EA017553B1

EA017553B1 - Гидробромид ивабрадина

Info

Publication number: EA017553B1
Application number: EA201001353A
Authority: EA
Inventors: Матей Смрколь; Урска Гояк; Берта Котар-Ёрдан
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date: 2008-04-07
Filing date: 2009-04-07
Publication date: 2013-01-30
Also published as: EP2276742B1; WO2009124940A1; UA103996C2; SI22750A; EP2276742A1; EA201001353A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой соли ивабрадина, способам ее получения и содержащим ее фармацевтическим композициям.

Description

Ивабрадин и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в частности брадикардическими свойствами, делающими данные соединения полезными при лечении или предупреждении различных клинических ситуаций ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные аритмии, а также при различных патологиях, включающих аритмии, особенно при суправентрикулярной аритмии, и при сердечной недостаточности.

Получение и терапевтическое применение гидрохлорида ивабрадина описаны в ЕР 534859. Новые кристаллические формы гидрохлорида ивабрадина описаны в ЕР 1589005, ЕР 1695710, ЕР 1695709, ЕР 1707562, ЕР 1695965, ЕР 1775288 и ЕР 1775287.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 1;

на фиг. 2 - инфракрасный (ИК) спектр с преобразованием Фурье для кристаллического гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 1;

на фиг. 3 - изображение частиц кристаллического гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 1;

на фиг. 4 - графики распределения по размерам частиц кристаллического гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 2, с предварительной двухминутной обработкой ультразвуком и без таковой;

на фиг. 5 - полученная путем сверхэффективной жидкостной хроматографии (СЭЖХ) хроматограмма гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 1;

на фиг. 6 - рентгеновская порошковая дифрактограмма аморфного гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 4;

на фиг. 7 - ИК-спектр с преобразованием Фурье гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 4;

на фиг. 8 - изображения частиц аморфного гидробромида ивабрадина, полученного согласно примеру 4.

Порошковую дифрактограмму получали посредством порошкового дифрактометра Ρΐιίΐίρδ Р\У3040/60 Х'Рей, детектора Х'се1егаЮг при излучении СиКа, 1,54178 А, 3°<2θ<30°.

ИК-спектр с преобразованием Фурье (диски с КВг) регистрировали в диапазоне волнового числа 4000-400 см^-1 на ИК-спектрофотометре с преобразованием Фурье 8рес1тит 100 при разрешении 4 см^-1.

Изображения частиц получали на микроскопе О1утри§ ВХ 50, оборудованном камерой О1утри§ ΌΡ70. Образец готовили в виде суспензии в парафиновом масле.

Распределение частиц гидробромида ивабрадина по размерам определяли посредством лазерной дифракции при помощи лазерного дифракционного анализатора МаВети МаЧегЧхег 2000. Образцы для анализа готовили посредством диспергирования навески гидробромида ивабрадина в изопарафиновом растворителе.

СЭЖХ-хроматограмму сопутствующих веществ ивабрадина получали на детекторе ультрафиолетового излучения (УФ) для сверхэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическое разделение осуществляли на аналитических колонках ЛСфиГГУ ИРЬС ВЕН Н88 Т3 (2,1x100 мм, 1,7 мкм). Использовали следующие условия хроматографии: концентрация образца - 1,0 мг/мл, детекция при 286 нм, ток - 0,4 мл/мин, объем инъекции - 5 мкл. Градиентное элюирование выполняли при помощи мобильной фазы А (0,01М СН₃СООИН₄, рН 7,5) и мобильной фазы В (СН₃СЫ) в соответствии с временным режимом (0 мин 5% В, 30 мин 60% В, 32 мин 5% В, 37 мин 5% А).

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения создали новую соль гидробромид ивабридина, обладающую значительной стабильностью, воспроизводимостью и, в целом, хорошей обрабатываемостью.

В частности, настоящее изобретение относится к гидробромиду ивабрадина в твердом или жидком состоянии. Твердый гидробромид ивабрадина может быть представлен в аморфном или кристаллическом состоянии. Кристаллический гидробромид ивабрадина, приготовленный согласно настоящему изобретению, характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей пики приблизительно при 13,2; 15,8; 16,8; 21,1; 24,5±0,2° 2θ. Также кристаллический гидробромид ивабрадина может характеризо

- 1 017553 ваться пиками дифракции рентгеновских лучей на порошке при 13,2; 15,8; 16,8; 21,1; 24,5; 25,7; 26,3; 27,7±0,2° 2Θ. Он может либо обладать полиморфной чистотой более чем 90, 95, 99, 99,5 или 99,9%, либо включать другую полиморфную или аморфную форму. Рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического гидробромида ивабрадина представлена на фиг. 1.

Новую соль ивабрадина согласно настоящему изобретению могут получать с помощью общеизвестных способов, применяемых при получении солей аминов. Кристаллический гидробромид ивабрадина могут получать путем охлаждения раствора гидробромида ивабрадина с осаждением кристаллического гидробромида ивабрадина. Кристаллический или аморфный гидробромид ивабрадина также могут получать посредством выпаривания растворителя из раствора гидробромида ивабрадина или посредством добавления антирастворителя к раствору гидробромида ивабрадина. Приемлемые растворители для получения гидробромида ивабрадина могут выбирать из группы, состоящей из воды, нитрилов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, спиртов, сульфоксидов, амидов, галогенезированных углеводородов или/и любой их смеси. Предпочтительны такие растворители, как вода, метанол, этанол, ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, этилметилкетон, этилацетат, изопропилацетат, метиленхлорид или/и любая их смесь.

Растворы или суспензии ивабрадина могут получать путем смешивания раствора ивабрадина и раствора бромоводорода. Предпочтительны водные или спиртовые растворы бромоводорода, наиболее предпочтителен водный раствор, такой как 48% водный раствор.

Согласно особенно предпочтительному воплощению настоящего изобретения гидробромид ивабрадина получают путем (ί) растворения ивабрадина в приемлемом растворителе, предпочтительно в метиленхлориде;

(ίί) добавления раствора бромоводорода, предпочтительно спиртового раствора или более предпочтительно водного раствора, наиболее предпочтительно 48% водного раствора бромоводорода;

(ΐϊϊ) выпаривания растворителя до сухости предпочтительно под вакуумом.

Стадию (ί) предпочтительно выполняют при температуре в пределах 20-25°С.

Способ предпочтительно включает следующие дополнительные стадии:

(ίν) повторное растворение или диспергирование продукта со стадии (ш) во втором растворителе, предпочтительно в этилацетате;

(ν) выдерживание смеси со стадии (ίν) при температуре 20-25°С в течение 8-16 ч, предпочтительно 12 ч;

(νί) отделение продукта предпочтительно посредством фильтрации, (νίί) дополнительно промывка продукта со стадии (νί) растворителем, предпочтительно таким же, как на стадии (ίν), в частности этилацетатом; и (νίίί) высушивание продукта со стадии (νίί).

Высушивание предпочтительно выполнять под действием вакуума. Также предпочтительно высушивать продукт при температуре в пределах 35-65°С, более предпочтительно 45-55°С и наиболее предпочтительно приблизительно при 50°С. В течение высушивания продукт может быть просеян с целью деагломерации и/или удаления комков.

Основание ивабрадина, используемое согласно настоящему изобретению, может быть получено способами, раскрытыми в ЕР 534859, и также может быть перекристаллизовано и очищено до степени очистки более 99, 99,5 или 99,9%. Если гидробромид ивабрадина, полученный согласно настоящему изобретению, является недостаточно чистым, его могут подвергать перекристаллизации до степени очистки более 99, 99,5 или 99,9% посредством СЭЖХ на колонках иРЬС Лйаийк Т3 150x4,6 мм, детекция при 286 нм, скорость тока жидкости 1,0 мл/мин, температура колонки 45°С, объем инъекции 5 мкл, градиентное элюирование, мобильная фаза: ацетат аммония (А) и ацетонитрил (В). Альтернативно очистку могут осуществлять посредством ВЭЖХ.

Гидробромид ивабрадина, изготовленный согласно настоящему изобретению, может быть представлен в негидратированной и гидратированной форме. Гидратированная форма гидробромида ивабрадина предпочтительно содержит 1,0-6,0% воды (м/м), более предпочтительно 2,0-5,0% (м/м), наиболее предпочтительно 2,0-4,0% (м/м). Содержание воды определяют согласно способу Карла Фишера.

Средний размер частиц гидробромида ивабрадина, полученного согласно настоящему изобретению, может быть в пределах от 0,1-600 мкм, предпочтительно 0,3-300 мкм, наиболее предпочтительно 0,5-150 мкм. Размер частиц определяют способом лазерной дифракции на анализаторе МаКети Майегмхег 2000, оборудованного дисперсионной приставкой Нубто 8, которая предназначена для распределения частиц по размерам в пределах от 20 нм до 2000 мкм. В качестве диспергирующего агента применяют синтетический парафин. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-10 мл 2% раствора эпикурона (лецитина) в синтетическом изопарафине до получения гомогенной суспензии образца. Измерение начинают после добавления суспензии образца в дисперсионную приставку. Если присутствуют агломераты, то применяют гомогенизацию посредством обработки ультразвуком в течение соответствующего времени до разбиения агломератов с последующей рециркуляцией при скоростном режиме смесителя/насоса приблизительно 40-70% от максимальной скорости.

- 2 017553

Термин средний размер частиц, как его используют здесь, относится к величине среднего диаметра частиц, определенного посредством рассеяния лазерного луча при помощи анализатора Ма1уегл Ма§ΐθΓδίζθΓ 2000.

Если необходимы частицы меньшего размера, полученный гидробромид ивабрадина могут просеивать, измельчать или дополнительно микронизировать вместе с другими эксципиентами. В случае агломератов могут применять обработку ультразвуком.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим гидробромид ивабрадина в качестве активного ингредиента в сочетании с одним или более носителями или вспомогательным веществом(ми), обычно применяемым(ми) в фармацевтической промышленности.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат 1-90 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, наиболее предпочтительно 1-15 мас.% активного ингредиента. Также фармацевтические композиции содержат количество гидробромида ивабрадина, соответствующее 1-30 мг ивабрадина на лекарственную форму. Наиболее предпочтительные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат количество гидробромида ивабрадина, соответствующее 5 и

7,5 мг ивабрадина на лекарственную форму.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть подходящими для перорального введения (например, порошки, пеллеты, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, таблетки, растворяющиеся во рту, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального введения (например, инъекционные растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального применения), ректального введения (свечи), трансдермального (пластыри) или локального (мази или пластыри) введения или для введения в виде имплантантов. Предпочтительной лекарственной формой являются таблетки для перорального введения.

Твердые фармацевтические композиции, содержащие гидробромид ивабрадина, дополнительно содержат по меньшей мере еще одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей наполнители или носители, связывающие вещества, дезинтегранты, стабилизаторы, смазывающие вещества, скользящие вещества, поверхностно-активные вещества, подсластители, ароматизаторы и т.д.

Разбавители могут быть выбраны (не ограничиваясь указанным) из группы, включающей лактозу в различных формах (безводная, моногидрат, высушенная распылением лактоза и т.д.), микрокристаллическую целлюлозу (такую как коммерчески доступная Ау1се1 РН 101, Ау1се1 РН 102 или Ау1се1 РН 112), порошковую целлюлозу, целлактозу (смесь лактозы и порошковой целлюлозы), силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, сахарозу, глюкозу, фруктозу, декстраты, мальтодекстрины, другие сахара, такие как маннит, лактит, ксилит, сорбит, лактат кальция или комбинированные разбавители. Также в качестве разбавителя могут использовать крахмалы, такие как прежелатинизированный крахмал.

Приемлемое связывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или других простых эфиров целлюлозы, декстратов, мальтодекстрина, повидона (поливинилпирролидона), полиэтиленгликоля, крахмала, прежелатинизированного крахмала, желатина, полиметакрилата.

Также в фармацевтическую композицию могут дополнительно включать дезинтегранты и/или супердезинтегранты, такие как крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), модифицированные крахмалы (натрия гликолят крахмал), модифицированная целлюлоза (кроскармелоза, т.е. поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия), поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), микрокристаллическая целллоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, Амберлайт® (полакрилин калия), альгиновая кислота, альгинат натрия, гуаровая камедь, геллановая камедь, ксантановая камедь или силикат кальция.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать стабилизаторы, такие как производные целлюлозы, поливинилпирролидон и его производные, ксантановую камедь, пектины, альгинаты, трагакант, аравийскую камедь, каррагинаны, агар, бентонит, циклодекстрины, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, хлорид кальция, оксид магния, гидроксид магния, силикат магния-алюминия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, ацетат калия, тартрат натрия или любой другой стабилизатор.

Дополнительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать смазывающие вещества. Приемлемые смазывающие вещества представляют собой стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия, тальк, макроголы. Предпочтительное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия.

Также в композицию по изобретению могут добавлять скользящие вещества. Они могут быть выбраны из группы, включающей тальк, различные типы диоксида кремния (такие как коллоидный или осажденный диоксид кремния) и т. д.

Эксципиенты могут обладать множественными функциями, т.е. один эксципиент может быть разбавителем и дополнительно связывающим веществом, связывающим веществом и дезинтегрантом и т.д.

Особенно предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат

- 3 017553 от 5 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 7 мас.% гидробромида ивабрадина;

от 20 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 93 мас.% и наиболее предпочтительно от 60 до 90 мас.% разбавителя;

от 0 до 40 мас.%, предпочтительно от 0 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 26 мас.% связывающего вещества;

от 0 до 40 мас.%, предпочтительно от 0 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 20 мас.% дезинтегранта;

от 0 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2,0 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0 мас.% смазывающего вещества и от 0 до 2 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.% скользящего вещества.

Все процентные отношения приводятся на основе общей массы композиции и не учитывают какихлибо дополнительных покрытий.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтических композиций, включающих гидробромид, который содержит перемешивание упомянутого активного ингредиента по меньшей мере с одним носителем(ми) или вспомогательным веществом(ми), обычно применяемым в фармацевтической промышленности. Может применяться любой приемлемый способ изготовления таблеток для перорального введения, например прямое прессование, влажная (водная или спиртовая) или сухая грануляция и т. д.

Дополнительно заготовки таблеток могут покрывать обычными материалами, применяемыми для пленочного покрытия, а именно, такими как описано в Рйаттасеибса1 Соабпд Тесйпо1о§у (С. Со1е (еб.), 1995). Препараты для пленочных покрытий обычно содержат следующие компоненты:

полимер(ы), пластификатор(ы), краситель(и)/замутнитель(и), вспомогательное вещество(а).

Полимеры, применяемые в пленочных покрытиях, представляют собой производные целлюлозы, такие как простые эфиры целлюлозы (гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза) или акриловые полимеры и сополимеры. Иногда применяют высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и воскообразные вещества. Обычно их функцией является предотвращение плохого ощущения и/или вкуса во рту и в некоторых случаях деградации, например окисления применяемых активных веществ и/или эксципиентов.

Широкоприменяемые пластификаторы представляют собой многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли), органические сложные эфиры (фталат, дибутилсебацинат, эфиры лимонной кислоты, триацетин) и масла/глицериды (касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное кокосовое масло).

Красители/замутнители классифицируют на несколько групп: органические красители и их лаки, неорганические красители, естественные красители.

Также различные материалы из каждой группы могут комбинировать в различных соотношениях. Дисперсии пленочного покрытия также могут применять в виде коммерчески доступных препаратов быстрого изготовления.

Дисперсия пленочного покрытия может быть изготовлена с использованием различных растворителей (воды, спиртов, кетонов, сложных эфиров, хлорированных углеводородов), предпочтительно воды.

Особенно предпочтительна композиция дисперсии покрытия, которая включает (в пересчете на сухое вещество)

1-99 мас.%, предпочтительно 1-95 мас.% полимера,

1-50 мас.%, предпочтительно 1-40 мас.% пластификатора,

0,1-20 мас.%, предпочтительно 0,1-10 мас.%, красителя/замутнителя.

Для нанесения покрытия могут применять обычное оборудование, такое как дражировочный котел или система ХУигЛег для нанесения покрытия. Предпочтительное массовое отношение покрытия к заготовке составляет от 0,01:1 до 0,05:1, наиболее предпочтительное - от 0,02:1 до 0,04:1.

Фармацевтическую композицию гидробромида ивабрадина могут изготавливать и упаковывать в модифицированной атмосфере. Атмосфера с модифицированным содержанием кислорода или пониженным парциальным давлением кислорода может быть получена посредством понижения атмосферного давления, например, за счет создания частичного вакуума при помощи подходящего насоса или частичного замораживания или ожижения атмосферного воздуха, или помощи инертного газа, такого как азот или аргон, или с помощью поглотителей кислорода, хотя обычно высокая эффективность таких поглотителей, приводящая к низким уровням кислорода, не требуется.

Композиция представлена в упаковке, наиболее предпочтительна блистерная упаковка или флакон. Возможно, помещение композиции в упаковку могут осуществлять с помощью средств, обеспечивающих захват и удержание свободного кислорода. В качестве упаковки, которая обладает атмосферой с

- 4 017553 требуемым пониженным содержанием кислорода, композиция может быть заключена, по существу, в непроницаемый для газообмена материал. По существу, непроницаемую для газообмена упаковку предпочтительно выбрают из группы, состоящей из блистерной упаковки А1/А1, блистера из гомополимера А1-полихлоро-3-фторэтилена/ПВХ ламината или флакона.

Изобретение проиллюстрировано посредством ссылок на следующие примеры. Однако примеры не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить объем формулы изобретения. Для специалистов в данной области техники очевидно, что многие модификации как материалов, так и методов, могут быть применены без отклонения от цели и интереса данного изобретения.

Примеры

I. Синтез.

Пример 1.

14.5 мл (0,128 моль) 48% водного раствора бромоводорода добавляли к раствору 60,0 г (0,128 моль) ивабрадина в 600 мл метиленхлорида при 20-25°С. Растворитель выпаривали досуха под вакуумом. К осадку добавляли 400 мл этилацетата и выдерживали 12 ч при 20-25°С. Продукт отфильтровывали, промывали 50 мл этилацетата и высушивали в вакуумной сушилке при конечной температуре 50°С. Во время высушивания продукт просеивали до деагломерации комков. Получили 61,5 г кристаллического гидрата гидробромида ивабрадина (содержание воды 3,6%).

Пример 2.

1,15 мл (0,01 моль) 48% водного раствора бромоводорода добавляли к раствору 4,7 г (0,01 моль) ивабрадина в 50 мл этилацетата при 20-25°С. Суспензию нагревали до дефлегмации (76°С), перемешивали в течение 10 мин и постепенно охлаждали до 20-25°С. К осадку добавляли 400 мл этилацетата и выдерживали 12 ч при 20-25°С. Продукт отфильтровывали, промывали 4 мл этилацетата и высушивали в вакуумной сушилке при конечной температуре 50°С. Получили 3,2 г кристаллического гидрата гидробромида ивабрадина (содержание воды 3,7%).

Пример 3.

1.5 г аморфной формы гидробромида ивабрадина суспендировали в 10 мл ацетонитрила, нагревали до температуры дефлегмации, перемешивали в течение 10 мин и постепенно охлаждали до 20-25°С. Продукт отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и высушивали в вакуумной сушилке при конечной температуре 40°С. Получили 1,1 г кристаллического гидрата гидробромида ивабрадина (содержание воды 3,7%).

Пример 4.

2,3 мл (0,02 моль) 48% водного раствора бромоводорода добавляли к раствору 9,4 г (0,02 моль) ивабрадина в 100 мл метиленхлорида при 20-25°С. Растворитель выпаривали до сухости под вакуумом с получением 10,9 г аморфного продукта (содержание воды 8,4%).

II. Фармацевтические составы.

А) Прямое прессование.

Пример 5. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796‘	5,864
Моногидрат лактозы	103,704	69,136
Микрокристаллическая целлюлоза	35,250	23,500
Стеарат магния	1,500	1,000
Коллоидный диоксид кремния	0,750	0,500
Общее количество	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина, моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. Дополнительно могут включать приемлемый стабилизатор. В конце процесса добавляли коллоидный диоксид кремния и стеарат магния и увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Таблетки возможно также покрывали с использованием дисперсии покрытия.

- 5 017553

Пример 6. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Кукурузный крахмал	7,500	5,000
Целлактоза	117,204	78,136
Прежелатинизированный крахмал	15,000	10,000
Стеарат магния	1,500	1,000
Общее количество	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина, кукурузный крахмал, целлактозу и прежелатинизированный крахмал гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. Дополнительно могут включать приемлемый стабилизатор. В конце процесса добавляли стеарат магния и увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Таблетки возможно также покрывали с использованием дисперсии покрытия.

Пример 7. Таблетки по 7,5 мг.

Гидробромид ивабрадина

Количество (мг)

8,796*

Количество (масс.%)

5,864

Моногидрат лактозы

Микрокристаллическая целлюлоза

ПВП КЗО

Кросповидон

Стеарат магния

Коллоидный диоксид кремния

Общее количество

99,954

27,000

9,000

3,000

1,500

0,750

150

66,636

18,000

6,000

2,000 ТОО

0ΛΟ

100 * соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, ПВП К30, кросповидон и коллоидный диоксид кремния гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. В конце процесса добавляли стеарат магния и увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Таблетки возможно также покрывали с использованием дисперсии покрытия.

Пример 8. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Моногидрат лактозы	99,954	66,636
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	20,000
Повидон (ПВП КЗО)	9,000	6,000
Стеарат магния	1,500	1,000
Коллоидный диоксид кремния	0,750	0,500
Общее количество	150	100

* относится к 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, ПВП К30 и коллоидный диоксид кремния гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. В конце процесса добавляли стеарат магния и увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Таблетки покрывали пленочным покрытием либо с использованием композиции покрытия, представленной в следующей таблице, либо с использованием системы покрытия Орабгу®.

- 6 017553

Пленочное покрытие	Количество/таблетка (мг)
Гипромеллоза 6 ср	3,000
Полиэтиленгликоль 6000	0,480
Глицерин	0,195
Диоксид титана	0,675
Оксид железа, желтый	0,090
Оксид железа, красный	0,030
Стеарат магния	0,030
Общее количество	4,5

Пример 9. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Моногидрат лактозы	96,954	64,636
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	20,000
Повидон (ПВП КЗО)	9,000	6,000
Кроскармелоза натрия	3,000	2,000
Стеарат магния	1,500	1,000
Коллоидный диоксид кремния	0,750	0,500
Общее количество	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, ПВП К30, кроскармелозу натрия и коллоидный диоксид кремния гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. В конце процесса добавляли стеарат магния и увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Дополнительно таблетки покрывали пленочным покрытием при помощи водной дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

Пример 10. Таблетки по 7,5 мг.

Гидробромид ивабрадина

Количество (мг)

8,796*

Количество (масс.%)

5,864

Моногидрат лактозы

Микрокристаллическая целлюлоза нз-ГПЦ ЬН11**

Кроскармелоза натрия

Стеарат магния

Коллоидный диоксид кремния

Общее количество

96,954

30,000

9,000

3,000

1,500

0,750

150

64,636

20,000

6,000

2,000

1,000

0,50

700 * относится к 7,5 мг ивабрадина.

** низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.

Гидробромид ивабрадина, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, нз-ГПЦ ЬН11, кроскармелозу натрия и коллоидный диоксид кремния гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. В конце процесса добавляли стеарат магния и увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Дополнительно таблетки покрывали пленкой при помощи водной дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

- 7 017553

В) Влажная грануляция. Пример 11. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Кукурузный крахмал	27,000	18,000
Моногидрат лактозы	104,454	69,636
Мальтодекстрин	7,500	5,000
Стеарат магния	1,500	1,000
Коллоидный диоксид кремния	0,750	0,50
Гранулирующая жидкость	Достаточное количество	Выпаривается во время процесса
Общее количество	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина, кукурузный крахмал, моногидрат лактозы и мальтодекстрин гомогенно перемешивали в подходящем смесителе. Дополнительно могут включать приемлемый стабилизатор. Полученную смесь гранулировали с помощью гранулирующей жидкости (очищенная вода, спирт). Влажные гранулы высушивали, просеивали и смешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния. Увлажненную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Таблетки возможно также покрывали с использованием дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

Пример 12. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796‘	5,864
Моногидрат лактозы	104,454	69,636
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	20,000
Поливинилпирролидон	4,500	3,000
Стеарат магния	1,500	1,000
Коллоидный диоксид кремния	0,750	0,50
Гранулирующая жидкость	Достаточное количество	Выпаривается во время процесса
Общее	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Смесь гидробромида ивабрадина, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона и дополнительно стабилизатора увлажняли гранулирующей жидкостью (очищенная вода, спирт) и перемешивали. Влажные гранулы высушивали и просеивали. В конце к сухому грануляту добавляли коллоидный диоксид кремния и стеарат магния и полученную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Дополнительно таблетки покрывали при помощи дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

Пример 13. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Моногидрат лактозы	97,254	64,836
Микрокристаллическая целлюлоза	33,750	22,500
Г идроксипропилцеллюлоза	9,000	6,000
Стеарат магния	0,750	0,500
Коллоидный диоксид кремния	0,450	0,300
Гранулирующая жидкость	Достаточное количество	Выпаривается во время процесса
Общее количество	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

- 8 017553

Смесь гидробромида ивабрадина, моногидрата лактозы, гидроксипропилцеллюлозы и, возможно, стабилизатора увлажняли гранулирующей смесью (очищенная вода, спирт) и перемешивали. Влажные гранулы высушивали и просеивали. К сухому грануляту добавляли микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния. В смесь добавляли стеарат магния и полученную прессовочную смесь прессовали в таблетки. Таблетки, также возможно, покрывали при помощи дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

С) Сухая грануляция.

Пример 14. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Моногидрат лактозы	104,454	69,636
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	20,000
Кросповидон	6,000	4,000
Стеарат магния	0,750	0,500
Общее количество	150	100

* соответствует 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина перемешивали в подходящем смесителе со всеми остальными эксципиентами (за исключением части кросповидона и части стеарата магния). Дополнительно могут также добавлять приемлемый стабилизатор. Смесь прессовали при помощи роликового пресса, полученные прессованные заготовки измельчали и просеивали, смешивали с оставшимся кросповидоном и стеаратом магния и прессовали в таблетки. Таблетки, также возможно, покрывали при помощи дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

Пример 15. Таблетки по 7,5 мг.

	Количество (мг)	Количество (масс.%)
Гидробромид ивабрадина	8,796*	5,864
Безводная лактоза	103,704	69,136
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	20,000
Г идроксипропилцеллюлоза	6,000	4,000
Стеарат магния	1,500	1,000
Общее количество	150	100

* относится к 7,5 мг ивабрадина.

Гидробромид ивабрадина смешивали со всеми остальными эксципиентами, кроме стеарата магния, в приемлемом смесителе. Дополнительно могут также добавлять приемлемый стабилизатор. Смесь прессовали при помощи роликового пресса, полученные прессованные заготовки измельчали и просеивали, смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки. Таблетки также возможно покрывали при помощи дисперсии покрытия в подходящем дражировочном котле.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гидробромид ивабрадина.
2. Гидробромид ивабрадина по п.1 в твердом состоянии.
3. Гидробромид ивабраина по п.2 в кристаллическом состоянии.
4. Гидробромид ивабрадина по п.2 в аморфном состоянии.
5. Гидробромид ивабрадина по п.3, характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей пики приблизительно при 13,2; 15,8; 16,8; 21,1; 24,5; 25,7±0,2° 2Θ.
6. Гидробромид ивабрадина по п.5, дополнительно характеризующийся наличием пиков приблизительно при 13,2; 15,8; 16,8; 21,1; 24,5; 25,7; 26,3; 27,7±0,2° 2Θ.
7. Гидробромид ивабрадина по любому из пп.1-6, имеющий средний размер частиц от 0,1 до 600 мкм.
8. Гидробромид ивабрадина по любому из пп.1-7, содержащий от 1,0 до 6,0% воды (мас.%).
9. Фармацевтическая композиция, обладающая брадикардическими свойствами, содержащая гидробромид ивабрадина по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая 1-90 мас.% гидробромида ивабрадина.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, содержащая

- 9 017553 от 5 до 20 мас.% гидробромида ивабрадина;

от 20 до 95 мас.% разбавителя;

от 0 до 40 мас.% связывающего вещества;

от 0 до 40 мас.% дезинтегранта;

от 0 до 3 мас.% смазывающего вещества и от 0 до 2 мас.% скользящего вещества от общей массы композиции.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, включающая пленочное покрытие.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где пленочное покрытие содержит

1-99 мас.% полимера;

1-50 мас.% пластификатора;

0,1-20 мас.% красителя/замутнителя от общей массы покрытия.
14. Способ получения гидробромида ивабрадина по любому из пп.1-7, включающий стадии:

(ί) растворения ивабрадина в приемлемом растворителе;

(ίί) добавления раствора бромоводорода;

(ίίί) выпаривания растворителя до сухости и, возможно, (ίν) повторного растворения или диспергирования продукта со стадии (ίίί) во втором растворителе;

(ν) выдерживания смеси со стадии (ίν) при температуре от 20 до 25°С в течение от 8 до 16 ч;

(νί) отделения продукта, (νίί) возможно, промывки продукта со стадии (νί) растворителем и (νίίί) высушивания продукта со стадии (νίί).