DE60129838T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzung mit einem blockcopolymer - Google Patents

Orale pharmazeutische zusammensetzung mit einem blockcopolymer Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein wassermischbares micellenbildendes Blockcopolymer (das im folgenden als „das Copolymer" bezeichnet wird) und eine Verbindung enthalten. Bei dem Copolymer kann es sich um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA handeln. Es könnte sich jedoch bei dem Copolymer auch um ein Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB handeln. Außerdem könnte es sich bei dem Copolymer um ein Multiblockcopolymer mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA)n oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht und
    • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D-, -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid, Poly-ε-caprolacton und Poly(3-hydroxybuttersäure); und
    • B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs,
    handeln.
  • In der WO 99/18142 werden bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, denen die Verwendung einer wäßrigen Triblockpolymer-Lösung mit umgekehrtem Gelierungsverhalten und einer Arzneistoffverbindung gemein ist. In der WO 00/19996 werden bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die in die aus Diblock- und Triblockcopolymeren und einem biologisch abbaubaren Polymer hergestellten Mikrokugeln eingearbeitete Retinsäure umfassen. In der US 5665428 werden bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Polypeptid- oder Protein-Arzneistoffverbindungen und in Form von Mikrokugeln hergestellte Triblockcopolymere umfassen. In der nach dem Einreichungstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlichten EP 1296647 werden bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die durch Bildung von Micellen aus Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-Copolymeren in Gegenwart von Arzneistoffverbindungen erhaltene in Micellen eingeschlossene Arzneistoffverbindungen umfassen.
  • Copolymere des oben beschriebenen Typs sind bekannt, siehe beispielsweise US 4,942,035 , USA 745,160 , US 4,526,938 oder EP 0,166,596 B1 . Diese Polymertypen werden im einzelnen bei der Formulierung von parenteralen Arzneistoffzusammensetzungen verwendet, da das Copolymer die Fähigkeit besitzt, den Arzneistoff über einen längeren Zeitraum von einigen Tagen freizusetzen. Bisher wurde angenommen, daß diese Polymere aufgrund der verlängerten Arzneistofffreisetzungszeiträume, die zur Erzielung einer idealen oralen Arzneistoffresorption ungeeignet wären, für die orale Verabreichung ungeeignet sind.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß derartige Polymere in der Tat für die orale Verabreichung von Verbindungen geeignet sind und besonders gut für die Formulierung zur Herstellung von oralen Zusammensetzungen von Verbindungen mit geringer Wasserlöslichkeit (weniger als 0,1 mg/ml an der Resorptionsstelle) geeignet sind. Ohne Festlegung auf irgendeine Theorie wird angenommen, daß diese Copolymere durch eine Kombination von Auflösungsbeschleunigung und Verhinderung von Ausfällung wirken und daher die Arzneistoffresorptionsniveaus nach oraler Verabreichung stark erhöhen können.
  • Insbesondere harmonieren die Polymere besonders gut mit Verbindungen, die unter den an der Resorptionsstelle, in der Regel dem Duodenum, Ileum oder Colon, anzutreffenden pH-Bedingungen eine erheblich geringere Löslichkeit aufweisen als im Magen. Hierbei handelt es sich in der Regel um basische Verbindungen, die im sauren Magen besser löslich sind als unter den an der Resorptionsstelle anzutreffenden alkalischeren Bedingungen.
  • Verbindungen mit geringer Wasserlöslichkeit oder basische Verbindungen können Resorptionsprobleme ergeben, die zu unannehmbaren Resorptionsvariabilitätsniveaus zwischen Patienten und zwischen Dosen führen können.
  • Ein gängiger Faktor, der die Resorption eines Arzneistoffs bei oraler Verabreichung beeinflussen kann, ist der sich ändernde pH-Wert, dem der Arzneistoff beim Durchgang durch den Magen-Darm-Trakt unterliegt. In der Regel kann ein Arzneistoff bei oraler Verabreichung in einer beliebigen Zahl der folgenden Stellen resorbiert werden: Mundschleimhaut, Magen, Duodenum, Ileum und Colon. Der pH-Wert kann an jeder Resorptionsstelle verschieden sein, wobei es zwischen dem Magen (pH 1–3,5) und dem Dünndarm (pH 4–8) erhebliche Unterschiede gibt. Die Löslichkeit des Arzneistoffs kann mit dem pH-Wert variieren, was zu der Möglichkeit führt, daß der Arzneistoff beim Durchgang durch den Magen-Darm-Trakt ausfallen kann. Besondere Schwierigkeiten gibt es dann, wenn der Arzneistoff in Lösung vorliegt und die Löslichkeit in der an der Resorptionsstelle anzutreffenden pH-Umgebung abnimmt. Diese kann zu geringer Resorption und variabler Resorption zwischen Dosen und verschiedenen Patienten führen. So wurde beispielsweise bei eigenen Untersuchungen gefunden, daß der Arzneistoff 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (im folgenden als Verbindung 1 bezeichnet) beim sauren pH-Wert des Magens löslich ist, aber aus diesem Bereich nicht resorbiert wird, aber im Duodenum, Ileum und Colon, den Hauptresorptionsstellen, eine geringe Löslichkeit aufweist.
  • Verbindung 1 besitzt Faktor-Xa-Hemmwirkung bei Konzentrationen, bei denen das Enzym Thrombin, das ebenfalls zur enzymatischen Blutgerinnungskaskade gehört, nicht bzw. in geringerem Maße gehemmt wird.
  • Die Verbindung 1 wird als Beispiel 3 der WO 9957113 beschrieben.
  • Die Verbindung 1 besitzt Wirkung bei der Behandlung oder Prävention verschiedener medizinischer Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit Anticoagulantien angezeigt ist, beispielsweise bei der Behandlung oder Prävention von thrombotischen Zuständen wie coronarer Herzkrankheit und cerebrovaskulärer Verschlußkrankheit. Weitere Beispiele für derartige medizinische Erkrankungen sind verschiedene kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Zustände wie Myocardinfarkt, die Bildung arterosklerotischer Plaques, venöse oder arterielle Thrombose, Coagulationssyndrome, Gefäßverletzungen (einschließlich Reokklusion und Restenose nach Angioplastie und Bypass-Operation an der Herzarterie, Thrombusbildung nach Anwendung von operativen Techniken an Blutgefäßen oder nach allgemeiner Chirurgie wie dem Einsetzen von Hüftgelenksprothesen, dem Einsetzen von künstlichen Hirnklappen oder beim Wiedereinsetzen der Blutzirkulation), Hirninfarkt, Cerebralthrombose, Schlaganfall, cerebraler Embolie, Lungenembolie, Ischämie und Angina (einschließlich instabiler Angina).
  • Standardmäßige Tablettenformulierungen von Verbindung 1 sind aus den obigen Gründen möglicherweise nicht zufriedenstellend und haben zu schlechter oraler Bioverfügbarkeit und hoher Resorptionsvariabilität geführt, wobei letzterer Punkt ganz besonders wichtig ist. Die Variabilität ist bei jedem die Gerinnungskaskade beeinflussendem Arzneistoff von höchster Bedeutung; man muß Sorgfalt walten lassen, da eine komplette Blockierung der Gerinnungskaskade eine unerwünschte Nebenwirkung darstellt. Andererseits werden geringe Expositionsniveaus gegenüber der Verbindung keinen therapeutischen Vorteil ergeben. Daher ist eine gute orale Bioverfügbarkeit und insbesondere eine geringe Variabilität gefordert.
  • Es wurde nun gefunden, daß die oben beschriebenen Polymere als Löslichkeitsverbesserer sowie als Ausfällungsinhibitoren fungieren und außerdem selbstdispergierend, wassermischbar und micellenbildend sind.
  • Ein Merkmal der Erfindung ist eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung und ein selbstdispergierendes, wassermischbares micellenbildendes Diblockcopolymer der Formel AB oder BA oder ein selbstdispergierendes, wassermischbares micellenbildendes Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB oder ein selbstdispergierendes, wassermischbares micellenbildendes Multiblockcopolymer mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA) oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht und
    • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D-, -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Poly(3-hydroxybuttersäure); und Polylactid-co-glykolid, Poly-ε-caprolactonund
    • B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung handelt, die bei den an der Resorptionsstelle anzutreffenden pH-Bedingungen eine erheblich geringere Löslichkeit aufweist als im Magen.
  • Idealerweise handelt es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA. Es könnte sich bei dem Copolymer jedoch auch um ein Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB handeln. Außerdem könnte es sich bei dem Copolymer um ein Multiblockcopolymer mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA)n oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht (vorzugsweise handelt es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA) und
    • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid, Poly-ε-caprolacton und Poly(3-hydroxybuttersäure); und
    • B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs,
    handeln.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist die Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Diblockcopolymers der Formel AB oder BA oder eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Triblockcopolymers der Formel ABA oder BAB oder eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Multiblockcopolymers mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA) oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht und
    • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D-, -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid (PLGA), Poly-ε-caprolacton und Poly(3-hydroxybuttersäure); und
    • B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs, zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit und/oder Variabilität der Resorption einer Verbindung, die bei den an der Resorptionsstelle anzutreffenden pH-Bedingungen eine erheblich geringere Löslichkeit aufweist als im Magen.
  • Idealerweise handelt es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA. Es könnte sich bei dem Copolymer jedoch auch um ein Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB handeln. Außerdem könnte es sich bei dem Copolymer um ein Multiblockcopolymer mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA)n oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht (vorzugsweise handelt es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA) und
    • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D-, -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid (PLGA), Poly-ε-caprolacton und Poly(3-hydroxybuttersäure); und
    • B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs,
    bei der Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit und/oder Variabilität der Resorption einer Verbindung handeln.
  • Bei der Verbindung handelt es sich um ein organisches Molekül mit MW < 800, wobei die Formulierung am besten mit schlecht wasserlöslichen Verbindungen arbeitet und auch mit einer Verbindung, die basisch ist, nach Verabreichung im Dünndarm resorbiert wird und in dem eine derartige Verbindung bei den an der Resorptionsstelle anzutreffenden pH-Bedingungen eine erheblich geringere Löslichkeit aufweist als im Magen.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA oder ein Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA. Vorzugsweise handelt es sich bei dem A-Block-Segment des Blockcopolymers um Poly-(D-, L- oder DL-Milchsäure) oder Poly-(D-, L- oder DL-Lactid). Vorzugsweise liegt das MW zwischen 500 Da und 5000 Da. Besonders bevorzugt zwischen 1000 Da und 3000 Da und noch weiter bevorzugt zwischen 1500 Da und 2000 Da. Vorzugsweise handelt es sich bei dem B-Block-Segment des Copolymers um ein Polyethylenglykol, vorzugsweise Methoxypolyethylenglykol. Das MW liegt vorzugsweise zwischen 500 Da und 10000 Da, besonders bevorzugt zwischen 1000 Da und 5000 Da.
  • Ganz besonders bevorzugt ist ein AB-Diblockcopolymer, worin A für eine Poly-(D-, L- oder DL-Milchsäure) oder ein Poly-(D-, L-, oder DL-Lactid) mit einem MW von 2000 Da steht und B für ein Methoxypolyethylenglykol mit einem MW von 2000 Da steht.
  • Das Polymer kann vom Fachmann anhand der Bestimmung der kritischen Micellenkonzentration (CMC) als micellenbildend eingestuft werden. Die Bildung von Micellen des Copolymers in wäßriger Umgebung wird durch die Detektion der CMC gestützt, welche anhand der Wilhelmy-Plattenmethode gemessen werden kann (S.A. Hagan, A.G.A. Coombes, M.C. Garnett, S.E. Dunn, M.C. Davies, L. Illum und S.S. Davis. Langmuir, 1996, 12, 2153–2161).
  • Verfahren zur Herstellung der verwendeten Polymere werden in US 4,942,035 und US 4,526,938 oder EP 0,166,596 B1 , Zhu, K.J., Lin, X.Z. und Yang S.L. Preparation, characterisation and properties of polylactide (PLA)-poly(ethylenglycol) (PEG) copolymers, J. Appl. Polym. Sci. 39 (1990), beschrieben.
  • Unter dem Begriff "eine erheblich geringere Löslichkeit bei den an der Resorptionstelle anzutreffenden pH-Bedingungen als im Magen" ist zu verstehen, daß die Löslichkeit der Verbindung bei den im Magen anzutreffenden pH-Bedingungen (pH 1–2) mindestens 10x löslicher ist als bei den im Dünndarm anzutreffenden pH-Bedingungen (pH 6–9), vorzugsweise 20x, 30x, 40x, 50x und X100.
  • Es wurde nun bei in-vitro-Tests gefunden, daß die maximale übersättigte Konzentration der Verbindung 1 durch Verwendung der oben beschriebenen Polymere um den Faktor 4–10 verbessert wird.
  • Ein bevorzugtes Verhältnis von Copolymer zu Verbindung beträgt 10:1 bis 0,25:1. Vorzugsweise 5:1 bis 1:1.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist Verbindung 1, 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (das im folgenden als Verbindung 2 bezeichnet wird) und 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin (das im folgenden als Verbindung 3 bezeichnet wird). Die Verbindung 2 und die Verbindung 3 werden in den Beispielen 3 bzw. 6 der WO 9957113 beschrieben. Die Verbindungen 2 und 3 sind wie die Verbindung 1 Faktor-Xa-Inhibitoren.
  • Die Zusammensetzung kann 0,01 mg bis 1 g Verbindung enthalten. In der Zusammensetzung können weitere Hilfsstoffe mit enthalten sein.
  • In der Regel liegt die Verbindung in einer Menge im Bereich von 1 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-% (insbesondere 2 bis 15 Gew.-%, 2 bis 20 Gew.-%), bezogen auf die Zusammensetzung, vor.
  • Die Zusammensetzung kann durch Mischen der Verbindung und des Polymers, vorzugsweise durch Kaltmahlen des Polymers und Mischen mit der Verbindung, gegebenenfalls mit nachfolgendem Verpressen, hergestellt werden. Bei bevorzugten Herstellungsmethoden wird eine Zusammensetzung in Form einer festen Dispersion hergestellt; derartige Techniken sind an sich bekannt und umfassen in der Regel die Schritte des Lösens der Verbindung und des Polymers in einem gemeinsamen Lösungsmittel und des Verdampfens des Lösungsmittels. Zu den Verfahren zur Verdampfung des Lösungsmittels gehören Rotationsverdampfung, Sprühtrocknung mit geeigneten Hilfsstoffen, Lyophilisierung und Dünnschichtverdampfung. Es können andere Techniken verwendet werden, wie lösungsmittelkontrollierte Fällung, pH-kontrollierte Fällung, Techniken unter Verwendung von überkritischen Fluiden und Extrusion nach dem Heißschmelzverfahren. Zur Unterstützung des Verfahrens kann die Schmelze mit einem beliebigen erforderlichen zusätzlichen Hilfsstoff wie einem Weichmacher einschließlich überkritischer Fluide extrudiert werden. Bei der Extrusion nach dem Heißschmelzverfahren kann die Schmelze extrudiert oder direkt in Kapseln gefüllt werden.
  • Bei Bezugnahme auf eine feste Dispersion wird die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß ein Teil der Verbindung in dem verwendeten Polymer gelöst sein kann, wobei der genaue Anteil, sofern vorhanden, von den physikalischen Eigenschaften der gewählten Verbindung und des gewählten Polymers abhängt.
  • Herkömmliche Hilfsstoffe, die zugesetzt werden können, sind u.a. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Siliziumdioxid-Fließhilfsmittel, Antihaftmittel oder Gleitmittel.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, erläutert.
  • Herstellung einer festen Dispersion
    • Für ein Verhältnis von 1:5
  • 0,5 g Arzneistoff (Verbindung 1) und 2,5 g Polymer werden direkt in einen 250-ml-Rundkolben abgewogen und in 63 ml Methanol/Dichlormethan (50:50) gelöst. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Die Formulierung wurde in einen Vakuumofen gestellt und unter Hochvakuum 48 Stunden bei 40°C getrocknet. Gewichte und Volumina für andere Verhältnisse sind proportional zur obigen Formulierung. Löslichkeitsmessung
    Löslichkeit Verbindung 1
    Wasser < 5 μg/ml
    pH 1,2 250 μg/ml
    pH 6,8 2 μg/ml
  • In-vitro-Auflösung von festen Dispersionen
  • Auflösungsmethode mit pH-Verschiebung
  • Die Formulierungen wurden in Hartgelatinekapseln abgewogen (Äquivalent zu 25 mg Arzneistoff) und 1 Stunde bei 37°C in 500 ml 0,1 N HCl gelöst (Schaufelgeschwindigkeit 100 U/Min.). Nach 55 Minuten wurde eine 5-ml-Probe entnommen und das Medium ersetzt. Nach einer Stunde wurde zur Verschiebung des pH-Werts auf 6,5 eine Lösung von 2,5 M KH2PO4 und 16,72% (w/v) NaOH zugegeben. Dann wurden nach 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten mit einer Kunststoffspritze 5-ml-Proben entnommen und das Medium nach jedem Probenahmezeitpunkt ersetzt. Jede Probe wurde bei Umgebungstemperatur 15 Minuten zentrifugiert (14000 U/Min.) und dann mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert:
    Elutionsmittel: 40% ACN/60% Wasser/0,2% TFA
    Säule: 25 cm HIRPB 4,6 mm I.D. (mit Vorsäule)
    Detektionswellenlänge: 236 nm
    Durchflußrate: 1,5 ml/Min.
    Temperatur: Umgebungstemperatur
    Injektionsvolumen: 80 μl
    Retentionszeit: ca. 6 Minuten
  • Auflösungsmethode bei pH 6,5
  • Die Formulierungen wurden in Hartgelatinekapseln abgewogen (Äquivalente 25 mg Arzneistoff) und in Medien aus 500 ml 0,1 N HCl und 10 ml einer Lösung von 2,5 M KH2PO4 und 16,72% (w/v) NaOH eine Stunde bei 37°C gelöst (Schaufelgeschwindigkeit 100 U/Min.). Nach 5, 10, 20, 30, 45 und 60 Minuten wurden mit einer Kunststoffspritze 5-ml-Proben entnommen, wobei das Medium nach jedem Probenahmezeitpunkt ersetzt wurde. Jede Probe wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur zentrifugiert (14000 U/Min.) und dann mittels HPLC unter den gleichen Bedingungen wie bei der Methode mit pH-Verschiebung analysiert.
  • 1 zeigt das Freisetzungsprofil einer festen Dispersion von Verbindung 1 mit einem PLA:PEG-AB-Blockcopolymer und Pluronic-Polymeren unter Verwendung der Auflösungsmethode mit pH-Verschiebung. Zum Vergleich wurde eine herkömmliche Suspension von Verbindung 1 mit aufgeführt. Diese Figur zeigt, daß das PLA:PEG-Polymer das optimale Matrixmaterial für die feste Dispersion ist, da mit diesem Polymer die höchsten Übersättigungsniveaus erhalten werden. Die mit Pluronic F-68 und F-127 hergestellten festen Dispersionen liefern keinen großen Vorteil gegenüber einer herkömmlichen Suspension von Verbindung 1. Ähnlich wie die herkömmliche Suspension sind die Pluronic- Formulierungen bei Verschiebung zu höherem pH-Wert nicht in der Lage, übersättigte Niveaus aufrecht zu erhalten.
  • 2 zeigt das Freisetzungsprofil von zwei PLA:PEG-AB-Blockcopolymer-Formulierungen von Verbindung 1 (SD ist eine feste Dispersion und Mix ist eine Mischung) beim Auflösungstest bei pH 6,5. Zum Vergleich wurde eine herkömmliche Suspension von Verbindung 1 mit aufgeführt. Diese Figur demonstriert, daß in Abwesenheit jeglicher früherer Formulierung das PLA:PEG-Polymer zur Verbesserung der Auflösung von Verbindung 1 (Mischung) befähigt ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, daß das Polymer die Verbindung solubilisiert.
  • 3 zeigt das Auflösungsprofil von zwei PLA:PEG-AB-Blockcopolymer-Formulierungen von Verbindung 1 (SD ist eine feste Dispersion und Mix ist eine Mischung) bei Auflösungstest mit pH-Verschiebung. Zum Vergleich wurde eine herkömmliche Suspension von Verbindung 1 mit aufgeführt. Diese Figur demonstriert, daß das PLA:PEG-Polymer dazu in der Lage ist, sowohl in formuliertem als auch in nicht formuliertem Zustand (d.h. SD oder Mix) übersättigte Niveaus der Verbindung 1 aufrecht zu erhalten. Die 2 und 3 zeigen, daß die PLA:PEGs durch eine Kombination von Solubilisierung und Inhibierung von Ausfällung wirken könnten.

Claims (22)

  1. Orale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung und ein selbstdispergierendes, wassermischbares micellenbildendes Diblockcopolymer der Formel AB oder BA oder ein selbstdispergierendes, wassermischbares micellenbildendes Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB oder ein selbstdispergierendes, wassermischbares micellenbildendes Multiblockcopolymer mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA)n oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht und A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D-, -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid, Poly-ε-caprolacton und Poly(3-hydroxybuttersäure); und B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung handelt, die bei den an der Resorptionsstelle anzutreffenden pH-Bedingungen eine erheblich geringere Löslichkeit aufweist als im Magen.
  2. Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Diblockcopolymers der Formel AB oder BA oder eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Triblockcopolymers der Formel ABA oder BAB oder eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Multiblockcopolymers mit sich wiederholenden BA- oder AB-Einheiten der Formel A(BA)n oder B(AB)n, worin n für eine ganze Zahl steht und A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly-D-, -L-, -DL-Milchsäure, Poly-D-, -L-, -DL-Lactid, Polyglykolsäure, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid, Poly-ε-caprolacton und Poly(3-hydroxybuttersäure); und B ausgewählt ist aus der Gruppe von hydrophilen Polymeren bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylenglykol; oder es sich bei dem hydrophilen Polymer B selbst um ein Copolymer handeln kann, beispielsweise ein Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer des unter der Bezeichnung Pluronics oder Synperonics bekannten Typs, zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit und/oder Variabilität der Resorption einer Verbindung, die bei den an der Resorptionsstelle anzutreffenden pH-Bedingungen eine erheblich geringere Löslichkeit aufweist als im Magen.
  3. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 2, wobei die Verbindung basisch ist.
  4. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3 oder Verwendung eines selbstdispergie renden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 2 oder 3, wobei es sich bei der Verbindung um ein organisches Molekül mit MW < 800 handelt.
  5. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 3 oder 4, die durch Mischen der Verbindung und des Polymers, Lösen der Verbindung und des Polymers in einem gemeinsamen Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels; lösungsmittelkontrollierte Fällung; pH-kontrollierte Fällung; Techniken unter Verwendung von überkritischen Fluiden oder Extrusion nach dem Heißschmelzverfahren erhältlich ist.
  6. Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 2, 3 oder 4, wobei eine orale pharmazeutische Zusammensetzung verwendet wird, die die Verbindung und das Polymer enthält und durch Mischen der Verbindung und des Polymers, Lösen der Verbindung und des Polymers in einem gemeinsamen Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels; lösungsmittelkontrollierte Fällung; pH-kontrollierte Fällung; Techniken unter Verwendung von überkritischen Fluiden oder Extrusion nach dem Heißschmelzverfahren erhältlich ist.
  7. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 2, 3, 4 oder 6, wobei es sich bei dem A-Block-Segment des Copolymers um Poly(D- L- oder DL-Milchsäure) oder Poly(D-, L- oder DL-Lactid) handelt.
  8. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 7, wobei das MW des Polymers A zwischen 500 Da und 5000 Da liegt.
  9. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 8, wobei das MW des Polymers A zwischen 1000 Da und 3000 Da liegt.
  10. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 9, wobei das MW des Polymers A zwischen 1300 Da und 2200 Da liegt.
  11. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 10, wobei das MW des Polymers A 2000 Da beträgt.
  12. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10 oder 11 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach einem der Ansprüche 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11, wobei es sich bei dem B-Block-Segment des Copolymers um ein Polyethylenglykol handelt.
  13. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem B-Block-Segment des Copolymers um Methoxypolyethylenglykol handelt.
  14. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copoly mers nach Anspruch 12 oder 13, wobei das MW des Polymers B zwischen 500 Da und 10.000 Da liegt.
  15. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach Anspruch 14, wobei das MW des Polymers B zwischen 1000 Da und 5000 Da liegt.
  16. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5 oder 7 bis 15 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 6 bis 15, wobei es sich bei dem Copolymer um ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA handelt.
  17. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5 oder 7 bis 15 oder Verwendung eines selbstdispergierenden, wassermischbaren micellenbildenden Copolymers nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 6 bis 15, wobei es sich bei dem Copolymer um ein Triblockcopolymer der Formel ABA oder BAB handelt.
  18. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, enthaltend eine Verbindung und ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA, worin A für ein Poly-L-lactid mit einem MW von 2000 Da steht und B für ein Polyethylengylkol mit einem MW von 2000 Da steht.
  19. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, enthaltend eine Verbindung und ein Diblockcopolymer der Formel AB oder BA, worin A für eine Poly(D-, L- oder DL-Milchsäure) oder ein Poly(D-, L- oder DL-lactid) mit einem MW von 2000 Da steht und B für ein Methoxypolyethylengylkol mit einem MW von 2000 Da steht.
  20. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5 oder 7 bis 19, wobei die Verbindung unter 1-(6-Chlornaphth-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin, 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin und 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin ausgewählt ist.
  21. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5 oder 7 bis 20, wobei das Verhältnis von Copolymer zu Verbindung 10:1 bis 0,25:1 beträgt.
  22. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5 oder 7 bis 21, wobei die Zusammensetzung 0,01 mg bis 1 mg Verbindung enthält.
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