CN101199857A - mPEG-PLA-喜树碱类药物的结合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的基于两亲性嵌段聚合物的喜树碱前体药物：甲氧基聚乙二醇－聚乳酸与喜树碱类药物的结合物(mPEG－X－PLA－T)。mPEG是甲氧基聚乙二醇。X是连接基团，例如丁二酸等。PLA是聚乳酸。T是药物分子，例如喜树碱、10－羟基喜树碱、7－乙基－10－羟基喜树碱等喜树碱类药物。聚乳酸与喜树碱类药物通过酯键相连接。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一类新型的基于两亲性嵌段聚合物的喜树碱前体药物：甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-喜树碱类药物(mPEG-PLA-喜树碱类药物)。
(二)背景技术
喜树碱(camptothecin，CPT)最早是1966年从喜树中提取出来的生物碱，它是一类高效的拓扑异构酶抑制剂，具有高效的抗肿瘤活性。此类药物明显的缺点就是水溶性差和毒副作用大(如严重的膀胱毒性和重度腹泻)，限制其临床使用。解决手段主要是结构修饰。已经开发上市的药物有伊立替康(irinotecan，CPT-11，Campto，Camptosar)和托泊替康(topotecan，Hycamtin)，它们都是喜树碱的前体药物。由于良好的水溶性，表现出优良的对结肠-盲肠癌活性。其中伊立替康应用尤其广泛。伊立替康是SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)的水溶性前体药物，在体内伊立替康被肝酶水解成SN38，它的抗癌活性比伊立替康大2000倍以上。SN38是难溶性药物，需要适当释药系统以便于服用。
但是伊立替康也存在一些限制。服用后伊立替康在人体内很少部分转化成SN38，仅服用剂量的2-8％被肝和肿瘤中羧酸酯酶水解成SN38(Senter et al，Bioconjugate Chem.2001，12：1074-1080；Xu et al，Clin Cancer Res，2002，8：2605-2611)。且由于酶活性个体差异达10倍以，影响伊立替康的耐受性和有效性(Charasson et al，Drug Metab.Dispos，2002，30：731-733，Ohe et al，J Natl Cancer Inst，1992，84：972-974，Gupta et al，CancerRes，1994，54：3723-3725，Slatter et al，Drug Metab Dispos，2000，28：423-433)。SN38进一步被肝葡萄糖醛酸转移酶生物转化成非活性的SN38-葡萄糖醛酸结合物(SN38-G)。SN38-G经胆汁排泄至小肠，在小肠中SN38-G又被小肠细菌中的葡萄糖酸酶转化成SN38。伊立替康自身主要经胆汁排泄(＞26％)，在小肠中被小肠羧酸酯酶转变成SN38(Horikawa M，PharmRes，2002，19：1345-1353)。这样造成SN38在小肠局部的累积，导致伊立替康给药后产生高发生率的延迟性小肠腹泻，这是伊立替康主要的剂量限制性毒性之一(Xie et al，Clin PharmcolTher；2002，72，265-275，Alimonti et al，Cancer Theatment Rev，2004，30：55-562)。伊立替康另一个显著的毒性是白细胞减少。尽管结直肠肿瘤病人临床试验表明伊立替康剂量和疗效之间相关(Ychou et al，Cancer Chemother Pharmacol，20C2，50：383-391，Van Cutsem etal，Br J Cancer，2005，92：1055-1062)，但是，上述严重的副作用限制伊立替康的给药剂量，影响其疗效。
肿瘤病人重复服用喜树碱衍生物能导致产生耐药性，这也影响其有效性。
因此，有必要开发喜树碱类药物的聚合物结合物，以克服这些喜树碱类药物缺点。
现在已有许多高分子修饰的喜树碱类药物结合物的报道，有的已进入临床试验。聚乙二醇修饰的喜树碱(PEG-CPT)是开发较早的高分子结合物，见于美国专利6127355和世界专利WO03/09356。PEG-CPT是聚乙二醇通过化学键接在喜树碱的20位，这样不仅能增加喜树碱的水溶性，还能够通过空间位阻增加喜树碱内酯环的稳定性，提高疗效。美国专利7173041和中国专利01809441.4公开了另一种高分子结合物聚谷氨酸-喜树碱类药物(PG-CPTs)。聚谷氨酸可以在体内降解成谷氨酸，具有相当好的生物相容性，不仅如此，谷氨酸的水溶性也相当的好，因此可以增加喜树碱类药物的水溶性。该专利通过基团保护，可以选择性地接在10-羟基喜树碱以及7-乙基-10羟基喜树碱的20位。不用基团保护，可以优先接在10-羟基喜树碱以及7-乙基-10羟基喜树碱的10位羟基。高分子修饰的喜树碱类药物，还有美国专利5276088公开的环糊精-喜树碱(IT-101)，美国专利5892043公开的右旋糖苷-喜树碱(T-0128)，美国专利6328953公开的羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)-[甘氨酰-氨酰基-甘氨酰]-喜树酸碱结合物(MAG-CPT，PNU 166148)和美国专利6506734公开的糖配体-喜树碱(Bay38-3441)。这些公开的专利都是仅使用水溶性的聚合物，拟通过增加溶解度，提高肿瘤靶向，克服其毒副作用大和不便于给药的缺点。但有的水溶性聚合物-喜树碱结合物临床试验结果不尽人意，显示较大毒副作用，已停止临床试验(如IT-101和MAG-CPT)。
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)两嵌段共聚物不仅可以在体内降解，而且在水中能够自组装成稳定的纳米粒，已用于喜树碱类药物的纳米载体。美国第7217770和7153520专利公开报道了用mPEG-PLA包合喜树碱的纳米胶束。两嵌段共聚物不仅可以物理包合药物，还可以通过共价键将药物连在聚合物的疏水段制成两嵌段聚合物-药物结合物。这种新型的聚合物前体药物不仅具有前药的性质，还可以形成纳米粒，具有良好的肿瘤靶向性和缓释性以及克服耐药性的特点。例如通过共价键将紫杉醇连在甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的PLA末段(Zhang，X.，Li，Y.，Chen，X.，Synthesis and characterization of the paclitaxel/MPEG-PLAblock copolymer conjugate.Biomaterials.2005，26，2121-2128)，体外细胞活性表明聚合物前药高于原型药物。还有报道(Hans，M.，Shimoni，K.，Danino，D.，Synthesis andCharacterization of mPEG-PLA Prodrug Micelles.Biomaterials.2005.6，2708-2717)，不仅把药物氟派啶醇接在mPEG-PLA的疏水末端，还可以在水中自发形成粒径在20nm左右的胶束。其后续文章(Hans，M.L.，Maxwell，C.，Evaluation of in vitro release and in vivoefficacy of mPEG-PLA-haloperidol conjugate micelle-like structures.Journal ofBiomedical Materials Research Part B：Applied Biomaterials.2007，83B，422-430)指出，这种聚合药物24小时体外释放仅为1％左右，表明这种聚合物前药在体内可以达到缓释效果。
(三)发明内容
因此，本发明的目的是提供一种以下式表示的基于两亲性嵌段聚合物的喜树碱前体药物，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸与喜树碱类药物的结合物：
mPEG-X-PLA-T
mPEG是甲氧基聚乙二醇
X是连接基团，例如丁二酸等
PLA是聚乳酸
T是药物分子，例如喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱等喜树碱类药物聚乳酸与喜树碱类药物通过酯键相连接。
(四)具体实施方式
本发明的结合物中所用的聚乙二醇是一端用甲氧基保护的聚乙二醇。在对聚乙二醇末端游离羟基修饰时，可以选择性的只取代一个羟基，增加纯度。通过对羟基的修饰，使聚乙二醇末端具有羧基官能团。这样将聚乳酸接在聚乙二醇母体上，使嵌段聚合物末端仍就是羧基，能够提供与药物分子的连接点，由此与药物分子中的羟基接在一起。
甲氧基聚乙二醇的通式如下：
n为任何整数，表征其聚合度。
对于聚乙二醇而言，一把采用分子量予以表示，本发明取用分子量范围为1000-50000道尔顿，这相当于n为大约22～1136。更优选的是n为112、227，相当于分子量5000和10000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇，而不用整数n表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的PEG可以通过本领域中已知方法制备或者从商业来源得到。
由于甲氧基聚乙二醇的末端是羟基，不利于与药物羟基结合，要对其进行修饰，变为羧基，利于下一步反应。本发明选用丁二酸酐作为连接物修饰羟基末端。丁二酸酐开环后有两个羧基，通过反应，一个羧基连在mPEG末端，另外一个羧基就游离出来，使mPEG具有末端羧基官能团。
本发明结合物中的聚乳酸，是由丙交酯单体在引发物mPEG下聚合而成的。丙交酯单体可以通过本领域中已知方法，例如由乳酸脱水形成，或者从商业来源得到。本发明甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的结构通式如下：
n为任何整数，表征聚乙二醇的聚合度。
m为任何整数，表征聚乳酸的聚合度。
聚乳酸的分子量也可以由其重复单元乳酸来表示。本发明取用的分子量范围1000-20000道尔顿，m值大约在14～280。更优选的是m为70、138，相当于分子量5000和10000道尔顿。聚乳酸可以在体内降解为乳酸，由于乳酸是内源性物质，因此聚乳酸的体内相容性相当的好。而聚乙二醇可以被肾小球过滤而排除体外，所以本发明的两亲性聚合物可以完全在体内消除掉，不存在高分子残留问题。由甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的结构通式可以看出，聚合物末端是羧基，为与药物的羟基等基团结合提供位点。
本发明的结合物中所用的药物是喜树碱类药物，包括喜树碱、10-基喜树碱(10-HCPT)、7-乙基-10羟基喜树碱等。喜树碱类药物结构如下：
R1代表H、OH等
R2代表H、CH2CH3等
本发明可以选择的取代喜树碱类药物的10位或者20位羟基。对于有10羟基存在前提下，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸优先取代10位羟基，可以完整的保存羟基内酯环，不影响喜树碱的药效基团。对于没有10位羟基的喜树碱，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸可以直接取代20位羟基，增加20位空间位阻，避免内酯环开环，提高药效。
实施例：
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1
甲氧基聚乙二醇聚乳酸的制备
取6g甲氧基聚乙二醇和0.13g丁二酸酐(两者摩尔比1∶1.1)溶于吡啶中，于50℃反应5小时。反应结束后旋蒸除去吡啶，异丙醇中重结晶三次，40℃真空干燥。
取1.0g辛酸亚锡溶于25ml甲苯得0.04g/mL的催化剂-甲苯溶液。称量2.33g丙交酯和1.33g琥珀酸化的甲氧基聚乙二醇放入干燥的聚合管中，并加入70ul甲苯-辛酸亚锡溶液。抽真空，去除甲苯，接着冲氮气保护。然后将聚合管置于油浴中加热至140～160℃，丙交酯晶体熔融，振摇充分混合，N2保护下保温聚合5小时。自然降温后，用二氯甲烷溶解聚合物，再用过量的乙醚沉淀，析出白色絮状聚合物。反复溶解-沉淀3次，去除杂质。然后40℃真空干燥24小时得产物。
实施例2
甲氧基聚乙二醇聚乳酸-喜树碱结合物的制备
取0.5g mPEG-PLA-COOH和30mg喜树碱预先冻干2小时。在氮气保护下，加入50ml的圆底烧瓶中，用氯仿20ml溶解，再加入0.6ml吡碇和0.3ml苯氧基磷酸氯。室温下、磁力搅拌反应24小时。反应完全后，用1N的盐酸洗，每次25ml，洗两次。无水硫酸除去残留的水分，减压浓缩得黄色产品。用过量的异丙醇洗去未反应的药物喜树碱，再用无水乙醚洗去黄色，即得淡白色固体产物。
实施例3
甲氧基聚乙二醇聚乳酸-10羟基喜树碱结合物的制备
取0.5g mPEG-PLA-COOH和30mg10-羟基喜树碱(10-HCPT)预先冻干2小时。在氮气保护下，加入50ml的圆底烧瓶中，用氯仿20ml溶解，再加入0.6ml吡碇和0.3ml苯氧基磷酸氯。室温下、磁力搅拌反应24小时。反应完全后，用1N的盐酸洗，每次25ml，洗两次。无水硫酸除去残留的水分，减压浓缩得黄色产品。用过量的异丙醇洗去未反应的药物10羟基喜树碱，再用无水乙醚洗去黄色，即得淡黄色固体产物。
实施例4
甲氧基聚乙二醇聚乳酸-7-乙基-10羟基喜树碱结合物的制备
取0.5g mPEG-PLA-COOH和30mg 7-乙基-10羟基喜树碱预先冻干2小时。在氮气保护下，加入50ml的圆底烧瓶中，用氯仿20ml溶解，再加入0.6ml吡碇和0.3ml苯氧基磷酸氯。室温下、磁力搅拌反应24小时。反应完全后，用1N的盐酸洗，每次25ml，洗两次。无水硫酸除去残留的水分，减压浓缩得黄色产品。用过量的异丙醇洗去未反应的药物7-乙基-10羟基喜树碱，再用无水乙醚洗去黄色，即得淡黄色固体产物。
Claims (8)
1.以下是甲氧基聚乙二醇-聚乳酸与喜树碱类药物的结合物：
mPEG-X-PLA-T
mPEG是甲氧基聚乙二醇
X是连接基团
PLA是聚乳酸
T是喜树碱类药物分子
聚乳酸与喜树碱类药物通过酯键相连接。
2.如权利要求1所述的结合物，其中，甲氧基聚乙二醇的分子量为1000-50000。
3.如权利要求1所述的结合物，其中，连接基团是-CO(CH2)nCO-，n是1-10的整数。
4.如权利要求1所述的结合物，其中，聚乳酸的分子量为1000-200000。
5.如权利要求1所述的结合物，其中，喜树碱类药物包括喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱。
R＝H，R’＝H 喜树碱
R＝H，R’＝OH 10-羟基喜树碱
R＝C2H5，R’＝OH 7-乙基-10-羟基喜树碱
6.如权利要求5所述的结合物，其中，喜树碱是20位羟基取代。
7.如权利要求5所述的结合物，其中，10-羟基喜树碱是10位羟基取代。
8.如权利要求5所述的结合物，其中，7-乙基-10-羟基喜树碱是10位羟基取代
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| GR01 | Patent grant |