CH629171A5

CH629171A5 - Verfahren zur herstellung von phenylalkylcarbonsaeure-derivaten.

Info

Publication number: CH629171A5
Application number: CH1047677A
Authority: CH
Inventors: Brian Morgan; Keith Howard Baggaley; Richard Mark Hindley
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1982-04-15
Also published as: FR2362809A1; IL52622A0; AU507609B2; NL7709391A; AT359994B; ATA613777A; BE857973A; NZ184766A; FI772512A; FR2362809B1; DK381477A; US4154850A; ZA774602B; ES471635A1; AU2814377A; GB1551416A; SE7709379L; JPS5328133A; IL52622A; ES461913A1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Phenylalkyl- In der GB-PS 1 482 195 ist eine Klasse von den Fettge-

carbonsäure-Derivate, die den Fettgehalt des Blutes zu sen- halt des Blutes senkenden Verbindungen der allgemeinen ken vermögen. Formel (I) beschrieben

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Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylcarbonsäure-De-rivaten der allgemeinen Formel (III)

in der

Ri die Nitrii-, Formyl- oder Carboxylgruppe, die in Form eines Salzes, Esters oder Hydrazids vorliegen kann, oder ein Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann,

R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet,

R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt,

R4 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für die Nitro- oder Phenylgruppe oder für einen niederen Alkyl-, Alk-oxy- oder Halogenalkylrest steht, wobei auch R3 und R4 zusammen den Rest eines ankondensierten Benzolringes bilden können,

Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

X einen geradkettigen oder verzweigten niederen Al-kylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio- oder Alkylencarbonylrest bedeutet,

q den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist und einer der Werte von m und n 0 ist, während der andere 1 bedeutet.

Eine Untergruppe von in der GB-PS 1 482 195 beschriebenen Verbindungen weist die allgemeine Formel II auf

(II)

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0 " (CH2JX " Y

in der Rl5 R2, R3, R4 und q die bei der allgemeinen Formel

(I) angegebenen Bedeutungen besitzen, x eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und

(II) ändert sich natürlich die hypolipidämische Aktivität von einer Verbindung zur anderen, und es besteht insbesondere keine Beziehung zwischen dem ganzzahligen Wert von x und der hypolipidämischen Wirksamkeit der Verbindung.

Es ist jetzt gefunden worden, dass bei Verbindungen, in denen der Zahlenwert x über 6 ansteigt, die hypolipidämische Wirksamkeit in unerwarteter Weise verbessert wird.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein

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(HI)

- B

R

in der

R die Nitrii-, Formyl- oder Carboxylgruppe, die in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, eines Esters, eines Amids oder eines Hydrazids vorliegen kann, oder ein Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, der durch eine Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe substituiert sein kann,

A und B Sauerstoff- und/oder Schwefelatome bedeuten,

Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

R6 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für die Nitro-, Amino- oder veresterte Carboxylgruppe oder für einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkylamino- oder Halogenalkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, wobei auch R5 und R6, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen die Methylendioxy-gruppe bedeuten können,

q eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist und y eine ganze Zahl von 7 bis 25 bedeutet.

Wenn der Rest R eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist, sind Beispiele von geeigneten salzbildenden Ionen Metallionen, wie von Aluminium, Alkalimetallionen, wie von Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen, wie von Calcium oder Magnesium, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumionen, wie von niederen Alkylaminen, beispielsweise Triäthylamin, von niederen Hydroxyalkyl-aminen, beispielsweise 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, beispielsweise Bicyclohexylamin, oder von Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthylamin, N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin oder von Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin.

Beispiele geeigneter Esterreste sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste, die auch substituiert sein können. Zweckmässige Reste sind:

(a) Alkylreste, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.-, Iso- und tert.-Butyl- oder die Pentylgruppe;

(b) substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einem der nachstehend aufgeführten Substituenten: Chlor-, Brom- oder Fluoratome, jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisende Carboalkoxy-, Alkanoyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkyl-sulfonyl- oder N-Alkylpiperazinoreste oder Nitro-, Cyan-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Piperidi-no-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Imidazolo-,

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4

2-Imidazolino-, 2,5-Dimethyl-pyrrolidino-, 1,4,5,6-Tetra-hydropyrimidino-, 4-Methyl-piperidino- oder 2,6-Dimethyl-piperidinogruppen oder ferner Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, N-Alkylanilino- oder substituierte N-Alkylanilinoreste, welch letztere mit Chloratomen, Bromatomen, Alkyl- und/oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;

c) Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;

(d) Alkenylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;

(e) Alkinylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;

(f) Phenylgruppen, die substituiert sein können mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom, mit mindestens einer Nitrogruppe und/oder mit mindestens einem Alkoxy-, Alkanoyl-, Carboalkoxy- oder Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;

(g) Benzylgruppen, die auch substituiert sein können mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom, mit mindestens einer Nitrogruppe und/oder mit mindestens einem Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Carboalkoxy- oder Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;

(h) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest mit einem oder mehreren Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen im Ring, der gegebenenfalls mit einem zweiten 5- oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoff- oder hetero-cyclischen Ring kondensiert und auch mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, beispielsweise die Thienyl-, Furyl-, Chinolyl-, methylsubstituierte Chinolyl-, Phenazinyl-, Pyridyl-, Methylpyridyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, Methyl-isoxazolyl-, Tetrazolyl-, Methyltetrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholinyl- oder die Thiazinylgruppe.

Bevorzugte Ester sind solche mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylester.

Andere geeignete Reste R sind Alkylreste, insbesondere geradkettige Alkylreste mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen, und ferner Alkylreste, die durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert sind, wie die Hy-droxymethyl- oder die 1- oder 2-Hydroxyäthylgruppe.

Bei einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen stellt die Teilformel -(CH2)qR bei der allgemeinen Formel (I) einen Rest dar, der im Körper in die Carboxymethylgruppe der Formel -CH2C02H umgewandelt werden kann. Wenn q beispielsweise eine ungerade ganze Zahl ist, kann der Rest R die Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester sein; oder wenn q eine gerade ganze Zahl ist, kann der Rest R die Acetylgruppe der Formel -COCH3 sein. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R die Acetylgruppe und hat q den Wert 2.

Beispiele geeigneter Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für die Reste R5 und R6 sind die Methyl-, Äthyl-und geradkettige oder verzweigte Propyl- oder Butylgruppen.

Beispiele geeigneter Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für die Reste R5 und R6 sind Methoxy- und Äth-oxyreste.

Ein bevorzugter Halogenalkylrest für den Rest R6 ist die Trifluormethylgruppe.

Vorzugsweise ist der Rest R5 ein Wasserstoffatom und der Rest R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Chloratom.

Der Zahlenwert von y beträgt 7 bis 25, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von 9 bis 16 und insbesondere von 10 bis 14.

Vorzugsweise sind A und B Sauerstoffatome.

Eine Unterklasse der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) dar

R

O

in der R, R5, R6 und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen.

Bevorzugt steht der Rest R5 in der 4-Stellung zum Sauerstoffatom und ist der Rest R6 ein Wasserstoffatom.

Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind;

n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-7-(4-chlor-phenoxy)-hep-

tan;..

n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-8-(4-chlor-phenoxy)-octan; n-1 -(4~Äthoxycarbonylphenoxy)-9-(4-chlor-phenoxy)-no-nan;

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-10-(4-chlor-phenoxy)-de-can;

n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-l l-(4-chlor-phenoxy)-un-decan;

n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-12-(4-chlor-phenoxy)-do-decan;

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-13-(4-chlor-phenoxy)-tri-decan;

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-14-(4-chlor-phenoxy)-te-tradecan;

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pen-tadecan;

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-20-(4-chlor-phenoxy)-eico-

san;..

n-l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-10-(4-fluor-phenoxy)-de-can;

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-10-(4-methoxy-phenoxy)-decan;

n-l-(4-Acetylphenoxy)-12-(4-chlor-phenoxy)-dodecan.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen mit einer guten hypolipidämischen Wirksamkeit besitzt die allgemeine Formel (V)

R

O

in der R, R5 und y die bei der allgemeinen Formel (III) ange-

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gebenen Bedeutungen besitzen und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.

Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (V), bei denen q den Wert 1 hat, sind:

l-(4-Äthoxycarbonylmethyl-phenoxy)-7-(4-chlor-phenoxy)-heptan und

1 -(4-Àthoxycarbonylmethyl-phenoxy)-10-(4-chlor-phen-oxy)-decan.

Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (V), bei denen q den Wert 2 hat, sind: 1 -(4-ß-Ä thoxycarbonyläthyl-phenoxy)-10-(4-chlor-phen-

oxy)-decan und 1 -(4-ß-Ä thoxycarbonyläthyl-phenoxy)-12-(4-chlor-phen-oxy)-dodecan.

Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

COCH

O

in der R5 und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen und r eine gerade ganze Zahl bedeutet. Vorzugsweise hat r den Wert 2,4 oder 6.

Ein Beispiel einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VI) ist:

1 -[4-(ß-Acetyläthyl)-phenoxy]-10-[4'-chlor-phenoxy]-decan.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

R

I

(VII)

(CH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII)

umsetzt, in denen R, R5, R6, A, B, q und y die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen,

einer der Werte von m und n 1 ist, während der andere 0 bedeutet,

P den Rest -AH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn n den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, wenn n den Wert 1 hat, wobei A die bei der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt, und

Q für den Rest -BH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn m den Wert 0 hat oder für eine leicht ersetzbare Gruppe steht, wenn m den Wert 1 hat, wobei B die bei der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt.

Reaktionsfähige Derivate der Reste -AH und -BH sind Salze und andere Derivate, die die Nukleophilizität der Atome A oder B erhöhen.

Der Ausdruck «leicht ersetzbare Gruppe» bedeutet ein Atom oder eine Gruppe, die durch ein nukleophiles Zentrum, wie ein einsames Elektronenpaar an einem Hydroxyl-sauerstoffatom oder an einem Alkoxid-Ion, ersetzbar ist. Derartige Gruppen sind Halogenide, wie Jod-, Brom- oder Chloratome, Pseudohalogenide, wie die Azidogruppe Inaktivierte Ester, wie die Gruppe -OS02CH3 oder -OCOOC2H5, ferner Verbindungen, die mittels Dehydrati-sierungsmitteln, wie Carbodiimiden oder Carbonyldi-imidazolen, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid, in situ hergestellt sind, oder andere gut abspaltbare Gruppen.

Wenn Verbindungen hergestellt werden, bei denen die Reste A oder B Sauerstoffatome sind, ist der Rest -AH oder -BH die Hydroxylgruppe. Wenn die bei der vorgenannten Kondensation verwendete Hydroxylgruppe in Salzform vorliegt, stellt sie gewöhnlich das Natrium- oder Kaliumsalz dar.

Wenn bei der Kondensation als einer der Reaktionsteilnehmer ein Salz verwendet wird, wird das Salz vorzugsweise mittels einer starken Base hergestellt, beispielsweise mit Natriumhydrid, Natriumamid oder mit einem Natriumalkoxid, wie Natriummethoxid. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Reaktion sind Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, letztere insbesondere wenn Natriumhydrid oder Natriumamid als Base verwendet wird, ferner Methanol, wenn Natriummethoxid verwendet wird, oder Äthanol, wenn Natriumäthoxid zum Einsatz gelangt.

Es kann vorteilhaft sein, die Reste R, R5 und/oder R6 besser nach als vor der Kondensation zu modifizieren. Es ist demzufolge vorteilhaft, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) herstellt, bei denen der Rest R die Amid- oder Carboxylgruppe ist, zuerst die entsprechende Verbindung mit einer Carbonsäureestergruppe herzustellen und danach diese Gruppe in die Carboxyl- oder Amidgruppe in an sich bekannter Weise umzuwandeln.

In gleicher Weise kann es vorteilhaft sein, wenn der Rest R eine Hydroxylgruppe enthält, zuerst diese Hydroxylgruppe zu schützen, indem man einen leicht hydrolysier-baren Ester bildet, der anschliessend bei der Kondensation hydrolysiert wird.

Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, bei denen der Rest R eine Estergruppe enthält, umfassen das Verestern der freien Säure oder deren Salz oder eines reaktionsfähigen Derivats der Säure oder ein Umestern einer Verbindung mit einer anderen Estergruppe. Das Verestern kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure (a) mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer starken Säure, beispielsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff oder p-Toluol-sulfonsäure, oder (b) mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfat eines Alkohols in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und Calciumcarbonat oder mit einem Halogenid in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid oder (c) mittels kataly-tischer Phasenübergangsverfahren mit einem Halogenid und/oder Sulfat eines Alkohols in wässriger und/oder organischer Lösung in Gegenwart eines quartären Am5

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moniumsalzes, wie Tetrabutylammonium-bisulfat oder -halogenid oder mit Benzyl-trimethylammonium-halogenid.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), bei denen der Rest R eine Estergruppe ist, kann auch durch übliche Umesterungsverfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen eines Esters mit einem geeigneten zweiten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Natriumsalz eines Alkohols, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Kalium-cyanid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), bei denen der Rest R eine Estergruppe ist, können auch durch Al-kanolyse eines entsprechenden Nitrils (R = CN) oder durch Hydrolyse einer Iminoätherverbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der R ein Rest der allgemeinen Formel

R O a

NH

ist, wobei Ra der Kohlenwasserstoffrest eines Alkohols oder Phenols ist.

Verbindungen, bei denen der Rest R eine Carboxylgruppe "enthält, können auch durch Oxidieren einer entsprechenden Vorstufe der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der R eine der nachstehenden Bedeutungen besitzt:

a) Formyl;

b) Methyl;

c) Hydroxymethyl;

d) Vinyl oder substituiertes Vinyl;

e) Acyl.

Beispiele von Reagenzien, die für eine Oxidation verwendbar sind, sind:

a) basisches Silberoxid oder konzentrierte Salpetersäure;

b) saures Natrium- oder Kaliumbichromat;

c) Mangandioxid und anschliessend basisches Silberoxid;

d) wässrige Kaliumpermanganatlösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutyl-am-monium-halogenid;

e) ein Hypohalogenit. Die Acylgruppe kann die Acetylgruppe (CH3CO-) sein. Vorzugsweise ist das Hypohalogenit Natriumhypohalogenit, das in wässriger Lösung durch die Reaktion von Natriumhydroxid auf ein Gemisch von Jod und Kaliumjodid in situ erzeugt werden kann. Die gewünschte freie Säure kann isoliert und nach an sich bekannten Verfahren in ein beliebiges Salz umgewandelt werden.

Verbindungen, bei denen der Rest R eine Carboxylgruppe enthält, können auch durch eine mittels Säure oder Base katalysierte Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden, in der R eine der nachstehenden Bedeutungen besitzt:

a) eine Carbonsäureamidgruppe;

b) die Nitrilgruppe (-CN);

c) eine veresterte Carboxylgruppe.

Die Hydrolyse von Amiden kann unter Verwendung einer Mineralsäure als Katalysator, zweckmässigerweise unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Eine mittels Base katalysierte Hydrolyse kann unter Verwendung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Zweckmässigerweise führt man die Hydrolyse in wässriger Lösung durch, wobei ziemlich scharfe Reaktionsbedingungen bevorzugt werden, beispielsweise mehrstündiges Sieden unter Rückfluss. Die gewünschte Verbindung kann als freie Säure durch Neutralisieren des erhaltenen Reaktionsgemisches oder als geeignetes Additionssalz einer Base, beispielsweise des Natriumsalzes, wenn Natriumhydroxid verwendet wird, oder als Säureaddi-5 tionssalz, beispielsweise des Hydrochlorids, wenn Salzsäure verwendet wird, isoliert werden. Gegebenenfalls kann die freie Säure nach üblichen Verfahren in ein beliebiges gewünschtes Salz umgewandelt werden.

Bei der Hydrolyse einer Verbindung, in der der Rest R 10 die Nitrilgruppe ist, wird Ammoniak freigesetzt. Aus diesem Grunde ist der bevorzugte Katalysator eine Säure, die das Ammoniak bindet, beispielsweise ein Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff. Wenn eine mittels Basen katalysierte Hydrolyse angewendet wird, wird 15 ebenfalls Ammoniak freigesetzt, und die Säure wird als Alkalisalz oder nach einem Neutralisieren als freie Säure erhalten.

Zur Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe umfasst das Verfahren vorzugsweise die Hydrolyse mit einer starken 20 Base, wie Natriumhydroxid. Die veresterten Carboxyl-gruppen R können beispielsweise niedere Alkoxycarbonyl-gruppen, wie die Methoxycarbonyl- oder die tert.-Butoxy-carbonylgruppe, sein. Die vorstehend gemachten Ausführungen hinsichtlich der Salze der erhaltenen freien Säure gel-25 ten auch für diesen Fall.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der der Rest R die Carboxylgruppe ist, können durch Carbonieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R der Rest-MX ist, mit einer anschliessenden Hydrolyse, wobei 30 M Magnesium, Calcium oder Lithium bedeutet und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, erhalten werden. Derartige Reagenzien sind selbstverständlich wohlbekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Carbonieren wird vorzugsweise unter Verwen-35 dung von gasförmigem Kohlendioxid durchgeführt, doch kann gegebenenfalls auch festes Kohlendioxid verwendet werden. Die Hydrolyse des nach dem Carbonieren gebildeten Zwischenproduktes kann in einfacher Weise durch Zugabe von Wasser erfolgen.

40 Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R die Hydroxymethylgruppe ist, können durch Reduzieren einer Verbindung hergestellt werden, in der R die Formylgtuppe oder ein Esterrest ist.

Die erfindungsgemässen hypolipidämischen Verbindun-45 gen können für eine Verabreichung auf beliebige zweckmässige Weise unter Verwendung von an sich bekannten Techniken zu Arzneipräparaten, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungs-50 mittein und/oder Exzipientien enthalten, formuliert werden.

Die Arzneipräparate können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obgleich eine orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutsch-55 bonbons oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung können in Form von Einzeldosierungen vorliegen und übliche Exzipientien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise 60 Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Poly-vinylpyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin, des weiteren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Poly-äthylenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmit-65 tel, wie Kartoffelstärke, oder schliesslich pharmakologisch unbedenkliche Netzmittel, wie Natrium-lauryl-sulfat. Die Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein.

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629 171

Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derar- 5 tige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methyl-cellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speiseöle, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sor- 10 bitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nicht-wässrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, ferner Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxy-benzoesäure- 15 methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, sowie gegebenenfalls übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grund-basen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach dem verwendeten Vehikel oder der angewendeten Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder 25 gelöst in dem Vehikel vorliegen.

Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien oder als Anteil der Gesamtnahrungsaufnahme verabfolgt werden. Im letztgenannten Fall kann die 30 Menge der erfindungsgemässen Verbindung unter 1 Gewichtsprozent der Nahrung und vorzugsweise nicht über 0,5 Gewichtsprozent liegen. Die Nahrung für den Menschen besteht aus normalen Lebensmitteln, denen der Ester zugege-

R

O (CH )

2 y ben worden ist, und in ähnlicher Weise kann die Nahrung für Tiere aus Futtermitteln bestehen, wobei die Verbindung allein oder mit einer Vormischung zugegeben werden kann.

Um einen wirksamen Grad einer Herabsetzung des Se-rumlipoidgehaltes zu erreichen, sollte die Verbindung an Tiere oder Patienten vorzugsweise in einer Tagesmenge von 1 bis 10 g verabreicht werden. Im allgemeinen ist es am bequemsten, die Tagesdosis zu verteilen, indem man mehrere geringere Dosen verabreicht, was annehmbarer ist. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

n-1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-7-(4-chlor-phenoxy)-heptan 2,5 g (0,11 Mol) Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann werden bei Raumtemperatur 16,6 g (0,10 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthylester in 50 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einmal mit 0,10 Mol l-Brom-7-(4-chlor-phenoxy)-heptan in 50 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss sieden gelassen. Dann filtriert man die heisse Lösung, um Natriumbromid zu entfernen, dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 100 ml Dichlormethan und wäscht die Lösung zweimal mit je 100 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser. Dann trocknet man die Dichlor-methanlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert sie und dampft sie ein. Die erhaltene Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 70 bis 71 °C.

Beispiele 2 bis 13 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

20

Beispiel

R

q y

R5

Fp.

(°C)

R

ve

2

co2c2h5

0

8

Cl

61-62

a

3

co2c2h5

0

9

Cl

65-66

a

4

co2c2h5

0

10

Cl

68

a

5

co2c2h5

0

12

Cl

67-69

b

6

co2c2h5

0

10

F

59-61

b

7

co2c2h5

1

7

Cl

46

b

8

co2c2h5

1

10

Cl

54

a

9

co2c2hs

2

10

Cl

55

b

10

co2c2h5

2

12

Cl

60-61

a

11

COCH3

2

10

Cl

75

a

12

co2c2h5

0

10

OCH3

89-91

b

13

COCH3

0

12

Cl

* a = Reinigen durch Umkristallisieren aus Äthanol b = Reinigen durch Chromatographie.

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8

Beispiel 14

1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-l 3-(4-chlor-phenoxy)-tridecan Ein Gemisch aus 3,27 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenoxy)-13-tridecanol, 2,49 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthylester und 3,09 g (0,015 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid wird unter Rühren 5 Stunden auf 100 bis 105°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (5,95 g) wird an 250 g Silikagel in Dichlormethan chromatographiert. Man erhält 1,82 g (= 38% der Theorie) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-13-(4-chlor-phenoxy)-tridecan vom Fp. 75 bis 77 °C.

Beispiel 15

1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-1 l-(4-chlor-phenoxy)-undecan wird in analoger Weise nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt. Fp. 94 bis 95 °C.

Beispiel 16

1 -(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan

(a) 0,69 g (0,03 Mol) Natrium werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol unter Feuchtigkeitsausschluss gelöst. Dann fügt man 4,98 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthyl-ester in 20 ml wasserfreiem Äthanol hinzu und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschliessend fügt man eine Lösung von 8,62 g (0,02 Mol) l-Brom-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan-l 1-on in 30 ml wasserfreiem Äthanol hinzu und lässt das Gemisch 8 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man 200 ml Dichlormethan hinzu und extrahiert das Gemisch zweimal mit je 100 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung und einmal mit 100 ml Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinigt das Rohprodukt (8,75 g) mittels Chromatographie an 300 g Silikagel in Dichlormethan und erhält 5,07 g (= 33% der Theorie) l-(Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan-l 1-on vom Fp. 95 bis

96 °C.

(b) Zu 2,07 g (0,04 Mol) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-pentadecan-l 1-on in einem

1 : 1 -Gemisch von Dimethylformamid und Sulfolan werden 0,93 g (0,005 Mol) Tosylhydrazin und 0,12 g p-Toluolsulfon-säure gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten unter Rühren auf 105 °C erhitzt, dann bei dieser Temperatur mit 8 ml Cyclohexan und anteilsweise in einem Zeitraum von 5 Minuten mit 1,01 g (0,016 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Das Gemisch wird weitere 120 Minuten bei 105°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 70 ml Eiswasser versetzt. Man extrahiert das Gemisch zweimal mit je 100 ml Cyclohexan, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 1,40 g einer gummiartigen Substanz, die an 50 g Silikagel in Dichlormethan chromatographiert wird. Man erhält 1,20 g ( = 60% der Theorie) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-15-(4-chlor-phenoxy)-penta-decan vom Fp. 84 bis 85 °C.

Beispiel 17

l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-14-(4-chlor-phenoxy)-tetradecan Zu einer Lösung von 0,58 g (0,025 Mol) Natrium in 15 ml wasserfreiem Äthanol werden 4,15 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäure-äthylester in 20 ml wasserfreiem

Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man eine Lösung von 7,00 g (0,0175 Mol) l-Brom-14-(4-chlor-phenoxy)-tetradec-9-in in 20 ml wasserfreiem Äthanol hinzu und lässt das Gemisch 6 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss sieden. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, filtriert es und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Zu dem öligen Rückstand gibt man 100 ml Dichlormethan hinzu, wäscht die erhaltene Lösung mit je 100 ml Sprozentiger Natriumhydroxidlösung und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie und dampft sie ein. Das erhaltene Öl reinigt man mittels Chromatographie an 250 g Silikagel in Dichlormethan und erhält 3,76 g (= 44% der Theorie) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-14-(4-chlor-phenoxy)-tetradec-9-in vom Fp. 52 bis 53 °C.

2,00 g (0,0041 Mol) l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-14-(4-chlor-phenoxy)-tetradec-9-in in 15 ml Essigsäure werden in Gegenwart von Wasserstoff und 0,05 g Platindioxid bei 60 °C und Normaldruck reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man die Lösung, wäscht den Katalysator gründlich mit Äthanol und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält ein farbloses Öl, das zur Reinigung an 100 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 1,62 g (= 80% der Theorie) kristallines l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-14-(4-chlor-phenoxy)-tetra-decan vom Fp. 72,5 bis 73,5 °C.

Beispiel 18

In analoger Weise nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren erhält man l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-20-(4-chlor-phenoxy)-eicosan vom Fp. 78 bis 80°C.

Biologische Daten

Die Wirksamkeit mehrerer Verbindungen hinsichtlich einer Senkung des Cholesteringehaltes und/oder des Tri-glyceridgehaltes wird durch den folgenden Versuch gezeigt.

Gruppen von 8 männlichen Albinoratten (C.F.Y.Stamm) mit einem Gewicht von ungefähr 150 g werden mit einem im Handel erhältlichen pulverisierten Futter («Oxoid») gefüttert, dem die Verbindungen in einer Menge von entweder 0,1 oder von 0,25 Gewichtsprozent zugegeben waren. Diese Nahrung wird 7 Tage verabreicht. Dann werden die Ratten getötet. In ihrem Serum werden der Gesamtcholesterin- und -triglyceridgehalt mittels eines «Technicon-Autoanalysators» bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse in Form von Prozentangaben bezüglich des erniedrigten Cholesteringehaltes und Prozentangaben des erniedrigten Triglyceridgehaltes im Vergleich zum jeweiligen Blindversuch angegeben.

Tabelle

Verbin

Menge im

Herabsetzung des

Herabsetzung des dung des

Futter

Cholesterin

Triglycerid

Beispiels in %

gehaltes im gehaltes im

Serum in %

1

0,25

31

71

2

0,25

30

48

3

0,25

32

79

4

0,25

43

74

5

0,10

25

66

6

0,25

51

59

8

0,25

14

74

9

0,1

42

67

10

0,1

12

48

11

0,25

13

61

14

0,10

31

68

15

0,10

16

42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

Claims

629171

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylcarbonsäure-Derivaten der Formel

(III)

(CH_) . 2'y in der

R die Nitrii-, Formyl- oder Carboxylgruppe, die in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, eines Esters, eines Amids oder eines Hydrazids vorliegen kann, ©der ein Alkylrest, der mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, der durch eine Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe substituiert sein kann,

A und B Sauerstoff- und/oder Schwefelatome bedeuten,

R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Al-kyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

R6 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, für die Nitro-, Amino- oder veresterte Carboxylgruppe oder für einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkylamino- oder Halogen-alkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, wobei auch R5 und R6, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen die Methylendioxy-gruppe bedeuten können,

q eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist und y eine ganze Zahl von 7 bis 25 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

25

30

35

(VII)

" Jn" P

40 mit einer Verbindung der Formel

O " [<CH 2> y " B1

umsetzt, in denen R, R5, R6, A, B, q und y die angegebenen Bedeutungen besitzen,

einer der Werte von n und m 1 ist, während der andere 0

ist,

P den Rest -AH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn n den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe bedeutet, wenn n den Wert 1 hat, und

Q den Rest -BH oder dessen reaktionsfähiges Derivat, wenn m den Wert 0 hat, oder eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, wenn m den Wert 1 hat.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung, worin R eine

55

60

(VIII)

Carbonsäure-Estergruppe bedeutet, diese Gruppe nachträglich in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung, worin R eine Carbonsäure-Estergruppe bedeutet, diese nachträglich in eine Amidgruppe umgewandelt wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im Rest R enthaltene Hydroxylgruppe intermediär schützt.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung, worin R eine freie Carboxylgruppe oder deren Salz darstellt, nachträglich ver-estert wird.