JP7036510B2 - ポリ(環状イミノエーテル) - Google Patents
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Description
本発明は、ポリ(環状イミノエーテル)に関する。より詳細には、本発明は、2-オキサゾリンモノマー及び2-オキサジンモノマーの統計コポリマーに関する。
ポリマー治療剤は、合理的に設計された高分子薬物、ポリマー-薬物及びポリマー-タンパク質複合体、共有結合型又は非共有結合型薬物を含有するポリマーミセル、並びにDNA送達のためのポリプレックスを含む。
a)[N(CO)(RA)CH2CH2]-{式中、RAは、任意選択で-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHOによって置換される炭化水素基であり、R’はH又はC1~3アルキルを表し、RAは、第1の繰返し単位が親水性であるように選択される}
によって表される第1の繰返し単位、及び
-「N(CO)(RB)CH2CH2]-{式中、RBは、任意選択でハロゲン、-OH、-SH、-COOH、-NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHOによって置換される炭化水素基であり、R”はH、アルキル又はアルケニルを表し、RBは、第2の繰返し単位が第1の繰返し単位より疎水性であるように選択される}
によって表される第2の繰返し単位
を含む少なくとも1つのコポリマー、並びに
b)1つ又は複数の活性剤
を含む活性剤のポリマー送達システムを記載している。
本発明者らは、所望の特性を有するポリ(環状イミノエーテル)が2-オキサゾリンモノマー並びに2-オキサジンモノマーを含有するモノマー反応混合物の統計重合によって大きな困難なく産生され得ることを発見した。
Ini-[Ox]m-[Oz]n-Nuc (I)
{式中:
Iniはカチオン性重合の開始剤の残基を表し、
Nucは求核剤の残基を表し、
OxはN(R1)CHRaCHRaを表し;各R1は独立してH又はC(O)R11を表し;R11は独立して任意選択で置換されたC1~12アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル又は任意選択で置換されたアリールを表し;
OzはN(R2)CHRaCHRaCHRaを表し;各R2は独立してC(O)R21又はHを表し;R21は独立して任意選択で置換されたC1~12アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル又は任意選択で置換されたアリールを表し;
各Raは独立してH、直鎖状又は分枝状C1~3アルキルを表し;
m≧5;
n≧5;
m+n≧20;
3:97≦m:n≦97:3}
によって表される統計コポリマーに関する。
したがって、本発明の第1の態様は、以下の式(I):
Ini-「Ox]m-「Oz]n-Nuc (I)
{式中、
Iniはカチオン性重合の開始剤の残基を表し、
Nucは求核剤の残基を表し、
OxはN(R1)CHRaCHRaを表し;各R1は独立してH又はC(O)R11を表し;R11は独立して任意選択で置換されたC1~12アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル又は任意選択で置換されたアリールを表し;
OzはN(R2)CHRaCHRaCHRaを表し;各R2は独立してC(O)R21又はHを表し;R21は独立して任意選択で置換されたC1~12アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル又は任意選択で置換されたアリールを表し;
各Raは独立してH、直鎖状又は分枝状C1~3アルキルを表し;
m≧5;
n≧5;
m+n≧20;
3:97≦m:n≦97:3}
によって表される統計コポリマーに関する。
R11残基の少なくとも80%がメチルであり、R21残基の少なくとも80%がイソ-プロピルである;又は
R11残基の少なくとも80%がエチルであり、R21残基の少なくとも80%がイソ-プロピルである;又は
R11残基の少なくとも80%がシクロプロピルであり、R21残基の少なくとも80%がメチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がシクロプロピルであり、R21残基の少なくとも80%がエチルである。
R11残基の少なくとも80%がメチルであり、R21残基の少なくとも80%がメチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がエチルであり、R21残基の少なくとも80%がエチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がn-プロピルであり、R21残基の少なくとも80%がn-プロピルである;又は
R11残基の少なくとも80%がn-プロピルであり、R21残基の少なくとも80%がエチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がn-プロピルであり、R21残基の少なくとも80%がメチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がエチルであり、R21残基の少なくとも80%がメチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がn-ブチルであり、R21残基の少なくとも80%がメチルである;又は
R11残基の少なくとも80%がn-ブチルであり、R21残基の少なくとも80%がエチルである。
マイクロ波バイアルのキャッピングまでの重合混合物の調製に関する全ての操作は、水分濃度≦0.1ppmでVIGOR Sci-Lab SG 1200/750 Glovebox Systemにおいて行われた。
ストック溶液は、両方のモノマー(総モノマー濃度4M、個々のモノマー当たり2M)、開始剤(トシル酸メチル、DP100で全面変換又は各モノマーの50個の繰返し単位を狙う)及び溶媒(乾燥アセトニトリル)を含有して作成された。
2-メチル-2-オキサゾリン(MeOx)及び2-メチル-2-オキサジン(MeOZi)は、一般方法に記載されるように重合された。この重合の分析は、図1に示したカイネティックプロットをもたらし、予期しない逆の共重合挙動を示している。
2-エチル-2-オキサゾリン(EtOx)及び2-メチル-2-オキサジン(MeOZi)は、一般方法に記載されるように重合された。この重合の分析は、図3に示したカイネティックプロットをもたらし、予期しない逆の共重合挙動を示している。
2-メチル-2-オキサゾリン(MeOx)及び2-イソ-プロピル-2-オキサジン(ipropOZi)は、一般方法に記載されるように重合された。この共重合の分析は、図5に示したカイネティックプロットをもたらした。
2-エチル-2-オキサゾリン(EtOx)及び2-イソ-プロピル-2-オキサジン(ipropOZi))は、一般方法に記載されるように重合された。この共重合の分析は、図7に示したカイネティックプロットをもたらし、予期しない逆の共重合挙動を示している。
2-ブチル-2-オキサゾリン(ButOx)及び2-メチル-2-オキサジン(MeOZi)は、一般方法と比較してわずかに改変された手順で重合された。モノマーの1:1比の代わりに、2:8(ButOx:MeOZi)が使用された。この共重合の分析は、図9に示したカイネティックプロットをもたらし、予期しない逆の共重合挙動を示している。
2-ブチル-2-オキサゾリン(ButOx)及び2-メチル-2-オキサジン(MeOZi)は、一般方法に記載されるように重合された。この共重合の分析は、図11に示したカイネティックプロットをもたらし、予期しない逆の共重合挙動を示している。
2-ブチル-2-オキサゾリン(ButOx)及び2-メチル-2-オキサジン(MeOZi)は、一般方法と比較してわずかに改変された手順で重合された。モノマーの1:1比の代わりに、8:2(ButOx:MeOZi)が使用された。この共重合の分析は、図13に示したカイネティックプロットをもたらし、予期しない逆の共重合挙動を示している。
実施例5及び6のグラジエントコポリマーを使用して、ローダミンオクタデシルエステル(色素)がロードされた。したがって、ポリマーミセルは、水中への直接溶解によって(実施例5のポリマー)又はまずエタノールへのポリマーの溶解、続いて水の添加及び透析による溶媒の置換によって(実施例6のポリマー)、水中(10mg/mL)で調製された。色素は、エタノール(10mg/mL)に溶解され、100μLの色素溶液は1mLのポリマー溶液に添加され、続いて透析によりエタノールを除去された。
実施例4の(加水分解)ランダムコポリマーを使用してpDNAのポリプレックスが調製され、このポリプレックスを使用してヒト卵巣がん細胞は形質転換された。
Claims (10)
- 以下の式(I):
Ini-[Ox]m-[Oz]n-Nuc (I)
{式中:
Iniはカチオン性重合の開始剤の残基を表し、
Nucは求核剤の残基を表し、
OxはN(R1)CHRaCHRaを表し;各R1は独立してH又はC(O)R11を表し;R11は独立して任意選択で置換されたC1~12アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル又は任意選択で置換されたアリールを表し;
OzはN(R2)CHRaCHRaCHRaを表し;各R2は独立してC(O)R21又はHを表し;R21は独立して任意選択で置換されたC1~12アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル又は任意選択で置換されたアリールを表し;
各Raは独立してH、直鎖状又は分枝状C1~3アルキルを表し;
m≧5;
n≧5;
m+n≧20;
3:97≦m:n≦97:3}
によって表されるグラジエントコポリマーであって、
等しいサイズの3つの断片、Ini隣接断片(Ini断片)、Nuc隣接断片(Nuc断片)、及びIni断片とNuc断片を分ける中心断片を含み、
前記コポリマーのIni断片のモノマー比[Oz]/[Ox]が前記コポリマーのNuc断片の同じ比よりも少なくとも2倍高い又は低い、グラジエントコポリマー。 - RaがHを表す、請求項1に記載のグラジエントコポリマー。
- 10≦m≦250である、請求項1又は2に記載のグラジエントコポリマー。
- 10≦n≦250である、請求項1~3のいずれか一項に記載のグラジエントコポリマー。
- 各R21が独立して、任意選択で置換されたC1~9アルキルを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載のグラジエントコポリマー。
- 各R11が独立して、任意選択で置換されたC1~9アルキル又はシクロプロピルを表す、請求項1~5のいずれか一項に記載のグラジエントコポリマー。
- 請求項1に記載のグラジエントコポリマーを調製する方法であって、前記方法が、2位が置換されていてもよい2-オキサゾリン及び2位が置換されていてもよい2-オキサジンを3:97~97:3の範囲のモル比で含むモノマー反応混合物のカチオン性開環重合を含み、前記2-オキサゾリンの2位の任意選択の置換基が、請求項1に規定されたR 11 であり、前記2-オキサジンの2位の任意選択の置換基が、請求項1に規定されたR 21 である、方法。
- カチオン性開環重合が、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル、ハロゲン化アシル、オキサゾリニウム塩又はスルホン酸から選択されるカチオン性重合開始剤の存在下で行われる、請求項7に記載の方法。
- 反応混合物中で形成されるグラジエントコポリマーがペンダントアシル残基の少なくとも50%を除去することによって加水分解される、請求項7又は8に記載の方法。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のグラジエントコポリマー及び前記コポリマーに非共有結合される薬物を含むミセル薬物送達システム。
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