CN102215874B - 活性剂的聚合物递送系统 - Google Patents

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Abstract

一种组合物，包括：(a)包括式(I)的重复单元的至少一种共聚物，其中RA是由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的烃基，且R’代表H或C1-3烷基，并且选择RA使得式(I)的重复单元具有亲水性；以及式(II)的重复单元，其中RB由卤素、-OH、-SH、-COOH、-NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHO任选地取代的烃基，且R”代表H、烷基或烯基，并且选择RB使得式(II)的重复单元比式(I)的重复单元的疏水性更强；以及(b)一种或多种活性剂。

Description

活性剂的聚合物递送系统
技术领域
本发明涉及包含活性化合物特别是疏水性活性化合物，以及促进这些化合物溶解的递送系统的组合物和制剂。
背景技术
很多最强效药物和候选药物都不溶于水。溶解性差的药物例如具有约1μg/mL的水溶解度的紫杉醇(PTX)的制剂在药物递送中依然是一个主要的挑战(Huh，K.M.，等人.J.ControlledRelease126，122-129(2008)；Dabholkar，R.D.，等人.Int.J.Pharm.315，148-157(2006)；Yang，T.，等人，Int.J.Pharm.338，317-326(2007)；Torchilin，V.P.，Cell.Mol.Life.Sci61，2549-2559(2004)；Haag，R.，Angew.Chem.Int.Ed.43，278-282(2004))。目前PTX的临床制剂包含小于1％w/w的活性药物，但包含99％w/w已知会对患者产生相当大的副作用的赋形剂。其他技术领域例如植物保护等中的活性剂遇到类似问题。已开发出增溶或分散活性剂的多种方法。传统的方法通常基于溶剂、表面活性剂或者螯合剂的使用。这些方法具有一种或多种缺点，涉及赋形剂毒性、制剂在水介质中特别是稀释时的有限稳定性，或者困难的配制程序。
最近，已集中研究了作为溶解/药物递送系统的脂质体(Wu，J.等人.，Int.J.Pharm.316，148-153(2006))，微颗粒和纳米颗粒(Desai，N.P.等人，Anti-CancerDrugs19，899-909(2008))和聚合物胶束(Huh，K.M.，等人，J.ControlledRelease126，122-129(2008)；Konno，T.，等人，J.Biomed.Mat.Res.，A部分，65A，210-215(2002)；Kim，S.C.等人，J.ControlledRelease72，191-202(2001))，每种方法都有优点和缺点。聚合物胶束的一个主要限制是负载容量和能够溶解的药物的总量。美国专利申请20040185101公开了具有使疏水性药物溶解在水介质中的能力的聚合物组合物。但是，这些组合物的负载容量被限定为例如对于紫杉醇是＜10％(w/w)的负载容量，或者对于环孢霉素A小于1％(w/w)的负载容量。
聚(2-噁唑啉)最近在生物医学应用上吸引了相当大的关注。特别受关注的是亲水性聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMeOx)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx)因为它们展现了与聚(乙二醇)相似的秘密(Zalipsky，S.，等人，J.Pharm.Sci.85，133-137(1996)；Woodle，M.C.，等人，BioconjugateChem.5，494-496(1994))和蛋白排斥效应(Konradi，R.，等人，Langmuir24，613-616(2008))并经历快速的肾清除(Gaertner，F.C.，等人，J.ControlledRelease119，219-300(2007))，聚(乙二醇)是一种用于可注射药物递送系统的常用聚合物。
发明内容
本发明的目的是提供包含递送系统的组合物，所述递送系统使得活性剂特别是疏水性活性剂能被有效地溶解和/或配制。特别地，所述组合物应该易于制备并提供对目标活性剂的高的负载容量。
为了解决此问题，本发明提供组合物，包括：
(a)至少一种共聚物，包括式(I)的重复单元
其中RA是由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的烃基，且R’代表H或C1-3烷基，并且选择RA使得式(I)的重复单元具有亲水性，
以及式(II)的重复单元
其中RB是由卤素、-OH、-SH、-COOH、-NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHO任选地取代的烃基，且R”代表H、烷基或烯基，并且选择RB使得式(II)的重复单元比式(I)的重复单元的疏水性更强；和
(b)一种或多种活性剂。
在该组合物中，RA每一次出现都可独立地选自由-OH、-SH、-COOH、-NR2’、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的甲基和乙基，R’可代表H或C1-3烷基并且其中RB可选自C3-20烃基。
在该组合物中，RA每一次出现都可独立地选自甲基和乙基，并且RB可选自C4-6烷基。
在该组合物中，共聚物可以是嵌段共聚物，嵌段共聚物可包括由上文定义的式(I)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段A和由上文定义的式(II)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段B。至少一种嵌段A可以是聚(2-甲基-2-噁唑啉)嵌段或聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段，并且至少一种嵌段B可以是聚(2-丁基-2-噁唑啉)嵌段。嵌段共聚物可以是AB或者BA二嵌段共聚物或者ABA或BAB三嵌段共聚物。
在该组合物中，至少一种活性剂可以是疏水性活性剂。
在该组合物中，至少一种共聚物可形成掺入活性剂的胶束。
在该组合物中，活性剂与共聚物的重量比的范围可以是1∶10到1∶1。
在该组合物中，胶束可具有5nm到500nm的尺寸。
在该组合物中，活性负载可以被表达为活性剂或者药物的重量与活性剂和嵌段共聚物总重量的比，活性负载为10％或更多。
该组合物中可包含作为活性剂的药物的药物组合物或诊断组合物。
本发明还公开了一种共聚物，包括：如上所定义的式(I)的重复单元，其中RA选自甲基和乙基；以及式(II)的重复单元，其中RB是丁基。
该共聚物可以是一种嵌段共聚物，包括选自聚(2-甲基-2-噁唑啉)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)的至少一种嵌段A和选自聚(2-(C4-6)烷基-2-噁唑啉)的至少一种嵌段B。
本发明还公开了以上定义的组合物作为植物保护组合物的用途。
本发明还公开了以上定义的共聚物用于将活性剂溶解在水或水溶液中的用途。
本发明还公开了一种用于检测在筛选测试中与所关注的靶标相互作用的活性化合物的方法，包括将活性化合物掺入到以上定义的组合物中并且使组合物经受筛选测试的步骤。
本发明还公开了一种用于治疗或预防病症或疾病的方法，方法包括向需要这种治疗或预防的受试者施用以上描述的药物组合物。
另外，本发明提供如上所定义的经选择的共聚物。根据本发明的组合物能够用于多种技术领域，包括药学应用、诊断应用(包括兽医应用)和植物保护。
附图说明
图1显示依赖于25℃时在本发明的上下文中所使用的具体的共聚物浓度的芘溶液的荧光强度和I1/I3比率。
图2显示了使用膜方法用两性共聚物增溶PTX的结果。
图3显示了对由根据本发明的组合物形成的负载药物的胶束的动态光散射测量的结果。
图4显示了在本发明的上下文中所使用的聚合物在多种细胞系中的细胞毒性的测定结果。
图5显示根据本发明的组合物的紫杉醇剂量依赖性多重抗药性MCF7/ADR细胞活性。
图6显示了对比阴性对照，用根据本发明的组合物处理和用商业产品处理的小鼠的相对肿瘤重量(A)和肿瘤抑制(B)。
发明详述
如上所述，在式(I)的单元中，RA是由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的烃基，且R’代表H或C1-3烷基，并且选择RA使得式(I)的重复单元具有亲水性。
优选地，RA选自C1-8烃基，优选C1-6烃基，更优选C1-3烃基并且特别是C1-2烃基，所有这些都可被任选地取代。优选烃基是烷基基团。
应该理解的是，如上所定义的式(I)单元的亲水性将取决于RA中烃基的大小。如果选择小烃基，例如甲基或乙基，那么所得到的未被取代或被上述取代基取代的基团RA将总具有亲水性。如果选择较大烃基，那么取代基的存在可有利于将另外的极性引入式(I)的单元。因此，优选地，RA每一次出现都独立地选自用卤素、-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的甲基和乙基，且R’代表H或C1-3烷基，并且特别优选RA选自甲基或乙基。
在式(II)的单元中，RB是由卤素、-OH、-SH、-COOH、NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHO任选地取代的烃基，且R”代表H、烷基或烯基，并且选择RB使得式(II)的重复单元比式(I)的重复单元的疏水性更强。如果R”是烷基或者芳基，那么优选C1-8烷基或芳基。卤素取代基，如果存在的话，优选地选自Cl和F。
优选地，RB选自C3-20烃基，优选C3-12烃基，更优选C3-6烃基并且特别是C4-6烃基，所有这些都可被任选地取代。然而，还优选烃基不携带取代基。
优选烃基是脂肪族基团或芳族基团，例如烷基、芳基或烷芳基。更优选烷基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或壬基，甚至更优选的是C4-6烷基，即丁基、戊基和己基，并且特别优选丁基，特别是正丁基。
如本文使用的术语“亲水性”和“疏水性”在本领域具有众所周知的含义。“亲水性”表明物质或部分对于水环境的偏好，即亲水性物质或亲水性部分相比于非极性溶剂如碳氢化合物，较易于溶解在水中或被水润湿。“疏水性”表明对非极性环境的偏好，即疏水性物质或疏水性部分相比于水，较易于溶解在非极性溶剂如碳氢化合物中，或被非极性溶剂如碳氢化合物润湿。术语“两性”表明化合物中同时存在亲水性部分和较小亲水性部分或较大疏水性部分，如在表面活性剂中经常遇到的。从某种程度来看，本发明的上下文中所使用的共聚物在本文也指的是两性共聚物，因为它们分别包括亲水性部分和较小亲水性部分/较大疏水性部分。
如果有必要，即如果从RA和RB的化学结构不是明显看出式(II)的特定单元比式(I)的给定单元的疏水性更强，这可以例如通过制备各个单元的可比较的同聚物并在同样条件下测定它们的logP值来证实。如通常所知的，logP值是所观察到的物质A在水和正辛醇之间分配系数的对数。特别地，物质A的分配系数P被定义为比P＝[A]正辛醇/[A]水，其中[A]指A在各相中的浓度。较具亲水性的物质在水中将具有更高的浓度。一般地，用于测量的水和辛醇的体积相同。
在优选的实施方案中，通过根据在下面详细公开的程序测定包含这些单元的共聚物的临界胶束浓度(CMC)，可证实正确选择的RB提供比式(I)的单元的疏水性更强的式(II)的单元。如果能观察到CMC，那么关于式(I)的单元的亲水性性质和式(II)的单元的较大疏水性/较小亲水性性质单元的要求是易于实现的。
对于RA和RB的以下优选的实施方案的任何可能组合，也将易于满足式(I)的单元具有亲水性并且式(II)的单元是比式(I)的单元的疏水性更强的要求，从其结构来看将是很显然的。也就是，RA优选地选自由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的甲基和乙基，且R’代表H或C1-3烷基，并且特别优选RA选自甲基或乙基；并且RB选自未被取代的C3-20烃基，优选C3-12烃基，更优选C3-6烃基并且特别是C4-6烃基，其中优选的烃基是脂肪族基团或芳族基团，例如烷基、芳基或烷芳基。更优选的是烷基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或壬基，甚至更优选的是C4-6烷基，即丁基、戊基、己基，并且特别优选的是丁基，特别是正丁基。
应该理解的是本申请中提及的水环境、水介质、水溶液或类似词语指其中溶剂的总体积的50％(v/v)或更多，优选70％或更多，更优选90％或更多并且特别地基本上100％是水的溶剂系统。
包括上述式(I)和式(II)的重复单元的共聚物能够通过2-取代的2-噁唑啉(或根据IUPAC法命名的2-取代的4，5-二氢噁唑)的开环聚合而方便地制备。因此，在本发明的上下文中所使用的聚合物还指的是聚(2-噁唑啉)。
根据本发明的共聚物除上述重复单元(I)和(II)以外，还可包括其它重复单元。然而，优选的是，所有重复单元的主要部分，即基于重复单元的总数量大于50％，更优选大于75％，进一步优选大于90％并且特别优选100％是如上所定义的式(I)或式(II)的重复单元。应该理解的是包含在共聚物中的所有的式(II)的重复单元将比包含在共聚物中的任何式(I)的重复单元的疏水性更强。
就重复单元的数量来说，重复单元(I)与重复单元(II)的比通常为从20∶1到1∶2的范围，优选地从10∶1到1∶1的范围，并且更优选地从7∶1到3∶1的范围。
关于上述重复单元(I)和(II)的排列，根据本发明的共聚物可以是随机共聚物、含有相同类型的聚合单元区段的共聚物(即式(I)的单元区段和/或式(II)的单元区段)、梯度共聚物或嵌段共聚物。嵌段共聚物是特别优选的。
本文所用的术语“嵌段共聚物”与其在本领域确定的含义一致，指的是共聚物，其中限定类型的重复单元有机化于嵌段中，即相同类型的重复单元被按顺序地彼此相邻聚合，而不是例如不同类型的随机交替重复单元的顺序。换句话说，嵌段共聚物的嵌段例如将要在下面进一步讨论的嵌段A和嵌段B代表通过相同或具有某些共同特征的单体的聚合而获得的聚合物实体本身。
依据本发明将要使用的嵌段共聚物包括由如上所定义的式(I)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段A(由于存在各自的单元，嵌段A具有亲水性)，和由如上所定义的式(II)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段B(由于存在各自的单元，嵌段B比嵌段A的疏水性更强)。
由于存在至少一种亲水部分(嵌段A)和至少一种较小亲水部分或较大疏水部分(嵌段B)，根据本发明的嵌段共聚物可指的是两性共聚物。
优选地，嵌段共聚物的至少一种嵌段A，更优选的是在多次出现的情况下所有的嵌段A，由式(II)代表：
其中RA代表甲基或乙基，优选甲基，并且n表示嵌段A中的重复单元数量。n优选地代表整数5或更大，优选地10或更大，并特别20或更大。n一般在低于300，优选地200或更少，更优选地100或更少并且特别地为50或更少。
优选地，嵌段共聚物的至少一种嵌段B，更优选的是在多次出现的情况下所有的嵌段B，由式(III)代表：
其中RB是C3-20烃基，优选C3-12烃基，更优选C3-6烃基并且特别地为C4-6烃基。优选烃基是脂肪族基团或芳族基团，例如烷基、芳基或烷芳基。更优选的是烷基团，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或壬基，甚至更优选C4-6烷基，即丁基、戊基、己基，并且特别优选丁基，特别是正丁基。变量n优选地代表5或更大，更优选地代表10或更大的整数。n一般低于300，优选地为200或更少或100或更少，并且更优选地为50或更少。
在本发明的上下文中用作药物递送系统的嵌段共聚物包含如上所定义的至少一种嵌段A和至少一种嵌段B。它可含有不同于A或B的一种或多种另外的嵌段。然而，优选的是，嵌段共聚物专有包含落在上述A和B的定义和优选的定义下的嵌段。更优选地，嵌段共聚物的所有重复单元是上述式(I)或式(II)的重复单元。
对于在本发明的上下文中所使用的共聚物的嵌段A和嵌段B的排列，共聚物的优选结构可被表示为(AB)m或(BA)m、ABA、或BAB，m是1、2或3。更优选的是，嵌段共聚物是AB二嵌段共聚物或BA二嵌段共聚物或ABA三嵌段共聚物。
因此，在本发明的一个特别优选的实施方案中，嵌段共聚物的聚合物实体由嵌段A和嵌段B组成，嵌段A由聚合的2-甲基-2-噁唑啉或2-乙基-2-噁唑啉组成(本文称为“聚(2-甲基-2-噁唑啉)嵌段”或者“聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段”)，嵌段B由聚合的2-(C4-6烷基)-2-噁唑啉组成。更优选的是，这样的共聚物具有由聚合的2-甲基-2-噁唑啉或者2-乙基-2-噁唑啉组成的A嵌段和由聚合的2-丁基-2-噁唑啉组成的B嵌段(也称为“聚(2-丁基-2-噁唑啉)嵌段”)。还要优选地是上面构建的AB二嵌段共聚物或ABA三嵌段共聚物。
本发明的上下文中所使用的共聚物优选地展现通过凝胶渗透色谱测定的数均分子量(Mn)，数均分子量的范围是从3kg/mol到30kg/mol，更优选地在从4kg/mol到25kg/mol，并特别优选地在从6kg/mol到20kg/mol。多分散指数(PDI＝Mw/Mn，Mw是重均分子量)一般低于1.3，优选地低于1.25，并可以低至1.001。
应该理解的是包含组合体例如两种或多种不同共聚物的混合物或掺和物的组合物也包括在本发明中，例如，包含不同基团RA和或RB的共聚物组合体，或者显示其重复单元的不同排列的共聚物组合体，例如随机聚合物和嵌段共聚物组合体。
本发明的上下文中所使用的共聚物可以通过本领域已知的聚合方法来制备。例如，聚(2-噁唑啉)可通过活性阳离子开环聚合来制备。随机共聚物、梯度共聚物和嵌段共聚物的制备详细描述于例如R.Luxenhofer和R.Jordan，Macromolecules39，3509-3516(2006)，T.Bonné等人，Colloid.Polym.Sci.，282，833-843(2004)或者T.Bonné等人，Macromol.Chem.Phys.2008，1402-1408(2007)。
关于包含在根据本发明的组合物中的活性剂(或活性化合物)，应该理解的是所述组合物特别适合用于少量溶于水的活性剂，优选疏水性活性剂或非水溶性活性剂的制剂。因此，优选的是，包含的活性剂具有在水中例如在20℃下的离子交换水中的溶解度为小于1mg/mL，优选地小于0.1mg/mL或者甚至小于0.01mg/mL，并且特别地具有小于0.001mg/mL的溶解度。优选地，在pH范围为4到10的水中显示出这种有限溶解度。
用于本发明的上下文中的活性剂(或活性化合物)优选地为生物活性剂(或生物活性化合物)，包括但不限于用于治疗(即药物)或诊断的剂、杀真菌剂、杀害虫剂、杀昆虫剂或者除草剂、适用于植物保护或作物保护领域的任何另外的化合物例如植物激素、或兽医使用的活性剂。如本文所使用的术语“活性剂”也包括筛选的在药物或植物保护剂的开发中具有潜力的化合物。从这方面说，本发明还包含用于在筛选测试中检测与受关注的靶标相互作用的活性化合物的方法，受关注靶标一般是生物靶标，例如常见的蛋白质、酶或受体，所述方法包括将活性化合物掺入到根据本发明的组合物中并使组合物经受筛选测试的步骤。
生物活性剂的具体实例包括但不限于以下分类的药物：作用在突触和神经效应器连接位点的药物、作用在中枢神经系统的药物、影响炎症反应的药物、影响体液组成的药物、影响肾功能和电解质代谢的药物、心血管药物、影响胃肠道功能的药物、影响子宫活动力的药物、用于过度增殖疾病特别是癌症的化疗剂、用于寄生虫感染的化疗剂、用于微生物疾病的化疗剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、影响败血(dieblood)和血液形成器官的药物、激素和激素拮抗剂、皮肤病剂、重金属拮抗剂、维生素和营养素、疫苗、寡核苷酸和基因疗法。可能被提及的适用于本发明的具体药物包括两性霉素B、利心平、灰黄霉素、含有紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷、多柔比星、道诺霉素、吲哚美辛、布洛芬、鬼臼亚乙苷、环孢霉素A、维生素E和睾丸激素，特别是紫杉醇、环孢霉素A和两性霉素B。如上所述，本发明显示了用于被认为是非水溶性活性剂的特殊用途。
应该理解的是包含组合体例如两种或多种活性剂如两种药物的混合物或掺和物的组合物也包括在本发明中。
通常优选的是，共聚物在根据本发明的组合物中形成聚集物，并且还优选的是形成聚集物，使得共聚物聚集物掺入活性剂。这种聚集物的特别优选的形式是胶束。如本文所指的胶束一般是两性共聚物的聚集物，所述两性共聚物存在由共聚物的亲水性部分形成的亲水性冠并使所述两性共聚物的疏水部分隐蔽在胶束内部。特别适合用于形成胶束的共聚物是上面所讨论的作为共聚物的优选的实施方案的嵌段共聚物。根据本发明的胶束是三维实体。一般地，在水溶液中的组分两性分子的浓度超过某个值时形成胶束。这个值指临界胶束浓度(CMC)，其可以通过使用荧光探针例如芘来测定，其区分在大于CMC值时形成的胶束的疏水核。更特别的是，例如通过两性嵌段共聚物在亲水性溶液中，优选水溶液中的自聚集，形成根据本发明的胶束。形成胶束后，所述两性共聚物的亲水性区域就与周围溶剂接触，而疏水性区域朝向胶束的中心。在本发明的上下文中，胶束的中心通常掺入疏水性活性剂。胶束还可以指“聚合物纳米颗粒”，因为它的尺寸在纳米范围内并且它的组分具有聚合物性质。
共聚物特别是在本发明的上下文中所使用的嵌段共聚物，通常具有小于250mg/L的低CMC。此CMC通常在5mg/mL到150mg/mL的范围或甚至在5mg/mL到100mg/L的范围。
聚集物特别是可改变尺寸的胶束可通过根据本发明的药物组合物形成，取决于例如所使用的共聚物分子量或者药物负载的因素。通常，优选聚集物或胶束在5-500nm的尺寸范围内。但是，有可能有利地形成5nm到100nm或10nm到50nm甚至10nm到30nm的尺寸范围内的聚集物或胶束，如通过动态光散射所测定，所述聚集物或胶束特别适合用于静脉施用。有利地，胶束通常具有窄的颗粒尺寸分布(PDI≤0.2或甚至≤0.1)。
通常，聚集物特别是胶束在水或水介质中形成。因此，根据本发明的组合物的聚集物特别是胶束可以例如通过薄膜溶解方法形成。在这种方法中，共聚物和活性剂被溶解在共同的溶剂中，例如乙腈或二甲亚砜。除去溶剂之后(例如通过惰性气体流、温和加热和/或运用减压)，由聚合物和活性剂形成的膜可容易地溶解于水或水溶液中，并且可在增加的温度下回火。当膜被溶解时，聚集物优选地胶束形成。聚集物的稳定性允许所得的溶液被干燥以形成粉末。例如，它们可进行冷冻干燥，而通常不需要冷冻保护剂，并且它们可在水或水溶液中重新形成而不危及负载容量或者颗粒完整性。
作为使用上述共聚物的结果，根据本发明的组合物通常形成可溶于水或水溶液的聚集物，在室温下和在提高的温度下特别是在低于40℃的温度下，所述聚集物在水或水溶液中稳定至少12h，这允许所述组合物通常在动物中且特别在人体中的肠胃外施用。
在根据本发明的组合物中，活性剂与共聚物的重量比通常是1∶20或更高，例如1∶10或更高。优选地，重量比至少是1∶9，更优选地是至少2∶8，甚至更优选的是至少3∶7并且最优选的是4∶6。通常是1∶1或者更小，如有必要是8∶10或更小。
根据本发明的组合物可有利地实现10％或者更多，优选地25％或更多，更优选地30％或更多，甚至更优选地35％或更多并且特别是40％或更多的活性负载或者药物负载(即活性剂或药物的重量与活性剂和嵌段聚合物的总重量的比，用百分比表示)。特别意外的是，甚至对溶解度小于10μg/mL或者甚至小于5μg/mL的活性剂例如紫杉醇具有如此高的药物负载的根据本发明的组合物可最终获得足够的水溶解度。因此，例如，根据本发明的组合物允许大于7mg/mL的紫杉醇，特别是8mg/mL或更多的紫杉醇溶解在水或水溶液中。
甚至对于疏水性活性剂的高容量符合从根据本发明的药物组合物的芘荧光色谱获得的不寻常值。芘的荧光发射光谱中的I1带和I3带的比是对芘探针环境的极性的测量(K.Kalyanasundaram，J.K.Thomas，J.Am.Chem.Soc.1977，99，2039-2044)。在水环境或类似极性环境中，发现这一比通常在1.6和1.9之间(K.W.Street，Jr.，W.W.Acree，Jr.Analyst1986，111，1197-1201)。在聚合物胶束的存在下，较小极性环境对于芘是可得到的，并且I1/I3比通常随整体荧光强度的增加而减少。非常意外的是，对于本文所描述的共聚物并且特别是嵌段共聚物，相反得观察到I1/I3比增加到大于2.0的值，优选地大于2.1，或者甚至大于2.2，例如高达2.35。
由于观察到的上述共聚物并且特别是嵌段共聚物的高溶解效率，如果共聚物的含量在低至1mg/mL，优选2mg/mL的浓度到100mg/mL，优选50mg/mL或者20mg/mL的浓度的范围，那么对于根据本发明的水溶液形式的组合物特别是药物组合物通常是足够的。因为共聚物是生物可相容的即无毒并且经受快速的肾清除，所以高浓度不是重要的，而通常也不是必需的。与目前市场上的疏水性药物制剂相比，这允许药物的肠胃外施用时受试者接收增溶剂的量显著地减少，从而减少对健康不利影响的风险。
实际上，分别与CremophorEL/乙醇(CrEL)和AbraxaneTM相比，本文所描述的嵌段共聚物可使溶解相同量的紫杉醇所需的赋形剂的量减少约100倍和9倍。
此外，负载效率(即(溶解的活性剂的量/起始带电活性剂的量)*100％)可以是100％，并且对于根据本发明的组合物来说通常非常高(＞80％)。这是重要的优势，因为高负载效率对于减少生产成本的商业应用是重要的。
如上面所解释的，根据本发明的共聚物可被用于增加活性剂在水或水溶液中的溶解度，所述活性剂是微溶于水的活性剂，优选疏水性活性剂或非水溶性活性剂，即它们可用作这些化合物的增溶剂。
结果，在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物还包含水以形成水溶液、乳状液或者悬浮液，并且特别优选的是它们是活性剂和共聚物的水溶液。应该理解的是，此具体的上下文中的术语“溶液”包括胶体溶液，因为它们可由水中的胶束形成。然而，因为本发明的上下文中所使用的共聚物允许组合物被冻干而不危及活性剂的活性和稳定性并且不需要冷冻保护剂，因此粉末特别是冻干粉末形成根据本发明的组合物的另一个优选的实施方案。这些粉末可以在水或水溶液中方便地重新形成。
因此，本文所描述的基于聚(2-噁唑啉)的共聚物可充当例如甚至是疏水性和结构多样性药物例如紫杉醇、环孢霉素A和两性霉素B的多用途高容量药物递送系统。
本发明的其它实施方案总结为如下项目：
1.药物组合物，包括
(a)由至少一种嵌段A和至少一种嵌段B组成的至少一种可生物相容的水溶性两性嵌段共聚物，其中A是选自亲水性聚(2-噁唑啉)的亲水性聚合物，而B选自两性或者疏水性聚(2-噁唑啉)，和(b)疏水性生物活性化合物，
所述药物组合物在水或水溶液中形成可溶的聚集物，在室温下和在提高的温度下特别是在低于40℃的温度下，所述可溶的聚集物在至少12h内是稳定的，这允许所述组合物通常在动物中而特别在人体中的肠胃外施用。
2.项目1所述的药物组合物，其中B由下面的式(III)来代表：
其中RB是疏水性侧链(包括饱和脂肪链、不饱和脂肪链、饱和脂肪环或不饱和脂肪环或其混合物)，并且n选自1和300之间。
3.根据项目1或2所述的药物组合物，其中疏水性生物活性化合物包括肽、拟肽(peptoide)、多烯、大环(macrocyle)、糖苷、萜、类萜、脂肪族化合物和芳族化合物及其衍生物以及在4-10pH范围内的水或水介质中溶解度低于1mg/mL，优选地低于100μg/mL，甚至更优选地低于50μg/mL，并且最优选地低于10μg/mL的其他化合物。
4.根据项目1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述疏水性生物活性化合物选自两性霉素B、利心平、灰黄霉素、紫杉醇、多柔比星、道诺霉素、吲哚美辛、布洛芬、鬼臼亚乙苷和环孢霉素A。
5.根据项目1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述疏水性生物活性化合物是紫杉醇。
6.根据项目1到5中任一项所述的药物组合物，其中所述AB嵌段共聚物通过稳定或不稳定的结合而连接以形成化合物，该化合物可描述为(AB)m，m的范围为2-100，形成例如线性的或星状的嵌段共聚物、接枝嵌段共聚物、基于树状的嵌段共聚物或高分支的嵌段共聚物。
7.根据项目2到6中任一项所述的药物组合物，其中所述疏水性侧链R包括3-6个碳原子。
8.根据项目1到7中任一项所述的药物组合物，其中所述两性嵌段共聚物包括部分或全部由衍生于2-丁基-2-噁唑啉的重复单元组成的嵌段。
9.根据项目1到8中任一项所述的药物组合物，其中所述亲水性聚噁唑啉选自聚(2-甲基-2-噁唑啉)或聚(2-乙基-2-噁唑啉)。
10.根据项目1到9中任一项所述的药物组合物，其中在水介质中的可溶的聚集物的尺寸范围是5-200nm，优选地是10-100nm。
11.根据项目1到10中任一项所述的药物组合物，包括重量比至少是1∶9，优选地为2∶8，更优选地为3∶7并且最优选地为4∶6的疏水性生物活性化合物和两性嵌段共聚物。
就被掺入的生物活性剂/生物活性化合物而言，由于形成根据本发明的优选的实施方案的药物组合物的固有的多样性，应该理解的是，所述组合物适合用于治疗或预防多种疾病或病症，例如癌症、神经变性疾病、肝-胆病、心血管疾病或肺病。本发明也包含如上所定义的嵌段共聚物制备用于治疗或预防这些疾病中的任何一种的药物组合物的用途。此外，还设想了根据本发明的组合物的诊断性应用。
根据本发明，术语“癌症”指一类疾病或病症，这类疾病或病症的特征在于细胞不受控制地分裂以及这些细胞通过侵入而直接生长到邻近组织中，或者通过转移而植入到远端部位(其中癌细胞通过血流或淋巴系统运输)来扩散的能力。
根据本发明，术语“神经变性疾病”指一类疾病或病症，其中神经元恶化并且由于身体不能再生神经元(除少量的神经干细胞之外)，例如大脑或脊髓的细胞不能充分地再生。受感染个体的症状包括共济失调以及痴呆。
根据本发明，术语“胃肠病和肝-胆病”是指影响肝脏、胆囊和胆管的疾病或病症。这些疾病和病症包括例如肝硬化、肝炎、病毒诱导性肝炎、肝肿瘤、脂肪肝、多囊肝、克罗恩病、溃疡性结肠炎和胆管癌。
根据本发明，术语“心血管疾病”指涉及心脏和/或血管的一类疾病或病症。
如根据本发明所使用的术语“肺病”指影响呼吸系统并可分成阻塞性和限制性状况的疾病，所述阻塞性状况即妨碍流入和流出肺的速率，且所述限制性状况即肺的功能性体积减少。这些疾病包括例如哮喘、支气管炎、石棉肺、纤维化、结节病、肺癌、肺炎、肺水肿和肺动脉高压。
根据本发明的药物组合物可以与一种或多种进一步药学上可接受的赋形剂例如载体、稀释剂、填料、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂和/或抗氧化剂任选地配制在一起。
可通过本领域技术人员已知的技术来配制药物组合物，例如在Remington’sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)第20版中公布的技术。可将药物组合物配制成用于口服施用、肠胃外施用的剂型，所述肠胃外施用例如肌内施用、静脉内施用、皮下施用、皮内施用、动脉内施用、直肠施用、局部施用、肺部施用或者阴道施用。用于口服施用的剂型包括包衣片剂和未包衣片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂、糖锭、溶液、乳剂、悬浮液、糖浆、酏剂、用于重新形成的粉末和颗粒、可分散的粉末和颗粒、药用胶、咀嚼片剂和泡腾片剂。用于肠胃外施用的剂型包括溶液、乳剂、悬浮液、分散剂和用于重新形成的粉末和颗粒。乳剂是用于肠胃外施用的优选剂型。用于直肠施用和阴道施用的剂型包括栓剂(suppository)和栓剂(ovulum)。用于肺部施用/肺部递送的剂型可通过吸入和吹入来施用，例如通过压力定量气雾剂。用于局部施用的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、药膏、贴片和透皮递送系统。
可以通过任何方便的施用途径无论全身地/外围地还是在所期望作用部分向受试者施用根据本发明的药物组合物，所述施用途径包括但不限于以下中的一种或多种：口服施用(例如作为片剂、胶囊、或作为可吸收的溶液)、局部施用(例如透皮、鼻内、眼部、颊面和舌下的施用)、肠胃外施用(例如使用注射技术或者输液技术，并且包括例如通过注射如皮下、皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心脏内的、鞘内的、脊椎内的、囊内的、囊下的、眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的、或者胸骨内的注射，通过例如植入储存剂(depot)如皮下地或肌内地植入储存剂)、肺部施用(例如通过使用例如喷雾剂例如通过嘴或鼻的吸入疗法或吹入疗法)、胃肠施用、子宫内施用、眼内施用、皮下施用、眼部施用(包括玻璃体内或者前房内)、直肠施用和阴道施用。口服施用或者肠胃外施用，特别是静脉内施用通常是优选的，因为甚至在使用疏水性活性剂时，根据本发明的组合物为这些途径提供足够的溶解度和生物利用度。
如果药物组合物是肠胃外施用的，那么这种施用的实例包括以下中的一种或多种：静脉内地、动脉内地、腹膜内地、鞘内地、心室内地、尿道内地、胸骨内地、颅骨内地、肌内地或者皮下地施用化合物药物组合物，和/或通过使用输液技术来施用。对于肠胃外施用，最好使用无菌水溶液形式的化合物，无菌水溶液可包含其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有必要，水溶液应该适当地被缓冲液处理(优选地到3至9的pH)。通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术，在无菌条件下容易地实现合适的肠胃外制剂的制备。药物组合物还可以以下形式口服施用：片剂、胶囊、栓剂、酏剂、溶液或悬浮液，其可包含增味剂或着色剂，用于速释、延迟释放、修改释放、持久释放、脉冲释放或者控释应用。
片剂可包含赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二氢钙和甘氨酸；崩解剂例如淀粉(优选地为玉米淀粉、马铃薯淀粉或者木薯淀粉)；羟基乙酸淀粉钠；交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，可包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。类似类型的固体组合物也可被用作明胶胶囊中的填料。在这方面优选的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milksugar)或高分子量的聚乙二醇。对于水悬浮液和/或酏剂，此剂可以与多种增甜剂或增味剂、着色物质或染料结合，与乳化剂和/或悬浮剂结合，以及与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇和甘油结合，及其组合。
可选地，药物组合物可以栓剂或子宫套的形式施用，或者它可以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或撒粉的形式局部地应用。本发明的组合物也可例如通过使用皮肤贴剂皮肤地或透皮地施用。
药物组合物还可通过肺部途径、直肠途径或者眼部途径施用。对于眼部使用，可将药物组合物配制为等渗的、pH调整的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选地配制为等渗的、pH调整的无菌盐水中的溶液，且药物组合物任选地与防腐剂例如苯扎氯铵结合。可选地，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。
对于皮肤的局部应用，可将药物组合物配制为包含活性化合物的适当的软膏，所述活性化合物悬浮或溶解在例如以下中的一种或多种的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。任选地，可将药物组合物配制为适当的洗剂或乳剂，所述洗剂或乳剂悬浮或溶解在例如以下中的一种或多种的混合物中：矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
鉴于由根据本发明的组合物提供的有利的溶解效应，应该理解的是所述组合物优选地以生物活性成分在水中的溶解度需要的施用形式和/或根据生物活性成分在水中的溶解度需要的施用方式来施用。
通常，医师将决定最适合于单个受试者的药物组合物的实际剂量。用于任何特定的单个受试者的具体剂量水平和剂量频率可改变，并将取决于多种因素，包括待治疗或预防的病症或疾病、所用的具体生物活性化合物、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄率、药物组合物、具体疾患的严重性和经历治疗的单个受试者。
用于向人体(约70kg体重)施用的根据本发明的组合物的计划但非限制性的剂量可以是以活性剂(即药物)的重量计每单位剂量0.1μg到10g，优选0.1mg到0.5mg。单位剂量可例如每天1到4次施用。剂量将取决于施用途径。应了解的是可能有必要对剂量进行常规改变，这取决于患者/受试者的年龄和体重以及待治疗的疾患的严重性。精确的剂量和施用途径将最终由巡诊医师或兽医决定。
施用根据本发明的组合物的受试者或患者例如需要治疗或预防的受试者通常是哺乳动物。在本发明的上下文中，特别设想了将要治疗除人类之外，经济上或农业上重要的哺乳动物。农业上重要的动物的非限制性实例是羊、牛和猪，同时例如猫和狗也被认为是经济上重要的动物。优选地，受试者/患者是人类。
如本文所使用的术语“病症或疾病的治疗”在本领域是众所周知的。“病症或疾病的治疗”意指患者/受试者中已被诊断的病症或疾病。怀疑患有病症或疾病的患者/受试者通常显现特定的临床症状和/或病理学症状，专业人员可轻易将其归于特定的病理学疾患(即诊断病症或疾病)。
“病症或疾病的治疗”可例如导致病症或疾病发展的停止(例如，没有症状的恶化)或者病症或疾病发展的推迟(假使发展的停止仅仅是短暂性的)。“病症或疾病的治疗”还可导致遭受病症或疾病的受试者/患者的部分响应(例如症状的改善)或者完全响应(例如症状的消失)。病症或疾病的“改善”可例如导致病症或疾病发展的停止或者病症或疾病发展的推迟。这种部分响应或完全响应可伴随复发。应该理解的是受试者/患者可对治疗经历宽范围内的响应(例如，如本文上面所描述的示例性响应)。病症或疾病的治疗可尤其包括治愈性治疗(优选地导致完全响应并最终导致病症或疾病的治愈)和减缓性治疗(包括症状的减轻)。
如本文所使用的术语“病症或疾病的预防”在本领域也是众所周知的。例如，怀疑易于患如本文所定义的病症或疾病的患者/受试者可特别地受益于病症或疾病的预防。所述受试者/患者可具有对于病症或疾病的易感性或倾向，包括但不限于遗传倾向。这种倾向可通过使用例如遗传标记或者表型指示剂的标准测试来测定。应该理解的是根据本发明的待预防的病症或疾病在所述患者/受试者中还未被诊断或不能被诊断(例如，所述的患者/受试者未显示任何临床症状或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在任何临床症状和/或病理学症状被诊断或确定或可被巡诊医师诊断或确定之前使用本发明的化合物。
在本说明书中，引用了许多文件，包括期刊文章和专利。这些文件的公开内容虽然不被认为与本发明的可专利性相关，但在此通过引用以其整体并入。更具体地，所有的参考文件通过引用并入到相同程度，如同每一个单独的文件都被特别地和单独地表明是通过引用并入的。
实施例
在下面的实施例中，将进一步详细地描述本发明。应该理解的是本文所公开的实施方案将不会被理解为对本发明范围的限制。
1.通用的材料和方法
用于制备聚合物的所有物质都购自Aldrich(Steinheim，德国)和Acros(Geel，比利时)，并且除非另有说明都直接使用。如最近所描述的方法制备2-丁基-2-噁唑啉(BuOx)(Huber，S.和Jordan，R.，ColloidPolym.Sci.286，395-402(2008))。通过在干燥氮气环境下在CaH2上回流和随后的使用之前的蒸馏来干燥用于制备聚合物的三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)、2-甲基-2-噁唑啉(MeOx)、2-乙基-2-噁唑啉(EtOx)、乙腈(ACN)和其它溶剂。在室温下于BrukerAvanceIII400、BrukerARX300或BrukerAC250上记录NMR谱。使用溶剂信号(CDCl37.26ppm，D2O4.67ppm)校正谱图。在Waters系统(泵型号510，RI-检测器型号410，柱前PL凝胶和2根PLResipore柱(3μm，300×7.5mm))，并以N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)(75mmol/LLiBr，80℃，1mL/min)作为洗脱液和以PMMA标准校正进行凝胶渗透色谱(GPC)。在室温下使用ZetasizerNanoZS(MalvernInstrumentsInc.Southborough，MA)进行动态光散射。
2.合成程序
根据前面描述的程序进行聚合和后处理程序(Luxenhofer，R.和Jordan，R.，Macromolecules39，3509-3516(2006)；Bonné，T.B.，等人，ColloidPolym.Sci.282，833-843)(2004))。
示例性地，如下进行甲基-P[MeOx27-b-BuOx12-b-MeOx27]-哌啶(P1)的制备(其中“甲基”指的是聚合物携带末端甲基，“P”指的是括号内的部分是聚合物部分，“MeOx”代表衍生于2-甲基-2-噁唑啉的聚合物单元，指数指相应的聚合物嵌段中单元的数量，“b”指的是新嵌段的开始，“BuOx”代表衍生于2-丁基-2-噁唑啉的聚合物单元，并且哌啶是聚合物链的另一末端基团)：
在干燥和惰性条件下，在室温下将32.2mg(0.2mmol，1当量)三氟甲磺酸甲酯(三氟甲基磺酸甲酯，MeOTf)和440mg(5.17mmol，26当量)2-甲基-2-噁唑啉(MeOx)溶解于3mL干燥乙腈中。使混合物经受微波照射(最大值150W，130℃)，持续15min。冷却至室温之后，添加第二嵌段单体2-丁基-2-噁唑啉(256mg，2.01mmol，10当量)并且以与第一嵌段相同的方式照射混合物。对442mg(5.19mmol，26当量)第三嵌段重复此程序。最后，通过在室温下添加0.1mL哌啶(1.01mmol，5当量)来终止P1。在搅拌整晚之后，添加过量的K2CO3并且允许搅拌混合物几个小时。在过滤之后除去溶剂并且将3mL氯仿添加到残留物中。在从冷却的乙醚(约聚合物溶液的量的10倍)中沉淀出来之后，通过离心获得产物。重复三份进行沉淀并且在从水中冻干之后，获得无色粉末聚合物(792mg，67％，Mth＝5.8kg/mol)。GPC(DMAc)：Mn＝8.5kg/mol(PDI1.21)；1H-NMR(CDCl3，298K)：δ＝3.45(br，255H，(N-CH2CH2))；3.04/2.95(m，3H，N-CH3 Ini)；2.43-1.86(m，212H，CO-CH3，CO-CH2，CH2 Pid)；1.56(br，29H，CH2-CH2-CH2-)；1.32(br，28H，-CH2-CH3)；0.91ppm(br，37H，-CH3 丁基)，Mn＝6.2kg/mol(MeOx27-b-BuOx12-b-MeOx27)。
甲基-P[MeOx37-b-BuOx23-b-MeOx37]-哌啶的制备(P2)
使用24mgMeOTf(0.146mmol，1当量)、333mgMeOx(3.91mmol，27当量，第一嵌段)、286mgBuOx(2.25mmol，15当量，第二嵌段)和333mgMeOx(3.91mmol，27当量，第三嵌段)以及作为终止试剂的80μL哌啶来相应地获得P2。获得无色固体产物(795mg，83％，Mth＝6.6kg/mol)。
GPC(DMAc)：Mn＝10.4kg/mol(PDI1.18)；1H-NMR(CDCl3，298K)：δ＝3.44(br，360H，(N-CH2CH2))；3.03/2.94(m，3H，N-CH3 Ini)；2.33-1.9(m，279H，CO-CH3，CO-CH2，CH2 Pid)；1.55(br，47H，CH2-CH2-CH2-)；1.32(br，45H，-CH2-CH3)；0.91ppm(br，68H，-CH3 丁基)，Mn＝9.3kg/mol(MeOx37-b-BuOx23-b-MeOx37)。
甲基-P[MeOx36-b-BuOx30-b-MeOx36]-哌啶的制备(P3)
使用24.7mg三氟甲基磺酸甲酯(0.150mmol，1当量)和334mg2-甲基-2-噁唑啉(3.9mmol，26当量，第一嵌段)来相应地制备P3。移出136mg(5％w/w)的反应混合物等分试样，用于使用NMR和GPC分析第一嵌段。在第二嵌段(364.4mgBuOx；2.87mmol，20当量，10％w/w被分析)之后进行相同程序。添加嵌段三(306.9mgMeOx；3.6mmol，28当量)，使用80μL哌啶来终止聚合，并且获得无色固体产物(598mg，65％，Mth＝6.6kg/mol)。
GPC(DMAc)：Mn＝9.9kg/mol(PDI1.23)；1H-NMR(CDCl3，298K)：δ＝3.45(br，405H，(N-CH2CH2))；3.03/2.95(m，3H，N-CH3 Ini)；2.43-1.86(m，329H，CO-CH3，CO-CH2，CH2 Pid)；1.57(br，63H，CH2-CH2-CH2-)；1.32(br，60H，-CH2-CH3)；0.91ppm(br，88H，-CH3 丁基)，Mn＝10.0kg/mol(MeOx36-b-BuOx30-b-MeOx36)。
甲基-P[EtOx50-b-BuOx19]-哌嗪的制备(P4)
由10mgMeOTf(61μmol，1当量)，321mg2-乙基-2-噁唑啉(EtOx，3.24mmol，53当量，第一嵌段)和157mgBuOx(1.23mmol，20当量，第二嵌段)使用150mg哌嗪作为终止剂，来相应地制备P4。对于沉淀，使用环己烷和乙醚(50/50，v/v)的溶剂混合物。获得无色固体产物(产率0.36g，77％，Mth＝7.8kg/mol)。
GPC(DMAc)：Mn＝11.5kg/mol(PDI1.09)；1H-NMR(CDCl3，298K)：δ＝3.45(br，276H，(N-CH2CH2))；3.04/2.95(m，3H，N-CH3 Ini)；2.5-2.2(m，144H，CO-CH2-CH3，CO-CH2，CH2 Pid)；1.58(br，37H，CH2-CH2-CH2-)；1.34(br，41H，-CH2-CH3)；1.11(br，151H，CO-CH2-CH3)；0.91ppm(br，56H，-CH3 丁基)，Mn＝7.5kg/mol(EtOx50-b-BuOx19)。
3.芘荧光测量
使用标准程序测定CMC。简而言之，将芘的丙酮(2.5mM)溶液添加到小瓶中并且允许溶剂蒸发。将合适浓度的聚合物在测试缓冲液中的溶液添加到小瓶中，从而获得最终浓度为5×10-7M的芘。使溶液在25℃(＞2h)保温，并且使用Fluorolog3(HoribaJobinYvon)λ激发＝333nm，λ发射＝360-400nm，载玻片宽度(slidwidth)(激发)＝载玻片宽度(发射)＝1nm，步长0.5nm来记录芘荧光光谱。通常，将每个数据点的五个谱平均(积分时间0.1s，如果有必要，10张光谱使用0.2s积分时间)，为观察到荧光强度陡上升处推测CMC。此外，将I1带的荧光强度与I3带的强度相比较，给出芘探针的环境极性的评估。未观察到激发物带的形成。
使用这种方法，我们发现低临界胶束浓度(CMC)范围分别从100mg/L(15μM，P1)，20mg/L(2.7μM，P2)，7mg/L(1μM，P3)到6mg/L(0.7μM，P4)(参考图1)。
图1显示依赖于25℃时在本发明的上下文中所使用的嵌段共聚物的浓度的芘溶液(5×10-7M在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)的荧光强度和I1/I3比。
4.药物溶解研究
4.1紫杉醇(PTX)溶解
使用薄膜方法制备药物-聚合物溶液。将适量的聚合物和PTX(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，序号T7191)(储备溶液5-8mg/mL在ACN或乙醇中)可选地溶解在最少量的ACN或乙醇中。在完全除去溶剂之后，将固体聚合物-药物膜溶解在测定缓冲液或去离子水中。示例性地给出如下程序。
在温和加热下的空气流中除去溶剂并且使膜经受0.2mbar至少3小时以最终除去存在的残留溶剂。随后，添加200μL测定缓冲液(水溶液，包含122mMNaCl、25mMNa2CO3、10mMHEPES、10mM葡萄糖、3mMKCl、1.4mMCaCl2和0.4mMK2HPO4，pH＝7.4)以获得最终的聚合物浓度。在较高PTX浓度下，通过将溶液在50-60℃下保温通常5-10min来促进溶解。通过HPLC针筒式滤器(0.45μm孔径大小)来过滤清液，并使清夜经受HPLC分析(见下文)。在膜形成之前用较良性的EtOH代替相对有毒的乙腈作为普通溶剂不会降低负载效率。
尝试用10mg/mLP2溶解4、7和10mg/mLPTX。在短时间的温和加热(约40℃)之后，获得高达7mg/mL浓度的PTX澄清溶液。在这些条件下，PTX的溶解是完全的，如通过高效液相色谱(HPLC)所证实的(参考图2A)。
即使在60℃下加热30min之后，仅在10mg/mLPTX时的一部分澄清晶体(clearcrystal)依然没有被溶解。然而，仍有大量的8.2mg/mLPTX被溶解并在水相中发现，换句话说，所得到的制剂由至少40％wt.PTX组成。用其他聚合物获得了相似的结果，所述其他聚合物包括在BuOx嵌段中仅具有12个单元的P1(参考图2B)。
甚至在聚合物浓度低至2mg/mL时，获得了优异的负载效率和约30％wt.的总药物负载(参考图2C、图2D)。因此，分别与CremophorEL/乙醇(CrEL)和AbraxaneTM相比，在本发明的上下文中所使用的嵌段共聚物可使溶解PTX所需的赋形剂的量减少约100倍和9倍。
图2显示了两性嵌段共聚物使用膜方法溶解PTX的结果。A-D)使用不同聚合物和靶标PTX浓度的PTX溶液浓度(柱)和负载效率(画交叉的圆圈)：A)P2(10mg/mL)和4mg/mL、7mg/mL和10mg/mL的PTX；B)P1-P4(10mg/mL)和4mg/mL的PTX；C)P3(2mg/mL)和100μg/mL、500μg/mL和1mg/mL的PTX；D)P1-P3(2mg/mL)和500μg/mL的PTX。
数据以平均值(n＝3；除C之外：1mg/mL的PTXn＝1，并且B：P4n＝2)±SEM示出。
4.2环孢霉素A的溶解
使用膜方法来相应地进行环孢霉素A(AlexisCorporationSanDiego，CA，序号380-002-G001)的溶解。使用P2和环孢霉素A获得了澄清且稳定的溶液。
4.3两性霉素B的溶解
使用通过透析的溶剂交换来进行用P2溶解两性霉素B。将P2(10.2mg)和两性霉素B三水合物(2.1mg，Riedel-deSeelze，Germany，序号46006)溶解在250μL二甲亚砜(DMSO)中以产生澄清黄色溶液。添加总共750μL去离子水，在添加100μl去离子水之后混合物变得浑浊。将得到的混合物转移入透析袋中(MWCO3500g/mol)。使溶液与2L去离子水进行透析(在2h、4h和22h时换水)。在总共50h之后，从袋中回收悬浮液(4mL)。将500μL的等分试样过滤(0.45μm)以除去颗粒并且将澄清的黄色溶液冷冻干燥以产生1mg黄色泡沫状固体。将残留物溶解在200μlDMSO中并且使用410nm处吸光度的分光光度法来定量两性霉素B。经透析溶液包含366μg两性霉素B(对于P2为18％(w/w))。将1mL的另一等分试样冷冻干燥(2.2mg黄色泡沫)并且随后溶解在100μL去离子水中。聚合物-药物泡沫快速并完全地溶解以产生低粘度的深黄色溶液。因此，不需要冷冻保护剂，仅使用18.3mg/mL的P2可溶解3.7mg/mL的两性霉素B。使用相同的方案，两性霉素B的水溶解度被测定为约0.4μg/mL。
4.4药物溶解的HPLC分析
在等梯度条件下使用Shimadzu系统进行HPLC分析，所述Shimadzu系统包括SCL-10A系统控制器、SIL-10A自动注射器、SPD-10AVUV检测器和两个LC-10AT泵。使用NucleosilC18-5μ柱(250mm×4mm)作为固定相，应用乙腈/水混合物(55/45，v/v)作为流动相。在220nm处进行检测。使用由溶解在乙腈中的并由此分析的已知量的PTX获得的校正曲线来计算聚合物溶液中的PTX量。
使用上面所描述的方案获得的环孢霉素A的HPLC分析在70℃下使用乙腈/水混合物(90/10，v/v)作为流动相来进行。使用5mg/mL的P2，可溶解1.03mg/mL的环孢霉素A。这等同于82％的负载效率和17％的负载(w/w)。因此，使用P2实现了约120倍的环孢霉素A溶解度的增长。
4.5胶束表征
如动态光散射所测定的，负载药物的胶束被发现非常小(rh＝12-22nm)并且显示窄的尺寸分布(PD≈0.04-0.12)。图3显示了对负载药物的胶束P1和P2(10mg/mL)的动态光散射测量的结果，各自为4mg/mLPTX。
5.细胞毒性测试：MTT
用多柔比星选择的MCF7/ADR细胞(衍生于人体乳腺癌细胞系，MCF7(ATCCHT-B22))是由Y.L.Lee(WilliamBeaumontHospital，RoyalOak，MI)友情提供。细胞被维持在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中，所述达尔伯克改良伊格尔培养基包含10％热灭活的胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素，如其他地方所描述的。所有的组织材料培养基都从GIBOLifeTechnologies公司(GrandIsland，NY)获得。
将MCF7/ADR接种在96孔板(每孔104个细胞)中并允许重新附着24h。处理溶液是由在测定缓冲液(包含122mMNaCl、25mMNaHCO3、10mg葡萄糖、10mMHEPES、3mMKCl、1.2mMMgSO4、1.4mMCaCl2和0.4mMK2HPO4，pH7.4)中的1mg/mL聚合物储备溶液通过用培养基(达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)，补充有10％的FBS、25mMHEPES和青霉素/链霉素)适当稀释来制备。用200μl处理溶液孵育细胞48h。丢掉处理溶液之后，用PBS洗涤细胞三次。添加无-FBS的DMEM(100μl/孔)和25μl5mg/ml的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT，Invitrogen，Eugene，OR，USA)在PBS中的溶液并且在37℃下孵育细胞2小时。随后将培养基丢弃，并且用100μl溶剂(25％v/vDME，20％w/vSDS在水中)代替。使得紫色的甲月替产物溶解过夜，并且使用读板器(SpectraMaxM5，MolecularDevices)来获得在570nm处的吸光度。阳性对照是仅用培养基处理的细胞；阴性对照是没有细胞的孔。每个浓度在4个孔中重复，结果以平均值±SEM表示。
图4显示了在培养24h(A)和2h(B、C)之后，聚合物P1-P4在多重抗药性(MCF7/ADR，A)和无耐受性的(MCF7，B)人体腺癌细胞和马-达二氏犬肾(MDCK)细胞中的细胞毒性测定的结果。数据以平均值±SEM(n＝4)表示。发现在高达20mg/mL的浓度并使用不同细胞系培养24h时P1-P4本身是没有细胞毒性的。与普通聚合物相反，负载PTX的胶束显示对于人类和小鼠肿瘤细胞系显著的浓度依赖性毒性(图5A)。例如，再用负载PTX的P2、P3和P4孵育24h之后，使用耐受性细胞系(MCF7/ADR)观察到IC50值在10μM范围内。市售的CrEL-PTX制剂被用作对照，并且产生同等的生长抑制。负载PTX的胶束可以被冷冻干燥而不需要冷冻保护剂并且被轻易地被再分散在水或盐水中而不会危及药物负载、颗粒尺寸或者体外药物功效(图5B)。
图5显示了紫杉醇剂量依赖性多重抗药性MCF7/ADR细胞活性。A)P2和P3配制的PTX的对比显示在24h孵育之后，依赖于载体材料的细胞活性没有显著差异。B)以P4举例说明，在冷冻干燥和在去离子水中重新形成之后，观察到紫杉醇活性没有改变。数据以平均值(n＝3)±SEM表示。
6.动物研究
所有实验都使用鼠龄为11-12周的雌性C57/Bl/6小鼠(TaconicLaboratores，Germantown，NY)来进行。在光照(12-h光/暗循环)以及温度受控制(22F18C)的环境下，将动物以五只一笼养在具有空气过滤盖的笼中。所有对动物的操作都在无菌的分层罩中进行。随意地供给食物和水。按照由美国国立卫生研究院所概述的PrinciplesofAnimalCare(动物护理原则)和由内布拉斯加大学医疗中心的动物护理和使用委员会机构批准的方案来处理动物。使Lewis肺癌细胞(LLC3T)在T75烧瓶中生长并用HBSS收集。将细胞悬浮液(1×106/动物)以50μL的体积皮下注射在右肋上。载肿瘤出现之后，记录肿瘤尺寸(第一天)并且在第1、4和7天注射体积100μL的10mg/kgPTX剂量的处理溶液。
在具有皮下Lewis肺癌肿瘤的C57/Bl/6小鼠中检测负载PTX的胶束在体内的抗肿瘤效果(图6)。商业的(CrEI)和重新形成的聚(2-噁唑啉)制剂(P2-PTX)都仅在一次注射之后显著地(p＜0.05)降低了肿瘤负担(第四天，肿瘤抑制分别＝72％和63％)。在第11天和第25天之间，在经P2-PTX处理的动物中的肿瘤仍然比用商业产品处理的动物中的肿瘤显著地小(p＜0.05)。我们发现与在CrEI组中的50-60％相比，在此阶段P2-PTX的肿瘤抑制约为70％。然而，在28天之后，观察到在P2-PTX疗法的动物中的肿瘤负担急剧增加并且在两个处理的组中发现了相同的肿瘤抑制。
图6A)显示了对比阴性对照(盐水，单独的P2)的、相同PTX剂量(10mg/kg)下用POx溶解的PTX(P2-PTX)和商业产品(CrEI)处理的C57/Bl/6小鼠皮下Lewis肺癌肿瘤的相对肿瘤重量。箭头指示注射的时间。B)P2、P2-PTX和商业CrEI的肿瘤抑制。数据代表平均值(n＝5)±SEM。图6B)显示在不同时间点的处理组P2、P2-PTX和CrEI中计算出来的肿瘤抑制。

Claims (10)

1.一种组合物，包括：
(a)至少一种嵌段共聚物，其包括由式(I)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段A
其中RA每一次出现都独立地选自甲基和乙基；
和由式(II)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段B，
其中RB选自C4-6烷基；其中式(I)的重复单元的数量与式(II)的重复单元的数量的比为从20:1到1:2的范围；和
(b)一种或多种疏水性活性剂，
并且其中所述至少一种嵌段共聚物形成掺入所述活性剂的胶束。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种嵌段A是聚(2-甲基-2-噁唑啉)嵌段或聚(2-乙基-2-噁唑啉)嵌段，并且至少一种嵌段B是聚(2-丁基-2-噁唑啉)嵌段。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述嵌段共聚物是AB或者BA二嵌段共聚物或者ABA或BAB三嵌段共聚物。
4.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其中活性剂与嵌段共聚物的重量比的范围是1:10到1:1。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶束具有5nm到500nm的尺寸。
6.根据权利要求1到2中任一项所述的组合物，其是包含作为活性剂的药物的药物组合物或诊断组合物。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物作为植物保护组合物的用途。
8.权利要求1到3中任一项所定义的嵌段共聚物用于将活性剂溶解在水或水溶液中的用途。
9.权利要求6中所述的药物组合物在制备用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受试者的病症或疾病的剂型中的用途。
10.权利要求1-3中任一项所定义的嵌段共聚物在制备用于治疗或预防癌症、神经变性疾病、肝-胆病、心血管疾病或肺病的药物组合物中的用途。
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