung an Tiere oder Patienten vorzugsweise in einer Tagesmenge von 1 bis 10 g verabreicht werden. Im allgemeinen ist es am bequemsten, die Tagesdosis zu verteilen, indem man mehrere geringere Dosen verabreicht, was annehmbarer ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 n-1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-7-(4-chlor-phenoxy)-heptan
2,5 g (0,11 Mol) Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann werden bei Raumtemperatur 16,6 g (0,10 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthylester in 50 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einmal mit 0,10 Mol l-Brom-7-(4-chlor-phenoxy)-heptan in 50 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß sieden gelassen. Dann filtriert man die heiße Lösung, um Natriumbromid zu entfernen, dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 100 ml Dichlormethan und wäscht die Lösung zweimal mit je 100 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Je 100 ml Wasser. Dann trocknet man die Dichlormethanlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert sie und dampft sie ein. Die erhaltene Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 70 bis 71°C.
Beispiele 2 bis 13
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
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Bei
spiel		 R q y Cl FPa
(0C)		 2735394
Reinigungs- s
verfahren '
2 CO2C2H5 0 8 Cl 61-62 a
3 CO2C2H5 0 9 Cl 65-66 a
4 CO2C2H5 0 10 Cl 68 a
5 CO2C2H5 0 12 P 67-69 b
6 CO2C2H5 0 10 Cl 59-61 b
7 CO2C2H5 1 7 Cl 46 b
8 CO2C2H5 1 10 Cl 54 a
9 CO2C2H5 2 10 Cl 55 b
10 CO2C2H5 2 12 Cl 60-61 a
11 COCH, 2 10 OCH^ 75 a
12 CO2C2H5 0 10 Cl 89-91 b
13 COCH, 0 12
*) a = Reinigen durch Umkristallisieren aus Äthanol b = Reinigen durch Chromatographie.
Beispiel 14 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-I3-(4-chlor-phenoxy)-tridecan
Ein Gemisch aus 3,27 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenoxy)-lJ-tridecanol, 2,49 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthylester und 3,09 g (0,015 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid wird unter Rühren 5 Stunden auf 100 bis 105°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan versetzt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (5,95 g) wird an 250 g SiIikagel in Dichlormethan chromatographiert. Man erhält 1,82 g (= 38 % der Theorie) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-13-(4-chlor-
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phenoxy)-tridecan vom Pp. 75 bis 77°C.
Beispiel 15
1-(4-Äthoxycarbony!phenoxy)-11-(4-chlor-phenoxy)-undecan wird in analoger Weise nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt. Fp. 94 bis 95°C.
Beispiel 16 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan
(a) 0,69 g (0,03 Mol) Natrium werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol unter Feuchtigkeitsausschluß gelöst. Dann fügt man 4*9β g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthylester in 20 ml wasserfreiem Äthanol hinzu und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend fügt man eine Lösung von 8,62 g (0,02 Mol) 1-Brom-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan-11-on in 30 ml wasserfreiem Äthanol hinzu und läßt das Gemisch 8 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man 200 ml Dichlormethan hinzu und extrahiert das Gemisch zweimal mit je 100 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und einmal mit 100 ml Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinigt das Rohprodukt (8,75 g) mittels Chromatographie an 300 g Silikagel in Dichlormethan und erhält 5,07 g (« 33 % der Theorie) 1-(Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan-ll-on vom Fp. 95 bis 96°C.
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(b) Zu 2,07 g (0,004 Mol) 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan-ll-on in einem l:l-Gemisch von Dimethylformamid und SuIfolan werden 0,93 g (0,005 Mol) Tosylhydrazin und 0,12 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten unter Rühren auf 105°C erhitzt, dann bei dieser Temperatur mit 8 ml Cyclohexan und anteilsweise in einem Zeitraum von 5 Minuten mit 1,01 g (0,016 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Das Gemisch wird weitere 120 Minuten bei 105°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 70 ml Eiswasser versetzt. Man extrahiert das Gemisch zweimal mit je 100 ml Cyclohexan, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 1,40 g einer gummiartigen Substanz, die an 50 g Silikagel in Dichlormethan chromatographiert wird. Man erhält 1,20 g (= 60 % der Theorie) 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlorphenoxy)-pentadecan vom Pp. 84 bis 850C.
Beispiel I7 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-14-(4-chlor-phenoxy)-tetradecan Zu einer Lösung von 0,58 g (0,025 Mol) Natrium in I5 ml wasserfreiem Äthanol werden 4,15 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäureäthylester in 20 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man eine Lösung von 7,00 g (0,0175 Mol) l-Brom-l4-(4-chlor-phenoxy)-tetradec-9-in in 20 ml wasserfreiem Äthanol hinzu und läßt das Gemisch 6 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß sieden. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, filtriert es und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Zu dem öligen Rückstand gibt man 100 ml Dichlormethan hinzu, wäscht
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die erhaltene Lösung zweimal mit Je 100 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie und dampft sie ein. Das erhaltene öl reinigt man mittels Chromatographie an 250 g Silikagel in Dichlormethan und erhält >,76 g (= 44 Ji der Theorie) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-l4-(4-chlor-phenoxy)-tetradec-9-in vom Pp. bis 53°C
2,00 g (0,0041 Mol) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-l4-(4-chlorphenoxy)-tetradec-9-in in 15 ml Essigsäure werden in Gegenwart von Wasserstoff und 0,05 g Platindioxid bei 60°C und Normaldruck reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme filtriert man die Lösung, wäscht den Katalysator gründlich mit Äthanol und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält ein farbloses öl, das zur Reinigung an 100 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 1,62 g (= 80 % der Theorie) kristallines 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-l4-(4-chlor-phenoxy)-tetradecan vom Fp. 72,5 bis 73*5°C.
Beispiel 18
In analoger Weise nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren erhält man l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-20-(4-chlor-phenoxy)-eicosan vom Pp. 78 bis 8o°C.
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Biologische Daten
Die Wirksamkeit mehrerer Verbindungen hinsichtlich einer Senkung des Cholesteringehaltes und/oder des Triglyceridgehaltes wird durch den folgenden Versuch gezeigt.
Gruppen von 8 männlichen Albinoratten (C.P.Y.-Stamm) mit einem Gewicht von ungefähr 150 g werden mit einem im Handel erhältlichen pulverisierten Putter ("Qxoid") gefüttert, dem die Verbindungen in einer Menge von entweder 0,1 oder von 0,25 Gewichtsprozent zugegeben waren. Diese Nahrung wird 7 Tage verabreicht. Dann werden die Ratten getötet. In ihrem Serum werden der Gesamtcholesterin- und -triglyceridgehalt mittels eines "Technicon-Autoanalysators" bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse in Form von Prozentangaben bezüglich des erniedrigten Cholesteringehaltes und Prozentangaben des erniedrigten Triglyceridgehaltes im Vergleich zum jeweiligen Blindversuch angegeben.
Tabelle
Verbin
dung des
Beispiels 		Menge im
Putter
in % 		Herabsetzung des
Cholesteringehaltes
im Serum in % 		Herabsetzung des
Triglyceridgehaltes
im Serum in %
1 0,25 31 71
2 0,25 30 48
3 0,25 32 79
4 0,25 43 74
5 0,10 25 66
6 0,25 51 59
8 0,25 14 74
9 0,1 42 67
10 0,1 12 48
11 0,25 13 61
14
15 		0,10
0,10 		31
16
809809/0724 		68
42

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    (CH2) B
    R die Nitril-, Fortnyl- oder Carboxylgruppe, die in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, eines Esters, eines Amids oder eines Hydrazids vorliegen kann, oder ein Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, der durch eine Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe substituiert sein kann, A und B Sauerstoff- und/oder Schwefelatome bedeuten, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für die Nitro-, Amino- oder veresterte Carboxylgruppe oder für einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, wobei auch R^ und R , wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten können, q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und
    809809/0724 OMQINAl. INSPE
    y eine ganze Zahl von 7 bis 25 bedeutet.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 1, in der R die Carboxylgruppe oder deren pharmakologisch verträgliches Salz, eine Estergruppe oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist.
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 1, in der R eine mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe ist.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) nach einem
    der Ansprüche 1 bis J>, in der R^ ein Wasserstoffatom ist und R ein Wasserstoff- oder Halogenato
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom öder einen Alkylrest mit
    5. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) nach eine$ der Ansprüche 1 bis 4, in der y eine ganze Zahl von 9 bis 16 ist.
    6. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) nach einem der Ansprüche 1 bis 5» in der sowohl A als auch B Sauerstoffatome sind.
    7. Phenylalkylcarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 und der allgemeinen Formel (IV)
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    (IV)
    in der R, R , R und y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Anspruch 7, in der R ein Wasserstoffatom ist und der R< lung zum Sauerstoffatom am Phenylring steht,
    in der R ein Wasserstoffatom ist und der Rest R^ in der ^-Stel9. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Anspruch 8, in der R^ ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    10. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach einem der Ansprüche 7 bis 9* in der R die Carboxylgruppe oder deren pharmakologisch verträgliches Salz oder Ester oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist.
    11. Phenylalkylcarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 und der allgemeinen Formel (V)
    809809/0724
    (V)
    <CHJ
    2'y
    in der R, R und y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
    12. Phenylalkylcarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1 und der
    allgemeinen Formel (VI)
    COCH _
    (VI)
    in der Br und y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und r eine gerade ganze Zahl ist.
    15· Verfahren zur Herstellung der Phenylalkylcarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    809809/0724
    (VII)
    •['A- (CH2)y]n- P
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    Q - [(ce a)
    (VIII)
    umsetzt, in denen R, R , R , A, B, q und y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    einer der Werte von η und m 1 ist, während der andere 0 ist, P den Rest -AH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn η den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe bedeutet, wenn η den Wert 1 hat, und
    Q den Rest -BH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn m den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, wenn m den Wert 1 hat, oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    (ix)
    809809/0724
    reduziert, in der R, R , R , A, B und q die in angegebenen Bedeutungen besitzen,
    X entweder die Carbonylgruppe oder die Alkinylgruppe bedeutet und
    t und u ganze Zahlen sind, so daß die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in dem Rest -(CHp).-X-(CH2)u- eine Zahl von 7 bis 25 ist,
    und gegebenenfalls nach einer der Stufen (a) oder (b) einen
    c 6
    der Reste R, R^ oder R in einen anderen Rest umwandelt.
    17. Arzneipräparate, enthaltend mindestens ein Phenylalkylcarbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (III) und gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Exzipientien.
    809809/0724
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226801A (en) * 1979-06-25 1980-10-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Terminated bis(3,4-dicyanophenoxy) alkanes
DE3326164A1 (de) * 1983-07-20 1985-01-31 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH671402A5 (de) * 1985-10-02 1989-08-31 Sandoz Ag
US4778925A (en) * 1985-12-30 1988-10-18 Klinge Pharma Gmbh New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals
KR970006890B1 (ko) * 1987-10-20 1997-04-30 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤 페닐카르복시산 유도체 및 그 염
AU668682B2 (en) * 1991-02-22 1996-05-16 Howard K. Shapiro Use of pharmaceutical compounds in the treatment of symptoms of disorders related to neurological diseases and etiologically related symptomology
DE4127800A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US6396546B1 (en) 1994-05-20 2002-05-28 United Video Properties, Inc. Electronic television program guide schedule system and method
US5940073A (en) 1996-05-03 1999-08-17 Starsight Telecast Inc. Method and system for displaying other information in a TV program guide
US6687906B1 (en) 1996-12-19 2004-02-03 Index Systems, Inc. EPG with advertising inserts
US6091044A (en) * 1998-12-03 2000-07-18 General Electric Company System for monitoring and controlling a welding/brazing operation
US9113107B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Rovi Guides, Inc. Interactive advertising and program promotion in an interactive television system
US8832742B2 (en) 2006-10-06 2014-09-09 United Video Properties, Inc. Systems and methods for acquiring, categorizing and delivering media in interactive media guidance applications

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3716644A (en) * 1971-07-15 1973-02-13 American Cyanamid Co Hypolipidemic agents
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation

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ES461913A1 (es) 1978-12-01
FR2362809A1 (fr) 1978-03-24
CH629171A5 (de) 1982-04-15
NZ184766A (en) 1979-10-25
FR2362809B1 (de) 1980-11-07
BE857973A (fr) 1978-02-20

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