PT1343530E - Composição farmacêutica oral contendo um copolímero de blocos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL CONTENDO UM COPOLÍMERO DE BLOCOS" A invenção refere-se a composições farmacêuticas orais que compreendem copolimero de bloco formador de micelas miscivel com água (daqui em diante aqui designado "o copolimero") e um composto. 0 copolimero pode ser um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA. Contudo o copolimero também poderia ser um copolimero tribloco de fórmula ABA ou BAB. 0 copolimero também poderia ser um copolimero multibloco com unidades de repetição BA ou AB de fórmula A(BA)n ou B(AB)n, em que n é um número inteiro e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli (ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactido), poli (ácido glicólico), poliglicolido, poli (lactido-co-glicolido), poli-£-caprolactona, e poli (ácido 3-hidroxibutírico); e B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolimero, por exemplo, um copolimero de blocos de polioxietileno/polioxipropileno do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics. 1 0 documento W09 9/18142 divulga certas composições farmacêuticas que têm em comum a utilização de uma solução aquosa de polímero tribloco que apresenta comportamento de gelação inversa e um composto farmacêutico. 0 documento WO00/19996 divulga certas composições farmacêuticas que contêm ácido retinóico incorporado nas microsferas preparadas a partir de copolímeros dibloco e tribloco e um polímero biodegradável. 0 documento US5665428 divulga certas composições farmacêuticas que compreendem compostos farmacêuticos polipéptidos ou proteínas e copolímeros tribloco preparados como microsferas. 0 documento EP1296647, publicado depois da data de apresentação do presente pedido, divulga certas composições farmacêuticas que compreendem compostos farmacêuticos retidos em micelas obtidas pela formação de micelas de copolímeros de poli(N-vinil-2-pirrolidona) na presença de compostos farmacêuticos.
Copolímeros do tipo descrito acima são conhecidos, ver por exemplo, documentos US 4942035, US-A 745160, US 4526938 ou EP 0166596 BI. Especificamente estes tipos de polímeros são utilizados na formulação de composições parentéricas de fármacos devido a aptidão do copolímero para proporcionar libertação do fármaco durante um período prolongado, de vários dias. Antes disso não se tinha pensado que estes polímeros fossem adequados para administração oral devido aos períodos prolongados de libertação do fármaco que seriam desadequados para conseguir adsorção oral ideal do fármaco.
Os requerentes verificaram surpreendentemente que esses polímeros são, de facto, adequados para administração oral de compostos e são particularmente adequados para formulação para produzir composições orais de compostos com baixa solubilidade em água (inferior a 0,1 mg/mL no local de absorção). Embora não desejando ficar limitados pela teoria crê-se que estes copolímeros actuam por uma combinação de aumento da dissolução e prevenção da precipitação e, assim, podem aumentar muito os níveis de absorção do fármaco após administração oral. 2
Em particular os polímeros são especialmente bons com compostos que têm solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção, tipicamente o duodeno, íleo ou cólon, do que no estômago. Tipicamente estes são compostos básicos que são mais solúveis nas condições ácidas do estômago do que nas condições mais alcalinas encontradas no local de absorção.
Os compostos que têm baixa solubilidade em água ou os compostos básicos podem provocar problemas na sua absorção eventualmente produzindo níveis inaceitáveis de variabilidade na absorção entre doentes e entre doses.
Um factor comum que pode afectar a absorção de um fármaco quando administrado oralmente é a mudança de pH experimentada pelo fármaco, à medida que passa através do tracto GI. Tipicamente um fármaco pode ser absorvido em qualquer um dos seguintes locais quando administrado oralmente: mucosa das bochechas, estômago, duodeno, íleo e cólon. 0 pH pode ser diferente em cada local de adsorção com o pH significativamente diferente desde o estômago (pH 1-3,5) até ao intestino delgado (pH 4-8). A solubilidade do fármaco pode variar com o pH levando à possibilidade de o fármaco deixar de estar em solução à medida que passa através do tracto GI. Existem dificuldades específicas quando o fármaco está dissolvido e a solubilidade diminui no ambiente de pH encontrado no local de adsorção. Isto leva a uma eventual absorção baixa e a uma adsorção variável entre doses e diferentes doentes. Por exemplo verificou-se que o fármaco 1—(6— cloronaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina (daqui em diante aqui referido como Composto 1) é solúvel na gama de pH ácido do estômago, mas não é adsorvido a partir desta área, mas tem baixa solubilidade no duodeno, íleo e cólon que são os principais locais de adsorção. 3 0 Composto 1 possui actividade inibidora de Factor Xa em concentrações que não inibem ou que inibem em menor extensão, a enzima trombina que é, também, um membro da cascata enzimática da coagulação sanguínea. 0 Composto 1 é divulgado como o Exemplo 3 do documento W09957113. 0 Composto 1 possui actividade no tratamento ou prevenção de uma variedade de patologias médicas em que está indicada terapêutica anticoagulante, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças trombóticas, tais como doença das artérias coronárias e doença cerebrovascular. Exemplos adicionais dessas patologias médicas incluem várias patologias cardiovasculares e cerebrovasculares, tais como enfarte do miocárdio, formação de placas ateroscleróticas, trombose venosa ou arterial, síndromes da coagulação, lesão vascular (incluindo reoclusâo e restenose após angioplastia e cirurgia de derivação da artéria coronária, formação de trombos após a aplicação de técnicas operatórias a vasos sanguíneos ou após cirurgia geral, tais como cirurgia de substituição da anca, introdução de válvulas cardíacas artificiais ou na recirculação de sangue), enfarte cerebral, trombose cerebral, acidente vascular cerebral, embolia cerebral, embolia pulmonar, isquémia e angina (incluindo angina instável).
As formulações para comprimidos correntes do Composto 1 podem não ser satisfatórias devido às razões apresentadas acima e têm conduzido a fraca biodisponibilidade oral e, o que é mais importante, a elevada variabilidade na adsorção. A variabilidade é de máxima preocupação com qualquer fármaco que afecte a cascada da coagulação, sendo necessário cuidado uma vez que o bloqueio completo da cascata da coagulação é um efeito secundário indesejado. Por outro lado, baixos níveis de exposição ao composto não irão conduzir a qualquer vantagem terapêutica. Portanto, é necessária boa biodisponibilidade oral e, particularmente, baixa variabilidade. 4
Os requerentes verificaram que os polímeros descritos acima que actuam como intensificadores da solubilização bem como inibidores da precipitação, e também que os polímeros se autodispersam, são miscíveis com água e formam micelas.
Como característica da invenção é apresentada uma composição farmacêutica oral compreendendo um composto e um copolímero dibloco de fórmula ABA ou BAB ou um copolímero multibloco formador de micelas miscível com água, autodispersante formador de micelas miscível com água, autodispersante de fórmula AB ou BA ou um copolímero tribloco formador de micelas miscível com água, autodispersante com unidades de repetição BA ou AB de fórmula A(BA)n ou B(AB)n, em que n é um número inteiro e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli(ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactido), poli (ácido glicólico), poliglicolido, poli (lactido-co-glicolido), poli-e-caprolactona, e poli (ácido 3-hidroxibutírico); e B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolímero, por exemplo um copolímero de blocos de polioxietileno/polioxipropileno do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics. 5 em que o composto é um composto que tem solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção do que no estômago.
Idealmente, o copolímero é um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA. Contudo o copolimero também pode ser um copolimero tribloco de fórmula ABA ou BAB. 0 copolimero também podia ser um copolimero multibloco com unidades de repetição BA ou AB de fórmula A(BA)n ou B(AB)n, em que n é um número inteiro (de um modo preferido o copolimero é um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA) e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli (ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactico), poli (ácido glicólico), poliglicolido, poli (lactido-co-glicolido), poli-e-caprolactona, e poli (ácido 3-hidroxibutírico); e B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolímero, por exemplo um copolímero de blocos de polioxietileno/polioxipropileno, do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics.
Uma característica adicional da invenção é a utilização de um copolímero dibloco formador de micelas, miscível com água e autodispersante de fórmula AB ou BA ou um copolímero tribloco 6 formador de micelas, miscível com água e autodispersante de fórmula ABA ou BAB, um copolimero multibloco formador de micelas, miscível com água e autodispersante com unidades de repetição BA ou AB de fórmula A(BA)n ou B(AB)n, em que n é um número inteiro e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli(ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactido), poli (ácido glicólico), poliglicolido, poli (lactido-co-glicolido) (PLGA), poli-e-caprolactona, e poli(ácido 3-hidroxibutírico); e B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolimero, por exemplo um copolimero de blocos de polioxietileno/polioxipropileno do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics. no melhoramento da biodisponibilidade oral e/ou variabilidade de adsorção de um composto que tem uma solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção do que no estômago.
Idealmente, o copolimero é um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA. Contudo, o copolimero também pode ser um copolimero tribloco de fórmula ABA ou BAB. 0 copolimero também podia ser um copolimero multibloco com unidades de repetição BA ou AB de 7 fórmula A (BA) n ou B(AB)n, em que n é um número inteiro (de um modo preferido o copolímero é um copolímero dibloco de fórmula AB ou BA) e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli (ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactido), poli (ácido glicólico), poliglicolido, poli (lactido-co-glicolido) (PLGA), poli-£-caprolactona, e poli (ácido 3-hidroxibutírico); B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolímero, por exemplo um copolímero de blocos de polioxietileno/polioxipropileno do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics. no melhoramento da biodisponibilidade oral e/ou variabilidade de adsorção de um composto. 0 composto é uma molécula orgânica com PM < 800, funcionando melhor a formulação com compostos que são fracamente solúveis em água e também com um composto que é básico, adsorvido após administração no intestino delgado e em que esse composto tem solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção do que no estômago.
De um modo preferido o copolímero é um copolímero dibloco de fórmula AB ou BA ou copolímero tribloco de fórmula ABA ou BAB. De um modo mais preferido o copolímero é um copolímero dibloco de fórmula AB ou BA. De um modo preferido o segmento do bloco A do copolímero de blocos é um poli-(ácido D- , L- ou DL-láctico) ou poli (D-, L- ou DL-lactido) . De um modo preferido o PM está entre 500 Da e 5000 Da. De um modo mais preferido entre 1000 Da e 3000 Da e ainda de um modo mais preferido entre 1500 Da e 2000 Da. De um modo preferido o segmento do bloco B do copolímero é um polietilenoglicol, de um modo preferido metoxi-polietilenoglicol. De um modo preferido o PM está entre 500 Da e 10.000 Daltons, mais de um modo preferido entre 1.000 Da e 5000 Da. O copolímero mais preferido é um copolímero dibloco AB em que A é um poli-(ácido D-, L ou DL-láctico) ou poli (D-, L- ou DL-lactido) de PM 2000 Da e B é um metoxi-polietilenoglicol de PM 2000 Da. O polímero pode ser considerado formador de micelas por um especialista na matéria por determinação da Concentração Micelar Crítica (cmc). A formação de micelas do copolímero num ambiente aquoso é suportada pela detecção da cmc que pode ser medida utilizando o método em placa de Wilhelmy (S. A Hagan, A. G. A Coombes, M. C. Garnett, S. E. Dunn, M. C. Davies, L. Illum e S. S. Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161).
Os métodos para a preparação dos polímeros utilizados estão descritos nos documentos US 4942035 e US 4526938 ou EP 0166596 BI Zhu K. J., Lin X. Z. e Yang S. L. Preparation, characterisation and properties of polylactide (PLA)-poly(ethyleneglycol) (PEG) copolymers. J. Appl. Polym. Sei., 39 (1990).
Pela utilização do termo "solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção do que no estômago" significa-se que a solubilidade do composto é, pelo menos, 10 x mais solúvel nas condições de pH encontradas 9 no estômago (pH 1-2) do que nas condições de pH encontradas no intestino delgado (pH 6-9) , de um modo preferido 20x, 30x, 40x, 50x e xlOO.
Foi verificado pelos requerentes em ensaios in vitro que a concentração de supersaturação máxima do Composto 1 é melhorada 4-10 vezes por utilização dos polímeros descritos acima.
Uma proporção preferida de copolímero para composto é desde 10:1 a 0,25:1. De um modo preferido 5:1 a 1:1.
Um composto preferido é o Composto 1,1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina (daqui em diante chamado Composto 2) e 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4- (1-imidazolil)benzoil]piperazina (daqui em diante aqui chamado Composto 3) . O Composto 2 e o Composto 3 são divulgados nos Exemplos 3 e 6, respectivamente, do documento W09957113. O Composto 2 e 3 tal como o Composto 1 são inibidores do Factor Xa. A composição pode conter desde 0,01 mg a 1 g de composto. Podem ser incluídos excipientes adicionais na composição.
Tipicamente o composto estará presente numa quantidade dentro da gama de 1 a 80%, e de um modo preferido desde 1 a 50% (especialmente 2 a 15% 2 a 20%) em peso da composição. A composição pode ser preparada por mistura íntima do composto e polímero, de um modo preferido por crio-trituração do polímero e mistura com o composto, podendo então ser utilizada compressão. Os métodos preferidos para a preparação de uma composição são como uma dispersão sólida, essas técnicas são conhecidas na técnica e tipicamente compreendem os passos de dissolução do composto e do polímero num solvente comum e evaporação do solvente. Os métodos para evaporação do solvente incluem evaporação em evaporador rotativo, secagem por atomização com excipientes apropriados, liofilização e evaporação em 10 película fina. Podem ser utilizadas outras técnicas, tais como precipitação controlada por solvente, precipitação controlada pelo pH, tecnologia de fluidos supercríticos e extrusão com fusão a quente. Para ajudar o processo, o fundido pode ser extrudido com qualquer excipiente adicional necessário, tal como um plastificante, incluindo fluidos supercríticos. Na extrusão com fusão a quente o fundido pode ser extrudido ou directamente cheio em cápsulas.
Quando se refere a uma dispersão sólida não se exclui a possibilidade de que uma proporção do composto possa ser dissolvida no polímero utilizado, dependendo a proporção exacta, se existir, das propriedades físicas do composto e do polímero seleccionado.
Os excipientes convencionais que podem ser adicionados incluem conservantes, estabilizantes, anti-oxidantes, condicionadores da fluidez da sílica, anti-aderentes e deslizantes. A invenção é ilustrada adiante pelos seguintes exemplos não limitativos.
Preparação de uma dispersão sólida
Para uma proporção de 1:5 São pesados directamente 0,5 g de fármaco (Composto 1) e 2,5 g de polímero para um balão de fundo redondo com 250 mL e dissolvidos em 63 mL de metanol/diclorometano (50:50). O solvente foi removido no evaporador rotativo. A formulação foi colocada numa estufa de vácuo e seca em alto vácuo a 40 °C durante 48 horas. Os pesos e volumes para outras proporções são equivalentes aos da formulação descrita acima. 11
Determinações da solubilidade
Solubilidade Água pH 1,2 pH 6,8
Composto 1
< 5 yg/mL 250 yg/mL
2 yg/mL
Dissolução in vitro de dispersões sólidas Método de dissolução por mudança de pH
As formulações foram pesadas em cápsulas de gelatina duras (equivalente a 25 mg de fármaco) e dissolvidas em 500 mL de HC1 0,1 N durante uma hora a 37 °C (pás à velocidade de 100 rpm). Uma amostra de 5 mL foi retirada aos 55 minutos e o meio substituído. Após uma hora adicionou-se 10 mL de uma solução de KH2P04 2,5 M/NaOH a 16,72% (p/v) ao HC1 para mudar o pH para 6,5. Foram, então, retiradas amostras de 5 mL com uma seringa de plástico aos 5, 15, 30, 45 e 60 minutos e o meio substituído após cada ponto de tempo de amostragem. Cada amostra foi centrifugada (14.000 rpm) à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois analisada por HPLC utilizando as seguintes condições:
Eluente: 40% de ACN/60% de água/0,2% de TFA coluna: HIRPB de 25 cm, d.i. 4,6 mm (com comp. de onda de detecção: caudal: temperatura: volume de injecção: tempo de retenção: protecção) 236 nm 1,5 mL/min ambiente 80 yL aproximadamente 6 minutos Método de dissolução a pH 6,5 12
As formulações foram pesadas em cápsulas de gelatina dura (equivalente a 25 mg de fármaco) e dissolvidas em meio constituído por 500 mL de HC1 0,1 N e 10 mL de solução de KH2P04 2,5 M/NaOH 16,72% (p/v) durante uma hora a 37 °C (velocidade das pás de 100 rpm). Foram então retiradas amostras de 5 mL com uma seringa de plástico aos 5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos e o meio substituído após cada ponto de tempo de amostragem. Cada amostra foi centrifugada (14.000 rpm) à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois analisada por HPLC utilizando as mesmas condições que no método por mudança do pH. A Figura 1 mostra o perfil de libertação de uma dispersão sólida de Composto 1 com um copolímero de blocos AB de PLA:PEG e polímeros Pluronic utilizando o método de dissolução por mudança do pH. Foi incluída uma suspensão convencional de Composto 1 para comparação. Esta figura demonstra que o polímero de PLA:PEG é um material de matriz óptimo para dispersão de sólidos uma vez que com este polímero são atingidos os níveis mais elevados de supersaturação. As dispersões sólidas preparadas com Pluronic F-68 e F-127 não proporcionam nenhuma grande vantagem em relação a uma suspensão convencional do Composto 1. Analogamente à suspensão convencional, mudando para o pH mais alto, as formulações de Pluronic não são capazes de manter níveis supersaturados. A Figura 2 mostra o perfil de libertação de duas formulações de copolímero de blocos AB de PLA:PEG de Composto 1 (SD é uma dispersão sólida e mix é uma misturas íntima) no ensaio de dissolução a pH 6,5. Foi incluída uma suspensão convencional de Composto 1 para comparação. Esta figura demonstra que na ausência de qualquer formulação prévia, o polímero de PLA:PEG é capaz de aumentar a dissolução do Composto 1 (mistura íntima). Isto pode ser um resultado de o polímero solubilizar o composto. 13 A Figura 3 mostra o perfil de libertação de duas formulações de copolimeros de blocos AB de PLA:PEG de Composto 1 (SD é uma dispersão sólida e mix é uma mistura intima) no ensaio de dissolução por mudança de pH. Foi incluída uma suspensão convencional de Composto 1 para comparação. Esta figura demonstra que o polímero de PLArPEG é capaz de manter níveis supersaturados do Composto 1 tanto no estado formulado como não formulado (i. e. SD ou mix). As Figuras 2 e 3 demonstram que o PLA:PEG podem estar a actuar por uma combinação de solubilização e inibição da precipitação.
Lisboa, 12 de Setembro de 2007 14
Claims (22)
- REVINDICAÇOES 1. Composição farmacêutica oral compreendendo um composto e um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA autodispersante, formador de micelas, miscivel com água ou um copolimero tribloco de fórmula ABA ou BAB autodispersante, formador de micelas, miscivel com água ou um copolimero multibloco com unidade de repetição BA ou AB de fórmula A(BA)n ou B(AB)n autodispersante, formador de micelas, miscivel com água, em que n é um número inteiro e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli (ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactido), poli (ácido glicólico), poliglicolido, poli (lactido-co-glicolido), poli-8-caprolactona, e poli (ácido 3-hidroxibutírico); e B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolimero, por exemplo um copolimero de blocos de polioxietileno/ polioxipropileno do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics. 1 em que o composto é um composto que tem solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção do que no estômago.
- 2. Utilização de um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA autodispersante, formador de micelas, miscivel com água ou de um copolimero tribloco de fórmula ABA ou BAB autodispersante, formador de micelas, miscivel com água ou de um copolimero multibloco com unidade de repetição BA ou AB de fórmula A(BA)n ou B(AB)n autodispersante, formador de micelas miscivel com água, em que n é um número inteiro e em que A é seleccionado de um grupo consistindo em poli(ácido D-, L-, DL-láctico), poli-(D-, L-, DL-lactido), poli(ácido glicólico), poliglicolido, poli(lactido-co-glicolido)(PLGA), poli-e-caprolactona, e poli(ácido 3-hidroxibutirico); e B é seleccionado de um grupo de polímeros hidrófilos consistindo em álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, e polietilenoglicol; ou o polímero hidrófilo B pode ele próprio ser um copolimero, por exemplo um copolimero de blocos de polioxietileno/ polioxipropileno, do tipo conhecido como Pluronics ou Synperonics. 2 no melhoramento da biodisponibilidade oral e/ou variabilidade de adsorção de um composto que tem solubilidade significativamente mais baixa nas condições de pH encontradas no local de adsorção do que no estômago.
- 3. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 1 ou utilização de um copolímero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 2, em que o composto é básico.
- 4. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 1 ou 3 ou utilização de um copolímero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 2 ou 3 em que o composto é uma molécula orgânica com PM < 800.
- 5. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 1, 3 ou 4 em que a composição é obtida por mistura íntima do composto e do polímero; dissolução do composto e do polímero num solvente comum e evaporação do solvente; precipitação controlada com solvente; precipitação controlada pelo pH; tecnologia de fluidos supercríticos; ou extrusão com fusão a quente.
- 6. Utilização de um copolímero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água de acordo com qualquer das reivindicação 2, 3 ou 4 em que é utilizada uma composição farmacêutica oral, compreendendo o composto e o polímero, que é obtida por mistura íntima do composto e do polímero; dissolução do composto e do polímero num solvente comum e evaporação do solvente; precipitação controlada com solvente; precipitação controlada pelo pH; tecnologia de fluidos supercríticos; ou extrusão com fusão a quente. 3
- 7. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 1, 3, 4 ou 5 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 2, 3, 4 ou 6 em que o segmento do bloco A do copolimero é poli(ácido D-, L-, DL-láctico) ou poli(D-, L-, DL-lactico) .
- 8. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 7 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 7 em que o PM do polímero A está entre 500 Da e 5.000 Da.
- 9. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 8 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 8 em que o PM do polímero A está entre 1000 Da e 3000 Da.
- 10. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 9 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 9 em que o PM do polímero A está entre 1300 Da e 2200 Da.
- 11. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 10 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 10 em que o PM do polímero A é 2000 Da.
- 12. Composição farmacêutica oral como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10 ou 11 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água de acordo com qualquer das 4 reivindicações 2, 3, 4, β, 7, 8, 9, 10 ou 11 em que o segmento do bloco B do copolimero é um polietilenoglicol.
- 13. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 12 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 12 em que o segmento do bloco B do copolimero é metoxi-polietilenoglicol.
- 14. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 12 ou 13 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 12 ou 13 em que o PM do polímero B está entre 500 Da e 10.000 Da.
- 15. Composição farmacêutica oral como reivindicado na reivindicação 14 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado na reivindicação 14 em que o PM do polímero B está entre 1000 Da e 5000 Da.
- 16. Composição farmacêutica oral como reivindicado em qualquer das reivindicações 1, 3, 4, 5 ou 7 a 15 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado em qualquer das reivindicações 2, 3, 4ou6al5em que o copolimero é um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA.
- 17. Composição farmacêutica oral como reivindicado em qualquer das reivindicações 1, 3, 4, 5 ou 7 a 15 ou utilização de um copolimero autodispersante, formador de micelas, miscivel com água como reivindicado em qualquer das reivindicações 2, 3, 4ou6al5em que o copolimero é um copolimero tribloco de fórmula ABA ou BAB. 5
- 18. Composição farmacêutica oral como reivindicado na Reivindicação 16 compreendendo um composto e um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA em que A é um poli L-lactido com PM de 2000 Da e B é um polietilenoglicol com PM de 2000 Da.
- 19. Composição farmacêutica oral como reivindicado na Reivindicação 16 compreendendo um composto e um copolimero dibloco de fórmula AB ou BA em que A é um poli-(ácido D-, L- ou DL-láctico) ou poli (D-, L- ou DL-lactido) com PM de 2000 Da e B é um metoxipolietilenoglicol com PM de 2000 Da.
- 20. Composição farmacêutica como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 7 a 19 em que o composto é seleccionado de 1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina, 1- (5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina e 1-(5-cloroindol-2-ilsulfonil)-4-[4-(1-imidazolil)benzoil]piperazina.
- 21. Composição farmacêutica oral como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 7 a 20 em que a proporção de copolimero para composto é desde 10:1 a 0,25:1.
- 22. Composição farmacêutica oral como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 7 a 21 em que a composição compreende desde 0,01 mg a 1 mg de composto. Lisboa, 12 de Setembro de 2007 6
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