KR20030087048A - 4-시아노-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-ｍ 톨루이다이드 및 ｐｖｐ를포함하는 고체 약학 조성물 - Google Patents
4-시아노-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-ｍ 톨루이다이드 및 ｐｖｐ를포함하는 고체 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 PVP와의 고체 분산물 형태로 약물 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서 상기 약물의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 본 발명은 또한 그러한 제제에 의해 제공되는 약물의 1일 약학적 용량에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해; 또는 환자의 전립선 암을 치료하고/하거나 전립선 암의 발생 위험을 감소시키기 위해 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다)와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다.
Description
비칼루타마이드는 비스테로이드성 항안드로겐으로서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 라세미체이다. 비칼루타마이드는 아스트라제네카 상표명 CASODEX(카소덱스)TM로 알려져 있다. EP-100172는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드[EP-100172에서는 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-(3-p-플루오로페닐설포닐-2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아닐린으로 명명함]를 실시예 6의 표에 제시된 8번째 화합물로서 개시한다. 해당 구조는 하기 화학식 I로 표시된다.
비칼루타마이드는 전립선암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 비칼루타마이드의 항안드로겐으로서의 특성 및 유용성은 BJA Furr 등의 문헌[Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 13-25] 및 GJC Kolvenbag 등의 문헌[Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 70-79]에서 재고된 바 있다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 구별되는 R- 및 S-거울상이성체로서 존재할 수 있다. R-거울상이성체는 (-)이성체이며, 생체내에서 약리 활성이 있는 화합물이다. 거울상이성체에 대한 더 상세한 설명은 Tucker 및 Chesterton의 문헌[J. Med. Chem. 31, pp 885-887(1988)]을 참조할 수 있다.
라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 화학적 합성에 대해서는 US4636505에 기술되어 있으며, 이 특허는 본원에서 참고로 인용한다. R-거울상이성체는 라세미체로부터 거울상이성체의 분해에 의해, 또는 키랄산의 부분입체이성체 에스테르의 분별 증류 또는 크로마토그래피 분리를 이용하는 거울상이성체의 전구체의 분해에 의해 얻을 수 있다. 그러나 통상적인 거울상이성체 제조 기법을 이용하는 다른 방법들도 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, R-거울상이성체는 단순한 결정화 및 크로마토그래피 분해에 의해 제조할 수 있다[참조 문헌의 예: Wilen 및Lochmuller, "Tables of Resolving Agents", J. Chromatography, 113, 283-302(1975) 및 E L Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill(1962)]. 또다른 방법은 키랄 아민을 사용한 부분입체이성체 염의 분별 결정화에 의한, 카르복실산 전구체인 3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판산의 분해를 포함한다. Tucker 및 Chesterton의 상기 문헌은 라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드로부터의 R- 및 S-거울상이성체의 크로마토그래피 분리에 대해 개시한다. 이 방법은 라세미체의 R-캄파노일 에스테르의 크로마토그래피 분리와 이들의 가수분해 및 R- 및 S-거울상이성체로의 산화를 포함한다. 상기 문헌은 본 발명에 사용하기 위한 거울상이성체를 얻는 방법의 예를 제공하기 위해 본원에서 구체적으로 참고 인용한다.
비칼루타마이드(4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 라세미체)는 남성의 전립선암을 치료하기 위해 통상적인 경구 정제 형태(예, 150 mg의 1일 단독요법 용량)로 사용된다. 환자에 대한 비칼루타마이드의 생체이용률은 GI관에서의 약물의 용해 속도 및 용해도에 의해 어느 정도 결정되며, 이러한 것들은 GI관에서의 점막을 통한 흡수에 영향을 준다. 일련의 제제들에 대한 비칼루타마이드의 상대적 생체이용률은 비칼루타마이드를 투여한 후 경과된 시간에 대한 비칼루타마이드의 혈장 농도의 그래프의 곡선 아래의 면적(AUC)을 측정함으로써 평가할 수 있다. 약물의 부최적(suboptimal) 용해 속도 및 용해도의 결과로서 통상적인 정제 형태로 투여된비칼루타마이드의 생체이용률에 있어서 환자간 가변성이 높게 관찰된다. 이는 일정 비율의 환자에 있어서 부최적의 치료 효능을 초래할 수 있다. 게다가, 통상적인 정제를 투여한 후 얻을 수 있는 최대 전신 노출은 제한적이어서, 150 mg을 초과하는 통상적인 정제 용량에서는 비칼루타마이드의 생체이용률이 현저히 감소된다. 300 mg 이상의 통상적인 정제 용량으로는 전신 노출에 있어서 추가적인 현저한 증가를 얻을 수 없다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키고/시키거나, 이 약물의 흡수에 있어서 환자간 가변성이 감소된 결과로서 약물의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시킴으로써 상기 약물의 치료 효능을 증강시킬 것이 요망된다.
이러한 증가된 생체이용률은 통상적인 제제를 사용했을 때 관찰되는 생체이용률과 동일한 정도를 달성하는 데 요구되는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 용량을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
비교적 더 높은 생체이용률을 달성하는 것의 가능한 또다른 이익은, 종래의 제제로 현재 치료되고 있는 전립선암보다 더 진행된 단계의 전립선암에 대한 치료로 확대될 수 있다는 것이다. 이것은, 예컨대 단독요법(즉, LHRH 유사체 요법 또는 거세 수술을 병행하지 않고)으로서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 사용하여, 예를 들어 전이성 전립선암 환자를 치료하는 데 이용될 수 있다.
또다른 장점으로서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 흡수에 있어서의 환자간 가변성이 감소된 결과로서 이 약물의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시킬 것이 요망된다. 이는 치료의 예측성을 증가시키고, 환자 집단내 치료의 균일성을 증가시킬 것이다.
또한, 보관 안정성이 우수한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
EP-0988863은 일반적으로 용해도가 낮은 약물의 생체이용률을 증가시키는 것을 논점으로 다루고 있다. 특별히 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 다루고 있는 것은 아니다. 개시된 용액은 약물의 불수용성 복합물 및 불수용성 이온성 중합체를 포함하는 제제를 제공하기 위한 것이다. 특정 부류의 중합체가 요구되는 것은 아니며, 중합체는 양이온성 또는 음이온성일 수 있으나, 분자량은 약 80,000 D 이상이어야 하고, 유리 전이 온도는 약 50℃ 이상이어야 한다.
EP-1027886 역시 일반적으로 용해도가 낮은 약물의 생체이용률을 증가시키는 것을 논점으로 다루고 있다. 이 역시 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 특별히 다루고 있지는 않다. 개시된 용액은 용해도가 낮은 약물 및 중합체를 포함하는 고체 분산물 제제를 제공하기 위한 것이다. 후자는 50% 상대 습도에서 측정된 유리 전이 온도가 100℃ 이상인 한 다수의 가능한 중합체 중 하나가 될 수 있다.
본 발명은 전술한 바와 같이 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료 효능을 증가시킴으로써 종래의 비칼루타마이드 제제[라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드]를 개선시키는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 보관 안정성이 강화된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개요
본 발명은 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 환자 점막 투여용 약학 제제를 제공함으로써 상기 목적 중 적어도 한가지를 달성한다. 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다.
본 발명은 또한, 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1500mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다. 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 또다른 구체예에서, 상기 용량은 25∼600 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
(a) 환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해, 또는
(b) 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다]와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다. 후술하는 바와 같이, 전립선암의 발생 위험을 감소시키는 것은 전립선암의 재발 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다. 한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다.
또한, 본 발명은 제제내에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해, 약학 제제를 제조하는 데 있어서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다. 한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다.
본 발명의 또다른 양태는 제제내에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해, 또한 환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키고/시키거나, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약학 제제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다]와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다.
아래에서 더 상세히 설명하는 바와 같이, 비교적 약물 함량이 많은 고체 분산물에 있어서 본 발명의 또다른 장점은 약물의 많은 비율이 S-형태로 제공되는 유사한 고체 분산물과 비교하여 약물 용해도 면에서 향상되었다는 것이다.
본 발명은 PVP와의 고체 분산물 형태로 비칼루타마이드(화학명: 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 본 발명은 또한 그러한 제제에 의해 제공되는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성(variability)을 감소시키기 위해; 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해; 또는 환자의 전립선 암을 치료하고/하거나 전립선 암의 발생 위험을 감소시키기 위해, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드[한 구체예에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다]와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도에 관한 것이다.
도 1: 다양한 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 비칼루타마이드)로부터의 비칼루타마이드(즉, 라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 용해
설명
다이아몬드형- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제
삼각형- PEG4000
사각형- PVP
십자형- PLA:PEG[2kDa:2kDa]
도 2: SDS를 함유하거나 함유하지 않는 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의50 mg 비칼루타마이드)로부터의 비칼루타마이드의 용해
설명
원형- 5% SDS 함유
사각형- SDS 함유하지 않음
도 3: 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드, 약물:PVP의 비 = 1:3)로부터의 비칼루타마이드 및 광학적으로 순수한 R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용해
설명
다이아몬드형- 비칼루타마이드
사각형- R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
삼각형- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제
도 4:
고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드, 약물:PVP의 비 = 1:1)로부터의 비칼루타마이드 및 순수한 R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용해
설명
다이아몬드형- 비칼루타마이드
사각형- R-4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드
삼각형- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제
본 발명자들은 전술한 목적 중 하나 이상을 달성하기 위한 가능한 수단으로서 고체 분산물 제제를 연구하는 것을 선택하였다. 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료 효능을 증가시키려는 목적의 측면에서, 본 발명자들은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키는 것과 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키는 것 중 어느 하나 또는 둘다를 달성함으로써 치료 효능을 증가시키려는 시도를 하였다.
종래 기술은 일반적으로 약물의 생체이용률을 증가시키기 위하여 고체 분산물에 사용할 수 있는 가능한 중합체로서 매우 광범위한 중합체를 교시한다. 본 발명자들은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 특별히 PVP와의 고체 분산물 형태로 제형화함으로써 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 치료 효능을 증가시킬 수 있다는 놀라운 사실을 발견하게 되었다. 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 비제한적인 하기 실시예 섹션에서 설명하는 바와 같이, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드에 대한 이와 같은 치료 효능 증가는 다른 중합체를 사용해서는 얻어지지 않는다.
PVP는 폴리비닐피롤리돈, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌], 폴리비돈 및 1-비닐-2-피롤리디논 중합체와 같은 다양한 다른 명칭으로도 알려져 있다. PVP는 하기 표에 기재된 다양한 등급으로 시판된다.
| K-값 | 대략적인 분자량 |
| 12 | 2500 |
| 15 | 8000 |
| 17 | 10,000 |
| 25 | 30,000 |
| 30 | 50,000 |
| 60 | 400,000 |
| 90 | 1,000,000 |
| 120 | 3,000,000 |
한 구체예에서, 본 발명은 K-값이 ≤90인 PVP를 사용한다. 예를 들어, PVP는 K-값의 범위가 ≤60, 또는 ≤30이지만, ≥15, ≥17 또는 ≥25이다. 한 예로서 K-값은 25, 17, 15 및 12 중에서 선택된다.
한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 1종 이상의 PVP 중합체와의 고체 분산물 형태로 존재한다. 따라서, K-값이 상이한 2종 이상의 PVP 중합체의 혼합물을 사용하는 것이 고려될 수 있다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 바람직한 중량비는 1:0.25∼1:10이다. 이 범위의 하한치는 1:1, 1:2, 1:3 또는 1:>3인 것이 보다 바람직하다. 이 범위의 상한치는 1:≤3, 1:5 또는 1:7인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 비는 1:5. 1:4 및 1:3이다. 한 구체예에서 이 범위는 1:>3∼1:10이다. 또다른 구체예에서 이 범위는 1:0.25∼1:≤3이며, 고체 분산물은 습윤제를 함유한다. 습윤제에 대한 추가 설명은 아래에 기재하였다.
본 발명의 한 양태는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이때 상기 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1,500 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 용량은 25∼600 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이때 상기 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1,500 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하며, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 한 구체예에서, 상기 용량은 25∼600 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다.
바람직하게는 이 용량은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 1500, 1250, 1000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 또는 10 mg 포함한다. 한 예로서 이 용량은 150 또는 450 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함한다.
대부분의 국가에서, 전이성 전립선암의 치료를 위해 LHRH와 병용할 때 CasodexTM의 통상적인 1일 1회 용량은 50 mg(Casodex50)이고, 또는 국소적으로 진행된 전립선 암의 치료에 단독요법으로 사용될 때에는 150 mg(Casodex150)이다. 이것은 평균 반감기가 약 7일이며, 환자가 약물의 혈액/혈장내 최적 안정 상태 농도, 즉 최초 투여 후의 농도보다 평균 약 10배 더 높은 농도에 도달하는 데에는 1∼2개월이 걸린다. Casodex 활성의 전부 또는 거의 전부는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 R-거울상이성체 형태에 의한 것으로 생각된다. 따라서, R-형태만을 포함하는 제제를 사용하여 통상적인 50 mg 용량의 Casodex에 대한 약물동력학적 생물학적 등가 용량을 얻는 데에는 25 mg의 용량만이 필요하며, 또 PVP를 포함하는 신규 제제에 의해 제공되는 증강된 생체이용률에 의하면 그 용량은 10 mg으로 낮아질 수 있다. 전술한 바와 같이, 통상적인 1일 1회 50 mg 또는 150 mg Casodex 처리에 의하면 약물의 최적 안정 상태 농도에 도달하기 위해 1개월 이상이 소요될 수 있다. 본 발명의 신규 제제를 사용하면, 환자에게 1 이상의 부하 용량(loading dose)의 Casodex를 투여함으로써 이러한 안정한 상태의 혈중 약물 농도에 도달하는 데 걸리는 시간을 단축시키는 것이 가능해지며 유익한 것으로 드러났다. 평균 안정 상태 용량 농도는 단일 투여 후 농도의 약 10배이기 때문에 이러한 부하 용량은 병용 요법의 경우에는 최대 500 mg(10 x 50 mg), 또는 단독요법의 경우에는 1,500 mg(10 x 150 mg)이 될 수 있다. 최적 안정 상태 용량 농도에 도달하는 데 걸리는 시간을 단축시키는 것은 임상적으로 유익하다.
예를 들어, Casodex150과 등가인 혈중 약물의 안정 상태 농도에 도달하는 데 필요한 부하 용량은 Casodex150과 생물학적 등가(BE)인 용량에서의 신규 제제의 생체이용률에 대한 > 150 mg 용량에서의 신규 제제의 상대적 생체이용률에 의존한다. 매우 폭넓은 범위에 걸친 용량 직선성을 가정하여, 다수의 BE 용량에서의 부하 용량의 수를 추정하면 다음과 같다:
부하 용량 3x BE 용량: 약 5회 투여 후 얻어지는 안정 상태
부하 용량 4x BE 용량: 약 3회 투여 후 얻어지는 안정 상태
부하 용량 6x BE 용량: 약 2회 투여 후 얻어지는 안정 상태
부하 용량 10x BE 용량: 약 1회 투여 후 얻어지는 안정 상태
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 환자에게 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1 이상의 부하 용량을 투여하고, 이어서 선택적으로 역시 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 유지 용량을 매일 투여하는 것을 포함하는, 전립선암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
유지 용량이란, 통상적인 Casodex(즉, Casodex50 또는 Casodex150, 또는 그 사이의 용량)와 거의(+/- 약 25%) 생물학적 등가인 용량을 의미한다. 부하 용량이란 유지 용량보다 2배 이상 많은 용량을 의미한다. 독립적인 예로서, 부하 용량은 유지 용량의 3배, 4배, 5배, 6배, 8배 또는 10배가 될 수 있다. 유지 용량으로 전환하기 전에 투여할 것이 요구되는 1일 부하 용량의 수는 부하 용량(들)에 의해 얻어지는 농도에 좌우된다. 이 수는 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
통상적인 Casodex50을 사용하는 예로서, 환자에게, 용량 직선성을 가정하여, 통상적인 Casodex 약 500 mg 또는 600 mg과 생물학적 등가인 본 발명에 따른 신규 제제 약물의 단일 부하 용량을 투여한 후, 통상적인 Casodex50을 매일 연속적으로 투여하거나, 또는 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 신규 제제의 BE 용량을 투여할 수 있다. 또다른 예로서, 환자에게 본 발명에 따른 신규 제제 약물을 2일 연속하여 부하 용량(즉, 통상적인 Casodex 300 mg과 생물학적 등가인 용량)으로 투여한 후, 통상적인 Casodex50을 연속하여 매일 투여하거나, 또는 PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 신규 제제의 BE 용량을 투여할 수 있다.
제제 또는 용량에는 추가 부형제가 포함될 수 있다. 예를 들어 제제 또는 용량은 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕괴제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 충전제의 예로는 락토스, 당, 전분, 개질 전분, 만니톨, 솔비톨, 무기 염, 셀룰로스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 들 수 있다.
적합한 결합제의 예로는 락토스, 전분, 개질 전분, 당, 아카시아 검, 트래거캔스 검, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 나트륨 알기네이트를 들 수 있다.
적합한 붕괴제의 예로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 들 수 있다.
적합한 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 들 수 있다.
첨가할 수 있는 그밖의 통상적인 부형제로는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 흐름 조절제, 부착 방지제 또는 활택제를 들 수 있다.
사용될 수 있는 다른 적합한 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 추가 부형제에 대해서는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000]에 기술되어 있다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 고체 분산물의 1∼80 중량%의 양으로, 바람직하게는 1∼50 중량%(보다 바람직하게는 2∼20 중량% 또는 2∼15 중량%)의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 충전제는 제제 또는 용량의 1∼70 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 결합제는 제제 또는 용량의 2∼40 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 붕괴제는 제제 또는 용량의 1∼10 중량%, 특히 4∼6 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
특정 부형제는 결합제와 충전제로, 또는 결합제, 충전제 및 붕괴제로 모두작용할 수 있음을 알 것이다. 통상, 충전제, 결합제 및 붕괴제를 합한 양은, 예를 들어 제제 또는 용량의 1∼90 중량%가 된다.
1종 이상의 윤활제는 제제 또는 용량의 0.5∼3 중량%, 특히 1∼2 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 습윤제는 고체 분산물의 0.1∼5 중량%(예, 1∼2 중량%)의 양으로 고체 분산물 중에 존재하는 것이 바람직하다. 습윤제의 존재는 본 발명에 의해 얻어지는 치료 효능 증가를 추가 개선시킨다. 적합한 습윤제의 예로는 나트륨 도데실 설페이트(나트륨 라우릴 설페이트); 도큐세이트 나트륨; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 Cremophor RH40TM; 및 폴록사머를 들 수 있다.
고체 분산물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 통상적으로 공통 용매에 약물과 중합체를 용해시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다. 용매는 사용된 중합체에 따라 통상적인 방식으로 선택할 수 있다. 용매의 예로는 아세톤, 아세톤/디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄, 아세톤/물, 아세톤/에탄올, 디클로로메탄/에탄올 또는 에탄올/물이 있다. 용매를 증발시키는 방법으로는 회전 증발법, 분무 증발법, 동결건조법 및 박막 증발법이 있다. 용융 압출법, 용매 조절 침전법, pH 조절 침전법 및 초임계 유체 기법과 같은 다른 기법을 이용할 수 있다.
고체 분산물을 말할 때 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 일정 비율이 PVP 내에용해될 수 있는 가능성을 배제하지는 않으며, 그러한 경우라면 정확한 비율은 선택된 특정한 PVP 중합체에 따라 달라지게 된다.
본 발명의 제제에서는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 적어도 일부분이 PVP와의 고체 분산물로서 비결정형으로 존재할 수 있다. 비결정형의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 사용은 더욱 유리하게 작용하는데, 그 이유는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 용해도 및 용해 속도를 추가로 증가시킴으로써 본 발명에 의해 얻어지는 치료 효능의 증가를 증강시키기 때문이다. 약물이 비결정형으로 존재하는지의 여부는 통상적인 열적 분석 또는 X-선 회절에 의해 결정할 수 있다. 한 구체예에서 제제내의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 25% 이상이 비결정형으로 존재한다. 이 양은 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상인 것이 보다 바람직하다. 제제내 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 100%가 비결정형으로 존재하는 것이 가장 바람직한 예이다.
제제 및 용량은 점막에 투여될 수 있는데, 즉 막을 관통하여 흡수되도록 점막에 투여될 수 있다. 이를 위해서 적절한 투여 경로로는 흡입 투여는 물론, 경구 투여, 비내 투여 및 직장 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다. 정제또는 제제의 기타 형태는 투여 경로에 따라 당업자가 선택할 수 있는 사항이다.
4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 환자의 안드로겐 활성을 차단한다는 점에서 항안드로겐 효과를 제공하는 데 유용하다. 항안드로겐 효과는, 예를 들어 전립선암과 같은 암의 치료에 유용하다. 구체적 예로는 진행이 많이 된 전립선암 및 초기 전립선암이 있다. 항안드로겐 효과는 환자의 전립선암 발생 위험을 감소시키거나 재발 위험(예를 들어 환자의 치료 목적으로 실시된 전립선 절제술 또는 방사선 요법 후의 재발 위험)을 감소시키기 위한 예방 목적으로 사용될 수 있다. 이는 전립선암에 대한 유전적 소인이 있는 남성에 있어서 특히 유용할 수 있다. 전립선암 발병 위험에 따라 환자들을 분류하기 위해서는, 종래의 방법, 예를 들어 가족력의 평가 및 전립선 특이적 항원(PSA)과 같은 특정 혈액 단백질의 경시적 측정을 이용할 수 있다. 항안드로겐 효과에 대한 다른 용도는 전립선의 비-악성 질환(예, 양성 전립선 과형성 또는 비대증) 및 좌창의 치료이다.
환자는 인간 남성, 예컨대 성인 남성이 될 수 있으나, 다른 포유동물의 치료 역시 고려된다.
제제 또는 용량의 한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. 바람직한 구체예에서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 100%또는 실질적으로 100%가 R-거울상이성체 형태로 제공된다. "실질적으로 100%"란 말은 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드가 순수한 R-거울상이성체로서 제공되거나, 또는 S-거울상이성체가 미량(<1%)으로 존재함을 의미한다. 하기 실시예 섹션에서 기재하는 바와 같이, 본 발명에서 R-거울상이성체의 우세한 존재는 보관 안정성이 우수하고 치료 효능이 증강된 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 제제를 제공한다.
A: 비교예
하기 실시예는 본 발명에 따른 것이 아니지만, 본 발명에 따른 실시예의 해석을 위한 적절한 정황을 제공하기 위해 포함시켰다(섹션 B 참조).
다양한 고체 분산물 제제의 시험관내 평가
본 발명자들은 대표적인 PVP 중합체(이 경우, PVP K-25)와 비칼루타마이드(라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드)의 고체 분산물 제제를 제조하여, 이것을 비칼루타마이드와 몇종의 상이한 중합체를 사용한 고체 분산물과 비교하였다. 종래의 비칼루타마이드 정제 제제 역시 비교를 위해 포함시켰다. 이 제제를 시험관내 용해 테스트를 이용하여 치료 효능 개선에 대하여 평가하였다.
각 제제는 비칼루타마이드 : 중합체의 중량비가 1:5였다. 하기 중합체를 고체 분산물 제조에 사용하였다: 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 4000, PLA:PEG[2 kDa, 2 kDa](폴리(락티드):폴리에틸렌 글리콜의 디-블록 공중합체) 및 PVP K-25
고체 분산물 제제의 제조
비칼루타마이드 : 중합체의 중량비가 1:5인 고체 분산물을 다음과 같이 제조하였다.
비칼루타마이드 0.5 g과 중합체 2.5 g을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 직접 계량하여 넣고 아세톤:디클로로메탄(3:1) 80 ㎖에 용해시켰다. 회전 증발기 상에서 또는 분무 건조에 의해 용매를 제거하였다. 이 제제를 진공 오븐에 넣고 40℃에서 24 시간 동안 고진공하에 건조시켰다.
이 제제를 플라스크로부터 회수하여 프리치 밀(Fritsch mill)을 사용하여 건식 분쇄하였다. 그 후 이 제제를 40℃ 고진공하에서 24 시간 더 건조시켰다.
1:5 이외의 비를 갖는 제제를 제조하기 위해서는 공정시 중량 및 부피가 전술한 것과 비례하도록 조정하여야 한다.
시험관내 용해 테스트
(a) PVP 고체 분산물 대 다른 중합체와의 고체 분산물
제제를 경질 젤라틴 캡슐로 계량해 넣고(50 mg 약물과 등가), 900 ㎖ 매질[0.25% 나트륨 도데실 설페이트 용액] 중에서 37℃에서 1 시간 동안(패들 속도 75 rpm) 용해시켰다. 그 후 플라스틱 주사기를 사용하여 5, 10, 20, 30, 45 및 60분에 샘플 5 ㎖를 취하였다. 각 샘플을 상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 후 하기 조건을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다.
용출제:58% ACN/42% 물/0.2% 포름산
컬럼:15 cm Luna 5um, 3 mm id 컬럼(가드 사용)
검출 파장:270 nm
유속:1 ㎖/분
온도:상온
주입량:10 ㎕
체류 시간:약 2분
도 1은 다양한 고체 분산물에 대해 수행된 시험관내 용해 테스트의 결과를 나타낸 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이, PVP 고체 분산물에 대해서는 비칼루타마이드의 100% 용액이 얻어졌고, 과포화 상태가 60분간의 테스트 동안 유지되었다(즉, 약물의 침전이 전혀 관찰되지 않았다). 이것을, 종래의 정제 제제에 비해 어떠한 개선도 보이지 않았던 PLA:PEG 고체 분산물에 대한 결과와 비교해 보라. PEG4000 고체 분산물 역시 PVP 제제보다 훨씬 열등하였는데, 전자의 경우 1:5의 비에 대하여 단지 약 50%의 비칼루타마이드 용액이 형성되었다.
습윤제를 사용하여 치료 효능을 증강시킴
고체 분산물은 습윤제로서 5% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용하거나 사용하지 않고 용매 제거를 위한 분무 건조법을 이용하여 제조하였다. 이 고체 분산물은 비칼루타마이드:중합체의 중량비가 1:3이었다.
고체 분산물의 제조
(a) SDS 함유
약물(비칼루타마이드) 3.0 g 및 PVP K-25 중합체 9.0 g을 아세톤/디클로로메탄(3:1)의 용매 혼합물 400 ㎖에 첨가하였다. 이를 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 분무 건조기로 옮겨서 용매를 제거하였다. 생성물은 자유 유동성 백색 분말이었다.
(b) 5% SDS 함유
0.6 g의 SDS를 아세톤/디클로로메탄(3:1)의 용매 혼합물 400 ㎖에 첨가하였다. 이를 교반하고 열을 가하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 약물(비칼루타마이드) 3.0 g 및 PVP K-25 중합체 9.0 g을 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 분무건조기로 옮겨서 용매를 제거하였다. 생성물은 자유 유동성 백색 분말이었다.
시험관내 용해 테스트
테스트는 상기 프로토콜에 따라서 수행하였다. 도 2는 두 제제에 대한 비칼루타마이드의 경시적 누적 방출률(%)을 비교한 결과는 보여준다. 도 1은 비칼루타마이드:중합체의 중량비가 1:3인 고체 분산물의 경우를 나타낸 것이다. SDS를 포함하는 제제는 SDS를 포함하지 않은 제제에 비해 증가된 비칼루타마이드 방출률을 나타내었다.
B. 본 발명에 따른 실시예
R-거울상이성체에 의해 제공되는 치료 효능의 증강
(i) 1:3의 비에서
중량비 1:3의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드(R-거울상이성체 100%):PVP K-25 중합체를 포함하는 고체 분산물을 제조하였다. 5% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 습윤제로서 사용하여 용매 제거를 위한 건조 분무법에 의해 제조하였다. 제2의 고체 분산물 역시 5% SDS를 사용하여 분무 건조법에 의해 제조하였으나, 이 고체 분산물은 비칼루타마이드(즉, 라세미 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드) : PVP K-25 중합체의 중량비가 1:3이었다.
시험관내 용해 테스트
테스트는 상기 프로토콜에 따라서 수행하였다. 도 3은 두 제제와 종래의 50 mg 비칼루타마이드 정제 제제에 대한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 경시적 누적 방출률(%)을 비교한 결과를 보여준다. 도 3은 100%의 R-거울상이성체를 포함하는 본 발명에 따른 고체 분산물이 종래의 제제에 비해 증가된 약물 방출률을 나타낸다는 것을 보여준다. 이러한 증가는 비칼루타마이드 고체 분산물에 의해 얻어지는 것과 유사하였다.
(ii) 1:1의 비에서
상기 파트 (i)에서의 프로토콜에 따르되, 단 양 제제에 대한 약물:PVP의 비는 1:1로 변경하였다.
시험관내 용해 테스트
테스트는 상기 프로토콜에 따라 수행하였다. 도 4는 비가 1:1인 두 제제에대한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 경시적 누적 방출률(%)을 비교하여 나타낸 것이다. 역시, 두 고체 분산물 제제는 종래의 제제에 비해 증가된 약물 방출률을 나타내었다. 그러나, 1:1의 비에서는 본 발명에 따른 제제는 비칼루타마이드 고체 분산물과 비교하였을 때 증가된 방출 프로필을 나타내었다. 실제로, 본 발명에 따른 제제는 100% 약물 용액으로 얻어졌으며, 과포화 상태는 60분 테스트 전기간에 걸쳐 유지되었다(즉, 약물 침전이 관찰되지 않았다).
따라서, 본 발명에 따른 R-거울상이성체 형태의 약물(4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드), 특히 약물의 100%가 R-형태로 존재하는 약물의 제공은 추가적인 약물 용해 이점을 제공한다. R-거울상이성체의 제공은 일반적으로, 동일하지만 약물 중 훨씬 더 많은 비율을 S-형태로 제공하는(단, 약물:PVP의 총 비율은 같다) 다른 고체 분산물에 비하여 더 높은 용해율(%)을 제공한다(예컨대, 전술한 시험관내 용해 테스트에서 60분 후에 용해된 약물의 비율(%)로서 측정). 이러한 장점은 제제내의 약물:PVP의 총 비율을 증가시킴에 따라(예컨대, 1:0.25에서 1:<3) 가장 분명해진다. 따라서, 약물:PVP의 비가 1:1인 경우, 라세미체를 포함하는 고체 분산물과 비교하여 R-거울상이성체 100%를 포함하는 고체 분산물을 사용한 시험관내 용해 테스트에서 60분 후 약물의 용해율이 더 크다는 것을 알게 된다. 이러한 장점은 또한 약물의 > 50%가 R-형태로 제공되는 본 발명의 다른 제제를 사용해서도 얻을 수 있을 것으로 예상된다.
R-거울상이성체에 의해 제공되는 보관 안정성의 강화
고체 분산물 제제는 상기 B(i) 파트에 기재된 대로 제조하였다(즉, 약물:PVP의 비 1:3).
제제의 보관 안정성은 X-선 회절(XRD)을 이용하여 하기와 같이 측정하였다. 제제를 밀폐된 갈색 유리병에 넣고 다음과 같은 조건, 즉 4℃, 25℃/60% RH, 50℃ 및 40℃/75% RH(RH, 상대 습도)에서 3개월간 보관하였다. 3개월 후, 샘플을 꺼내어 XRD(X-선 회절)로 분석하여 결정성의 유무를 측정하였다. 결과는 하기 표에 제시하였다.
| 약물:중합체 | 보관 | 3개월 |
| 비 | 조건 | XRD |
| 1:3 | 초기 | X |
| (R/S-약물) | 4℃ | √ |
| 25℃/60% RH | √ | |
| 50℃ | √ | |
| 40℃/75% RH | √ | |
| 1:3 | 초기 | X |
| (R-약물) | 4℃ | X |
| 25℃/60% RH | X | |
| 50℃ | X | |
| 40℃/75% RH | X | |
| X = 결정성 없음√= 결정성 |
상기 결과가 나타내는 바와 같이, 본 발명에 따른 제제는 어떠한 조건에서 보관한 경우에도 3개월 후에 결정성이 검출되지 않았으며, 이는 제제의 안정성이 우수하다는 것을 나타낸다. 그러나 비칼루타마이드(R/S-) 제제를 사용한 경우 이 제제는 결정성의 존재에 의해 나타나는 바와 같이 모든 실험 조건에서 덜 안정하였다. R/S 샘플내 결정성의 존재는 모든 조건하에서 3개월간 보관한 후에 테스트하였을 때의 제제의 용해성의 감소와 일치하였다.
Claims (36)
- PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는, 환자의 점막 투여용 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 약학 제제.
- 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량으로서, 이 용량은 PVP와의 고체 분산물 형태로 10∼1,500 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 것인 1일 약학적 용량.
- 제3항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 약학적 용량.
- 제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 제제 또는 용량.
- 제5항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:>3∼1:10인 것인 제제 또는 용량.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 제제 또는 용량.
- 제5항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:≤3이고, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 제제 또는 용량.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약 ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 제제 또는 용량.
- 제9항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 실질적으로 100%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 제제 또는 용량.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PVP는 K-값이 ≤90인 것인 제제 또는 용량.
- 제11항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 PVP K-25와의 고체 분산물 형태로 존재하는 것인 제제 또는 용량.
- 약제로서 사용하기 위한 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와 PVP의 고체 분산물.
- 제13항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 고체 분산물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 고체 분산물.
- 환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
- 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성(variability)을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
- 환자에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키고/시키거나, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서,4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
- 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
- 제제내에서의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키기 위해, 약제를 제조하는 데 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드와의 고체 분산물 형태로 사용되는 PVP의 용도로서, 상기 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
- 제19항에 있어서, 약제는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 1일 용량으로서 제공되며, 10∼1,500 mg의 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 것인 용도.
- 제22항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:>3∼1:10인 것인 용도.
- 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 : PVP의 중량비는 1:0.25∼1:≤3이고, 고체 분산물은 습윤제를 함유하는 것인 용도.
- 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 약 ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% 또는 ≥99%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
- 제28항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 실질적으로 100%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 용도.
- 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, PVP는 K-값이 ≤90인 것인 용도.
- 제30항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드는 PVP K-25와의 고체 분산물 형태로 존재하는 것인 용도.
- 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 사용하는 것을 포함하는, PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 제제에서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 보관 안정성을 강화시키는 방법.
- PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 제제를 약물 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 약물 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 생체이용률을 증가시키는 방법.
- PVP와의 고체 분산물 형태로 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 포함하는 제제를 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키는 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 > 50%가 R-거울상이성체 형태로 제공되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 20% 이상이 비결정형으로 존재하는 것인 제제, 용량, 고체 분산물, 용도 또는 방법.
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