ES2351947T3 - Formulaciones orales de liberacion controlada de un inhibidor de la enzima convertidora de interleucina-1-beta. - Google Patents

Formulaciones orales de liberacion controlada de un inhibidor de la enzima convertidora de interleucina-1-beta. Download PDF

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Wu Lin
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Abstract

Un procedimiento de formulación del compuesto de Fórmula (I), **(Ver fórmula)**que comprende: granular el compuesto de Fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico; en el que (a) la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico es tal que el disolvente no provoca la degradación de más del 5% del compuesto de Fórmula (I) 10 durante 24 horas a, o por debajo, de la temperatura ambiente, (b) el material granulado en húmedo tiene un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, y (c) el material granulado en húmedo tiene una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto de Fórmula (I), que se muestra a continuación:
imagen1
es un inhibidor oral de citocinas de la enzima convertidora de interleucina-1 beta, el cual está dirigido a controlar los síntomas y la progresión de las enfermedades inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y la psoriasis. El compuesto de Fórmula (I) se hidroliza in vivo al compuesto de Fórmula (IA), que se muestra a continuación:
imagen1
10 Los estudios de absorción regional del compuesto de Formula (I) indican la absorción colónica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En general, la invención se refiere a una formulación de liberación controlada de un inhibidor oral de citocinas de la enzima convertidora de interleucina-1 beta. 15 En un aspecto, la invención incluye la formulación de liberación controlada y procedimientos para producir la misma. En algunas realizaciones, el procedimiento de formulación del compuesto de Fórmula (I),
imagen1
incluye la granulación del compuesto de Fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico; en la que
(a)
la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico es tal que el disolvente no provoca la degradación de más del 5% (por ejemplo, el 2%) del compuesto de Fórmula (I) durante 24 horas a, o por debajo, de la temperatura ambiente,
(b)
el material granulado en húmedo tiene un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2; y
(c)
el material granulado en húmedo tiene una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3. Las realizaciones de estos aspectos pueden incluir una o más de las siguientes
características. La densidad del material granulado en húmedo puede estar entre aproximadamente 0,50 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3. El disolvente orgánico puede ser alcohol isopropílico. El compuesto de Fórmula (I) puede granularse en húmedo con el disolvente orgánico y un primer agente aglutinante, donde el primer agente aglutinante puede disolverse fácilmente tanto en el disolvente orgánico usado en la granulación en húmedo como en agua. El primer agente aglutinante puede incluir hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, entre aproximadamente el 5% p/p y aproximadamente el 10% p/p o aproximadamente el 5%) o polivinilpirrolidona (por ejemplo, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 20%). La mezcla de granulación puede contener al menos el 40% (p/p) del compuesto de Fórmula I. La mezcla de granulación se puede formular con un segundo agente aglutinante, tal como polimetacrilato o etilcelulosa, un agente poroso, tal como lactosa o manitol, un deslizante, tal como talco, y un lubricante, tal como estearil fumarato de sodio. La mezcla de granulación se puede formular con, entre aproximadamente el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo agente aglutinante; entre el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 4% (p/p) del deslizante; y entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p) del lubricante. La mezcla de granulación se puede formular con entre el 5% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo aglutinante; entre aproximadamente el 10% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente del 2% (p/p) del deslizante; y entre aproximadamente el 0,5% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p) del lubricante. La mezcla granulada o la mezcla de granulación formulada pueden comprimirse para formarse en gránulos. La mezcla granulada o la mezcla de granulación formulada pueden comprimirse hasta un nivel de dureza de entre aproximadamente 5 kP y aproximadamente 16,0 kP.
En algunos aspectos, la formulación puede liberar el compuesto de Fórmula (I) durante aproximadamente 8 horas (por ejemplo, ± 2 horas) en un ensayo de disolución tal como el descrito en el Ejemplo 1. Por ejemplo, la formulación puede liberar entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 90% del compuesto de Fórmula (I), después de aproximadamente 8 horas en un ensayo de disolución. La formulación puede liberar menos de aproximadamente el 40%, por ejemplo, entre el 5% y el 40% del compuesto de Fórmula (I) dentro de los primeros 100 minutos en un ensayo de disolución intrínseca. La formulación puede liberar menos de aproximadamente el 65%, por ejemplo, entre el 20% y el 60%, del compuesto de Fórmula (I) dentro de los primeros 300 minutos en un ensayo de disolución. La formulación puede liberar entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 80% del compuesto de Fórmula (I) dentro de los primeros 600 minutos en un ensayo de disolución.
Las formulaciones específicas pueden incluir aproximadamente 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula I, aproximadamente 1,6% (p/p) de HPC EXF, aproximadamente 10% (p/p) de Aqualon T10, aproximadamente 16,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente 1,4% (p/p) de talco y aproximadamente 0.7% (p/p) de SSF. La mezcla de granulación formulada puede incluir aproximadamente 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula I, aproximadamente 1,6% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente 15% (p/p) de Eudragit RL PO, aproximadamente 11,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente 1,4% (p/p) de talco, y aproximadamente 0,7% (p/p) de SSF. Otra formulación puede incluir aproximadamente 94,8% (p/p) del compuesto de Fórmula I, aproximadamente 2,2% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente 1,9% (p/p) de talco, y aproximadamente 1,1% (p/p) de SSF. Aún otra formulación puede incluir aproximadamente 95% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente 5% (p/p) de HPC EXF. Sin embargo, otra formulación puede incluir aproximadamente 97% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente 3% (p/p) de HPC JXF.
Ventajosamente, el compuesto de Fórmula (I), cuando se granula en húmedo, proporciona un incremento en la densidad, creando propiedades de flujo mejoradas.
Según se utiliza en el presente documento, el compuesto de Fórmula (I) incluye la forma libre de este compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según se utiliza en el presente documento, el término "disolvente orgánico" incluye cualquier disolvente excepto el agua. Ejemplos de un disolvente orgánico incluyen, sin limitación, alcohol isopropílico, hexano y acetona.
Según se utiliza en el presente documento, el término "% (p/p)" se refiere al porcentaje en peso.
Según se utiliza en el presente documento, el término "agente aglutinante" (o
indistintamente "polímero de retardo" o "polímero de matriz") se refiere a los agentes que se pueden usar como un vehículo para la administración del compuesto de Fórmula (I) de una manera controlada. Los agentes apropiados pueden ser solubles o insolubles en agua. Los ejemplos de agentes apropiados incluyen, sin limitación, Etilcelulosa Aqualon T10 (Hércules), hidroxipropilcelulosa Klucel (HPC), EXF (Hércules), HPC Klucel, JXF (Hércules), HPC Klucel, MXF (Hércules), HPC Klucel, EXF (Hércules), Eudragit RL PO, polimetacrilato (Degussa) y Avicel PHL 113, celulosa microcristalina (FMC).
Según se utiliza en el presente documento, el término "liberación controlada" o "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un fármaco o un profármaco de su vehículo a una velocidad o de una forma que es diferente de la velocidad natural o del vehículo, usualmente más lenta, y generalmente se prefiere más lineal o casi lineal. Cuando se libera se prolonga durante un período de tiempo largo (por ejemplo, 10 horas) en una forma lineal (es decir, a una velocidad que es casi la misma durante todo el procedimiento de liberación completa), también llamada "liberación sostenida".
A menos que se defina otra cosa, todos los términos del presente documento deberían tener los mismos significados que los conocidos en la técnica. Todas las publicaciones citadas en este documento se han incorporado en su totalidad por referencia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 ilustra los perfiles de disolución intrínseca de tres formulaciones en comprimidos de la invención.
La Figura 2 muestra los perfiles de disolución intrínseca de tres formulaciones en pellas de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En general, las formulaciones de liberación controlada de la presente invención incluyen el compuesto de Fórmula (I) en forma de granulado en húmedo. Los gránulos del compuesto de Fórmula (I) se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Pharmaceutics: the Science of Dosage Form Design, editado por Michael E. Aulton. Churchill Livingstone (Edinburgh; Nueva York), 2002; y Cyclodextrins in Pharmacy, Karl-Heinz Frömming y József Szejtli, Kluwer Academic Publishers (Dordrecht, Boston), 1994.
En algunas realizaciones, los gránulos del compuesto de Fórmula (I) se preparan mediante granulación en húmedo con un disolvente no acuoso, tal como un disolvente orgánico. Generalmente, cualquier disolvente orgánico se puede utilizar para la granulación en húmedo del compuesto de Fórmula (I), siempre que el valor de disolución intrínseca resultante de un comprimido preparado con el material granulado en húmedo sea menor que el valor de disolución intrínseca de un comprimido similar formado con la forma pura del compuesto de Fórmula I, por ejemplo, el valor de disolución intrínseca sea menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, por ejemplo, aproximadamente de 0,095 mg/min/cm2. El valor de disolución intrínseca se puede medir en agua a 37 oC, de acuerdo a las directrices de la Farmacopea de los Estado Unidos (USP), por ejemplo, según lo proporcionado en http://www.usp.org/.
En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 50% del compuesto de Fórmula (I) se libera de los gránulos descritos anteriormente dentro las primeras 10 horas, en un ensayo de disolución in vitro, según se determinó por un procedimiento conocido en la técnica. Un ejemplo de procedimiento aplicable es un protocolo de la USP para formulaciones de liberación retardada en Apparatus 2 (véase, por ejemplo, http://www.usp.org.). Un procedimiento alternativo incluye usar el procedimiento de la paleta a 50 rpm durante hasta 10 horas. En aún otro procedimiento, los valores de disolución in vitro se pueden determinar mediante el uso de HPLC para evaluar las cantidades disueltas del compuesto de Fórmula (I) y sus metabolitos. La cantidad de los compuestos liberados se puede determinar, por ejemplo, mediante la comparación del área total de picos con la de un control externo. Los ejemplos de las columnas que se pueden utilizar en este procedimiento incluyen una columna Waters Symmetry C-18, 50 x 4,6 mm, 3,5 µm (PN# WAT200625) con fase móvil compuesta por agua, metanol, acetonitrilo y tampón fosfato pH 5,0, en condiciones de elución en gradiente. La detección se puede realizar mediante la absorbancia de luz ultravioleta (UV) a 280 nm. Las muestras resultantes de cualquiera de los procedimientos se pueden analizar por HPLC. También se pueden utilizar otros procedimientos conocidos en la técnica para obtener el perfil de liberación de los gránulos del compuesto de Fórmula (I), o de cada formulación que contenga el compuesto de Fórmula I. Véase, por ejemplo, Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, 2ª Edición, J. R. Robinson y V.H.L. Lee, Marcel Dekker (Nueva York), 1987. Por ejemplo, una muestra de la formulación se puede colocar en un medio acuoso y la concentración del compuesto de Fórmula (I) en el medio se puede determinar, por ejemplo, midiendo la actividad de la enzima convertidora de la interleucina-1 beta, una enzima diana del compuesto de Fórmula I.
En otras realizaciones, se puede utilizar cualquier disolvente orgánico para el granulado en húmedo del compuesto de Fórmula (I) siempre que (a) la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico sea tal que el disolvente no provoque la degradación de más de 5% del compuesto de Fórmula (I) en 24 horas a temperatura ambiente o por debajo de ésta, (b) el material granulado en húmedo tenga un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2 y (c) el material granulado en húmedo tenga una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 0,65 g/cm3. El incremento en la densidad del material granulado con respecto al material no granulado da como resultado características de flujo mejorado que facilitan una manipulación más fácil durante los procedimientos de fabricación, tales como la formulación. Las densidades aparente y granular se pueden medir con una probeta graduada. Los valores de densidad aparente (pb) y real (pt) se pueden utilizar para calcular el índice de compresibilidad (% de Compresibilidad), que es indicativo de las propiedades de flujo del material. El % de Compresibilidad se puede calcular mediante la siguiente fórmula: % de Compresibilidad = [(pt -pb) / pt-] x 100%. Véase, por ejemplo, The theory and practice of industrial pharmacology, por L. Lachman, H. Lieberman, y J. Kanig, en Varghese Publishing House, 3rd Indian Edition (Hind Rajasthan Bldng, Dadar Bombay 400 014), 1987, p. 184. Además, la fluidez del material se puede determinar por el análisis de Flodex. El aparato de endayo Flodex es ideal para determinar la fluidez intrínseca de los polvos (que se recomienda para el control de calidad de los polvos). El instrumento Flodex incluye un conjunto completo de discos de índice de flujo, con aberturas de diferentes diámetros. A un polvo ensayado se le permite fluir a través de la abertura. La capacidad del polvo para fluir a través de la abertura, es indicativa de las propiedades de flujo del polvo ensayado. Véase, por ejemplo, Composite Method to Quantify Powder Flow as a Screening Method in Early Tablet or Capsule Formulation Development, por Michael K. Taylor, Jeri Ginsburg, Anthony Hickey, y Ferdous Gheyas, en AAPS PharmSciTech, 2000, 1 (3): artículo 18.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se granula en húmedo con alcohol isopropílico (IPA).
En las estrategias convencionales de granulación en húmedo, la mayoría de los excipientes de los comprimidos, tales como rellenos, aglutinantes y polímeros de liberación retardada, normalmente se mezclan con el material del fármaco antes de la granulación. A diferencia de los procedimientos convencionales, el material del compuesto de Fórmula (I) se granula en húmedo antes de mezclarse completamente con todos los excipientes de la formulación, para superar la baja densidad y la escasa fluidez del material no granulado, mediante la producción de gránulos con una densidad y fluidez significativamente mejoradas. Los gránulos resultantes son más fáciles de mezclar con diferentes polímeros de matriz y otros excipientes para producir las formulaciones de liberación controlada.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se granula en húmedo con un disolvente orgánico, tal como el IPA, y los gránulos resultantes se mezclan con los excipientes y los otros componentes de la formulación de liberación controlada. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) y el primer agente aglutinante están granulados en húmedo. Aún, en algunas otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se puede granular con el disolvente, sin ningún agente aglutinante.
El primer agente aglutinante puede ser cualquier agente que se disuelva tanto en el disolvente orgánico utilizado en la granulación en húmedo como en agua. Los ejemplos del primer agente aglutinante incluyen, sin limitación, hidroxipropil celulosa (HPC) y polivinilpirrolidona (PVP).
La cantidad del primer agente aglutinante usado en la granulación en húmedo puede ser cualquier cantidad que proporcione gránulos resultantes que tengan un tamaño que oscile entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 500 µm, que contengan más de aproximadamente el 90% del compuesto de Fórmula I, y una densidad entre 0,35 y aproximadamente de 0,70 g/cm3. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se granula en húmedo con HPC Klucel EXF o PVP (10% en una solución de IPA). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se granula en húmedo con entre aproximadamente el 0,5% p/p y aproximadamente el 10% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 5% p/p, de HPC Klucel EXF o con entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 20%, por ejemplo, aproximadamente el 10%, PVP en el disolvente IPA.
Antes de la granulación, el material a granel del compuesto de Fórmula (I) se puede tamizar, por ejemplo, utilizando un tamiz de 500 µm.
En algunas realizaciones, los gránulos del compuesto de Fórmula (I) se pueden mezclar con un agente aglutinante y, opcionalmente, con otros excipientes farmacéuticos conocidos (por ejemplo, otros agentes aglutinantes, un agente poroso, y una carga) para obtener una formulación farmacéutica. Cuando se administra en un medio acuoso, tal formulación farmacéutica es generalmente capaz de liberar el compuesto de Fórmula (I) de una manera controlada. Además, dependiendo del tipo de agentes aglutinantes y de los otros excipientes, y de la proporción en peso de los gránulos del compuesto de Fórmula (I) y de los agentes aglutinantes y los otros excipientes, la formulación farmacéutica puede proporcionar una liberación sostenida del compuesto de Fórmula (I) a un cierto nivel durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, durante al menos 8 horas, o entre 8 y 10 horas, de manera que se libera entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 90% del compuesto de Fórmula (I). El perfil de liberación exacto del compuesto de Fórmula (I) se puede cambiar mediante el ajuste del tipo y cantidad de los agentes aglutinantes y los otros excipientes contenidos en la formulación, la dureza de los comprimidos y los gránulos. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación controlada proporcionan una liberación de menos de aproximadamente el 40%, por ejemplo, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 40%, del compuesto de Fórmula (I) en los primeros 100 minutos después de la colocación en un medio de disolución, determinado a través de la metodología de disolución descrita en el presente documento. En determinados aspectos de estas realizaciones, las formulaciones de liberación controlada proporcionan la liberación de menos de aproximadamente el 40%, por ejemplo, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 40%, del compuesto de Fórmula
(I) en los primeros 100 minutos; y la liberación de menos de aproximadamente el 65%, por ejemplo, entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 60%, del compuesto de Fórmula (I) en los primeros 300 minutos. En aún otros aspectos de estas realizaciones, las formulaciones de liberación controlada proporcionan una liberación de menos de aproximadamente el 40%, por ejemplo, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 40%, del compuesto de Fórmula (I) en los primeros 100 minutos; la liberación de menos de aproximadamente el 65%, por ejemplo, entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 60%, del compuesto de Fórmula (I) en los primeros 300 minutos; y la liberación de entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 80%, del compuesto de Fórmula (I) en los primeros 600 minutos. En otras realizaciones, las formulaciones de liberación controlada proporcionan la liberación de menos de aproximadamente el 25%, por ejemplo, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20%, del compuesto de Fórmula (I) en los primeros 100 minutos.
Aún en algunas realizaciones, el procedimiento de formulación de los gránulos que contienen el compuesto de Fórmula (I) puede realizarse sin la presencia de un disolvente orgánico o acuoso, por ejemplo, mediante granulación en seco. Como resultado, los gránulos así obtenidos pueden contener aproximadamente el 100% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), que también puede poseer las mismas características o propiedades según se explican en el presente documento.
La formulación farmacéutica se puede procesar en forma de comprimidos o gránulos para administración oral. Las formulaciones de comprimidos y gránulos contienen entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de Fórmula I.
Las formulaciones de liberación sostenida, que proporcionan la liberación casi lineal del compuesto de Fórmula (I) durante aproximadamente 10 horas, incluyen gránulos o comprimidos de gránulos resultantes de la granulación en húmedo del compuesto de Fórmula
(I) con menos de aproximadamente el 3% p/p de hidroxipropil celulosa. En algunas realizaciones, los comprimidos que contienen las formulaciones de liberación sostenida tienen una dureza inferior a aproximadamente 10 kP, por ejemplo, los comprimidos tienen una dureza entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 9,0 kP. En ciertas realizaciones, la dureza del comprimido es de aproximadamente 7,0 kP y aproximadamente 9,0 kP.
La formulación puede incluir también excipientes adicionales, incluyendo, sin limitaciones, agentes aglutinantes adicionales, por ejemplo, polimetacrilato o etilcelulosa; agentes porosos, por ejemplo, lactosa o manitol, deslizantes, por ejemplo, talco; y lubricantes,
por ejemplo, estearil fumarato de sodio (SSF).
En algunas realizaciones, la formulación que contiene el compuesto de Fórmula (I) granulado en húmedo incluye un segundo agente aglutinante en una cantidad entre aproximadamente el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p), por ejemplo, entre el 5% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p); un agente poroso en una cantidad entre el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p), por ejemplo, entre aproximadamente el 10% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p); un deslizante en una cantidad entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 4% (p/p), por ejemplo, entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente el 2% (p/p); y un lubricante en una cantidad entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p), por ejemplo, entre aproximadamente el 0,5% (p/p) y aproximadamente el 1,5% (p/p) .
No se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada, los ejemplos de la invención se exponen a continuación con fines ilustrativos. Ejemplo 1: Valores de disolución
El procedimiento de ensayo de disolución se obtuvo de la monografía sobre disolución de la USP para las formas farmacéuticas de liberación modificada. El Apparatus 2 (procedimiento de la paleta) se empleó a 50 rpm durante hasta 10 horas. El análisis de las muestras resultantes se realizó por HPLC.
El procedimiento de HPLC determinó la cantidad del compuesto de Fórmula (I) y sus metabolitos presente en las muestras de disolución, usando una columna Waters Symmetry C18, 50 x 4,6 mm, 3,5 µm (Nº Parte WAT200625) con fase móvil compuesta por agua, metanol, acetonitrilo y tampón fosfato pH 5,0, en condiciones de elución en gradiente. A un flujo de 2,5 ml/minuto y una temperatura de columna de 45oC, el tiempo de retención del compuesto de Fórmula (I) y sus metabolitos fue de aproximadamente 3,7 minutos y 1,5 minutos, respectivamente. La detección se realizó por absorbancia de luz ultravioleta (UV) a 280 nm. La liberación del compuesto de Fórmula (I) se calculó mediante la comparación del área total de picos del compuesto de Fórmula (I) y sus metabolitos con la de una solución convencional externa del compuesto de Fórmula I. Ejemplo 2: Materiales a granel no granulados
El material a granel del compuesto de Fórmula (I) se encontró en forma de polvo blanco, con algunos agregados. El material se tamizó primero a través de un tamiz de 500 µm. La densidad del material a granel tamizado de 500 µm se encontró que era de aproximadamente 0,24 g/cm3 con una fluidez muy escasa. La morfología del material se investigó en un microscopio óptico y se encontró que la mayoría del material a granel eran agregados de cristales mucho más pequeños. Estos agregados son muy porosos y, por lo tanto, generan una baja densidad aparente y una fluidez escasa, lo que hace muy difícil la compresión directa para formar comprimidos.
Ejemplo 3: Granulación en húmedo del compuesto de Fórmula (I)
Para preparar los gránulos del compuesto de Fórmula (I) por granulación en húmedo, el material a granel del compuesto de Fórmula (I) (tamizado por 500 µm) se puede colocar en un mortero y entonces se añade gota a gota una solución de un primer agente aglutinante (por ejemplo, HPC EXF al 5% p/p o PVP al 10% p/p) en alcohol isopropílico (IPA) y se mezcla usando una mano de mortero hasta que se alcanza el punto final de granulación. La masa se pasa entonces manualmente a través de un tamiz (por ejemplo, de 1,18 mm) y se seca a temperatura ambiente durante una noche. Los gránulos se hacen pasar entonces por un tamiz más fino (por ejemplo, 500 µm) para romper cualquier agregado. Las partículas grandes se pueden moler utilizando un mortero y una mano de mortero, y de nuevo tamizarse a través del tamiz más fino. Los gránulos así preparados se tamizan luego otra vez para eliminar la fracción de polvo que es, por ejemplo, menor de 150 µm. Las densidades aparente y granular, y la fluidez de los gránulos finales se puede examinar según se describe anteriormente. Los gránulos del compuesto de Fórmula (I) se almacenan en una botella de color ámbar a temperatura ambiente.
En comparación con la forma a granel del compuesto de Fórmula I, los gránulos producidos a partir de la granulación en húmedo tienen una mayor densidad y una mejor fluidez y, por lo tanto, son más apropiados para la administración a alta dosificación. Por ejemplo, dependiendo de la cantidad del agente aglutinante utilizado en la granulación y la duración de la granulación, la densidad de los gránulos del compuesto de Fórmula (I) se puede incrementar a, por ejemplo, al menos 0,4 g/cm3 (por ejemplo, 0,5-0,65 g/cm3), desde aproximadamente 0,2 g/cm3 de la forma natural. Ejemplo 4: Preparación de comprimidos para la liberación controlada del compuesto de Fórmula (I)
Los siguientes comprimidos se prepararon utilizando el material granulado en húmedo y los excipientes:
Comprimido
Composición/comprimido Tamaño del comprimido Dureza
991-26-1
Granulación en húmedo: el compuesto de Formula (I) (600 mg, 69,8%) y HPC EXF (1,6%) con IPA, Aqualon T10 (10,0%), Pearlitol 200 SD (16,5%), Talco (1,4%), SSF (0,7%) 18 x 9 mm 860 mg 7,6 KP
991-26-5
Granulación en húmedo: el compuesto de Formula (I) (600 mg, 69,8%) y Klucel EXF (1,6%) con IPA, Eudragit RL PO (15,0%), Pearlitol 200 SD (11,5%), Talco (1,4%), SSF (0,7%) 18 x 9 mm 860 mg 8,6KP
991-26-6
Granulación en húmedo: el compuesto de Formula (I) (600 mg, 94,8%) y Klucel EXF (2,2%) con IPA (1,9%) Talco (1,9%), SSF (1,1%) 18 x 9 mm 633 mg 7,8 KP
La Figura 1 ilustra los perfiles de disolución durante 10 horas. Los tres comprimidos
mostraron buenos perfiles de disolución, es decir, casi lineales, liberando entre
5 aproximadamente el 70% y aproximadamente el 80% del compuesto de Fórmula (I) durante el
período de 10 horas.
Ejemplo 5: Preparación de formulaciones de pellas
Se prepararon pellas a una escala de 30 gramos. La fracción de tamaño de la formulación de pellas era de 800/1180 µm. Los detalles de las formulaciones de pellas se 10 incluyen en la siguiente tabla. La densidad de las pellas finales se examinó y las pellas se
almacenaron en un vial antes del ensayo de disolución.
Las pellas siguientes se prepararon usando el material granulado en húmedo, como se
indica a continuación:
Formulación
Ingredientes Densidad de las pellas (g/cm3)
991-29-2
Granulación en húmedo del compuesto de Fórmula (I) con HPC EXF (95:5) en IPA 0,51
991-29-3
Granulación en húmedo del compuesto de Fórmula (I) con HPC JXF (95:5) en IPA 0,62
991-31-1
Granulación en húmedo del compuesto de Fórmula (I) con IPA 0,61
La Figura 2 ilustra los perfiles de disolución de las Formulaciones 991-29-2, 991-29-3 y 991-31-1 durante 10 horas. Las tres formulaciones de pellas mostraron buenos perfiles de disolución, es decir, casi lineales, liberando entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 80% del compuesto de Fórmula (I) durante el período de 10 horas.
















































13

Claims (38)

1. Un procedimiento de formulación del compuesto de Fórmula (I),
imagen1
5
que comprende: granular el compuesto de Fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico; en el que
(a) la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico es tal que el
disolvente no provoca la degradación de más del 5% del compuesto de Fórmula (I) 10 durante 24 horas a, o por debajo, de la temperatura ambiente,
(b)
el material granulado en húmedo tiene un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, y
(c)
el material granulado en húmedo tiene una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3.
15
2.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico es alcohol isopropílico.
3.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se
20 granula en húmedo con el disolvente orgánico y un primer agente aglutinante, en el que el primer agente aglutinante se disuelve tanto en el disolvente orgánico utilizado en la granulación en húmedo como en agua, y comprende hidroxipropil celulosa o polivinilpirrolidona.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada 25 contiene al menos el 40% (p/p) del compuesto de Fórmula (I) en peso.
5.
El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un segundo agente aglutinante, en el que el segundo aglutinante comprende polimetacrilato o etilcelulosa.
6.
El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un agente poroso, en el que el agente poroso comprende lactosa o manitol.
7.
El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un deslizante, en el que el deslizante comprende talco.
8.
El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un lubricante, en el que el lubricante comprende estearil fumarato de sodio.
9.
El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un segundo agente aglutinante, un agente poroso, un deslizante, y un lubricante, en el que el segundo agente aglutinante comprende polimetacrilato o etilcelulosa, el agente poroso comprende lactosa o manitol, el deslizante comprende talco, y el lubricante comprende estearil fumarato de sodio.
10.
El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la mezcla de granulación se formula con entre el 5% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo agente aglutinante; entre aproximadamente el 10% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente el 2% (p/p) del deslizante; y entre aproximadamente el 0,5% (p/p) y aproximadamente el 1,5% (p/p) del lubricante.
11.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 69,8% del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 1,6% de HPC EXF, aproximadamente el 10% de Aqualon T10, aproximadamente el 16,5% de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% de talco, y aproximadamente el 0,7% de SSF.
12.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 69,8% del compuesto de Fórmula I, aproximadamente el 1,6% de Klucel EXF, aproximadamente el 15% de Eudragit RL PO, aproximadamente el 11,5% de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% de talco, y aproximadamente el 0,7% de SSF.
13.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 94,8% del compuesto de Fórmula I, aproximadamente el 2,2% de Klucel EXF, aproximadamente el 1,9% de talco, y aproximadamente el 1,1% de SSF.
14.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 95% del compuesto de Fórmula (1) y aproximadamente el 5% de HPC EXF.
15.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 97% del compuesto de Fórmula (1) y aproximadamente el 3% de HPC JXF.
16.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla granulada o la mezcla de granulación formulada se comprimen en forma de comprimidos hasta una dureza entre aproximadamente 6,5 kP y aproximadamente 16,0 kP.
17.
El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formar pellas con la mezcla granulada o con la mezcla de granulación formulada.
18.
El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera el compuesto de Fórmula (I) después de aproximadamente 8 horas en un ensayo de disolución.
19.
El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera menos de aproximadamente el 40% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 100 minutos en un ensayo de disolución.
20.
El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera menos de aproximadamente el 65% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 300 minutos en un ensayo de disolución.
21.
El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 80% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 600 minutos en un ensayo de disolución.
22.
El procedimiento de la reivindicación 1, en el que al menos el 50% del compuesto de Fórmula (I) se libera de la mezcla granulada o de la mezcla de granulación formulada después de las primeras 10 horas en un ensayo de disolución.
23.
Una formulación de liberación controlada, que comprende un material granulado en
30
16 húmedo que comprende el compuesto de Fórmula (I),
imagen1
en la que el material granulado en húmedo muestra un valor de disolución intrínseca menor 5 que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, y una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3.
24. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, en la que el material granulado en húmedo comprende además un primer agente aglutinante, en la que el primer
10 agente aglutinante se disuelve tanto en el disolvente orgánico utilizado en la granulación en húmedo como en agua y en la que el primer agente aglutinante comprende hidroxipropil celulosa o polivinilpirrolidona.
25. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, en la que el material 15 granulado en húmedo contiene al menos el 85% (p/p) del compuesto de Fórmula I.
26. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, que comprende además un segundo agente aglutinante, en la que el segundo agente aglutinante comprende polimetacrilato o etilcelulosa.
20
27. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 26, que comprende además un agente poroso, en la que el agente poroso comprende lactosa o manitol.
28. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 26, que comprende además 25 un deslizante, en la que el deslizante comprende talco.
29. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 26, que comprende además un lubricante, en la que el lubricante comprende estearil fumarato de sodio.
30 30. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, que comprende además un segundo agente aglutinante, un agente poroso, un deslizante y un lubricante, en la que la formulación comprende entre aproximadamente el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo agente aglutinante; entre el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 4% (p/p) del deslizante, y entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p) del lubricante.
31.
Una formulación de liberación controlada, que comprende aproximadamente el 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 1,6% (p/p) de HPC EXF, aproximadamente el 10% (p/p) de Aqualon T10, aproximadamente el 16,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% (p/p) de talco, y aproximadamente el 0,7% (p/p) de SSF, en la que el compuesto de Fórmula (I) y HPC EXF están granulados en húmedo con alcohol isopropílico.
32.
Una formulación de liberación controlada, que comprende aproximadamente el 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 1,6% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente el 15% (p/p) de Eudragit RL PO, aproximadamente el 11,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% (p/p) de talco y aproximadamente el 0,7% (p/p) de SSF, en la que el compuesto de Fórmula (I) y Klucel EXF están granulados en húmedo con alcohol isopropílico.
33.
Una formulación de liberación controlada, que comprende aproximadamente el 94,8% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 2,2% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente el 1,9% (p/p) de talco y aproximadamente el 1,1% (p/p) de SSF, en la que el compuesto de Fórmula (I) y Klucel EXF están granulados en húmedo con alcohol isopropílico
34.
La formulación de liberación controlada de la reivindicación 31, 32 ó 33, en la que la mezcla se comprime en forma de comprimidos hasta una dureza menor que aproximadamente 16 kP.
35.
Una formulación de liberación controlada, que comprende pellas que incluyen material granulado en húmedo, en la que el material granulado en húmedo comprende el 95% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente el 5% de HPC EXF granulados en alcohol isopropílico.
36.
Una formulación de liberación controlada, que comprende pellas que incluyen material
granulado en húmedo, en la que el material granulado en húmedo comprende aproximadamente el 97% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente el 3% de HPC JXF granulados en alcohol isopropílico.
5 37. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que la formulación libera entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 90% del compuesto de Fórmula (I) después de aproximadamente 8 horas en un ensayo de disolución.
38. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que la
10 formulación libera menos de aproximadamente el 40% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 100 minutos en un ensayo de disolución.
39. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que la
formulación libera menos de aproximadamente el 65% del compuesto de Fórmula (I) en el 15 curso de los primeros 300 minutos en un ensayo de disolución.
40. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que al menos el 50% del compuesto de Fórmula (I) se libera de la formulación dentro de las primeras 10 horas en un ensayo de disolución.
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