DE2802444A1

DE2802444A1 - N-substituierte aralkylaniline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2802444A1
Application number: DE19782802444
Authority: DE
Inventors: Richard Mark Hindley
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1977-01-22
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1978-07-27
Also published as: GB1576841A; FI780185A; IE780128L; US4271188A; JPS53105446A; ZA78358B; IE46647B1; CA1090366A; NL7800709A; IL53861A; FR2377997B1; AU519414B2; BE863156A; FR2377997A1; ES466257A1; DK31478A; NZ186258A; SE7800676L; AU3261278A; IL53861A0

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

" N-substituierte Aralkylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

beanspruchte Priorität: 22. Januar 1977, Grossbritannien,

Nr. 2659/77

Die Erfindung betrifft N-substituierte Aralkylaniline, die den Fettgehalt im Blut zu senken vermögen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In der älteren DE-OS 27 04 989 sind Verbindungen beschrieben, die den Fettgehalt im Blut zu senken vermögen und welche die nachstehende allgemeine Formel I besitzen

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2 8 O ? Z-. 4 4

NH-CH- (AlTc)_n-

in der

R die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegen kann, ein Alkylrest, der durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein Acylrest oder die Cyanogruppe ist,

r den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet, Alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest darstellt, η den Wert Null oder Eins hat,

R-J₃ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyresie mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und

R-, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Phenyl- oder die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines Salzes vorliegen kann, für einen Alkoxy- oder HaIogenalkylrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkylamino- oder Acylaminorest steht, wobei auch zwei der'Reste R^, R und R, an benachbarten Kohlenstoffatomen den

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COPY

0 ' \ '. I t

Rest eines Benzolringes bilden können.

Es sind jetzt Aralkylaniline, die am Stickstoffatom substituiert sind, gefunden worden, die ebenfalls eine wertvolle hypolipidämische Wirksamkeit besitzen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge N-substituierte Aralkylaniline der allgemeinen Formel II

R¹
(CH₂)_q

(II) R²

N - Alk

in der

R die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegen kann, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkanoylalkyl-, Hydroxyalkanoyl- oder ein gegebenenfalls veresterter oder in Form eines Salzes vorliegender Carboxyalkanoylrest ist,

q den Wert Null hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet,

Alk einen gerad- oder verzweigtkettxgen Alkylenrest darstellt,

2 "5
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

-*- 28 0/4 4

8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R für ein Viasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines Salzes vorliegen kann, für einen Alkoxy- oder Halogenalkylrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkylamino- oder Acylaminorest steht, wobei auch zwei der Reste 2 3 4

R , R^ und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesen einen Benzolring bilden können und

R ein Alkanoyl- oder Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine veresterte Carboxylgruppe, die Formylgruppe oder eine substituierte Carbamylgruppe der allgemeinen Formel -CO.NR^xR^y ist, in der R^X und R^y gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten*

«1 Beispiele geeigneter Esterreste für R und R sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste oder ein solcher Rest, von dem bekannt ist, dass er im menschlichen Körper leicht hydrolysierbar ist und die Stammsäure erzeugt. Beispiele geeigneter Acyloxyalkylreste sind die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Λ -Acetoxyäthyl-, X-Acetoxybenzyl- und. die Λ-Trimethylacetoxyäthylgruppe. Beispiele geeigneter Alkoxycarbonyloxyalkylreste sind die Äthoxycarbonyloxymethyi- und die ¹^ -Äthoxycarbonyloxyäthylgruppe. Beispiele von geeigneten Dialkylaminoalkylresten sind die Dirnethylaminomethyl-, Dimethylamineäthyl-, Diäthylaminomethyl- und die Diäthylaminoäthylgruppe. Ein Beispiel für einen Lactonrest ist die Phthalidylgruppe.

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copy 1

ORIGINAL INSPECTED

-s^A- 280/444

-ι

Bevorzugte Esterreste für R und R sind Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe.

Die Alkylreste bei der Definition der Reste R und R können zweckmässigerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome, aufweisen und Methyl-, Äthyl-, gerad- oder verzweigtkettige Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgrupper sein. Diese Reste können an einer beliebigen Stelle durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein.

Beispiele geeigneter Alkanoylreste bei der Definition der

-1

Reste R und R können 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen und sind insbesondere die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe.

Beispiele zweckmässiger Reste R sind die" Carboxylgruppe -COpH oder deren Salz, insbesondere wenn q den Wert 0 oder 2 hat, die Methoxycarbonylgruppe -COpCH,, die Äthoxycarbonylgruppe -COpCpHj-, die Methylgruppe, die Hydroxymethylgruppe -CH₂OH, die Acetylmethylgruppe -CH₂COCH₃, die Hydroxyacetylgruppe -COCH₂OH, die Hydroxypropionylgruppe -COCH₂CH₂OH, die Carboxyacetylgruppe -COCH₂CO₂H, die Methoxycarbonylacetylgruppe -COCHpCOpCH, und die Athoxycarbonylacetylgruppe -COCH₂CO₂CH₂CH₃.

Zweckmässigerweise kann q den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, insbesondere 1 bis 2, aufweisen.

Der Rest Alk kann zv/eckmässigerweiss ein Alkylenrest mit

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1 bis 10, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie die Methylen-, Äthylen-, Propylen- und die Butylengruppe. Vorzugsweise ist Alk die Methylengruppe.

2 3

Beispiele geeigneter Reste R und R sind Wasserstoff-, Chlor-, Brom- und Fluoratome, ferner die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, iso-, see- und ^^r-ißutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-, n-, iso-, see- und tert,-Butoxy-, Pentyloxy- und die Hexyloxygruppe.

2 3

Zweckmässigerweise ist einer der Reste R oder R ein Wasserstoff atom.

2 3

Vorzugsweise sind beide Reste R und R Wasserstoffatome, während R ein Halogenatom ist, insbesondere ein in 4-Stellung stehendes Chloratom.

Eine bevorzugte Unterklasse der N-substituierten Aralkylanilinen

/solche/ vorliegender Erfindung sind demzufolge/der allgemeinen Formel III

N - CH,

(III)

in der

ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

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2 8 0 :-ί 4 4 4

atomen oder ein salzbildendes Ion ist,

R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet und

R die Formylgruppe oder einen Alkanoyl-, Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest mit jeweils '1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

Spezielle Verbindungen vorliegender Erfindung sind :

N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-formamid; N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-carbaminsäureäthylester,

N-(4-Methoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-fluor-benzyl)-carbaminsäureäthylester,

N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-methylamin, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-acetamid, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-äthylamin, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-propylamin, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-heptylamin, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-fluor-benzyl)-hexylamin, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-butylamin, N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-de cylamin, N-(4-Acetonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-methylamin, N-/~4-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-phenyl_7-N-(4-chlor-benzyl)-methylamin.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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OJ..

A-N-B H

(IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

D-X

(V)

umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln IV und V X eine reaktionsfähige Gruppe ist und einer der Reste A, B oder D den Rest der allgemeinen Formel VI bedeutet,

(VI)

wobei R und q die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, einer der Reste A, B oder D den Rest der allgemeinen Formel VII

„2

.3

(VII)

—Alle

darstellt, wobei Alk, R /und R die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und der dritte Rest A,

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ORIGINAL HlSrZC":

Λ5 -^- 2802U4

B oder D für den Rest R mit den bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen steht, und gegebenenfalls einen der

1 1

Reste R in einen anderen Rest R umwandelt.

Die reaktionsfähige Gruppe ist so beschaffen, dass bei Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV die Formelbestandteile H und X unter Bildung einer Verbindung H-X abgespalten werden und dass der Rest D an das Stickstoffatom der Verbindung der allgemeinen Formel IV gebunden wird.

Vorzugsweise stellen die Reste A und B die Reste der allgemeinen Formeln VI und VII dar,, während der Rest D für den Rest R steht.

Die Art des Restes X hängt dann von der Art von R ab, an das er gebunden ist. Beispielsweise kann die reaktionsfähige Gruppe X ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom sein, wenn R eine veresterte Carboxylgruppe, ein Acylrest, ein Alkylrest oder der Rest -CO.NR^XR^y ist. X kann auch ein Acyloxyrest sein, insbesondere die Acetoxy- oder die

Propionoxygruppe, wenn R einen Acylrest bedeutet. Gegebenenfalls kann X ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest sein, wie die Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe, wenn R einen Alkylrest bedeutet.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV, in der A und B Reste der allgemeinen Formeln VI und VII bedeuten, können nach der in der DE-OS 27 04 989 beschriebenen Weise

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hergestellt werden.

Etwas weniger erfolgreich verläuft die Umsetzung in dem Falle, wenn A den Rest der allgemeinen Formel VII darstellt, während B den Rest R bedeutet und D ein Rest der allgemeinen Formel VI ist.

Nach der vorgenannten Umsetzung kann der Rest R in einen ande-

1
ren Rest R umgewandelt werden.

Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R eine veresterte Carboxylgruppe ist, sind dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R die Carboxylgruppe oder eine in Form eines Salzes vorliegende Carboxylgruppe oder ein anderes reaktionsfähiges Derivat der Säure ist, verestert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R eine andere veresterte Carboxylgruppe ist, umestert. Die Veresterung kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer starken Säure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder mit p-Toluolsulfonsäure.

Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann auch mittels üblicher Umesterungsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch die Umsetzung eines Esters mit einem geeigneten zweiten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Natriumsalz eines Alkohols oder mit wasserfreiem Chlorwasser-

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stoff, mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Kaliumcyanld.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R eine veresterte Carboxylgruppe ist, können auch durch Alkoholyse der entsprechenden Cyanoverbindung (R = C ^ N) oder durch Hydrolyse einer Iminoätherverbindung der allgemeinen Formel II,

in der R ein Rest der allgemeinen Formel

R²O

ist, in der R den Kohlenwasserstoffrest eines Alkohols oder Phenols bedeutet, hergestellt werden.

Verbindungen, bei denen R die Carboxylgruppe ist, können auch durch eine mittels Säure oder Base katalysierte Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt

werden, in der R einer der nachstehenden Reste ist :

a) die Carbonsäureamidgruppe oder

b) eine veresterte Carbonsäuregruppe.

Die Hydrolyse der Amide kann unter Verwendung einer Mineralsäure als Katalysator, zweckmässigerweise mittels Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die mittels einer Base katalysierte Hydrolyse kann unter Verwendung eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxids, beispielsweise mittels Natriumoder Kaliumhydroxid, erfolgen. Zweckmässigerweise wird die

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Hydrolys.e in wässriger Lösung, beispielsweise durch mehrstündiges Sieden unter Rückfluss, durchgeführt. Die gewünschte Verbindung kann durch Neutralisieren des erhaltenen Reaktionsgemisches als freie Säure oder als entsprechendes basisches Additionssalz, wie dem Natriumsalz _t wenn Natriumhydroxid verwendet wird, oder als Säureadditionssalz, wie dem Hydrochlorid, wenn. Salzsäure verwendet wird, isoliert werden. Gegebenenfalls kann die freie Säure nach üblichen Verfahren in das gewünschte Salz überführt werden.

Bei der Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe erfolgt das Verfahren vorzugsweise mittels einer Hydrolyse mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid. Die veresterte Carboxylgruppe R kann beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder die tertj-Butoxycarbonylgruppe, sein. Die früheren Ausführungen hinsichtlich der Salze der erhaltenen freien Säuren sind auch in. diesem Falle anwendbar.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R ein Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, besteht in der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Alkanoylrest ist. Ein geeignetes Reagens bei diesem Verfahren ist Borwasserstoff in Dimethylsulfid.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einem N-substituierten Aralkylanilid der allgemeinen Formel II. Gegebenenfalls können

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übliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder andere Zusatzstoffe mitverwendet werden.

Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf jedem beliebigen Wege formuliert werden, obgleich die orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung können in Form von Einzeldosierungen vorliegen und übliche Excipientien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise S rup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinyl-pyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, des weiteren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder schliesslich pharmakologisch unbedenkliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat.

Die Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukte zur Rekonstituierung mit YJasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sor-

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bit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speiseöle, ferner Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nichtwässrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, ferner Konservierungsmittel, beispielsweise P-Hydroxy-benzoesäure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure sowie gegebenenfalls übliche Geschmackskorregentien oder Farbstoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grundmassen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach dem verwendeten Vehikel oder der angewendeten Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder dispergiert in dem Vehikel vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst oder durch Filtrieren sterilisiert werden, bevor ein Abfüllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen und ein Verschliessen erfolgt. Vorteilhafterweise können in dem Vehikel Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und/oder Puffersubstanzen, gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Fläschchen oder Ampullen gefroren werden, und das Wasser kann unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trokkene, lyophilisierte Pulver wird dann in einem Fläschchen oder

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einer Ampulle eingesiegelt. Parenterale Suspensionen werden praktisch in der gleichen V/eise hergestellt, mit der Massgabe, dass die Verbindung in einem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht mit einer Filtration verbunden wird. Die Sterilisierung einer Verbindung kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel erfolgen. Vorzugsweise wird bei den Mitteln zur Erleichterung einer gleichmässigen Verteilung der Verbindung eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel mitverwendet.

Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise' 10 bis 60 Gewichtsprozent, Aktivsubstanz, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Dosis vorzugsweise 250 mg bis 3 g Aktivsubstanz. Bei einer Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die angewendete Tagesdosis bei 1 bis 10 g, beispielsweise 3 gj de nach dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Der Umfang vorliegender Erfindung schliesst auch eine Methode zur Überwachung und Herabsetzung des Serumlipolidspiegels bei Säugern, einschliesslich Menschen, ein, was in einer Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel II an Sauger besteht. Eine orale Verabreichung wird bevorzugt.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenk-

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lichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln oder als Teil einer Gesamtnahrung verabreicht werden. Im letzteren Falle kann die Menge der verwendeten Verbindung unter 1 Gewichtsprozent und vorzugsweise nicht über 0,5 Gewichtsprozent der Nahrung ausmachen. Die Nahrung für Menschen kann aus normalen Lebensmitteln bestehen, denen ein Ester zugesetzt wird, und in gleicher Yfeise kann die Nahrung für Tiere aus Futtermitteln bestehen, wobei die Verbindung allein oder mit einer Vormischung zugegeben werden kann.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-formamid.

7,2 g (0,025 Mol) 4-(4-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester werden in 70 ml 80«-pro ζ entiger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird unter Rühren auf 55°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 25 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Dann lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und rührt sie weitere 60 Minuten. Das erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man mit 100 ml eiskaltem V/asser und neutralisiert das wässrige Gemisch mit festem Natriumbicarbonat. Das erhaltene Produkt wird zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Chromatographieren des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von

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2 8 O': i 4 4

Dichlormethari und anschliessendem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5,32 g (= 67 Prozent der Theorie) N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-formamid vom Fp. 72 bis 73⁰C

Analyse:

berechnet gefunden

C	64,25	63,95
H	5,04	5,18
N	4,41	4,30
Cl	11,18	11,22

Beispiel 2

Herstellung des N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-carbaminsäure-äthylesters.

In eine gerührte Lösung von 5,8 g (0,02 Mol) 4-(4-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester in 50 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur 2,5 g (0,023 Mol) Chlorameisensäure-äthylester getropft. Das erhaltene Gemisch wird dann 30 Minuten auf 100 C erwärmt, dann lässt man es abkühlen und versetzt es mit 100 ml eiskaltem Wasser. Nach dem Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure extrahiert man das Produkt zweimal mit je 100 ml Dichlormethan, wäscht den Extrakt einmal mit 100 ml Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Das erhaltene Öl wird mittels Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt. Man erhält 4,86 g (= 56 Prozent der Theorie) N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-

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- ie - 2" A4

N-(4-chlor-benzyl)-carbaminsäure-äthylester als farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigt. Das verfestigte Produkt schmilzt bei 43 bis 46⁰C.

Analyse :

berechnet gefunden

C	63,07	63,19
H	5,57	5,92
N	3,87	3,95
Cl	9,82	10,82

Beispiel 3

N-(4-Methoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-fluor-benzyl)-carbaminsäureäthylester.

Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 angegeben unter Verwendung von 4-(4-Fluor-benzylamino)-benzoesäure-methylester anstelle von 4-(4-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester hergestellt. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 83 bis 84°C.

Beispiel 4

Herstellung von N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-methylamin.

Zu 5,8 g (0,02 Mol) 4-(4-Chlor-benzylamino)-bonzoesäure-äthylester fügt man 30 ml 80-prozentige Ameisensäure und 10 ml 40-prozentigen Formaldehyd hinzu. Man erhitzt das Gemisch

809830/08B? CHiSM^L P-J¹PECTED

-is- I- ■■*

6 Stunden auf 10O⁰C. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, fügt 60 ml V/asser hinzu und filtriert das Produkt ab, das unter vermindertem Druck bei 6O⁰C getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 4,86 g (= 80 Prozent der Theorie) N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N~(4-chlor-benzyl)-methylamin vom Fp. 106 bis 107°C.

Analyse :

	berechnet	gefunden
C	67,21	66,96
H	5,93	5,99
N	4,61	4,55
Cl	11,70	11,89

Beispiel 5

Herstellung von N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-acetamid.

Man vermischt 11,56 g (0,04 Mol) 4-(4-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 40 ml Essigsäureanhydrid und 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure miteinander und erhitzt das Gemisch 60 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad. Dann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt es mit 100 ml eiskaltem Wasser und neutralisiert es mit festem Natriumbicarbonat. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält nach Chromatogra-

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phieren des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan und anschliessend mit 2 Prozent Methano]. enthaltendem Dichlormethan und schliesslich nach Umkristallisieren aus Äthanol 8,32 g (= 63 Prozent der Theorie) H-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-iI-(4-chlor-benzyl)-acetamid vom Fp. 65 bis 66⁰C.

Analyse :

berechnet gefunden

C	65,16	65,27
H	5,43	5,38
N	4,22	4,22
Cl	10,71	10,20

Beispiel 6

Hers teilung von N-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-äthylamin.

Zu einer Lösung von 29,0 g (0,10 Mol) 4-(4-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid fügt man unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren 2,64 g (0,11 Mol) Natriumhydrid hinzu. Dann rührt man das Gemisch 4 Stunden bei 70 C und anschliessend 16 Stunden bei Raumtemperatur. Zu der gerührten Lösung tropft man im Verlauf von 45 Minuten 31,2 g (0,2 Mol) Äthyljodid und erhitzt dann das Gemisch 90 Minuten auf 60 C. Dann lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst sie auf 800 ml eiskaltes Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch zweimal mit je 500 ml Äther.

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2ΐ - 2 4

Die organischen Extrakte v/erden zweimal mit je 700 ml Wasser gewaschen, über v/a s serfrei em Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 31 g eines gelben Öls.

Nach der Chromatographie an 1 kg Silicage] unter Verwendung von Dichlormethan und nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Reaktionsproduktes aus Isopropanol erhält man 15,5 g (= 49 Prozent der Theorie) N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)· äthylarnin vom Fp. 48 bis 5O⁰C.

Analyse :

	berechnet	gefunden
C	68,02	67,95
H	6,34	6,30
N	4,41	4,37
Cl	11,16	11,18

Die nachstehenden Verbindungen v/erden nach dem in Beispiel 6 angegebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 7

Herstellung von N-(4-i\thoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl) propylarnin.

Kp. 228 bis 234⁰C (93,3254 Pa = 0,7 mm Hg)

Analyse : berechnet gefunden

C 68,77 68,59 H 6,66 6,64

N 4,22 4,04

80983Π /08F9

Beispiel 8

Herstellung von N-(4-Äthoxycartionyl-phenyl)-N-(4-chlor-'benzyl)· heptylarain.

Fp. 67 bis 69⁰C
Analyse :

	berechnet	gefunden
C	71,21	70,91
H	7,80	7,77
N	3,61	3,55
Cl	9,14	9,34

Beispiel 9

Herstellung von N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-fluor-benzyl)-hexylamin.

4-»98 g (0,02 Mol) 4-(N-Hexylamin)-benzoesäure-äthylester werden in einem Gemisch von 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml Hexamethylphosphoramid gelöst. Dann fügt man 2,90 g (0,02 Mol) 4-Fluor-benzylchlorid hinzu und erhitzt das Gemisch 36 Stunden lang unter Rühren auf 120⁰C. Nach dem Abkühlen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 100 ml eiskaltes Wasser und extrahiert zweimal mit je 100 ml Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 16,8 g eines grünen Öls.

Nach der Chromatographie an 500 g Silicagel unter Verwendung

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von Dichlormethan und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,57 g (= 22 Prozent der Theorie) N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-fluor-benzyl)-hexylamin vom Fp. 41 bis 42°C.

Analyse :

	berechnet	gefunden
C	73,95	73,91
H	7,84	7,62
N	3,92	3,80

Biologische Daten :

Die erniedrigenden Wirkungen von mehreren Verbindungen vorliegender Erfindung auf den Cholesterinspiegel und/oder Triglyceridspiegel werden in dem nachstehenden Versuch gezeigt :

Gruppen von 8 männlichen Albino-Ratten (C.F.Y.-Stamm), die jeweils etwa 150 g wiegen, wird eine pulverförmige, im Handel erhältliche Diätfütterung ("Oxoid") verabreicht, der die betreffenden Verbindungen in einer Höhe von 0,25 Prozent zugemischt waren. Dieses Diätfutter wurde 7 Tage lang verfüttert. Danach werden die Ratten getötet. Anschliessend wird im Serum der Gesamtgehalt an Cholesterin und Triglyceriden mittels des "Technicon Autoanalysers" gemessen.

In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse aufgeführt, die in Prozent die Erniedrigung des Cholesterins bzw. Triglycerids im Vergleich zu den Kontrollgruppen zeigen.

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28024U

Tabelle

*>2^C2^H5

Beispiel	R	-CHO	-Cl	Erniedrigung des Choleste- ringehalts in Prozent	Erniedrigung des Triglycerid- gehalts in Prozent
1	-CO₂C₂H₅	-Cl	22	79
2	-CO₂C₂H₅	-F	33	72
3	-CH₃	-Cl	33	23
4	-COCH₃	-Cl	27	74
5	-CH₂CH₃	-Cl	10	31
6		52	47

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Claims

Patentansprüche

in der

R die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegen kann, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkanoylalkyl-, Hydroxyalkanoyl- oder ein gegebenenfalls veresterter oder in Form eines Salzes vorliegender Carboxyalkanoylrest ist,

q den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet,

Alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest darstellt,

2 3

R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines Salzes vorliegen kann, für einen Alkoxy- oder Halogenalkylrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen

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lNAL INSPECTED

280:' 444

oder, für einen Alkylamino- oder Acylaminorest steht, wobei

2 3 4

auch zwei der Reste R , R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesen einen Benzolring bilden können und

R ein Alkanoyl- oder Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine veresterte Carboxylgruppe, die Formylgruppe oder eine substituierte Carbamylgruppe der allgemeinen Formel -CO.NR^xR^y ist, in der R^x und R^y gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Aralkylaniline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) R die Carboxylgruppe oder deren pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Alkylester ist, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
3. Aralkylaniline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) R die Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Acetylmethyl-, Hydroxyacetyl-, Hydroxypropionyl-, Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylacetyl- oder die Äthoxycarbonylacetylgruppe ist.
4. Aralkylaniline nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) q den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.

809830/0859 . c^.^::iAL inspected

3 280/444

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5. Aralkylaniline nach mindestens einem der Ansprüche 1 "bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) Alk eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
6. Aralkylaniline nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5,

dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

2 3

R und R Y/asserstoffatome sind.
7. Aralkylaniline nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6,

dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R ein Halogenatom ist.
8. Aralkylaniline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (III)

,5

(III)

5
in der R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein salzbildendes Ion ist, R ein Halogenatom bedeutet und R die Formylgruppe oder ein Alkanoyl-, Alkyl- oder ein Alkoxycarbonylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
9. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-formamid.
10. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-carbamin-

säure-äthylester.

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ORIGINAL INSPECTED
11. N-^-Methoxycarbonyl-phenyl^N-^-fluor-benzy^-carbaminsäure-äthylester.
12. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-methylamin.
13. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlorbenzyl)-ac etamid.
14. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-äthylamin.
15. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-propylamin.
16. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl}iiep tylamin.
17. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-fluor-benzyl)-hexylarain.
18. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-butylamin.
19. N-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-decylamin.
20. N-(4-Acetonyl-phenyl)-N-(4-chlor-benzyl)-methylamin.
21. N-/~4-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-phenyl_7-N-(4-chlor-benzyl) ■ methylamin.
22. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Aralkylaniline der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) · <.

A-N-B

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- 29 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

^D-^x . (V)

umsetzt, in denen X eine reaktionsfähige Gruppe ist, einer der Reste A, B oder D einen Rest der allgemeinen Formel (VI)

.1

(VI)

bedeutet, wobei R und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, einer der Reste A, B oder D einen Rest der allgemeinen Formel (VII)

_Alk / V

R⁴

darstellt, in der Alk, R , Rr und R die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, und der dritte Rest A, B oder D den Rest R mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen darstellt, und gegebenenfalls anschliessend den

A A

Rest R in einen anderen Rest R umwandelt.

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(r
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV und V) verwendet, in denen A und B die Reste der allgemeinen Formeln (VI) und (VII) sind und D den Rest R bedeutet.
24. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N-substituierten Aralkylanilin der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 23.

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