JP4255692B2 - ブロックコポリマーを含有する経口医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマー(以後“該コポリマー(the copolymer)”と呼ぶ)と化合物とを含む経口医薬組成物に関する。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであってよい。しかしながら、該コポリマーはさらに、式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、式A(BA)nまたはB(AB)nで示されるBAもしくはABの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよく、このときnは整数であり; Aは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、ポリDL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド-グリコリドコポリマー（polylactide-co-glycolide）、ポリ-ε-カプロラクトン、およびポリ(3-ヒドロキシ酪酸)からなる群から選択され; Bは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか; あるいは親水性ポリマーB自体が、コポリマー、例えばプルロニック(Pluronics)またはシンペロニック(synperonics)として公知のタイプのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい。
【０００２】
上記タイプのコポリマーは公知であり、例えば、米国特許第4,942,035号、米国特許出願第745,160号、米国特許第4,526,938号、またはヨーロッパ特許0,166,596,B1を参照。具体的には、これらのタイプのポリマーは、長期間(数日)にわたっての薬物放出をもたらす能力をもっていることから、非経口の薬物組成物の製剤において使用されている。これまで、これらのポリマーは、薬物の放出が長期間にわたる(薬物の理想的な経口吸収を達成するには不適切である)ことから、経口投与に対して適しているとは考えられていなかった。
【０００３】
驚くべきことに、このようなポリマーは、実際には化合物の経口投与に対して適しており、水溶性の低い(吸収がなされる部位において0.1mg/ml未満)化合物の経口組成物を得るための製剤に対して特に適している、ということを我々は見出した。特定の理論に拘束されるつもりはないが、これらのコポリマーは、溶解の増大と析出の防止とが組み合わさって作用し、従って、経口投与後の薬物吸収のレベルを大幅に高めることができる、と我々は考えている。
【０００４】
これらのポリマーは、吸収部位(一般には、胃ではなく、十二指腸、回腸、または結腸)でのpH条件における溶解度がかなり低い化合物に対して特に良好である。一般には、これらの化合物は、吸収部位において見られる高めのアルカリ性条件より、酸性の胃における方が溶解度が高い塩基性化合物である。
【０００５】
水溶性の低い化合物または塩基性化合物は、それらの吸収時に問題を生じることがある(場合によっては、患者間や用量間において許容しえないレベルの吸収のばらつきが生じることがある)。
【０００６】
経口投与したときに薬物の吸収に影響を及ぼすことのある通常の因子は、薬物が胃腸管を通過するときに薬物が受けるpH変化である。薬物は一般に、経口投与されたときに、頬の内面、胃、十二指腸、回腸、および結腸のいずれで吸収されてもよい。pHは、それぞれの吸収部位において異なっていてよい〔pHは、胃(pH1〜3.5)から小腸(pH4〜8)まで大幅に異なる〕。薬物の溶解度がpHの変化と共に変わることがあり、このため、薬物が胃腸管を通過するときに、薬物が溶液から析出してくることがある。溶解された薬物の溶解度が、吸収部位にて見られるpH環境で低下する場合は、特に問題となる。この結果、用量間や異なった患者間に、吸収の低下と吸収のばらつきが起こることがある。例えば、薬物1-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)-4-[4-(4-ピリジル)ベンゾイル]ピペラジン(以後、“化合物1”と呼ぶ)は、胃の酸性pH内において溶解しうるが、この場所からは吸収されず、主要な吸収部位である十二指腸、回腸、および結腸においては溶解度が低い、ということを我々は見出した。
【０００７】
化合物1は、血液凝固酵素カスケードのメンバーでもあるトロンビン酵素を阻害しないかまたは阻害の程度がより低い濃度において、第Xa因子阻害活性を有する。
【０００８】
化合物1は、WO9957113の実施例3に開示されている。
【０００９】
化合物1は、例えば血栓性疾病(冠動脈疾患や脳血管疾患など)の処置もしくは予防に対して抗凝固療法が適応となる場合の、種々の内科的疾患の処置もしくは予防において活性を有する。このような内科的疾患のさらなる例としては、種々の心臓血管疾患や脳血管疾患(例えば心筋梗塞)、アテローム斑の形成、静脈もしくは動脈血栓症、凝固症候群、血管外傷(血管形成術や冠動脈バイパス手術の後の再閉塞や再狭窄、血管手術もしくは一般的な手術(例えば股関節置換術、人工心臓弁の導入、血液の再循環)後の血栓形成等を含む）、脳梗塞、脳血栓症、発作、脳卒中、肺塞栓症、虚血、および狭心症(不安定狭心症を含む)などがある。
【００１０】
化合物1の標準的な錠剤製剤は、上記のような理由から満足できるものとは言えず、経口バイオアベイラビリティが良くなく、最も重大なのは吸収のばらつきが大きいことである。ばらつきは、凝固カスケードに影響を及ぼす薬物にとって最も重大な問題であり、凝固カスケードの完全な遮断は望ましくない副作用であるので注意する必要がある。他方、化合物に対する曝露レベルが低いと、治療上の利点が得られなくなる。
【００１１】
従って、良好な経口アベイラビリティが必要とされ、そして特にばらつきの小さいことが必要とされる。
【００１２】
上記のポリマーについて我々は、これらのポリマーは、可溶化促進剤としてだけでなく析出抑制剤としても作用し、さらに自己分散性であり、水混和性であり、そしてミセル形成性であることを見出した。
【００１３】
我々は、本発明の特徴として、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマー(以後、“該コポリマー(the copolymer)”と呼ぶ)と化合物とを含む経口医薬組成物を提供する。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが理想的である。しかしながら、該コポリマーは、式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、式A(BA)nもしくはB(AB)n〔式中、nは整数であり(該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが好ましい); Aは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、ポリDL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド-グリコリドコポリマー、ポリ-ε-カプロラクトン、およびポリ(3-ヒドロキシ酪酸)からなる群から選択され; Bは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか; あるいは親水性ポリマーB自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕で示されるBAもしくはABの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。
【００１４】
本発明のさらなる特徴は、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび/または吸収のばらつきを改良する上で、水混和性ミセルを形成するブロックコポリマーを使用することである。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが理想的である。しかしながら該コポリマーは、式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび/または吸収のばらつきを改良する上で、式A(BA)nもしくはB(AB)n〔式中、nは整数であり(該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが好ましい); Aは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、ポリDL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド-グリコリドコポリマー(PLGA)、ポリ-ε-カプロラクトン、およびポリ(3-ヒドロキシ酪酸)からなる群から選択され; Bは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか; あるいは親水性ポリマーB自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕で示されるBAもしくはABの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。
【００１５】
該化合物は、MW（分子量）が800未満の有機分子であり、この処方は、水溶性の低い化合物の場合に、そしてさらに塩基性で投与後に小腸にて吸収される化合物の場合に最も旨く働く、このような化合物は、胃以外の吸収部位において見られるpH条件においては溶解度がかなり低い。
【００１６】
該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマー、あるいは式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであるのが好ましい。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのがさらに好ましい。ブロックコポリマーのAブロックセグメントは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、またはポリDL-ラクチドであるのが好ましい。Mw（分子量）は、500Da〜5000Daであるのが好ましい。Mwは、1000Da〜3000Daであるのがさらに好ましく、1500Da〜2000Daであるのがさらに好ましい。該コポリマーのBブロックセグメントは、ポリエチレングリコールであるのが好ましく、好ましくはメトキシ-ポリエチレングリコールである。Mwは、500Da〜10,000ダルトンであるのが好ましく、1,000Da〜5000Daであるのがさらに好ましい。
【００１７】
最も好ましいコポリマーはABジブロックコポリマーであり、このときAは、Mwが2000DaのポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、またはポリDL-ラクチドであり、Bは、Mwが2000Daのメトキシポリエチレングリコールである。
【００１８】
ポリマーは、臨界ミセル濃度(cmc)を測定することによって、ミセル形成性であるかどうかを当業者が判断することができる。水性環境においてコポリマーのミセルが形成されていることは、cmcが検出されることで裏付けられ、cmcはウィルヘルミープレート法を使用して測定することができる。(S.A Hagan, A.G.A Coombes, M.C. Garnett, S.E. Dunn, M.C. Davies, L. Illum and S.S. Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161)
使用されるポリマーの製造法が、米国特許第4,942,035号、米国特許第4,526,938号、ヨーロッパ特許0,166,596B1、またはZhu. K.J, Lin. X.Z and Yang S.L.による「Preparation, Characterization and properties of polylactide(PLA)-poly(ethyleneglycol)(PEG) copolymers, J Appl. Polym. Sci., 39(1990)」に記載されている。
【００１９】
“胃以外の吸収部位にて見られるpH条件においては溶解度がかなり低い”とは、小腸において見られるpH条件(pH6-9)におけるよりも、胃において見られるpH条件(pH1-2)におけるほうが、化合物の溶解度が少なくとも10倍(好ましくは20倍、30倍、40倍、50倍、および100倍)大きい、ということを意味している。
【００２０】
上記のポリマーを使用することによって化合物1の最大過飽和濃度が4〜10倍改良される、ということを我々はインビトロ試験にて見出した。
【００２１】
コポリマー対化合物の好ましい比は10:1〜0.25:1であり、好ましくは5:1〜1:1である。
【００２２】
好ましい化合物は、化合物1、1-(5-クロロインドール-2-イルスルホニル)-4-[4-(4-ピリジル)ベンゾイル]ピペラジン(以後、化合物2と呼ぶ)、および1-(5-クロロインドール-2-イルスルホニル)-4-[4-(1-イミダゾリル)ベンゾイル]ピペラジン(以後、化合物3と呼ぶ)である。化合物2と化合物3は、WO9957113のそれぞれ実施例3と実施例6に開示されている。化合物2と3は、化合物1と同様に第Xa因子阻害剤である。
【００２３】
本発明の組成物は、0.01mg〜1gの化合物を含有してよい。追加の賦形剤を組成物中に組み込むことができる。
【００２４】
化合物は、一般には組成物の1〜80重量%の、好ましくは1〜50重量%の、特に2〜20重量%の、2〜15重量%の範囲の量にて存在する。
【００２５】
本発明の組成物は、化合物とポリマーとを混合することによって(好ましくはポリマーを極低温粉砕して化合物と混合することによって)製造することができ、次いで組成物に対し圧縮を施すことができる。組成物を製造するための好ましい方法は固体分散法であり、このような方法は当業界に公知であり、一般には、化合物とポリマーを通常の溶媒中に溶解する工程、および溶媒を蒸発除去する工程を含む。溶媒を蒸発除去するための方法としては、回転蒸発、適切な賦形剤を使用する噴霧乾燥、凍結乾燥、および薄膜蒸発などがある。溶媒制御による沈殿、pH制御による沈殿、超臨界流体技術、およびホットメルト押出等の他の方法も使用することができる。プロセスを促進するために、可塑剤(超臨界流体を含む)等の必要な追加賦形剤を使用して溶融物を押し出すことができる。ホットメルト押出の場合、溶融物は、カプセル中に直接押し出し又は充填することができる。
【００２６】
固体分散体に関しては、ある割合の化合物が使用するポリマー中に溶解し、化合物の正確な割合(溶解が起こる場合)は、化合物と選択するポリマーの物理的性質に依存する、という可能性を我々は排除しない。
【００２７】
加えることができる従来の賦形剤としては、保存剤、安定剤、酸化防止剤、シリカ流動性調整剤、抗付着剤または滑剤などがある。
【００２８】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
【００２９】
固体分散体の製造
1:5の比については、0.5gの薬物(化合物1)と2.5gのポリマーを250mlの丸底フラスコ中に計量し、63mlのメタノール-ジクロロメタン(50:50)中に溶解した。ロータリー・エバポレーターで溶媒を蒸発除去した。この製剤を減圧オーブン中に置き、高真空にて40℃で48時間乾燥した。他の比に対する重量と体積は、上記の製剤に比例した量である。
【００３０】
溶解度の測定値
溶解度 化合物 1
水 <5ug/ml
pH1.2 250ug/ml
pH6.8 2ug/ml
固体分散体のインビトロ溶解
pH シフト溶解法
製剤を硬質ゼラチンカプセル中に計量し(25mgの薬物に相当)、37℃にて1時間で500mlの0.1N HCl中に溶解した(櫂の速度100rpm)。55分にて5mlのサンプルを採取し、媒体を置き換えた。1時間後、2.5MのKH2PO4/16.72%(w/v)NaOH溶液10mlをこのHClに加えて、pHを6.5にシフトさせた。プラスチックシリンジを使用して、5分、15分、30分、45分、および60分にて5mlのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後に媒体を置き換えた。各サンプルを周囲温度にて15分遠心分離にかけ(14,000rpm)、下記の条件を使用してHPLCにより分析した:
溶離液: 40%ACN/60%水/0.2%TFA
カラム: 25cmHIRPB 内径4.6mm(ガード付き)
検出波長: 236nm
流量: 1.5ml/分
温度: 周囲温度
注入体積: 80μl
保持時間: 約6分
pH6.5 溶解法
製剤を硬質ゼラチンカプセル中に計量し(25mgの薬物に相当)、500mlの0.1N HClと10mlの2.5M KH2PO4/16.72%(w/v)NaOH溶液とを含む媒体中に37℃にて1時間溶解した(櫂の速度100rpm)。プラスチックシリンジを使用して、5分、10分、20分、30分、45分、および60分にて5mlのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後に媒体を置き換えた。各サンプルを周囲温度にて15分遠心分離にかけ(14,000rpm)、pHシフト法の場合と同じ条件を使用してHPLCにより分析した。
【００３１】
図1は、pHシフト溶解法を使用した場合の、化合物1とPLA:PEG ABブロックコポリマーとの固体分散体の、および化合物1とプルロニックポリマーとの固体分散体の放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。この図から、PLA:PEGポリマーが最適の固体分散マトリックス物質であることがわかる。なぜなら、このポリマーを使用した場合が最も高い過飽和レベルが達成されるからである。プルロニックF-68とプルロニックF-127を使用して製造した固体分散体は、従来の化合物1懸濁液を凌ぐ大きな利点は得られない。従来の懸濁液の場合と同様に、より高いpHにシフトさせると、プルロニック製剤は過飽和レベルを保持することができない。
【００３２】
図2は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pH6.5溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。この図から、従来の製剤には認められないが、PLA:PEGポリマーは、化合物1(混合物)の溶解を増大させることができる、ということがわかる。これは、ポリマーが化合物を可溶化させることの結果であると思われる。
【００３３】
図3は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pHシフト溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。この図から、PLA:PEGポリマーが、製剤状態と非製剤状態の両方(すなわち、SDまたはmix)において、化合物1の過飽和レベルを保持できることがわかる。図2と図3から、PLA:PEGは、可溶化と析出抑制とが組み合わさった形で作用している、ということがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、pHシフト溶解法を使用した場合の、化合物1とPLA:PEG ABブロックコポリマーとの固体分散体の、および化合物1とプルロニックポリマーとの固体分散体の放出プロフィールを示している。
【図２】 図2は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pH6.5溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。
【図３】 図3は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pHシフト溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。
本発明は、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマー(以後“該コポリマー(the copolymer)”と呼ぶ)と化合物とを含む経口医薬組成物に関する。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであってよい。しかしながら、該コポリマーはさらに、式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、式A(BA)nまたはB(AB)nで示されるBAもしくはABの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよく、このときnは整数であり; Aは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、ポリDL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド-グリコリドコポリマー（polylactide-co-glycolide）、ポリ-ε-カプロラクトン、およびポリ(3-ヒドロキシ酪酸)からなる群から選択され; Bは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか; あるいは親水性ポリマーB自体が、コポリマー、例えばプルロニック(Pluronics)またはシンペロニック(synperonics)として公知のタイプのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい。
【０００２】
上記タイプのコポリマーは公知であり、例えば、米国特許第4,942,035号、米国特許出願第745,160号、米国特許第4,526,938号、またはヨーロッパ特許0,166,596,B1を参照。具体的には、これらのタイプのポリマーは、長期間(数日)にわたっての薬物放出をもたらす能力をもっていることから、非経口の薬物組成物の製剤において使用されている。これまで、これらのポリマーは、薬物の放出が長期間にわたる(薬物の理想的な経口吸収を達成するには不適切である)ことから、経口投与に対して適しているとは考えられていなかった。
【０００３】
驚くべきことに、このようなポリマーは、実際には化合物の経口投与に対して適しており、水溶性の低い(吸収がなされる部位において0.1mg/ml未満)化合物の経口組成物を得るための製剤に対して特に適している、ということを我々は見出した。特定の理論に拘束されるつもりはないが、これらのコポリマーは、溶解の増大と析出の防止とが組み合わさって作用し、従って、経口投与後の薬物吸収のレベルを大幅に高めることができる、と我々は考えている。
【０００４】
これらのポリマーは、吸収部位(一般には、胃ではなく、十二指腸、回腸、または結腸)でのpH条件における溶解度がかなり低い化合物に対して特に良好である。一般には、これらの化合物は、吸収部位において見られる高めのアルカリ性条件より、酸性の胃における方が溶解度が高い塩基性化合物である。
【０００５】
水溶性の低い化合物または塩基性化合物は、それらの吸収時に問題を生じることがある(場合によっては、患者間や用量間において許容しえないレベルの吸収のばらつきが生じることがある)。
【０００６】
経口投与したときに薬物の吸収に影響を及ぼすことのある通常の因子は、薬物が胃腸管を通過するときに薬物が受けるpH変化である。薬物は一般に、経口投与されたときに、頬の内面、胃、十二指腸、回腸、および結腸のいずれで吸収されてもよい。pHは、それぞれの吸収部位において異なっていてよい〔pHは、胃(pH1〜3.5)から小腸(pH4〜8)まで大幅に異なる〕。薬物の溶解度がpHの変化と共に変わることがあり、このため、薬物が胃腸管を通過するときに、薬物が溶液から析出してくることがある。溶解された薬物の溶解度が、吸収部位にて見られるpH環境で低下する場合は、特に問題となる。この結果、用量間や異なった患者間に、吸収の低下と吸収のばらつきが起こることがある。例えば、薬物1-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)-4-[4-(4-ピリジル)ベンゾイル]ピペラジン(以後、“化合物1”と呼ぶ)は、胃の酸性pH内において溶解しうるが、この場所からは吸収されず、主要な吸収部位である十二指腸、回腸、および結腸においては溶解度が低い、ということを我々は見出した。
【０００７】
化合物1は、血液凝固酵素カスケードのメンバーでもあるトロンビン酵素を阻害しないかまたは阻害の程度がより低い濃度において、第Xa因子阻害活性を有する。
【０００８】
化合物1は、WO9957113の実施例3に開示されている。
【０００９】
化合物1は、例えば血栓性疾病(冠動脈疾患や脳血管疾患など)の処置もしくは予防に対して抗凝固療法が適応となる場合の、種々の内科的疾患の処置もしくは予防において活性を有する。このような内科的疾患のさらなる例としては、種々の心臓血管疾患や脳血管疾患(例えば心筋梗塞)、アテローム斑の形成、静脈もしくは動脈血栓症、凝固症候群、血管外傷(血管形成術や冠動脈バイパス手術の後の再閉塞や再狭窄、血管手術もしくは一般的な手術(例えば股関節置換術、人工心臓弁の導入、血液の再循環)後の血栓形成等を含む）、脳梗塞、脳血栓症、発作、脳卒中、肺塞栓症、虚血、および狭心症(不安定狭心症を含む)などがある。
【００１０】
化合物1の標準的な錠剤製剤は、上記のような理由から満足できるものとは言えず、経口バイオアベイラビリティが良くなく、最も重大なのは吸収のばらつきが大きいことである。ばらつきは、凝固カスケードに影響を及ぼす薬物にとって最も重大な問題であり、凝固カスケードの完全な遮断は望ましくない副作用であるので注意する必要がある。他方、化合物に対する曝露レベルが低いと、治療上の利点が得られなくなる。
【００１１】
従って、良好な経口アベイラビリティが必要とされ、そして特にばらつきの小さいことが必要とされる。
【００１２】
上記のポリマーについて我々は、これらのポリマーは、可溶化促進剤としてだけでなく析出抑制剤としても作用し、さらに自己分散性であり、水混和性であり、そしてミセル形成性であることを見出した。
【００１３】
我々は、本発明の特徴として、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマー(以後、“該コポリマー(the copolymer)”と呼ぶ)と化合物とを含む経口医薬組成物を提供する。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが理想的である。しかしながら、該コポリマーは、式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、式A(BA)nもしくはB(AB)n〔式中、nは整数であり(該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが好ましい); Aは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、ポリDL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド-グリコリドコポリマー、ポリ-ε-カプロラクトン、およびポリ(3-ヒドロキシ酪酸)からなる群から選択され; Bは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか; あるいは親水性ポリマーB自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕で示されるBAもしくはABの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。
【００１４】
本発明のさらなる特徴は、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび/または吸収のばらつきを改良する上で、水混和性ミセルを形成するブロックコポリマーを使用することである。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが理想的である。しかしながら該コポリマーは、式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび/または吸収のばらつきを改良する上で、式A(BA)nもしくはB(AB)n〔式中、nは整数であり(該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのが好ましい); Aは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、ポリDL-ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド-グリコリドコポリマー(PLGA)、ポリ-ε-カプロラクトン、およびポリ(3-ヒドロキシ酪酸)からなる群から選択され; Bは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか; あるいは親水性ポリマーB自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕で示されるBAもしくはABの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。
【００１５】
該化合物は、MW（分子量）が800未満の有機分子であり、この処方は、水溶性の低い化合物の場合に、そしてさらに塩基性で投与後に小腸にて吸収される化合物の場合に最も旨く働く、このような化合物は、胃以外の吸収部位において見られるpH条件においては溶解度がかなり低い。
【００１６】
該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマー、あるいは式ABAまたはBABのトリブロックコポリマーであるのが好ましい。該コポリマーは、式ABまたはBAのジブロックコポリマーであるのがさらに好ましい。ブロックコポリマーのAブロックセグメントは、ポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、またはポリDL-ラクチドであるのが好ましい。Mw（分子量）は、500Da〜5000Daであるのが好ましい。Mwは、1000Da〜3000Daであるのがさらに好ましく、1500Da〜2000Daであるのがさらに好ましい。該コポリマーのBブロックセグメントは、ポリエチレングリコールであるのが好ましく、好ましくはメトキシ-ポリエチレングリコールである。Mwは、500Da〜10,000ダルトンであるのが好ましく、1,000Da〜5000Daであるのがさらに好ましい。
【００１７】
最も好ましいコポリマーはABジブロックコポリマーであり、このときAは、Mwが2000DaのポリD-乳酸、ポリL-乳酸、ポリDL-乳酸、ポリD-ラクチド、ポリL-ラクチド、またはポリDL-ラクチドであり、Bは、Mwが2000Daのメトキシポリエチレングリコールである。
【００１８】
ポリマーは、臨界ミセル濃度(cmc)を測定することによって、ミセル形成性であるかどうかを当業者が判断することができる。水性環境においてコポリマーのミセルが形成されていることは、cmcが検出されることで裏付けられ、cmcはウィルヘルミープレート法を使用して測定することができる。(S.A Hagan, A.G.A Coombes, M.C. Garnett, S.E. Dunn, M.C. Davies, L. Illum and S.S. Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161)
使用されるポリマーの製造法が、米国特許第4,942,035号、米国特許第4,526,938号、ヨーロッパ特許0,166,596B1、またはZhu. K.J, Lin. X.Z and Yang S.L.による「Preparation, Characterization and properties of polylactide(PLA)-poly(ethyleneglycol)(PEG) copolymers, J Appl. Polym. Sci., 39(1990)」に記載されている。
【００１９】
“胃以外の吸収部位にて見られるpH条件においては溶解度がかなり低い”とは、小腸において見られるpH条件(pH6-9)におけるよりも、胃において見られるpH条件(pH1-2)におけるほうが、化合物の溶解度が少なくとも10倍(好ましくは20倍、30倍、40倍、50倍、および100倍)大きい、ということを意味している。
【００２０】
上記のポリマーを使用することによって化合物1の最大過飽和濃度が4〜10倍改良される、ということを我々はインビトロ試験にて見出した。
【００２１】
コポリマー対化合物の好ましい比は10:1〜0.25:1であり、好ましくは5:1〜1:1である。
【００２２】
好ましい化合物は、化合物1、1-(5-クロロインドール-2-イルスルホニル)-4-[4-(4-ピリジル)ベンゾイル]ピペラジン(以後、化合物2と呼ぶ)、および1-(5-クロロインドール-2-イルスルホニル)-4-[4-(1-イミダゾリル)ベンゾイル]ピペラジン(以後、化合物3と呼ぶ)である。化合物2と化合物3は、WO9957113のそれぞれ実施例3と実施例6に開示されている。化合物2と3は、化合物1と同様に第Xa因子阻害剤である。
【００２３】
本発明の組成物は、0.01mg〜1gの化合物を含有してよい。追加の賦形剤を組成物中に組み込むことができる。
【００２４】
化合物は、一般には組成物の1〜80重量%の、好ましくは1〜50重量%の、特に2〜20重量%の、2〜15重量%の範囲の量にて存在する。
【００２５】
本発明の組成物は、化合物とポリマーとを混合することによって(好ましくはポリマーを極低温粉砕して化合物と混合することによって)製造することができ、次いで組成物に対し圧縮を施すことができる。組成物を製造するための好ましい方法は固体分散法であり、このような方法は当業界に公知であり、一般には、化合物とポリマーを通常の溶媒中に溶解する工程、および溶媒を蒸発除去する工程を含む。溶媒を蒸発除去するための方法としては、回転蒸発、適切な賦形剤を使用する噴霧乾燥、凍結乾燥、および薄膜蒸発などがある。溶媒制御による沈殿、pH制御による沈殿、超臨界流体技術、およびホットメルト押出等の他の方法も使用することができる。プロセスを促進するために、可塑剤(超臨界流体を含む)等の必要な追加賦形剤を使用して溶融物を押し出すことができる。ホットメルト押出の場合、溶融物は、カプセル中に直接押し出し又は充填することができる。
【００２６】
固体分散体に関しては、ある割合の化合物が使用するポリマー中に溶解し、化合物の正確な割合(溶解が起こる場合)は、化合物と選択するポリマーの物理的性質に依存する、という可能性を我々は排除しない。
【００２７】
加えることができる従来の賦形剤としては、保存剤、安定剤、酸化防止剤、シリカ流動性調整剤、抗付着剤または滑剤などがある。
【００２８】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
【００２９】
固体分散体の製造
1:5の比については、0.5gの薬物(化合物1)と2.5gのポリマーを250mlの丸底フラスコ中に計量し、63mlのメタノール-ジクロロメタン(50:50)中に溶解した。ロータリー・エバポレーターで溶媒を蒸発除去した。この製剤を減圧オーブン中に置き、高真空にて40℃で48時間乾燥した。他の比に対する重量と体積は、上記の製剤に比例した量である。
【００３０】
溶解度の測定値
溶解度 化合物 1
水 <5ug/ml
pH1.2 250ug/ml
pH6.8 2ug/ml
固体分散体のインビトロ溶解
pH シフト溶解法
製剤を硬質ゼラチンカプセル中に計量し(25mgの薬物に相当)、37℃にて1時間で500mlの0.1N HCl中に溶解した(櫂の速度100rpm)。55分にて5mlのサンプルを採取し、媒体を置き換えた。1時間後、2.5MのKH2PO4/16.72%(w/v)NaOH溶液10mlをこのHClに加えて、pHを6.5にシフトさせた。プラスチックシリンジを使用して、5分、15分、30分、45分、および60分にて5mlのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後に媒体を置き換えた。各サンプルを周囲温度にて15分遠心分離にかけ(14,000rpm)、下記の条件を使用してHPLCにより分析した:
溶離液: 40%ACN/60%水/0.2%TFA
カラム: 25cmHIRPB 内径4.6mm(ガード付き)
検出波長: 236nm
流量: 1.5ml/分
温度: 周囲温度
注入体積: 80μl
保持時間: 約6分
pH6.5 溶解法
製剤を硬質ゼラチンカプセル中に計量し(25mgの薬物に相当)、500mlの0.1N HClと10mlの2.5M KH2PO4/16.72%(w/v)NaOH溶液とを含む媒体中に37℃にて1時間溶解した(櫂の速度100rpm)。プラスチックシリンジを使用して、5分、10分、20分、30分、45分、および60分にて5mlのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後に媒体を置き換えた。各サンプルを周囲温度にて15分遠心分離にかけ(14,000rpm)、pHシフト法の場合と同じ条件を使用してHPLCにより分析した。
【００３１】
図1は、pHシフト溶解法を使用した場合の、化合物1とPLA:PEG ABブロックコポリマーとの固体分散体の、および化合物1とプルロニックポリマーとの固体分散体の放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。この図から、PLA:PEGポリマーが最適の固体分散マトリックス物質であることがわかる。なぜなら、このポリマーを使用した場合が最も高い過飽和レベルが達成されるからである。プルロニックF-68とプルロニックF-127を使用して製造した固体分散体は、従来の化合物1懸濁液を凌ぐ大きな利点は得られない。従来の懸濁液の場合と同様に、より高いpHにシフトさせると、プルロニック製剤は過飽和レベルを保持することができない。
【００３２】
図2は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pH6.5溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。この図から、従来の製剤には認められないが、PLA:PEGポリマーは、化合物1(混合物)の溶解を増大させることができる、ということがわかる。これは、ポリマーが化合物を可溶化させることの結果であると思われる。
【００３３】
図3は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pHシフト溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。この図から、PLA:PEGポリマーが、製剤状態と非製剤状態の両方(すなわち、SDまたはmix)において、化合物1の過飽和レベルを保持できることがわかる。図2と図3から、PLA:PEGは、可溶化と析出抑制とが組み合わさった形で作用している、ということがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、pHシフト溶解法を使用した場合の、化合物1とPLA:PEG ABブロックコポリマーとの固体分散体の、および化合物1とプルロニックポリマーとの固体分散体の放出プロフィールを示している。
【図２】 図2は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pH6.5溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。
【図３】 図3は、化合物1の2種のPLA:PEG ABブロックコポリマー製剤(SDは固体分散体であり、mixは混合物である)の、pHシフト溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物1懸濁液も示してある。
Claims (31)
- 自己分散性であり水混和性でありミセル形成性である、式ＡＢもしくはＢＡのジブロックコポリマー、または
自己分散性であり水混和性でありミセル形成性である、式ＡＢＡもしくはＢＡＢのトリブロックコポリマー、または
自己分散性であり水混和性でありミセル形成性である、式Ａ（ＢＡ）ｎもしくはＢ（ＡＢ）ｎで示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマー
〔式中、ｎは整数であり；
Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され；
Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか；あるいは親水性ポリマーＢ自体がコポリマーであってよい〕と化合物とを含む経口医薬組成物であって、
前記化合物は、その吸収部位でのｐＨ条件における溶解度が胃における溶解度よりも有意に低く、前記化合物は、分子量が８００未満の塩基性の有機化合物であり、さらに前記化合物と前記ブロックコポリマーが、（ｉ）固体分散体；または（ｉｉ）乾燥混合物として組成物に存在する、前記経口医薬組成物。 - Ａが、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、もしくはポリＤＬ−乳酸、またはポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、もしくはポリＤＬ−ラクチドである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
- Ａの分子量が５００Ｄａ〜５０００Ｄａである、請求項２に記載の経口医薬組成物。
- Ａの分子量が１０００Ｄａ〜３０００Ｄａである、請求項３に記載の経口医薬組成物。
- Ａの分子量が１３００Ｄａ〜２２００Ｄａである、請求項４に記載の経口医薬組成物。
- Ａの分子量が２０００Ｄａである、請求項５に記載の経口医薬組成物。
- Ｂがポリエチレングリコールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
- Ｂがメトキシ−ポリエチレングリコールである、請求項７に記載の経口医薬組成物。
- Ｂの分子量が５００Ｄａ〜１００００Ｄａである、請求項７または８に記載の経口医薬組成物。
- Ｂの分子量が１０００Ｄａ〜５０００Ｄａである、請求項９に記載の経口医薬組成物。
- ブロックコポリマーが式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
- ブロックコポリマーが式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
- 式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーと化合物とを含む、請求項１１に記載の経口 医薬組成物であって、Ａが、分子量が２０００ＤａであるポリＬ−ラクチドであって、Ｂが、分子量が２０００Ｄａであるポリエチレングリコールである、前記経口医薬組成物。
- 式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーと化合物とを含む、請求項１１に記載の経口医薬組成物であって、Ａが、分子量が２０００Ｄａである、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、もしくはポリＤＬ−乳酸、またはポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチドであって、Ｂが、分子量が２０００Ｄａであるメトキシポリエチレングリコールである、前記経口医薬組成物。
- 前記化合物が、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、および１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジンから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
- ブロックコポリマー対化合物の比が１０：１〜０．２５：１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
- 組成物が化合物を０．０１ｍｇ〜１ｍｇ含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
- ブロックコポリマーが、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンを含むブロックコポリマーである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
- 自己分散性であり水混和性でありミセル形成性である、式ＡＢもしくはＢＡのジブロックコポリマー、または
自己分散性であり水混和性でありミセル形成性である、式ＡＢＡもしくはＢＡＢのトリブロックコポリマー、または
自己分散性であり水混和性でありミセル形成性である、式Ａ（ＢＡ）ｎもしくはＢ（ＡＢ）ｎで示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマー
〔式中、ｎは整数であり；
Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され；
Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか；あるいは親水性ポリマーＢ自体がコポリマーであってよい〕の、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび／または吸収のばらつきの改良における使用であって、
前記化合物は、その吸収部位でのｐＨ条件における溶解度が胃における溶解度よりも有意に低く、前記化合物は、分子量が８００未満の塩基性の有機化合物であり、さらに前記化合物と前記ブロックコポリマーが、（ｉ）固体分散体；または（ｉｉ）乾燥混合物として組成物に存在する、前記使用。 - Ａが、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、もしくはポリＤＬ−乳酸、またはポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、もしくはポリＤＬ−ラクチドである、請求項１９に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ａの分子量が５００Ｄａ〜５０００Ｄａである、請求項２０に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ａの分子量が１０００Ｄａ〜３０００Ｄａである、請求項２１に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ａの分子量が１３００Ｄａ〜２２００Ｄａである、請求項２２に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ａの分子量が２０００Ｄａである、請求項２３に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ｂがポリエチレングリコールである、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ｂがメトキシ−ポリエチレングリコールである、請求項２５に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ｂの分子量が５００Ｄａ〜１００００Ｄａである、請求項２５または２６に記載のブロックコポリマーの使用。
- Ｂの分子量が１０００Ｄａ〜５０００Ｄａである、請求項２７に記載のブロックコポリマーの使用。
- ブロックコポリマーが式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーである、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載のブロックコポリマーの使用。
- ブロックコポリマーが式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーである、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載のブロックコポリマーの使用。
- ブロックコポリマーが、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンを含むブロックコポリマーである、請求項１９に記載のブロックコポリマーの使用。
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