CZ20032647A3 - Pevná farmaceutická kompozice obsahující 4-kyanotrifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin a PVP - Google Patents
Pevná farmaceutická kompozice obsahující 4-kyanotrifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin a PVP Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032647A3 CZ20032647A3 CZ20032647A CZ20032647A CZ20032647A3 CZ 20032647 A3 CZ20032647 A3 CZ 20032647A3 CZ 20032647 A CZ20032647 A CZ 20032647A CZ 20032647 A CZ20032647 A CZ 20032647A CZ 20032647 A3 CZ20032647 A3 CZ 20032647A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- cyano
- toluidine
- methylpropiono
- fluorophenylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 79
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 4-fluorophenylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 138
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 48
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 47
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 40
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YBMVNSDRBCKPAO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YBMVNSDRBCKPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutické formulace obsahující bicalutamid (mající chemický název: 4'-kyano-α',a',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin) v pevné disperzi s PVP. V rámci jednoho provedení se více než 50 % 4'-kyano-α',a',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu nachází ve formě enantiomeru R. Vynález se rovněž týká denní farmaceutické dávky
4'-kyano-α',α',α'-tri-fluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl)-2hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuté takovou formulací. Kromě toho se vynále rovněž týká použití PVP v pevné disperzi s 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem ( v rámci jednoho provedení se více než 50 % 4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu nachází ve formě enantiomeru R) pro zvýšení biodostupnosti
4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu; pro snížení interindividuální variability v plazmě koncentrací 4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu; pro zlepšení stability při skladování 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu; nebo pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u pacienta.
·:: · ·: · ··· ·: Η ’: .:.. ..· ·· ......
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní antiandrogenní bicalutamid je racemátem 4'-kyano-α', a',a”-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu. Bicalutamid je komerčně dostupný u společnosti AstraZeneca pod obchodním označením CASODEX. Evropský patentový dokument EP 1 001 172 uvádí 4'-kyano-α', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin (uvedený v EP 1 001 172 pod názvem: 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulf onyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin) jako osmou sloučeninu v tabulce příkladu 6. Tato sloučenina má chemickou strukturu zobrazenou následujícím obecným vzorce I:
OH
NC—β—NH—CO (j)—
F3C CH3 ch2-SO2
(I)
Bicalutamid může prostaty. Vlastnosti antiandrogenu byla popsána v 1996,- 47 (Suppl.lA), 13-25 být použit při léčení rakoviny a použitelnost bicalutamidu jako B.J.A. Furr a kol./ Urology/ a G.J.C. Kolvenbag a kol./ (Suppl.lA)/ 70-79.
Urology, 1996, 47
4'-Kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin může existovat v jednotlivých enantiomerních formách R a S. R-Enantiomerem je (-)-izomer, který je farmakologicky účinnou sloučeninou
4
4 • · in vivo. Další detaily týkající se těchto enatioraerů lze najít v: Tucker and Chesterton, J.Med.Chem.31, str. 885 až
887 (1988) .
Chemická syntéza 4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je popsána v patentovém dokumentu US 4 636 505.
R-Enantiomer může být získán rozštěpením racemátů na enantiomery nebo štěpením prekurzorů enantiomerů za použití frakční krystalizace nebo chromatografického dělení diasteroizomerních esterů s chirálními kyselinami. Další preparativní postupy budou pro odborníka v daném oboru zřejmé vzhledem k tomu, že je v daném případě možné použít rutinní techniky přípravy enantiomerů. Tak například R-enantiomer může být připraven pouhou krystalizací a chromatografickým štěpením (viz například Wilen a
Lochmuller ’’Tables of Resolving Agents, J.Chromatography, 113, 283 až 302 (1975) a E.L. Eliel, Stereochemistry of
Carbon Compounds, McGeaw Hill )1962)). Další metodou je štěpení karboxykyselinového prekurzoru, tvořeného kyselinou 3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanové, frakční krystalizací diastereoizomerních solí s chirálními aminy. Ve výše uvedeném odkazu Tucker a Chesterton se uvádí chromatografická separace R- a S-enantiomerů z racemického 4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu. Tato metoda zahrnuje chromatografickou separaci E-kamfanoylesterů racemátů a jejich hydrolýzu a oxidaci na R- a S-enantiomery a představuje ilustrační metodu získání enatiomerů pro použití v rámci vynálezu.
Bicalutamid (racemický 4'-kyano-α',a',a'-trifluor3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin) se používá v konvenční orální tabletové formě ··· • Φ (například v denní monoterapeutické dávce 150 mg) k léčení rakoviny prostaty u můžů. Biodostupnost bicalutamidu pro pacianta je do určité míry dána rychlostí rozpouštění a rozpustnosti farmakologicky účinné látky v gastrointestinálním traktu, což zase ovlivňuje absorpci účinné látky sliznicovými membránami gastrointestinálního traktu. Relativní biodostupnost bicalutamidu pro řadu formulací může být stanovena vyhodnocením oblasti pod křivkou (AUC, Area Under Curve) grafu závislosti koncentrace bicalutamidu na čase, který uplynul od podání bicalutamidu. V důsledku podoptimální rychlosti rozpouštění a míry rozpustnosti účinné látky je zde pozorována vysoká míra interindividuální variability biodostupnosti bicalutamidu podávaného v tabletové formě. To může způsobit podoptimální účinnost léčení u určitého počtu pacientů. Navíc je omezena maximální systemická expozice dosažitelná po dávce poskytnuté konvenční tabletou vzhledem k tomu, že při konvenční tabletových dávkách vyšších než 150 mg dochází k významnému snížení biodostupnosti bicalutamidu. Při použití konvenčních tabletových dávek vyšších než 300 mg se již nedosáhne žádného významného zvýšení systemické expozice.
Bylo by proto žádoucí rozšířit terapeutický potenciál 4 ' -kyano-α' ,α',α -trif luor-3- (4-f luorf enylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu zvýšením biodostupnosti této účinné látky nebo/a snížením interindividuální variability koncentrace této účinné látky v plazmě v důsledku snížení interindividuální variability absorpce uvedené účinné látky.
Taková zvýšená biodostupnost by mohla být užitečná pro umožnění snížení denní dávky 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-to·· · · . ... · · · ··· luidinu při dosažení stejné míry biodostupnosti, jaká je pozorovatelná u konvenční formulace.
Případnou další výhodou dosažení relativně vyšší biodostupnosti by byla možnost rozšířit léčení i na pokročilejší stádia rakoviny prostaty, která nejsou léčitelná konvenčními formulacemi. To by mohlo být užitečné například pro léčení pacientů s metastázovanou rakovinou prostaty za použití 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu jako monoterapie (t.j. nikoliv v kombinaci s terapií LHRH nebo s chirurgickou kastrací).
Rovněž by bylo žádoucí snížit interindividuální variabilitu koncentrace v plazmě 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpro-piono-m-toluiinu jakožto důsledek snížené interindividuální variability absorpce této účinné látky. To by zvýšilo prognostiku léčení a zvýšilo jednotu léčení populace pacientů.
Rovněž by bylo žádoucí poskytnout formulaci 4'-kyano-α', a', a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu mající dobrou stabilitu při skladování.
Patentový dokument EP 0 988 863 se obecně týká zvýšení biodostupnosti málo rozpustných farmakologicky účinných látek.4'-Kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin zde není specifiyky uveden. Popsané řešení spočívá v poskytnutí formulace obsahující ve vodě nerozpustný komplex účinné látky a ve • · • · • · vodě nerozpustného ionogenního polymeru. K tomu není zapotřebí žádná specifická třída polymerů a polymer může být kationtový nebo aniontový, avšak musí mít molekulovou hmotnost vyšší než asi 80 000 D a teplotu přechodu do skelného stavu rovnou nebo vyšší než asi 50 °C.
Patentový dokument EP 1 027 886 se rovněž obecně týká zvýšení biodostupnosti málo rozpustných účinných látek. Ani zde 4'-kyano-α',a',ď-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin není specificky uveden. Popsané řešení spočívá v poskytnutí pevné disperzní formulace obsahující málo rozpustnou účinnou látku a polymer. Tento polymer může být jakýkoliv polymer, pokud má teplotu přechodu do skelného stavu alespoň rovnou 100 °, měřenou při relativní vlhkosti 50 %.
Cílem vynálezu je zlepši konvenční formulaci bicalutamidu (4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v racemické formě) zvýšením výše diskutovaného terapeutického potenciálu 4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3 - (4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
Cílem vynálezu je také poskytnutí formulace 4 ' -kyano-cť,α',α' -trif luor-3- (4-f luorfenylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu mající zlepšenou stabilitu při skladování.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu se dosahuje alespoň jednoho z výše uvedených cílů poskytnutím farmaceutické kompozice pro mukózní podání pacientovi, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s PVP. V rámci jednoho provedení je výše než 50 % 4'-kyano-a' ,a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
Vynález rovněž poskytuje denní farmaceutickou dávku 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu mukózně podatelnou pacientovi pro léčení nebo/a omezení rizika rakoviny prostaty u pacienta, přičemž tato dávka obsahuje 10 až 1500 mg 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi s PVP. V rámci jednoho provedení je více než 50 %
4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru. V rámci dalšího provedení uvedená dávka obsahuje 25 až 600 mg
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
Dalším předmětem vynálezu je použití PVP v pevné disperzi s 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulf onyl) - -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem (při jednom provedení je více než 50 %
4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru), při výrobě léčiva mukózně podatelného pacientovi pro • ·
a) zvýšení biodostupnosti 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu u pacienta;
nebo pro
b) léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u pacienta.
Jak již bylo uvedeno výše, zahrnuje snížení rizika rakoviny prostaty snížení rizika recidivy rakoviny prostaty.
Kromě toho se vynález týká použití PVP v pevné disperzi s 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem při výrobě léčiva mukózně podatelného pacientovi pro snížení interindividuální variability koncentrací v plazmě 4 ' -kyano-α', a', a -trif luor-3 - (4-f luorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu. V rámci jednoho provedení je více než 50 % ' -kyano-α' ,α',α' -trif luor-3- (4-f luorf enylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
Dále se vynález týká použití PVP v pevné disperzi s 4 ' -kyano-α' , a', a' -trif luor-3- (4-f luorf enylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem při výrobě farmaceutické formulace pro zlepšení stability při skladování 4 ' -kyano-α', a' ,a'-trifluor-3- (4-f luorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v uvedené formulaci. V rámci jednoho provedení je více než 50 %
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl) • · • · • :: : : :: · · : ·.
... . . ; .:.. .« »· ·· ·· ··
-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu R-enantiomeru.
ve formě
Dalším předmětem vynálezu je použití PVP v pevné disperzi s 4z-kyano-az,α,az-trifluor-3-(4-fluorfenylsulf onyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem (v rámci jednoho provedení je více než 50 %
4'-kyano-az,a',az-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru) při výrobě farmaceutické formulace mukózně podatelně pacientovi pro zlepšení stability při skladování 4'-kyano-az,α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v uvedené formulaci kromě zvýšení biodostupnosti
4'-kyano-α,αζ,αζ-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu u pacienta nebo/a snížení interindividuální variability koncentrace v plazmě 4'-kyano-α, αζ, az-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
Jak bude vysvětleno v následující části popisu, je další výhodou pevných disperzí podle vynálezu s relativně vysokým obsahem účinné látky zlepšení rozpouštění účinné látky ve srovnání s obdobnými pevnými disperzemi, ve kterých je vysoký obsah účinné látky poskytnut ve formě konfigurace S.
Popis obrázků na výkresech
Na připojených výkresech • · • · · · • ; .... . . · ..... . ....; :. ;
.:.. .. .· ♦· ·· ·· ίο obr.l znázorňuje rozpouštění bicalutamidu (tj. racenického 4'-kyano-α, a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu) z různých pevných disperzních formulací (50 mg bicalutamidu v 900 ml prostředí);
legenda k obr.l:
kosočteverečky:konvenční tabletová formulace bicalutamidu, trojúhelníčky: PEG 4000,
| čtverečky: | PVP, |
| křížky: | PLA:PEG [ 2kDa:2kDa] ; |
| obr. 2 | znázorňuje rozpouštění | bicalutamidu | z pevných |
| disperzních formulací (50 mg | bicalutamidu | v 900 ml | |
| prostředí) | s nebo bez SDS; | ||
| legenda k | obr.2: | ||
| kroužky: | s 5 % SDS, | ||
| čtverečky: | bez SDA; | ||
| obr. 3 | znázorňuje rozpouštění | bicalutamidu | a případně |
| čistého | R-4'-kyano-α,a',a'- | trifluor-3-(4- | fluorfenyl- |
sulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu z pevných disperzních formulací (50 mg
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v 900 ml prostředí, poměr účinná látka:PVP = 1:3);
legenda k obr.3:
kosočtverečky: bicalutamid, čtverečky:
R-4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin, trojúhelníčky: konvenční tabletová formulace bicalutamidu;
»9 ·«· ·
999 9 · · · ·· * _ 9 9 ♦ · · · · *
9999 *9 ·· ·· · · * obr.4 znázorňuje rozpouštění bicalutamidu a čistého
R-4'-kyano-α', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu z pevných disperzních formulací (50 mg
4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v 900 ml prostředí, poměr účinná látka:PVP = 1:1);
legenda k obr.4:
kosočtverečky: bicalutamid, čtverečky:
R-4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu, trojúhelníčky: konvenční tabletová formulace bicalutamidu.
Přihlašovatel se soustředil na zkoumání pevných disperzních formulací jeko možných prostředků pro dosažení alespoň jednoho z výše uvedených cílů. V rámci dosažení cíle týkajícího se zvýšení terapeutického potenciálu 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu se přihlašovatel znažil zvýšit terapeutický potenciál dosažením buď zvýšení biodostupnosti 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu nebo/a snížením interindividuální variability koncentrací v plazmě 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
V rámci dosavadního stavu techniky existuje široké spektrum polymerů obecně použitelných pro pevné disperze za účelem zvýšení biodostupnosti účinných látek. Přihlašovatel nyni s překvapením zjistil, že terapeutický potenciál 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu může být zvýšen formulováním 4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluor•4 91*9
91
9 9 9
9
444 ♦
44« · 91 » · ·4·
fenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi specificky s PVP. V rámci jednoho provedení je více než 50 %
4'-kyano-α',a',a-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru. V dále uvedené neomezující příkladové části je prokázáno, že takové zvýšení terapeutického potenciálu 4'-kyano-α',a',az-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu není dosažitelné za použití jiných polymerů.
PVP je rovněž znám pod různými dalšími názvy, jakými jsou polyvinylpyrrolidon, poly[ 1-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethylen] , polyvidon a l-vinyl-2-pyrrolidinonový polymer. Tento PVP je dostupný v různých kvalitách, jak je to patrné z následující tabulky.
Hodnota K
Přibližná molekulová hmotnost
2500 ·«. ·»**
8000
| 17 | 10 000 |
| 25 | 30 000 |
| 30 | 50 000 |
| 60 | 400 000 |
| 90 | 1 000 000 |
| 120 | 3 000 000 |
V rámci jednoho provedení vynálezu se použije PVP mající hodnotu K nižší nebo rovnou 90. Například PVP má hodnotu K menší nebo rovnou 600, avšak větší nebo rovnou 15, 17 nebo 25. V rámci jedno příkladu se zvolí hodnota K z množiny zahrnující 25, 17, 15 a 12.
V rámci jednoho provedení je
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s alespoň jedním polymerem PVP. Takto se předpokládá, že lze použít i směs dvou nebo více polymeru PVP majících odlišné hodnoty K.
Výhodný poměr 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin/PVP vyjádřený hmotnostně se pohybuje od 1:0,25 do 1:10. Výhodněji je spodní hranice uvedeného rozmezí 1:1, 1:2, 1:3 nebo 1: >3. Výhodně je horní hranice uvedeného rozmezí • · • · ·
1:<3, 1:5 nebo 1:7. Obzvláště výhodnými poměry jsou 1.5,
1:4 a 1:3. V rámci jednoho provedení je použit poměr 1:>3 až 1:10. V rámci jiného provedení je použit poměr 1:0,25 až
1:<3 a pevná disperze obsahuje smáčecí činidlo. Další diskuze týkající se smáčecích činidel bude uvedena dále.
• 9 · · • · · · • · · · · · • · ·
V rámci jednoho předměru vynálezu vynález poskytuje denní farmaceutickou dávku 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu mukózně podatelnou pacientovi pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u pacienta, přičemž tato dávka obsahuje 10 až 1500 mg
4'-kyano-α', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi s PVP. V rámci jednoho provedení uvedená dávka obsahuje 25 až 600 mg 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález poskytuje denní farmaceutickou dávku 4'-kyano-a',a',a'-trifluor3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu mukózně podatelnou pacientovi pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny u tohoto pacienta, přičemž uvedená dávka obsahuje 10 až 1500 mg
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi s PVP a více než 50 %
4'-kyano-a', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru. V rámci jednoho provedení uvedená dávka činí 25 až 600 mg
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
• · • · • « ··· ···· í ·* . ... . · ······ · J • · · · ♦ · · · · ···· ·· ·» ·· ·· ·
Výhodně uvedená dávka obsahuje 1500, 1250, 1000, 800,
700, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 nebo 10 mg 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu. V rámci jednoho příkladu uvedená dávka činí 150 nebo 450 mg 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
Ve většině zemí činí konvenční denní dávka léčiva Casodex 50 mg (Casodex50) v případě, že je toto léčivo použito v kombinaci s LHRHa pro léčení metastázované rakoviny prostaty, nebo 150 mg (Casodexl50) v případě, že je toto léčivo použito monoterapeuticky při léčení lokálně pokročilé rakoviny prostaty. Při průměrném poločasu asi sedmi dnů obecně trvá jeden až dva měsíce než se u pacienta dosáhne optimální stabilní koncentrace účinné látky v krvi/plazmě, která je průměrně asi desetkrát vyšší než koncentrace po podání první dávky.
Předpokládá se, že veškerá nebo alespoň převážná účinnost Casodexu je způsobena R-enantiomerem 4 ' -kyano-α', a, a' -trif luor-3- (4-f luor fenyl sulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu. V souladu s tím je potřeba k dosažení dávky, která by byla farmakokineticky bioekvivalentní s konvenční 50 mg dávkou Casodexu, formulace obsahující pouze 25 mg R-formy, přičemž při zlepšené biodostupnosti dosažitelné použitím nové formulace obsahující PVP, by uvedená dávka mohla činit až 10 mg. Jak bylo uvedeno výše, může trvat měsíc nebo déle než se dosáhne optimální stabilní hladiny účinné látky pří léčení za použiti jednodenní 50 mg nebo 150 mg dávky Casodexu. Při použití nové formulace podle vynálezu je možné a příznivé zkrátit uvedený čas potřebný k dosažení stabilní hladiny účinné látky v krvi při podávání pacientovi jedné nebo více • · • · • · · startovacích dávek Casodexu. Jelikož průměrná stabilní dávková koncentrace je asi desetinásobkem koncentrace dosažené po podání jediné dávky, mohla by být takovou startovací dávkou až dávka 500 mg (10 x 50 mg) v případě kombinační terapie nebo 1500 (10 x 150 mg) v případě monoterapie. Zkrácení doby potřebné k dosažení optimální stabilní dávkové koncentrace může být klinicky výhodné.
Tak například startovací dávka potřebná k dosažení stabilní koncentrace účinné látky v krvi ekvivalentní Casodexu 150 bude záviset na relaci biodostupnosti nové formulace při dávce > 150 mg k biodostupnosti při dávce, která je bioekvivalentní (BE) Casodexu 50. Za předpokladu dávkové linearity ve velmi širokém rozmezí počet startovacích dávek představujících násobky uvedené bioekvivalentní dávky bude následuj ící:
startovací dávka je trojnásobkem dávky BE: stabilního stavu bude dosaženo po asi 5 dávkách;
startovací dávka je čtyřnásobkem dávky BE: stabilního stavu se dosáhne po asi 3 dvkách;
startovací dávka je šestinásobkem dávky BE: stabilního stavu se dosáhne po asi 2 dávkách;
startovací dávka je desetinásobkem dávky BE: stabilního stavu se dosáhne po 1 dávce.
V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález poskytuje způsob léčení pacienta trpícího rakovinou prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá jedna nebo více startovacích dávek 4 '-kyano-α', a', cn'-trif luor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi s PVP následovaných denními udržovacími dávkami 4'-kyano-α',αζ,a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu, případně rovněž v pevné disperzi s PVP.
• ·· · tt · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • ····· · ··
Udržovací dávkou se zde rozumí dávka, která je přibližně (± asi 25 %) bioekvivalentní s konvenční dávkou Casodexu (tj. Casodexu50 nebo Casodexul50 nebo dávky mezi nimi) . Startovací dávkou se zde rozumí dávka, která je alespoň dvakrát větší než uvedená udržovací dávka. V jednotlivých případech může být startovací dávka trojnásobkem, čtyřnásobkem, pětinásobkem, šestinásobkem, osminásobkem nebo desetinásobkem udržovací dávky. Počet denních startovacích dávek, které budou podány předtím, než se se přejde na udržovací dávku, bude záviset na koncentraci dosaženou startovací dávkou nebo startovacími dávkami. Tento počet může být snadno stanoven odborníkem v daném oboru.
Tak například v případě Casodexu50 může být podána pacientovi jediná startovací dávka nově formulované účinné látky podle vynálezu, která je za předpokladu dávkové linearity bioekvivalentní asi 500 mg nebo 600 mg konvenčního Casodexu, následovaná následnými denními dávkami konvenčního Casodexu nebo dávka BE nové formulace obsahující 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s PVP.
V rámci jiného příkladu mohou být pacientovi podány dvě následné denní dávky nově formulované účinné látky podle vynálezu, která je řekněme bioekvivalentní 300 mg dávce konvenčního Casodexu, následované postupnými denními dávkami konvenčního Casodexu 50 nebo dávkou BE nové formulace obsahující 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi s PVP.
• · «φφφ · φφφ · • ΦΦΦ·· Λ _
*.·* ··* ·· ·
V uvedené formulaci nebo dávce mohou být obsaženy dodatečné pomocné látky. Tak například formulace nebo dávka může obsahovat jedno nebo více plniv, pojiv, desintegračních činidel nebo/a maziv
Vhodná plniva zahrnují například laktózu, cukry, škroby, modifikované škroby, mannitol, sorbitol, anorganické soli, celulózové deriváty (například mikrokrystalická celulóza, celulóza), síran vápenatý, xylitol a laktitol.
Vhodná pojivá zahrnuji například laktózu, škroby, modifikované škroby, cukry, arabskou gumu, tragantovou gumu, guarovou gumu, pektin, vosková pojivá, mikrokrystalickou celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, kopolyvidon, želatinu a alginát sodný.
Vhodná desintegrační činidla zahrnují například natriumkroskarmelózu, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, škrobglykolát sodný, kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylceluiózu.
Vhodná maziva zahrnují například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, stearát vápenatý, talek, karnaubský vosk, hydrogenované rostlinné oleje, minerální olej, polyethylenglykoly a stearylfumarát sodný.
• · • · • · • : . · · · ·. .♦ ··: ·: :··:·: :. : ·«·· ·· ·· · * * * * *
Rovněž mohou být přidány i další obvyklé přísady zahrnující konzervační činidla, stabilizátory, antioxidační činidla, silikové modifikátory tečení, antiadhezní činidla nebo kluziva.
Další použitelná plniva, pojivá, desintegrační činidla, maziva a dodatečné pomocné látky jsou popsané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3.vyd.; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3.vyd. 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3.vyd. 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 2O.vyd. 2000.
' -Kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin bude výhodně přítomen v množství 1 až 80 % hmotnosti a výhodně v množství 1 až 50 % hmotnosti (výhodněji v množství 2 až 20 % hmotnosti nebo v množství 2 až 15 % hmotnosti) , vztaženo na hmotnost pevné disperze.
Výhodně bude jedno nebo více plniv přítomno v množství až 70 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude jedno nebo více pojiv přítomno v množství až 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude jedno nebo více desintegračních činidel přítomno v množství 1 až 10 % hmotnosti a zejména v množství 4 až 6 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
• ·
Je třeba uvést, že jednotlivá pomocná látka může působit jako pojivo i jako plnivo anebo jako pojivo, plnivo a desintegrační činidlo. Typicky kombinované množství plniva, pojivá a desintegračního činidla činí například 1 až 99 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude jedno nebo více maziv přítomno v množství 0,5 až 3 % hmotnosti a zejména v množství 1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude jedno nebo více smáčecích činidel přítomno v pevné disperzi v množství 0,1 až 5 % hmotnosti (například v množství 1 až 2 % hmotnosti), vztaženo na hmotnost pevné disperze. Přítomnost smáčecího činidla poskytuje další zlepšení týkající se zvýšení terapeutického potenciálu dosažené vynálezem. Příklady vhodných smáčecích činidel zahrnují dodecylsulfát sodný (laurylsulfát sodný); dokusát sodný; polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, například polysorbaty 20, 40, 60 a 80; polyoxyethylenové deriváty ricínového oleje, například Cremophor RH40; a poloxamery.Způsoby přípravy pevných disperzí jsou v daném oboru známé a typicky zahrnují stupně rozpuštění účinné látky a polymeru ve společném rozpouštědle a odpaření rozpouštědla. Použité rozpouštědlo může být rutinně zvoleno podle použitého polymeru. Příklady těchto rozpouštědel jsou: aceton, aceton/dichlormethan, methanol/dichlormethan, aceton/voda, aceton/ethanol, dichlormethan/ethanol nebo ethanol/voda. Způsoby odpaření rozpouštědla zahrnují odpaření v rotační odparce, sušení rozprášením, lyofilizaci a odpaření ve filmové odparce. Mohou být použity i další techniky, jakými jsou vytlačování z taveniny, srážení indukované rozpouštědlem, srážení indukované změnou pH a nadkritická fluidní technologie.
·· ····
I když se vynález vztahuje k pevné disperzi, není vyloučena možnost, že určitá část
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu může být rozpuštěna v PVP, přičemž přesné množství rozpuštěného podílu bude záviset na každém jednotlivém zvoleném PVP.
Ve formulacích podle vynálezu může být alespoň určitá část 4 '-kyano-α' ,a', a'-trif luor-3- (4-f luorfenylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu přítomna ve formě pevné disperze s PVP. Přítomnost 4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v amorfní formě je dodatečně výhodná vzhledem k tomu, že zvyšuje rozpustnost a rozpouštěcí rychlost 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu, čímž se ještě dále zlepší zvýšení terapeutického potenciálu dosažené vynálezem. Skutečnost, zda je účinná látka přítomna v amorfní formě či nikoliv, může být určena konvenční termální analýzou nebo difrakční rentgenovou spektroskopií.
V rámci jednoho provedení je alespoň 25 %
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu ve formulaci přítomno v amorfní formě. Výhodněji toto množství činí alespoň 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 90 % nebo 99 %. V rámci nejvýhodnějšího provedení je 100 % hmotnosti
4'-kyano-α', a', a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu ve formulaci přítomno v amorfní formě.
·· ··· ·
·· «<* ♦· • · · · · · * • · · · · · • ··· · · « • · ♦ · ···· ♦· ··
Uvedené formulace a dávky jsou mukózně podatelně, tj . podatelně na sliznicové membrány s cílem dosáhnout absorpce skrze tyto membrány. Za tímto účelem vhodné formy podání zahrnují podání inhalací, jakož i intranasální a rektální podání. Obzvláště výhodné je orální podání. V závislosti na způsobu podání bude odborníkem v daném oboru zvolena tabletová nebo jiná forma formulace.
4'-Kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin je použitelný k poskytnutí antiandrogenního účinku, přičemž blokuje aktivitu androgenu u pacienta. Tento antiandrogenní účinek je vhodný pro léčení rakoviny, například rakoviny prostaty. Specifickými příklady jsou pokročilá rakovina prostaty a časné stádium rakoviny prostaty. Uvedený antiandrogenní účinek může být užitečný v rámci profylaxe s cílem snížit riziko výskytu rakoviny prostaty u pacientů nebo recidivy rakoviny prostaty (například po prostatektomii nebo radiační terapii). To by mohlo přicházet v úvahu zejména u mužů geneticky predisponovaných k rakovině prostaty. Existují konvenční postupy, které klasifikují pacienty podle jejich rizika onemocnět rakovinou prostaty, například podle výskytu rakoviny prostaty u rodinných předků nebo průběžným měřením specifických krevních proteinů, mezi které například patří prostatový specifický antigen (PSA). Dalšími využitími antiandrogenního účinku jsou léčení nemaligních onemocnění prostatové žlázy (například benigní hyperplazie nebo hypertrofie prostaty) a akné.
Pacientem může být muž, například dospělý, předpokládá i léčení ostatních savců.
i když se ·>·«· nebo dávky , alespoň 70 , alespoň přibližně
4« ** ► 4 4 4
I · · · » · ·« ·
V rámci alespoň 50 alespoň 80 alespoň 98 %A jednoho provedení formulace alespoň 60 %, alespoň 65 % alespoň 85 %, alespoň 90 % ; nebo alespoň 99 % nebo je 0 <
tolik
4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enatiomeru. V rámci výhodného provedení je 100 % nebo v podstatě 100 % 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru. Výrazem v podstatě 100 %’’ se zde rozumí, že 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin je poskytnut jako čistý R-enantiomer nebo obsahuje stopy (< 1 %) S-enantiomeru. Jak to bude ukázáno v dále zařazených příkladech provedení, poskytuje převážné množství E-enantiomeru v rámci vynáleu formulaci4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu s dobrou stabilitou při skladování a se zlepšeným terapeutickým potenciálem.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
A) Srovnávací příklady
0» 00·· • * 0
0 •
• 0·· • 00 ·
Následující příklady nejsou podle vynálezu, avšak jsou zde uvedeny z důvodu interpretace vynálezu ve vztahu k dosavadnímu stavu techniky a pro porovnání z příklady podle vynálezu (tyto příklady podle vynálezu jsou uvedeny v části
B) .
» 0 · ·
0 · · · 000 • 0 · • 0 00
·. 0 · · · • · · • ·0 0
00
Vyhodnocení in vitro různých pevných disperzních formulací
Byla připravena formulace pevné disperze bicalutamidu (4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v racemické formě) s reprezentativním polymerem PVP (kterým je v daném případě PVP K-25) a tato formulace byla srovnána s pevnými disperzemi za použití několika odlišných polymerů s bicalutamidem. Do tohoto srovnání byla rovněž zahrnuta konvenční tableta bicalutamidu. Uvedené formulace byly vyhodnoceny s cílem zjistit zlepšení terapeutického potenciálu za použití rozpouštěcího testu in vitro.
Každá z testovaných formulací obsahuje bicalutamid a polymer ve hmotnostním poměru 1:5. Pro přípravu pevných disperzí byly použity následující polymery:
polyethylenglykol (PEG) 4000, PLA:PEG [2kDa,2kDa] (dvoublokový kopolymer polylaktid/polyethylenglykolu) a PVP K-25.
Příprava pevných disperzních formulací
Pevné disperze mající hmotnostní poměr bicalutamid/polymer rovný 1:5 byly připraveny následujícím způsobem.
9 kolona:
99999 9 99999 9 9 • 999 99999
9999 99 99 9 9 99 99
0,5 g bicalutamidu a 2,5 g polymeru se odváží přímo do 250 ml baňky s kulatým dnem a obsah baňky se rozpustí v 80 ml směsi acetonu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:1. Rozpouštědlo se potom odstraní v rotační odparce nebo sušením rozprašováním. Formulace se potom uloží do vakuové sušárny a suší za hlubokého vakua při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Získaná suchá formulace se potom vyjme z baňky a za sucha mele ve Fritschově mlýnu. Formulace se potom suší po dobu dalších 24 hodin za hlubokého vakua při teplotě 40 °C. S cílem získat formulací mající jiný hmotnostní poměr složek než 1:5, se nastaví hmotnosti a objemy při preparativním způsobu tak, aby odpovídaly výše uvedeným poměrům.
Rozpouštěcí test in vitro
a) Pevná disperze s PVP proti pevné disperzi s jiným polymerem
Jednotlivé formulace byly odváženy do tvrdých želatinových kapslí (ekvivalent obsahu účinné látky 50 mg) a rozpouštěny v 900 ml prostředí [ 0,25% roztok dodecylsulfátu sodného] po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C (rychlost otáčení lopatek: 75 otáček za minutu). V intervalech 5, 10, 20, 30, 45 a 60 minut byly odebrány 5 ml vzorky pomocí plastové injekční stříkačky. Každý vzorek byl odstředěn (14 000 otáček za minutu) při teplotě místnosti po dobu 15 minut a potom analyzován vysocevýkonnou kapalinovou chromatografií za následujících podmínek:
eluční činidlo: 58 % ACN/42 % vody/0,2 % kyseliny mravenčí, cm Luna 5μπι, vnitřní průměr kolony: 3 mm (s kontrolním do4 44444 444444 4 4
444 44444
4444 44 44 44 44 44 hlížecím prvkem), vlnová délka detekce: 270 nm, průtok: 1 ml/min, teplota: místnosti, nástřik: 10 μΐ, doba retence: přibližně 2 minuty.
Obr.l znázorňuje výsledky rozpouštěcích testů in vitro provedených s různými pevnými dispezemi. Jak je zřejmé z obr.l, 100% převedení bicalutamidu do roztoku bylo dosaženo u pevné disperze s PVP, přičemž přesycení bylo udržováno v průběhu 60 minut trvání testu (což znamená, že nebylo pozorováno žádné srážení účinné látky). Na rozdíl od toho není u pevné disperze s PLA:PEG pozorováno žádné zlepšení oproti konvenční tabletové formulaci. Výsledky pevné disperze s PEG4000 jsou rovněž mnohem horší než výsledky získané u formulace s PVP a dosahuje se u ní pouze přibližně 50% převedení bicalutamidu do roztoku při poměru 1:5..
Zlepšení terapeutického potenciálu při použití smáčecího činidla
Byly připraveny pevné disperze za použití sušení rozprašováním při odehnání rozpouštědla, přičemž tyto disperze byly připraveny jednak s obsahem 5 % dodecylsulfátu sodného (SDS) jako smáčecího činidla a jednak bez smáčecího činidla. Tyto pevné disperze obsahují bicalutamid a polymer ve hmotnostním poměru 1:3.
Příprava pevných disperzí • · ··· · ·
a) Bez SDS
3,0 g účinné látky (bicalutamid) a 9,0 g polymeru PVP K-25 bylo přidáno ke 400 ml rozpouštědlové směsi tvořené směsí acetonu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:1. Mícháním bylo dosaženo úplného rozpuštění. Získaný roztok byl potom zaveden do rozprašovací sušárny, kde bylo odehnáno rozpouštědlo. Získaným produktem byl volně tekoucí bílý prášek.
b) S 5 % SDS
0,6 g SDS bylo přidáno do 400 ml rozpouštědlové směsi tvořené směsí acetonu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:1. Mícháním za tepla bylo dosaženo úplného rozpuštění. Získaný roztok byl potom ochlazen, načež k němu byly přidány 3,0 g účinné látky (bicalutamid) a 9,0 g polymeru PVP K-25 a mícháním bylo dosaženo úplného rozpuštění pevného podílu. Roztok byl potom zaveden do rozprašovací sušárny, kde bylo rozpouštědlo odehnáno. Získaným produktem je volně tekoucí bílý prášek.
Rozpouštěcí test in vitro
Tento test byl proveden za použití výše popsaného protokolu. Obr.2 znázorňuje srovnání kumulativního uvolňování bicalutamidu v procentech v závislosti na čase pro obě testované formulace. Jak je patrno z obr.2, vykazuje formulace obsahující SDS zlepšenou míru uvolňování účinné látky ve srovnání s formulací, která neobsahuje SDS.
• « • · • · • · · ·
B) Příklady podle vynálezu
Zlepšení terapeutického potenciálu poskytnuté
R-enantiomerem
i) Při poměru 1:3
Byla připravena pevná disperze, která měla hmotnostní poměr R-4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu (100%
R-enantiomeru) k polymeru PVP K-25 rovný 1:3. Odpaření rozpouštědla bylo provedeno sušením rozprašováním a jako smáčecí činidlo byl použit dodecylsulfát sodný v množství 5 %. Byla připravena také druhá pevná disperze za použití sušení rozprašováním a 5 % SDS, přičemž tato pevná disperze měla hmotnostní poměr 1:3 bicalutamidu (tj. racemického 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu) k polymeru PVP K-25.
Rozpouštěcí test in vitro
Tento test byl proveden podle výše popsaného protokolu. Obr.3 znázorňuje srovnání kumulativního uvolňování v % 4 ' -kyano-α', a', a' -trif luor-3- (4-f luorf enylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v závislosti na čase pro obě uvedené formulace a pro konvenční tabletovou formulaci s obsahem 50 mg bicalutamidu. Z obr.3 je zřejmé, že pevná disperze podle vynálezu, která obsahuje 100% R-enantiomer, má lepší charakteristiku uvolňování účinné látky ve srovnání s konvenční formulací. Obdobného zlepšení se dosáhne pro pevnou disperzi bicalutaminu.
ii) Při poměru 1:1
Bylo postupováno podle protokolu popsaného v části i) s výjimkou spočívající v tom, že poměr účinné látky k PVP byl u obou formulací změněn na 1:1.
• ··· · ·
Rozpouštěcí test in vitro
Tento test byl proveden podle výše popsaného protokolu. Obr. 4 znázorňuje srovnání kumulativního uvolňování v % 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v závislosti na čase u obou formulací s poměrem 1:1. Iv tomto případě mají obě uvedené pevné disperze lepší charakteristiku uvolňování účinné látky ve srovnání s konvenční formulací. Nicméně je třeba si všimnout, že formulace s poměrem 1:1 podle vynálezu má profil uvolňování, který je lepší v případě srovnání s pevnou disperzí bicalutamidu. U formulace podle vynálezu bylo dosaženo převedení 100 % účinné látky do roztoku a přesycení bylo udržováno v průběhu celých 60 minut doby trvání testu (což znamená, že nebylo pozorováno žádné srážení účinné látky).
Takto poskytnutí 4'-kyano-α',a,a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu ve formě R-enantiomeru podle vynálezu, zejména v případě, že 100 % této účinné látky je ve formě R, má za následek další zlepšení rozpouštěcího profilu účinné látky. Přítomnost R-enantiomeru obecně poskytuje vyšší procentickou míru rozpouštění účinné látky (například stanovenou jako procentický podíl rozpuštěné účinné látky po 60 minutách při uvedeném rozpouštěcím testu in vitro) ve srovnání s jinou pevnou disperzí, která je stejná, avšak která má výyznamně vyšší podíl účinné látky ve formě S (avšak ve které zůstává stejný poměr celkového podílu účinné látky k PVP) . Tato výhoda je patrnější tou měrou, jak se zvyšuje poměr celkového podílu účinné látky k PVP ve formulaci (například pro poměry 1:0,25 až 1:<3). Takto pro poměr účinná látka:PVP rovný 1:1 se dosáhne vyšší procentické míry rozpouštění účinné látky po 60 minutách při • · ·· • · · · ···« · · · • ··· · · «···«· · · « · · · «···· ···· ·· tt tt tt ·· rozpouštěcím testu in vitro u pevné disperze obsahující 100 % R-enatiomeru ve srovnání s pevnou disperzí obsahující racemát. Očekává se, že této výhody se rovněž dosáhne u dalších formulací podle vynálezu, ve kterých je více než 50 % účinné látky ve formě R.
Zlepšení stability při skladování dosažené použitím R-enantiomeru
Byly připraveny pevné disperze stejně jako v části Bi) (tj . mající poměr účinná látka:PVP rovný 1:3). Stabilita těchto formulací při skladování byla stanovena za použití rentgenové difrakční spektroskopie (XRD) následujícím způsobem. Uvedené formulace byly umístěny do uzavřených lékovek z jantarového skla a skladovány za následujících podmínek: 4 °C, 25 °C/60% vlhkost, 50 °C a 40 °C/75% vlhkost vzduchu (RH, Relative Humidity) po dobu tří měsíců. Po třech měsících byly vzorky z lékovek odstraněny a analyzovány rentgenovou difrakční spektroskopií za účelem stanovení přítomnosti nebo absence krystalinity. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
• · · · · ·
| 31 | 9 99999 9 99999 9 9 99· 9 · 9 · ···· ·· »9 99 99 ·< | |
| Účinná látka:polymer | Skladovací podmínky | XRD po 3 měsících |
| 1:3 | výchozí | X |
| (R/S-účinná látka) | 4 °C | v |
| 25 °C,69%RH | v | |
| 50 °C | v | |
| 40 °C,75%RH | v | |
| 1:3 | výchozí | X |
| (R-účinná látka) | 4 °C | X |
| 25 °C/60%RH | X | |
| 50 °C | X | |
| 40 °C/75%RH | X |
X = žádná krystalinita v = krystalinita
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že žádná kryststalinita nebyla detekována po 3 měsících v případě, že byla formulace podle vynálezu skladována za libovolných z uvedených podmínek, což ukazuje na znamenitou stabilitu této formulace. Formulace bicalutamidu (R/S) však byla méně stabilní za všech použitých experimentálních podmínek, což v daném případě dokazuje přítomnost krystalinity. Přítomnost krystalinity ve vzorku R/S byla v souladu se
9 9999
999
9
9 9 99 sníženou mírou rozpustností formulace, když byla testována po třech měsících skladování za všech použitých podmínek.
9 99 9 9 · ··9 9 9 * * • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice pro mukózní podání pacientovi, vyznačená tím, že obsahuje4'-kyano-α,a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s PVP.
- 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačená t i m, že více než 50 %4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 3. Denní farmaceutická dávka 4'-kyano-α', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu mukózně podatelně pacientovi pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u tohoto pacienta, vyznačená t i m, že obsahuje 10 až 1500 mg
- 4' -kyano-α', a', a' -trif luor-3- (4-f luorf enylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu v pevné disperzi s PVP.4. Denní farmaceutická dávka 4'-kyano-α,a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu podle nároku 3,vyznačená tím, že více než 50 % 4'-kyano-cť',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.·· ·· ·· fcfc fcfc fcfc·· • fc · ♦ · · · fc fcfc · • fcfc ···· fcfc · fc fcfcfc fcfc fc ··· fcfcfc fc fc fcfcfc fcfcfcfcfc fcfcfc* ·· fcfc fcfc fcfc fcfc
- 5. Formulace podle nároku 1 nebo 2 nebo dávka podle nároku 3 nebo 4, vyznačená tím, že hmotnostní poměr 4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu k PVP je roven 1:0,25 až 1:10.
- 6. Formulace nebo dávka podle nároku 5, vyznačená tím, že hmotnostní poměr 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu k PVP je roven 1:>3 až 1:10.
- 7. Formulace nebo dávka podle některého předcházejícího nároku, vyznačená tím, že pevná disperze zahrnuje smáčecí činidlo.
- 8. Formulace nebo dávka podle nároku 5, vyznačená tím, že hmotnostní poměr 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu k PVP je roven 1:0,25 až 1:<3, přičemž pevná disperze zahrnuje smáčecí činidlo.
- 9. Formulace podle některého předcházejícího nároku, vyznačená tím, že asi alespoň 50 %, alespoň 60 %, alespoň 65 %, alespoň 70 %, alespoň 80 %, alespoň 90 %, alespoň 95 %, alespoň 98 % nebo alespoň 99 %4'-kyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 10. Formulace nebo dávka podle nároku 9, vyznačená tím, že 100 % 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-39 99 99999 999999 9 9 • 999 99999-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 11. Formulace nebo dávka podle některého předcházejícího nároku, vyznačená tím, že PVP má hodnotu K menší nebo rovnou 90.
- 12. Formulace nebo dávka podle nároku 11, vyznačená tím, že 4 '-kyano-α', a, ol'-trif luor-3- (4-f luorfenylsulf onyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin je v pevné disperzi s PVP K-25.
- 13. Pevná disperze PVP s 4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem pro použití jako léčivo.
- 14. Pevná disperze podle nároku 13, vyznačená t 1 m, že více než 50 % 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 15. Pevná disperze podle nároku 13 nebo nároku 14. vyznačená tím, že zahrnuje smáčecí činidlo.
- 16. Použití PVP v pevné disperzi s 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionom-toluidinem při výrobě léčiva mukózně podatelného pacientovi pro zvýšení biodostupnosti4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu u tohoto pacienta.·· · φφ · • Φ·· · φ φ ··« φφφ φ • φφφ φφφφ» φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ
- 17. Použití PVP v pevné disperzi s4'-kyano-α', α', a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem při výrobě léčiva mukózně podatelného pacientovi pro snížení interindividuální variability koncentrací v plazmě 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
- 18. Použití PVP v pevné disperzi s4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem při výrobě farmaceutické formulace mukózně podatelně pacientovi pro zvýšení biodostupnosti 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu u tohoto pacienta nebo/a pro snížení interindividuální variability koncentrací v plazmě 4'-kyano-α',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
- 19. Použití PVP v pevné disperzi s4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem při výrobě léčiva mukózně podatelného pacientovi pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u tohoto pacienza.
- 20. Použití podle některého z nároků 16 až 19, při kterém je více než 50 % 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 21. Použití PVP v pevné disperzi s4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinem, ve které je více než 50 % 4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenyl44 44444 44 444 44 4 444 444 4 • 444 44444 • 444 44 44 ·4 «· ·« sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru, při výrobě farmaceutické formulace pro zlepšení stability při skladování4 ' -kyano-α', a', a' -trif luor-3- (4-f luorfenylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu ve formulaci.
- 22. Použití podle nároku 19, při kterém je léčivo poskytnuto jako denní dávka 4'-kyano-α',a',α'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu a obsahuje 10 až 1500 mg 4'-kyano-α', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu.
- 23. Použití podle nároku 22, při kterém je více než 50 % 4 ' -kyano-a', a', a' -trif luor-3- (4-f luorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 24. Použití podle některého z nároků 16 až 23, při kterém je hmotnostní poměr 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu k PVP roven 1:0,25 až 1:10.
- 25. Použití podle nároku 24, při kterém je hmotnostní poměr 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu k PVP roven 1:>3 až 1:10.
- 26. Použití podle některého z nároků 16 až 25, při kterém pevná disperze zahrnuje smáčecí činidlo.9 9·· · 9 9 ·*« 999 99 999 «99999999 99 99 9« ·· 99
- 27. Použití podle nároku 24, při kterém je hmotnostní poměr 4'-kyano-a', a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu k PVP roven 1:0,25 až 1<3 a pevná disperze zahrnuje smáčecí činidlo.
- 28. Použití podle některého z nároků 16 až 27, při kterém asi alespoň 50 %, alespoň 60 %, alespoň 65 %, alespoň 70 %, alespoň 80 %, alespoň 85 %, alespoň 90 %, alespoň 95 %, alespoň 98 % nebo alespoň 99 % 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 29. Použití podle nároku 28, při kterém je v podstatě 100 % 4'-kyano-a',α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enatiomeru.
- 30. Použití podle některého z nároků 16 až 29, při kterém PVP má hodnotu K < 90.
- 31. Použití podle nároku 30, při kterém4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin je v pevné disperzi s PVK K-25.
- 32. Způsob zlepšení stability při skladování4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu ve formulaci obsahuj ící 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s PVP, vyznačený tím, že se použije φφ φφ φφ ·* • · φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ · φ φφφ φ φ · «φφ φφφ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ «φ4'-kyano-α, α',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin, ve kterém je více než 50 % 4'-kyano-a',a,a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulf onyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu poskytnuto ve formě R-enantiomeru.φφ ···*
- 33. Způsob zvýšení biodostupnosti 4'-kyano-a',a',a'-trifluor-3- (4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu u pacienta, který tuto účinnou látku potřebuje, vyznačený tím, že se pacientovi podá formulace obsahující 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s PVP.
- 34. Způsob snížení interindividuální variability koncentrací v plazmě 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu u pacienta, který tuto účinnou látku potřebuje, vyznačený tím, že se pacientovi podá formulace obsahuj ící 4'-kyano-α',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulf onyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin v pevné disperzi s PVP.
- 35. Způsob podle nároku 33 nebo nároku 34, vyznačený t i m, že více než 50 % 4'-kyano-α', a', a' -trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je poskytnuto ve formě R-enantiomeru.
- 36. Formulace, dávka, pevná disperze, použití nebo způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačené t i m, že alespoň 20 % 4'-kyano-α',α',a'-trifc* ··*« • fc fcfc • •fcfc · • · · fc « · · · · fc » · « ♦•fcfc fcfc ♦ · fcfc * · · fc • · * · • ·*» fc fc • « · fcfc fcfc fc • · fc • fc fluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu je přítomno v amorfní formě.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101171A SE0101171D0 (sv) | 2001-04-02 | 2001-04-02 | Pharmaceutical formulation |
| SE0102957A SE0102957D0 (sv) | 2001-09-04 | 2001-09-04 | Pharmaceutical formulation |
| SE0103565A SE0103565D0 (sv) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Pharmaceutical formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032647A3 true CZ20032647A3 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=27354679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032647A CZ20032647A3 (cs) | 2001-04-02 | 2002-03-27 | Pevná farmaceutická kompozice obsahující 4-kyanotrifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin a PVP |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040138299A1 (cs) |
| EP (1) | EP1381358B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004525164A (cs) |
| KR (1) | KR20030087048A (cs) |
| CN (1) | CN1536993A (cs) |
| AT (1) | ATE324886T1 (cs) |
| BR (1) | BR0208421A (cs) |
| CA (1) | CA2443040A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032647A3 (cs) |
| DE (1) | DE60211139T2 (cs) |
| EE (1) | EE200300476A (cs) |
| ES (1) | ES2261655T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303454A3 (cs) |
| IL (1) | IL157955A0 (cs) |
| IS (1) | IS6970A (cs) |
| MX (1) | MXPA03008999A (cs) |
| NO (1) | NO20034386L (cs) |
| NZ (1) | NZ528284A (cs) |
| PL (1) | PL365330A1 (cs) |
| SK (1) | SK12032003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002080902A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20032225A3 (cs) * | 2001-02-27 | 2003-11-12 | Astrazeneca Ab | Farmaceutická formulace |
| SE0103424D0 (sv) * | 2001-10-15 | 2001-10-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| SE0103838D0 (sv) * | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation & product |
| US20050008691A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-01-13 | Arturo Siles Ortega | Bicalutamide compositions |
| WO2006058316A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
| EP1954263A2 (en) * | 2005-02-23 | 2008-08-13 | AstraZeneca AB | Composition for increasing steady state plasma levels of bicalutamide |
| US7785629B2 (en) * | 2005-06-21 | 2010-08-31 | Helm Ag | Bicalutamide-adsorbates, process for preparing same, and pharmaceutical compositions thereof |
| JP5243247B2 (ja) * | 2005-07-28 | 2013-07-24 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | スプレー乾燥された粉体及び粒状化された材料の特性の改良方法、並びにそれによって製造した製品 |
| US20080045600A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Gawande Rahul S | Bicalutamide compositions |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
| CN101980704A (zh) | 2008-03-17 | 2011-02-23 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 选择性s1p1受体激动剂的给药方案 |
| US9018253B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-04-28 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
| JP5838226B2 (ja) | 2011-01-13 | 2016-01-06 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート誘導体の製造方法 |
| WO2013100566A1 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
| CA2948221C (en) | 2014-05-20 | 2022-11-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| WO2015177204A1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| EP3145503A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| SI3226842T1 (sl) | 2014-12-05 | 2021-04-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Protirakavi sestavki |
| CN106999432A (zh) | 2014-12-05 | 2017-08-01 | 阿拉贡药品公司 | 抗癌组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09508125A (ja) * | 1994-01-21 | 1997-08-19 | セプラコー，インコーポレイテッド | 光学的純正ｒ−（−）−カソデックスを使用した男性ホルモン依存疾患治療のための方法と組成 |
| ES2307482T3 (es) * | 1999-02-10 | 2008-12-01 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas. |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
-
2002
- 2002-03-27 WO PCT/GB2002/001439 patent/WO2002080902A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-27 MX MXPA03008999A patent/MXPA03008999A/es unknown
- 2002-03-27 US US10/473,709 patent/US20040138299A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 CZ CZ20032647A patent/CZ20032647A3/cs unknown
- 2002-03-27 SK SK1203-2003A patent/SK12032003A3/sk unknown
- 2002-03-27 KR KR10-2003-7012900A patent/KR20030087048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 AT AT02718317T patent/ATE324886T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ES ES02718317T patent/ES2261655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 EP EP02718317A patent/EP1381358B1/en not_active Revoked
- 2002-03-27 BR BR0208421-0A patent/BR0208421A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 IL IL15795502A patent/IL157955A0/xx unknown
- 2002-03-27 CN CNA028077474A patent/CN1536993A/zh active Pending
- 2002-03-27 PL PL02365330A patent/PL365330A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 DE DE60211139T patent/DE60211139T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 CA CA002443040A patent/CA2443040A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 EE EEP200300476A patent/EE200300476A/xx unknown
- 2002-03-27 NZ NZ528284A patent/NZ528284A/en unknown
- 2002-03-27 JP JP2002578941A patent/JP2004525164A/ja active Pending
- 2002-03-27 HU HU0303454A patent/HUP0303454A3/hu unknown
-
2003
- 2003-09-29 IS IS6970A patent/IS6970A/is unknown
- 2003-10-01 NO NO20034386A patent/NO20034386L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200300476A (et) | 2003-12-15 |
| ATE324886T1 (de) | 2006-06-15 |
| JP2004525164A (ja) | 2004-08-19 |
| WO2002080902A1 (en) | 2002-10-17 |
| EP1381358A1 (en) | 2004-01-21 |
| EP1381358B1 (en) | 2006-05-03 |
| ES2261655T3 (es) | 2006-11-16 |
| KR20030087048A (ko) | 2003-11-12 |
| BR0208421A (pt) | 2004-03-30 |
| US20040138299A1 (en) | 2004-07-15 |
| NZ528284A (en) | 2005-04-29 |
| CA2443040A1 (en) | 2002-10-17 |
| NO20034386D0 (no) | 2003-10-01 |
| CN1536993A (zh) | 2004-10-13 |
| PL365330A1 (en) | 2004-12-27 |
| IS6970A (is) | 2003-09-29 |
| NO20034386L (no) | 2003-11-28 |
| HUP0303454A3 (en) | 2005-12-28 |
| IL157955A0 (en) | 2004-03-28 |
| DE60211139T2 (de) | 2007-03-01 |
| DE60211139D1 (de) | 2006-06-08 |
| MXPA03008999A (es) | 2004-02-12 |
| HUP0303454A2 (hu) | 2004-01-28 |
| SK12032003A3 (sk) | 2004-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032647A3 (cs) | Pevná farmaceutická kompozice obsahující 4-kyanotrifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin a PVP | |
| US8623405B2 (en) | Finely divided composition containing poorly water soluble substance | |
| KR20100126452A (ko) | 난용성 약물용 약학적 조성물 | |
| WO2007038315A2 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
| JP5103173B2 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| EP3616696A1 (en) | Orally administrable enzalutamide-containing pharmaceutical composition | |
| JP2021059551A (ja) | フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物 | |
| JP2009521526A (ja) | カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法 | |
| KR100209201B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법 | |
| US20110097414A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate | |
| KR20150068993A (ko) | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 | |
| EA017553B1 (ru) | Гидробромид ивабрадина | |
| EP1448168A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide | |
| KR20050035163A (ko) | (ｒ)-비칼루타미드를 포함하는 약학적 제제 | |
| KR20040101437A (ko) | 고체 분산체 조성물 | |
| JP7206872B2 (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| WO2003043630A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenyl sulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide, pvp, an anti-oestrogen and/or an aromatase inhibitor | |
| AU2018294561B2 (en) | New oral formulations of belinostat | |
| EA039150B1 (ru) | Новые пероральные составы на основе белиностата | |
| JP2019073488A (ja) | アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤 | |
| ZA200307579B (en) | Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxyl-2-methylpropiono-m-toluidide and PVP. | |
| AU2002249387A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-M toluidide and PVP | |
| GB2372444A (en) | A pharmaceutical formulation comprising bicalutamide and a hydroxypropylmethylcellulose polymer | |
| AU2002336169A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising (R) -bicalutamide |