CN103006557A - 丝裂霉素a胶束制剂、其制备方法及用途 - Google Patents
丝裂霉素a胶束制剂、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103006557A CN103006557A CN201210499477XA CN201210499477A CN103006557A CN 103006557 A CN103006557 A CN 103006557A CN 201210499477X A CN201210499477X A CN 201210499477XA CN 201210499477 A CN201210499477 A CN 201210499477A CN 103006557 A CN103006557 A CN 103006557A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mitomycin
- preparation
- micelle
- pla
- mpeg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种丝裂霉素A胶束制剂,其包含作为靶向载体的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物,以及与所述嵌段聚合物结合的丝裂霉素A。本发明还涉及所述丝裂霉素A胶束制剂的制备方法及其用于制备预防或治疗淋巴瘤,慢性骨髓性白血病,胃癌,结肠癌、直肠癌,肺癌,胰癌,肝癌,子宫颈癌,子宫体癌,乳癌,头颈部肿瘤和膀胱肿瘤的药物的用途。本发明的丝裂霉素A药物胶束制剂可将丝裂霉素A靶向递送到肿瘤组织或淋巴组织内,提高丝裂霉素A的抗癌疗效,降低其副作用。
Description
技术领域
本发明涉及丝裂霉素A的纳米载药系统,具体涉及一种丝裂霉素A胶束制剂,本发明还涉及所述丝裂霉素A胶束制剂的制备方法及用途。
背景技术
丝裂霉素A(MMA)类药物是以MMA为代表的一类属于传统的用于肝癌和胃癌化疗的一线抗癌药物丝裂霉素C(MMC)的合成过程中的副产物。这类药物具有以下通式:
主要包括MMA、BMY25282、M-83、RR-75、RR-194、RR-208、RR-298和RR-394,其分子结构的主要差别在于取代基R的不同。
这类药物虽然对肿瘤细胞具有强大的杀伤作用,但由于具有严重的毒副作用而不能作为药物使用。这些毒副作用主要包括心脏毒性、骨髓毒性及严重的胃肠道反应。根据药理学研究,药物的毒副作用主要与其在相应组织中的分布有关。抗癌药物疗效不好而毒副作用强的主要原因是其在全身给药的情况下,在肿瘤组织中的浓度低而在非肿瘤组织中的分布较多。我们考虑如果能将抗癌药物选择性地递送到肿瘤组织,减少其在非肿瘤组织中的分布,就有可能达到充分发挥抗癌疗效而减低或避免其毒副作用,从而使其成为有用药物的目的。根据纳米技术原理,分析纳米粒子与生物组织纳米结构的相互作用并通过一系列的实验研究,我们惊奇地发现,以纳米尺度的材料为载体,将其制备成纳米药物递送系统,可以将这类药物选择性地输送到肿瘤组织。
具有纳米尺度的粒子,通过与生物纳米结构的相互作用,具有选择性地分布于肿瘤组织的特性。其基本原理主要有两个方面。在静脉给药的情况下,由于肿瘤中血管内皮不完整或间隙较正常组织中者为大,因此通透性强。同时在毛细血管的动脉端,由于血管内的压力高于肿瘤组织内压,易使纳米粒子通过。进入肿瘤组织的纳米粒子,必须在肿瘤组织间隙中穿行,到达毛细血管静脉端才能反向渗透回到毛细血管,这是因为这里的肿瘤组织内压力高于毛细管内的压力。由于纳米粒子的粒径较大,在肿瘤组织中的穿行困难,因此很难到达静脉端,因此就很难再反向进入毛细血管,结果就是只有滞留在肿瘤组织中。一些小分子药物在毛细血管动脉端在较高的压力作用下,通过较大的孔隙结构进入肿瘤组织,然后由于其分子颗粒很小,因此容易通过肿瘤组织间隙扩散到毛细血管静脉端,于此在肿瘤组织较高的流体静压的作用下,再返回到毛细血管,因此不会在肿瘤组织中滞留。通过上述的机制,纳米粒子能够选择性地在肿瘤组织中积聚。这一现象即纳米粒子对肿瘤组织的靶向作 用。小分子药物因为能顺利地返回毛细血管,因而对肿瘤组织没有靶向作用。
在局部给药的情况下(以腹腔给药为例),由于毛细血管内皮细胞间隙及其窗孔为30-50nm,而毛细淋巴管的内皮细胞间隙及其窗孔可达数百nm,甚至可达微米水平,因而能允许较大的粒子通过,因而大于50nm的纳米粒子只能被淋巴系统吸收,并被阻滞于淋巴结,因此聚积于淋巴系统。这一现象即为对淋巴组织的靶向作用。小分子药物,容易通过毛细血管内皮细胞孔隙而被血液循环系统吸收,因而对淋巴系统没有靶向性。
本发明拟以具有纳米尺度的胶束为载体,将MMA制成靶向药物递送系统,使其成为一种有效的抗癌药物。
发明内容
本发明人发现,丝裂霉素A与聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物,在一定的条件下通过纳米制备技术,可以提供一种能够携带丝裂霉素A、提高丝裂霉素A药物的抗癌效应、降低丝裂霉素A药物毒副作用的胶束制剂,从而为临床上提供一种高效低毒的靶向抗癌药物递送系统。本发明基于以上发现而得以完成。
本发明第一方面涉及一种丝裂霉素A胶束制剂,其包含作为靶向载体的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物,以及与所述嵌段聚合物结合的药物丝裂霉素A。
根据本发明第一方面的胶束制剂,其中所述的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物中单甲氧基聚乙二醇的体积分数为40%~70%,优选为45%~65%,更优选为50~60%。在本发明的实施方案中,所述体积分数为40%、55%或65%。
在本发明的实施方案中,所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为200~6000,例如为200、1000、4000、5000、6000,优选为4000~6000;在本发明的一个实施方案中,所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为5000。
根据本发明第一方面的胶束制剂,其中所述的单甲氧基聚乙二醇- 聚乳酸嵌段聚合物形成的空白胶束的粒径为30-50nm。
根据本发明第一方面的胶束制剂,所述丝裂霉素A的胶束制剂的粒径为80-100nm。
根据本发明第一方面的胶束制剂,所述胶束制剂的载药量以丝裂霉素A占单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物的重量百分比计为3-20%;优选地,其载药量为3-16%;更优选地,其载药量为6-16%。在本发明的实施方案中,在载体(即单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物)与药物(即丝裂霉素A)的质量比为20~2.5:1的范围内,胶束的载药量自3.6%增加至16.0%。
本发明第二方面涉及一种药物组合物,其包含本发明第一方面任一项的胶束制剂,以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第三方面涉及本发明第一方面任一项的胶束制剂在制备预防或治疗丝裂霉素类药物适应症的药物的用途。
根据本发明第三方面的用途,其中所述的丝裂霉素类药物适应症为本领域技术人员所公知,是指临床上用丝裂霉素类药物(例如丝裂霉素C)治疗的疾病,其包括但不限于淋巴瘤,慢性骨髓性白血病,胃癌,结肠癌、直肠癌,肺癌,胰癌,肝癌,子宫颈癌,子宫体癌,乳癌,头颈部肿瘤、肉瘤和膀胱肿瘤。在本发明的一个实施方案中,所述丝裂霉素类药物适应症为肝癌。
在本发明中,其中所述丝裂霉素类药物包括丝裂霉素A、丝裂霉素B和丝裂霉素C。
在本发明中,所述肉瘤是指间叶组织的恶性肿瘤,例如包括纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项的胶束制剂的制备方法,其包括以下步骤:
(1)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物(mPEG-PLA)的合成;
(2)mPEG-PLA临界胶束浓度的测定;
(3)mPEG-PLA-丝裂霉素A胶束的制备;以及
(4)任选地,还包括过滤步骤,以除去细菌和较大的颗粒;
(5)任选地,还包括冷冻干燥的步骤;
(6)任选地,还包括检测确认的步骤。
根据本发明第四方面的制备方法,其中所述的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物(mPEG-PLA)的合成可按照本领域公知的方法合成。在本发明的一个实施方案中,是指以一定重量比的单甲氧基聚乙二醇和D,L-丙交酯为原料合成mPEG-PLA;优选地,所述单甲氧基聚乙二醇和D,L-丙交酯的质量比为1~3:1,例如为1:1、2:1、3:1;优选地,所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为200~6000,例如为200、1000、4000、5000、6000,优选为4000~6000;在本发明的一个实施方案中,所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为5000。
在本发明的实施方案中,合成mPEG-PLA的条件为以甲苯为溶剂,以辛酸亚锡为催化剂,在氮气保护下,140℃回流7-9h(例如8h)。在本发明的实施方案中,所述mPEG-PLA电镜下为直径30-50nm的球形纳米颗粒。
根据本发明第四方面的制备方法,其中所述的mPEG-PLA-丝裂霉素胶束的制备方法为:按照一定重量比称取mPEG-PLA和丝裂霉素A,将二者混溶于丙酮溶液,再将混合后的溶液滴加到蒸馏水中,将制备得到的液体进行透析,即得到mPEG-PLA-丝裂霉素胶束;
优选地,所述mPEG-PLA和丝裂霉素A的重量比为20~2.5:1,例如为20:1、10:1、10:2、10:3、10:4;
优选地,将混合后的溶液滴加到蒸馏水中后挥发一段时间,例如挥发1-2h;
优选地,所述将制备的液体进行透析是指以水为透析液进行透析。
在本发明的一个实施方案中,按照一定重量比,将精密称取的mPEG-PLA和MMA混溶于丙酮溶液,将其转移到酸式滴定管内,以1滴/s的速度、逐滴将混合溶液滴加到装有蒸馏水的烧杯中,不断磁力搅拌。滴加完毕后挥发1~2h,将制备的液体转移到透析袋中,以水为透析液进行透析,透析至检测不到MMA为止结束透析。透析后的液体经 0.45un微孔滤膜过滤除菌,收集滤液,冷冻干燥。根据所用的重量比的不同,可获得载药量不同的丝裂霉素A胶束。
根据本发明第四方面的制备方法,其中所述临界胶束浓度的测定是为了找到mPEG-PLA胶束形成所需要的最低浓度。
根据本发明第四方面的制备方法,其中过滤是将制备的mPEG-PLA-丝裂霉素类药物胶束通过滤膜过滤,除去较大的颗粒,获得较为均一的胶束粒子,并除去细菌或其它微生物。
根据本发明第四方面的制备方法,其中冷冻干燥是用冷冻干燥法除去水份,获得稳定的干燥胶束。
根据本发明第四方面的制备方法,其中检测是用红外光谱或其它方法确定胶束的纳米尺度及其化学成分。
以下对本发明进行详述。
在本发明中,所述胶束(Micelle)是表面活性剂在溶液中的浓度超过某一临界值后,其分子或离子自动缔合成的胶体大小的聚集体质点微粒,这种胶体质点与离子之间处于平衡状态。单个表面活性剂分子在溶于水后,完全被水分子包围,分子中的亲水基团有被水吸引的趋势,而亲油基团则被水排斥,因此表面活性剂分子占据溶液表面,在表面吸附,将其亲油基团伸向空气。这种表面吸附达到饱和后,如果表面活性剂的浓度继续增加,则溶液内部的表面活性剂分子将采取另一种对水进行排斥的方式,即分子中的长链亲油基团通过分子间吸引力相互缔合,自身相互抱成团,而亲水基团则伸向水中,与水分子结合,形成聚集体,即胶束。
在本发明的实施方案中,所述单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物是指分子链中含有单甲氧基聚乙二醇和聚乳酸的长链聚合物(下式),是由分子量为5000的具有单个端羟基的单甲氧聚乙二醇与D,L丙交酯发生开环聚合而得到二嵌段聚合物。其分子中的单甲氧基聚乙二醇含有亲水基团而聚乳酸则含有疏水基团,改变二者的相对长度,可调节其对药物的吸附率和载药量。
甲氧基聚乙二醇 聚乳酸
在本发明中,丝裂霉素A为丝裂霉素C的同系物,但因为其毒性大而很少用作药物,目前尚未见有丝裂霉素A类制剂。但组成靶向纳米药物递送系统后,则有可能作为有效药物使用。
在本发明中,与所述单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物结合是指与其他化合物形成粒子的过程。单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物形成的胶束是以疏水端为内核,以亲水性基团为外层的壳核结构。MMA以其疏水性较强的部分结合于胶束的内核,以亲水性较强的部分朝向壳层。
本发明发现,由于MMA分子中以甲氧基取代了MMC分子中的氨基,其负电性明显地减弱(MMC氧化还原电位为-0.45,而MMA为-0.21)。虽然目前还没有方法能够检测负电位的改变对其与胶束结合的影响,但我们认为负电性减弱会使MMA比MMC更易结合于疏水性的内核,因而不易丢失而更利于胶束对药物的运输。从实施例中看到,MMA胶束对实验性癌症具有良好疗效,也充分证明了这一点。
在本发明中,所述胶束的形状是球形。根据在具有同样大小表面积时球体具有最大体积的原理,我们通过控制嵌段聚合物中聚乙二醇的含量而使其能够在水溶液中自组装成球形胶束。为此嵌段聚合物中聚乙二醇的体积分数大于50%。
在本发明中,所述胶束的直径是用透射电镜和原子力显微镜测量的。
在本发明中,所述载药量是指药物占单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物的重量百分比。
在本发明中,所述临界胶束浓度是指当表面活性剂溶液的浓度达到一定值后胶束开始形成,浓度越大形成的胶束越多。胶束开始明显形 成时溶液中表面活性剂的浓度称为临界胶束浓度(Critical micelle concentration),记作CMC。临界胶束浓度是表面活性剂的重要参数之一,它可以通过理论推算,也可以通过表面张力法、电导法、折光指数法和染料增溶法等来测定。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品,以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。根据本发明,所述的“组合物”与“药物组合物”可以互换使用。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平,以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是,本领域的做法是,化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量,直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时,治疗和/或预防有效量的一种本发明纳米载药系统可以以纯形式应用,或者,所述胶束制剂可以以含有该目的胶束制剂与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明胶束制剂指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗疾病或症状的足够量的化合物。但应认识到,本发明胶束制剂和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者,具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定,所述因素包括所治疗的疾病和该疾病的严重程度;所采用的纳米载药系统类型;所采用的具体药物的活性;所采用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;所采用的具体胶束制剂或其组合物的给药时间、给药途径和排泄率;治疗持续时间;与所采用的具体胶束制剂组合使用或同时使用的药物;及医疗领域公知的类似因素。例如,本领域的做法是,药物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量,直到得到所需的效果。一般说来,本发明丝裂霉素类药物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001~1000 mg/kg体重/天,例如介于0.01~100mg/kg体重/天,例如介于0.01~10mg/kg体重/天。在本发明一个实施方案中,在人用时,其中所述的胶束制剂例如mPEG-PLA-MMA可以以MMA的剂量静脉或腹腔注射给药,也可以口服给药,用温开水送服即可。
本发明胶束制剂可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径,可以按照本领域熟知的常识进行制造。
因此,运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明胶束制剂的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明胶束制剂的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药,优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时,也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明胶束制剂也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。本领域技术人员可以理解,本发明胶束制剂可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
具体地,本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物,或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂,及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如 橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料,如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等,可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂,例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质,例如单硬脂酸铝和明胶,可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂,例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质,对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,也可以采用辐射方法来灭菌,例如通过使用60Co照射的方式灭菌,本发明优选采用辐射方法来灭菌。所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明胶束制剂或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂,肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料,例如淀粉、明胶、阿拉伯胶,硅石,聚乙二醇,液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明纳米载药系统的制剂中还有其它辅料,例如表面活性剂,润滑剂,崩解剂,防腐剂,矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明乙酰胆碱类药物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明丝裂霉素类药物一般含量为1-5000mg,优选的单元剂型含 有10-500mg,更优选的单元剂型含有20-300mg。具体地说,本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合:a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶;c)保湿剂如甘油;d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂如石蜡;f)吸收加速剂如季铵化合物;g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯;h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等,也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂,且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合,活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料,例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明胶束制剂与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备,它们在室温下为固体,但在体温下则为液体,因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明胶束制剂及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明纳米载药系统的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明胶束制剂也可以脂质体形式给药。如本领域所公知,脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明纳米载药系统外,还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂),它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33。
发明的有益效果
MMA由于具有严重的毒副作用而不能作为药物使用,本发明制备了一种丝裂霉素A的单甲氧聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物胶束制剂,所得胶束制剂颗粒均一、性质稳定,可将丝裂霉素A靶向递送到肿瘤组织或淋巴组织内,提高其抗癌疗效,同时大大减小甚至避免了MMA的毒副作用,使其成为高效低毒的药物,因此可用于丝裂霉素类药物适应症的治疗,例如淋巴瘤,慢性骨髓性白血病,胃癌,结肠癌、直肠癌,肺癌,胰癌,肝癌,子宫颈癌,子宫体癌,乳癌,头颈部肿瘤和膀胱肿瘤。同时,单甲氧聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物为在体内可代谢的生物材料,因而大大提高了所述胶束制剂的生物安全性。
附图说明
图1是mPEG-PLA嵌段聚合物的红外光谱;
图2是mPEG-PLA嵌段聚合物的H1NMR图谱;
图3是mPEG-PLA嵌段聚合物临界胶束浓度测定的图示;
图4是MMA胶束的透射电镜图,左为MMA胶束,右为空白胶束;
图5A:MMA胶束的原子力显微镜图;
图5B:MMA胶束粒径测定的原子力显微镜图;
图5C:空白胶束粒径测定的原子力显微镜图;
图6是以吸光度为指标测定的胶束对MMA的累积释放曲线图;
图7是MMA胶束对S180实体瘤的治疗作用:对瘤重的影响;
与游离MMA的比较:△△△P<0.001;与生理盐水对照组比:***P<0.001
图8是MMA对H22肝腹水癌小鼠生存期的延长作用;
与MMA组比,△P<0.05;△△P<0.01;△△△P<0.001;与生理盐水对照组比,***P<0.001,**P<0.01。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1:单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物(mPEG-PLA)的合成。
将市售分子量为200~6000的具有单个端羟基的单甲氧基聚乙二醇(Methoxy Polyethylene Glycol,mPEG)与D,L-丙交酯(济南岱罡生物科技有限公司,CAS.R.NO:5106313-P)放置于真空干燥箱内,于70℃、0.1mPa压力下干燥2h。将干燥后的分子量为5000的mPEG与D,L-丙交酯按照1~3的重量比投入到密闭的三颈瓶内,以纯化甲苯为溶剂、 辛酸亚锡为催化剂、氮气保护条件下,140℃回流8h。回流结束后将三颈瓶密封,待其冷却到室温。取出反应液,将其转入到旋转蒸发仪内,常温条件下减压蒸发,除去溶液中的剩余甲苯。得到单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物(mPEG-PLA)粗产品。取制备的mPEG-PLA粗品,将其溶于V二氯甲烷:V丙酮=1:2的混合溶液,减压旋蒸,同样的操作重复两次,得到片状固体。向固体内加入丙酮溶液,直到固体全部溶解。再向此溶液内加入一定量的V乙醚:V乙醇=2:1的混合溶液,经减压抽滤得到mPEG-PLA纯品,颜色为白色或乳白色。取适量样品,KBR压片,在红外光谱仪下分析(图1)或将其溶解到CH2DCCl3中,再将其转移到核磁共振管内,在400MHz条件下进行分析(图2),确认产物为mPEG-PLA。在红外光谱上根据位于1091.7、1757.8、2889.4cm-1的三个特征峰确认;在H1NMR图上,mPEG的CH2峰大约为δ=3.6,丙交酯的CH3和CH峰分比为为δ=1.6和δ=5.1。在mPEG与D,L-丙交酯重量比为1:1、2:1和3:1时,mPEG占产物分子的体积分数分别为65±3,55±6和40±7;产物产量分别为mPEG加入量的82±6%,95±5%和99±8%。此实施例表明,投料的重量比以2:1比较适宜,重量比过小有可能使反应不完全,产物的产量降低;重量比过大则有可能使mPEG的体积分数降低。以下实施例中的mPEG-PLA即以mPEG与D,L-丙交酯的重量比为2:1的条件制备。
本发明人发现,单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物碳链的长度,影响胶束疏水性内核的大小,其长度愈大,疏水性内核愈大。因为MMA结合于胶束结合于疏水性的内核,因此疏水性内核愈大,其载药量愈大。但长度过大,将使胶束的粒径增大。粒径过大时,超过纳米尺度,将影响药物递送系统的靶向性。按照mPEG与D,L-丙交酯的重量比为2:1的条件,用不同分子量的PEG制备的胶束载体的特征列于表1。
表1.mPEG分子量对胶束特征的影响
分子量 | 粒径(nm) | 体积分数(%) | 载药量(%) |
200 | 10~15 | 25~40 | 1.1~2.2 |
1000 | 35~45 | 30~45 | 3.5~5.3 |
4000 | 35~72 | 45~56 | 8.6~13.5 |
5000 | 50~80 | 45~60 | 14.1~16.8 |
6000 | 60~105 | 50~78 | 15.2~18.7 |
因此,mPEG-PLA-MMA胶束的制备,需要选择合适的mPEG-PLA长度。本发明中采用分子量为5000的单甲氧基乙二醇,最终得到的胶束直径已达纳米尺度上限。因此,用此长度的单甲氧基乙二醇,可以得到理想的载药量而保持粒径的纳米尺度(见实施例3)
实施例2 mPEG-PLA临界胶束浓度(CMC)的测定
(1)精密称取实施例1制备得到的50.2mg mPEG-PLA固体,将其溶于20ml丙酮中。将上述丙酮溶解液逐滴加入到含有30ml三重蒸馏水的烧杯中。滴加过程中不断搅拌,以加快丙酮挥发。等到丙酮挥发完全,将此溶液转移到500ml容量瓶内,烧杯清洗三遍,每次用液80ml,清洗液亦转移到容量瓶中。不足部分由三重蒸馏水补足。倒转摇匀,即配成100mg/L mPEG-PLA溶液。(2)精密称取芘1.25mg,将其溶于1000ml容量瓶。加蒸馏水至刻度,超声使其溶解完全,即得1.25×10-3g/L的芘溶液。利用100mg/L mPEG-PLA溶液为母液,通过稀释法配制不同浓度的mPEG-PLA溶液。配制溶液的浓度分别为:100、50、30、20、10、5、3、1、0.5、0.3、0.1、0.05、0.03、0.01mg/L。(3)精密移取2ml的1.25×10-3g/L芘溶液,将其注入到25ml的容量瓶中,分别移取不同体积的mPEG-PLA溶液至容量瓶,加蒸馏水稀释至刻度即可配得不同浓度的mPEG-PLA溶液。此时溶液中芘的浓度均为1.00×10-4g/L。较低浓度的mPEG-PLA溶液的配制需要事先单独配制10、1、0.1mg/L的纯mPEG-PLA溶液,以避免芘含量的差异。(4)将配制的不同浓度的mPEG-PLA溶液置于37±0.5℃水浴中,放置5h。结束后将样品取出, 避光保存。过夜,等待检测。(5)在荧光光谱仪上测定CMC:设定仪器的激发波长分别为338和333nm,于390nm发射波长处测定荧光强度。以共聚物胶束溶液浓度的对数lgc(c为ug/ml)为横坐标,芘的I338/I333为纵坐标作图得到的曲线。作曲线水平段与上升段的切线,切线交点处对应的浓度即为临界胶束浓度(CMC)。如图3,经SPSS11.0分析,前5点的线性关系如下:y=0.0139x+0.8255(R=0.91,P<0.05),0.5到1.7点的线性关系为:y=0.6775x+0.6401(R=0.99,P<0.05)。(6)做回归分析,得直线方程:计算得到lgc=0.28,带入上述直线方程,得到临界胶束浓度c=1.9mg/L。
实施例3:mPEG-PLA-MMA胶束的制备
(1)精密称取EDTA 0.2936g,将其溶于1000ml烧杯中,加入饱和NAOH溶液调整pH,约加入2ml调整到pH为8.0。(2)精密称取NaHCO310.0104g。将其溶于500ml EDTA(pH=8.0)溶液中即得。(3)将透析袋裁剪成适当长度,约在18-20cm之间。置于500ml 2%的NaHCO3和1mmol EDTA(pH=8.0)的混合溶液中,煮沸10min。将漂洗干净的透析袋置于500ml EDTA 1mmol/L(pH=8.0)溶液中煮沸10min。冷却,将透析袋存放于4℃冰箱中(此时要保证透析袋全部在溶液中)。(4)按照mPEG-PLA和MMA(MMA购自上海康标化学品有限公司)重量比为20~2.5:1制备载药胶束:按表1中的量精密称取mPEG-PLA和MMA,将其混溶于装有15ml的丙酮溶液的烧杯中,不断使用玻璃棒搅拌,直到样品溶解,此时再加入10ml丙酮溶液,不断搅拌,直到样品溶解完全。将其转移到酸式滴定管内,丙酮冲洗烧杯三次,亦将液体转移到滴定管中,共用去丙酮约5ml。此时以1滴/s的速度、逐滴将混合溶液滴加到装有30ml蒸馏水的烧杯中,不断磁力搅拌。等滴加完毕,再挥发1~2h,将制备的液体转移到事先处理好的透析袋中,封口后在装有500ml三蒸水的烧杯中透析。恒温振荡器的温度设定为20℃,转速为60r/s。分别在2、5、8、12h检测透析液中MMA含量,直到紫外法检测到的MMA量不再增加为止,结束透析。用加入的 MMA量减去透析液中MMA的含量,即为包封于胶束中的MMA的量。制备的液体经0.1μm混合微孔滤膜,0.1Pa压力过滤除去细菌和亚微米粒子,收集滤液,于-20℃冰箱内预冻。制备胶束时需要在避光条件下完成,考虑到丙酮的毒性,实验均在通风橱内操作。将预冻好的固体转移到冷冻干燥机内,冷冻干燥24小时。制备mPEG-PLA-MMA载药胶束及mPEG-PLA空白胶束。以待测定及表征。(6)用透射电镜(图4)和原子力显微镜(图5A、5B、5C)检测,MMA胶束直径为80~100nm,空白胶束30~50nm。红外光谱和核磁共振确认MMA胶束。用紫外分光光度法测定透析所得游离MMA的量,用下述公式载药量=胶束中MMA质量/嵌段聚合物质量×100%和包封率=胶束中MMA质量/投入MMA总量×100%计算载药量和包封率。结果如表2所示。
表2:不同载药胶束载药量及包封率实验结果
本实施例中对每个配比的载药胶束分析五次,最后对结果进行分析,以平均值加减标准差的形式作为载药胶束的载药量、包封率具体数值。
在载体与药物的重量比为20~2.5:1的范围内,胶束的载药量自3.6%增加至16.0%;包封率由67.5%降低至41.7%。实际制药过程中可根据药物的载药量、包封率及经济情况综合考虑,确定需要制备束时需要选择的mPEG-PLA与MMA的质量比。
实施例4胶束对MMA缓释功能的检测
MMA在365nm处有最大吸收而无其它物质干扰,此波长可以作为MMA含量测定的首选波长。将实施例3制备的载药量为16%的载药胶束按实施例3的方法置入透析袋中进行透析,在不同时间更换透析液,用紫外分光光度法检测透析液在365nm处的吸光度值,由标准曲线即知MMA含量,直至透析液中检测不到MMA时为止,此时间点即MMA完全释出的时间。将各次换液时测得的MMA含量累加,并对时间作图,即可得到胶束对MMA的释药曲线。由释药开始至完全释出的时间即缓释时间。释药曲线见图6。缓释时间为18±1天。
实施例5胶束对S180小鼠实体瘤的抗肿瘤作用
将小鼠S180细胞(阿萨姆科医药有限公司)用生理盐水稀释为105细胞/ml,接种于昆明小鼠腹腔,形成S180肉瘤腹水小鼠模型。取接种7d左右生长良好的S180肉瘤小鼠,无菌条件下抽取腹水,腹水为乳白色,血性腹水弃去不用。冰浴条件下用无菌生理盐水按照生理盐水与腹水的体积比为4:1稀释、混匀制成肿瘤细胞悬液。以每只0.2ml注射至昆明小鼠的右侧腋窝皮下,生长24h后小鼠称重、随机分组,取实施例3制备的载药量为16%的MMA胶束通过尾静脉给药一次,给药剂量参见 图7,其中mPEG-PLA-MMA的给药剂量以MMA剂量计算。在接种后第14天处死所有动物,剥瘤称重,计算抑瘤率,统计处理。抑瘤率(%)=(对照组平均瘤重-试验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100%,其中对照组只给同体积生理盐水,mPEG-PLA空白组给予无载药的空白胶束。结果见图7。在同等剂量(mPEG-PLA为6mg/kg时,含有的MMA的量为1mg/kg,与MMA的剂量相等)下,MMA胶束的抑瘤率为51.78%,而MMA为34.78%,相对于MMA,胶束MMA的抑制率提高48.9%。
实施例6胶束对H22肝腹水癌的治疗作用
采用H22细胞(上海研晶生物科技有限公司)冰浴条件下用无菌生理盐水稀释为105细胞/ml、混匀制成肿瘤细胞悬液。以每只0.2ml注射至昆明小鼠的腹腔中,生长24h后称重、随机分组,取实施例3制备的载药量为16%的MMA胶束通过尾静脉给药一次。观察各组小鼠的死亡时间及死亡数,待各组小鼠全部死亡后,计算生命延长率,统计处理。生命延长率=(给药组生存天数-对照组生存天数)/对照组生存天数×100%,其中对照组为mPEG-PLA空白胶束组。结果见表3和图8。在同等MMA剂量下(mPEG-PLA为6mg/kg时,含有的MMA的量为1mg/kg,与MMA的剂量相等),游离MMA可以使荷瘤小鼠的生命延长123.4%,而MMA胶束则可使之延长171%,提高了38.6%,明显较游离MMA为强。具体用法是取2-18mg/kg的MMA胶束,溶于生理盐水静脉注射。
表3:不同浓度mPEG-PLA-MMA胶束对H22小鼠生存时间的影响(n=10)
注:与生理盐水组比***P<0.001,**P<0.01;与MMA对照组比△△△P<0.001, △△P<0.01,△P<0.05。
实施例7胶束对丝裂霉素的组织毒性作用的影响
本发明的重要特点之一是胶束制剂减弱MMA的毒性,使其不能药用而变为能够药用。目前所用丝裂霉素A制剂注射漏出血管外可造成组织坏死,制成胶束制剂后可明显减轻这种毒性作用,使临床用药更为安全。关于MMA渗出血管造成肌肉组织损伤的研究采用以BABL/C小鼠为实验模型,取实施例3制备的载药量为16%的MMA胶束以不同剂量注入到实验小鼠的腿部肌肉组织,通过观察和测量肌肉损伤面积的大小,发生时间及计算损伤发生率等考察mPEG-PLA-MMA胶束是否能显著降低MMA的毒副作用。观察时间为30d,期间每天记录组织损伤发生小鼠的只数,在规定时间点测量损伤面积。在等剂量下,胶束可明显减小组织损伤面积,降低组织损伤的发生率。MMA剂量在0.04mg/kg肌肉注射,游离MMA组均发生了严重的肌肉坏死,而胶束MMA组均无明显的肌肉损伤。在0.08mg/kg以上肌肉注射,MMA胶束组肌肉损伤的发生率及损伤面积也都较游离MMA组明显减小。具体结果见表4。
表4:丝裂霉素A胶束局部给药后组织损伤发生情况(n=8)
注:mPEG-PLA-MMA胶束的剂量为胶束中所含丝裂霉素的剂量。与相应剂量的MMA组比*P<0.05,**P<0.01,;与生理盐水对照组比△△△P<0.001。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.丝裂霉素A胶束制剂,其包含作为靶向载体的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物,以及与所述嵌段聚合物结合的的丝裂霉素A。
2.权利要求1的胶束制剂,其中所述的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物中单甲氧基聚乙二醇的体积分数为40%~70%,优选为45%~65%,更优选为50%~60%。
3.权利要求1的胶束制剂,其中所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为200~6000,例如为200、1000、4000、5000、6000,优选为4000~6000。
4.权利要求1的胶束制剂,其粒径为80-100nm。
5.权利要求1的胶束制剂,其载药量以丝裂霉素A占单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物的重量百分比计为3-20%;优选地,其载药量为3-16%;更优选地,其载药量为6-16%。
6.一种药物组合物,其包含权利要求1-5任一项的胶束制剂,以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5任一项的胶束制剂在制备预防或治疗丝裂霉素类药物适应症的药物的用途。
8.权利要求7的用途,其中所述的丝裂霉素类药物适应症包括淋巴瘤,慢性骨髓性白血病,胃癌,结肠癌、直肠癌,肺癌,胰癌,肝癌,子宫颈癌,子宫体癌,乳癌,头颈部肿瘤、肉瘤和膀胱肿瘤。
9.权利要求1-5任一项的胶束制剂的制备方法,其包括以下步骤:
(1)单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物(mPEG-PLA)的合成;优选地,其中所述的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物的合成是指以一定质量比的单甲氧基聚乙二醇和D,L-丙交酯为原料合成mPEG-PLA;优选地,所述单甲氧基聚乙二醇和D,L-丙交酯的质量比为1~3:1,例如为1:1、2:1、3:1;优选地,所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为200~6000,优选为4000~6000;
(2)mPEG-PLA临界胶束浓度的测定;
(3)mPEG-PLA-丝裂霉素A胶束的制备;以及
(4)任选地,还包括过滤步骤;
(5)任选地,还包括冷冻干燥的步骤;
(6)任选地,还包括检测确认的步骤。
10.权利要求9的制备方法,其中所述的mPEG-PLA-丝裂霉素A胶束的制备方法为:按照一定重量比称取mPEG-PLA和丝裂霉素A,将二者混溶于丙酮溶液,再将混合后的溶液滴加到蒸馏水中,将制备的液体进行透析,即得到mPEG-PLA-丝裂霉素A胶束;
优选地,所述mPEG-PLA和丝裂霉素A的重量比为20~2.5:1;
优选地,将混合后的溶液滴加到蒸馏水中后挥发一段时间,例如挥发1-2h;
优选地,所述将制备的液体进行透析是指以水为透析液进行透析。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210499477XA CN103006557A (zh) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | 丝裂霉素a胶束制剂、其制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210499477XA CN103006557A (zh) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | 丝裂霉素a胶束制剂、其制备方法及用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103006557A true CN103006557A (zh) | 2013-04-03 |
Family
ID=47956024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210499477XA Pending CN103006557A (zh) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | 丝裂霉素a胶束制剂、其制备方法及用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103006557A (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002038184A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-05-16 | Astrazeneca Ab | Oral pharmaceutical composition containing a block copolymer |
US20050201972A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-09-15 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
CN101199857A (zh) * | 2007-12-12 | 2008-06-18 | 中国药科大学 | mPEG-PLA-喜树碱类药物的结合物 |
CN102370992A (zh) * | 2010-08-24 | 2012-03-14 | 浙江大学 | 顺铂纳米的生物降解新型医药组合物及制备方法 |
CN102370622A (zh) * | 2010-08-24 | 2012-03-14 | 浙江大学 | 一种载药物纳米粒及其制备方法和应用 |
-
2012
- 2012-11-29 CN CN201210499477XA patent/CN103006557A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002038184A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-05-16 | Astrazeneca Ab | Oral pharmaceutical composition containing a block copolymer |
US20050201972A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-09-15 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
CN101199857A (zh) * | 2007-12-12 | 2008-06-18 | 中国药科大学 | mPEG-PLA-喜树碱类药物的结合物 |
CN102370992A (zh) * | 2010-08-24 | 2012-03-14 | 浙江大学 | 顺铂纳米的生物降解新型医药组合物及制备方法 |
CN102370622A (zh) * | 2010-08-24 | 2012-03-14 | 浙江大学 | 一种载药物纳米粒及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
岳长来: "聚乙二醇-聚乳酸-丝裂霉素胶束的研制", 《中国人民解放军军事医学科学院硕士论文》 * |
李媛: "维甲酸/聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物胶束的制备及其体外性质", 《中国新药杂志》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Xiong et al. | A NIR light triggered disintegratable nanoplatform for enhanced penetration and chemotherapy in deep tumor tissues | |
Shao et al. | Janus “nano-bullets” for magnetic targeting liver cancer chemotherapy | |
Sun et al. | Co-delivery of doxorubicin and curcumin by polymeric micelles for improving antitumor efficacy on breast carcinoma | |
KR20180103039A (ko) | 방광암 치료용 제제 | |
CN101584662A (zh) | 依托泊甙脂质体及其制备方法 | |
CN104667292A (zh) | 一种还原响应型药物偶联物纳米粒的制备及其应用 | |
CN104163915A (zh) | 胆固醇-泊洛沙姆-胆固醇三嵌段共聚物及其制备方法和应用 | |
CN110960688A (zh) | 用于提高胰腺癌疗效的低毒仿生化纳米系统及制备方法 | |
CN108619094A (zh) | 一种抗癌天然产物藤黄酸的纳米制剂及其制备方法 | |
CN112535676A (zh) | 提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂及制备方法 | |
CN110152012A (zh) | 聚唾液酸与阳离子化合物形成的聚离子复合物及其制备方法和应用 | |
CN104274401A (zh) | 一种基于hcpt-peg的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂及其制备方法 | |
CN105726494B (zh) | 穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用 | |
CN101229131B (zh) | 具有降低喜树碱类药物胃肠毒性的新型纳米微粒制剂 | |
CN101361714A (zh) | 长春新碱-逆转剂复合纳米粒及其制备方法和应用 | |
WO2010111807A1 (zh) | 一种多糖脂质体、其制备方法及用途 | |
CN110585132A (zh) | 一种槲皮素纳米胶束及其制备方法和用途 | |
CN104045823B (zh) | 一种甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104434792A (zh) | 聚合物胶束及其制备方法和抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备方法 | |
US20180200195A1 (en) | Stabilized high drug load nanocarriers, methods for their preparation and use thereof | |
CN102626390A (zh) | 一种天麻素多相脂质体注射液 | |
CN102836147B (zh) | 一种包载紫杉醇的生物可降解纳米复合物及其制备方法 | |
CN114272211B (zh) | 一种td-1修饰的脂质体载药系统、制备方法及其应用 | |
CN105012234A (zh) | 一种二甲氧基姜黄素聚合物胶束及其制备方法与医药用途 | |
CN103006557A (zh) | 丝裂霉素a胶束制剂、其制备方法及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130403 |