KR20050035163A

KR20050035163A - (ｒ)-비칼루타미드를 포함하는 약학적 제제

Info

Publication number: KR20050035163A
Application number: KR1020047005493A
Authority: KR
Inventors: 케이힐쥴리에캐이; 베이트맨니콜라프란세스
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-11
Publication date: 2005-04-15
Also published as: HUP0401369A3; ZA200402729B; RU2004115023A; JP2004521963A; WO2003032950A1; NO20041485L; CO5580755A2; EP1439823A1; CA2462219A1; CN1571658A; SE0103424D0; IL161306A0; IS7219A; AR036877A1; PL368226A1; US20060058381A1; BR0213248A; JP3639587B2; MXPA04003520A; HUP0401369A2

Abstract

본 발명은 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자 및 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것으로서, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공된다. 본 발명은 또한 그런 제제에 의해 제공되는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일의 약학적 제형에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3- (4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 환자간 혈장 농도의 편차를 감소시키기 위해; 또는 전립선암 환자의 치료를 위해 및/또는 위험을 감소시키기 위해, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물 중에 그러한 장관성 고분자의 용도에 관한 것이다.

Description

(Ｒ)-비칼루타미드를 포함하는 약학적 제제 {PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING (R)-BICALUTAMIDE}

본 발명은 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성(enteric) 고분자 및 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것으로서, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체(enantiomer)의 형태로 제공된다. 본 발명은 또한 그런 제제에 의해 제공되는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일의 약학적 제형에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3- (4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 환자간 혈장 농도의 편차를 감소시키기 위해; 또는 전립선암 환자의 치료를 위해 및/또는 위험을 감소시키기 위해, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물 중에 그러한 장관성 고분자의 용도에 관한 것이다.

비칼루타미드는 비-스테로이드계 항-안드로젠으로서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 라세미체이고 AstraZeneca의 상품명 카소덱스(CASODEX^TM)로 알려져 있다. 유럽특허 100172는 실시예 6에서 표에 나열된 8번째 화합물로써 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 (유럽특허 100172에서는 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-(3-p-플루오로페닐설포닐-2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아닐린으로 명명)를 개시하고 있다. 대응하는 구조는 화학식 I로 도시한다:

비칼루타미드는 격렬한 전립선암에 사용될 수 있다. 비칼루타미드의 항-안드로젠으로서의 성질과 유용성은 B J A Furr et al., Urology, 1996,47(Suppl. 1A), 13-25, 및 G J C Kolvenbag et al., Urology, 1996,47(Suppl. 1A), 70-79에 보고되었다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 명백하게 R- 및 S-거울상이성질체형으로 존재할 수 있다. R-거울상이성질체는 (-) 이성체이고 체내에서 약리학적으로 활성인 화합물이다. 거울상이성질체의 더 상세한 설명을 위해서는, Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 31, pp 885-887 (1988)를 참조한다.

라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 화학합성은 미국특허 4636505에 기재되었고, 이 문헌은 본원에서 참고문헌으로 인용하고 있다. R-거울상이성질체는 키랄산의 부분입체이성질성 에스테르의 분별결정 또는 크로마토그래피 분리를 이용하여 라세미체로부터 거울상이성질체의 분해에 의하여 또는 거울상이성질체의 전구체의 분해에 의하여 얻을 수 있다. 그러나, 다른 방법은, 거울상이성질체의 제조에 관한 일반적 기술을 사용하는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, R-거울상이성질체는 간단한 결정화 및 크로마토그래피 분해 (예컨대, Wilen and Lochmuller, "Tables of Resolving Agents", J. Chromatography, 113, 283-302 (1975) 및 E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) 참조)에 의해 제조될 수 있다. 다른 방법은 키랄 아민의 부분입체이성질성 염의 분별결정에 의해, 카르복실산 전구체인, 3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판산의 분해를 포함한다. 상기 언급한 Tucker and Chesterton 참고문헌은 라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드로부터 R- 및 S-거울상이성질체의 크로마토그래피 분리를 개시한다. 그 방법은 라세미체의 R-캄파노일 에스테르의 크로마토그래피 분리 및 그것의 가수분해 및 R- 및 S-거울상이성질체로의 산화를 포함한다. 이 문헌은 특히 본 발명에서 사용하기 위한 거울상이성질체를 획득하는 방법의 설명을 제공하기 위해 본원에서 참고문헌으로 인용된다.

비칼루타미드(4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 라세미체)는 남성의 격렬한 전립선암에 대해 전통적인 경구용 정제 형으로 사용되었다(예컨대, 1일 단일요법 투여량 150mg). 환자에 대한 비칼루타미드의 생체이용률은 위장관 점막을 가로지르는 흡수에 영향을 미치는, 위장관에서의 약물의 용해 속도 및 용해도에 의한 특정량으로 결정된다. 일련의 제제에 대한 비칼루타미드의 상대적 생체이용률은 혈장 비칼루타미드 농도 대 비칼루타미드 투여로부터 경과된 시간 그래프에서 곡선하면적(AUC)의 측정에 의하여 추정될 수 있다. 그 약물의 최적에 못 미치는 용해속도 및 용해도 정도의 결과로서, 종래 정제 형으로 투여된, 비칼루타미드의 생체이용률에 있어서 환자간 편차가 높은 정도로 관찰되었다. 이는 환자의 비율에서 최적에 못 미치는 치료효율을 초래한다. 게다가, 종래 정제의 투약 이후에 얻을 수 있는 최대 전신 노출이 제한되어, 150mg를 초과하는 종래의 정제 제형에서 비칼루타미드 생체이용률은 현저하게 감소된다. 300mg 이상의 종래의 정제 제형에서도, 더 이상의 현저한 전신 노출의 증가는 얻을 수 없다.

약물 흡수에서 환자간 편차가 감소된 결과로서, 종래의 비칼루타미드에 비해, 약물의 생체이용률 증가 및/또는 비칼루타미드의 혈장농도의 환자간 편차의 감소에 의해 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료능을 확장하는 것이 바람직할 것이다.

상기 증가된 생체이용률은 종래의 제제로 보여지는 동일한 수준의 생체이용률을 얻는데 필요한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 투여량의 감소를 가능하게 하는 데 유용할 수 있다.

종래의 비칼루타미드에 비해, 상대적으로 높은 생체이용률을 얻는 것에 의한 가능한 혜택은, 종래의 제제로 현재 치료되는 것보다 전립선암이 더 진행된 단계에까지 확장치료할 수 있다는 것이다. 예를 들면, 이는 단일요법(즉, LHRH 유도체 치료요법 또는 거세수술과 병용하지 않은)으로, 예컨대 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 이용하는 예컨대, 전이성 전립선암 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.

다른 장점으로서, 비칼루타미드의 흡수에서 감소된 환자간 편차의 결과로서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도에서 환자간 편차를 감소시키는 것이 또한 바람직하다. 이는 환자군에서 치료의 예상성을 증가시키고 치료의 균일성을 증가시킬 것이다.

또한 저장 안정성이 뛰어난 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공하는 것이 바람직하다.

유럽특허 0988863는 일반적으로 잘 용해되지 않는 약물의 생체이용률을 증가시키는 문제를 다룬다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 특별히 언급하지 않고 있다. 개시된 해결책은 약물의 수불용성 착화합물 및 수불용성 이온성 고분자를 포함하는 제제를 제공한다. 특정 고분자 군이 요구되지는 않고, 고분자는 양이온성 또는 음이온성일 수 있으나, 분자량은 80,000 D 이상이어야 하고 유리전이온도는 약 50 ℃ 이상이어야 한다.

유럽특허 1027886는 또한 일반적으로 잘 용해되지 않는 약물의 생체이용률을 증가시키는 문제를 다룬다. 역시, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3- (4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 특별히 언급하지는 않고 있다. 개시된 해결책은 용해도가 낮은 약물 및 고분자를 포함하는 고체상 분산 제제를 제공하는 것이다. 상대 습도 50 %에서 측정된 유리전이온도가 적어도 100 ℃이기만 하면 후자는 다수의 가능한 고분자중의 하나일 수 있다. 몇가지 장관성 고분자 (예컨대, HP-50^TM, HP-55^TM 및 HP-55S^TM등급을 포함하는 HPMCP 고분자)가 모두 명백하게 사용에서 제외되는데, 이는 상대습도 50 %의 평형하에서 충분한 물을 흡수하여 그것의 각각의 유리전이온도를 100 ℃ 이하로 감소시킨다고 설명되어지기 때문이다. 다른 장관성 고분자, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)는 역시 단독으로 사용되는 경우 배제된다.

본 발명은 전술한 비칼루타미드의 치료능의 증가에 의해, 종래의 비칼루타미드 제제 (라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)을 향상시키는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 증가된 저장 안정성을 갖는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명의 개요

본 발명은, pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 제제로서, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공되는 것인, 환자에게 투여하기 위한 약학적 제제를 제공하는 것에 의하여 이런 목적을 달성한다. 상기 장관성 고분자 하나 또는 혼합물이 사용될 수 있다고 여겨진다.

본 발명은 또한 전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소를 위해 환자에게 투여할 수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 제형 5 내지 1000 mg을 제공하며, 이때, 제형은 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하고, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공된다. 하나의 구체예에서 제형은 25 내지 600 mg이다.

본 발명의 다른 구체예는,

(a) 환자에게서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위한; 또는

(b) 전립선암 환자의 치료 및/또는 위험의 감소를 위한,

환자에게 점막으로 투여할 수 있는 약물의 제조에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체 분산물 중에 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도에 관한 것으로 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공된다. 후술한 대로, 전립선암의 위험의 감소는 전립선암 재발 위험의 감소를 포함한다.

게다가, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도에서 환자간 편차를 감소시키기 위한, 환자에게 점막으로 투여할 수 있는 약물의 제조에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체 분산물 중에 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도에 관한 것이며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공된다.

또한, 본 발명은 비칼루타미드의 비-고체상 분산 제제에 비해, 제제중에 저장 안정성을 증가시키기 위한, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약학적 제제의 제조에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체 분산물중에 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도와 관한 것이며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공된다.

본 발명의 다른 구체예는, 종래의 비칼루타미드 제제 또는 비칼루타미드의 비-고체상 분산 제제에 비해, 제제에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 저장 안정성을 증가시키기 위한, 게다가 환자의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률의 증가시키기 위하여, 및/또는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도에서 환자간 편차를 감소시키기 위한, 환자에게 점막으로 투여할 수 있는 약물의 제조에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체 분산물 중에 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도와 관한 것이며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체의 형태로 제공된다.

도면

도 1. 장관성 고분자를 포함하는 다양한 고체상 분산 제제(900ml 매질에 비칼루타미드 50mg)로부터 비칼루타미드(즉, 라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 용해.

설명:

● - 종래의 비칼루타미드 정제 제제

점선 - HPMCP HP-55S

◆ - EUDRAGIT^TM L100

■ - HPMCAS AQOAT^TM LG

도 2. 장관성 또는 비-장관성 고분자를 포함하는 다양한 고체상 분산 제제(900ml 매질에 비칼루타미드 50mg)로부터 비칼루타미드의 용해.

설명:

◆ - HPMC PHARMACOAT^TM 606

■ - METOLOSE^TM 60SH 50cp

▲ - PEG4000

× - PLA:PEG [2kDa:2kDa]

점선 - HPMCP HP-55S

● - 종래의 비칼루타미드 정제 제제.

도 3. 다양한 중량비로 HP-55S와 비칼루타미드를 포함하는 고체상 분산 제제(900ml 매질에 비칼루타미드 50mg)로부터 비칼루타미드의 용해.

설명:

다음의 비율은 비칼루타미드:HP-55S의 중량비와 관한 것이다.

◆ - 1:5

■ - 1:4

▲ - 1:3

× - 1:2

● - 1:1

점선 - 종래의 비칼루타미드 정제 제제.

도 4. 비칼루타미드 제제를 개에 투여 후 혈장 프로파일 (n=6, 비칼루타미드 투여량 = 450mg). 수직의 바(bar)는 편차를 의미한다.

설명:

실선 - 비칼루타미드:HP-55S가 1:3 중량비인 고체상 분산물

점선 - 종래의 비칼루타미드 정제 제제.

도 5. 고체상 분산물 제제(900mL 매질에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 50 mg, 약물 : 고분자의 비율 1:3)로부터 비칼루타미드(즉, 라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드) 및 광학적으로 순수한 R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 용해.

설명:

▲ - 종래의 비칼루타미드 정제 제제

◆ -비칼루타미드 고체상 분산물

■ - R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 고체상 분산물.

도 6. 고체상 분산물 제제(900mL 매질에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 50 mg, 약물 : 고분자의 비율 1:1)로부터 비칼루타미드(즉, 라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드) 및 광학적으로 순수한 R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 용해.

설명:

▲ - 종래의 비칼루타미드 정제 제제

◆ -비칼루타미드 고체 분산물

■ - R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 고체 분산물.

발명의 상세한 설명

본 발명자들은 전술한 목표중 적어도 하나를 달성하는 가능한 수단으로서 고체상 분산 제제를 연구하는 것을 선택하였다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료능을 증가시키는 목표에 대해, 본 발명자들은 종래의 비칼루타미드에 비해 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률의 증가 및 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도에서 환자간 편차의 감소중 하나 또는 두가지 다 달성하는 것에 의하여 치료능의 증가를 모색하였다.

일반적으로 약물의 생체이용률을 증가시키기 위해, 종래 기술은 고체상 분산물에 대해 매우 광범위한 범위의 적절한 고분자를 교시한다. 본 발명자들은 놀랍게도, 구체적으로 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 제제화시키는 것에 의하여, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것으로서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료능이 증가될 수 있음을 발견하였다. 하기의 제한 없는 실시예에서 언급한 바와 같이, 그런 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료능의 증가는 다른 고분자에 의해서는 얻을 수 없다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에 따르면, pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제가 제공되며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 R-거울상이성질체형이다.

약학적 정제, 캅셀, 및 정제로 타정되거나 또는 캅셀내 충진에 사용되는 과립을 코팅하는데 다양한 물질이 전통적으로 사용되어 왔다. 참고문헌은 60개 이상의 장관성 코팅재를 검토한 Schroeter, L C, Coating of Tablets, Capsules and Pills, Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th ed., 1965, p.604 이다. 이것은 장관 벽에 침식에 의존하는 코팅재 (예컨대, 카르나우바 왁스, 스테아린산 및 파라핀) 및 소화액의 분쇄 작용에 저항하도록 및 장관벽을 분해하도록 고안된 장관성 고분자를 포함한다. 따라서 장관성 고분자는 당연히 pH-민감성이고 이온화할 수 있는 산기다. 산기는 이온화되지 않고 따라서 물에서 거의 용해되지 않는다. 이온화, 및 이에 따른 용해도의 증가는, 장관벽에서 발생하므로 고분자는 소화액의 낮은 pH 환경(pH 1 내지 3.5)에서 거의 불용성이지만, 장관액의 pH에서는 빠르게 용해되어 제형이 십이지장의 빈 공간으로 흘러 들어 급격한 pH 변화를 일으킴에 따라 산기의 이온화를 유발시키고 용해도를 증가시킨다. 본 발명에 사용되는 특정 장관성 고분자는 pKa 3 내지 6인 그런 장관성 고분자이다. 하나의 실시예에서, 이 범위의 하한은 3.5, 4 또는 4.5이다. 하나의 실시예에서, 이 범위의 상한은 5 또는 5.5이다.

당업자라면 알고 있는 것으로서, 핸더슨-하셀바하(Henderson-Hasselbach) 방정식이 다음식에 따라 pKa를 결정하는 데 사용될 수 있다:

pKa = pH - log(이온화되지 않은 고분자의 농도 / 이온화된 고분자의 농도)

pKa보다 두 단위 아래의 pH에서, 단지 산기의 대략 1%만 이온화될 것이고, 고분자는 소화액에서 거의 용해되지 않을 것이다. pH가 증가함에 따라, 이온화된 산기의 퍼센트가 증가하여 pH가 pKa를 두 단위 이상 초과하는 경우, 이온화된 기의 퍼센트가 대략 100%이고, 고분자는 장관에서 용해될 것이다.

하나의 구체예에서, 장관성 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트, 메타크릴산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트로부터 선택된다.

용어 "히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 고분자", 또는 HPMCP는, 동일한 염기 구조적 특징을 공유하는 고분자 군으로 분류되는 것으로 당업자에게 알려져 있고 그러한 고분자들은 하이프로멜로스 프탈레이트; 메틸히드록시프로필셀룰로시 프탈라스; 셀룰로스, 1,2-벤젠디카르복실레이트 수소, 2-히드록시프로필 메틸; 및 상업적으로 구입할 수 있는 고분자 HP-55^TM, HP-55S^TM 및 HP-50^TM (Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan 또는 지정된 판매처로부터 구입가능)를 포함한다.

바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 고분자는 분자량(Mw)이 20 kDa 내지 200 kDa이고, 예컨대 80 kDa 내지 130 kDa이다. 하나의 구체예에서, Mw는 150 kDa 이하이거나, 또는 100 kDa 이하이다. HP-50, HP-55 및 HP-55S는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 고분자의 예이다. HP-55는 Mw이 84 kDa이다. HP-55S는 Mw이 132 kDa이다. HP-50은 Mw이 78 kDa이다. HP-50는 pH ≥ 5에서 가용성이고, HP-55 및 HP- 55S는 pH ≥ 5.5에서 가용성이다. 하나의 구체예에서, 비칼루타미드는 HP-50, HP-55 및 HP-55S로부터 선택된 적어도 하나의 고분자의 고체상 분산물 중에 존재한다. 따라서, 이런 HPMCP 고분자 두가지 또는 그 이상의 혼합물이 사용될 수 있다고 여겨진다.

HPMCAS (상품명: AQOAT, Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan 또는 지정된 판매처로부터 구입가능)는 하기의 등급으로 구입할 수 있다: AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG 및 AS-HG. AS-L 등급은 pH ≥ 5.5에서 가용성이고, AS-M 등급은 pH ≥ 6.0에서 가용성이고 AS-H 등급은 pH ≥ 6.5에서 가용성이다. 하나의 구체예에서, 비칼루타미드는 HPMCAS 등급 AS-L, AS-M, AS-H로부터 선택된 적어도 하나의 고분자의 고체상 분산물에 존재한다. 따라서, 이런 HPMCAS 고분자 두가지 또는 그 이상의 혼합물이 사용될 수 있다는 것이 고려된다.

메타크릴산 공중합체는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 완전 중합화된 공중합체이다. 등급 A (상품명: EUDRAGIT^TM L 100, Rohma Pharma 또는 지정된 판매처로부터 구입가능) 및 등급 B (상품명 EUDRAGIT^TM S 100)도 구입할 수 있다. 각 등급은 에스테르기에 대한 카르복실기의 비가 상이하고, 따라서, 용해도 프로파일도 상이하다. 유형 A는 대략 1:1의 비이며, pH ≥ 6에서 가용성이다. 유형 B는 대략 1:2의 비이며, pH ≥ 7에서 가용성이다. 다른 등급 (EUDRAGIT^TM L 30 D-55)은 pH ≥ 5.5에서 가용성이다. 하나의 구체예에서, 비칼루타미드는 적어도 하나의 메타크릴산 공중합체의 고체상 분산물에 존재한다. 따라서, 따라서, 이런 고분자 (예컨대, 등급 A 및 B)두가지 또는 그 이상의 혼합물이 사용될 수 있다고 여겨진다.

PVAP는 pH ≥ 5에서 가용성이고 Colorcon Inc 또는 지정된 판매처로부터 구입가능하다.

CAP (FMC Corporation로부터 일종의 분말 제품 AQUATERIC^TM으로 구입가능)은 pH ≥ 6.5에서 가용성이다.

CAT는 Eastman Fine chemicals, Zurich, Switzerland로부터 구입할 수 있다.

하나의 특정 구체예에서는, HP-55S 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제가 제공되며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체형이다.

용어 "고체상 분산물"은 고체상태에서 불활성의 담체 또는 매트릭스에서 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 분산을 의미하는 것으로, 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고, 통상적으로, 한정하는 것은 아니지만, 전통적인 용융(융합), 용매, 또는 용융-용매 방법에 의해 제조된다. 이러한 유형의 시도를 설명하기 위해 또한 사용되는 용어로 고체상 용액(solid solutions), 공증발 및 공침 (W. L. Chiou and S. Riegelman, "Applications of Solid Dispersion Systems", J. Pharm. Sci. 60: 1281-1302, 1971)이 있다. 하나의 구체예에서 분산물은 용융 압출에 의해 제조된다.

4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : 장관성 고분자의 바람직한 중량비는 1 : 0.25 내지 1 : 10이다. 더 바람직하게는 이 범위의 하한은 1 : 0.5, 1 : 0.75 또는 1 : 1이다. 바람직하게는, 이 범위의 상한은 1 : ＜3, 1 : 3 또는 1 : 5이다. 실시예의 비율의 범위는 1 : 1 내지 1 : 3 또는 1 : 0.25 내지 1 : ＜3이다.

본 발명의 하나의 양태는, pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 25 내지 600 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약학적 제형을 제공하며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체형이다. 다른 양태는 환자의 전립선암을 치료하거나 및/또는 위험을 감소시키기 위해 환자에게 투여할 수 있는 25 내지 600 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 매일 (1일 1회) 약학적 제형을 제공하며, 여기서 그 제형은 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하며 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공된다. 바람직하게는, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 투여량의 상한값은 1000, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75 또는 50 mg이다. 다른 범위의 예는 5 내지 1000 mg, 25 내지 600 mg 및 25 내지 450 mg을 포함한다. 하나의 실시예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 투여량은 450 mg이다.

매일, 1일 1회, 제형은 단일 유닛의 포맷, 예컨대 정제 또는 캅셀로 제공되는 것이 바람직하다. 그렇지만, 다중 제형 유닛(즉, 1, 2, 3 등) 역시 포함된다.

제제 또는 제형에는 추가적인 부형제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 그 제제 또는 제형은 하나 또는 그 이상의 충진제, 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제를 포함한다. 적당한 충진제는 예컨대, 락토스, 슈가, 녹말, 변성 녹말, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로스 유도체 (예컨대. 미정질 셀룰로스, 셀룰로스), 황산 칼슘, 자일리톨 및 락티톨을 포함한다.

적당한 결합제는 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 녹말, 변성 녹말, 당, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산 나트륨을 포함한다.

적당한 붕해제는 예컨대, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 글리콜산 나트륨 전분, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.

적당한 윤활제는 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 팔미틴산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물유, 광물유, 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함한다.

첨가될 수 있는 추가의 전통적인 부형제는 방부제, 안정제, 항산화제, 실리카 유동 조절제, 항흡착제 또는 활공제(glidants)를 포함한다.

사용되는 다른 적당한 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 추가의 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000에 기재되어 있다.

바람직하게는, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 고체상 분산물의 1 내지 80 중량%, 그리고 바람직하게는 1 내지 50 중량% (더 바람직하게는 2 내지 25 중량% 또는 2 내지 15 중량%)의 양으로 존재할 것이다.

바람직하게는, 하나 또는 그 이상의 충진제는 제제 또는 제형의 1 내지 70 중량%의 양으로 존재할 것이다.

바람직하게는, 하나 또는 그 이상의 결합제는 제제 또는 제형의 2 내지 40 중량%의 양으로 존재할 것이다.

바람직하게는, 하나 또는 그 이상의 붕해제는 제제 또는 제형의 0.5 내지 25 중량%, 그리고 특히 4 내지 10 중량%의 양으로 존재할 것이다.

특정 부형제는 결합제 및 충진제 둘 다, 또는 결합제, 충진제 및 붕해제로 작용한다는 것은 알려져 있을 것이다. 통상적으로 충진제, 결합제 및 붕해제의 조합량은 제제 또는 제형의, 예컨대, 1 내지 90 중량%를 포함한다.

바람직하게는, 하나 이상의 윤활제는 제제 또는 제형의 0.25 내지 5 중량%, 그리고 특히 1 내지 2 중량%의 양으로 존재할 것이다.

바람직하게는, 하나 이상의 습윤제는 고체상 분산물 내에 고체상 분산물의 0.1 내지 5 중량% (더 바람직하게는, 1 내지 2 중량%)의 양으로 존재할 것이다. 습윤제의 존재는 본 발명으로 얻어지는 치료능에서 보다 개선된 증가를 제공한다. 적당한 습윤제의 예로는 도데실 황산 나트륨 (라우릴 황산 나트륨); 도큐세이트 나트륨; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 유도체, 예컨대 Cremophor RH40^TM; 및 폴리옥사머가 포함된다.

고체상 분산물의 제조방법은 본 기술분야에서 알려져 있고 통상적으로 일반적인 용매에서 약물 또는 고분자를 용매시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다. 용매는 통상적으로 사용되는 고분자 및 제조방법에 따라 선택될 수 있다. 용매의 예는 아세톤, 아세톤/디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄, 아세톤/물, 아세톤/에탄올, 디클로로메탄/에탄올 또는 에탄올/물이다. HP-50에는, 예를 들면, 마자막 4가지 용매가 사용될 수 있다. HPMCAS에는, 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올/물 및 염화메틸렌/에탄올이 사용될 수 있다. 메타크릴산 공중합체에는, 이소프로필 알콜이 사용될 수 있다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트에는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세톤/메탄올, 아세톤/에탄올 및 메탄올/염화메틸렌이 사용될 수 있다. CAP에는, 예를 들면, 에테르/알콜, 케톤 (예컨대, 아세톤), 에스테르 및 고리형 에테르가 사용될 수 있다. 용매 증발 방법은 회전식 증발, 분무 건조, 동결건조 및 박막 증발을 포함한다. 다른 기술로는 용매 조절 침전, pH 조절 침전, 분무 응결 및 임계유체 기술 등과 같은 것이 사용된다.

고체상 분산물을 언급할 때 우리는 사용된 고분자 내에서 어떤 비율의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 용해될 수 있는 가능성을 배재하지 않으며, 정확한 비율은 선택된 특정 장관성 고분자(들)에 의존한다.

하나의 구체예에서 제제 또는 제형은, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99% 또는 대략 그 근처의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공된다. 바람직한 구체예에서, 100% 또는 거의 100%의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공된다. "거의 100%"는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 순수한 R-거울상이성질체로 제공되가나, 또는 미량(＜ 1%)의 S-거울상이성질체가 존재하는 것을 의미한다. 하기의 실시예에서 보여지는 바와 같이, 본 발명에서 R-거울상이성질체의 우세는 훌륭한 저장 안정성 및 증가된 치료능을 갖는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공한다.

본 발명의 제제에서, 적어도 몇가지 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 무정형으로 존재할 것이다. 무정형의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 제공은, 그것이 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용해도 및 용해속도를 더 증가시켜 본 발명에 의해 얻어진 치료능의 증가를 더 증가시키기 때문에 추가적으로 더 유리하다. 약물이 무정형으로 존재하는지 안하는지 여부는 전통적인 열분석 또는 X-선 회절에 의해 결정될 수 있다. 하나의 구체예에서, 제제에서 적어도 25 %의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 무정형으로 존재한다. 더 바람직하게는, 이 양은 적어도 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99%이다. 가장 바람직한 구체예는 제제에서 100%의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 무정형이다. 무정형이 전체로서 비칼루타미드에 적용되므로 일정 비율의 무정형 약물은 S-거울상이성질체 또는 R-거울상이성질체 또는 두가지 다일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와 pKa가 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물이 제공되며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체형이다.

제제 및 제형은 점막으로도 투여할 수 있다. 즉 멤브레인을 가로지르는 흡수를 위해 점막 멤브레인에 투여할 수 있다. 최종적으로, 투여의 적당한 경로는 경구, 비강내 투여 및 직장 투여뿐 아니라 흡입에 의한 투여를 포함한다. 경구 투여가 특히 바람직하다. 정제 또는 다른 제제의 투여 형태는 투여 경로에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다.

4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 항-안드로젠 효과를 제공하는데 유용하며, 이때, 이 화합물은 환자의 안드로젠 활성을 억제한다. 항-안드로젠 효과는 암, 예를 들면 전립선암의 치료에 유용하다. 특정 예는 진행성 전립선암 및 초기 전립선암이다. 항-안드로젠 효과는 환자의 전립선암의 발생위험 또는 재발(예컨대, 전립선 절제술 또는 환자의 치료목적의 방사능 요법 이후의)의 감소를 위한 예방에 유용할 수 있다. 이것은 유전자적으로 이미 전립선암에 노출된 남성에게 특히 유용할 수 있다. 전통적인 방법은, 예를 들면 가족의 내력 관찰 또는 전립선 특이성 항원 (PSA)과 같은 특정 혈액 단백질의 오버 타임의 측정에 의해 예정된 전립선암의 위험에 따라 환자를 분류하는 것을 가능하게 한다. 항-안드로젠 효과의 다른 용도는 전립선의 비-악성 질환 (예컨대, 양성 전립선 과형성 또는 비대증), 고환중독증, 남성형 다모증 및 여드름 등의 치료이다. 이러한 조건은, 전립선암과 연계하여, 본원에서 전립선 질환으로 언급될 것이다.

환자는 인간 남성, 즉 성인일 수 있지만, 다른 포유동물에 대한 치료 역시 고려된다.

따라서, 본 발명의 다른 구체예에 따르면, pKa가 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소 방법이 제공되며, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체형이다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 5 내지 1000 mg의 약학적 제형을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소 방법이 제공되며, 이때, 제형에는 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 포함되며, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체형이다.

이러한 전립선암 치료방법 각각은 또한 일반적으로 전립선 질환에 적용될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예는 다음의 방법을 포함한다:

pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 이때, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포 닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체형인 것인 방법. 본 발명의 이 양태의 하나의 구체예에서, 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 고체상 분산물 중에 무정형으로 존재한다.

50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용도를 포함하여, pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 저장 안정성을 증가시키는 방법으로서, 이때 50 % 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 고체상 분산물 중에서 무정형인 것인 방법.

4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물을 형성하는 것을 포함하는, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도의 환자간 편차가 감소된 및/또는 환자에게 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률이 증가된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제을 제조하는 방법으로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 방법.

증가된 생체이용률의 이들 각 태양에서, 증가된 저장 안정성 및 감소된 환자간 편차는 종래의 비칼루타미드의 동일한 생물학적 등가의 투여량에 비례한다.

전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소를 위한 약물의 제조에서, pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용도로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 용도.

종래의 비칼루타미드 제제에 비해, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료가 필요한 환자에게, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도의 환자간 편차가 감소된 약물의 제조에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물 중에 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 용도.

pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제의 제조에서 R-거울상이성질체형이 50 % 이상인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용도.

제제에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 저장 안정성을 증가시키기 위해, 또한 환자에게 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해 및/또는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도의 환자간 편차를 감소시키기 위해, 환자에게 점막으로 투여할 수 있는 약학적 제제의 제조에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물 중에 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 것인 용도.

본 발명은 하기의 제한없는 실시예를 참고로 상세히 설명될 것이다:

A: 비교예

하기의 실시예는 본 발명에 따른 것이 아니지만, 본 발명에 따른 실시예의 설명을 위한 적당한 배경을 제공하는 것을 포함한다(B 참조).

다양한 고체상 분산 제제의 시험관내 관찰

본 발명자들은 pKa 3 내지 6을 갖는 대표적인 장관성 고분자 (이 경우 HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L100 및 HPMCAS AQOAT LG)와 비칼루타미드 (라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 고체상 분산물을 제제화하고 이것을 종래의 비칼루타미드 정제 제제에 대해서 및 또한 (대표적인 장관성 고분자로는 HPMCP HP-55S 이용하여) 몇개의 상이한 비-장관성 고분자(폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 4000, PLA:PEG [2kDa:2kDa] (폴리악티드:메톡시폴리에틸렌 글리콜 [2kDa:2kDa]), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)PHARMACOAT^TM 606 및 METOLOSE 60SH 50cp)와 비칼루타미드를 이용한 고체상 분산물에 대해서 비교하였다. 각 제제의 비칼루타미드 : 고분자의 중량비는 1 : 5이었다. 각 제제는 시험관내 용해 시험을 이용하여 치료능의 개선에 대해 평가하였다.

비칼루타미드 : HP-55S의 다양한 비율을 갖는 고체상 분산물의 성능이 역시 평가되었다.

고체상 분산 제제의 제조

비칼루타미드 : 고분자의 중량비가 1 : 5인 고체상 분산물은 다음과 같이 제조되었다.

0.5g 비칼루타미드 및 2.5g 고분자를 250ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 직접 중량을 측정하여 80ml 아세톤 : 디클로로메탄 (3 : 1)에 용해시켰다. 용매를 회전 증발기 또는 분무 건조기로 제거하였다. 제제를 진공 오븐에 옮기고 높은 진공하에서 40 ℃로 24시간 건조시켰다.

제제를 플라스크로부터 추출하고 후리치 밀 (Fritsch mill)을 이용하여 건조 밀링시켰다. 제제를 높은 진공하에서 40 ℃로 24시간 더 건조시켰다.

1 : 5 이외의 비율을 갖는 제제를 제조하기 위해, 본 과정에서의 중량과 부피를 이들이 전술한 것에 대해 일정 비율이 되도록 조정하여야 한다.

시험관내 용해 시험

(a) 장관성 고분자의 고체상 분산물 대 비-장관성 고분자의 고체상 분산물

경질 젤라틴 갑셀내에서 제제의 중량을 측정하고 (50mg 약물에 등가) 900ml 매질 [0.25% 도데실 황산 나트륨 용액 또는 pH 6.5 완충액]에 37 ℃에서 1시간동안 용해시켰다 (패들 속도 75rpm). 5ml 시료를 플라스틱 시린지로 5, 10, 20, 30, 45 및 60분에서 제거하였다. 각 시료를 상온에서 15분간 원심분리하고 (14,000 rpm) 다음 조건의 HPLC에 의해 분석하였다:

용출제 : 58% ACN/42% 물/0.2% 포름산

칼럼 : 15cm Luna 5㎛, 3mm id 칼럼 (가드 장착)

검출 파장 : 270nm

유속 : lml/분

온도 : 상온

주입 : 10ul

머무름(Retention) 시간 : 대략 2분

도 1 및 2는 다양한 고체상 분산물 중에서 측정된 시험관내 용해 시험 결과를 보여준다. 도 1에서 보여지는 바와 같이, HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L100 및 HPMCAS AQOAT LG 고체상 분산물로 100% 비칼루타미드 용액이 얻어졌고 과포화는 60분 시험동안 지속되었고 (즉, 약물의 침전이 관찰되지 않았다), 이는 종래 정제에 비해 현저하게 향상된 것이다. 이것과 PLA : PEG 고체상 분산물에 대한 결과(도 2)를 비교하면, 종래 정제 제제에 비해 전혀 증가되지 않았음을 보여준다. PEG4000 고체상 분산물 역시 장관성 고분자를 이용한 제제에 상당히 미치지 못하였고(도 2), 전자(PLA : PEG)는 단지 40 %이상의 비칼루타미드 용액만이 얻어졌다. 게다가, 도 2에서 보여지는 것처럼, METOLOSE 60SH 50cp 및 HPMC PHARMACOAT 606의 고체상 분산물은 단지 대략 58% 및 70%의 비칼루타미드 용맥만 얻었다.

(b) 비칼루타미드:HP-55S의 다양한 비율의 고체상 분산물

비칼루타미드 : HP-55S의 중량비가 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 및 1:5인 고체상 분산물을 제조하였다. 이들에 대해 시험관내 용해 시험을 실시하고, 결과를 도 3에 도시하였다. 종래의 비칼루타미드 정제 제제가 비교를 위해 포함되었다.

도 3에서 보여지는 것처럼, HP-55S를 포함하는 모든 제제에서, 100%의 비칼루타미드 용액이 얻어졌고 과포화는 60분 시험동안 지속되었다. 이 결과는 종래의 제제에 의해 얻은 결과보다 우수하였다.

체내 평가

금식시킨 개에게 비칼루타미드의 경구 제형으로 투여하였다 (450mg 약물에 등가) (n=6). 투약된 제제는 종래의 카소덱스(CASODEX^TM) 정제 및 1:3 [비칼루타미드 : HP55S] 고체상 분산물이었다. 고체상 분산물은 전술한 바대로 제조하였고, 용매는 회전식 증발기에 대하여 분무 건조로 제거하였다. 각 경구 제형은 물 20ml를 이어서 투여하였다. 혈액시료는 투약전 및 투약후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168시간에 채취하였다. 시료는 13000 rpm에서 15 분 동안 원심분리하고, 평판 혈액 튜브로 혈청을 옮기고 분석 전까지 -20 ℃에서 보관하였다. 시료는 적절한 추출법에 이어 LC-MS에 의해 분석하였다.

약동학적 파라미터의 요약

제제	Cpmax(㎍/mL)	Tmax(시간)	AUC (㎍/h/mL)*
HP-55S 고체상 분산물	13	30	1504 ±309
종래의 제제	5	30	500 ±405

* AUC (0 부터 144시간까지)

이러한 결과는, 도 4에서와 같이, 비칼루타미드의 생체이용률이 장관성 HP-55S 고분자를 이용한 고체상 분산물에서 크다는 것을 보여준다. 사실, AUC 측정은 HP-55S 고체상 분산물에 대한 값이 종래의 정제 제제보다 거의 3배임을 보여준다. 게다가, HP-55S 고체상 분산물의 Cmax도 종래의 정제 제제보다 거의 3배이다. 또한, 비칼루타미드의 혈장농도의 개체간 편차는 HP-55S 고체상 분산물에서 종래 정제 제제에서보다 낮았다 (편차/총 AUC 값의 비교, 종래 정제 제제에서 405/500 ㎍/h/ml인 것에 비해 HP-55S 고체상 분산물 중에는 309/1504 ㎍/h/ml). 본 발명에 따른 제제는 종래의 정제 제제에 대해 유사한 향상을 나타낸다.

B: 본 발명에 따른 실시예

R-거울상이성질체에 의해 제공되는 치료능의 증가

(i) 1 : 3 비율에서

R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 (100% R-거울상이성질체) : HP55S 장관성 고분자의 중량비가 1 : 3인 고체상 분산물을 제조하였다. 제조는 분무 건조법에 의한 것이었다. 두번째 고체상 분산물 역시 분무 건조법에 의해 제조되었지만, 이것은 비칼루타미드 (즉, 라세미체 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드) : HP55S의 중량비가 1 : 3인 고체상 분산물이었다.

시험관내 용해 시험

시험은 전술한 프로토콜에 의해 아래와 같이 수행되었다. 도 5는 두 종류의 제제 및 종래의 비칼루타미드 50mg 정제 제제에 대해 방출된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 누적 % 대 시간의 비교를 보여준다. 도 5에서 보여지는 것처럼, 본 발명의 고체상 분산물은 100% R-거울상이성질체로서, 종래의 제제보다 개선된 약물 방출을 보였다. 개선은 비칼루타미드 고체 분산물에 의해 얻어진 것과 유사하였다.

(ii) 1 : 1 비율에서

두 제제에서 약물 : HP55S의 비율만 1 : 1로 변경한 것을 제외하고는, (i)에서의 프로토콜대로 수행되었다.

시험관내 용해 시험

시험은 상기의 프로토콜대로 수행되었다. 도 6은 1 : 1 비율을 갖는 두개의 제제에서 방출된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 누적 % 대 시간의 비교를 보여준다. 역시, 두개의 고체상 분산 제제는 종래의 제제에 비해 개선된 약물 방출을 보였다. 실제, 본 발명의 제제는 약물의 100% 용액을 얻었고 과포화는 60분 시험동안 지속되었다 (즉, 약물 침전이 관찰되지 않았다).

R-거울상이성질체에 의해 제공되는 저장 안정성의 개선

고체상 분산 제제는 상기 B (i)대로 제조하였다 (즉, 약물 : HP55S가 1 : 3 비율).

제제의 저장 안정성은 다음과 같이 X-선 회절 (XRD)을 이용하여 관찰하였다. 제제를 밀봉한 유리 앰버 바이알에 놓고 다음의 조건, 4℃, 25℃/60%RH, 50℃ 및 40℃/75%RH (RH는 상대습도)에서 3개월간 저장하였다. 3개월 후에 시료를 제거하고 결정화도의 존부를 측정하기 위하여 XRD (X-선 회절)에 의하여 분석하였다. 결과는 다음의 표로 도시하였다.

약물 : 고분자 비율	저장 조건	3개월 후 XRD
1 : 3(R/S 약물)	초기4 ℃25 ℃/ 60 %RH50 ℃40 ℃/ 75 %RH	×××√√
1 : 3(R 약물)	초기4 ℃25 ℃/ 60 %RH50 ℃40 ℃/ 75 %RH	×××××

×= 결정화도가 없음

√ = 결정화도가 있음

결과에서 보여지는 것처럼, 본 발명의 제제는 임의 조건에서 저장된 겅우, 3개월 후에 결정화도가 없었으며, 이는 제제의 뛰어난 안정성을 의미한다. 그렇지만, 비칼루타미드(R/S-) 제제는, 결정화도의 존재에 의해 의미하는 바와 같이, 덜 안정하다. 40℃/75%RH에서 저장된 R/S 시료에서 결정화도의 존재는 3개월의 저장 후에 시험되었을 때, 제제의 용해 성능의 감소와 대응한다.

Claims

pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 장관성 고분자가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트, 메타크릴산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 또는 그것의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 제제.
제1항에 있어서, 장관성 고분자가 HPMCP 등급 HP-50, HPMCP 등급 HP-55, HPMCP 등급 HP-55S, HPMCAS 등급 AS-LF, HPMCAS 등급 AS-MF, HPMCAS 등급 AS-HF, HPMCAS 등급 AS-LG, HPMCAS 등급 AS-MG, HPMCAS 등급 AS-HG, 메타크릴산 공중합체 등급 A 및 메타크릴산 공중합체 등급 B, 또는 그것의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 제제.
제1항에 있어서, 장관성 고분자가 HPMCP 등급 HP-55S, HPMCAS 등급 AS-LG 및 메타크릴산 공중합체 등급 A로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 약학적 제제.
제1항에 있어서, 장관성 고분자가 HP-55S인 것인 약학적 제제.
HP-55S 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 약학적 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : 장관성 고분자의 중량비가 1 : 0.25 내지 1 : 10인 것인 약학적 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체상 분산물이 습윤제를 포함하는 것인 약학적 제제.
pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는, 5 내지 1000 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약학적 제형(pharmaceutical dose)으로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 것인 약학적 제형.
제9항에 있어서, 장관성 고분자가 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에서 정의된 것인 약학적 제형.
제9항 또는 제10항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : 장관성 고분자의 중량비가 1 : 0.25 내지 1 : 10인 것인 약학적 제형.
제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체상 분산물이 습윤제를 포함하는 것인 약학적 제형.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공되는 것인 제제 또는 제형.
제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 무정형인 제제 또는 제형.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와 pKa가 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 고체상 분산물.
제15항에 있어서, 장관성 고분자는 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에서 정의되는 것인 고체상 분산물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 고체상 분산물은 습윤제를 포함하는 것인 고체상 분산물.
제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공되는 것인 고체상 분산물.
제15항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 무정형인 것인 고체상 분산물.
pKa가 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소 방법으로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 것인 방법.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 5 내지 1000 mg의 약학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소 방법으로서, 이때, 상기 제형은 pKa가 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자를 포함하는 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하며, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 것인 방법.
pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 것인 방법.
50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 사용을 포함하는 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 저장 안정성을 증가시키는 방법으로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 고체상 분산물 중에서 무정형인 것인 방법.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물을 형성하는 단계를 포함하는, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도의 환자간 편차가 감소된 및/또는 환자에게 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률이 증가된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제를 제조하는 방법으로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 방법.
제20항 또는 제24항에 있어서, 제제는 5 내지 1000 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 제형으로서 제공되는 것인 방법.
제20항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : 장관성 고분자의 중량비가 1 : 0.25 내지 1 : 10인 것인 방법.
제20항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체상 분산물이 습윤제를 포함하는 것인 방법.
제20항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공되는 것인 방법.
제20항, 제21항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 무정형인 것인 방법.
전립선암 환자의 치료 및/또는 위험 감소를 위한 의약의 제조에서, pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용도로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 용도.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료가 필요한 환자를 위해, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도의 환자간 편차가 감소된 의약의 제조시, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물 중의 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형으로 제공되는 것인 용도.
pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 고체상 분산물 중에 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학적 제제의 제조시 R-거울상이성질체형이 50 % 이상인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용도.
제제에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 저장 안정성을 증가시키기 위해, 또한 환자에게 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해 및/또는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장농도의 환자간 편차를 감소시키기 위해, 환자에게 투여할 수 있는 약학적 제제의 제조시, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 고체상 분산물 중의 pKa 3 내지 6을 갖는 장관성 고분자의 용도로서, 이때, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 50 % 이상이 R-거울상이성질체형인 것인 용도.
제30항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약 또는 약학적 제제는 5 내지 1000 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 제형으로 제공되는 것인 용도.
제30항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : 장관성 고분자의 중량비가 1 : 0.25 내지 1 : 10인 것인 용도.
제30항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체상 분산물이 습윤제를 포함하는 것인 용도.
제30항 내지 제36항중 어느 하나의 항에 있어서, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 R-거울상이성질체 형으로 제공되는 것인 용도.
제30항 내지 제37항중 어느 하나의 항에 있어서, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 무정형인 것인 용도.