ES2261655T3 - Composicion farmaceutica solida que comprende 4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro y pvp. - Google Patents
Composicion farmaceutica solida que comprende 4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro y pvp.Info
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Abstract
¿ Una formulación farmacéutica para administración mucosal a un paciente, comprendiendo la formulación 4''¿ciano¿'', '', ''¿trifluoro¿3¿(4¿fluorofenilsulfonil)¿2¿hi¿d roxi¿2¿metilpropiono¿m¿toluiduro en una dispersión sólida con PVP.
Description
Composición farmacéutica sólida que comprende
4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-
propiono-m-toluiduro y PVP.
propiono-m-toluiduro y PVP.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica que comprende bicalutamida (cuyo nombre
químico es:
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro)
en una dispersión sólida con PVP. En una realización, se proporciona
>50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la forma del enantiómero R. La invención se refiere también a una
dosis farmacéutica diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
proporcionada por una formulación de este tipo. Adicionalmente, la
invención se refiere al uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
(en una realización en la cual >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R) para aumentar la
biodisponibilidad del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro;
para reducir la variabilidad inter-pacientes en las
concentraciones plasmáticas de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro;
para aumentar la estabilidad al almacenamiento del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro;
o para tratar y/o reducir el riesgo de cáncer de próstata en un
paciente.
La bicalutamida un
anti-andrógeno no esteroidal, es el racemato de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
La bicalutamida es conocida por el nombre comercial de AstraZeneca
CASODEX^{TM}. El documento EP-100172 da a conocer
el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
(designado en dicho documento EP-100172 como
4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofenilsulfonil-2-hidroxi-2-metilpropionil)-anilina)
como el 8º compuesto enumerado en la tabla del Ejemplo 6. La
estructura correspondiente se muestra en la fórmula I:
La bicalutamida puede utilizarse para combatir
el cáncer de próstata. Las propiedades y utilidad de la bicalutamida
como anti-andrógeno han sido revisadas en B J A Furr
et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A),
13-25, y GJC Kolvenbag et al.,
Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 70-79.
El
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
puede existir en forman enantiómeras R y S distintas. El enantiómero
R es el isómero (-) y es el compuesto farmacológicamente activo
in vivo. Para detalles adicionales de los enantiómeros, se
hace referencia a Tucker y Chesterton, J. Med. Chem. 31, pp
885-887 (1988).
La síntesis química del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidu-
ro racémico se describe en el documento US 4636505, y esta exposición se incorpora en la presente memoria por referencia. El enantiómero R puede obtenerse por la resolución de enantiómeros a partir del racemato o resolución de precursores de los enantiómeros utilizando cristalización fraccionada o separación cromatográfica de los ésteres diastereoisómeros de ácidos quirales. Otros métodos serán, sin embargo, evidentes para el destinatario experto utilizando técnicas de rutina para la preparación de enantiómeros. Por ejemplo, el enantiómero R puede prepararse por cristalización simple y resolución cromatográfica (véase, por ejemplo, Wilen y Lochmuller, "Tables of Resolving Agents", J. Chromatography, 113, 283-302 (1975) y E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)). Otro método implica la resolución del ácido carboxílico precursor, ácido 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropanoico, por cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras con aminas quirales. La referencia de Tucker y Chesterton citada arriba describe la separación cromatográfica de los enantiómeros R y S a partir del 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro racémico. El método implica la separación cromatográfica de ésteres de R-canfanoílo del racemato y su hidrólisis y oxidación para dar los enantiómeros R y S. Esta descripción proporciona una ilustración de un método de obtención de los enantiómeros para uso en la presente invención.
ro racémico se describe en el documento US 4636505, y esta exposición se incorpora en la presente memoria por referencia. El enantiómero R puede obtenerse por la resolución de enantiómeros a partir del racemato o resolución de precursores de los enantiómeros utilizando cristalización fraccionada o separación cromatográfica de los ésteres diastereoisómeros de ácidos quirales. Otros métodos serán, sin embargo, evidentes para el destinatario experto utilizando técnicas de rutina para la preparación de enantiómeros. Por ejemplo, el enantiómero R puede prepararse por cristalización simple y resolución cromatográfica (véase, por ejemplo, Wilen y Lochmuller, "Tables of Resolving Agents", J. Chromatography, 113, 283-302 (1975) y E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)). Otro método implica la resolución del ácido carboxílico precursor, ácido 3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropanoico, por cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras con aminas quirales. La referencia de Tucker y Chesterton citada arriba describe la separación cromatográfica de los enantiómeros R y S a partir del 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro racémico. El método implica la separación cromatográfica de ésteres de R-canfanoílo del racemato y su hidrólisis y oxidación para dar los enantiómeros R y S. Esta descripción proporciona una ilustración de un método de obtención de los enantiómeros para uso en la presente invención.
La bicalutamida (racemato de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro)
se utiliza en forma de tabletas orales convencionales (v.g. en una
dosis diaria de monoterapia de 150 mg) para combatir el cáncer de
próstata en los varones. La biodisponibilidad de la bicalutamida
para el paciente está determinada en cierto grado por la tasa de
disolución y la solubilidad del fármaco en el tracto GI, que afecta
a la absorción a través de las membranas mucosales en el tracto GI.
La biodisponibilidad relativa de bicalutamida para una serie de
formulaciones puede evaluarse determinando el área bajo la curva
(AUC) de un gráfico de concentración de bicalutamida en plasma
frente al tiempo transcurrido desde la administración de la
bicalutamida. Como consecuencia de las tasas de disolución y el
grado de solubilidad sub-óptimos del fármaco, se observa un alto
grado de variabilidad inter-pacientes en la
biodisponibilidad de la bicalutamida administrada en forma
convencional de tabletas. Esto puede dar como resultado una eficacia
sub-óptima del tratamiento en una determinada proporción de
pacientes. Adicionalmente, la exposición sistémica máxima alcanzable
después de la dosificación de la tableta convencional es limitada,
de tal modo que para dosis de tabletas convencionales que excedan de
150 mg, existe una reducción importante en la biodisponibilidad de
la bicalutamida. Para dosis de tabletas convencionales superiores a
300 mg, no puede alcanzarse un aumento significativo adicional en la
exposición sistémica.
Sería deseable extender el potencial terapéutico
de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
por aumento de la biodisponibilidad del fármaco y/o reducción de la
variabilidad inter-pacientes en las concentraciones
en plasma del fármaco como resultado de la variabilidad reducida
inter-pacientes en la absorción del fármaco.
Dicha disponibilidad incrementada podría ser
útil por permitir una reducción en la dosis diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
requerida para alcanzar el mismo nivel de biodisponibilidad
observado con una formulación convencional.
Un posible beneficio del alcance de una
biodisponibilidad relativamente mayor podría ser la posibilidad de
extender el tratamiento a etapas más avanzadas del cáncer de
próstata que las que son tratadas actualmente con las formulaciones
convencionales. Esto podría ser útil, por ejemplo, para tratar
pacientes con cáncer de próstata metastásico, utilizando por ejemplo
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
como monoterapia (es decir, no en combinación con terapia análoga
con LHRH o castración quirúrgica).
Como otra ventaja, sería deseable también
reducir la variabilidad inter-pacientes en las
concentraciones plasmáticas de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
como resultado de la variabilidad inter-pacientes
reducida en la absorción del fármaco. Esto aumentaría la
predictibilidad del tratamiento y aumentaría la uniformidad del
tratamiento en una población de pacientes.
Sería también deseable proporcionar una
formulación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
que tenga estabilidad al almacenamiento satisfactoria.
El documento EP-0988863 trata
del asunto de aumentar la biodisponibilidad de fármacos poco
solubles en general. No se aborda específicamente el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
La solución expuesta consiste en proporcionar una formulación que
comprende un complejo insoluble en agua del fármaco y un polímero
iónico insoluble en agua. No se requiere clase específica alguna de
polímero, y el polímero puede ser catiónico o aniónico, pero debe
tener un peso molecular mayor que aproximadamente 80.000 D y una
temperatura de transición vítrea igual o mayor que aproximadamente
50ºC.
El documento EP-1027886 trata
también de la cuestión de aumentar la biodisponibilidad de fármacos
poco solubles en general. De nuevo, no se aborda específicamente el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
La solución expuesta consiste en proporcionar una formulación en
dispersión sólida que comprende un fármaco de solubilidad baja y un
polímero. El último puede ser uno de muchos polímeros posibles, con
tal que tenga una temperatura de transición vítrea de la menos 100ºC
medida a humedad relativa del 50%.
La presente invención se propone mejorar la
formulación convencional de bicalutamida
(4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
racémico) por aumento del potencial terapéutico de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
como se ha expuesto anteriormente.
La presente invención trata de proporcionar una
formulación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
que tiene estabilidad mejorada al almacenamiento.
La presente invención satisface al menos una de
estas finalidades proporcionando una formulación farmacéutica para
administración mucosal a un paciente, comprendiendo la formulación
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP. En una realización, se proporciona
una cantidad >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en forma del enantiómero R.
La invención proporciona también una dosis
farmacéutica diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
administrable por vía mucosal a un paciente para tratamiento y/o
reducción del riesgo de cáncer de próstata en el paciente, en donde
la dosis comprende 10 a 1500 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en dispersión sólida con PVP. En una realización, se proporciona una
cantidad >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la forma del enantiómero R. En una realización adicional, la
dosis comprende 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
Aspectos adicionales de la invención se refieren
al uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
(en una realización en la cual se proporciona una cantidad >50%
del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la forma del enantiómero R), en la fabricación de un medicamento
administrable por vía mucosal a un paciente,
para
para
- (a)
- aumentar la biodisponibilidad de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluiduro en el paciente; o
- (b)
- tratar y/o reducir el riesgo de cáncer de próstata en el paciente. Como se explica más adelante, la reducción del riesgo de cáncer de próstata incluye reducir el riesgo de la re-aparición del cáncer de próstata.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a
pacientes, para reducir la variabilidad
inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas
de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
En una realización, se proporciona más de 50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la forma del enantiómero R.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la fabricación de una formulación farmacéutica, para mejorar la
estabilidad al almacenamiento del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propiono-m-toluiduro
en la formulación. En una realización, se proporciona una proporción
>50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la forma del enantiómero R.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
(en una realización en la cual más de 50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R), en la fabricación de
una formulación farmacéutica administrable por vía mucosal a un
paciente, para mejorar la estabilidad al almacenamiento del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la formulación además de aumentar la biodisponibilidad de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en el paciente y/o reducir la viabilidad
inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas
de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
Como se explica con detalle más adelante, una
ventaja adicional de la presente invención para dispersiones sólidas
con cargas de fármaco relativamente altas es una mejora en la
disolución del fármaco comparada con dispersiones sólidas similares
en las cuales se proporciona una mayor proporción del fármaco en la
forma S.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1. Disolución de licatutamida (es decir,
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-
propiono-m-toluiduro racémico) a partir de diversas formulaciones sólidas en dispersión (50 mg de bicalutamida en 900 ml de medio).
propiono-m-toluiduro racémico) a partir de diversas formulaciones sólidas en dispersión (50 mg de bicalutamida en 900 ml de medio).
Clave:
- Diamantes
- - formulación convencional de bicalutamida en tabletas
- Triángulos
- - PEG4000
- Rectángulos
- - PVP
- Cruces
- - PLA:PEG [2 kDa:2 kDa]
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 2. Disolución de bicalutamida a partir de
formulaciones sólidas en dispersión (50 mg de bicalutamida en 900 ml
de medio) con o sin SDS.
Clave:
- Círculos
- - con 5% SDS
- Cuadrados
- - sin SDS
\newpage
Fig. 3. Disolución de bicalutamida y
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro ópticamente puro a partir de formulaciones de dispersión sólidas (50 mg de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en 900 ml de medio, relación fármaco: PVP 1:3).
piono-m-toluiduro ópticamente puro a partir de formulaciones de dispersión sólidas (50 mg de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en 900 ml de medio, relación fármaco: PVP 1:3).
Clave:
- Diamantes
- - bicalutamida
- Cuadrados
- - R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
- Triángulos
- - formulación convencional de bicalutamida en tabletas
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 4. Disolución de bicalutamida y
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro puro a partir de formulaciones sólidas en dispersión (50 mg de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en 900 ml de medio, relación fármaco:PVP 1:1).
piono-m-toluiduro puro a partir de formulaciones sólidas en dispersión (50 mg de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en 900 ml de medio, relación fármaco:PVP 1:1).
Clave:
- Diamantes
- - bicalutamida
- Cuadrados
- - R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
- Triángulos
- - formulación convencional de bicalutamida en tabletas
Los autores de la invención eligieron investigar
formulaciones sólidas en dispersión como un medio posible de
satisfacer al menos uno de los objetivos expuestos anteriormente. En
términos del objetivo de aumentar el potencial terapéutico de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro,
los autores de la invención trataron de aumentar el potencial
terapéutico por consecución de uno o ambos de un aumento de la
biodisponibilidad de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
y una disminución en la variabilidad
inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas
de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
La técnica anterior da a conocer una gama muy
extensa de polímeros posibles para dispersión sólida, con objeto de
aumentar la biodisponibilidad de fármacos en general. Los autores de
la invención han encontrado ahora sorprendentemente que el potencial
terapéutico de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
puede incrementarse por formulación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida específicamente con PVP. En una
realización, una proporción >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R. Como se demuestra en
la sección de ejemplos no limitantes que sigue, un aumento de este
tipo en el potencial terapéutico para
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
no se alcanza con otros polímeros.
La PVP es conocida también por diversos otros
nombres, tales como polivinilpirrolidona,
poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno],
polividona y polímero de
1-vinil-2-pirrolidinona.
La PVP está disponible en diversos grados como se muestra en la
Tabla siguiente.
| Valor K | Peso Molecular Aproximado |
| 12 | 2500 |
| 15 | 8000 |
| 17 | 10000 |
| 25 | 30000 |
| 30 | 50000 |
| 60 | 400000 |
| 90 | 1000000 |
| 120 | 3000000 |
En una realización, la presente invención
utiliza PVP que tiene un valor K menor o igual que 90. Por ejemplo,
la PVP tiene un intervalo de valores K \leq60, o \leq30, pero
\geq15, \geq17 o \geq25. En un Ejemplo, el valor K se
selecciona de 25, 17, 15 y 12.
En una realización, el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se encuentra en una dispersión sólida con al menos un polímero de
PVP. Así, se contempla que puede utilizarse una mezcla de dos o más
polímeros de PVP que difieren en valores K.
Una relación preferida de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-tolui-
duro:PVP en peso es de 1:0,25 a 1:10. Más preferiblemente, el límite inferior de este intervalo es 1:1, 1:2, 1:3 o 1:>3. Preferiblemente, el límite superior de este intervalo es 1:\leq3, 1:5 o 1:7. Relaciones particularmente preferidas son 1:5, 1:4 y 1:3. En una realización, el intervalo es 1:>3 a 1:10. En otra realización, el intervalo es 1:0,25 a 1:\leq3, y la dispersión sólida incluye un agente humectante. Una exposición adicional de agentes humectantes se da más adelante.
duro:PVP en peso es de 1:0,25 a 1:10. Más preferiblemente, el límite inferior de este intervalo es 1:1, 1:2, 1:3 o 1:>3. Preferiblemente, el límite superior de este intervalo es 1:\leq3, 1:5 o 1:7. Relaciones particularmente preferidas son 1:5, 1:4 y 1:3. En una realización, el intervalo es 1:>3 a 1:10. En otra realización, el intervalo es 1:0,25 a 1:\leq3, y la dispersión sólida incluye un agente humectante. Una exposición adicional de agentes humectantes se da más adelante.
Un aspecto de la invención proporciona una dosis
farmacéutica diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
administrable por vía mucosal a un paciente para tratamiento y/o
reducción del riesgo de cáncer de próstata en el paciente, en donde
la dosis comprende 10 a 1500 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP. En una realización, la dosis
comprende 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
Otro aspecto de la invención proporciona una
dosis farmacéutica diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
administrable por vía mucosal a un paciente para el tratamiento y/o
reducción del riesgo de cáncer de próstata en el paciente, en donde
la dosis comprende 10 a 1500 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP y más de 50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R. En una realización, la
dosis comprende 25 a 600 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
Preferiblemente la dosis comprende 1500, 1250,
1000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75, 50,
25, 15 o 10 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
En un ejemplo, la dosis comprende 150 ó 450 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
En la mayoría de los países, la dosis
convencional una sola vez al día de Casodex^{TM} es 50 mg (Casodex
50), cuando se utiliza en combinación con LHRHa para el tratamiento
del cáncer de próstata metastásico o 150 mg (Casodex 150), cuando se
utiliza como monoterapia en el tratamiento de cáncer de próstata
localmente avanzado. Con una semi-vida diaria de
aproximadamente 7 días, generalmente son necesarios entre 1 y 2
meses antes que un paciente alcance la concentración óptima de
estado estacionario del fármaco en sangre/plasma, que es por término
medio aproximadamente 10 veces mayor que la alcanzada después de la
dosis inicial. Se cree que la totalidad o prácticamente la
totalidad de la actividad de Casodex es debida a la forma del
enantiómero R de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
De acuerdo con ello, para alcanzar una dosis farmacocinética
bioequivalente a la dosis convencional de 50 mg de Casodex con una
formulación que comprende solamente la forma R puede ser necesaria
solamente una dosis de 25 mg; adicionalmente, con la
biodisponibilidad incrementada ofrecida por la nueva formulación que
comprende PVP, la dosis podría ser tan baja como 10 mg. Como se ha
indicado arriba, puede ser necesario un mes o más para alcanzar los
niveles óptimos de estado estacionario del fármaco con el
tratamiento convencional de 50 mg o 150 mg de Casodex una sola vez
al día. Con la nueva formulación de la invención, puede resultar
posible y beneficioso reducir el tiempo para alcanzar este nivel de
fármaco en estado estacionario en la sangre por administración al
paciente de una o más dosis de carga de Casodex. Dado que la
concentración de la dosis media en estado estacionario es
aproximadamente 10 veces la subsiguiente a una sola dosis, dicha
dosis de carga podría ser hasta 500 mg (10 x 50 mg) para terapia de
combinación o 1500 mg (10 x 150 mg) para monoterapia. La reducción
del tiempo necesario para alcanzar la concentración de dosis óptima
en estado estacionario puede proporcionar un beneficio clínico.
Por ejemplo, la dosis de carga requerida para
alcanzar una concentración en estado estacionario del fármaco en el
equivalente en sangre a Casodex 150 dependerá de la
biodisponibilidad relativa de la nueva formulación a dosis mayores
que 150 mg referida a la correspondiente a una dosis que es
bioequivalente (BE) a Casodex 150. Suponiendo la linealidad de las
dosis en un intervalo muy amplio, el número de dosis de carga para
un múltiplo de la dosis BE se estima que es:
- Dosis de carga 3x la dosis BE: estado estacionario alcanzado después de aproximadamente 5 dosis.
- Dosis de carga 4x la dosis BE: estado estacionario alcanzado después de aproximadamente 3 dosis.
- Dosis de carga 6x la dosis BE: estado estacionario alcanzado después de aproximadamente 2 dosis.
- Dosis de carga 10x la dosis BE: estado estacionario alcanzado después de aproximadamente 1 dosis.
Por dosis de mantenimiento se entiende una dosis
que es aproximadamente (+/- aprox. 25%) bioequivalente con Casodex
convencional (es decir Casodex 50 o Casodex 150, o dosis
comprendidas entre ambas). Por dosis de carga se entiende una dosis
que es al menos 2 veces mayor que la dosis de mantenimiento. En
ejemplos separados, la dosis de carga podría ser 3 veces, 4 veces, 5
veces, 6 veces, 8 veces, o 10 veces la dosis de mantenimiento. El
número de dosis de carga diarias requeridas para administración
antes de cambiar a la dosis de mantenimiento dependerá de la
concentración alcanzada por la o las dosis de carga. Este número
puede ser determinado fácilmente por las personas expertas en la
técnica.
A modo de Ejemplo, con Casodex 50 convencional,
un paciente podría recibir una sola dosis de carga del nuevo fármaco
formulado de acuerdo con la presente invención que, suponiendo
linealidad de dosis, es bioequivalente a aproximadamente 500 mg ó
600 mg de Casodex convencional, seguida por dosis diarias sucesivas
de Casodex 50, o una dosis BE de la nueva formulación que comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP. En otro ejemplo, el paciente
podría recibir dos dosis de carga diarias sucesivas del nuevo
fármaco formulado de acuerdo con la presente invención, lo que es
bioequivalente a una dosis de 300 mg de Casodex convencional,
seguida por dosis diarias sucesivas de Casodex 50 convencional, o
una dosis BE de la nueva formulación que comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP.
En la formulación o dosis pueden incluirse
excipientes adicionales. Por ejemplo, la formulación o dosis puede
comprender una o más cargas, aglomerantes, desintegrantes y/o
lubricantes.
Cargas adecuadas incluyen, por ejemplo, lactosa,
azúcar, almidones, almidones modificados, manitol, sorbitol, sales
inorgánicas, derivados de celulosa (v.g. celulosa microcristalina,
celulosa), sulfato de calcio, xilitol, y lactitol.
Aglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo,
lactosa, almidones, almidones modificados, azúcares, goma arábiga,
goma tragacanto, goma guar, pectina, aglomerantes de cera, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxi-etil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa, copolividona, gelatina y
alginato de sodio.
Desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo,
croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
almidón-glicolato de sodio, almidón de maíz,
celulosa microcristalina,
hidroxipropil-metilcelulosa e
hidroxipropil-celulosa. Lubricantes adecuados
incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido
palmítico, estearato de calcio, talco, cera carnauba, aceites
vegetales hidrogenados, aceite mineral,
polietilen-glicoles y
estearil-fumarato de sodio.
Excipientes convencionales adicionales que puede
añadirse incluyen conservantes, estabilizadores,
anti-oxidantes, acondicionadores de flujo de sílice,
antiadherentes o deslizantes.
Otras cargas, aglomerantes, desintegrantes,
lubricantes y excipientes adicionales adecuados que pueden
utilizarse se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients,
3ª edición; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª
edición, 1956; Pharmaceutical Dosage Forms, 1998; Modern
Pharmaceutics, 3ª edición, 1995; Remington's Pharmaceutical
Sciences, 20ª edición, 2000.
Preferiblemente, el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
estará presente en una cantidad de 1 a 80%, y preferiblemente de 1 a
50% (más preferiblemente 2 a 20% o 2 a 15%) en peso de la dispersión
sólida.
Preferiblemente, estarán presentes una o más
cargas en una cantidad de 1 a 70% en peso de la formulación o
dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
aglomerantes en una cantidad de 2 a 40% en peso de la formulación o
dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
desintegrantes en una cantidad de 1 a 10%, y especialmente 4 a 6% en
peso de la formulación o dosis.
Se apreciará que un excipiente particular puede
actuar a la vez como aglomerante y como carga, o como aglomerante,
carga y desintegrante. Típicamente, la cantidad combinada de carga,
aglomerante y desintegrante comprende, por ejemplo, 1 a 90% en peso
de la formulación o dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
lubricantes en una cantidad de 0,5 a 3%, y especialmente 1 a 2% en
peso de la formulación o dosis.
Preferiblemente, estarán presentes uno o más
agentes humectantes en la dispersión sólida en una cantidad de 0,1 a
5% (v.g. 1 a 2%) en peso de la dispersión sólida. La presencia de un
agente humectante proporciona una mejora adicional del aumento en el
potencial terapéutico alcanzado con la presente invención. Ejemplos
de agentes humectantes adecuados incluyen
dodecil-sulfato de sodio
(lauril-sulfato de sodio); docusato de sodio;
ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán,
v.g. los polisorbatos 20, 40, 60 y 80; derivados de
polioxietileno-aceite de ricino, v.g. Cremophor
RH40^{TM}; y poloxámeros.
Métodos para preparación de dispersiones sólidas
se conocen en la técnica y comprenden típicamente los pasos de
disolver el fármaco y el polímero en un disolvente común y evaporar
el disolvente. El disolvente puede seleccionarse rutinariamente de
acuerdo con el polímero utilizado. Ejemplos de disolventes son:
acetona, acetona/diclorometano, metanol/diclorometano, acetona/agua,
acetona/etanol, diclorometano/etanol o etanol/agua. Métodos para
evaporación del disolvente incluyen evaporación rotativa, secado
por pulverización, liofilización y evaporación en película fina.
Pueden utilizarse otras técnicas tales como extrusión en fusión,
precipitación controlada con disolvente, precipitación controlada
por pH y tecnología de fluidos supercríticos.
Cuando se hace referencia a una dispersión
sólida, no se excluye la posibilidad de que una proporción del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
pueda estar disuelta en la PVP, dependiendo la proporción exacta, en
su caso, del polímero particular de PVP seleccionado.
En las formulaciones de la invención, al menos
algo del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
puede estar presente en forma amorfa en la dispersión sólida con la
PVP. La provisión del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en forma amorfa es adicionalmente ventajosa, dado que la misma
aumenta aún más la solubilidad y tasa de disolución del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro,
mejorando con ello el aumento en el potencial terapéutico alcanzado
con la presente invención. Sí el fármaco está presente o no en
forma amorfa puede ser determinado por análisis térmico convencional
o difracción de rayos X. En una realización, al menos 25% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la formulación está presente en forma amorfa. Más
preferiblemente, esta cantidad es al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 75%,
90%, 95% o 99%. La realización más preferida es aquélla en la cual
100% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en la formulación se encuentra en forma amorfa.
Las formulaciones y dosis son administrables por
vía mucosal, es decir que pueden administrarse a las membranas
mucosales para absorción a través de las membranas. A este fin,
rutas de administración adecuadas incluyen la administración por
inhalación, así como la administración oral, intranasal y rectal. Se
prefiere particularmente la administración oral. Una tableta u otra
forma de la formulación podría ser seleccionada por el destinatario
experto de acuerdo con la ruta de administración.
El
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
es útil para proporcionar un efecto
anti-androgénico, en el sentido de que este
compuesto bloquea la actividad andrógena en un paciente. El efecto
anti-androgénico es útil para el tratamiento del
cáncer, por ejemplo el cáncer de próstata. Ejemplos particulares son
cáncer de próstata avanzado y cáncer de próstata precoz. El efecto
anti-androgénico puede ser útil para profilaxis, a
fin de reducir el riesgo de la aparición de cáncer de próstata en
pacientes o la re-aparición (v.g., después de
prostatectomía o terapia de radiación orientada a la curación del
paciente). Esto podría ser especialmente útil en hombres
genéticamente pre-dispuestos a cáncer de próstata.
Métodos convencionales están disponibles para clasificar los
pacientes de acuerdo con su riesgo de contraer cáncer de próstata,
por ejemplo por evaluación de la historia familiar y medidas a lo
largo del tiempo de proteínas particulares de la sangre tales como
el antígeno prostático específico (PSA). Otros usos para el efecto
anti-androgénico son el tratamiento de una
enfermedad no maligna de la glándula prostática (v.g., hiperplasia o
hipertrofia prostática benigna) y acné.
El paciente puede ser un varón humano, v.g. un
adulto, pero se contempla también el tratamiento de otros
mamíferos.
En una realización de la formulación o dosis,
\geq50%, \geq60%, \geq65%, \geq70%, \geq80%, \geq85%,
\geq90%, \geq95%, \geq98% o \geq99% o aproximadamente del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporcionan en la forma del enantiómero R. En una realización
preferida, 100% o sustancialmente 100% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R. Por "sustancialmente
100%" se da a entender que el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona como el enantiómero R puro, o existen trazas (<1%)
del enantiómero S presentes. Como se demuestra más adelante en la
sección experimental, el predominio del enantiómero R en la presente
invención proporciona una formulación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
con estabilidad al almacenamiento satisfactoria y un potencial
terapéutico incrementado.
Los ejemplos siguientes no están de acuerdo con
la presente invención, pero se incluyen para proporcionar un
contexto adecuado para la interpretación de los ejemplos de acuerdo
con la presente invención (véase sección B).
Los autores de la invención prepararon una
formulación de una dispersión sólida de bicalutamida
(4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
racémico) con un polímero de PVP representativo (en este caso PVP
K-25) y compararon ésta contra dispersiones sólidas
que utilizaban varios polímeros diferentes con bicalutamida. Se
incluyó también para comparación una formulación convencional de
bicalutamida en tabletas. Las formulaciones se evaluaron respecto a
una mejora en el potencial terapéutico utilizando un ensayo de
disolución in vitro.
Cada formulación tenía una relación en peso de
bicalutamida:polímero de 1:5. Se utilizaron los polímeros siguientes
para producir las dispersiones sólidas: -
polietilen-glicol (PEG) 4000, PLA:PEG [2 kDa, 2kDa]
(un copolímero di-bloque de
poli(lactida):polietilen-glicol) y PVP
K-25.
Se prepararon como sigue dispersiones sólidas
que tenían una relación 1:5 en peso de bicalutamida:polímero.
Se pesaron 0,5 g de bicalutamida y 2,5 g de
polímero directamente en un matraz de 250 ml con fondo redondo y se
disolvieron en 80 ml de acetona:diclorometano (3:1). Se eliminó el
disolvente en un evaporador rotativo o mediante secado por
pulverización. La formulación se puso en una estufa de vacío y se
secó a un vacío elevado a 40ºC durante 24 horas.
Se recuperó la formulación del matraz y se molió
en seco utilizando un molino Fritsch. La formulación se secó luego
durante 24 horas más a alto vacío a 40ºC.
A fin de producir formulaciones que tenían
relaciones distintas de 1:5, los pesos y volúmenes en el proceso
deberían ajustarse de modo que los mismos se prorrateen a los
descritos anteriormente.
Las formulaciones se pesaron en cápsulas de
gelatina dura (equivalentes a 50 mg de fármaco) y se disolvieron en
900 ml de medio [solución en dodecil-sulfato de
sodio al 0,25%] durante 1 hora a 37ºC (velocidad de paleta 75 rpm).
Se retiraron luego muestras de 5 ml con una jeringuilla de plástico
al cabo de 5, 10, 20, 30, 45 y 60 minutos. Cada muestra se
centrifugó (14.000 rpm) a la temperatura ambiente durante 15 minutos
y se analizó luego por HPLC utilizando las condiciones
siguientes:
| Eluyente: | 58% ACN/42% agua/0,2% ácido fórmico |
| Columna: | 15 cm Luna 5 \mum, 3 mm d.i. (con guarda) |
| Longitud de onda de detección: | 270 nm |
| Caudal: | 1 ml/min |
| Temperatura: | ambiente |
| Inyección: | 10 \mul |
| Tiempo de retención: | aproximadamente 2 minutos |
La Figura 1 muestra los resultados de ensayos de
disolución in vitro realizados sobre las diversas
dispersiones sólidas. Como muestra la Fig. 1, se alcanzó 100% de
bicalutamida en solución con la dispersión sólida de PVP y se
mantuvo la sobresaturación a lo largo del ensayo de 60 minutos (es
decir, no se observó precipitación alguna del fármaco). Se compara
esto contra los resultados para la dispersión sólida PLA:PEG, que no
exhibía mejora alguna sobre la formulación convencional de tabletas.
La dispersión sólida de PEG 4000 era también muy inferior a la
formulación de PVP, alcanzando la primera sólo aproximadamente 50%
de bicalutamida en solución para una relación
1:5.
1:5.
Se prepararon dispersiones sólidas utilizando un
método de secado por pulverización para eliminación del disolvente
con y sin 5% de dodecil-sulfato de sodio (SDS) como
agente humectante. Las dispersiones sólidas tenían una relación 1:3
en peso de bicalutamida:polímero.
Se añadieron 3,0 g de fármaco (bicalutamida) y
9,0 g de polímero PVP K-25 a 400 ml de la mezcla de
disolventes, acetona/diclorometano (3:1). Se alcanzó disolución
completa con agitación. La solución se suministró al secador de
pulverización y se eliminó el disolvente. El producto era un polvo
blanco que fluía libremente.
\newpage
Se añadieron 0,6 g de SDS a 400 ml de la mezcla
de disolventes, acetona/diclorometano (3:1). Se alcanzó una
disolución completa con agitación y calentamiento. La solución se
enfrió antes de la adición de 3,0 g de fármaco (bicalutamida) y 9,0
g de polímero PVP K-25; se alcanzó disolución
completa con agitación. La solución se suministró al secador de
pulverización y se eliminó el disolvente. El producto era un polvo
blanco que fluía libremente.
En ensayo se realizó siguiendo el protocolo
anterior. La Figura 2 muestra una comparación del % acumulado de
bicalutamida en liberada frente al tiempo para las dos
formulaciones. Como muestra la Fig. 1, para las dispersiones sólidas
que tenían una relación 1:3 en peso de bicalutamida:polímero, la
formulación que incluía SDS exhibía una liberación incrementada de
bicalutamida comparada con la formulación que no incluía SDS.
Se preparó una dispersión sólida que tenía una
relación 1:3 en peso de
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
(100% del enantiómero R): polímero PVP K-25. La
producción se realizó por un método de secado por pulverización para
la eliminación del disolvente con 5% de
dodecil-sulfato de sodio (SDS) como agente
humectante. Se preparó también una segunda dispersión sólida por un
método de secado de pulverización con 5% de SDS, pero esta
dispersión sólida tenía una relación en peso 1:3 de bicalutamida (es
decir
R-4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
racémico): polímero de PVP K-25.
El ensayo se realizó siguiendo el protocolo
anterior. La Figura 3 muestra una comparación de % acumulado de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
liberado frente al tiempo para las dos formulaciones y para una
formulación convencional de tabletas con 50 mg de bicalutamida. Como
muestra la Fig. 3, la dispersión sólida de acuerdo con la invención,
que tenía 100% del enantiómero R, exhibía una liberación de fármaco
mejorada comparada con la formulación convencional. La mejora era
similar a la alcanzada por la dispersión sólida de bicalutamida.
Se siguió el protocolo empleado en la parte (i),
con la excepción de que la relación fármaco:PVP para las
formulaciones se cambió a 1:1.
El ensayo se realizó siguiendo el protocolo
anterior. La Figura 4 muestra una comparación del % acumulado de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
liberado frente al tiempo para las dos formulaciones con una
relación 1:1. De nuevo, ambas formulaciones de dispersión sólida
exhibían una liberación de fármaco mejorada comparadas con la
formulación convencional. Obsérvese, sin embargo, que para la
relación 1:1 la formulación de acuerdo con la presente invención
exhibía un perfil de liberación que estaba mejorado cuando se
compraba con la dispersión sólida de bicalutamida. De hecho, la
formulación de acuerdo con la invención alcanzaba el 100% de fármaco
en solución y se mantenía la sobresaturación a lo largo del ensayo
de 60 minutos (es decir, no se observó precipitación alguna de
fármaco).
Así pues, la provisión del fármaco
(4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro)
en la forma del enantiómero R de acuerdo con la invención,
particularmente en el caso en que 100% del fármaco se encuentra en
la forma R, proporciona una ventaja adicional de disolución del
fármaco. La provisión del enantiómero R da generalmente un mayor
porcentaje de disolución del fármaco (v.g. determinado como % de
fármaco disuelto después de 60 minutos en el ensayo de disolución
in vitro arriba descrito) que otra dispersión sólida que es
idéntica excepto por la provisión de una proporción
significativamente mayor del fármaco en la forma S (pero en la cual
la proporción total de fármaco:PVP se mantiene igual). La ventaja es
muy evidente cuando se aumenta la proporción total de fármaco:PVP en
la formulación (v.g. para proporciones de 1:0,25 a 1:<3). Así
pues, para una relación fármaco:PVP de 1:1, se encuentra un mayor
porcentaje de disolución del fármaco después de 60 minutos en el
ensayo de disolución in vitro con una dispersión sólida que
comprende 100% del enantiómero R en comparación con una dispersión
sólida que contiene el racemato. Se espera que la ventaja se
alcance también con otras formulaciones de la invención en las
cuales se proporciona más de 50% del fármaco en la forma R.
Se prepararon formulaciones en dispersión sólida
como en la parte B(i) anterior (es decir, que tenían una
relación de fármaco:PVP de 1:3).
La estabilidad al almacenamiento de las
formulaciones se evaluó utilizando difracción de rayos X (XRD) como
sigue. Las formulaciones se pusieron en viales de vidrio de color
ambarino herméticamente cerrados y se guardaron en las condiciones
siguientes: 4ºC, 25ºC/60% RH, 50ºC y 40ºC/75%RH (RH, humedad
relativa) durante 3 meses. Después de tres meses, se retiraron las
muestras y se analizaron por XRD (difracción de rayos X) para
determinar la presencia o ausencia de cristalinidad. Los resultados
se presentan en la tabla siguiente.
| Fármaco:Polímero | Almacenamiento | Tres meses |
| relación | condición | XRD |
| 1:3 | Inicial | X |
| (fármaco R/S) | 4º | \ding{51} |
| 25º/60%RH | \ding{51} | |
| 50ºC | \ding{51} | |
| 40ºC/75%RH | \ding{51} | |
| 1:3 | Inicial | X |
| (fármaco R) | 4ºC | X |
| 25ºC/60% RH | X | |
| 50ºC | X | |
| 40ºC/75%RH | X | |
| X = ausencia de cristalinidad | ||
| \ding{51} = cristalinidad |
Como muestran los resultados, no se detectó
cristalinidad alguna después de 3 meses cuando la formulación de
acuerdo con la invención se guardó en cualquiera de las condiciones,
lo que indicaba la excelente estabilidad de la formulación. En
cambio, con la formulación de bicalutamida (R/S), la formulación era
menos estable en todas las condiciones experimentales, como se
indicaba por la presencia de cristalinidad. La presencia de
cristalinidad en la muestra R/S correspondía a una reducción en la
eficiencia de disolución de la formulación cuando se ensayó después
de 3 meses de almacenamiento en todas las condiciones.
Claims (33)
1. Una formulación farmacéutica para
administración mucosal a un paciente, comprendiendo la formulación
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la cual una proporción >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
3. Una dosis farmacéutica diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
administrable por vía mucosal a un paciente para el tratamiento y/o
la reducción del riesgo de cáncer de próstata en el paciente, en la
cual la dosis comprende 10 a 1500 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP.
4. Una dosis farmacéutica diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual una proporción
>50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
5. La formulación de la reivindicación 1 ó 2 o
la dosis de la reivindicación 3 ó 4, en la cual la relación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro:PVP
en peso es de 1:0,25 a 1:10.
6. La formulación o dosis de la reivindicación
5, en la cual la relación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro:PVP
en peso es 1:>3 a 1:10.
7. La formulación o dosis de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la cual la dispersión sólida incluye
un agente humectante.
8. La formulación o dosis de la reivindicación
5, en la cual la relación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro:PVP
en peso es 1:0,25 a 1:\leq3, y la dispersión sólida incluye un
agente humectante.
9. La formulación o dosis de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la cual aproximadamente \geq50%,
\geq60%, \geq65%, \geq70%, \geq80%, \geq85%, \geq90%,
\geq95%, \geq98% o \geq99% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
10. La formulación o dosis de la reivindicación
9, en la cual sustancialmente el 100% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
11. La formulación o dosis de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la cual la PVP tiene un valor K
\leq90.
12. La formulación o dosis de la reivindicación
11, en la cual el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se encuentra en dispersión sólida con PVP K-25.
13. Una dispersión sólida de PVP con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro para uso como medicamento.
piono-m-toluiduro para uso como medicamento.
14. Una dispersión sólida de acuerdo con la
reivindicación 13, en la cual una proporción >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
15. La dispersión sólida de la reivindicación 13
o de la reivindicación 14, en la cual la dispersión sólida incluye
un agente humectante.
16. Uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a un paciente, para aumentar la biodisponibilidad de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en el paciente.
piono-m-toluiduro en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a un paciente, para aumentar la biodisponibilidad de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en el paciente.
17. Uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a pacientes, para reducir la variabilidad inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
piono-m-toluiduro en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a pacientes, para reducir la variabilidad inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
18. Uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro en la fabricación de una formulación farmacéutica administrable por vía mucosal a un paciente, para aumentar la biodisponibilidad de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en el paciente y/o reducir la variabilidad inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
piono-m-toluiduro en la fabricación de una formulación farmacéutica administrable por vía mucosal a un paciente, para aumentar la biodisponibilidad de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en el paciente y/o reducir la variabilidad inter-pacientes en las concentraciones plasmáticas de 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
19. Uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a un paciente, para el tratamiento y/o reducción del riesgo de cáncer de próstata en el paciente.
piono-m-toluiduro en la fabricación de un medicamento administrable por vía mucosal a un paciente, para el tratamiento y/o reducción del riesgo de cáncer de próstata en el paciente.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 16-19, en el cual una proporción
>50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
21. Uso de PVP en dispersión sólida con
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpro-
piono-m-toluiduro, en el cual una proporción >50% del 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro se proporciona en la forma del enantiómero R, en la fabricación de una formulación farmacéutica, para mejorar la estabilidad al almacenamiento del 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en la formulación.
piono-m-toluiduro, en el cual una proporción >50% del 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro se proporciona en la forma del enantiómero R, en la fabricación de una formulación farmacéutica, para mejorar la estabilidad al almacenamiento del 4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro en la formulación.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el cual el medicamento se proporciona como una dosis diaria de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
y comprende 10 a 1500 mg de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22,
en el cual una proporción >50% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
24. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 23, en el cual la relación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro:PVP
en peso es de 1:0,25 a 1:10.
25.- El uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en el cual la relación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro:PVP
en peso es 1:>3 a 1:10.
26. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, en el cual la dispersión sólida incluye un
agente humectante.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en el cual la relación de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro:PVP
en peso es 1:0,25 a 1:\leq3, y la dispersión sólida incluye un
agente humectante.
28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 27, en el cual aproximadamente \geq50%,
\geq60%, \geq65%, \geq70%, \geq80%, \geq85%, \geq90%,
\geq95%, \geq98% o \geq99% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
en el cual sustancialmente el 100% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se proporciona en la forma del enantiómero R.
30. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 29, en el cual la PVP tiene un valor K
\leq90.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30,
en el cual el
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
se encuentra en dispersión sólida con PVP K-25.
32. Un método para mejorar la estabilidad al
almacenamiento del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una formulación que comprende
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en una dispersión sólida con PVP, que comprende el uso de
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
en el cual una proporción >50% del mismo se proporciona en la
forma del enantiómero R.
33. La formulación, dosis, dispersión sólida, el
uso o el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en donde al menos 20% del
4'-ciano-\alpha',\alpha',\alpha'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro
está presente en forma amorfa.
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