RU2523714C2 - Полимерные системы доставки действующих веществ - Google Patents
Полимерные системы доставки действующих веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523714C2 RU2523714C2 RU2011102780/04A RU2011102780A RU2523714C2 RU 2523714 C2 RU2523714 C2 RU 2523714C2 RU 2011102780/04 A RU2011102780/04 A RU 2011102780/04A RU 2011102780 A RU2011102780 A RU 2011102780A RU 2523714 C2 RU2523714 C2 RU 2523714C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- block
- formula
- active substance
- oxazoline
- copolymer
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical group C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- VERUITIRUQLVOC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCCCC1=NCCO1 VERUITIRUQLVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 claims description 2
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 28
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 19
- -1 poly(2-oxazoline) Polymers 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 58
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 47
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 46
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 26
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 12
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 11
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 11
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 8
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000028 Gradient copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012656 cationic ring opening polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229930195732 phytohormone Natural products 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 208000028589 polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
- A01N25/10—Macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композициям, содержащим действующее вещество. Описана композиция для доставки действующего вещества, содержащая: а) по меньшей мере один блоксополимер, содержащий по меньшей мере один поли(2-оксазолиновый) блок А, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (I), где RA означает углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена -OH, -SH, -COOH, -NR'2, -COOR', -CONR', -CHO, где R' означает Н или С1-3 алкил, и RA выбирают таким образом, что повторяющееся звено формулы (I) является гидрофильным; и по меньшей мере один поли(2-оксазолиновый) блок В, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (II), где RB означает углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена галогеном, -OH, -SH, -COOH, -NR''2, -COOR'', -CONR'', -CHO, где R'' означает Н, алкил или алкенил, и RB выбирают таким образом, что повторяющееся звено формулы (II) более гидрофобно, чем повторяющееся звено формулы (I); и (b) одно или более действующее вещество. Также описано применение сополимера для солюбилизации действующего вещества в воде или водном растворе. Технический результат - описанные сополимеры служат универсальной системой доставки с высокой загрузкой для лекарственных веществ. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил.
Description
Данное изобретение относится к композициям и препаратам, содержащим действующее вещество, в особенности гидрофобные действующие вещества, совместно с системой доставки, которая способствует растворению данных веществ.
Многие наиболее эффективные лекарственные вещества и потенциальные лекарственные вещества нерастворимы в воде. Препарат малорастворимых лекарственных веществ, таких как паклитаксел (PTX) с водорастворимостью, равной примерно 1 мкг/мл, остается главной проблемой в доставке лекарств (Huh, K. M., et al., J. Controlled Release 126, 122-129 (2008); Dabholkar, R. D., et al. Int. J. Pharm. 315, 148-157 (2006); Yang, T., et al., Int. J. Pharm. 338, 317-326 (2007); Torchilin, V.P., Cell. Mol. Life. Sci 61, 2549-2559 (2004); Haag, R., Angew. Chem. Int. Ed. 43, 278-282 (2004)). В настоящее время клинический препарат паклитаксела, Taxol®, содержит менее 1% мас./мас. действующего лекарственного вещества и 99% мас./мас. носителя, который вызывает значительные побочные эффекты у пациентов. Подобные проблемы имеют действующие вещества, используемые в других технических областях, таких как защита растений от паразитов и т.п. Было разработано несколько способов солюбилизации или диспергирования действующих веществ. Традиционные способы обычно основаны на использовании растворителей, поверхностно-активных веществ или хелатообразующих веществ. Эти способы имеют один или несколько недостатков, связанных с токсичностью носителей, ограниченной стабильностью препаратов в водной среде, в частности, при разбавлении, или со сложностью процесса формулирования.
В последнее время липосомы (Wu, J., et al., Int. J. Pharm. 316, 148-153 (2006)), микро- и наночастицы (Desai, N.P. et al., Anti-Cancer Drugs 19, 899-909 (2008)), а также полимерные мицеллы (Huh, K. M., et al., J. Controlled Release 126, 122-129 (2008); Konno, T., et al., J. Biomed. Mat. Res., Part A, 65A, 210-215 (2002); Kim, S.C., et al., J. Controlled Release 72, 191-202 (2001)) активно изучались как системы солюбилизации/доставки лекарственных веществ. Каждый из этих подходов имеет свои преимущества и недостатки. Одно из главных ограничений полимерных мицелл - это емкость загрузки и общее количество лекарственного вещества, которое может быть растворено. Патентная заявка США 20040185101 раскрывает полимерные композиции со способностью солюбилизировать гидрофобные лекарственные вещества в водной среде. Тем не менее, емкость загрузки этих композиций ограничена к примеру до <10% мас./мас. для паклитаксела или менее чем 1% мас./мас. для циклоспорина А.
Поли(2-оксазолин)ы в последнее время привлекли особое внимание для применения в области биомедицины. В частности, большой интерес вызывают гидрофильные поли(2-метил-оксазолин)ы п(МеОкс) и поли(2-этил-2-оксазолин)ы п(ЭтОкс), так как они обладают маскирующими (Zalipsky, S., et al., J. Pharm. Sci. 85, 133-137 (1996); Woodle, M. C., et al., Bioconjugate Chem. 5, 494-496 (1994)) и белок-отталкивающими свойствами (Konradi, R., et al., Langmuir 24, 613-616 (2008)) и подвергаются быстрому почечному клиренсу (Gaertner, F.C., et al., J. Controlled Release 119, 219-300 (2007)), подобными свойствам поли(этиленгликоля), широко используемого полимера в инъецируемых системах доставки лекарственных веществ.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении композиций, содержащих систему доставки, которая позволяет эффективно солюбилизировать и/или формулировать действующие вещества, в частности гидрофобные действующие вещества. В частности, композиции должны быть просты в изготовлении и иметь высокую емкость загрузки для конкретного действующего вещества.
Для того чтобы решить эту проблему, настоящее изобретение предоставляет композиции, содержащие
(а) по меньшей мере один сополимер, содержащий повторяющиеся звенья формулы (I),
где RA означает углеводородную группу, необязательно замещенную -OH, -SH, -COOH, -NR'2, -COOR', -CONR', -CHO, где R' означает Н или С1-3 алкил, и RA выбирают таким образом, что повторяющееся звено формулы (I) является гидрофильным,
и повторяющиеся звенья формулы (II),
где RB означает углеводородную группу, необязательно замещенную галогеном, -OH, -SH, -COOH, -NR''2, -COOR'', -CONR'', -CHO, где R'' означает Н, алкил, алкенил, а RB выбирается таким образом, что повторяющееся звено формулы (II) более гидрофобно, чем повторяющееся звено формулы (I); и
(b) одно или более действующих веществ.
Более того, данное изобретение предоставляет перечисленные выше сополимеры. Композиции согласно изобретению могут быть использованы в различных технических областях, включая фармацевтику, диагностику (включая ветеринарию) и защиту растений.
На фиг.1 представлены интенсивности флуоресценции и отношения I1/I3 растворов пурина в зависимости от концентрации определенных сополимеров, используемых в контексте изобретения, при 25°C.
На фиг.2 представлены результаты растворения PTX с амфифильными сополимерами методом тонких пленок.
На фиг.3 представлены результаты измерений динамического светорассеяния заполненных лекарством мицелл, сформированных композициями согласно данному изобретению.
На фиг.4 представлены результаты измерений цитотоксичности полимеров, используемых в рамках данного изобретения, в различных клеточных линиях.
На фиг.5 представлена зависимость жизнеспособности клеток с множественной лекарственной устойчивостью линии MCF7/ADR в зависимости от дозы палитакселя, в смесях, приготовленных согласно изобретению.
На фиг.6 представлены относительные массы опухолей (А) и подавление роста опухолей (В) относительно негативных контролей мышей, подвергнутых лечению композициями, приготовленными согласно изобретению и коммерческим продуктом.
Как упомянуто выше, в звеньях формулы (I) RA является углеводородной группой, необязательно замещенной -OH, -SH, -COOH, -NR'2, -COOR', -CONR', -CHO, где R' представляет H или C1-3 алкил, и RA выбран таким образом, что повторяющееся звено формулы (I) является гидрофильным.
Предпочтительно, в качестве RA выбирать C1-8 углеводородную группу, предпочтительно, C1-6 углеводородную группу, более предпочтительно, C1-3 углеводородную группу и в особенности, C1-2 углеводородную группу, все из которых могут быть необязательно замещены. Предпочтительными углеводородными группами являются алкильные группы.
Понятно, что гидрофильное свойство звена формулы (I), как описано выше, будет зависеть от размера углеводородной группы в составе RA. При выборе короткой углеводородной группы, такой как метильная или этильная, полученная группа RA, незамещенная или замещенная перечисленными заместителями, всегда будет гидрофильна. При выборе большей углеводородной группы, наличие заместителей может вносить вклад в дополнительную полярность звеньев формулы (I). Поэтому, предпочтительно, выбирать RA соответственно конкретному случаю из метила или этила, необязательно замещенных галогеном, -OH, -SH, -COOH, -NR'2, -COOR', -CONR', -CHO, где R' представляет H или C1-3 алкил, особенно предпочтительно, RA выбирают из метила или этила.
В звеньях формулы (II), RB является углеводородной группой, необязательно замещенной галогеном, -OH, -SH, -COOH, -NR''2, -COOR'', -CONR'', -CHO, где R'' представляет водород, алкил или алкенил, и RB выбирается таким образом, что повторяющееся звено формулы (II) более гидрофобно, чем повторяющееся звено формулы (I). Если R'' является алкилом или арилом, то предпочтительна C1-8 алкильная или арильная группы. Если присутствуют галогенные заместители, предпочтительно, выбирать Cl или F.
Предпочтительно, в качестве RB выбирать C3-20 углеводородную группу, предпочтительно, C3-12 углеводородную группу, более предпочтительно, C3-6 углеводородную группу, и в особенности, C4-6 углеводородную группу, все из которых могут быть необязательно замещены. Однако, более предпочтительно, чтобы углеводородная группа не имела заместителя.
В качестве углеводородной группы предпочтительны алифатические или ароматические группы, такие как алкильные группы, арильные группы или алкарильные группы. Более предпочтительны алкильные группы, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или нонил, еще более предпочтительны C4-6 алкильные группы, т.е. бутил, пентил, гексил и особенно предпочтительны бутильные группы, особенно н-бутил.
Термины “гидрофильный” и “гидрофобный”, применяемые в контексте данного описания, широко используются в данной области. «Гидрофильный» обозначает предпочтительность водного окружения для субстанции или ее части, т.е. гидрофильная субстанция или ее часть легче растворяются или смачиваются водой, чем неполярными растворителями, такими как углеводороды. «Гидрофобный» обозначает предпочтительность неполярного окружения, т.е. гидрофобная субстанция или ее часть легче растворяются или смачиваются неполярными растворителями, такими как углеводороды, по сравнению с водой. Термин «амфифильный» обозначает одновременное присутствие гидрофильных и менее гидрофильных или более гидрофобных частей в веществе, что часто наблюдается у поверхностно-активных веществ. Таким образом, сополимеры, используемые в контексте данного изобретения, также относятся к амфифильным сополимерам, поскольку включают гидрофильные части структуры и менее гидрофильные/более гидрофобные части, соответственно.
При необходимости, т.е. в случае, если из химической структуры RA и RB не очевидно, что конкретное звено формулы (II) более гидрофобно, чем определенное звено формулы (I), это может быть установлено путем сравнения гомополимеров из соответствующих звеньев и определения для них значений logP в одинаковых условиях. LogP, как известно, является логарифмом коэффициента разделения, наблюдаемого для вещества А между водой и н-октанолом. В частности, коэффициент разделения P для вещества А определяется как отношение коэффициента разделения P=[A]н-октанол/[A]вода, где [A] обозначает концентрацию вещества А в соответствующей фазе. Более гидрофильная субстанция будет иметь большие концентрации в воде. Обычно, для измерений используется одинаковый объем воды и октанола.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, надлежащий выбор RB для получения звеньев формулы (II) c большей гидрофобностью по отношению к звеньям формулы (I) может быть проверен путем определения критической концентрации мицелообразования (ККМ) сополимера, содержащего данные структурные звенья, по методике, детально описываемой далее. Если ККМ может быть измерена, требования к гидрофильным свойствам звеньев формулы (I) и более гидрофобным/менее гидрофильным свойствам звеньев формулы (II) надлежаще выполнены.
Требования к звеньям формулы (I) быть гидрофильными, и со звеньями формулы (II) быть более гидрофобными, по сравнению к звеньям формулы (I) также будут надлежаще выполнены для любой возможной комбинации предпочтительных конструкций RA и RB, что будет ясно из соответствующих структур. А именно, в качестве RA предпочтительно, выбирать метил или этил, необязательно замещенные -ОН, -SH, -COOH, -NR'2, -COOR', -CONR', -CHO, где R' может быть Н или C1-3 аклилом, и наиболее предпочтительно, выбирать в качестве RA метил или этил; и RB выбирается из незамещенной C3-20 углеводородной группы, предпочтительно, C3-12 углеводородной группы, более предпочтительно, C3-6 углеводородной группы, и в особенности, C4-6 углеводородной группы, где в качестве углеводородных групп предпочтительны алифатические или ароматические группы, такие как алкильные группы, арильные группы или алкарильные группы. Более предпочтительны алкильные группы, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или нонил, еще более предпочтительны, C4-6 алкильные группы, т.е. бутил, пентил, гексил и особенно предпочтительны, бутильные группы, в частности н-бутил.
Следует понимать, что под водным окружением, водной средой, водными растворами и тому подобным в данной заявке подразумеваются системы растворителей, где 50% (в объемном отношении) или более, предпочтительно, 70% или более, еще более предпочтительно, 90% и более и, в частности, полностью 100% от общего объема растворителя(-лей) является вода.
Сополимер, содержащий повторяющиеся звенья формулы (I) и (II), описанные выше, может быть легко приготовлен путем полимеризации с раскрытием цикла из 2-замещенных-2-оксазолинов (или 2-замещенных-4,5-дигидрооксазолей по номенклатуре IUPAC). Таким образом, полимеры, используемые в контексте данного изобретения, также относятся к поли(2-оксозолин)ам.
Сополимер согласно данному изобретению может включать другие повторяющиеся звенья, помимо повторяющихся звеньев (I) и (II), обозначенных выше. Однако предпочтительно, что большей частью всех повторяющихся звеньев, т.е. больше 50%, более предпочтительно, больше 75%, еще более предпочтительно, больше 90% и особенно предпочтительно, 100%, относительно общего числа повторяющихся звеньев, являются повторяющиеся звенья формулы (I) или (II), как определены выше. При этом все повторяющиеся звенья формулы (II), содержащиеся в сополимере, будут более гидрофобными, чем любые из повторяющихся звеньев формулы (I), содержащихся в сополимере.
Отношение количества повторяющихся звеньев формулы (I) к количеству повторяющихся звеньев формулы (II), как правило, варьирует от 20:1 до 1:2, предпочтительно, от 10:1 до 1:1 и более предпочтительно, от 7:1 до 3:1.
Относительно расположения повторяющихся звеньев (I) и (II), обозначенных выше, сополимеры согласно изобретению могут быть статистическими сополимерами, сополимерами, содержащими сегменты полимеризованных звеньев одного типа (т.е. сегменты, содержащие звенья формулы (I), и/или сегменты, содержащие звенья формулы (II)), градиентными сополимерами или блоксополимерами. Блоксополимеры особенно предпочтительны.
Термин «блоксополимер» используется здесь в соответствии с его установленным значением в данной области и относится к сополимерам, где повторяющиеся звенья определенного типа организованы в блоки, т.е. повторяющиеся звенья одного типа полимеризованы последовательно непосредственно одно за другим, в отличие от, например, последовательностей случайно чередующихся повторяющихся звеньев различных типов. Другими словами, блоки в блоксополимере, такие как блоки А и В, о которых будет говориться ниже, представляют полимерные соединения сами по себе, полученные путем полимеризации идентичных мономеров или имеющих схожие характеристики.
Блоксополимер, который будет использоваться в соответствии с настоящим изобретением, содержит по меньшей мере один блок А поли(2-оксазолин)а, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (I), как определено выше (который является гидрофильным благодаря присутствию соответствующих звеньев) и по меньшей мере один блок В поли(2-оксазолин)а, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (II), как определено выше (который является более гидрофобным, чем блок А, благодаря присутствию соответствующих звеньев).
Блоксополимер по изобретению может называться амфифильным сополимером благодаря присутствию по меньшей мере одного гидрофильного участка (блок А) и по меньшей мере одного менее гидрофильного или более гидрофобного участка (блок В).
Предпочтительно, чтобы хотя бы один блок А блоксополимера, более предпочтительно, все блоки А в случае, если их много, был(были) представлены формулой (II):
где RA представлен метильной или этильной группой, предпочтительно, метильной группой, и n указывает число повторяющихся звеньев в блоке А. Предпочтительно, n равен 5 или более, более предпочтительно, 10 или более, наиболее предпочтительно, 20 или более. В большинстве случаев n менее 300, более предпочтительно, 200 или менее, еще более предпочтительно, 100 или менее, в особенности 50 или менее.
Предпочтительно, чтобы хотя бы один блок B блоксополимера, более предпочтительно, все блоки В, в случае если их много, - был/были представлены структурой (III):
где RB - это C3-20 углеводородная группа, предпочтительно, C3-12 углеводородная группа, более предпочтительно, C3-6 углеводородная группа и в особенности предпочтительно, C4-6 углеводородная группа. В качестве углеводородных групп предпочтительны алифатические или ароматические группы, такие как алкильные группы, арильные группы или алкарильные группы. Более предпочтительны алкильные группы, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или нонил, еще более предпочтительны C4-6 алкильные группы, т.е. бутил, пентил, гексил и особенно предпочтительны бутильные группы, особенно н-бутил. Вариабельная n предпочтительно, равна 5 или более, более предпочтительно, 10 или более. В большинстве случаев n менее 300, более предпочтительно, 200 или менее или 100 или менее, и особенно предпочтительно, 50 или менее.
Блоксополимер, используемый в контексте данного изобретения в качестве системы доставки лекарственного средства, содержит по крайней мере один блок А и по крайней мере один блок B, как описано выше. Также, он может содержать один или более дополнительных блоков, отличных от A или B. Однако, предпочтительно, чтобы блоксополимер содержал только блоки А и B, которые соответствуют приведенному выше описанию. Более предпочтительно, чтобы все повторяющиеся звенья блоксополимера являлись повторяющимися звеньями формулы (I) или (II), описанными выше.
Касательно расположения блоков A и B в сополимере, используемом в контексте данного изобретения, предпочтительная структура сополимера может быть описана как (AB)m или (BA)m, где m равно 1, 2 или 3, например, ABA или BAB. Более предпочтительно, чтобы блоксополимер являлся AB или BA диблоксополимером или ABA триблоксополимером.
Таким образом, в наиболее предпочтительном варианте исполнения данного изобретения, полимер состоит из А блока(ов), состоящего из полимеризованных 2-метил-2-оксазолина или 2-этил-2-оксазолина (также упоминаемых в тексте как «поли(2-метил-2-оксазолин)овые блоки» или «поли(2-этил-2-оксазолин)овые блоки») и блока(ов) B, состоящего из полимеризованного 2-(C4-6 алкил)-2-оксазолина. Еще более предпочтительно, чтобы сополимер состоял из блока(ов) A, состоящего из полимеризованных 2-метил-2-оксазолина или 2-этил-2-оксазолина и блока(ов) B, состоящих из полимеризованных 2-бутил-2-оксазолина (также называемого «поли(2-бутил-2-оксазолин)овый блок»). Более предпочтительны AB или ABA ди- и триблоксополимеры с вышеуказанной структурой.
Сополимеры, используемые в контексте данного изобретения, обычно имеют среднечисловую молекулярную массу (Mn), измеренную гельпроникающей хроматографией, в пределах от 3 до 30, более предпочтительно, от 4 до 25 и наиболее предпочтительно, от 6 до 20 кг/моль. При этом индекс полидисперсности (ИПД=Mw/Mn, где Mw - средневесовая молекулярная масса) обычно менее 1,3, предпочтительно, менее 1,25 и может даже иметь значение 1,001.
Следует понимать, что композиции также включают комбинации, например смеси или комбинации двух или более разных типов сополимеров, также описанных в данном изобретении, например комбинация сополимеров, содержащих различные группы RA и/или RB, или комбинация сополимеров с различной последовательностью расположения их повторяющихся звеньев, например комбинация статистического полимера и блоксополимера.
Сополимеры, используемые в контексте данного изобретения, могут быть приготовлены общеизвестными методами полимеризации. Например, поли(2-оксазолин)ы могут быть получены путем катионной полимеризации с раскрытием цикла по механизму живых цепей. Получение статистических сополимеров, градиент сополимеров и блоксополимеров детально описано, например, R. Luxenhofer and R. Jordan, Macromolecules 39, 3509-3516 (2006), T. Bonné et al., Colloid. Polym. Sci., 282, 833-843 (2004) или T. Bonné et al. Macromol. Chem. Phys. 2008, 1402-1408, (2007).
Что касается действующего вещества (или действующего соединения), содержащегося в композициях согласно данному изобретению, следует понимать, что композиции обычно являются удобными для формулирования действующих веществ, которые являются малорастворимыми в воде, предпочтительно, гидрофобными действующими веществами или нерастворимыми в воде действующими веществами. Поэтому предпочтительны действующие вещества c растворимостью в воде, например, в деминерализованной воде при 20°C менее 1 мг/мл, предпочтительно, менее 0,1 мг/мл, или даже менее 0,01 мг/мл, и в частности, растворимостью менее чем 0,001 мг/мл. Предпочтительно, чтобы ограниченная растворимость наблюдалась в воде в пределах pH от 4 до 10.
Действующее вещество (или действующее соединение), используемое в контексте данного изобретения, предпочтительно, является биологически активным веществом (или биологически активным соединением), включая, но не ограничиваясь, вещества, используемые в терапии (т.е. лекарствами) или в диагностике, фунгицидах, инсектицидах, пестицидах или гербицидах и любыми другими соединениями, используемыми для защиты растений или урожая, такими как фитогормоны, или действующими веществами, используемыми в ветеринарии. Используемый здесь термин «действующее вещество» также включает соединения, которые подвергаются скринингу в качестве потенциальных лидеров в процессе разработки лекарственных средств или препаратов для защиты растений. Более того, настоящее изобретение включает метод определения действующих соединений, взаимодействующих с интересующей мишенью, обычно биологической мишенью, такой как белок в общем смысле, фермент или рецептор, тестом методом скрининга, включающим этапы введения в состав препарата действующего соединения согласно изобретению и проведения скрининг-теста полученной композиции.
Конкретные примеры биоактивных веществ включают, но не ограничиваются, лекарственными средствами в следующих категориях: лекарственные средства, действующие на синаптические и нейроэффекторные узловые участки, лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, лекарственные средства, влияющие на воспалительные процессы, лекарственные средства, влияющие на состав жидкостей организма, лекарственные средства, влияющие на почечную функцию и метаболизм электролитов, сердечно-сосудистые лекарственные средства, лекарственные средства, воздействующие на желудочно-кишечную функцию, лекарственные средства, влияющие на маточную сократительную способность, химиотерапевтические вещества для гиперпролиферативных заболеваний, в частности рака, химиотерапевтические вещества для паразитических инфекций, химиотерапевтические вещества для микробных заболеваний, противоопухолевые вещества, иммунодепрессивные вещества, лекарственные средства, воздействующие на органы кроветворения и деградации, гормоны и их антагонисты, дерматологические препараты, антагонисты тяжелых металлов, витамины и питательные вещества, вакцины, олигонуклеотиды и генные терапии. Конкретные лекарственные вещества, которые могут быть упомянуты как подходящие для использования в настоящем изобретении, включают амфотерицин В, нифедипин, гризеофульвин, таксаны, включая паклитаксел и доцетаксел, доксорубицин, дауномицин, индометацин, ибупрофен, этопозид, циклоспорин А, витамин Е и тестостерон, в частности, паклитаксел, циклоспорин А и амфотерицин В. Как упоминалось выше, конкретная полезность данного изобретения продемонстрирована для действующих веществ, которые считаются нерастворимыми в воде.
Предполагается, что композиции, содержащие комбинации, например смеси или комбинации двух или более действующих веществ, таких как два лекарственных вещества, также включены в изобретение.
Обычно предпочтительно, что сополимер образует агрегаты в композициях в соответствии с изобретением, и более предпочтительно, что образующиеся агрегаты таковы, что агрегаты сополимеров включают действующее вещество. Особенно предпочтительной формой таких агрегатов является мицелла. Мицелла, как упоминается здесь, в общих чертах является агрегатом амфифильных сополимеров с представленной гидрофильной короной, образованной гидрофильными частями сополимера, и секвестрированными гидрофобными частями упомянутого амфифильного сополимера во внутреннюю часть мицеллы. Особенно подходящими сополимерами для образования мицелл являются блоксополимеры, описанные выше как предпочтительный вариант сополимеров. Мицеллы, упоминаемые в данном изобретении, являются трехмерными структурами. Обычно мицеллы формируются, когда концентрация амфифильных молекул, их составляющих, в водной среде превышает определенное значение. Это значение называется критической концентрацией мицеллообразования (ККМ), которая может быть измерена методом флуоресцентного зонда, такого как пирен, который накапливается в гидрофобной сердцевине мицелл, сформированных при концентрациях выше ККМ. Более конкретно, мицеллы, согласно данному изобретению, формируются, например, путем самоорганизации амфифильных блоксополимеров в гидрофильной, предпочтительно, водной среде. При формировании мицелл гидрофильные области упомянутых амфифильных сополимеров находятся в контакте с окружающим растворителем, тогда как гидрофобные области обращены к центру мицеллы. В контексте данного изобретения, центр мицеллы обычно заключает в себе гидрофобное действующее вещество. Мицеллу также можно назвать «полимерной наночастицей», в связи с ее размером, измеряемым нанометром, и поскольку она образована полимером.
Сополимеры, особенно блоксополимеры, используемые в контексте данного изобретения, обычно имеют низкие значения ККМ, обычно менее 250 мг/мл. В основном, значение ККМ варьирует между 5 и 150 или даже 5 и 100 мг/л.
Согласно данному изобретению, агрегаты, особенно мицеллы различных размеров, могут быть сформированы фармацевтическими композициями согласно изобретению, в зависимости от таких факторов, как молекулярный вес используемого сополимера или объем загрузки лекарственным средством. В основном, предпочтительно, использовать агрегаты или мицеллы с размером в пределах 5-500 нм. Однако агрегаты или мицеллы размером 5-100 или 10-50 нм или даже 10-30 нм, как показано методом динамического светорассеяния, также могут быть успешно сформированы, что особенно удобно для внутривенного введения. Примечательно, что мицеллы обычно имеют узкое распределение частиц по размерам (ИПД ≤0,2 или даже ≤0,1).
Обычно агрегаты и, в частности, мицеллы формируются в воде или водной среде. Поэтому, агрегаты и, в частности, мицеллы композиции согласно изобретению, могут быть сформированы, например, методом растворения тонких пленок. В данном методе сополимер и действующее вещество растворяются в общем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилсульфоксид. После удаления растворителя (например, в потоке инертного газа, мягким нагреванием и/или под действием низкого давления), пленки, образованные из полимера и из действующего вещества, могут быть легко растворены в воде или водных растворителях и могут быть доведены до нужного состояния при повышении температуры. После растворения пленок происходит формирование агрегатов, преимущественно мицелл. Стабильность формирующихся агрегатов позволяет высушить полученный раствор для получения порошка. Например, сушку можно проводить путем лиофилизации, обычно без необходимости использовать криозащитные вещества, с возможностью дальнейшего восстановления в воде или водных растворителях без уменьшения емкости загрузки или нарушения целостности частиц.
При использовании описанных выше сополимеров, композиции согласно изобретению обычно формируют агрегаты, растворимые в воде или в водных растворах, где они стабильны по крайней мере 12 часов при комнатной температуре и более высоких температурах, особенно при температурах ниже 40°C, что позволяет парентеральное введение упомянутых композиций животным в общем и человеку в частности.
Соотношение масс действующего(-их) вещества(-в) к сополимеру(-ам) в композициях согласно изобретению составляет обычно 1:20 или выше, в том числе 1:10 и выше. Предпочтительное значение весового соотношения равно по крайней мере 1:9, более предпочтительно, по крайней мере 2:8, еще более предпочтительно, по крайней мере 3:7 и наиболее предпочтительно, - 4:6. В основном, соотношение равно 1:1 или менее, при необходимости, 8:10 или менее.
Композиции согласно изобретению могут быть успешно получены активной загрузкой или лекарственной загрузкой (т.е. отношение массы действующего вещества или лекарственного вещества к суммарной массе действующего вещества и блоксополимера выражается в процентах) на 10% или более, предпочтительно, на 25% или более, еще более предпочтительно, на 30% или более, еще более предпочтительно, на 35% или более и особенно на 40% или более. Примечательно, что достаточная растворимость в воде может быть, в конечном счете, получена даже для композиций согласно изобретению, имеющих настолько высокие уровни лекарственной загрузки даже для действующих веществ с растворимостью 10 мкг/мл или даже менее 5 мкг/мл, таких как паклитаксел. Таким образом, к примеру, композиции согласно изобретению позволяют солюбилизировать более 7 мг/мл паклитаксела, в частности 8 мг/мл или более, в воде и водных растворах.
Высокая емкость даже для гидрофобных действующих веществ совпадает с необычными значениями, полученными при измерении спектров флуоресценции пирена в фармацевтических композициях согласно изобретению. Отношение интенсивностей пиков I1 и I3 в спектре флуоресценции пирена является мерой полярности (K. Kalyanasundaram, J.K. Thomas, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2039-2044) окружения пиреновой пробы. В водной или схожей по полярности среде это отношение обычно варьирует между 1,6 и 1,9 (K. W. Street, Jr., W. W. Acree, Jr. Analyst 1986, 111, 1197-1201). В присутствии полимерных мицелл пирену становится доступна менее полярная среда и отношение I1/I3 обычно уменьшается параллельно с увеличением интенсивности флуоресценции. Примечательно, что в случае сополимеров, и в особенности, блоксополимеров, описанных здесь, может наблюдаться противоположный эффект, когда отношение I1/I3 увеличивается до значений выше 2, предпочтительно, 2,1 или даже выше 2,2, например, до 2,35.
Благодаря высокой эффективности солюбилизации описанных выше сополимеров и, в частности, блоксополимеров, для композиций, в частности для фармацевтических композиций, в соответствии с изобретением находящихся в форме водных растворов, в принципе достаточно, если количество сополимера варьирует от настолько низкой концентрации как 1 мг/мл, предпочтительно, 2 мг/мл, до 100 мг/мл, предпочтительно, 50 мг/мл или 20 мг/мл. Поскольку сополимеры являются биосовместимыми, т.е. нетоксичными, и быстро выводятся при почечном очищении крови, высокие концентрации не являются ограничивающим фактором, но обычно не требуются. Это позволяет значительно уменьшить количество солюбилизаторов при парентеральном применении лекарства, по сравнению с препаратами гидрофобных лекарственных средств, имеющихся на рынке, и, таким образом, уменьшить риск побочных эффектов.
Фактически, описанный блоксополимер способен снизить необходимое количество носителя для растворения паклитаксела примерно в 100 и в 9 раз по сравнению с Cremophor EL/этанол (CrEL) и AbraxaneTM, соответственно.
Более того, для композиций, описанных изобретением, емкость загрузки (т.е. количество растворенного действующего вещества/количество исходно используемого действующего вещества)*100%) может быть равна 100% и, как правило, очень высока (>80%). Это является серьезным преимуществом, так как высокая эффективность загрузки очень важна для коммерческого применения для снижения цены производства.
Как описано выше, сополимеры согласно данному изобретению могут быть использованы для повышения растворимости в воде или водных растворах действующих веществ, являющихся малорастворимыми в воде, преимущественно гидрофобными действующими веществами или нерастворимыми в воде действующими веществами, и, таким образом, они действуют как солюбилизатор для данных соединений.
В результате, в предпочтительном варианте исполнения настоящего изобретения, композиции по данному изобретению также содержат воду в виде водного раствора, эмульсии или суспензии, и в частности, предпочтительно, что они являются водными растворами действующего вещества и сополимера. Следует понимать, что термин “раствор” в конкретном контексте включает коллоидные растворы в виде, как их могут образовывать мицеллы в воде. Тем не менее, так как сополимеры, используемые в контексте данного изобретения, позволяют лиофилизацию композиций без снижения активности и стабильности действующего вещества и без необходимости использовать криопротектор, порошки, особенно лиофилизированные порошки, формируют другой предпочтительный вариант исполнения композиций согласно изобретению. Эти порошки могут быть восстановлены в воде или водных растворах.
Таким образом, сополимеры, основанные на поли(2-оксазолин)ах, описанные выше, могут служить, например, универсальной системой доставки с высокой загрузкой для гидрофобных и структурно различных лекарственных веществ, таких как паклитаксел, циклоспорин А и амфотерицин В.
Другие формы данного изобретения подытожены в следующих пунктах:
1. Фармацевтические композиции, состоящие из
(а) по крайней мере одного биосовместимого водорастворимого амфифильного блоксополимера, состоящего по крайней мере из одного блока А и по крайней мере одного блока B, где А является гидрофильным полимером, выбранным из гидрофильных поли(2-оксазолин)ов и B выбран из амфифильных или гидрофобных поли(2-оксазолин)ов и
(b) гидрофобное биоактивное соединение, которое формирует агрегаты, растворимые в воде или водных растворах, которые стабильны по крайней мере 12 часов при комнатной температуре и более высоких температурах, особенно при температурах ниже 40°C, что обеспечивает парентеральное применение упомянутых композиций для животных в общем и человека в частности.
2. Фармацевтические композиции по п.1, где B представлен следующей структурной формулой (III):
где RB - гидрофобная боковая цепь (содержащая насыщенную алифатическую цепь, содержащая ненасыщенную алифатическую цепь, насыщенное алифатическое кольцо или ненасыщенное алифатическое кольцо или их комбинации) и n выбирается равной от 1 до 300.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, где гидрофобное биоактивное соединение представлено пептидами, пептоидами, полиенами, макроциклами, гликозидами, терпенами, терпеноидами, алифатическими и ароматическими соединениями и их производными и другими соединениями, имеющими растворимость в воде или водной среде при pH в пределах 4-10, равной менее 1 мг/мл, предпочтительно, менее 100 мкг/мл, еще более предпочтительно, менее 50 мкг/мл и наиболее предпочтительно, менее 10 мкг/мл.
4. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-3, где гидрофобное биоактивное соединение выбирается из амфотерицина B, нифедипина, гризеофульвина, паклитаксела, докорубицина, дауномицина, индометацина, ибупрофена, этопозида и циклоспорина А.
5. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-3, где гидрофобное биоактивное соединение - паклитаксел.
6. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-5, где блоксополимеры AB соединены через стабильные или нестабильные сшивки для формирования соединений, которые могут быть описаны как (AB)m, где m варьирует от 2 до 100, формируя, например, линейные или звездчатые блоксополимеры, графт блоксополимеры, дендримеры или гиперразветвленные блоксополимеры.
7. Фармацевтические композиции по любому из пп.2-6, в которых гидрофобная боковая цепь R состоит из 3-6 атомов углерода.
8. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-7, где амфифильный блоксополимер содержит блок, который частично или полностью состоит из повторяющихся звеньев производных 2-бутил-2-оксазолина.
9. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-8, где гидрофильный полиоксазолин представлен поли(2-метил-2-оксазолин)ом или поли(2-этил-2-оксазолин)ом.
10. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-9, где растворимые агрегаты в водной среде имеют размер от 5 до 200 нм, предпочтительно, 10-100 нм.
11. Фармацевтические композиции по любому из пп.1-10, включающие гидрофобное биоактивное соединение и амфифильный блоксополимер в весовом соотношении по крайней мере 1:9, предпочтительно, 2:8, более предпочтительно, 3:7 и наиболее предпочтительно, 4:6.
Благодаря присущей многофункциональности фармацевтических композиций согласно предпочтительному варианту исполнения данного изобретения при включении биоактивных веществ/соединений, следует понимать, что композиции подходят для лечения или профилактики широкого спектра заболеваний или расстройств, таких как рак, нейродегенеративные заболевания, гепато-билиарные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания легких. Настоящее изобретение также предусматривает применение блоксополимеров, как определено выше, для приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики любых из этих заболеваний. Более того, изобретением также предусмотрено диагностическое применение этих композиций.
Термин «рак» в контексте данного изобретения обозначает класс заболеваний или расстройств, характеризуемых неконтролируемым клеточным делением и способностью к распространению либо путем непосредственного инвазивного прорастания в соседние ткани, либо путем внедрения в удаленные ткани при метастазировании (при переносе раковых клеток кровяным потоком или лимфатической системой).
Термин «нейродегенеративные заболевания» в контексте данного изобретения обозначает класс заболеваний или расстройств, при которых происходит разрушение нейронов и в связи с неспособностью организма к регенерации нейронов (не считая небольшого числа нейронных стволовых клеток), клетки мозга или спинного мозга, например, не могут быть полноценно восстановлены. Сопутствующими синдромами у больных являются атаксия и слабоумие.
Термин «желудочно-кишечное и гепато-билиарное заболевание» в контексте данного изобретения обозначает класс заболеваний или расстройств, действующих на печень, желчный пузырь и желчные протоки. К таким заболеваниям и расстройствам относятся, например, цирроз, гепатиты, вирусный гепатит, опухоли печени, жировой метаморфоз печени, поликистоз печени, болезнь Крона, язвенный колит, холангиокарценома.
Термин «сердечно-сосудистые заболевания» в контексте данного изобретения обозначает класс заболеваний или расстройств, действующих на сердце и/или сосуды.
Термин «заболевания легких» в контексте данного изобретения обозначает класс заболеваний, действующих на дыхательную систему, которые могут быть классифицированы как обструкционные, т.е. препятствующие потоку воздуха в и из легких, и рестрективные, т.е. снижающие функциональный объем легких, состояния. К таким заболеваниям относятся, например, астма, бронхиты, асбестозы, фиброзы, саркоидозы, рак легких, пневмония, отек легких и легочная гипертензия.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть необязательно составлены совместно с одним или несколькими применяемыми в фармацевтике вспомогательными веществами, такими как носители, разбавители, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, связующие компоненты, красители, пигментные вещества, стабилизаторы, консерванты и/или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены по технологиям, хорошо известным в данной области, таким как технологии, опубликованные в 20-ом издании Фармацевтических Наук под редакцией Ремингтона. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для перорального, парентерального, такого как внутримышечного, внутривенного, подкожного, интрадермального, внутриартериального, ректального, наружного, пульмонального или вагинального введения. Лекарственная форма для перорального применения может быть представлена в виде таблеток, покрытых или не покрытых оболочкой, мягких желатиновых капсул, твердых желатиновых капсул, пастилок, лепешек, растворов, эмульсий, суспензий, сиропов, эликсиров, порошков и гранул для растворения, диспергируемых порошков и гранул, лекарственных жевательных резинок, жевательных таблеток и шипучих таблеток. Лекарственные формы для парентерального применения включают растворы, эмульсии, суспензии, дисперсии, а также порошки и гранулы для растворения. Лекарственная форма эмульсий является предпочтительной для парентерального применения. Лекарственные формы для ректального и вагинального применения включают свечи и овулы. Лекарственная форма для пульмонального применения/пульмональной доставки может быть в виде ингаляции или инсуффляции, например, как ингалятор отмеренных доз. Лекарственные формы для наружного применения могут быть в виде кремов, гелей, мазей, масел, пластырей и трансдермальных систем доставки.
Введение пациенту фармацевтических композиций по данному изобретению может проводиться любым удобным путем, как системно/периферически, так и местно, включая, но не ограничиваясь, один или более из таких, как пероральное (например, в виде таблеток, капсул или применяемых во внутрь растворов), местно (например, трансдермально, интраназально, окулярно, трансбуккально или сублингвально), парентеральное (например, методом инъекций или инфузий, включая к примеру подкожное, кожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интракардиальное, интратекальное, внутрипозвоночное, внутрикапсулярное, подкапсулярное, интраорбитальное, интраперитонеальное, интратрахеальное, под кутикулу, внутрисуставное, субарахноидальное или подложечное введения с помощью, например, импланта депо, например, подкожно или внутримышечно), легочное (например, путем ингаляции или инсульфации препарата, используя, к примеру, аэрозоль, например, через рот или нос), гастроинтестинальное, внутриматочное, внутриглазное, подкожное, глазное (включая интравитреальное или межкамерное), ректальное и вагинальное введение. Пероральное и парентеральное, в особенности внутривенное введение в общем предпочтительно, так как, согласно изобретению, композиции предоставляют достаточную растворимость и биодоступность для этих методов введения, даже в случае, когда используются гидрофобные действующие вещества.
Если фармацевтические препараты вводятся парентерально, тогда примеры такого введения включают одно или более из внутривенного, внутриартериального, интраперитониального, интратекального, интравентрикулярного, внутриматочного, подложечного, интракраниального, внутримышечного или подкожного введения соединений фармацевтических композиций, и/или используя методы инфузии. В случае парентерального введения, композиции должны использоваться в виде стерильных водных растворов, которые могут содержать другие вещества, например, достаточно солей и глюкозы, чтобы раствор был изотоничен по отношению к крови. Эти водные растворы при необходимости могут быть соответствующе забуферены (предпочтительно, при рН от 3 до 9). Приготовление подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях может быть легко достигнуто путем стандартных фармацевтических методов, известных специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции могут также вводиться перорально в виде таблеток, капсул, овул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать вкусовые или цветовые добавки для немедленного, замедленного, модифицированного, пролонгированного, прерывистого или контролируемого высвобождения.
Таблетки могут содержать такие носители как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двуосновный фосфат кальция и глицин, дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный или крахмал кассавы), натрия гликолят крахмала, натрия кросскармелоза и определенные комплексы силикатов и связующие компоненты для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие компоненты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерил бегенат и тальк, могут быть включены. Твердые композиции сходного типа также могут быть использованы как наполнители в желатиновых капсулах. Предпочтительные носители в данном случае включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В водных суспензиях и/или эликсирах действующее вещество может быть смешано с различными подсластителями или вкусовыми добавками, цветовыми субстанциями или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими веществами, а также с растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также их комбинациями.
Альтернативно, фармацевтические композиции могут применяться в виде свечей или вагинальных суппозиториев, или применяться наружно в форме гелей, гидрогелей, лосьонов, растворов, кремов, мазей или присыпок. Композиции данного изобретения могут также применяться дермально или трансдермально, например, при использовании кожных пластырей.
Фармацевтические композиции могут, в том числе, вводиться пульмональным или ректальным путем, а также оккулярно. При введении оккулярно, они могут быть сформулированы в виде микроизмельченных изотонических суспензий в физиологическом растворе с нормализованным pH или, предпочтительно, в виде изотонических растворов с нормализованным pH на основе физиологического раствора, необязательно в комбинации с консервантом, таким как бензиламмония хлорид. С другой стороны, композиции могут быть сформулированы в виде мази, такой как петролатум.
Для местного применения на коже, фармацевтические композиции могут быть сформулированы в форме мази, содержащей суспендированное или растворенное в них действующее вещество, например, смешаны с одним или более из следующих веществ: минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, неионный эмульгированный воск и вода. С другой стороны, они могут быть сформулированы как специальный лосьон или крем, суспендированный или растворенный, к примеру, в смеси одного или нескольких из следующих веществ: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воска, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Учитывая хорошие солюбилизирующие свойства композиций по данному изобретению, следует понимать, что предпочтительно, они должны вводиться в виде и/или в соответствии со способами введения, которые требуют растворения биологически активного ингредиента в воде.
Предполагается, что в типичной ситуации врач определяет дозировку фармацевтических композиций, наиболее соответствующих конкретному субъекту. Уровень конкретной дозировки и частота применения у конкретного субъекта может варьировать и зависит от ряда факторов, включая болезнь или расстройство, подлежащее лечению или профилактике, тип применяемого биоактивного соединения, метаболическую стабильность и период действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения препарата из организма, применение одновременно с другими лекарственными средствами, степень тяжести заболевания и тип проходимой субъектом терапии.
Предлагаемая, но не ограничивающая доза композиций по данному изобретению для использования у человека (имеющего вес примерно 70 кг) может быть от 0,1 мкг до 10 г, предпочтительно, от 0,1 мг до 0,5 г, в зависимости от массы действующего вещества (т.е. лекарственного средства) в стандартной дозе. Стандартная доза может применяться, например, от 1 до 4 раз в день. Доза должна зависеть от способа применения. Следует понимать, что может возникнуть необходимость рутинного подбора дозировки, в зависимости от возраста и веса пациента/субъекта, а также от серьезности состояния, подлежащего лечению. Конкретная доза и способ применения должны назначаться по усмотрению лечащим врачом или ветеринаром.
Рассматриваемые данным изобретением субъекты или пациенты, нуждающиеся в лечении или профилактике, которым вводятся композиции по данному изобретению, относятся к млекопитающим. Помимо лечения людей, данное изобретение предусматривает лечение экономически и агрономически важных млекопитающих. Неограничивающими примерами агрономически важных животных могут служить: овцы, крупный рогатый скот и свиньи, тогда как, например, кошки и собаки могут рассматриваться как экономически важные животные. Предпочтительно, рассматриваемый субъект/пациент - человек.
Термин «лечение расстройства или заболевания», применяемый здесь, широко распространен в данной области. «Лечение расстройства или заболевания» предполагает, что расстройство или заболевание было диагностировано у пациента/субъекта. Пациент/субъект, страдающий от заболевания или расстройства, обычно проявляет специфичные клинические и/или патологические симптомы, которые, могут быть легко соотнесены с конкретным патологическим состоянием (т.е. поставлен диагноз заболевания или расстройства) специалистом.
«Лечение расстройства или заболевания» может, например, приводить к остановке прогрессии расстройства или заболевания (т.е. не происходит ухудшения симптомов) или замедление в прогрессии расстройства или заболевания (в случае если задержка в прогрессии является лишь временной). «Лечение расстройства или заболевания» может также приводить к частичному ответу (т.е. улучшение симптомов) или полному ответу (т.е. исчезновение симптомов) у субъекта/пациента, страдающего данным заболеванием или расстройством. «Улучшение» при расстройстве или заболевании может, например, приводить к задержке прогрессии заболевания или расстройства или приостановке в прогрессии заболевания или расстройства. За полным или частичным ответом на лечение может следовать рецидив. Следует понимать, что конкретный субъект/пациент может иметь широкий спектр ответов на лечение (например, такие, как перечислены выше). Лечение расстройства или заболевания может в том числе иметь целебное действие (предпочтительно, приводить к полному ответу и, в конечном итоге, к выздоровлению от расстройства или заболевания) или паллиативному действию (включая исчезновение симптомов).
Также, термин «предупреждение расстройства или заболевания» используемый здесь, широкоупотребим в данной области. Например, предупреждение заболевания или расстройства может быть полезно для пациента/субъекта, для которого предполагается предрасположенность к появлению заболевания или расстройства, как упоминается в контексте. Например, указанный субъект/пациент может иметь предрасположенность или склонность к заболеванию или расстройству, включая, но не ограничиваясь, наследственной предрасположенностью. Такая предрасположенность может быть определена стандартными методами, используя, например, генетические маркеры или фенотипические индикаторы. Следует понимать, что расстройство или заболевание, подлежащее предупреждению по данному изобретению, не были или не могут быть диагностированы у конкретного пациента/субъекта (например, упомянутый пациент/субъект может не проявлять клинических или патологических симптомов). Таким образом, «предупреждение» подразумевает применение соединений согласно данному изобретению до появления или диагностирования любых клинических и/или патологических симптомов или до того как они могут быть диагностированы или определены при посещении врача.
В этом описании цитируется большое количество документов, включая статьи журналов и патенты. Сообщаемая данными документами информация, хотя не может рассматриваться как патентуемая данным изобретением, включена путем ссылки на них целиком. Точнее говоря, все цитируемые документы включены при помощи ссылок в той же степени, как если бы цитата каждого отдельного документа специально и индивидуально указывалась.
Примеры
Более детально данное изобретение будет проиллюстрировано в следующих примерах. Следует отметить, что включенные здесь описания приводятся не для ограничения распространения применения данного изобретения.
1. Общие материалы и методы
Все вещества для приготовления полимеров были приобретены в Aldrich (Штайнхайм, Германия) и Acros (Геел, Бельгия) и были использованы в том виде, как получены, если отдельно не оговорено другое. 2-Бутил-2-оксазолины (БуОкс) были приготовлены как было недавно описано (Huber, S. and Jordan, R., Colloid Polym. Sci. 286, 395-402 (2008)). Метил трифторметилсульфонат (МеОТф), 2-метил-2-оксазолин (МеОкс), 2-этил-2-оксазолин (ЭтОкс), ацетонитрил (АЦН) и другие растворители для синтеза полимеров были высушены путем нагревания в обратном холодильнике над СаН2 в атмосфере сухого азота и последующей дистилляцией перед использованием. ЯМР спектры были получены на Bruker Avance III 400, Bruker ARX 300 или Bruker AC 250 при комнатной температуре. Спектры были откалиброваны, используя сигналы растворителя (CDCl3, 7,26 м.д., D2O 4,67 м.д.). Гельпроникающая хроматография (ГПХ) осуществлялась на системе Waters (насос модели 510, ИК детектор модели 410, предколонка Plgel и две PL Resipore колонки (3 мкм, 300×7,5 мм) с N,N-диметилацетамидом (ДМА) (75 ммоль/л LiBr, 80°C, 1 мл/мин) в качестве элюента, и откалибрована против ПММА стандартов. Динамическое светорассеяние осуществлялось на приборе Zetasizer Nano-ZS (Malvern Instruments Inc., Саусборо, Массатчусетс) при комнатной температуре.
2. Методы синтеза
Полимеризации и методы выделения продуктов проводились в соответствии с ранее описанным методом (Luxenhofer, R. and Jordan, R., Macromolecules 39, 3509-3516 (2006); Bonné, T. B., et al., Colloid Polym. Sci. 282, 833-843 (2004)).
Например, получение метил-П[МеОкс27-б-БуОкс12-б-МеОкс27]-пиперидина (Р1) проводился следующим образом (здесь “Метил” означает, что полимер несет терминальную метильную группу, “П” означает, что часть в скобках является полимерной частью, “МеОкс” означает полимерные звенья, полученные при полимеризации 2-метил-2-оксазолина, индексы означают число повторяющихся звеньев в соответствующем полимерном блоке, “б” означает начало нового блока, “БуОкс” означает полимерные звенья, полученные при полимеризации 2-бутил-2-оксазолина и пиперидин является другой терминальной группой полимерной цепи):
В сухих инертных условиях 32,2 мг (0,2 ммоль, 1 экв.) метил трифторметилсульфоната (метил трифлат, МеОТф) и 440 мг (5,17 ммоль, 26 экв.) 2-метил-2-оксазолина (МеОкс) были растворены в 3 мл сухого ацетонитрила при комнатной температуре. Смесь была подвергнута микроволновому облучению (150 Вт максимум, 130°C) в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, мономер второго блока, 2-бутил-2-оксазолин (256 мг, 2,01 ммоль, 10 экв.) был добавлен, и смесь была облучена таким же способом, как в первом блоке. Процедура была повторена для третьего блока с 442 мг (5,19 ммоль, 26 экв.). Наконец, Р1 был терминирован путем добавления 0,1 мл пиперидина (1,01 ммоль, 5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, был добавлен избыток К2СО3 и смесь перемешивалась еще несколько часов. Растворитель был удален после фильтрации и к остатку были добавлены 3 мл хлороформа. После осаждения из холодного диэтилового эфира (приблизительно 10-тикратного количества по отношению к раствору полимера) продукт был выделен путем центрифугирования. Осаждение проводилось в трех повторностях и полученный полимер имел вид бесцветного порошка (792 мг, 67%, Mth=5,8 кг/моль) после лиофилизации из воды. ГПХ (ДМА): Mn=8,5 кг/моль (ПДИ 1,21); 1H-ЯМР (CDCl3, 298 K): δ=3,45 (ушир, 255H, (N-CH 2CH 2)); 3,04/2,95 (м, 3H, N-CH 3 Ini); 2,43-1,86 (м, 212H, CO-CH 3, CO-CH 2, CH 2 Pid); 1,56 (ушир, 29H, CH2-CH 2-CH2-); 1,32 (ушир, 28H, -CH 2-CH3); 0,91 м.д. (ушир, 37H, -CH 3 бутил), Mn=6,2 кг/моль (МеОкс27-б-БуОкс12-б-МеОкс27).
Получение метил-П[МеОкс 37 -б-БуОкс 23 -б-МеОкс 37 ]пиперидина (Р2)
Р2 был получен соответствующим образом, используя 24 мг МеОТф (0,146 ммоль, 1 экв), 333 мг МеОкс (3,91 ммоль, 27 экв, 1-й блок), 286 мг БуОкс (2,25 ммоль, 15 экв, 2-ой блок) и 333 мг МеОкс (3,91 ммоль, 27 экв, 3-й блок) и 80 мкл пиперидина в качестве завершающего реагента. Полученный продукт имел вид бесцветного твердого вещества (795 мг, 83%, Mth=6,6 кг/моль).
ГПХ (ДМА): Mn=10,4 кг/моль (ПДИ 1,18); 1H-ЯМР (CDCl3, 298 K): δ=3,44 (ушир, 360H, (N-CH 2CH 2)); 3,03/2,94 (м, 3H, N-CH 3 Ini); 2,33-1,9 (м, 279H, CO-CH 3, CO-CH 2, CH 2 Pid); 1,55 (ушир, 47H, CH2-CH 2-CH2-); 1,32 (ушир, 45H, -CH 2-CH3); 0,91 м.д. (ушир, 68H, -CH 3 бутил), Mn=9,3 кг/моль (МеОкс37-б-БуОкс23-б-МеОкс37).
Получение метил-П[МеОкс
36
-б-БуОкс
30
-б-МеОкс
36
]пиперидина (Р3)
Р3 был получен соответствующим образом, используя 24,7 мг метил трифлата (0,150 ммоль, 1 экв.) и 334 мг 2-метил-2-оксазолина (3,9 ммоль, 26 экв., 1-й блок). Аликвота в 136 мг (5% мас./мас.) реакционной смеси была отобрана для анализа первого блока с помощью ЯМР и ГПХ. То же было сделано после второго блока (364,4 мг БуОкс; 2,87 ммоль, 20 экв., 10% мас./мас. были отобраны для анализа). Третий блок (306,9 мг МеОкс; 3,6 ммоль, 28 экв.) был добавлен, полимеризация была остановлена добавлением 80 мкл пиперидина и полученный продукт имел вид бесцветного твердого вещества (598 мг, 65%, Mth=6,6 кг/моль).
ГПХ (ДМА): Mn=9,9 кг/моль (ПДИ 1,23); 1H-ЯМР (CDCl3, 298 K): δ=3,45 (ушир, 405H, (N-CH 2CH 2)); 3,03/2,95 (м, 3H, N-CH 3 Ini); 2,43-1,86 (м, 329H, CO-CH 3, CO-CH 2, CH 2 Pid); 1,57 (ушир, 63H, CH2-CH 2-CH2-); 1,32 (ушир, 60H, -CH 2-CH3); 0,91 м.д. (ушир, 88H, -CH 3 бутил), Mn=10,0 кг/моль (МеОкс36-б-БуОкс30-б-МеОкс36).
Получение метил-П[ЭтОкс
50
-б-БуОкс
19
]пиперазина (Р4)
Р4 был получен соответствующим образом из 10 мг МеОТф (61 мкмоль, 1 экв.), 321 мг 2-этил-2-оксазолина (ЭтОкс, 3,24 ммоль, 53 экв., 1-й блок) и 157 мг БуОкс (1,23 ммоль, 20 экв., 2-ой блок), используя 150 мг пиперазина в качестве завершающего агента. Для осаждения была использована растворяющая смесь циклогексана и диэтилового эфира (50/50 по объему). Полученный продукт был в виде бесцветного твердого вещества (выход 0,36 г, 77%, Mth=7,8 кг/моль).
ГПХ (ДМА): Mn=11,5 кг/моль (ПДИ 1,09); 1H-ЯМР (CDCl3, 298 K): δ=3,45 (ушир, 276H, (N-CH 2CH 2)); 3,04/2,95 (м, 3H, N-CH 3 Ini); 2,5-2,2 (м, 144H, CO-CH 2-CH3, CO-CH 2, CH 2 Pid); 1,58 (ушир, 37H, CH2-CH 2-CH2-); 1,34 (ушир, 41H, -CH 2-CH3); 1,11 (ушир, 151H, CO-CH2-CH 3); 0,91 м.д. (ушир, 56H, -CH 3 бутил), Mn=7,5 кг/моль (ЭтОкс50-б-БуОкс19).
3. Измерение флуоресценции пирена
ККМ была определена стандартным методом. Коротко, раствор пирена в ацетоне (2,5 мМ) был добавлен во флаконы и растворитель выпаривали. Растворы полимеров соответствующих концентраций в экспериментальном растворе были добавлены в те же флаконы таким образом, что конечная концентрация пирена была 5×10-7 М. Растворы инкубировали при 25°С (>2 ч) и спектр флуоресценции пирена был измерен на Fluorolog3 (HoribaJobinYvon) при λвозб=333 нм, λисп=360-400 нм, ширина щели (возб) = ширина щели (исп) = 1 нм, ширина шага измерения 0,5 нм. Обычно усреднялись 5 спектров для каждого значения (время интеграции 0,1 сек, если необходимо усреднялись 10 спектров с 0,2 сек интеграцией), ККМ определяется как та концентрация, при которой наблюдается резкое увеличение интенсивности флуоресценции. Более того, интенсивность флуоресценции полосы I1 сравнивалась с интенсивностью полосы I3, что позволяет оценить полярность окружения пиреновой пробы. Формирование димеров в электронно-возбужденном состоянии не было обнаружено.
Используя данный подход, мы установили низкие критические концентрации мицелообразования (ККМ), разнящиеся от 100 мг/л (15 мкМ, Р1), 20 мг/л (2,7 мкМ, Р2), 7 мг/л (1 мкМ, Р3) до 6 мг/л (0,7 мкМ, Р4), соответственно (см. фиг.1).
На фиг.1 представлена интенсивность флуоресценции и отношения I1/I3 растворов пирена (5×10-7 М в фосфатно-солевом буфере) как функция концентрации блоксополимеров, используемых в контексте изобретения, при 25°C.
4. Исследования солюбилизации лекарственных средств
4.1 Солюбилизация паклитаксела (PTX)
Растворы полимеров с лекарственным средством были приготовлены по методу тонких пленок. Соответствующие количества полимера и паклитаксела (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, номер заказа Т7191)(исходный раствор 5-8 мг/мл в ацетонитриле или этаноле) были растворены в минимальных количествах ацетонитрила или этанола, соответственно. После полного удаления растворителя, твердая пленка полимера и лекарственного средства была смочена рабочим буфером или деионизированной водой. Типовая процедура проводится следующим образом:
Растворитель был удален в потоке воздуха или при слабом нагревании и пленки были подвержены 0,2 мбар по крайней мере в течение 3 часов, чтобы удалить следы растворителя. Затем 200 мкл рабочего буфера (водный раствор, содержащий 122 мМ NaCl, 25 мМ Na2CO3, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы, 3 мМ KCl, 1,4 мМ CaCl2 и 0,4 мМ K2HPO4, рН=7,4) были добавлены, чтобы получить конечную концентрацию полимера. При более высоких концентрациях паклитаксела растворение было облегчено путем инкубации растворов при 50-60°С обычно в течение 5-10 минут. Прозрачные растворы были отфильтрованы через ВЭЖХ фильтры для шприцев (размер пор 0,45 мкм) и подвергнуты анализу ВЭЖХ (см. ниже). Замена относительно токсичного ацетонитрила на более инертный этанол в качестве общего растворителя до образования пленки не снизила эффективность загрузки.
Была предпринята попытка растворить 4, 7 и 10 мг/мл паклитаксела в 10 мг/мл Р2. Вплоть до концентраций паклитаксела 7 мг/мл были получены прозрачные растворы после непродолжительного слабого нагревания (приблизительно 40°C). При этих условиях, солюбилизация паклитаксела была полной, как подтверждено методом ВЭЖХ (см. фиг.2А).
Только при концентрации паклитаксела 10 мг/мл некоторые прозрачные кристаллы оставались нерастворенными даже после 30-ти минутного нагревания при 60°C. Тем не менее необычно большие количества паклитаксела (8,2 мг/мл) были растворены и найдены в водной фазе, другими словами, полученный препарат состоит по меньшей мере на 40% мас. из паклитаксела. Схожие результаты были получены с другими полимерами, включая Р1, который имеет всего 12 звеньев в блоке БуОкс (см. фиг.2В).
Даже при такой низкой концентрации полимера как 2 мг/мл были получены отличные эффективности загрузки и общая загрузка лекарства в 30% мас. (см. фиг.2С, D). Таким образом, сополимеры, используемые в данном изобретении, могут снизить количество носителя, необходимое для растворения паклитаксела в примерно 100 и 9 раз по сравнению с Cremophor EL/этанолом (CrEL) и AbraxaneTM, соответственно.
На фиг.2 представлены результаты солюбилизации паклитаксела с амфифильными блоксополимерами, используя метод тонких пленок А-D). Концентрация паклитаксела в растворе (столбики гистограммы) и эффективность загрузки (перекрещенные круги), полученные при использовании различных полимеров и целевые концентрации паклитаксела: А) Р2 (10 мг/мл) и 4 мг/мл, 7 мг/мл и 10 мг/мл паклитаксела; B) Р1-Р4 (10 мг/мл) и 4 мг/мл паклитаксела; C) Р3 (2 мг/мл) и 100 мкг/мл, 500 мкг/мл и 1 мг/мл паклитаксела; D) Р1-Р3 (2 мг/мл) и 500 мкг/мл паклитаксела.
Данные представлены как средние (n=3; кроме C: 1 мг/мл паклитаксела n=1 и B: Р4 n=2) ± стандартное отклонение.
4.2 Солюбилизация циклоспорина А
Солюбилизация циклоспорина А (Alexis Corporation, Сан Диего, Калифорния, номер заказа 380-002-G001) осуществлялась соответствующим образом по методу тонких пленок. С использованием Р2 и циклоспорина А были получены прозрачные и стабильные растворы.
4.3 Солюбилизация амфотерицина B
Солюбилизация амфотерицина с использованием Р2 проводилась по методу замены растворителя путем диализа. Р2 (10,2 мг) и тригидрат амфотерицина B (2,1 мг, Riedel-de Haën, Сиелц, Германия, номер заказа 46006) были растворены в 250 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), чтобы получить прозрачный желтый раствор. Всего было добавлено 750 мкл деионизированной воды, после 100 мкл раствор помутнел. Полученная смесь была помещена в диализный пакет (MWCO 3500 г/моль). Раствор диализировали против 2 л деионизированной воды (воду меняли через 2, 4 и 22 часа). После суммарно 50 часов, суспензию (4 мл) собрали из пакета. Аликвоту в 500 мкл отфильтровали (0,45 мкм), чтобы избавиться от частиц и прозрачный желтый раствор был лиофилизирован с получением 1 мг желтого пенообразного твердого вещества. Остаток был растворен в 200 мкл ДМСО, и количество амфотерицина В было определено спектрофотометрическим путем измерения абсорбции при 410 нм. Диализированный раствор содержал 366 мкг амфотерицина В (18% мас./мас., по отношению к Р2). Другая аликвота 1 мл была лиофилизирована (2,2 мг желтой пены) и впоследствии растворена в 100 мкл деионизированной воды. Пена полимера и лекарственного средства быстро растворилась полностью с образованием ярко-желтого раствора с низкой вязкостью. Таким образом, 3,7 мг/мл амфотерицина B может быть солюбилизировано с использованием только 18,3 мг/мл Р2 без использования криозащитных веществ. Используя тот же метод, водная растворимость амфотерицина B была определена равной приблизительно 0,4 мкг/мл.
4.4 ВЭЖХ анализ солюбилизации лекарственных веществ
ВЭЖХ проводилась при изократичных условиях на системе Shimadzu, включающей SCL-10A системный регулятор, SIL-10A автоинжектор, SPD-10AV УФ детектор и 2 LC-10 AT насоса. Nucleosil C18-5 мкл колонка (250 мм × 4 мм) использовалась как стационарная фаза, смесь ацетонитрил/вода (55/45 по объему) использовалась как подвижная фаза. Детекция проводилась при 220 нм. Количество паклитаксела в растворе полимера было рассчитано по калибровочной кривой, полученной, используя известные концентрации паклитаксела, растворенного в ацетонитриле, и анализировано соответственно.
ВЭЖХ растворов циклоспорина А, полученных по методу, описанному выше, проводилась с использованием смеси ацетонитрил/вода (90/10 по объему) как подвижной фазы при 70°С. В 5 мг/мл Р2 растворялось 1,03 мг/мл циклоспорина А. Это соответствует 82% эффективности загрузки и 17% загрузки (мас./мас.). Таким образом, используя Р2 удалось получить приблизительно 120-тикратное увеличение растворимости циклоспорина А.
4.5 Характеризация мицелл
Нагруженные лекарственным веществом мицеллы оказались очень маленькими (радиус 12-22 нм) и показали узкое распределение по размерам (полидисперсность ≈ 0,04-0,12), измеренное методом динамического светорассеяния. На фиг.3 представлены результаты измерений динамического светорассеяния нагруженных лекарственным веществом мицелл Р1 и Р2 (10 мг/мл), в обоих случаях содержащих 4 мг/мл паклитаксела.
5. Метод определения цитотоксичности; анализ на основе 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ)
Клетки линии MCF7/ADR (полученные из клеток рака молочной железы человека MCF7 (ATCC HT-B22) путем селекции с доксорубицином) были любезно предоставлены Y. L. Lee (William Beaumont Hospital, Роял Оак, шт. Мичиган). Клетки культивировали в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM) с добавлением 10% теплоинактивированной эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) и 1% пеницилин/стрептомицина, как описано в прочих источниках. Вся среда для культивирования клеток была приобретена в Gibco Life Technologies Inc. (Гранд Айланд, шт.Нью-Йорк).
Клетки MCF7/ADR сажались в 96-луночные плашки (104 клеток на лунку) и оставлялись для прикрепления на 24 часа. Действующие растворы приготовлялись из 1 мг/мл исходного раствора полимера в рабочем буфере (содержащем 122 мМ NaCl, 25 мМ NaHCO3, 10 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, 3 мМ KCl, 1,2 мМ MgSO4, 1,4 мМ CaCl2 и 0,4 мМ K2HPO4, рН 7,4) путем разбавления в соответствующих количествах среды (среда Игла в модификации Дульбекко (DMEM) с добавлением 10% FBS, 25 ммоль HEPES и 1% пенициллин/стрептомицина). Клетки инкубировали 48 часов в 200 мкл действующего раствора. После удаления действующего раствора, клетки трижды промывали фосфатно-солевым буфером (ФСБ). Затем к клеткам добавили DMEM, не содержащую FBS (100 мкл/лунка), а также 25 мкл 5 мг/мл раствора 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ, Invintrogen, Юджин, шт. Орегон) в ФСБ и инкубировали в течение 2 часов при 37°С. Затем среду удаляли и добавляли 100 мкл растворителя (25% мас./мас. ДМФ, 20% мас./объем ДСН в воде). Пурпурный формазановый продукт растворялся в течение ночи, после чего была измерена абсорбция при 570 нм на планшет-ридере (SpectraMax M5, Molecular devices). Положительными контролями служили клетки, инкубированные только со средой; отрицательными контролями были лунки без клеток. Каждая концентрация измерялась в 4 повторениях, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.
На фиг.4 представлены результаты цитотоксичности полимеров Р1-Р4 в клетках с множественной лекарственной устойчивостью (MCF7/ADR, A) и нерезистентных (MCF7, В) клетках человеческой аденокарциномы и клетках Мадин-Дарби почек собаки (MDCK) после 24-х часовой (А) и 2-х часовой инкубации (В, С). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n=4). Р1-Р4 одни оказались нецитотоксичными при концентрациях до 20 мг/мл при 24-х часовой инкубации в различных клеточных линиях.
В противовес одним полимерам, мицеллы, нагруженные паклитакселом, обладают значительной концентрационно-зависимой токсичностью в человеческих и мышиных клеточных линиях опухоли (фиг.5А). К примеру, после 24-х часов инкубации с мицеллами Р2, Р3, и Р4, нагруженными паклитакселом, значения концентрации, необходимой, чтобы подавить рост клеток на 50%, IC50, в резистентных клетках (MCF7/ADR) были в пределах 10 мкМ. Коммерчески доступный препарат CrEL-PTX был использован как контроль и вызвал сравнительное подавление роста клеток. Мицеллы, нагруженные паклитакселом, могут быть лиофилизированы без необходимости использования криозащитных агентов и могут быть легко ресуспендированы в воде или физиологическом растворе, не нанося вреда загрузке лекарственного вещества, размеру частиц или эффективности лекарственного средства in vitro (фиг.5В).
На фиг.5 представлена зависимость жизнеспособности клеток с множественной лекарственной устойчивостью, MCF7/ADR, от концентрации паклитаксела. А) Сравнение препаратов паклитаксела с Р2 и Р3 показывает отсутствие значительной разницы в клеточной жизнеспособности в зависимости от материала носителя после 24-х часовой инкубации. В) На примере Р4 показано, что изменений в активности паклитаксела после лиофилизации и ресуспендирования в деионизированной воде не обнаружено. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n=3).
6. Эксперименты с животными
Все эксперименты проводились на самках С57/BI/6 мышей в возрасте 11-12 недель (Taconic Laboratories, Германтаун, шт.Нью-Йорк). Животные содержались по 5 в клетке с крышкой с фильтром воздуха в помещении с контролируемым световым циклом (12-ти часовой цикл свет/темнота) и температурой (22F1 8C). Все процедуры с животными проводились в стерильном ламинаре. Еда и вода давались неограниченно. Животные содержались в соответствии с Принципами Содержания Животных, определенными Национальным институтом здоровья, и протоколы были утверждены институционным комитетом содержания и использования животных Медицинского центра Университета Небраски. Клетки легочной карциномы Льюиса (LLC 3Т) растили в Т75 сосудах и собирались с помощью сбалансированного солевого раствора Хенкса. Суспензии клеток (1×106/мышь) вводились подкожно в 50 мкл в правый бок. После того, как опухоли сформировались, они были измерены (день 1) и действующие растворы с концентрацией паклитаксела 10 мг/мл вводились внутривенно в дни 1, 4 и 7.
In vivo противоопухолевый эффект мицелл, нагруженных паклитакселем был исследован у C57/BI/6 мышей с подкожными опухолями легочной карциномы Льюиса (фиг.6). Коммерчески доступный CrEL, также как и восстановленные препараты поли(2-оксазолин)а и паклитаксела (Р2-РТХ) значительно (р<0,05) снизили тяжесть опухоли после единственной инъекции (день 4, ингибирование роста опухоли 72% и 63%, соответственно). Опухоли у мышей, которым вводили Р2-РТХ, оставались значительно меньше (р<0,05) чем у мышей, которым вводили коммерчески продукт между днями 11 и 25. Мы обнаружили, что подавление роста опухоли препаратом Р2-РТХ в этот период было приблизительно 70% по сравнению с 50-60% в группе мышей, которым вводили CrEL. Тем не менее после 28 дней наблюдалось резкое ухудшение тяжести опухоли у животных в группе Р2-РТХ, и было показано схожее подавление роста опухоли в обеих группах лечения.
На фиг.6 А) представлено сравнение относительных масс подкожных опухолей легочной карциномы Льюиса у C57/BI/6 мышей в отрицательных контролях (физиологический раствор, только Р2), мышей, которым вводили паклитаксель, солюбилизированный в поли(2-оксазолин)е (Р2-РТХ) и коммерческий продукт CrEL при одинаковых дозах РТХ (10 мг/кг). Стрелками показано время инъекции. В) Подавление роста опухоли Р2, Р2-РТХ и коммерческим продуктом CrEL. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n=5). На фиг.6 В) представлено рассчитанное подавление роста опухоли в группах лечения Р2, Р2-РТХ и CrEL в различные моменты времени.
Claims (12)
1. Композиция для доставки действующего вещества, содержащая:
(a) по меньшей мере один блоксополимер, содержащий по меньшей мере один поли(2-оксазолиновый)блок А, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (I)
,
где RA означает углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена -OH, -SH, -COOH, -NR′2, -COOR′, -CONR′, -CHO, где R′ означает H или C1-3 алкил, и RA выбирается таким образом, что повторяющееся звено формулы (I) является гидрофильным;
и по меньшей мере один поли(2-оксазолиновый) блок В, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (II),
где RB означает углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена галогеном, -OH, -SH, -COOH, -NR″2, -COOR″, -CONR″, -CHO, где R″ означает H, алкил или алкенил, и RB выбирают таким образом, что повторяющееся звено формулы (II) более гидрофобно, чем повторяющееся звено формулы (I); и
(b) одно или более действующее вещество.
(a) по меньшей мере один блоксополимер, содержащий по меньшей мере один поли(2-оксазолиновый)блок А, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (I)
,
где RA означает углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена -OH, -SH, -COOH, -NR′2, -COOR′, -CONR′, -CHO, где R′ означает H или C1-3 алкил, и RA выбирается таким образом, что повторяющееся звено формулы (I) является гидрофильным;
и по меньшей мере один поли(2-оксазолиновый) блок В, состоящий из повторяющихся звеньев формулы (II),
где RB означает углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена галогеном, -OH, -SH, -COOH, -NR″2, -COOR″, -CONR″, -CHO, где R″ означает H, алкил или алкенил, и RB выбирают таким образом, что повторяющееся звено формулы (II) более гидрофобно, чем повторяющееся звено формулы (I); и
(b) одно или более действующее вещество.
2. Композиция по п.1, где RA выбирают независимо в каждом случае, из метила и этила, необязательно замещенных -OH, -SH, -COOH, -NR′2, -COOR′, -CONR′, -CHO, где R′ означает H или C1-3 алкил и RB выбирают из C3-20 углеводородной группы.
3. Композиция по п.1, где RA выбирают независимо в каждом случае из метила и этила, a RB выбирают из C4-6 алкила.
4. Композиция по п.1, где по меньшей мере один блок A является блоком поли(2-метил-2-оксазолина) или поли(2-этил-2-оксазолина) и по меньшей мере один блок В является блоком поли(2-бутил-2-оксазолина).
5. Композиция по п.1, где блоксополимер является AB или BA диблоксополимером или ABA или BAB триблоксополимером.
6. Композиция по п.1, где по меньшей мере одно действующее вещество является гидрофобным действующим веществом.
7. Композиция по п.1, где по меньшей мере один сополимер образует мицеллы, способные включать действующее вещество.
8. Композиция по п.1, где массовое отношение действующего вещества (веществ) к сополимеру (сополимерам) составляет от 1:10 до 1:1.
9. Композиция по п.7, где мицеллы имеют размер от 5 до 500 нм.
10. Композиция по п.1, где активная загрузка, выраженная как отношение массы действующего вещества или лекарственного средства к суммарной массе действующего вещества и блоксополимера, равна 10% или более.
11. Композиция по любому из пп.1-10, которая является фармацевтической или диагностической композицией, содержащей лекарственное вещество в качестве действующего вещества.
12. Применение сополимера, как определено в любом из пп.1-5 для солюбилизации действующего вещества в воде или водном растворе.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13315408P | 2008-06-26 | 2008-06-26 | |
US61/133,154 | 2008-06-26 | ||
US13420908P | 2008-07-08 | 2008-07-08 | |
US61/134,209 | 2008-07-08 | ||
PCT/EP2009/004655 WO2009156180A2 (en) | 2008-06-26 | 2009-06-26 | Polymeric delivery systems for active agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011102780A RU2011102780A (ru) | 2012-08-10 |
RU2523714C2 true RU2523714C2 (ru) | 2014-07-20 |
Family
ID=41137585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011102780/04A RU2523714C2 (ru) | 2008-06-26 | 2009-06-26 | Полимерные системы доставки действующих веществ |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100041592A1 (ru) |
EP (1) | EP2313115B1 (ru) |
JP (1) | JP5671457B2 (ru) |
CN (1) | CN102215874B (ru) |
RU (1) | RU2523714C2 (ru) |
WO (1) | WO2009156180A2 (ru) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107502410A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 英菲诺姆国际有限公司 | 润滑油添加剂 |
RU2733134C2 (ru) * | 2014-11-26 | 2020-09-29 | Майкробан Продактс Компани | Дезинфицирующее средство для поверхностей, обладающее остаточными биоцидными свойствами |
US10842147B2 (en) | 2014-11-26 | 2020-11-24 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US10925281B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-02-23 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11033023B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-06-15 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
RU2777991C2 (ru) * | 2015-11-23 | 2022-08-12 | Майкробан Продактс Компани | Дезинфицирующее вещество поверхностного действия с остаточным биоцидным свойством |
US11503824B2 (en) | 2016-05-23 | 2022-11-22 | Microban Products Company | Touch screen cleaning and protectant composition |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010006192A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Functional micelles for hard tissue targeted delivery of chemicals |
JP5666574B2 (ja) | 2009-06-29 | 2015-02-12 | ベンデル・アナリティカル・ホールディング・ビー.ブイ.Bender Analytical Holding B.V. | ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を含む薬物送達システム |
WO2011127256A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Protein-poly(2-oxazoline) conjugates for enhanced cellular delivery and transport across biological barriers |
WO2013124867A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Amrita Vishwa Vidyapeetham University | Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules |
US20150079007A1 (en) * | 2012-04-20 | 2015-03-19 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Tunable multimodal nanoparticles and methods of use thereof |
CN103897181B (zh) * | 2012-12-27 | 2017-02-08 | 张昊 | 聚合物、其制备方法和应用 |
WO2014141289A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Amrita Vishwa Vidyapeetham University | Photo - chemo composition on the basis of microcapsules with a core -shell structure |
MX2018006391A (es) * | 2015-11-23 | 2019-02-14 | Microban Products | Desinfectante de superficie con propiedad biocida residual. |
EP3379931A4 (en) * | 2015-11-23 | 2019-06-05 | Microban Products Company | SURFACE DISINFECTANT HAVING RESIDUAL BIOCIDAL PROPERTY |
WO2017209805A1 (en) * | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Hydrophobically modified polypeptoids and uses thereof |
WO2018002382A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Universiteit Gent | Poly(cyclic imino ether)s |
DE102017002454A1 (de) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Organische Polymerpartikel enthaltend Poly(oxazolin)-Stabilisatoren und Verwendung von Poly(oxazolinen) zur Stabilisierung von organischen Polymerpartikeln |
EP3418317A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-26 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Block-copolymers for the delivery of active agents |
WO2019175434A1 (en) * | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Universiteit Gent | Drug formulations comprising polyoxazolines as matrix excipient |
EP3973003A4 (en) * | 2019-05-20 | 2023-05-24 | The Regents of the University of California | CELLULAR DELIVERY COMPOSITIONS AND METHODS |
CN112442180B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-04-01 | 北京化工大学 | 一种用于促进干细胞界面粘附生长的双亲性聚合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6616946B1 (en) * | 1999-11-15 | 2003-09-09 | Biocure, Inc. | Triblock copolymer hollow particles for agent delivery by permeability change |
US6916488B1 (en) * | 1999-11-05 | 2005-07-12 | Biocure, Inc. | Amphiphilic polymeric vesicles |
RU2007129680A (ru) * | 2007-08-03 | 2009-02-10 | Закрытое акционерное общество "БИОКАД" (RU) | Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5164477A (en) * | 1989-02-28 | 1992-11-17 | Shiro Kobayashi | Polyfunctional polymerization initiator |
JPH04128207A (ja) * | 1990-09-19 | 1992-04-28 | Kao Corp | 可溶化型水性化粧料 |
EP2155165A1 (en) * | 2007-04-20 | 2010-02-24 | BioCure, Inc. | Drug delivery vehicle containing vesicles in a hydrogel base |
-
2009
- 2009-06-26 WO PCT/EP2009/004655 patent/WO2009156180A2/en active Application Filing
- 2009-06-26 EP EP09769029.1A patent/EP2313115B1/en active Active
- 2009-06-26 US US12/492,660 patent/US20100041592A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-26 RU RU2011102780/04A patent/RU2523714C2/ru active
- 2009-06-26 JP JP2011515216A patent/JP5671457B2/ja active Active
- 2009-06-26 CN CN200980123536.XA patent/CN102215874B/zh active Active
-
2010
- 2010-12-22 US US12/976,162 patent/US20110165258A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6916488B1 (en) * | 1999-11-05 | 2005-07-12 | Biocure, Inc. | Amphiphilic polymeric vesicles |
US6616946B1 (en) * | 1999-11-15 | 2003-09-09 | Biocure, Inc. | Triblock copolymer hollow particles for agent delivery by permeability change |
RU2007129680A (ru) * | 2007-08-03 | 2009-02-10 | Закрытое акционерное общество "БИОКАД" (RU) | Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Sang Cheon Lee at al ''Polymeric micelles of poly(2-ethyl-2-oxazoline)-block-poly( -caprolactone) copolymer as a carrier for paclitaxel'', Journal of controlled release, vol. 89, no. 3, 2003, p. 437-446. Robert Luxenhofer at al ''Click Chemistry with Poly(2-oxazoline)s'', Macromolecules, vol. 39, no. 10, 2006, p. 3509-3516. Stephan Huber at al ''Modulation of the lower critical solution temperature of 2-alkyl-2-oxazoline copolymers'', Colloid Polymer Science, vol. 286, no. 4, 2007, p. 395-402. * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2733134C2 (ru) * | 2014-11-26 | 2020-09-29 | Майкробан Продактс Компани | Дезинфицирующее средство для поверхностей, обладающее остаточными биоцидными свойствами |
US10834922B2 (en) | 2014-11-26 | 2020-11-17 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US10842147B2 (en) | 2014-11-26 | 2020-11-24 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US10925281B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-02-23 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11026418B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-06-08 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11033023B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-06-15 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11134674B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-10-05 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11134678B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-10-05 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
RU2777991C2 (ru) * | 2015-11-23 | 2022-08-12 | Майкробан Продактс Компани | Дезинфицирующее вещество поверхностного действия с остаточным биоцидным свойством |
RU2778401C2 (ru) * | 2015-11-23 | 2022-08-18 | Майкробан Продактс Компани | Дезинфицирующее вещество поверхностного действия с остаточным биоцидным свойством |
US11503824B2 (en) | 2016-05-23 | 2022-11-22 | Microban Products Company | Touch screen cleaning and protectant composition |
CN107502410A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 英菲诺姆国际有限公司 | 润滑油添加剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102215874B (zh) | 2016-07-06 |
US20100041592A1 (en) | 2010-02-18 |
WO2009156180A2 (en) | 2009-12-30 |
US20110165258A1 (en) | 2011-07-07 |
JP5671457B2 (ja) | 2015-02-18 |
WO2009156180A3 (en) | 2011-01-27 |
JP2011525514A (ja) | 2011-09-22 |
EP2313115A2 (en) | 2011-04-27 |
RU2011102780A (ru) | 2012-08-10 |
CN102215874A (zh) | 2011-10-12 |
EP2313115B1 (en) | 2019-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2523714C2 (ru) | Полимерные системы доставки действующих веществ | |
Salvi et al. | Nanostructured lipid carriers (NLC) system: A novel drug targeting carrier | |
Rajan et al. | Formation and characterization of chitosan-polylacticacid-polyethylene glycol-gelatin nanoparticles: A novel biosystem for controlled drug delivery | |
US9402908B2 (en) | Polymeric delivery systems for active agents | |
US6469132B1 (en) | Diblock copolymer and use thereof in a micellar drug delivery system | |
JP2003533492A (ja) | 安定な高分子ミセル形態の薬物組成物及びその製造方法 | |
Richter et al. | Polymeric micelles for parenteral delivery of sagopilone: physicochemical characterization, novel formulation approaches and their toxicity assessment in vitro as well as in vivo | |
CN101910274A (zh) | 含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法 | |
JP6572256B2 (ja) | 液状生物学的活性成分の固形製剤を含む非静脈内剤型およびその使用 | |
Du et al. | Poly (D, L-lactic acid)-block-poly (N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide) nanoparticles for overcoming accelerated blood clearance and achieving efficient anti-tumor therapy | |
JP2010529150A (ja) | 薬剤の局所導出を対象とした注射可能なポリマー/脂質ブレンド | |
Ch et al. | Hydroxypropyl methacrylamide-based copolymeric nanoparticles loaded with moxifloxacin as a mucoadhesive, cornea-penetrating nanomedicine eye drop with enhanced therapeutic benefits in bacterial keratitis | |
Nikhat et al. | Enhanced transdermal delivery of lutein via nanoethosomal gel: Formulation optimization, in-vitro evaluation, and in-vivo assessment | |
Alotaibi et al. | Nanostructured lipid carriers based suppository for enhanced rectal absorption of ondansetron: In vitro and in vivo evaluations | |
Yousefnezhad et al. | PCL-based nanoparticles for doxorubicin-ezetimibe co-delivery: A combination therapy for prostate cancer using a drug repurposing strategy | |
Yoncheva et al. | Evaluation of physicochemical and antioxidant properties of nanosized copolymeric micelles loaded with kaempferol | |
EP3582762A1 (en) | Nanoparticles for controlled release of sorafenib and sorafenib derivatives | |
JP2022533189A (ja) | 混合高分子ミセルを含有する医薬組成物 | |
Elmaskaya et al. | Spray-dried ketoprofen lysine-incorporated PLGA nanoparticles; formulation, characterization, evaluation and cytotoxic profile | |
Chauhan et al. | Dendrimers for drug solubilization, dissolution and bioavailability | |
US10940118B2 (en) | Nanoparticles and methods of producing the same | |
US10357456B2 (en) | Parenteral bioactive substance delivery composition based on low molecular weight methyl cellulose | |
Zhang et al. | Drug delivery systems based on tyrosine-derived nanospheres (TyroSpheres™) | |
Tazhbayev et al. | Nanoparticles on the basis of polylactic acid and polylactic-co-glycolic acids loaded with drugs | |
EP3642261B1 (en) | Block-copolymers for the delivery of active agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180910 |