CH671402A5

CH671402A5 -

Info

Publication number: CH671402A5
Application number: CH3779/86A
Authority: CH
Inventors: Gerd Dr Ziegast
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1985-10-02
Filing date: 1986-09-22
Publication date: 1989-08-31
Also published as: BE905487A; IT1214721B; FR2590262A1; GB8623390D0; GB2185979B; IT8648509A0; GB2185979A; JPS6291527A; FR2590262B1; US4792598A; US5091565A

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft Poly-dicarbonsäureanhydride, deren Herstellung und deren Verwendung als Depotmatrixmaterialien für pharmakologische Wirkstoffe und als chirurgische Hilfsmittel.

Poly-dicarbonsäureanhydride (abgekürzt als Polyanhydride) sind bekannt, z.B. durch Carothers und Hill in J.Am. Chem. Soc. 54,1569 und 1579 (1932) und 55, 5023(1933).

Sie beschreiben aliphatische Polyanhydride aus Dicarbonsäuren HOOC-(CH2)n-COOH (n = 4-16), speziell aus Sebacinsäure (n=8), die alle infolge ihrer leichten Hydroly-sierbarkeit und ihrer niedrigen Schmelzpunkte keine praktische Bedeutung erlangt haben.

Auch sind rein aromatische Polyanhydride bekannt, z.B. solche aus Terephthalsäure (PTA), beschrieben in Kuntstof-fe-Plastics 6, 5/1959) und Houben-Weyl 14 T.2, 631, 4. Auflage (1963).

Diese Polymere besitzen eine bemerkenswerte Stabilität gegen Hydrolyse. Das sie in allen organischen Lösungsmitteln absolut unlöslich sind, treten bei der Verarbeitung Probleme auf.

Zwischen diesen Extremfällen liegen die von Conix hergestellten Polyanhydride, z.B. solche aus Bausteinen der Formel

-0-c

C -

beschrieben im britischen Patent 840 846, in dem z.B. Produkte mit n = 1 und 3 spezifisch offenbart wurden. Auch wurden Produkte mit Bausteinen der Formel

0

M

■0-c

0

Ii c-

X^>-0-(CH2-CH2-O)n-(^r beschrieben, in der n=1 oder 2 ist.

Alle diese Produkte haben grössere Beständigkeit gegen hydrolysierende Reagenzien als die aliphatischen Polyanhydride.

Die Produkte werden eingesetzt bei der Herstellung von Filmen, z.B. für die Photoindustrie, und von Geweben. Die bisher erwähnten Polyanhydride sind alle aus Bausteinen mit homopolymerer Anordnung.

Polyanhydride aus Bausteinen mit copolymerer Anordnung sind ebenfalls bekannt.

So wurden gemäss Polymer Preprints (Am. Chem. Soc.) 25,201-202 (1984) und Biomaterials 4/2,131-133 (1983) durch Langer c.s. Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propane (PCPP) mit Sebacinsäure umgesetzt und die Eigenschaften der erhaltenen Polymeren untersucht.

Es konnte festgestellt werden, dass das Hydrolyseverhalten und der Schmelzpunkt durch das Molverhältnis der aromatischen zur aliphatischen Komponente gesteuert werden kann.

5 Neben diesen Copolymeren wurden dabei auch Homo-polymere, wie ein Poly[bis(p-carboxyphenoxy)methan] (PCPM), das bereits oben erwähnte PCPP, und ein Polyte-rephthalsäureanhydrid (PTA) untersucht.

Es wurde festgestellt, dass Presslinge aus allen untersuch-10 ten Produkten nach Implantation bei Säugetieren sehr gut bioverträglich sind. Zusätzlich wurde wahrgenommen, dass, wenn die Presslinge mit Modellwirkstoffen beladen werden, manchmal, abhängig vom ganzen Wirkstoff-Matrixsystem, eine weitgehende Parallelität zwischen Matrixerosion und 15 Wirkstofffreisetzung in vitro oder auch in vivo erreicht werden kann. Manchmal kann eine weitgehende Parallelität zwischen in vitro- und in vivo-Wirkstofffreisetzungen beobachtet werden.

Nachteile aller bisher untersuchten Polyanhydride sind, 20 dass aus ihnen überwiegend nur Presslinge (Implantate) hergestellt werden können, und die Möglichkeit, daraus Mikro-kapseln durch Sprühtrocknen oder nach dem Emulsionsverfahren herzustellen, fehlt.

Für die Herstellung von Mikrokapseln sind Lösungsmit-25 tel nötig. Jedoch fehlen dafür die geeigneten Lösungsmittel, um die Polyanhydride in Lösung zu bringen.

Mangelnde Löslichkeit beschränkt bereits bei der chemischen Herstellung deren Ausführungsmöglichkeiten in unerwünschter Weise.

30 Die Erfindung betrifft nun eine neue Gruppe von Poly-anhydriden, von denen der grösste Teil in geeigneten Lösungsmitteln, wie CH2C12 und Tetrahydrofuran gelöst werden kann, thermisch und mechanisch stabil sind und auch die Möglichkeit einer Parallelität zwischen Matrixerosion 35 und Wirkstofffreisetzung aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind Poly-dicarbonsäurean-hydride, mit besonders für mindestens 20 Molprozent, Bausteinen der Formel

40

45

0

il

-0-c.

0

ii

•c-

D

worin

A eine direkte Bindung oder (CM2)Alkylen in ortho-, 50 meta- oder para-Stellung am Phenyl darstellt und worin B=Bj= -CH2-CH2-0- mit n > 2,-CH2-CH2-CH2-

H

55

60

O- oder -CH2-C-0- mit n ^ 2 ist oder I

CH3

= B2 = -CH2-(-CH)m-CH2-0- mit n = 1 ist und worin

Ò

I

c=o

I

r

65

m= 1, 2, 3 oder 4 und worin R= (Ci_20)Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist oder worin

671 402

O

II

R-C-O- eine (Co) (poly)estergruppe die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Hydroxycarbonsäureeinheiten enthält und

D = H, CH3 oder OCH3 in ortho-, meta- oder para-Stel-lung am Phenyl bedeutet, mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 140.000 und mit den Bausteinen der Formel I in homo- oder copolymerer Anordnung nebeneinander und mit terminalen Monocarbonsäureanhydridresten, besonders mit (C!_13)Alkylcarbonsäureanhydridresten oder mit freien Carbonsäuregruppen, welche Polyanhydride noch andere pharmazeutisch akzeptable aliphatische oder aromatische oder gemischt aliphatische/aromatische Dicarbonsäureeinheiten enthalten können.

Eine homopolymere Anordnung ist dabei eine solche mit Bausteinen der Formel I, in denen A, B, D und n gleich sind.

Bei copolymerer Anordnung sind A, B, D und/oder n oder, falls B=B2 ist, m und/oder R verschieden.

Gegenstand der Erfindung sind besonders solche Poly-dicarbonsäureanhydride, mit Molekulargewicht zwischen 2000 und 100.000, welche für mindestens 50 Molprozent aus Bausteinen der Formel I bestehen, in der A eine direkte Bindung oder (Cj_3)Alkylen und in der D und in deren B=B] die gleichen Bedeutungen wie oben haben und

B2 = -CH2(-CH-)m-CH2-0- mit n=1 ist und

I

0

1

C = 0

I

R

worin m = 1 oder 3 und

O

R = (C1_2o)Alkyl oder R-C-O- die oben definierte Gruppe darstellt, mit terminalen (C^Alkylcarbonsäurean-hydridresten oder freien Carbonsäuregruppen.

Polyanhydride, in deren Bausteine A (C1_]2)Alkylen, wie eine Methylengruppe, bedeutet, sind grösstenteils unlöslich in organischen Lösungsmitteln, wie CH2C12. Solche, in denen A eine direkte Bindung darstellt, sind dagegen löslich und werden deswegen erfindungsgemäss bevorzugt.

Die Polyanhydride mit Bausteinen der Formel I können über ihre Carbonylgruppen auch mit anderen Bausteinen verknüpft sein und z.B. solche aus den bekannten Dicarbonsäuren, z.B. von oben erwähnten bekannten Typen enthalten. Dadurch wird jedoch auch der Faktor «Unlöslichkeit in organischen Lösungsmitteln» vermehrt introduziert.

Vorzugsweise bestehen deswegen die neuen Polyanhydride, welche für die Verwendung als Mikrokapseln vorgesehen sind, erfindungsgemäss praktisch vollständig, wie für mindestens 90 Mol-%, besonders für mehr als 95%, aus Bausteinen der Formel I.

Bei Produkten aus Bausteinen der Formel I wurde wahrgenommen, dass deren Glastemperatur, besonders durch die Stellung der Carbonylgruppe am Phenylring, durch die Identität von Bi (mit n) oder B2 (mit m und R) im Molekül und durch das Molekulargewicht beeinflusst wird.

Die Glastemperatur nimmt bei gleichem Molekulargewicht ab a) in der Richtung para, meta und ortho, b) bei B = B! mit grösseren Zahlen n, c) im Fall von B2 mit grösseren Gruppen R im Molekül. Bei Verbindungen mit gleichen Bausteinen nimmt die Glastemperatur mit abnehmenden Molekulargewichten ab.

Die Glastemperatur ist besonders wichtig für die Herstellung von Mikrokapseln und kann weitgehend genau festgelegt werden durch geeignetes Kombinieren von verschiedenen Gruppen B] ( und n) und B2 (mit m und R) in bestimmten Gewichtsverhältnissen im Molekül und durch das Molekulargewicht.

Gegenstand der Erfindung sind daher besonders Polyanhydride der Bausteine der Formel I mit Copolymer-Anord-nung.

Durch geeignete Kombination von Bausteinen, beispielsweise von solchen worin

- A = direkte Bindung, para-Stellung, D = Wasserstoff -(B])n- = (-CH2-CH2-0-)4 mit solchen worin

- A = direkte Bindung, para-Stellung, D — Wasserstoff -(B2)„- = -CH2-CH-CH2-0-

0

1

C = 0

I

CH3

verhält sich die Glastemperatur wie graphisch in Formel 1 und für Bausteine, beispielsweise von solchen worin

- A = direkte Bindung, para-Stellung, D = Wasserstoff -(B])n- = (-CH2—CH2-0—)4 mit solchen worin

- A = direkte Bindung, meta-Stellung, D = Wasserstoff-(B2)n- = -CH2-CH-CH2-0-

0

1

c=o

I

CH3

verhält sich die Glastemperatur wie in Figur 2 wiedergegeben wird (bei etwa vergleichbaren Molgewichten und gleichen terminalen Essigsäureanhydridresten): siehe die Beispiele 3.22 und 3.23, welche die Basisinformation für Figur 1 bzw. 2 enthalten.

Auch das Hydrolyseverhalten wird stark durch die vorhandenen Möglichkeiten der Formel I der erfindungsgemäs-sen Polyanhydride und deren Molekulargewichte beeinflusst. So ist u.a. durch geschicktes Kombinieren von Bi mit B2 die Möglichkeit gegeben, die Hydrolysegeschwindigkeit des Moleküls zu regulieren, was von eminenter Bedeutung ist, wenn die Polyanhydride als Matrixmaterialien für bioabbaubare wirkstoffhaltige Mikrokapseln oder Implantate verwendet werden.

Die Gruppen B, sind nämlich hydrophilen und die Gruppe B2 hydrophoben Charakters und bestimmen durch ihre Identität und durch ihr Gewichtsverhältnis die Hydrolysegeschwindigkeit mit.

Die copolymeren Polyanhydride bestehen demzufolge bevorzugt aus Bausteinen der Formel I, in denen B eine Kombination von B, mit B2 darstellt.

Glastemperatur und Hydrolysegeschwindigkeit basieren vielfach auf gleichen Strukturgegebenheiten. Dadurch gibt die Glastemperatur einen Hinweis auf die Hydrolysegeschwindigkeit.

Aus in vitro- und in vivo-Versuchen, wie solchen in den Beispielen 4-6, geht hervor, dass besonders Poly-dicarbonsäureanhydride, in deren Formel IB = Bj = -CH2-CH2-O-, n 2: 3, B = B2 mit R = (Ci_3)Alkyl, mit m = 1 und/ oder solche mit terminalen (Q 3)Alkylcarbonsäureanhydrid-resten, bevorzugt werden.

Die erfindungsgemässen Polyanhydride können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, besonders indem Dicarbonsäuren, welche für mindestens 20 Molprozent aus solchen der Formel

4

5

10

15

20

25

30

35

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45

50

55

60

65

5

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bestehen, worin A, B, n und D die oben erwähnten Bedeutungen haben,

la) zur Bildung von Poly-dicarbonsäureanhydriden mit terminalen Monocarbonsäureanhydridresten, besonders mit (Ci_13)Alkylcarbonsäureanhydridresten, unter Einfluss von funktionellen Monocarbonsäureanhydridresten, besonders (Q 13)Alkylcarbonsäurederivaten polymerisiert oder lb) zur Bildung von Poly-dicarbonsäureanhydriden mit terminalen freien Carbonsäuregruppen mit äquimolaren Mengen von Verbindungen der Formel II in Disäurehaloge-nidform polymerisiert werden.

Die Polymerisationsreaktionen, unter la) und lb) beschrieben, sind bekannt, z.B. aus dem Übersichtsartikel in Chemisch Weekblad 63, Seiten 113-114 (1967). Vorzugsweise wird ein Verfahren la) mit einem (Q ..3)Alkylcarbonsäure-Derivat, wie ein Säurehalogenid oder besonders ein -anhy-drid verwendet, das unter Wasserentzug zur Polymerisation führt. Es werden dabei die beiden Carbonsäuregruppen des Ausgangsproduktes in (CI_I3)Alkylcarbonsäureanhydrid-gruppen umgewandelt. Nach der Polymerisation, die unter Abspaltung von Di(C]_J3)Alkylcarbonsäureanhydrid stattfindet, bleiben jedoch die terminalen Gruppen des Endproduktes als (C1_i3)Alkylcarbonsäureanhydridresten behalten. Man kann in diesem Verfahren leicht mit bis 13 C-Atomen im Alkyl enthaltende Alkylcarbonsäurederivate arbeiten. Aus Gründen der leichten Zugänglichkeit und der niedrigen Kosten werden vorzugsweise Essigsäure- oder Buttersäurederivate verwendet.

So wird auch vorzugsweise ein Verfahren lb) angewendet, wobei die Hälfte des Ausgangsproduktes separat mit einem Säurehalogenid, z.B. PC15, in ein Disäurehalogenid umgewandelt und wonach man das Disäurehalogenid mit der nicht modifizierten äquimolaren Menge an Ausgangsprodukt II polymerisiert.

Die Ausgangsprodukte II, worin B die Bedeutung B! hat, können in an sich bekannter Weise erhalten werden, und zwar z.B. durch Umsetzung von

0

2 Molen der Verbindung ho-c.

mit

1 Mol der Verbindung Hal-(Bi)n-Hal,

worin Hai ein Halogenatom, besonders Cl oder Br, darstellt. Die Produkte II, worin B die Bedeutung B] hat, sind neu und Teil der Erfindung.

Die Reaktionskomponenten sind bekannt oder nach bekannten Verfahren aus bekannten Produkten herstellbar.

Die Ausgangsprodukte II, worin B die Bedeutung B2 hat, besonders solche B2, worin m= 1 oder 3 ist, können auch in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. indem Dicarbonsäuren der Formel worin

A und D die oben erwähnten Bedeutungen haben und B3 = -CH2-(-CH-)-m-CH2-0- ist und worin

5 O

I

H

m= 1, 2, 3 oder 4, besonders 1 oder 3, darstellt,

2a) mit funktionellen (Ci 20)Alkyl- oder gegebenenfalls 10 substituierten Phenylcarbonsäure-Derivaten oder

2b) mit Hydroxycarbonsäure(n) oder mit deren funktionellen Derivaten am Hydroxyl acyliert werden.

Diese Verfahren werden ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt, das Verfahren 2a) z.B. mit Säurehalogeni-15 den bzw. Säureanhydriden. Dabei entstehen gemischte Di-carbonsäureanhydride, die anschliessend einer Hydrolyse unterworfen werden, was dann zu den freien Dicarbonsäuren III führt. Falls man die Verbindungen III gemäss dem Verfahren 2a) mit Alkylcarbonsäurederivaten umsetzt, die 20 eine niedrige Alkylgruppe enthalten, z.B. mit Essigsäureanhydrid oder mit Buttersäureanhydrid, kann in einem Schritt sowohl das Hydroxyl in der Verbindung III acyliert als auch die Polymerisation und die Bildung von terminalen Alkyl-carbonsäureanhydridresten nach dem Verfahren la) rea-25 lisiert werden. Das Verfahren 2b) wird vorzugsweise durch Umsetzung des Ausgangsproduktes III mit Lactonen, z.B. Dilactid oder neben Dilactid zusätzlich mit Lactonen anderer Hydroxycarbonsäuren, z.B. von Glycolsäure, wie das Diglycolid, vorzugsweise ebenfalls in bekannter Weise mit einem Katalysator, wie z.B. Sn-Octoat ausgeführt, (s.z.B. die . Methode im US-Patent 3 839 297).

Die Verbindung III wird dabei, auch in bekannter Weise, als Molekulargewichtsregulator für den (Co)(poly)esterrest durch Wahl ihrer Menge im Verhältnis zu den anderen Re-35 aktionskomponenten eingesetzt, (s.z.B. die Methode im US-Patent 3 839 297 oder 3 442 871 mit Glykolsäure bzw. Do-decanol als Molekulargewichtsregulator).

Die Ausgangsprodukte III können ebenfalls in an sich bekannter Weise erhalten werden, und zwar z.B. durch Umsetzung von

0

H0'{„

"VTA-OH

2 Molen der Verbindung . '/ mit d

30

40

45

1 Mol der Verbindung Hal-B3-Hal.

Die Ausgangsprodukte III sind neu und Teil der Erfindung.

50 Eins oder formelmässig möglichen halogenhaltigen Produkte Hal-B3-Hal (mit m=1), kann in bekannter Weise z.B. aus einem Epihalogenhydrin durch Addition einer Halogenwasserstoffsäure erhalten werden.

Die anderen möglichen halogenhaltigen Produkte kön-55 nen in bekannter Weise, wie z.B. gemäss dem belgischen Patent 876 166 durch Bromierung von Polyolen, z.B. von Xylit mit HBr, erhalten werden.

Die Struktur der erfindungsgemässen Polyanhydride ist überaus geeignet zur Aufnahme von Arzneimitteln, wodurch 60 ein verzögerter Abgabeeffekt im Körper erreicht werden kann.

Bei der Wirkstofffreisetzungs- und Matrixerosionsgeschwindigkeit spielt die Bilanz der Hydrophobizität und Hy-drophilie eine bedeutende Rolle, wobei Carbonyl-oxycarbo-65 nyl-, Ethoxy- oder Propoxyteile hydrophile und Phenyl- und Acylteile, die Alkanoyl- oder (Co)(poly)esterteile hydrophobe Faktoren darstellen. Diese Bilanz kann bei der Herstellung durch die Mengenanteile dieser Faktoren, die Ketten

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6

länge der Alkylteile und durch die Identität und die realtiven Mengen der spezifischen Hydroxycarbonsäureeinheiten im (Co)(poly)esterteil reguliert werden.

Neu ist die Abbaubarkeit sowohl einer Hauptkette (der Anhydridbausteine) als auch von Seitenketten (die C]_2o)-Al-kylcarbonsäure- oder (Co)(poly)esterreste).

Die erfindungsgemässen Polyanhydride sind daher besonders verwendbar zur Herstellung von pharmazeutischen Depotformen mit pharmakologisch aktiven Stoffen. Solche Depotformen können aus einer Matrix aus dem Polyanhy-drid, die den Aktivwirkstoff enthält, aufgebaut sein. Bevorzugte Depotformen sind Implantate (z.B. für subkutane Verabreichung) und Mikrokapseln (z.B. für orale oder besonders für parenterale z.B. intramuskuläre Verabreichung).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ebenfalls eine pharmazeutische Depotform mit einer Matrix aus einem erfindungsgemässen Produkt, welche einen pharmakologischen Wirkstoff enthält.

Die Depotformen sind neu und sind Teil der Erfindung.

Die Depotformen können in bekannter Weise aus den thermisch und mechanisch stabilen erfindungsgemässen Po-lyanhydriden hergestellt werden und können öfter eine hohe Konzentration des Wirkstoffes enthalten.

Zur Herstellung von Mikrokapseln kann der Aktivstoff in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst oder suspendiert werden, wonach eine Lösung des Po-lyanhydrids, z.B. im gleichen Lösungsmittel, zugefügt wird. Das erhaltene homogene Gemisch oder die Suspension kann dann in Luft verspritzt und während des Spritzens unter sorgfaltiger Regulierung der Temperatur in Form von Mikrokapseln getrocknet werden.

Eine andere Methode ist, dass der Wirkstoff, in z.B. Methylendichlorid, gelöst oder suspendiert und das Polyan-hydrid in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst wird, wonach die organische Phase kräftig mit einer gerührten wässrigen Lösung, z.B. auf pH 7 gepuffert, welche gegebenenfalls z.B. Ge-latin als Emulgator enthält, vermischt und das organische Lösungsmittel von der entstandenen Emulsion getrennt und die gebildeten Mikrokapseln durch Filtrieren oder Zentrifu-gieren abgeschieden werden. Die Mikrokapseln werden danach noch gewaschen (z.B. in einem Puffer) und getrocknet.

Zur Herstellung von Implantaten kann der Wirkstoff mit dem Polyanhydrid vermischt und falls das Gemisch in feinverteilter Form vorliegt, verpresst werden. Auch kann das Gemisch, falls löslich, in ein flüchtiges Lösungsmittel gelöst werden. Das Lösungsmittel kann verdampft und der Rückstand vermählen werden. Daraus kann in bekannter Weise ein Extrudat gebildet werden, das, z.B. als Tabletten von etwa 5 bis 15, z.B. 7 mm Durchmesser und von 20-80 mg, wie 20-25 mg Matrixmaterial bei beispielsweise 75 °C und 80 bar während 10 bis 20 Min. gepresst, das Implantat liefert.

Abhängig vom Wirkstoff können die Mikrokapseln durchschnittlich bis 60 Gew.-% davon aufnehmen. Implantate werden vorzugsweise so hergestellt, dass sie bis 60%, z.B. 1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten.

Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von einigen Mikrometern bis zu einigen Millimetern. Für pharmazeutische Mikrokapseln werden Durchmesser von maximal etwa 250 Mikrometer, z.B. 10 bis 60 Mikrometer, angestrebt, damit sie leicht eine Injektionsnadel passieren können.

Die erfindungsgemässen Depotformen können verwendet werden, um sehr verschiedene Klassen von Wirkstoffen verabreichen zu können, z.B. biologisch aktive Verbindungen, wie Antikonzeptiva, Beruhigungsmittel, Steroide, Sulphon-amide, Vakkzine, Vitamine, Antimigränemittel, Proteine, Peptide, Enzyme, Bronchodilatoren cardiovaskulare Wirkstoffe, Analgetika, Antibiotika, Antigene, Antikonvulsiva,

Entzündungshemmer, Anti-Parkinson-Wirkstoffe, Prolak-tinsekretionsinhibitoren, geriatrisch verwendbare Wirkstoffe und Antimalariamittel.

Die Depotformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe eingesetzt werden.

Die Mengen der Wirkstoffe und der zu verabreichenden Depotformen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z.B. vom zu handelnden Zustand, von der gewünschten Zeitdauer, der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes und von der biologischen Abbaubarkeit der Matrix.

Die gewünschten Zusammensetzungen können in bekannter Weise formuliert werden. Die Menge des benötigten Wirkstoffes und die Freisetzungsgeschwindigkeit können anhand von in vitro oder besonders von in vivo Techniken bestimmt werden, z.B. wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem akzeptablen Niveau anhält. Die Abbaubarkeit der Matrix kann ebenfalls anhand von in vitro oder besonders in vivo Techniken verfolgt werden, indem z.B. die Menge des im Gewebe übriggebliebenen Matrixmaterials nach einer gewissen Zeitspanne gewogen wird.

Die erfindungsgemässen Depotformen können in Form von Mikrokapseln z.B. subkutan intramuskulär oder oral, vorzugsweise als eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Form von Implantaten z.B. subkutan, verabreicht werden.

Die Depotform kann nochmals verabreicht werden,

wenn die Polyanhydridmatrix genügend abgebaut worden ist, z.B. nach 1 bis 3 Monaten.

Die erfindungsgemässen Poly-dicarbonsäureanhydride haben film- und faserbildende Eigenschaften.

Die Fasern bzw. Monofilamente haben einen sehr gleich-mässigen Aufbau, wie aus REM-Aufnahmen von im Ölbad heiss (T= 180 °C) gezogenen homo- und co-polymeren Poly-dicarbonsäureanhydriden hervorgeht.

Weiterhin sind wesentliche Kriterien, wie eine Glastemperatur zwischen 40 und 100 °C, Molekulargewichte zwischen 10.000 und 100.000, hohe Reissfestigkeit, gute Elastizität und Biegsamkeit (Knotentest positiv) erfüllt. Ebenfalls ist das Kaltverstrecken zur Erhöhung der Reissfestigkeit der Monofilamente möglich.

Die Polyanhydride können nach dem Schmelzspinn-, Nassspinn- und Trockenspinnverfahren verabreicht werden.

Sie besitzen etwa gleiche mechanische Eigenschaften wie die bekannten synthetischen Fasern aus Polyamiden, Poly-estern und Polyacrylnitrilen und können auch für die Herstellung von Geweben eingesetzt werden.

Durch ihre biologische Abbaubarkeit sind die erfindungsgemässen Poly-dicarbonsäureanhydride geeignet zum Einsatz als chirurgisches Nahtmaterial oder als gegebenenfalls mit Wirkstoffen beladenes, resorbierbares Verbandmaterial, auch für innere Verletzungen z.B. nach Operationen.

Beispiel 1

Produkte der Formel II

1.1 l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p,p '-dicarbonsäure

8 7 5 4 2 1 HOOC! \)6// V/// \> 'yZ/)—C00H

In einem 2,5 1 Sulfierkolben wurden 800 ml H20, 160 g (4 Mol) NaOH (fest) und 276 g (2 Mol) p-Hydroxybenzoe-säure vorgelegt und die Lösung auf 95 °C erwärmt. Während einer Stunde wurden 276 g (1 Mol) Triethylenglykoldibro-mid zugetropft und eine Stunde bei 95 °C gerührt. Anschliessend wurden 40 g (1 Mol) NaOH (fest) zugegeben und über

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

671 402

20 Stunden bei 95 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30%iger H2S04 auf pH = 2-3 eingestellt, heiss filtriert (80 "C), mit heissem Wasser neutral gewaschen und der Rückstand bei 90 °C im Vakuum getrocknet.

Die Reinigung erfolgte durch zweimaliges Umkristallisieren aus Nitrobenzol.

Schmp.: 233-235 °C Titration: 99,4/99,7%

pKs = 7,5 (DMS0/H20 = 75/25)

'H-NMR (360 MHz, DMSO): 5 4

/—\

Schmp.: 185-187 °C Titration: 99,6/100,1% pKs =7,5 (DMSO/HiO = 75/25)

'H-NMR (360 MHz, DMSO): _8 _7 _5 £

3,6 ppm (2 x tri, 8H) 3,75 ppm (tri, 4H) 4,18 ppm (tri, 4H)

10

3,6 ppm (s, 4H) 3,75 ppm (tri, 4H) 4,15 ppm (tri, 4H)

7,0 ppm (du, 4Ha) 7,9 ppm (du, 4Hb)

12,6 ppm (s, breit)

-O O-

-0-O-CH,-CH?--0-O-CH2-CH2-

Hb>Va

HCDC—1(O/""~0~

H,

7,05 ppm (du, 4Ha) 7,9 ppm (du, 4Hb)

-o o o-

-0-O-CH2-CH?--0-O-CH2-CH2-

H_ H a

HOOQ_/OVO

15 12,6 (s, breit)

Hb

HOOC-

u ^ ^ H

HOOC-

'h.

1.5 1,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p,p'-diessigsäure 8 7 5 4 2 1

20

h00c-ch r(oy^ V \/ V(0>

ch2-cooh

Analog Beispiel 1.1 wurden folgende aromatische Dicarbonsäuren hergestellt (1.2-1.5):

1.2 1,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-o,o'-dicarbonsäure Schmp.: 116-118 °C Titration: 99,5%

pKs = 7,44 (DMS0/H20 = 75/25)

'H-NMR (90 MHz, DMSO): —

/ \

3,78 ppm (s, 4H) -O O-

3,8-4,0 ppm (tri, 4H) -0-O-CH2-CH2-

4,3-4,4 ppm (tri, 4H) -0-O-CH2-CH2-

Schmp.: 127-131 °C pK5 = 7,4 (DMSO/Wasser = 75/25) Titration 99,8%/100,2%

25 'H-NMR (360 MHz, DMSO)

analog 'H-NMR von Verbindung des Beispiels 1.1

lediglich neues Signal bei 8 = 3,5 ppm (s, 4H) -/QVcH2 rnoH /

Beispiel 2

Produkte der Formel III

2.1.1 l,3-Diphenoxy-propan(2)ol-p,p '-dicarbonsäure

30

6,95 + 7,15 ppm (2xdu, Ha)

7,05 ppm (s, Hb)

7,4-7,6 ppm (3 x du, Hc)

8,0-8,15 ppm (2 x du, Hd)

C00H

35

Hc^Hb

0h

0 -

h00c

—^ 0-ch2-ch-ch2-0 c00h

40

' 10 ppm

(s, breit) -COOH

1.3 1,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-m,m'-dicarbonsäure Schmp.: 180-182 °C Titration: 98,8/99,0%

pKs =6,9 (DMS0/H20 = 75/25)

'H-NMR (360 MHz, DMSO): - -

45

3,6 ppm (s, 4H) 3,75 ppm (tri, 4H) 4,15 ppm (tri, 4H)

7,2 ppm (2 x du, Ha) 7,4 ppm (tri, Hb) 7,45 ppm (s, Hd) 7,55 ppm (du, Hc)

12,6 ppm (s, breit)

-O O-

-0-O-CH2-CH2-

"b/^

cöoh h.

d

-COOH

1.4 1,1 l-Diphenoxy-3,6,9-trioxy-tetraethan-p,p'-dicar-bonsäure

In einem 2,51 Sulfierkolben wurden 276 g (2 Mol) p-Hydroxybenzoesäure, 80 g (2 Mol) NaOH (gelöst in 900 ml H20) vorgelegt und 129 g (1 Mol) 1,3-Dichlorpropan (2)ol hinzugegeben. Zu der Lösung wurde innerhalb einer Stunde 96 g (2,4 Mol) NaOH (gelöst in 224 ml H20) zugetropft und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 70 °C gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat mit 15%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde bei 65 °C abfiltriert und mit warmem Wasser (60 °C) gewaschen. Der Rückstand wurde zweimal in 1,5 Liter einer 10%igen NaHC03-Lösung gelöst, auf 50 °C erwärmt und mit 15%iger HCl angesäuert (pH 1-2). Der Niederschlag wurde bei 85 °C abfiltriert, mit heissem Wasser neutral gewaschen und das Rohprodukt bei 100 °C im Vakuum getrocknet.

Zur Reinigung wurden 5 g Rohprodukt zweimal in 100 ml Nitrobenzol suspendiert, am Rückfluss erhitzt und bei 180 °C filtriert. Der Rückstand wurde mit CH2C12 gewaschen und bei 100 °C im Vakuum getrocknet.

60 Schmp.: —295 °Czers.

Titration: 99,3%

pKs = 7,2 (DMS0/H20 = 75/25) 'H-NMR (360 MHz, DMSO):

50

55

11 10 8 7 5 4 2 1

h00c -/oV° ^ ^o// \q// V<5>

65

C00H 4,05-4,25 ppm (multi, 5H) 5,5 ppm (s, breit, 1H)

oh

I

-o-ch2- ch-ch2-o

-oh

671 402

8

7,05 ppm (du, 4Ha) 7,9 ppm (du, 4Hb)

Hb Ha h00c —/q\_0 hu h.

7,00 ppm (du, 4Ha) 7,90 ppm (du, 4Hb)

HCDC-^O)- °"

V

h,

~ 12,6 ppm -COOH

Analog Beispiel 2.1.1 wurden folgende aromatische Dicarbonsäuren hergestellt (2.1.2 und 2.1.3):

2.1.21,3-Diphenoxy-propan(2)ol-m,m'-dicarbonsäure Schmp.: 192-196 °C Titration: 95,7%

pK5 = 6,6 (DMSO/Wasser = 75/25)

2.1.3 1,3-Diphenoxy-propan(2)ol-p,p'-diessigsäure

12,60 ppm (s, breit)

HOOC-

Produkte der Formel II, worin B=B2 ist. 10 2.2.1 l,3-Diphenoxy-propan(2)-oligo L(—)Lactid-p,p'-di-carbonsäure h00c h00c-ch

0h

0-ch2-ch-ch2

15

.0./öy-CH2-C0°H

20

Schmp.: 157-160 °C

Titration 98,9/99,4% pK5 = 7,3 (DMSO/Wasser = 75/25) 'H-NMR (90 MHz, DMSO):

analog 'H-NMR von Verbindung 2.1.1 ,—.

lediglich neues Signal bei § = 3,5 ppm (s, 4H) —(QVcH?-rnnu >—'

2 1

ch,-ch-ch, 2 | 2

0 -r>

o=c ch-ch,

1 3

-t" 5

0=c ch-ch-,

im

-0-<Ö^

c00h

25

COOH

2.1.4 1,5-Diphenoxy-pentan (2,3,4)triol-p,p'-dicarbon' säure h00c

0h 3

l oh 1

ch,-ch-ch-ch-ch„ 2 i 2

4 0H 2

-0-0-

In einem 750 ml Sulfierkolben wurden 20.7 g (0,15 Mol) p-Hydroxy-benzoesäure in 300 ml IN NaOH (0,3 Mol) gelöst, auf 75 °C erwärmt, 20,8 g (0,075 Mol) 1,5-Dibromo-1,5-didesoxyxylit (Herstellung Belgisches Patent Nr.

876 166) zugegeben, über Nacht bei 75 °C gerührt, nochmals 50 ml IN NaOH (0,05 Mol) zugegeben und erneut 2 Stunden bei 75 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde angesäuert, der Niederschlag heiss abfiltriert und mit 80 °C heis-sem Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde durch zweimaliges Umfallen gereinigt. Hierzu wurde das Rohprodukt in wässriger NaHC03-Lösung gelöst, heiss filtriert und mit 5N HCl gefällt. Anschliessend wurde das Produkt mit Ethanol und Ether gewaschen und bei 110 °C im Vakuum getrocknet.

Schmp. 274-275 °C. pKs=7,4 (DMSO/Wasser = 75/25)

M.G. etwa 764.

1,0 g (0,003 Mol) l,3-Diphenoxy-propan-(2)-ol-p,p'-di-carbonsäure wurden in 5,0 ml Pyridin gelöst, filtriert, 1,3 g (0,009 Mol) L(—)Lactid sowie 0,07 g Sn(Octoat)2 zugegeben 30 und die Reaktionsmischung 10 Minuten bei 115 °C gerührt. Anschliessend wurden 10,0 ml Pyridin zugegeben, mit HCl COOH angesäuert und das Reaktionsprodukt in 200 ml Wasser gefällt. Die wässrige Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in Aceton gelöst und erneut in 200 ml Wasser gefällt. Das 35 Rohprodukt wurde in Aceton erneut gelöst, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt.

'H-NMR (360 MHz, DMSO)

40

Rückgrat:

4,3-4,5 ppm (multi, 4H)

'H-NMR (360 MHz, DMSO)

3,65 ppm (tri, 1H)

45 5,55 ppm (multi, IH)

50 7,05 ppm (du, 4Ha) 7,9 ppm (du, 4Hb)

-0-cho-ch-cho-

i i ^

-o-cho-üfl-cho-o-2 i 2

0

1

h00c

2H 91

-ch-ch-ci

\—

0h

55 ~ 12,7 ppm

'b

-COOH

V ^H

4,00 ppm (multi, 6H) 4,20 ppm

4,85 ppm (s, breit) 5,10 ppm (s, breit)

oh oh -ch2-Ch-jh-ch—ch

2 60 Seitenkette:

-ch,

qh qh ch-çh-c'

dh qh

1,2-1,3 ppm (multi, 3H)

h—ch„-

65

1,4-1,5 ppm (multi, 15H)

-ch9—ch-çh-ch—ch9-0h c

0 0h

-C-^H-CH^

0 u

-c-ch-0-ch3

Ende

Kette

9

671 402

4,1-4,25 ppm (multi, IH)

5,05-5,25 ppm (multi, 5H)

5,5 ppm (s, breit)

0 _

-c-CH-CHo I 3 OH

0

il _ -C-CH-0-

t_H3

Ende

Kette h00c

~©~

0-ch,-ch-ch, à i i.

0

1

0-c (ÇH2)2 ch3

-o—(5)—

cooh

0 OH -'C-tH-CH

3

2.2.2 l,3-Diphenoxy-propan-(2)-oligo-D,L-Lactid-p,p'- 15 dicarbonsäure (mit der Struktur, wie im Beispiel 2.2.1, worin

X = 12) 0,86 ppm (tri, 3H)

IR: Ähnlich mit dem der Verbindung 2.2.1. Die Signale für die Estergruppen sind intensiver.

'H-NMR: Identisch mitdem der Verbindung 2.2.1. Die 20 1,54 ppm (quint, 2H) Intensitäten der Signale der Seitengruppen sind grösser.

Mn s 1600.

2.2.3 1,3-Diphenoxy-propan-(2)-acetat-p,p'-dicarbonsäure

10 Diese Verbindung wurde analog zu Verbindung 2.2.3 hergestellt.

Ende Schmp. 150-152 °C.

'H-NMR (360 MHz, DMSO) (Analog 'H-NMR von Verbindung 2.2.3).

-0-c-ch2-ch2-ch3 (Seitenkette) -0-ü-CH2-CH2-CH3 (Seitenkette)

H00C

—^0^—0-

3 2 1

CH9-CH-CH,

2 | 2

0

1

o=c

I

CH0

-o^öy-

c00h

2,30 ppm (tri, 2H) 25 4,35 ppm (tri, 4H) 5,52 ppm (quint, 1H)

-0-?.,

CH2-CH2"CH3 (Seitenkette)

-o-ch2-ch-ch2-o-

-0-ch,-ch-ch,-0-2 |- Z

30 2.2.5 l,3-Diphenoxy-propan(2)caprinat-p,p'-dicarbon-säure

3 2 1

hooc—/ÖV-o-ch2-ch-ch2-o—/oV-cooh

0 r

C = 0

(ch2)8 ch„

-®-1

In einem 100 ml Sulfierkolben wurde 2,0 g (0,006 Mol)

l,3-Diphenoxy-propan-(2)-ol- p,p'-dicarbonsäure mit 6,7 g 35 (0,66 Mol) Acetanhydrid 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wurde mit 50 ml Wasser versetzt und 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt.

Der entstandene Niederschlag wurde heiss filtriert, mit heis-sem Wasser gewaschen, in 60 ml Wasser erneut am Rück- 40 fluss unter Rühren 30 Minuten erhitzt, heiss filtriert, mit heissem Wasser gewaschen und der Rückstand im Vakuum Diese Verbindung wurde aus 10 g (0,03 Mol) 1,3-Diphe-

bei 110 °C getrocknet. noxypropan-2-ol- p,p'-dicarbonsäure, 50 ml (0,62 mol) Pyri-

Schmp. 201-203 °C din und 36,6 ml (0,18 Mol) Caprinsäurechlorid und durch

'H-NMR (360 MHz, DMSO) 45 anschliessende Hydrolyse hergestellt.

Schmp. 177-179 °C

0 'H-NMR (360 MHz, DMSO) (Analog 'H-NMR von Ver-

II bindung 2.2.3).

-Q-C-CH, (Seitenkette)

50 9

0,83 ppm (tri, 3H) -5-(CH„)n-CH- (Seitenkette)

2,01 ppm (s, 3H)

"E3

4,38 ppm (tri, 4H) 5,00 ppm (quint, 1H)

7,10 ppm (du, 4Ha) 7,95 ppm (du, 4Hb)

2,60 ppm

-o-ch2-ch-ch2-o--q-ch2-ch-ch2-o-

Hb ÜJL

HOOC-^O) 0 ~

Hb Ha

HOOC-

55 1,20 ppm (s, 12H) -C-CH2-CH2-(CH2)g-CH3 (Seitenkette)

1,50 ppm (quint, 2H) -LcH2-CH2-(CH2)6~CH3 (Seitenkette)

6° g

2,30 ppm (tri, 2H) -c-CHg-CHg-CCHg) 5-^ (Seitenkette)

65

4,35 ppm (tri-4H)

-0-CH--CH-CH,-0-—2 1 —2

2.2.4 l,3-Diphenoxy-propan-(2)butyrat- p,p'-dicarbon- 5,50 ppm (quint, 1H) säure

-o-ch2-çh-ch2-o-

671 402

10

Beispiel 3

Produkte der Formel I

Allgemeine Vorschrift zur Synthese

3.1 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan- p,p'-dicarbonsäure mit 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)ol- p,p'-dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid

In einem 500 ml Dreihalskolben wurden 25 g (0,064 Mol) l,8-Diphenoxy-3,6- dioxytriethan- p,p'-dicar-bonsäure und 21,28 g (0,064 Mol) 1,3-Diphenoxy-propan-(2)ol- p,p'-dicarbonsäure in 375 ml (4 Mol) Acetanhydrid (p.a.) unter Argonatmosphäre gelöst und 2 Stunden bei 140 °C am Rückfluss erhitzt. Anschhessend wurde filtriert und das Filtrat bei 80-90 °C im Vakuum (p <40 Torr) eingeengt. Durch Temperaturerhöhung bis auf 230 °C (10-30 min.) und Vakuum von p=0,5 Torr erfolgte die Polymerisation.

Das entstandene Produkt ist löslich in CH2C12.

Die analytischen Kenndaten werden im Beispiel 3.18 beschrieben (Produkt Nr. 4).

Entsprechend diesem Beispiel 3.1 lassen sich die Homo-polymere (löslich in CH2C12 = 3.2 bis 3.13, schwerlöslich bzw. unlöslich in CH2C12 = 3.14-3.17), sowie die Copoly-mere (löslich in CH2C12 = 3.18 bis 3.23, unlöslich in CH2C12 = 3.24 und 3.25) herstellen.

3.2 Polymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-di-oxytriethan-o,o'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

3.4 Polymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-di-oxytriethan-p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

0 il ch3-c-0-

^0<o)-ï-c

0 ii c-ch-,

10 Produkt GPC (CH2Cl2/Detektion 275 mm)

0 ii ch3-c

!S^o^o^on

0

0-C -CH,

Nr.

Mw

Mn

Mw/Mn

DSC

Tg ( °C)

1

4800

2400

2,0

-0,8

15 2

6000

2600

2,3

3

8000

3200

2,5

13,5

4

10000

3000

3,3

26,2

5

12500

7000

1,8

6

24000

10000

2,4

28,5

20 7

25000

7000

3,6

34,4

8

26500

8500

3,1

33,1

9

37000

13500

2,7

39,3

10

43500

14500

3,0

39,1

11

75500

32000

2,4

44,0

25 12

79000

20500

3,9

40,3

13

85000

26000

3,3

39,1

14

105000

13500

7,8

40,9

15

123000

16000

7,7

41,7

16

132000

16000

8,8

42,6

'30

Nr. 10 IR (Film): 1510, 1580, 1605 cm"1 Aromat; 1714, 1775 cm-1 Anhydrid 'H-NMR (360 MHz, CDC13):

Produkt GPC (CH2Cl2/Detektion 250 nm) Mw Mn Mw/Mn

Nr.

1

2

13000 23000

3500 8000

3,7 2,9

-> n

DSC Tg ( °C)

6,2 13,7

IR (Film): 1714,1775 cm-1 Anhydrid

'H-NMR (360 MHz, CDC13): wie Monomer 1,2, ohne

-COOH

3.3 Polymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-di-oxytriethan- m,m'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

35

40

45

3,75 ppm (s, 4H) 3,9 ppm (tri, 4H) 4,2 ppm (tri, 4H)

6,95 ppm (du, 4Ha) 8,05 ppm (du, 4Hb)

-O O-

-0-O-CH,-CH,--0-O-CH2-CH2-

3.5 Polymerisationsprodukt von l,ll-Diphenoxy-3,6,9-trioxytetraethan- p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

0 il ch-,—c~ 0 —|— c

0

ii

-0+C-CH

<dur\rv~\0.

Produkt GPC (CH2Cl2) jDetektion 250 mm)

50

0 h ch3-c-o-

0// ^ 0^ <TV ^o-

0

ii c-0

0 ii kc-ch,

Produkt GPC (CH2Cl2/Detektion 275 nm)

_ n

Nr.

M„

Mn

55

Mw/Mn

DSC Tg ( °C)

Mw

Mn

Mw/Mn

DSC

1

6250

1300

4,8

15,3

Nr.

Tg ( °C)

2

6500

2500

2,6

3

15000

4000

3,8

23,5

1

2000

600

3,3

60 4

17000

4000

4,3

24,3

2

16500

3000

5,5

19,3

5

22500

6500

3,5

22,2

3

25000

5500

4,5

20,4

6

36000

9500

3,8

28,1

52000

12000

4,3

21,6

IR (Film): 1714,1775 cm"1 Anhydrid 'H-NMR (360 MHz, CDC13) gleiche Aufspaltung wie Monomer 1.3, aber leichte Verschiebung der Signale (§ ± 0,2 ppm); COOH Signal fehlt.

Nr. 6:

« 'H-NMR (360 MHz, CDC13)

3,7 ppm (2 x tri, 8H)

7 5 4

11

671 402

3,85 ppm (tri, 4H) 4,2 ppm (tri, 4H)

7,0 ppm (du, 4Ha) 8,05 ppm (du, 4Hb)

-0-O-CH2-ÇH2--0-O-CHr-CH,-

-o-c——(O

Nr. 3: IR (Film): 1510, 1582, 1605 cm-1 Aromat; 1718, 1779 cm-1 Anhydrid; 1746 cm-1 Ester

4

-a

'H-NMR (90 MHz; CDC13)

4

2,15 ppm (s, 3H) 4,35 ppm (du, 4H)

3.6 Polymerisationsprodukt von l,3-Diphenoxypropan(2)ol- 10 m,m'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid 5,5 ppm (quint, 1H)

-c-c-ch3 -g-ch2-çh-ch2-o-

-0-ch„-ch-cho-0-

Seitengruppe i

ch3-c-o--c v cho I 0 c=0

I

0

^^-O-ch2-ÌH-CH2-O -©

C-CH, 15 7,0 ppm (du, 4Ha) 3 8,05 ppm (du, 4Hb)

0

wr ^ h b a

GPC (CHjCUJDetektion 250 nm) Mw Mn Mw/Mn

15500 3500 4,4

DSC

Tg ( °C)

58,3

20 3.9 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-propan-(2)ol-p,p'-dicarbonsäure mit Buttersäureanhydrid ch3

25

3.7 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-propan- Q

(2)ol-m,m'-dicarbonsäure mit Buttersäureanhydrid ch3-ch2-ch2-c-o

0

ch3-ch2-ch2-c-o

Ç«3

ch, I 2

a i

30

I

ch, I c çh2

c=o

I

0

£-@-o-ch2-£h-ch2-o- ©h

-c-ch2-ch2-ch3

0 II

c-0

ü-ch -ch -ch Produkt GPC (CH2Cl2!Detektion 275 nm)

J»

GPC (CH2Cl2/Detektion 250 nm) Mw Mn Mw/Mn

16500 4500 3,7

DSC

Tg ( °C)

38,8

35 Nr.

1

2

3

40 4

5

6

Mw

2700 3700 4100 7200 10000 47000

3.8 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-propan- 45 (2)ol-p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

ÎH3

c=0 _

l

0

0 11

ch3-c-0 • c-^)-o-ch2-ch-ch2-o-<^-c-o

Produkt GPC (CH2jCl2/Detektion 275 nm)

0

il c-ch,

'H-NMR (360 MHz, CDC13): 0,95 ppm (tri, 3H) 50 1,65 ppm (multi, 2H)

DSC

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1700

1,6

12,0

2200

1,7

22,0

2400

1,7

27,0

4200

1,7

37,0

5250

1,9

35,5

16000

2,9

68,0

CDCI3):

Produkt Nr. 5

55

DSC

Nr.

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1

9500

4000

2,4

66,7

2

14000

1500

9,3

88,8

3

45500

13000

3,5

80,7

4

52000

13000

4,0

93,0

5

60500

12000

5,0

90,5

6

49000

11800

4,1

90,4

7

103000

11000

9,4

-

8

108000

18000

6,0

-

2,35 ppm (multi, 2H)

4,35 ppm (du, 4H) 5,55 ppm (quad, 1H)

-ç-ch2-ch2-ch3

?

-c-ch2-çh2-ch3

-?-ch2-ch2-ch3

Seitenkette Seitenkette Seitenkette

60

7,05 ppm (du, 4Ha) 8,1 ppm (du, 4Hb)

-o-ch2-çh-ch2-o--o-ch2-£h-ch2-o-

-o-c—/nuis

:

% u

ä.

3.10 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)caprinat-p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

671 402

o ro ch

12

-UKö>

-ch2-ch-ch2-o<0>

0

1

0 » c

«jH2>8

CH.

0 -i ii

C-04C-CH

In ähnlicher Weise können Produkte der gleichen Formel mit X = 1 bis 400 hergestellt werden.

GPC (CH2Cl2jDetektion 275 nm)

Mw 11500

Mn 2000

Mw/Mn 5,8

DSC Tg ( °C)

59,4

Produkt GPC (CH2Cl2/Detektion 275 nm)

DSC

Nr.

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

15 Rückgrat:

1

24000

7500

3,2

34,0

4,35 ppm (du 4H)

2

31500

11000

2,9

36,9

3

42500

11500

3,7

-

5,6 ppm (quint, 1H)

4

57000

24000

2,4

-

20

io IR (Film): 1512, 1582, 1606 cm"1 Aromat; 1720, 1757 (Schulter) cm-1 Anhydrid 1757 cm-1 Ester; 2945, 2970, 2994 cm-' CH3, CH,, CH 'H-NMR (360 MHz, CDC13):

Produkt Nr. 1 IR (Film):

1510,1582, 1605 cm"1 1718,1780 cm-' 1741 cm-'

Aromat Anhydrid 25

7.0 ppm (du, 4Ha)

8.1 ppm (du, 4Hb)

-ch2-ch-ch2-

-ch,-ch-ch,-' i 2

h. h b \ s a

-00C-/OV0 "

Hk ** u

'H-NMR (360 MHz, CDC13)

0,85 ppm (tri, 3h) -c- (ch2)8-ch3

Seitenkette:

30

(Seitenkette) 1,5-1,6 ppm (multi, 18H)

1,25 ppm (s, 12H) -C-CHg-CHg-CC^Jg-CH^ (Seitenkette)

R

1,65 ppm (quint, 2H) -C-CH-j-CHg-fCH^g-CHj (Seitenkette)

0

2,40 ppm (tr, 2H) -C-CH2-GH2-{CH2)g-CH^ (Seitenkette)40 4,35 ppm (du, 4H) -0-ch2-f h-cj^-o-5,55 ppm (quint, 1H) -o-ch^-ch-ch^-o-

35 2,1 ppm (s, 3H)

5,05-5,2 ppm (multi, 6H)

-c-ch-0-

th3

-°1-c3

0

9 _

-c-ch-0-

1

ch3

Kette

Ende

Kette

Hb Ha

7,05 ppm (du, 4Ha) 0Q c JTy)— 0 -8,10 ppm (du, 4Hb) V—/

üb' Ha

3.11 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)oligo-L(—)Lactid- p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

3.12 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)oligo-DL-Lactid- p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäure-45 anhydrid ch.

2 1

,-c-o • c- ^^-o-ch2-ch-ch2-o-

0

0= ç ch-ch,

1 « = »-

f 0= c ch-ch, 1 J

0

1

c=q

0 11

c-ch,

n

50

55

60

0 ro

't

CH3-C-0fC

0 -1O II II

0-CH2-CH-CH2-0-/oyc-°-'C-CH-

0 = c

CH-CH, 1 j

0 .v c

CH-CH, 1 j 0

0 = ç CH-,

X'V 12

£h,

65 Ähnlich können Produkte der gleichen Formel mit X = 1 bis 400 erhalten werden:

GPC (CH2Cl2/Detektion 275 nm)

Mn

Mw/Mn

DSC Tg ( °C)

13 671402

'H-NMR: Ähnlich mit 3.11. Intensitäten der Signale der Seitengruppe höher

43000 18000 2,4 52,9

5 3.13 Polymerisationsprodukt von 1,5-Diphenoxy-pentan IR: identisch mit 3.11, Signale für Estergruppe intensiver (2,3,4-triol- p,p'-dicarbonsäure mit Buttersäureanhydrid

?3H7 Ça"?

C = 0 C = 0 i i

0 0 o —10 I / v II II

11 11 1 1 /—\ 11 11

C3H7"C"0--C—(O/- 0-CH2-CH-CH-CH-CH2-0~/O)~C"0~ C" C3H7

0

1

0 = c

C3H7

Produkt GPC (CH2Cl2/Detektion 275 nm)

Nr. Mw Mn Mw/Mn DSC

20

GPC (THFjDetektion 275 nm)

Mu

Mn

40000 39000

12500 9500

3,2 4,1

Tg ( °C) 52,6

'H-NMR (360 MHz/CDC13)

25 34500 5000

'H-NMR (360 MHz, d8-THF)

Mw/M„ 6,9

0,95 ppm (tri, 9H

-o-C-ch2-ch2-ch3

(Seitenkette)

30 2,05 ppm (s, 9H)

-o-?-ch3

DSC

Tg ( °C)

103,5

(Seitenkette)

"'2 2 -3 v ^ .

0 4,25 ppm (du, 4H) -0-CH2—CH-ÇH-CH—CHj-O-

1,65 ppm (multi, 6H) -Q-C-CH,-CH,-CH, (Seitenkette) ?

4 0 35

2,35 ppm (multi, 6H) -O-^-CHg-CHg"^ (Seitenkette) 5,45 ppm (m, 2H)

6 0.

4,22 ppm (multi, 4H) -CH-—CH-ÇH-CH—CH~-

0

1

i I

Q. 0'

5,50 ppm (quad, 2H) -CH2—CH-(jjH-ÒH_—CHg-

5,80 ppm (tri, 1H) -CH, —8h-CH-2*H— CH,-

^ 0 i

Hb Ha

6,95 ppm (du, 4Ha) 00C-/(3}— 0 —

40

5,75 ppm (tri, 1H)

45

7,05 ppm (du, 4Ha) 8,05 ppm (du, 4Hb)

h ò

-0-CH,—CH-ÇH-CH—CH,-0-

c 0. *•

-0-CH,—tH-CH-ÒH—CH--0-

2 tr 2

i

Hb Ha

°0C-/Q\ 0 -

Hb Ha

50

8,05 ppm (du, 4Hb)

Hb Ha

3.15 Polymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan- p,p'-diessigsäure mit Essigsäureanhydrid

3.14 Polymerisationsprodukt von 1,5-Diphenoxy-pen-tan(2,3,4)-triol-p,p'-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid

55

ii ch

CH, CH, i j I j

C = 0 C - 0 i i ff 0 i i

60

CHo-C-0-}- C-CH2-^^-0/^0/rAo/-\0-{^-CH2"C"°" ^"CH3

-in

Produkt Nr. GPC DSC/Tg ( °C)

nicht möglich nicht möglich

12,8 18,1

o-o

_ 0-ch2-ch -ch-ch-ch2-0-/oVc-0- c-ch 'H-NMR (360 MHz, DMSO) analog 'H-NMR von Verbin-\—f n ^—' 3 65 dung 3.4, Signale leicht verschoben lediglich neues Signal bei n o

0

0 = c

1

ch.

6 = 3,45 ppm (s, 4H) -O-C-CH2-0-O-

671 402

14

3.16 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)ol-p,p'-diessigsäure mit Essigsäureanhydrid

CH

t=0

i

CH3

DSC: Tg=47,8 °C 'H-NMR (360 MHz, DMSO)

Analog Verbindung 3.8, Signale leicht verschoben, ledig-

0

U U u u - , |j j-C-0 -- c-CH2H©)-0-CH2-CH-CH2-0-<Q)-CH2-C-0 -- C-ch3 lieh neues Signal bei 5 = 3,5 ppm (s, 4h)-<tV- CHZ~ C-0-V_/ ^

3.17 Polymerisationsprodukt von 1,3-Diphenoxy-pro-10 pan-(2)ol-p,p'-diessigsäure mit Buttersäureanhydrid

ü u u u ch3-ch2-ch2-Ü-o - - c-ch2- @-o-ch2-ch-ch2-o- <^>-ch2-c-0 - -'c-ch2-ch2-ch

I

0

1

C=0 I

cn2 cn2 ch3

DSC: Tg=36 °C 3,75 ppm (s)

3.18 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6- 25 5,5 ppm (quint) dioxytriethan- p,p'-dicarbonsäure mit 1,3-Diphenoxy-pro-pan-(2)ol-p,p'- dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid

-0^0-

gef. -0. 0- --CH2-ÌH -CH2 -CH2-gi-CH2-

ch-

-lo- o 'V®- c-o-

--'c- @-o-ch2-ch-ch2-o- @-e-o --

0 II

C-CH-

t=°

CH3

Produkt Molverhältnis GPC (CH2Cl2/Detektion275 nm)

1=119(4h)

= 29,75

-~w

30 i=29 (1h)

gefundenes Verhältnis n:m = 1,02:1

35

3.19 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p,p'-dicarbonsäure mit 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)ol-m,m'-dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid

40 ch3-^-o

0

0 ^0-@-C-0'

DSC

Nr.

n:m

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

45

1

9:1

48000

15000

3,2

41,0

2

3:1

30000

11000

2,7

43,6

3 -

3:1

57000

5500

10,3

55,2

4

1:1

24000

8500

2,8

55,8

50

5

1:1

20000

3500

5,7

66,8

6

1:3

17000

6500

2,6

63,1

7

1:3

22000

4500

4,9

81,0

8

1:3

58000

16000

3,6

9

1:9

16000

6500

2,5

67,5

55

0-cho-ch-ch,-0-2 | 2

0

1

c=o

I

ch-,

0

Ü-0

0

il

•c-ch-

Produkt Nr. 4 (Die Synthese wird in Beispiel 3.1 be-

Produkt Molverhältnis GPC(CH2Cl2jDetektion 275 nm)

schrieben):

DSC

IR (Film): 1510,1580, 1605 cm"' Aromat; 1714,

Nr.

n:m

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1778 cm-' Anhydrid; 1746 cm-' Ester (Intensität der Bande 60

nimmt mit steigendem Gehalt an Estermonomerbaustein zu)

1

9:1

55500

10500

5,3

43,5

■H-NMR (360 MHz, CDC13): Die Spektren stellen eine

2

3:1

52000

11500

4,5

46,6

Überlagerung der Hompolymerspektren dar mit sich än

3

1:1

50500

11500

4,4

50,4

dernden Intensitäten, wodurch sich die Zusammensetzung

4

1:3

12500

2500

5,0

50,5

bestimmen lässt, z.B. 65

5

1:9

16000

3000

5,3

57,6

15

671 402

Produkt Nr 3

IR (Film): 1488 (meta), 1510 (para), 1583, 1605 cm-1 Aromat; 1719, 1781 cm"1 Anhydrid; 1742 cm-1 Ester. (Intensität der Bande nimmt mit steigendem Gehalt an Esterbaustein zu. Intensitätsverhältnis 1488 zu 1510 cm-1, ändert sich in Abhängigkeit der Zusammensetzung.

3.20 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-m,m'- dicarbonsäure mit 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)ol-p,p-dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid

0 rO

» r/r cH,-c-o--a

-ri _<<"C-o-

_^_0 ^0

I

0

1

c=o

I

CH3

Produkt Molverhältnis GPCf CH2Cl2/Detektion 275 nm)

n

0

-c-ch.

DSC

Nr.

n:m

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1

9:1

9500

2500

3,8

23,3

2

3:1

4000

1000

4,0

29,7

3

1:1

26000

7000

3,7

45,6

4

1:3

23000

6500

3,5

61,1

5

1:9

16500

5500

3,0

68,5

3.21 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan- m,m'-dicarbonsäure mit 1,3-Diphenoxy-pro-pan(2)ol-m,m'-dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid ch3-c-o

0 II

c-0-+

fa-

1 0

-04- c-ch-

o-ch2-ch-ch2-o-^^'

0

1

c=o ch3

Produkt Molverhältnis GPC (CH2Cl2lDetektion 250 nm)

DSC

Nr.

n:m

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1

9:1

6000

1000

6,0

18,2

2

3:1

14500

2000

7,3

20,2

3

1:1

15000

2500

6,0

34,9

4

1:3

15000

2500

6,0

52,0

5

1:9

21000

4000

5,3

59,9

3.22 Copolymerisationsprodukt von 1,11-Diphenoxy-3,6,9-trioxytetraethan- p,p'-dicarbonsäure mit 1,3-Dipheno-xy-propan-(2)ol-p,p'-dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid

10

15

c=0

I

ch,

0

Ii c-ch,

J m

Produkt Molverhältnis GPC(CH2Cl2/Detektion 275 nm)

20 Nr.

DSC

n:m

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1

9:1

37000

10000

3,7

22,3

2

3:1

23000

6000

3,8

28,3

25 3

1:1

34000

14000

2,4

51,6

4

1:3

26000

9000

2,9

60,5

5

1:9

20000

7000

2,9

68,0

Produkt

Nr. 3

30 IR (Film): 1510, 1581, 1605 cm"1 Aromat; 1714,

1777 cm-1 Anhydrid; 1746 cm-1 Ester (Intensität der Bande nimmt mit steigendem Gehalt an Estermonomerbausteinen zu)

'H-NMR (360 MHz, CDC13): Die Spektren stellen eine 35 Überlagerung der Homopolymeren dar, mit sich ändernden Intensitäten, wodurch sich die Zusammensetzung bestimmen lässt, z.B.:

g 15 i _ . . -

TW

40 3,7 ppm (2 x tri) 5,5 ppm (quint)

45

-ch2-ch-ch2-

gef.

r~\ r~\

-0 0 0-

-ch2-ch-ch2-

1=219(81^ 27,4

1=27(1h) 27

gefundenes Verhältnis n:m = 1:1,01

50 3.23 Copolymerisationsprodukt von 1,11-Diphenoxy-3,6,9-trioxytetraethan- p,p'-dicarbonsäure mit 1,3-Dipheno-xy-propan(2)-ol-m,m'-dicarbonsäure und Essigsäureanhydrid

55

0 11

ch3-c-0

ro

^ 0 0-0--

60

65

-l

0-

CH2-ÇH-CH2-0-<^ 0

c=0 ch3

0 ■

Ü-0.

0 II

■c-ch,

671 402

16

Produkt Molverhältnis GPC(CH2Cl2IDetektion 275 nm)

DSC

Nr.

n:m

Mw

Mn

Mw/Mn

Tg ( °C)

1

9:1

30000

7500

4,0

24,9

2

3:1

26000

6500

4,0

21,3

3

1:1

26000

7000

3,7

40,5

4

1:3

26000

7500

3,5

52,8

5

1:9

28000

6000

4,7

58,4

3.24 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p,p'-dicarbonsäure mit Sebacinsäure und Essigsäureanhydrid

0 ti ch3-c-0

Produkt Nr.

'c-^-o/^0 ^0 ^0 -^o)—c-o

0 0

Il II

-c-(ch2)8-c-0

0

ii

C"CH2

m

Molverhältnis DSC n:m Tg(°C)

GPC

Abbaubarkeit in vitro

Beispiel 4

Von den Produkten Nr. 4.8 und 10 des Beispiels 3.4 wurden die in vitro Abbaubarkeiten bei 37 °C in Wasser von pH 5 7 bestimmt.

300 mg dieser Produkte wurden dazu in feinkörniger Pulverform in das Wasser gegeben und dem langsamen Abbau überlassen.

Nach bestimmter Zeit wurde die Probe isoliert und mit io auf pH 7,4 gepuffertem Wasser gewaschen, wodurch das wasserlösliche Monomer entfernt werden konnte. Die Restmasse wurde getrocknet und ihr Gewicht durch Wägen bestimmt. Die Abbauresultate wurden in Fig. 3 graphisch dargestellt (Restmasse M in Prozenten vs. Abbauzeit in Tagen). 15 Nach 90 Tagen ist die Restmasse auf etwa 25 Gew.-% gesunken, womit gezeigt wird, dass die Substanzklasse dem hydrolytischen Abbau in vernünftigen Zeiträumen zugänglich ist.

Ein Abbau bis auf 25 Gew.-% Restmasse kann in Was-20 ser von pH 7,4 bereits innerhalb von etwa 60 Tagen stattfinden (siehe Fig. 3).

Beispiel 5

Die Abbaubarkeiten in vitro wurden im Gegensatz zu 25 Beispiel 4 mit Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37 °C mit der oben beschriebenen Methode für die folgenden Produkte bestimmt und in den folgenden Figuren registriert.

1 2:1 18,6

nicht möglich Produkt des Beispiels

3.8

Nr. 1

Fig. 4

2 9:1 34,6

nicht möglich 30

Nr. 4

Fig. 4

3.9

Nr. 6

Fig. 4

Produkt 1

3.18

Nr. 3

Fig. 5

•H-NMR (360 MHz, DMSO):

Nr. 5

Fig. 5

aromatischer Teil:

aliphatischer Teil:

Nr. 7

Fig. 5

3,65 ppm (s) w r?H tc-

3 h2

ch2-ch.

3,8 ppm (tri) 4,2 ppm (tri)

-0-o-ch2-ch2-

-0-0

-chg-

•ch.

hl

,-(ch

1,3

1,55 2,2

)d-c»ï

2'4

"3 -ch,

0 h

-c-0-f

35

Abbaubarkeit in vivo ppm ppm ppm

)

(s.h,

(quint.Hp) (tri,H3)

6,95-7,05 ppm (2 x du, Ha) 7,9 (du, H„)

Bestimmung der Zusammensetzung:

130 (16H) 144 (8H)

gef. =

1

2,2

-o f-^cÙo.

"b ha

£ CH2 (aliph.) E H (arom.)

3.25 Copolymerisationsprodukt von l,8-Diphenoxy-3,6-dioxytriethan-p,p'-dicarbonsäure mit l,8-Diphenoxy-3,6-di-oxytriethan-p,p'-diessigsäure und Essigsäureanhydrid

0

il ch3-c-0

g-®- o^o^o ^

0 1

o-^)-c-o-

—'9

Beispiel 6

Von den Produkten der Beispiele 3.8 Nr. 1 und 4 und 3.9 Nr. 6 und 3.18 Nr. 5, 3 und 7 wurden runde Presslinge von 40 5 mm Durchmesser für verschieden lange Zeiten unter Umständen, welche das Verwachsen von Gewebematerial mit Implantat verhindern, i.p. in Ratten implantiert.

Der Massenverlust der Presslinge wurde gravimetrisch bestimmt und für die Produkte der Beispiele 3.8 und 3.9 in 45 Fig. 6 und für die Produkte des Beispiels 3.18 in Fig. 7 aufgezeichnet (Massenverlust in Gew.-% vs. Implantationszeit T in Tagen).

50

Man sieht in Fig. 6 durch Vergleich

- von gleichstrukturierten Produkten des Beispiels 3.8.1 und 3.8.4, dass Erhöhung des Molekulargewichts den Massenabbau verzögert,

- von Produkten der Beispiele 3.8.4 und 3.9.6, die etwa vergleichbare Molekulargewichte aufweisen, den beschleuni-

55 genden Einfluss der Glastemperaturabsenkung auf den Massenabbau, obwohl die Seitenkettenverlängerung zu einer Erhöhung der Hydrophobizität und somit zu einem langsameren Abbau führen sollte.

- weiter sieht man durch Vergleich von Fig. 4 mit Fig. 6 60 der Beispiele 3.8 und 3.9 die gute in vitro- in vivo-Korrela-

tion bei dem hydrolytischen Abbau.

r0 h

4-c-ch„

( Ebenfalls sieht man in Fig. 7 durch Vergleich

—, .—, y—> y—^ y—. h in - von Produkten der Beispiele 3.18.5 und 3.18.7 mit et-

~\0/— 0 0 0 0~\o)" CH2"C_0" "c"c^3 65 wa vergleichbarem Molekulargewicht der Grössenordnung

20.000, dass die Abbaugeschwindigkeit in vivo durch die Zusammensetzung der Copolymere gezielt gesteuert werden kann.

DSC: Tg = 42,3 °C

17

671 402

Freigabe von pharmakologischem Wirkstoff aus erfindungsge-mässer Poly-dicarbonsäureanhydridmatrix Beispiel 7

Das Poly-dicarbonsäureanhydrid des Beispiels 3.18 Nr. 8 wurde zu Mikrokapseln verarbeitet, welche den Wirkstoff Bromocriptin enthalten.

Die Mikrokapseln wurden aus einer 7,5-%igen Poly-an-hydridlösung in CH2C12, welche, bezogen auf die Menge des Anhydrides 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthielt, bei einer Temperatur von 50 °C nach dem Sprühtrocknungsverfahren im NIRO-Sprühtrockner mit einer Sprühgeschwindigkeit von 15 ml/min und bei einem Druckintervall von 2 bis 5 Atu hergestellt.

Der Beladungsgrad der gebildeten Mikrokapseln betrug 10% Wirkstoff.

Beispiel 8

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 beschrieben, wurden Mikrokapseln, welche Bromocriptin als Wirkstoff enthielten, hergestellt.

Die Parameter während des Sprühtrocknens waren:

Eingangstemperatur Ausgangstemperatur 5 Sprühdruck Durchflussgeschwindigkeit Sprühdauer

52 °C 42 °C 2,5 bar 29 ml/min 32 min

Die Mikrokapseln wurden während 48 Stunden im Vaio kuum bei 30 °C getrocknet.

Der Beladungsgrad betrug 24,8% Wirkstoff. Die Freisetzung wurde nach der Rotating-Paddle-Methode, beschrieben im USP XXI, bei 25 °C in gepuffertem Wasser von pH 4 gemessen und betrug nach

15

20

1 Stunde

2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden

24 Stunden 14 Tagen vom Beladungsgrad.

10,5% 24,8% 35,2% 39,8% 72,6% 90,0

C

3 Blatt Zeichnungen

Claims

671 402

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Poly-dicarbonsäureanhydride, mit Bausteinen der Formel I

0 h

-0-c

N,

• - '--<4

d d

0 Ii

C

i worin

A eine direkte Bindung oder (C]_12)Alkylen in ortho-, meta- oder para-Stellung am Phenyl darstellt und worin

B = B, = -CH2-CH2-0- mit n > 2, -CH2-CH2-CH2-

H

I

O- oder -CH2-C-0- mit n ^ 2 ist oder

I

CH3

= B2 = -CH2(~CH-)mCH2-0- mit n=1 ist und worin

0

1

c=o

I

R

m = 1, 2, 3 oder 4 und

R = (Q 20)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder worin

O

II

R-C-O- eine (Co) (poly)estergruppe die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Hydroxycarbonsäureeinheiten enthält und

D = H, CH3 oder OCH3 in ortho-, meta- oder para-Stel-lung am Phenyl bedeutet, mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 140.000 und mit den Bausteinen der Formel I in homo- oder copolymerer Anordnung nebeneinander und mit terminalen Monocarbonsäureanhydridresten oder freien Carbonsäuregruppen, welche Polyanhydride noch andere pharmazeutisch akzeptable aliphatische oder aromatische oder gemischt aliphatische/aromatische Dicarbonsäureein-heiten enthalten können.
2. Poly-dicarbonsäureanhydride gemäss Anspruch 1 mit Molekulargewicht zwischen 2000 und 100.000, welche für mindestens 50 Molprozent aus Bausteinen der Formel I bestehen, in der A eine direkte Bindung oder (C^Alkylen und in der D und B = B, die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und

B2 = -CH2(CH-)m-CH2-0- mit n= 1 ist und worin

0

1

c=o

I

R

m=l oder 3 und

R=(Ci 20)Alkyl oder die im Anspruch 1 definierte Gruppe RC(Ò)0- darstellt; mit terminalen (C^Alkylcarbonsäu-reanhydridresten oder freien Carbonsäuregruppen.
3. Poly-dicarbonsäureanhydride gemäss Anspruch 1 oder 2, in dessen Formel IA eine direkte Bindung ist.
4. Poly-dicarbonsäureanhydride gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, welche praktisch vollständig aus Bausteinen der Formel I bestehen.
5. Poly-dicarbonsäureanhydride gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 mit copolymerer Anordnung der Bausteine der Formel I.
6. Poly-dicarbonsäureanhydride gemäss Anspruch 5, mit Anordnung welche sowohl Gruppen B, als Gruppen B2 ent-

5 halten.
7. Poly-dicarbonsäureanhydride gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, mit terminalen (C, _3)Alkylcarbonsäurean-hydridresten.
8. Depotmatrixmaterial aus einem Poly-dicarbonsäure-

io anhydrid gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, einen Arzneiwirkstoff enthaltend.
9. Chirurgisches Hilfsmaterial aus einem Produkt gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung im Körper nach Operationen.

15 10. Chirurgisches Hilfsmaterial aus einem Produkt gemäss Anspruch 8 als Mittel zur Verwendung im Körper nach Operationen.
11. Chirurgisches Hilfsmaterial nach Anspruch 9 oder 10 in Form von Fasern, Filmen oder Geweben.

20 12. Verfahren zur Herstellung von den Poly-dicarbonsäu-reanhydriden gemäss Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Dicarbonsäuren der Formel worin A, B, n und D die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben,

la) zur Bildung von Poly-dicarbonsäureanhydriden mit 35 terminalen Monocarbonsäureanhydridresten unter Einfluss von funktionellen Monocarbonsäureanhydridresten polyme-risiert oder lb) zur Bildung von Poly-dicarbonsäureanhydriden mit terminalen freien Carbonsäuregruppen mit äquimolaren 40 Mengen von Verbindungen der Formel II in Disäurehaloge-nidform polymerisiert werden und dabei noch andere pharmazeutisch akzeptable aliphatische oder aromatische oder gemischte aliphatische/aromatische Dicarbonsäuren vorhanden sein können.

45 13. Verbindungen der Formel II

0 H

h0-c

0

ii c-0h

/

50

II

55

60

worin A, B, n und D die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, oder deren funktionelle Derivate, als Ausgangsstoff im Verfahren gemäss Anspruch 12. 14. Verbindungen der Formel III

-0h

III

3

671 402

worin A und D die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und b,= -ch0-f-ch—)- ch,-0-3 2v i 'm 2

0

1

h darstellt, worin m= 1, 2, 3 oder 4 ist, oder deren funktionelle Derivate als Ausgangsstoff für die Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 13.