DE69628783T2

DE69628783T2 - Hydrogelbildende, selbst-solvatisierende, absorbierbare Polyestercopolymere sowie Verfahren zu deren Verwendung

Info

Publication number: DE69628783T2
Application number: DE69628783T
Authority: DE
Inventors: Shalaby W. Shalaby
Original assignee: Poly Med Inc
Current assignee: Poly Med Inc
Priority date: 1995-04-13
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2016-04-13
Also published as: JPH09100343A; EP0737703A3; DE737703T1; US5612052A; AU685357B2; US5714159A; EP0737703B1; CA2174072A1; AU5056196A; DE69628783D1; ATE243720T1; JP3107514B2; EP0737703A2; CA2174072C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen biomedizinische und/oder pharmazeutische Anwendungen absorbierbarer oder biologisch abbaubarer polymerer Hydrogele. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Hydrogel bildende, selbstsolvatisierende, absorbierbare Polyestercopolymere, die bei Kontakt mit einer wässrigen Umgebung zur selektiven segmentweisen Assoziation zu nachgiebigen Hydrogelen in der Lage sind. Die Erfindung offenbart auch Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Polyestercopolymere beim Menschen zur Schaffung einer schützenden Barriere zur Verhinderung des Verklebens nach chirurgischen Eingriffen, zur Schaffung eines Trägers für lebensfähige Zellen oder lebendes Gewebe, zur Behandlung von Defekten in Kanälen wie Blutgefäßen, und zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch aktiven Mittels zum Modulieren zellulärer Ereignisse, wie Wundheilung und Geweberegenerierung, oder zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, wie Infektion des Periodontiums, trockener Zahnhöhle, und Knochen-, Haut-, Schleimhaut-, Vaginal- und Nagelinfektionen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Hydrogele sind Materialien, die Lösungsmittel (wie Wasser) absorbieren, rasch ohne erkennbare Auflösung aufquellen und dreidimensionale Netzwerke aufrechterhalten, die zur reversiblen Verformung in der Lage sind (Park et al., Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, Technomic Publishing Co., Lancaster, PA, USA, 1993; W. Shalaby et al., J. Controlled Rel., 19, 131, 1992; und Silberberg in Molecular Basis of Polymer Networks (Herausgeber A. Baumgartner und C. E. Picot), Spring-Verlag, Berlin, 1989, Seite 147).
Kovalent vernetzte Netzwerke aus hydrophilen Polymeren einschließlich wasserlöslichen Polymeren werden traditionell in ihrem hydratisierten Zustand als Hydrogele (oder Aquagele) bezeichnet. Hydrogele sind so hergestellt worden, dass sie auf vernetzten polymeren Ketten aus Methoxypoly(ethylenglykol)monomethacrylat mit variablen Längen der Polyoxyethylenseitenketten basieren, und ihre Wechselwirkung als Hydrogele mit Blutkomponenten sind untersucht worden (Nagaoka et al. in Polymers as Biomaterials (Herausgeber S. W. Shalaby et al.), Plenum Press, 1983, Seite 381). Viele wässrige Hydrogele (Aquagele) sind in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen verwendet worden, wie beispielsweise weichen Kontaktlinsen, Wundversorgung und Arzneimittelabgabe. Verfahren, die zur Herstellung dieser Hydrogele und zu ihrer Überführung in brauchbare Gegenstände verwendet werden, unterliegen jedoch den Einschränkungen, die mit der Natur ihrer dreidimensionalen wärmehärtbaren Strukturen verbunden sind, daher können die Anwender keine einfachen Verarbeitungstechniken einsetzen, die zur Herstellung nicht-vernetzter thermoplastischer Materialien verwendet werden.
Dies und die geringe mechanische Festigkeit der hydratisierten Netzwerke führte dazu, dass eine Reihe von Forschern das Konzept des Kombinierens hydrophiler und hydrophober polymerer Komponenten zu einem Block (Okano et al., J. Biomed. Mat. Research, 15, 393, 1981) oder pfropfcopolymerer Strukturen (Onishi et al. in Contemporary Topics in Polymer Science (Herausgeber W. J. Bailey & T. Tsuruta), Plenum Publ. Co., New York, 1984, Seite 149) und Gemischen (Shah, Polymer, 28, 1212, 1987; und US-A-4 369 229) zur Bildung der "hydrophob-hydrophilen" Domänensysteme untersuchte, die für thermoplastische Verarbeitung geeignet sind (Shah, Kapitel 30, in Water Soluble Polymers (Herausgeber S. W. Shalaby et al.), Band 467, ACS-Symp. Ser., Amer. Chem. Soc., Washington, 1991). Das "hydrophob-hydrophile" Domänensystem (HHDS) geht morphologische Veränderungen ein, die mit der Hydratisierung der hydrophilen Domänen und der Bildung von Pseudovernetzungen über die hydrophobe Komponente des Systems assoziiert sind (Shah, 1991, oben zitiert). Eine solche Morphologie wurde als verantwortlich für die verbesserte Bioverträglichkeit und hervorragende mechanische Festigkeit des Zweiphasen-HHDS angesehen, verglichen mit jenen der konventionell vernetzten, hydrophilen Polymere. Der Mechanismus der Gelbildung in der vorliegenden Erfindung verläuft parallel zu demjenigen, die von Shah, 1991, oben zitiert, für nicht-absorbierbare Gemische hydrophil-hydrophober Domänensysteme (HHDS) beschrieben wurde. Es gibt jedoch Unterschiede zwischen den erfindungsgemäßen Copolymeren und insbe sondere Komponente "A" und HHDS. In dieser Hinsicht basiert Komponente A auf einer wasserlöslichen und wasserunlöslichen Blockstruktur (SIBD). Dies ist nicht bloß eine physikalische Mischung der beiden Polymere wie die von Shah, 1991, oben zitiert, beschriebenen Gemische. Aufgrund der Anwesenheit von kovalenten Bindungen zwischen den SIBS-Blöcken zeigt das resultierende Hydrogel zudem höhere elastische Nachgiebigkeit und Zugfestigkeit, während es absorbierbar ist. Die SIBS-Systeme sind in der Tat in gewisser Hinsicht analog zu thermoreversiblen Gelen (Shalaby in water-Soluble Polymers, (Herausgeber S. W. Shalaby et al.), Band 467, Kapitel 33, ACS Symp. Ser., Amer. Chem. Soc., Washington, DC, 1991a), da sie ein Hydrations-Dehydrations-Gleichgewicht zeigen, das den Übergang des Systems steuert, d. h. das Gel/Flüssigkeit-Gleichgewicht wird durch den Wassergehalt des SIBS getrieben. In Abwesenheit von Wasser gehen die Polyoxyalkylenblöcke somit intermolekulares segmentweises Mischen mit den benachbarten hydrophoben Blöcken ein, um eine viskose Flüssigkeit zu produzieren. In Gegenwart von Wasser erzwingt die Konkurrenz zwischen dem Wasser als äußerem Lösungsmittel und dem Polyesterblock für den Polyoxyalkylen- (POA)-Block die Hydratisierung des POA und Aggregation oder Assoziation der Polyesterblöcke, um Pseudovernetzungen zu erzeugen, die eine dreidimensionale Integrität aufrechterhalten. Da die Gelbildung in einer wässrigen Umgebung erfolgt, migriert der POA-Block vorzugsweise an die Außenseite des Gels und tritt mit den angrenzenden Geweben in Wechselwirkung, um eine Klebebindung zu erzeugen, die die Gelmigration aus der Zielstelle verhindert und dessen vorgesehene Wirksamkeit aufrechterhält. Bei periodontalen Anwendungen und Anwendungen auf die trockene Zahnhöhle, der Verhinderung der Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen und der Behandlung von Vaginal- und Knocheninfektionen und anderen Anwendungen darf beispielsweise das berechenbare Verweilen des Gels an Ort und Stelle nicht gefährdet werden.
Synthese und biomedizinische und pharmazeutische Anwendungen absorbierbarer oder biologisch abbaubarer Hydrogele auf Basis kovalent vernetzter Netzwerke, die Polypeptid- oder Polyesterkomponenten als enzymatisch beziehungsweise hydrolytisch labile Komponenten umfassen, sind von zahlreichen For schern beschrieben worden (Jarrett et al., Trans. Soc. Biomater., Band XVIII, 182, 195; Pathak et al., Macromolecules, 26, 581, 1993; Park et al., Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, Technomic Publishing Co., Lancaster, PA, 1993; Park, Biomaterials, 9, 435, 1988; und W. Shalaby et al., 1992, hier an anderer Stelle zitiert). Die am häufigsten in der Literatur zitierten Hydrogele sind jene, die aus wasserlöslichen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon hergestellt sind, die mit biologisch abbaubaren Komponenten natürlichen Ursprungs vernetzt worden sind, wie jene auf Basis von Albumin (Park et al., 1993, hier an anderer Stelle zitiert; und W. Shalaby et al., 1992, hier an anderer Stelle zitiert). Vollsynthetische Hydrogele, die für kontrollierte Arzneimittelfreisetzung und Membranen zur Behandlung der Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen untersucht worden sind, basieren auf kovalenten Netzwerken, die durch die Additionspolymerisation wasserlöslicher Ketten aus Polyether-dl-polylaktid-Blockcopolymeren mit Acrylendgruppen gebildet sind (Jarrett et al., 1995, hier an anderer Stelle zitiert, und Pathak et al., 1993, hier an anderer Stelle zitiert).
Polymerlösungen, die durch Erwärmen oder Abkühlen auf bestimmten Temperaturen (untere kritische Lösungstemperatur, LOST) reversible Gelierung zeigen, sind als thermoreversible Gele bekannt. Theoretische und praktische Aspekte von Schlüsselformen thermoreversibler Gele sind von Shalaby, 1991a, zitiert an anderer Stelle, beschrieben worden. Zu den von Shalaby erörterten thermoreversiblen Gelen gehören jene aus amorphen N-substituierten Acrylamiden in Wasser und amorphem Polystyrol und kristallinem Poly(4-methylpenten) in organischen Lösungsmitteln. Vorherrschende Gelbildungsmechanismen schließen Molekülclusterbildung von amorphen Polymeren und selektive Kristallisation von gemischten Phasen kristalliner Materialien ein. Thermodynamische Parameter (Enthalpie und Entropie), die die Gelbildung in Form von LCST begünstigen, sind von Shalaby nur in Bezug auf die Lösungsmittel-Polymer-Wechselwirkung erörtert worden. Shalaby spricht selbstsolvatisierende Ketten jedoch nicht an.
Die US-A-4 911 926 offenbart wässrige und nicht-wässrige Zusammensetzungen, die aus Block-Polyoxyalkylencopolymeren zusammengesetzt sind, die in der biologischen Umgebung Gele bilden, zur Verhinderung der Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen. Andere gelbildende Zusammensetzungen zur Verwendung zur Verhinderung der Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen schließen ein: (a) Chitinderivate (US-A-5 093 319); (b) wässrige Lösungen von Xanthan-Gummis (US-A-4 994 277); (c) Chitosan-Koagulat (US-A-4 532 134); und (d) Hyaluronsäure (US-A-4 141 973).
Absorbierbare Polymere, die auch oft als biologisch abbaubare Polymere bezeichnet werden, sind klinisch in chirurgischen Nahtmaterialien und dazugehörigen chirurgischen Aufbauvorrichtungen verwendet worden, damit kein zweiter chirurgischer Eingriffs zur Entfernung funktional äquivalenter nichtabsorbierbarer Vorrichtungen erforderlich ist (US-A-3 991 766 von Schmitt et al. und Shalaby in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Herausgeber I. C. Boylan und J. Swarbrich), Band 1, Dekker, New York, 1988, Seite 465). Obwohl diese Vorrichtungen zur Reparatur weicher Gewebe vorgesehen waren, hat das Interesse an der Verwendung solcher transienten Systeme mit oder ohne biologisch aktiven Komponenten in dentalen und orthopädischen Anwendungen im Verlauf der letzten Jahre deutlich zugenommen. Solche Anwendungen sind in Bhatia et al., J. Biomater. Sci., Polym. Ed., 6(5), 435, 1994; US-A-5 198 220 von Damani; US-A-5 198 220 von Wasserman et al. und US-A-3 991 766 von Schmitt et al. offenbart worden.
Die US-A-3 991 766 von Schmitt et al. offenbart absorbierbare Artikel, die aus Polyglykolidsäure hergestellt sind, wie Nahtmaterialien, Klemmen und Lagerungspaletten mit darin eingebauten Medikamenten, und können sowohl aufgrund ihrer eigenen mechanischen Eigenschaften als auch für Medikamentensysteme mit verzögerter Freisetzung verwendet werden. Die US-A-5 171 148 von Wasserman et al. offenbart die Verwendung absorbierbarer Polymere, die aus p-Dioxanon oder L-Laktid und Glykolid hergestellt sind, als Dental-Einlagematerialien zur Behandlung der periodontalen Erkrankung. Hier wird ein semiporöses Maschenmaterial mit versiegelten Rändern zwischen dem Zahn und dem Zahnfleisch implantiert. Das Implantat wird durch ein absorbierbares Ligaturmaterial an dem Zahn befestigt. Die US-A-5 198 220 von Damani offenbart die Behandlung der periodon talen Erkrankung durch die Verwendung einer Zusammensetzung/-Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung, die bioaktive Mittel umfasst. Die Zusammensetzung/Vorrichtung liegt in flüssiger, halbfester oder fester Form vor, die zur Einlage in oder um die Periodontaltasche herum geeignet ist. Damani et al. lehren auch die Bildung eines Gels oder einer Pastenzusammensetzung, die aus Poly(laktylcoglykolid) in annehmbarem Lösungsmittel (wie Propylencarbonat) mit oder ohne Propylen- und/oder Polyethylenglykol und antibiotischem Mittel wie Tetracyclinhydrochlorid besteht.
Andere sich in situ bildende biologisch abbaubare Implantate und Verfahren zu deren Bildung sind in der US-A-5 278 201 (Patent '201) und der US-A-5 077 049 (Patent '049) von Dunn et al. beschrieben. Die Patente von Dunn et al. offenbaren Verfahren, um die Wiederherstellung des Periodontalgewebes in einer Periodontaltasche zu unterstützen und die Migration von Epithelialzellen entlang der Wurzeloberfläche eines Zahns zu verzögern. Das Patent '049 offenbart Verfahren, die das Anordnen einer sich in situ bildenden, biologisch abbaubaren Barriere neben der Oberfläche des Zahns beinhaltet. Die Barriere ist mikroporös und schließt Poren von definierter Größe ein und kann biologisch aktive Mittel einschließen. Die Barrierebildung wird erreicht, indem eine flüssige Lösung eines biologisch abbaubaren Polymers, wie des wasserkoagulierbaren thermoplastischen Poly(dl-laktid-co-glykolid)s, in ein wassermischbares ungiftiges organisches Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon (d. h. im eine typische Polymerkonzentration von ≤ 50% zu erreichen) in die Periodontaltasche gegeben wird. Das organische Lösungsmittel verteilt sich in den Periodontalflüssigkeiten, und das biologisch abbaubare, wasserkoagulierbare Polymer bildet in situ ein festes, biologisch abbaubares Implantat. Die Verteilung des Lösungsmittels erzeugt in dem festen, biologisch abbaubaren Implantat Poren, um das Einwachsen von Zellen zu fördern. Das Patent '859 offenbart in gleicher Weise Verfahren für dieselben Indikationen, die die Bildung der biologisch abbaubaren Barriere aus einer flüssigen Mischung eines biologisch abbaubaren, härtbaren, wärmehärtenden Präpolymers, Härtungsmittels und wasserlöslichen Materials beinhalten, wie Salz, Zucker und wasserlöslichem Polymer. Das härtbare wärmehärtende Präpolymer wird als absorbierbares Polymer mit Acrylesterendgruppen beschrieben.
Die Patente '049 und '859 sowie die US-A-4 938 763 von Dunn et al. offenbaren Polymerzusammensetzungen, die hauptsächlich aus absorbierbarem thermoplastischem oder wärmehärtbarem Polymer bestehen, das in organischem Lösungsmittel gelöst ist. Es wird auch beschrieben, dass diese Zusammensetzungen in einer wässrigen Umgebung Feststoffe erzeugen, die als Gewebebarriere (Fujita et al., Trans. Soc. Biomater., Band XVII, 384, 1994), Substrat zur Geweberegenerierung (Dunn et al., Poly. Prepr., 35(2), 437, 1994a) oder Träger für Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung (Sherman et al., Pharm. Res. 11 (105 bis 318, 1994) verwendet werden können. Mit Acrylat endverkapptes Poly(caprolacton)-Präpolymer wurde auch als verzweigter Vorläufer für die in-situ-Bildung eines vernetzten Systems zur potentiellen Verwendung zur kontrollierten Arzneimittelfreisetzung verwendet (Moore et al., Trans. Soc. Biomater., Band XVIII, 186, 1995).
Eine Reihe von Systemen zur kontrollierten Abgabe zur Behandlung der periodontalen Erkrankung sind auch in der Literatur beschrieben. Die US-A-4 919 939 von Baker offenbart beispielsweise ein Abgabesystem mit kontrollierter Freisetzung zum Anordnen in der Periodontaltasche, Zahnfleischfurche, Zahnhöhle, Wunde oder anderen Hohlraum innerhalb des Mundes. Das System beinhaltet Mikropartikel in fließfähigem Medium und ist in der Umgebung zur Verwendung für bis zu 30 Tagen geeignet. Das Arzneimittel wird in 10 bis 50 um Polymerpartikeln durch eine Kombination von Diffusion des Arzneimittels durch das Polymer und Erosion des Polymers mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt.
Die US-A-5 135 752 von Snipes offenbart eine Buccaldosierform, die in der Mundhöhle schmilzt, sich aber dennoch nicht bei höheren Temperaturen spontan verformt, die während Transport und Lagerung auftreten. Diese Zusammensetzung umfasst zwei Sorten Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, langkettige gesättigte Fettsäure und kolloidales Siliciumdioxid.
Die US-A-5 366 733 von Brizzolars et al, offenbart eine Mundpflegezusammensetzung für die orale Verabreichung eines therapeutischen Mittels in eine Periodontaltasche, welche mindestens ein therapeutisches Mittel umfasst, das in einer Matrix dispergiert ist, die ein bioverträgliches und/oder biologisch abbaubares Polymer einschließt. Die Zusammensetzung wird als Vielzahl trockener diskreter Mikropartikel verabreicht, wobei die Mikropartikel durch ein Phasentrennverfahren hergestellt werden. Es wird auch eine Mundpflegezusammensetzung beschrieben, bei der das Polymer ein Blockcopolymer aus Polyglykolid, Trimethylencarbonat und Polyethylenoxid umfasst. Es werden auch eine Vorrichtung und Verfahren zur Abgabe der trockenen Mikropartikel an die Periodontaltasche bereitgestellt, wodurch sie klebrig werden und an dem beteiligten Gewebe haften, um so langzeittherapeutische Wirkungen herbeizuführen.
Zudem sind zahlreiche Systeme zur kontrollierten Abgabe biologisch aktiver Verbindung an viele unterschiedliche Stellen in der Literatur offenbart. Die US-A-5 011 692 von Fujioka et al. offenbart beispielsweise eine pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter pulsweiser Freisetzung, die arzneimittelhaltige polymere Materialschichten umfasst. Die polymeren Materialschichten enthalten das Arzneimittel nur in einer geringen Menge, oder sind frei von dem Arzneimittel. Die gesamte Oberfläche erstreckt sich in eine Richtung senkrecht zu der Schichtebene und ist mit einem polymeren Material beschichtet, das in Wasser unlöslich ist. Diese Typen von pulsweiser Freisetzung pharmazeutischer Dosierungen sind zur Einbringung unter die Haut geeignet.
Die US-A-5 366 756 von Chesterfield et al. beschreibt ein Verfahren zur Herstellung poröser bioabsorbierbarer chirurgischer Implantatmaterialien. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung einer Menge an Partikeln aus bioabsorbierbarem Implantatmaterial und Beschichtungspartikeln aus bioabsorbierbarem Implantatmaterial mit mindestens einem Wachstumsfaktor. Das Implantat kann auch antimikrobielle Mittel enthalten.
Die US-A-5 385 738 von Yamahira et al. beschreibt ein Injektionssystem mit verzögerter Freisetzung, das eine Suspension aus Pulver umfasst, das aus aktivem Bestandteil und pharmazeutisch annehmbarem, biologisch abbaubarem Träger (z. B. Proteine, Polysaccharide und synthetische Verbindungen mit hohem Molekulargewicht, vorzugsweise Kollagen, Atelo-Kollagen, Gelatine und einer Mischung davon) in einem viskosen Lösungsmittel (z. B. pflanzliche Öle, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Silikonöl und mittelkettige Fettsäuretriglyceride) zusammengesetzt ist, zur Injektion. Der aktive Bestandteil in der pharmazeutischen Formulierung wird in dem folgenden Zustand in den biologisch abbaubaren Träger eingebracht: (i) der aktive Bestandteil ist chemisch an die Trägermatrix gebunden; (ii) der aktive Bestandteil ist durch intermolekulare Wirkung an die Trägermatrix gebunden; oder (iii) der aktive Bestandteil ist physikalisch in die Trägermatrix eingeschlossen.
Die WO 95/03357 betrifft biologisch abbaubare Nanopartikel und Mikropartikel zur kontrollierten Abgabe biologisch aktiver Materialien und diagnostischer Mittel mit einem Kern und einer Oberfläche, die Blockcopolymer von Poly(alkylenglykol) und biologisch abbaubares Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyanhydrid, Polyorthoestern, Polyhydroxysäuren, die von Homopolymer von Milchsäure verschieden sind, Polysiloxanen, Polycaprolacton und Copolymeren umfassen, die aus den Monomeren dieser Polymere hergestellt sind, wobei die biologisch abbaubaren Einheiten des Copolymers im Kern des resultierenden Partikels vorliegen, und sich die Poly(alkylenglykol)einheiten auf der Oberfläche des resultierenden Partikels befinden.
Die EP-A2-0 092 918 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die pharmakologisch brauchbares Polypeptid und pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares, amphipatisches, nicht-vernetztes, lineares, verzweigtes oder Pfropfblockcopolymer umfasst, das ein minimales durchschnittliches Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von 5000 hat, bei dem die hydrophobe Komponente unter normalen physiologischen Bedingungen biologisch abbaubar oder hydrolytisch instabil ist, und die hydrophile Komponente biologisch abbaubar sein kann oder nicht. Die Zusammensetzung liefert kontinuierliche Freisetzung des Polypeptids über einen längeren Zeitraum, wenn die Zusammensetzung in einer wässrigen Umgebung vom physiologischen Typ angeordnet wird.
Die EP-A2-0 166 596 betrifft pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares, amphipatisches, nicht-vernetztes, lineares, verzweigtes oder Pfropfblockcopolymer umfasst, das ein minimales durchschnittliches Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von 1000 hat, bei dem die hydrophobe Komponente unter normalen physiologischen Bedingungen biologisch abbaubar oder hydrolytisch instabil ist und die hydrophile Komponente unter diesen Bedingungen biologisch abbaubar oder hydrolytisch instabil sein kann oder nicht. Die biologisch abbaubaren amphipatischen Copolymere sind in Wasser rasch selbstdispergierbar, um stabile Dispersionen zu bilden.
Eine übliche Komplikation, die viele Chirurgen nach Zahnextraktionen beobachten, ist außerdem die trockene Zahnhöhle. Trockene Zahnhöhle tritt im Anschluss an drei bis vier Prozent der Routineextraktionen auf (Field et al., J. Oral Maxillofac. Surg., 23(6), 419, 1985), und ihre Ätiologie scheint multifaktoriell zu sein (Westerholm, Gen. Dent., Juli-August, 306, 1988). Im Verlauf der Jahre ist die trockene Zahnhöhle als Alveoloalgie, Alveolitis sicca dolorosa, avaskuläre Zahnhöhle, lokalisierte Osteitis, fibrinolytische Alveolitis und lokalisierte akute alveolare Osteomyelitis bezeichnet worden (Shafer et al., A Textbook of Oral Pathology, 4. Auflage, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1974, Seite 605, 1974, und Birn, Int. J. Oral. Surg., 2, 211, 1973). Obwohl viele chemotherapeutische Präventionsmaßnahmen oder Vorkehrungen vorgeschlagen worden sind, hat keine das Auftreten der trockenen Zahnhöhle entscheidend verringern können (Birn, 1973, oben zitiert; Field et al., 1985, oben zitiert). Zu solchen Ansätzen der Behandlung der trockenen Zahnhöhle mit begrenztem Erfolg gehörten jene auf Basis von systemischer Antibiotikaverabreichung (Westerholm, 1988, oben zitiert) oder direkter Anordnung von pul-verisiertem Sulfadiazin oder Sulfathiazol in der Zahnhöhle (Elwell, J. Amer. Dent. Assoc., 31, 615, 1944).
Bislang können die bekannten HHDS- und thermoreversiblen Gele nicht als nicht-absorbierbare Materialien klassifiziert werden, und es wird erwartet, dass sie nicht durch Kettendissoziation in der biologischen Umgebung absorbiert werden. Unterdessen gibt es ein wachsendes Interesse an der Entwicklung absorbierbarer Nahtmaterialien und damit verbundener chirurgischer Vorrichtungen, wie transienter Implantate, die in bioabsorbierbare, sichere Nebenprodukte abgebaut werden und keine Restmasse an der Stelle des chirurgischen Eingriffs zurücklassen, und oft zitierte klinische Vorteile (Shalaby, Kapitel 3 in High Technology Fibers (Herausgeber M. Lewin und J. Preston), Dekker, New York, 1985; Shalaby, 1988, hier an anderer Stelle zitiert; Shalaby Polym. News, 16, 238, 1991; Shalaby, J. A. Biomater., 3, 73, 1992; Shalaby, Biomedical Polymers: Designed to Degrade Systems, Hanser Publ., New York, 1994; und Herausgeber Shalaby et al., Polymers of Biological & Biomedical Significance, Band 520, ACS-Symp. Ser., Amer. Chem. Soc., Washington, 1993) haben den Bedarf nach neuen absorbierbaren Hydrogelformulierungen gerechtfertigt.
Zudem lehren solche Systeme wie die zuvor in der Literatur beschriebenen, beispielsweise von Dunn et al. (US-A-4 938 763), in-situ-Bildungen biologisch abbaubarer, mikroporöser, fester Implantate in einem lebenden Körper durch Koagulierung einer Lösung eines Polymers in organischem Lösungsmittel, wie N-Methyl-2-pyrrolidin. Die Verwendung von Lösungsmitteln einschließlich niedermolekularer organischer Lösungsmittel erleichtert zudem die Migration der Lösung von der Anwendungsstelle, wodurch Schäden an lebendem Gewebe einschließlich Zelldehydratisierung und Nekrose hervorgerufen werden. Der Verlust der Lösungsmittelmasse kann zu Schrumpfung des Koagulums und Trennung von umgebendem Gewebe führen.
Momentan erhältliche Arzneimittelabgabesysteme befassen sich zudem mit festen Implantaten, die zu mechanischer Unverträglichkeit und somit Unbehagen für den Patienten führen können. Die vorliegende Erfindung liefert neue, Hydrogel bildende Copolymere, die im Unterschied zu den zuvor beschriebenen Systemen absorbierbar sind, die Verwendung von Lösungsmitteln nicht erfordern und nachgiebige, gequollene, mechanisch verträgliche Gele sind, die an umgebendem Gewebe haften.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Hydrogel bildendem, selbstsolvatisierendem, absorbierbarem Polyestercopolymer, das bei Kontakt mit einer wässrigen Umgebung zur selektiven segmentweisen Assoziation zu nachgiebiger Hydrogelmasse in der Lage ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines solchen Copolymers, das gegebenenfalls biologisch aktive Mittel/Arzneimittel umfasst.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines solchen Copolymers, das gegebenenfalls eine Komponente mit niedrigem Molekulargewicht umfasst.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung eines solchen Copolymers, das zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Mittel/Arzneimittel zur Modulierung zellulärer Ereignisse in der Lage ist, wie Wundheilung und Geweberegenerierung.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines solchen Copolymers, das zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Mittel/Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen in der Lage ist, wie Infektion der Mundhöhle, trockener Zahnhöhle, Knochen-, Haut-, Vaginal-, Nagelinfektionen oder Epilepsie.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines solchen Copolymers, das zur kontrollierten Freisetzung von Anästhetika/Arzneimitteln in der Lage ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines solchen Copolymers, das in lebendes Gewebe oder auf dessen Oberfläche extrudiert oder injiziert werden kann, um eine Schutzbarriere zur Behandlung von Zuständen wie beispielsweise Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen zu liefern.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines solchen Copolymers zur Bildung oder zum Aufbau eines Trägers von Impfstoffen, lebenden Zellen oder lebensfähigem Gewebe zum Erhalten biologischer Funktionen sowohl in vitro als auch in vivo.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines solchen Copolymers, das als Blockiermittel oder Dichtungsmittel zur Behandlung von Defekten in Kanälen wirken kann.
Demzufolge liefert die vorliegende Erfindung ein Hydrogel bildendes, selbstsolvatisierendes, absorbierbares Polyestercopolymer, das bei Kontakt mit einer wässrigen Umgebung zur selektiven segmentweisen Assoziation zu nachgiebiger Hydrogelmasse in der Lage ist, wobei das Copolymer einen hydrophoben Polyesterblock X umfasst, der von Ringöffnungspolymerisation cyclischer Laktone oder schrittweiser Bildung von Polyalkylenoxalaten abgeleitet ist, wobei der hydrophobe Polyesterblock X kovalent an einen hydrophilen Block Y gebunden ist, der von einem Polyalkylenglykol, einem Polypeptid, einem Polyalkylenoxamat, einem Polysaccharid oder Derivaten davon abgeleitet ist, wobei das Copolymer in Form eines viskosen extrudierbaren Materials bei Raumtemperatur mit einer Eigenviskosität bei 25°C in Chloroform im Bereich zwischen 0,03 und 0,80 dl/g vorliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Copolymer eine Basiskomponente, die hier als "Komponente A" bezeichnet wird. Die Begriffe "Komponente A" und "Copolymer(e)" werden hier austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Basisstruktur der erfindungsgemäßen Copolymere. Komponente A umfasst hier eine Molekülkette mit einem hydrophilen Block mit der Bezeichnung "Y" und einem relativ hydrophoben Polyesterblock mit der Bezeichnung "X". Hydrophober Block X und hydrophiler Block Y umfassen insbesondere eine Molekülstruktur mit der folgenden Formel X-Y-X oder (X-Y)_n und verzweigte Strukturen davon. Insbesondere umfasst der hydrophobe Block X einen Polyester, der durch Pfropfen eines Glykolids, Laktids, ϵ-Caprolaktons, p-Dioxanons, Trimethylencarbonats oder Kombinationen davon auf die Hydroxyl- oder Aminogruppen eines hydrophilen Polymervorläufers, d. h. Y, gebildet ist, wobei der hydrophile Block Y ein Polyoxyethylen, Poly(oxyethylen-b-oxypropylen), Polypeptid, Polyalkylenoxamat, Polysaccharid und Derivate davon umfasst, oder ein flüssiges hochmolekulargewichtiges Polyetherglykol, das mit Oxalat- oder Succinatfunktionalitäten in linearer oder verzweigter Form verkettet ist.
Komponente A umfasst gegebenenfalls carboxylische Endgruppen, die nach einer beliebigen im Stand der Technik bekannten Technik gebildet sind, wie beispielsweise Endgruppen-Succinylierung. Dies erleichtert das ionische Binden eines biologisch aktiven Mittels oder Arzneimittels an Komponente A, so dass die Arzneimittelfreisetzung moduliert werden kann. Das biologisch aktive Mittel oder Arzneimittel ist an Komponente A vorzugsweise in einer unlöslichen Form vorhanden, wie (1) einer mikropartikulären Dispersion, (2) einer oberflächenaufgebrachten Beschichtung auf absorbierbaren mikroporösen Mikropartikeln und/oder (3) ionisch auf den Oberflächen der absorbierbaren mikroporösen Mikropartikel gebundenen Molekülen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst Komponente A gegebenenfalls einen damit assoziierten absorbierbaren Träger, der hier als "Komponente B" bezeichnet wird. Der Begriff "damit assoziiert" bezieht sich hier auf jedes chemische und/oder physikalische Mittel, das in der Technik zum Kombinieren von Komponenten bekannt ist. Die Funktion von Komponente B besteht im Tragen des biologisch aktiven Mittels. Dies ist besonders erwünscht für Medikamente, die einen anfänglichen Arzneimittelstoß und nachfolgend verzögerte Freisetzung und somit in hohem Maße geregelte Verfügbarkeit von Arzneimitteln an der biologischen Stelle erfordern.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst Komponente A mit oder ohne Komponente B und/oder dem biologisch aktiven Mittel gegebenenfalls einen ähnlich aufgebauten niedermolekulargewichtigen Blockcopolyester, der damit assoziiert ist. Der niedermolekulargewichtige Copolyester ist vorzugsweise ein Weichmacher, und insbesondere wird der Weichmacher hier als "Komponente C" bezeichnet.
Es sei darauf hingewiesen, dass Komponente A mit oder ohne das biologisch aktive Mittel/Arzneimittel und/oder Zusammensetzungen der Komponenten A, B, C, das biologisch aktive Mittel und Varianten davon einen weiten Bereich von Eigenschaften zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen liefern können, einschließlich Dental-, orthopädischen und vaskulären Anwendungen, jedoch nicht auf diese begrenzt. Die erfindungsgemäßen Copolymere können beispielsweise (1) in lebendes Gewebe oder auf die Oberfläche von lebenden Geweben extrudiert oder injiziert werden, um eine Schutzbarriere zu liefern, um Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen zu verhindern; (2) als Blockiermittel oder Dichtungsmittel zur Behandlung von Defekten in Kanälen wirken, wie Blutgefäßen; (3) die kontrollierte Frei- setzung eines biologisch aktiven Mittels/Arzneimittels zum Modulieren zellulärer Ereignisse, wie Wundheilung und Geweberegenerierung oder die therapeutische Behandlung von Erkrankungen erleichtern, wie Infektion des Periodontiums, trockene Zahnhöhle, Knochen-, Haut-, Vaginal- und Nagelinfektionen; und (4) das nachhaltige in-vitro- oder in-vivo-Wachstum lebensfähiger Zellen und/oder lebender Gewebe zum Zwecke des Gewebe-Engineering erleichtern.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Begriff "hydrophober Block" bzw. "hydrophobe Blöcke" bezieht sich hier auf absorbierbaren Polyesterkettenblock (bzw. -blöcke) oder -segment(e) mit variabler Länge, der bzw. die in isolierter Form vorliegt bzw. vorliegen, praktisch amorph (mit weniger als 5% Kristallinität) oder völlig amorphes Material mit einer T_g von weniger als 25°C produziert (bzw. produzieren) und vorzugsweise bei Raumtemperatur eine viskose Flüssigkeit ist (bzw. sind). Hydrophober Block (bzw. hydrophobe Blöcke) X umfasst (bzw. umfassen) copolymere Segmente, die von cyclischen Laktonen (z. B. Glykolide, 1-Laktid, dl-Laktid, ϵ-Caprolakton, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat), Polyalkylenoxalat abgeleitet sind, wie von Shalaby, 1988, hier an anderer Stelle zitiert, beschrieben ist, wobei auf die Offenbarung hier Bezug genommen wird. Insbesondere umfasst hydrophobes Segment oder hydrophober Block (bzw. umfassen hydrophobe Segmente oder Blöcke) X Laktid/Glykolid-Copolymer mit 51 bis 80% 1- oder dl-Laktid.
Der Begriff "hydrophiler Block" (bzw. hydrophile Blöcke) bezieht sich hier auf polymere Blöcke oder Segmente, die, falls sie in isolierter Form vorliegen, wasserlöslich sind. Hydrophiler Block oder hydrophiles Segment (bzw. hydrophile Blöcke oder Segmente) Y umfasst bzw. umfassen Poly(oxyethylen) mit oder ohne Nebenkomponente eines höheren Homologen, wie Poly(oxypropylen)polypeptid, Polyalkylenoxamat (Shalaby et al., 1980, hier an anderer Stelle zitiert, wobei auf die Offenbarung hier Bezug genommen wird), ein Polysaccharid oder Derivate davon. Die Länge des hydrophilen Blocks und dessen Gewichtsfraktionen können variiert werden, um die Geschwindig keit der Gelbildung, dessen Modul, dessen Wassergehalt, Diffusionsvermögen von bioaktivem Arzneimittel durch das Gel hindurch, dessen Adhäsionsvermögen an umgebendem Gewebe und Bioabsorptionsvermögen zu modulieren.
Der Begriff "Hydrogel" oder "Hydrogelmasse" bezieht sich hier auf Materialien mit einer hohen Tendenz zu Wasserabsorption und/oder -retention, die mechanische Integrität durch physikalische Vernetzungen behalten, welche von reversibler Natur sind.
Der Begriff "physikalische Vernetzungen" bezieht sich hier auf eine dreidimensionale Struktur, die durch physikalische Quasi- oder Pseudovernetzungen oder ionischen Bindungen zusammengehalten wird, verglichen mit kovalent vernetzten. Diese physikalischen Vernetzungen erleichtern die Reversibilität des Hydrogels. Diese Reversibilitätseigenschaft kann durch äußere Faktoren beeinflusst werden, wie Lösungsmittel oder Wärme.
Der Begriff "selbstsolvatisierend" bezieht sich hier auf Komponenten von Ketten, die in Abwesenheit externer Faktoren, d. h. Lösungsmittel, eine höhere Affinität zu physikalischer Wechselwirkung haben, so dass die Komponenten in der Lage sind, praktisch ein Einphasensystem zu bilden.
Der Begriff "nachgiebig" bezeichnet hier ein Material mit niedrigem Modul, das leicht verformbar ist.
Der Begriff "biologisch aktives Mittel" schließt hier allgemein jede Zusammensetzung oder Stoffverbindung ein, die, wenn sie in der gewählten Gebrauchsumgebung abgegeben wird, ein festgesetztes günstiges und brauchbares Ergebnis liefert.
Der Begriff "Arzneimittel" oder "Mittel" schließt hier allgemein physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen ein, um eine örtlich begrenzte Wirkung an der Verabreichungsstelle oder eine systemische Wirkung an einer Stelle hervorzurufen, die von der Verabreichungsstelle entfernt liegt.
Der Begriff "Weichmacher" bezieht sich hier auf eine absorbierbare Polyesterzusammensetzung mit hydrophilen und hydrophoben Komponenten ähnlich oder identisch zu denjenigen der Komponente A mit der Ausnahme, dass in Komponente C ein höhe res hydrophil/hydrophobes Verhältnis vorliegt als in Komponente A.
Die vorliegende Erfindung offenbart neue, Hydrogel bildende, selbstsolvatisierende, absorbierbare Polyestercopolymere, die nach Hydratisierung zu einer Hydrogelmasse führen. Die Hydrogelmasse wird durch Pseudovernetzungen stabilisiert, die durch eine hydrophobe Polyesterkomponente geliefert werden, d. h. jene, die von cyclischen Laktonen abgeleitet sind, z. B. Glykolid, 1-Laktid, dl-Laktid, ϵ-Caprolakton, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, Polyalkylenoxalat, Derivate davon und dergleichen, die kovalent an eine hydrophile Komponente gebunden sind, die aus Blöcken zusammengesetzt ist, d. g. jene, die abgeleitet sind von Polyalkylenglykol, wie Polyethylenglykol, Polypeptid Polyalkylenoxamat (US-A-4 209 607 und US-A-4 226 243 von Shalaby et al., auf die hier Bezug genommen wird), oder Polysaccharid und Derivate davon. Die Polyestercopolymere mit oder ohne Modifizierungsadditive gehen in der biologischen Umgebung Hydratisierung ein, was zu selektiver segmentweiser Assoziation führt, wodurch nachgiebige Hydrogele an der Anwendungsstelle gebildet werden.
Diese Copolymere sind besonders brauchbar zur örtlich begrenzten, gesteuerten Abgabe biologisch aktiver Mittel/Arzneimittel und zum Schützen oder Aufbau von beschädigten, gefährdeten und/oder traumatisierten Geweben. Insbesondere schließen Anwendungen der neuen erfindungsgemäßen Copolymere ein: (a) Heilung der periodontalen Erkrankung, bei der ein Tetracyclin oder Chlorhexidin enthaltender Hydrogelbildner in die Periodontaltasche injiziert wird, um ein haftendes Gel oder eine halbfeste Masse in der Tasche zu bilden, um solche antimikrobiellen Arzneimittel über einen Zeitraum von 2 bis 45 Tagen kontrolliert freizusetzen. Nahe der praktischen Erschöpfung des Arzneimittels beginnt das Polymer, im Wesentlichen absorbiert zu werden, wenn es fortgeschrittene Stadien des Abbaus durchläuft; (b) Prävention und Behandlung der trockenen Zahnhöhle mit Formulierungen ähnlich denjenigen von Komponente A; (c) Bereitstellung einer Hydrogelbarriere mit oder ohne nicht-steroidalen antientzündlichen Arzneimitteln auf traumatisiertem Gewebe, um Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen zu verhindern; (d) Anwendungen als antimikrobielles Hydrogel zum Heilen von Vaginalinfektionen; (e) Heilen von Knochenerkrankungen, wie Osteomyelitis, mit injizierbaren Formulierungen, die Antibiotika einschließlich Gentamycin und Vancomycin umfassen; (f) Beschleunigen der Geweberegenerierung bei gefährdetem weichem und hartem Gewebe, z. B. gebrochenen Knochen, Geschwüren, Verbrennungen, durch Verwendung von Formulierungen, die Wachstumspromoter enthalten, wie Wachstumsfaktoren oder deren oligomere Analoga; und (g) Heilen von Erkrankungen wie Psoriasis und infizierten Nägeln unter Verwendung von Formulierungen, die antimikrobielle Mittel umfassen. Andere Anwendungen der erfindungsgemäßen Hydrogel bildenden Copolymere schließen ein: (a) Dichtungsmittel für Blutgefäße; (b) vaskuläres Blockierungsmittel; (c) Träger für injizierbare antientzündliche Formulierungen zur Behandlung von Gelenkerkrankungen; und (d) aktiver Träger für lebensfähige Zellen oder lebendes Gewebe.
Die erfindungsgemäßen Copolymere umfassen eine Primär- oder Basiskomponente, die hier als "Komponente A" bezeichnet wird. Komponente A umfasst Molekülketten mit einem hydrophilen Block, hier als "Y" bezeichnet, und einem relativ hydrophoben Polyesterblock, hier als "X" bezeichnet. Die Molekülstruktur des hydrophoben Blocks X und des hydrophilen Blocks Y umfassen vorzugsweise eine der folgenden Formeln: X-Y-X oder (X-Y)_a und verzweigte Strukturen davon. Insbesondere umfasst der hydrophobe Block X Polyester, der durch Pfropfen eines Glykolids, Laktids, ϵ-Caprolactons, p-Dioxanons, Trimethylencarbonats oder Kombinationen davon auf die Hydroxyl- oder Aminoendgruppen eines hydrophilen Polymervorläufers gebildet ist, d. h. Y. Der hydrophile Block Y umfasst vorzugsweise ein Polyoxyethylen, Poly(oxyethylen-b-oxypropylen), Polypeptid, Polyalkylenoxamat, Polysaccharid oder Derivat davon, oder ein flüssiges, hochmolekulargewichtiges Polyetherglykol, das mit Oxalat- oder Succinatfunktionalitäten in linearer oder verzweigter Form verkettet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst Komponente A ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 Dalton, das mit Succinat- oder Oxalatbrücken vorverkettet ist, um die Länge des hydrophilen Blocks und somit das Molekulargewicht von A zu erhöhen, ohne dessen Kristallisation zu begün stigen. Das heißt, dass das hydrophile Präpolymer "Y" mit Hydroxylendgruppen mit einer Mischung aus 60/40 dl-Laktid/Glykolid endgepfropft wird, um ein Blockcopolymer mit einer hydrophilen Blockfraktion "Y" von etwa 0,25 zu produzieren. Um Komponente A aufnahmebereiter für basische Arzneimittel zu machen, können ihre Endgruppen gegebenenfalls carboxyliert werden, beispielsweise durch deren Acylierung mit Bernsteinsäureanhydrid. Komponente A wird mit oder ohne biologisch aktives Mittel unter Verwendung konventioneller Mittel in eine biologische Zielstelle eingeführt und erfährt nachfolgend selektiv-segmentweise Entmischung, um ein flexibles, nachgiebiges, reversibles Gel zu bilden, das an den umgebenden Geweben haftet und die Konfiguration der Stelle annimmt. Die erfindungsgemäße Komponente A weist insbesondere eine Eigenviskosität bei 25°C in Chloroform im Bereich zwischen 0,03 und 0,80 dl/g auf und liegt bei Raumtemperatur als Flüssigkeit oder praktisch amorphes Material (mit einer Kristallinität unter 5%) mit einer T_g unter 25°C vor, das durch eine Düse extrudiert oder durch eine Spritzennadel verabreicht werden kann.
Komponente A umfasst copolymere Ketten mit selbstsolvatisierenden Komponenten (analog zum Phasenmischen von mischbaren Zweikomponentengemischen), damit es bei Raumtemperatur als viskoses, extrudierbares Material vorliegen kann und sich nach Verabreichung an eine biologische Stelle in ein flexibles reversibles Hydrogel umwandeln kann. Diese Hydrogele haften fest an angrenzenden Geweben und nehmen die Form der Stelle an. Die vorliegenden Copolymere sind in hochempfindlichen Stellen mechanisch verträglich und können auch äußere mechanische Beanspruchungen oder Schocks mäßigen. Die erfindungsgemäßen Copolymere können als solche leicht ohne Einbringung einer größeren Menge äußeres, wasserlösliches, potentiell zytotoxisches, organisches Lösungsmittel angewendet werden, um die in-situ-Koagulierung zu einer festen Masse nach der Verabreichung zu erleichtern.
Komponente A kann mit oder ohne nicht-steroidales antientzündliches Arzneimittel (NSAID) oder aktives Polypeptid als schützende Barriere, Blockierungsmittel für vaskuläre Defekte, die durch Nadelstiche hervorgerufen werden, Versiegelungsmittel für beschädigte Oberflächen zur Verhinderung der Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen oder als Träger für Immunstimulantien oder lebensfähige Zellen verwendet werden. Komponente A, die mit einem antimikrobiellen Mittel/Arzneimittel gemischt wird, kann injiziert oder topisch mit einem geeigneten bekannten Applikator zur Behandlung von Knochen, Knorpel, Nagel, Haut und Vaginalinfektionen aufgebracht werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung schließt Komponente A gegebenenfalls ein biologisch aktives Mittel/Arzneimittel ein, wie ein antimikrobielles Mittel, anästhetisches Mittel, Antibiotikum und/oder Peptid oder Protein, um zelluläre Ereignisse zu regulieren. Das biologisch aktive Mittel/Arzneimittel kann beispielsweise antifungale Mittel, antibakterielle Mittel, Antibiotika, antientzündliche Mittel, immunsuppressive Mittel, immunstimulierende Mittel, die Empfindlichkeit von Zähnen verringernde Mittel, Geruchsmaskierungsmittel, Immunreagentien, Anästhetika, Antiseptika, Ernährungsmittel, Antioxidantien, Lipopolysaccharidkomplexierungsmittel, Peroxide, Gewebewachstumsfaktoren, eine Mischung aus beliebigen der Genannten und dergleichen. Das Mittel/Arzneimittel kann vollständig oder teilweise auf Komponente A mit oder ohne Carboxyendgruppen abgesetzt werden. In einer alternativen Ausführungsform kann das biologisch aktive Mittel/Arzneimittel vollständig oder teilweise auf einem festen Träger abgesetzt werden, der hier als "Komponente B" bezeichnet wird. Komponente B ist vorzugsweise vor dem Mischen mit Komponente A ein absorbierbares Pulver, und insbesondere ist Komponente B ein absorbierbarer, mikroporöser, niedermolekulargewichtiger Polyester, der hochkristallin und praktisch unlöslich in Komponente A ist.
Eine bevorzugte Formulierung der Komponenten A/B umfasst eine Mischung aus 20/80 B/A, wobei B ein niedermolekulares, mikroporöses Polyglykolid mit 0,70 bis 0,95 Feststofffraktion, durchschnittlicher Partikelgröße von 0,5 bis 200 um und Carboxyl tragenden Ketten ist. Eine hohe Konzentration der Carboxylgruppen auf den Ketten kann erreicht werden, indem Komponente B unter Verwendung von Di- oder Polycarbonsäure als Initiatoren hergestellt wird. Das Absetzmittel auf Komponente B kann ein Freisetzungsprofil aufweisen, das multiphasisch sein kann, einschließlich: (a) einfacher, rascher Diffusion von löslichem freiem Arzneimittel durch Gel A; (b) langsame Diffusion von löslichem freiem Arzneimittel, das in den Poren von B enthalten ist; und (c) Arzneimittelfreisetzung an der Oberfläche (sowohl außen als auch Poren) von B oder den Kettenenden der carboxylierten A-Ketten durch Ionenaustausch ionisch gebundener Moleküle. Durch Variieren der Konzentration von Komponente B in Komponente A können die Fließeigenschaften und das Freisetzungsprofil des Mittels moduliert werden. Dies ist wichtig, weil bei einigen Anwendungen die Fließcharakteristika oder Eigenschaften der Komponente A/B-Formulierungen die klinische Wirksamkeit bestimmen können, insbesondere in Fällen der Behandlung der periodontalen Erkrankung, von Nagelinfektion und Knocheninfektion, bei der hohe Viskoelastizität (infolge der hohen Gewichtsfraktion der mikropartikulären dispergierten Phase und deren physikomechanischem Verhaken mit viskoser flüssiger kontinuierlicher Phase A) des Gelverbunds angemessen ist, um mechanische Stabilität an dem Zielort zu gewährleisten.
Komponente A schließt gegebenenfalls eine absorbierbare niedermolekulargewichtige Komponente ein. Diese Komponente kann die rheologischen Eigenschaften, die Gelbildungszeit und mechanische Anordnung von Komponente A an der Zielstelle modulieren. Die niedermolekulargewichtige Komponente ist vorzugsweise ein Weichmacher und insbesondere wird der Weichmacher hier als "Komponente C" bezeichnet. Komponente C kann (a) die Dispersion von Komponente B in Komponente A unterstützen; (b) die Gesamtviskosität des Systems der Komponente A/B-Formulierung verringern, (c) die Viskosität verringern und die Injizierbarkeit von Komponente B erleichtern, falls sie allein oder mit einer biologisch aktiven Verbindung verwendet wird, und/oder (d) die Dehydrationsgeschwindigkeit oder Gelbildungsgeschwindigkeit erhöhen. Der absorbierbare Weichmacher, wie Komponente C, ist in der Lage, die Viskosität und/oder Gelbildungsgeschwindigkeit von Komponente A mit oder ohne Komponente B zu modulieren, wodurch ihre Anwendbarkeit verbreitert wird. Hochviskose Formen von Komponente A können leicht mit niedermolekulargewichtiger (Eigenviskosität von 0,03 bis 0,15) Polyestercopolymer Komponente C weichgemacht werden, die aus den gleichen chemischen Anteilen wie Komponente A (jedoch anderer hydrophiler Gewichtsfraktion) hergestellt ist, um leicht injizierbare flüssige Systeme zu produzieren.
In einer bevorzugteren Ausführungsform wird Komponente A durch Endpfropfen von Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 bis 900 Dalton mit einer Mischung von Glykolid und 1- oder dl-Laktid in Gegenwart von Zinn(II)oktoat als Katalysator gebildet, um Blockcopolymer mit (a) Ether/-Ester-Massenverhältnissen von 20–49/80–51, vorzugsweise 25-40/75–55 und am meisten bevorzugt 30–40/70–60, (b) mit einer Eigenviskosität in Chloroform bei 25°C von etwa 0,03 bis 0,80, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,6, insbesondere etwa 0,15 bis 0,5 und am meisten bevorzugt etwa 0,2 bis 0,4 dl/g herzustellen, das (c) in Form eines extrudierbaren, im Wesentlichen amorphen Halbfeststoffs mit einer T_g von weniger als 25°C vorliegt, vorzugsweise als amorphes Material mit einer T_g von weniger als 37°C und insbesondere als viskose Flüssigkeit bei Raumtemperatur, die leicht durch eine Spritzennadel verabreicht werden kann.
In einer bevorzugteren Ausführungsform wird Copolymer Komponente A durch Endpfropfen eines oxalat- oder succinatverketteten flüssigen Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von mehr als 1200 Dalton mit einer Mischung aus Glykolid und 1- oder dl-Laktid in Gegenwart von Zinn(II)octoat als Katalysator gebildet, um ein Blockcopolymer mit (a) Ether/Ester-Massenverhältnis von 20–49/80–51 und vorzugsweise 25–40/75–55, am meisten bevorzugt jedoch 30–40/70–60; (b) mit einer Eigenviskosität in Chloroform bei 25°C von etwa 0,03 bis 0,80, vorzugsweise 0,1 bis 0,60, insbesondere 0,15 bis 0,50 und am meisten bevorzugt 0,2 bis 0,4 dl/g herzustellen, das (c) in Form extrudierbarer, im Wesentlichen amorpher halbfester Materialien mit einer T_g von weniger als 25°C und vorzugsweise als amorphes Material mit einer T_g von weniger als 25°C und insbesondere als viskose Flüssigkeit bei Raumtemperatur vorliegt, die leicht durch eine Spritzennadel verabreicht werden kann.
Formulierungen, die aus den erfindungsgemäßen Polyestercopolymeren zusammengesetzt sind, sind geeignete Träger für biologisch aktive Mittel/Arzneimittel bei typischen Beladungsniveaus von 0,001 bis 30%. Die Kette von Komponente A oder Komponente C kann succinyliert werden, um saure Endgruppen zur ionischen Bindung der Mittel/Arzneimittel zu liefern. Flüssige Zusammensetzungen, die aus Komponente A oder Komponenten A/C mit oder ohne Mittel/Arzneimittel hergestellt sind, können nach Kontaktieren einer flüssigen Umgebung Hydrogele bilden. Dies wird durch die Hydratisierung des hydrophilen Blocks der Copolymerketten erreicht, die zu intramolekularen Konformationsänderungen und Assoziation der hydrophoben Blöcke als Pseudovernetzungen in einem reversiblen, hydrophil/hydrophoben Hydrogelsystem führt.
Bei Copolymerformulierungen, die das Mittel umfassen, liefert solche Morphologie eine geeignete Umgebung für die kontrollierte Freisetzung des Mittels. Das Mittel kann in einer löslichen oder dispergierten Form vorliegen. Das Mittel wird vorzugsweise auf mikronisiertes Pulver aufgebracht, insbesondere auf mikroporöses absorbierbares Pulver und am meisten bevorzugt Pulver (Komponente B), das eine Ionen bindende, hohe Oberfläche zum ionischen Immobilisieren eines Teils des löslichen Mittels bietet, um dessen Freisetzung zu kontrollieren und somit Copolymere mit einem mehrphasigen Freisetzungsprofil über einen Zeitraum von 1 bis 90 Tagen herzustellen.
Insbesondere können die biologisch aktiven Mittel als (a) gelöster Stoff in Komponente A; (b) dispergierter Feststoff in Komponente A; (c) Beschichtung auf Komponente B; (d) ionisch gebundene Moleküle auf Komponenten A und/oder B; und/oder (e) mechanisch in den Poren von Komponente B gehalten vorliegen. Jede dieser Arzneimittelformen hat ihren eigenen Freisetzungsweg und somit ihre eigene biologische Verfügbarkeit an der Stelle. In Abhängigkeit von der Konzentration von Komponente B kann die Hydrogel bildende Formulierung dazu gebracht werden, einen breiten Bereich von Eigenschaften und Gelbildungskinetiken zu haben, so dass ihre Verwendung in vielen Anwendungen möglich wird.
Komponente A mit einem biologisch aktiven Mittel und/oder Komponenten B und/oder C wird zur Behandlung der periodontalen Erkrankung, Osteomyelitis und der trockenen Zahnhöhle verwendet. Obwohl die folgende Erörterung sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere zur Behandlung der periodontalen Erkrankung bezieht, sei darauf hingewiesen, dass diese Erörterung nur der Veranschaulichung und nicht der Einschrän kung dient, und dass die erfindungsgemäßen Copolymere breite Anwendungsbereiche haben. Periodontale Erkrankung ist hier eine allgemeine Bezeichnung für eine Reihe von Erkrankungen, die das periodontale Gewebe betreffen. Diese Erkrankungen sind durch einen Bereich von Symptomen gekennzeichnet, zu denen Entzündung, Bluten, Absonderung von Eiter aus der Zahnfleischfurche, Vertiefung der Furche unter Bildung von Periodontaltaschen, Gewebeläsionen, Verlust des Verbindungsgewebes, alveolarer Knochenverlust und letztendlich Lockerung der Zähne und Zahnverlust gehört. Es wird mittlerweile angenommen, dass die Hauptursache der periodontalen Erkrankung die bakterielle Infektion des Plaques ist, die sich auf Zahnoberflächen unter dem Zahnfleischsaum bildet. Die erfindungsgemäßen Copolymerformulierungen sind zur längeren kontrollierten Verteilung eines Bereichs von Arzneimitteln und Mitteln brauchbar, wie beispielsweise: (a) prophylaktische längere Auftragung von Mineralien und Ionen, wie Calcium- oder Fluoridion; (b) längere kontrollierte Einwirkung lokaler Antiseptika einschließlich Chlorhexidin und Tibezoniumiodid; (c) kontrollierte Antibiotikaabgabe einschließlich solcher Antibiotika wie Aminoglykosiden, Makroliden wie Erythromycin, Penicillinen, Cephalosporinen und dergleichen; (d) Abgabe von Anästhetika/Analgetika vor oder nach chirurgischen Eingriffen, oder die Behandlung anderer Schmerzen im Mundbereich unter Verwendung solcher Mittel wie Lokalanästhetika vom Amidtyp, wie Lidocain, Mepivacain, Pyrrocain, Bupivacain, Prilocain, Etidocain oder dergleichen; und (e) lokale kontrollierte Abgabe von nicht-steroidalen antientzündlichen Arzneimitteln, wie Ketorolac, Naproxen, Diclofenac-Natrium und Fluribiprofen. Es ist bekannt, dass in bestimmten Therapieformen Kombinationen von Mitteln/Arzneimitteln in demselben Abgabesystem, d. h. erfindungsgemäßem Copolymer, brauchbar sein können, um eine optimale Wirkung zu erhalten. Somit können beispielsweise ein antibakterielles und ein antientzündliches Mittel in einem einzigen Copolymer kombiniert werden, um kombinierte Wirksamkeit zu liefern.
Es ist in neuerer Zeit gezeigt worden, dass Wiederbesiedlung und Reparatur des periodontalen Verbindungsgewebes mithilfe von Polypeptid-mitogenen Wachstumsfaktoren begünstigt werden kann. Siehe beispielsweise V. P. Terranova et al., Bio chemically Medicated Periodontal Regeneration, J. Periodont. Res., 22, Seiten 248 bis 251, auf die hier Bezug genommen wird. Die erfindungsgemäßen Copolymere können so entworfen werden, dass sie geeignete verkapselte oder nicht-verkapselte Wachstumsfaktoren freisetzen, einschließlich epidermaler Wachstumsfaktoren, von humanen Thrombozyten abgeleitetem TGF-B, endothelialen Zellwachstumsfaktoren, Thymozyt-aktivierenden Faktoren, von Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktoren, Fibroblast-Wachstumsfaktoren, Fibronectin oder Laminin.
Das Arzneimittel/Mittel kann in einem Niveau von etwa 0,1 bis etwa 70%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50%, am meisten bevorzugt etwa 2% bis etwa 30% verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Copolymere können so entworfen werden, dass sie Arzneimittel freisetzen, um zahlengemittelte Konzentrationen im stationären Zustand mit etwa 1 μg bis etwa 2000 μg, vorzugsweise etwa 20 μg bis etwa 1200 μg, am meisten bevorzugt etwa 50 μg bis etwa 800 μg pro Milliliter der Zahnfleischspaltenflüssigkeit der behandelten Periodontaltasche zu liefern. Die Freisetzungsraten im stationären Zustand können durch Verändern von Komponentenverhältnissen der Copolymerformulierungen geändert werden. Die Bedingungen im stationären Zustand werden vorzugsweise verwendet, da anfängliche Stoßabgaben ebenso wie Verzögerungen der Freisetzung berücksichtigt werden. Im Fall einer zehn- (10)-tägigen Therapie wird im Allgemeinen beispielsweise in etwa einem bis zwei Tagen ein stationärer Zustand erreicht. Insbesondere umfasst eine Formulierung zur Behandlung der periodontalen Erkrankung 20/80 Komponenten B/A, die 1 bis 3% eines aktiven Arzneimittels wie Chlorhexidin oder Tetracyclin enthalten.
Zusätzlich zu dem Mittel/Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Copolymerformulierungen eine Vielfalt optionaler Komponenten einschließen. Solche Komponenten schließen Tenside, Viskositätssteuerungsmittel, medizinische Mittel, Zellwachstumsmodulatoren, Farbstoffe, Komplexierungsmittel, Antioxidantien, andere Polymere wie Carboxymethylcellulose, Gummis, wie Guar-Gum, Wachse/Öle, wie Castoröl, Glycerin, Dibutylphthalat und Di(2-ethylhexyl)phthalat sowie viele andere ein. Falls sie verwendet werden, umfassen diese optionalen Komponenten etwa 0,1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5% der gesamten Copolymerformulierung.
Die erfindungsgemäßen Copolymere können in die Periodontaltasche oder den Zahnfleischbereich eingelegt werden, und können in Form eines Partikels, Films oder einer Lage verabreicht werden. Die Größe, Form und Dicke können gemäß dem Zustand der zu behandelnden Erkrankung verändert werden. Üblicherweise werden die Größe, Form und Dicke gemäß der Größe der Periodontaltasche des Patienten oder des Zustands der Schleimhalt geändert.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen eingeschlossen, die die erfindungsgemäßen Copolymere umfassen. Eine bevorzugte pharmazeutische Formulierung umfasst beispielsweise eine injizierbare viskose fließfähige Masse aus Komponente A, Komponenten A/B, Komponenten A/B/C und/oder Komponenten A/C, die etwa 0,001% bis 30 Mittel/Arzneimittel und insbesondere etwa 0,01% bis 10% Mittel/Arzneimittel enthalten. Die Freisetzung der Mittel/Arzneimittel erfolgt über einen Zeitraum von 1 bis 90 Tagen und insbesondere 2 bis 45 Tagen. Die Arzneimittel/Mittel können eines oder eine Kombination der folgenden einschließen: antimikrobielle Mittel (z. B. Chlorhexidin, Tetracyclin und/oder Doxicyclin), Antibiotika (z. B. Gentamycin und Vancomycin und/oder Tobramycin), antivirale Mittel (z. B. Aciclovir, 3 TC (Lumivudin) und/oder Interferon), Impfstoffe (z. B. Ricintoxoid und deglykosylierte A-Kette Ricin D), antiepileptische und Antikrampfmittel (z. B. Tetracain, Sufentanil, Fentanyl und Lidocain) und Verbindungen, die die Wundheilung oder Geweberegenerierung beschleunigen können, die Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen und Bildung von Neoplasten verhindern sowie die Blutgerinnung verhindern oder beschleunigen.
In einer anderen Ausführungsform der pharmazeutischen Formulierung umfasst das Copolymer einen Teil oder das gesamte bioaktive Mittel, das auf ein mikroporöses und/oder feinteiliges absorbierbares Pulver aufgebracht ist, wie jene, die aus kristallinem Polyglykolid oder Copolyglykolid mit niedrigem Molekulargewicht bestehen. Das Pulver wird durch niedrige bis mäßige Umwandlung (das heißt 60 bis 95%) Ringöffnungspolymerisation von Glykolid oder einer Mischung gebildet, die vorwiegend aus Glykolid und geringen Mengen anderer Laktone ge bildet ist. Die Polymerisation wird in Gegenwart von Zinn(II)octoat als Katalysator und ausreichender Konzentration Glykolsäure als Initiator durchgeführt, um eine Masse zu produzieren. Nach dem Quenchen, Mahlen, Walzenmahlen (oder Strahlmahlen) in einem inerten Medium und Extraktion mit Wasser, 2-Propanol, werden mikroporöse Partikel mit (a) 1 bis 200 um Durchmesser und insbesondere 10 bis 150 um; (b) einer Eigenviskosität in Hexafluor-2-propanol bei 25°C von < 0,03 bis 0,3 und insbesondere < 0,05 bis 0,2 dl/g produziert, die (c) weniger als 2% Restmonomer enthalten und (d) 0,03 bis 0,35 und insbesondere 0,05 bis 0,25 Porenfraktion aufweisen.
Ein wichtiger Unterschied zwischen konventionellen Formulierungen des Standes der Technik und den neuen erfindungsgemäßen Copolymeren liegt darin, dass die vorliegenden Copolymere die Verwendung organischer Lösungsmittel nicht einschließen. Solche Lösungsmittel können die Lagerfähigkeit des Copolymers beeinträchtigen, wie im Fall eines Polyesters in einem basischen Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidin, das die Kettendissoziation in Gegenwart von Spurenmengen an Feuchtigkeit katalysieren kann. Die Formulierungen des Standes der Technik lehren auch die Verwendung anderer reaktiver Lösungsmittel, wie Propylenglykol (das die Polyesterkette über Alkoholyse abbaut) oder Trimethylencarbonat (das mit der Polyesterkette copolymerisieren kann). Sollten zudem die Formulierungen des Standes der Technik strahlungssterilisiert werden, kann die Anwesenheit von Lösungsmittel zur Erzeugung neuer chemischer Spezies führen, die ihren Ursprung aus dem Lösungsmittel sowie in der Kombination mit dem bioaktiven Bestandteil haben. In der Tat können im Stand der Technik beschriebene organische Lösungsmittel die Reinheit und Wirksamkeit von sowohl dem Arzneimittel (optional) als auch dem Polymer gefährden, was wiederum mit unsicherer Verwendung verbunden sein kann.
Ein weiteres Merkmal der neuen erfindungsgemäßen Copolymere ist, dass sie, wenn sie an eine biologische Stelle verabreicht werden, keine erkennbare Verringerung der organischen Masse zeigen, wie es bei Zusammensetzungen des Standes der Technik der Fall ist, die in situ durch Auslaugen eines größeren Teils der wasserlöslichen Komponente koagulieren. Auslaugen eines größeren Teils der wasserlöslichen Komponenten kann mit Schwindung und Trennung von dem umgebenden Gewebe und in einigen Fällen der unkontrollierten Bildung von mikroporöser Masse verbunden sein. Weil die erfindungsgemäßen Copolymere aus copolymeren Ketten zusammengesetzt sind, können die Copolymere leicht maßgeschneidert werden, um ihre Viskosität ohne Einwirkung einer neuen chemischen Spezies, wie eines organischen Lösungsmittels, zu modulieren.
Ein weiteres Merkmal der erfindungsgemäßen neuen Copolymere liegt, da die Copolymere aus selbstsolvatisierenden Molekülen zusammengesetzt sind, darin, dass ihre Umwandlung in ein Hydrogel um ein Arzneimittel herum zu einer gleichförmigen Verteilung des therapeutischen Mittels und somit im Unterschied zu Systemen des Standes der Technik, in denen aufgrund von auslaugbaren Lösungsmitteln komplexe physikalische Ereignisse vorherrschen, zu einem reproduzierbareren Freisetzungsprofil führt.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die vorliegende Erfindung näher zu erläutern, und sollen nicht als deren Einschränkung eingesehen werden.
BEISPIEL I HERSTELLUNG VON KOMPONENTE "A"
1. Herstellung von 79/21 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer von 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400
Ein geeigneter Kolben wurde gründlich gereinigt, flammengetrocknet und trocken mit Polyethylenglykol (MW 400; 5 g, 0,0125 Mol), dl-Laktid (12 g, 0,083 Mol), Glykolid (6,4 g, 0,056 Mol), Zinn(II)octoatkatalysator (0,4 M in Toluol; 34,7 μL, 0,014 mmol) und einem Magnetrührer unter Stickstoffbedingungen beschickt. Der Reaktor wurde in ein Ölbad gestellt und unter einem positiven Stickstoffdruck 16 Stunden lang auf 170°C erhitzt. Der Kolben wurde entfernt und offen in einem Vakuumofen aufbewahrt. Die Eigenviskosität (IV) der Zusammensetzung wurde unter Verwendung eines 50 Kapillarviskometers (Typ Ostwald) in einer Konzentration von 0,1 g/100 ml in Chloroform ermittelt. In einem Bad mit konstanter Temperatur, das auf 30°C eingestellt worden war, wurde der IV mit 0,13 dl/g ermittelt. Ein DuPont 990 Differential scanningkalorimeter (DSC) wurde verwendet, um die Glasübergangstemperatur (T_g) des Materials zu bestimmen. Ungefähr 4 mg der Probe wurden mit 10°C/Min von –50°C in einer Stickstoffumgebung erwärmt. T_g = –41°C.
2. Herstellung von 60/40 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer aus 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400, verkettet mit Oxylatfunktionalität
Polyethylenglykol (MW = 400; 4,1 g, 0,01 Mol), Dimethyloxalat (3,1 g, 0,025 Mol) und Zinn (II) octoatkatalysator (0,4 M in Toluol; 883 μl, 0,035 mmol) wurden in einem trockenen Glasreaktor gemischt, der einen Magnetrührer enthielt, und wurden 4 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 150°C erhitzt. Ein Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg wurde angelegt, um das Kondensat (Methanol) und überschüssiges Dimethyloxalat zu entfernen. Der Reaktor wurde dann auf ungefähr 50°C abgekühlt, und PEG (MW = 400; 8,3 g, 0,021 Mol) wurde zugefügt. Die Reaktanten wurden 3 Stunden lang auf 150°C erhitzt, bevor Vakuum angelegt und auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. dl-Laktid (13,3 g, 0,093 Mol), Glykolid (7,2 g, 0,062 Mol) wurden unter trockenen Bedingungen zu dem Reaktor gegeben. Der Kolben wurde 12 Stunden lang unter positivem Stickstoffdruck auf 150°C erhitzt. Anschließend wurde die Temperatur 3,5 Stunden lang auf 170°C erhöht und Vakuum für 2 Stunden angelegt, als der Kolben auf Raumtemperatur abkühlte. Das Polymer wurde isoliert und unter Vakuum gelagert.
IV in CHCl₃ = 0,11 dl/g
3. Reaktion von 78/22 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer von 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400, verkettet mit Oxalatfunktionalität
Polyethylenglykol (MW = 400; 2,0 g, 0,005 Mol), Dimethyloxalat (1,77 g, 0,015 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 90,5 ul, 0,036 mmol) wurden in einem Glasreaktor gemischt, der einen Magnetrührer enthielt, und unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Es wurde ein Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg angelegt, um das Kondensat (Methanol) und überschüssiges Dimethyloxalat zu entfernen. Der Reaktor wurde dann auf ungefähr 50°C abge kühlt und PEG (MW = 400; 4,2 g, 0,011 Mol) zugefügt. Die Reaktanten wurden eine Stunde lang auf 155°C unter leichtem Vakuum erhitzt, bevor die Temperatur 2 Stunden lang unter verstärktem Vakuum auf 160°C erhöht wurde. 1-Laktid (14,4 g, 0,1 Mol), Glykolid (7,7 g, 0,066 Mol) wurden unter trockenen Bedingungen zu dem Reaktor gegeben. Der Kolben wurde unter einem positiven Stickstoffdruck 15 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Als nächstes wurde die Temperatur auf 130°C abgesenkt und Vakuum angelegt. Das Material blubberte kräftig, was die Anwesenheit von Monomer zeigt. Ein starkes Vakuum wurde angelegt, als das Material auf Raumtemperatur abkühlte. Das Endprodukt wurde etwa 20 Minuten lang mit 2-Propanol bei 40°C gewaschen, um den Monomerüberschuss zu entfernen, bevor bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet wurde.
Das durchschnittliches Molekulargewicht (Gewichtsmittel) (MW_W) und der Polydispersitätsindex (PDI) des Materials wurde mit einem Waters Gelpermeationschromatographie- (GPC)-Gerät ermittelt. Das Instrument bestand aus einem 600E Kontrollmodul und einem Lösungsmittelabgabesystem, einem U6K Injektor, drei linearen Syragel HAT-Säulen in Reihe, einem 401 Differentialrefraktometerdetektor und einem 746 Datenmodul. Chloroform wurde als mobile Phase mit einer Durchflussrate von 1 ml/Min verwendet, und Polystyrol-Molekulargewichtsstandards wurden zum Kalibrieren des Systems verwendet. MW_W; 5723; PDI: 2,42.
4. Herstellung von 68/32 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer von 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400
Polyethylenglykol (MW = 400; 15 g, 0,0375 Mol), dl-Laktid (21 g, 0,146 Mol), Glykolid (11,3 g, 0,097 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 243 μl, 0,049 mmol) wurden unter trockenen Bedingungen in einen Glasreaktor gegeben, der einen Magnetrührer enthielt. Der Reaktor wurde in ein Ölbad gestellt und unter einem positiven Stickstoffdruck eine Stunde lang auf 150°C erhitzt, anschließend 6 Stunden lang auf 160°C. Der Kolben wurde unter einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg abgekühlt und in einem Vakuumofen gestellt.
MW_W: 1670; PDI: 1,46
5. Herstellung von 68/32 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer von 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400, verkettet mit Oxalatfunktionalität
Polyethylenglykol (MW = 400; 160 g, 0,4 Mol), Dimethyloxalat (47,2 g, 0,4 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 200 μl, 0,04 mmol) wurden unter einer trockenen Stickstoffumgebung gemischt und eine Stunde lang auf 150°C erhitzt. Die Temperatur wurde 2 Stunden lang auf 160°C erhöht, bevor ein Vakuum von 1 mm Hg angelegt und auf ungefähr 50°C abkühlen gelassen wurde. Dann wurden 5 g PEG 400 zugegeben und die Reaktion 0,5 Stunden lang bei 160°C fortgesetzt. Schließlich wurden 15 g des verketteten PEG mit dl-Laktid (21 g, 0,146 Mol), Glykolid (11,3 g, 0,097 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 243 μl; 0,049 mmol) unter trockenen Bedingungen in einen Glasreaktor gegeben, der einen Magnetrührer enthielt. Der Reaktor wurde unter einem positiven Stickstoffdruck eine Stunde lang auf 150°C erhitzt, anschließend 6 Stunden lang auf 160°C. Der Kolben wurde unter einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg abgekühlt und in einem Vakuumofen aufbewahrt.
MW_w: 4713; PDI: 2,41
6. Herstellung von 73/27 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer von 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400
Polyethylenglykol (MW = 400; 12,5 g), dl-Laktid (22,5 g, 0,156 Mol), Glykolid (12,1 g, 0,104 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0, 2 M in Toluol; 260 μl, 0, 052 mmol) wurden in einen trockenen Glasreaktor gegeben, der einen Magnetrührer enthielt. Der Reaktor wurde unter einem positiven Stickstoffdruck 18 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Der Kolben wurde unter einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg eine halbe Stunde lang abgekühlt und in einem Vakuumofen aufbewahrt.
MW_W: 2172; PDI: 1,53
7. Herstellung von 73/27 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer aus 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400, verkettet mit Oxalatfunktionalitäten
verkettetes PEG (12,5 g, beschrieben in Beispiel 5), dl-Laktid (22,5 g, 0,156 Mol), Glykolid (21,1 g, 0,104 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 260 μl, 0,052 mmol) wurden in einen trockenen Glasreaktor gegeben, der einen Magnetrührer enthielt. Der Reaktor wurde unter einem positiven Stickstoffdruck 18 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Der Kolben wurde unter einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg eine halbe Stunde lang abgekühlt und in einem Vakuumofen aufbewahrt.
MW_W: 5723; PDI: 2,41
8. Herstellung von 68/32 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer aus 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400, verkettet mit Oxalatfunktionalitäten
Verkettetes PEG (15 g, beschrieben in Beispiel 5), dl-Laktid (21 g, 0,146 Mol), Glykolid (11,3 g, 0,097 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 243 μl, 0,049 mmol) wurden in einen trockenen Glasreaktor gegeben, der einen Magnetrührer enthielt. Der Reaktor wurde unter einem positiven Stickstoffdruck 3 Stunden lang auf 150°C und dann 3 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Der Kolben wurde unter einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg eine halbe Stunde lang abgekühlt und in einem Vakuumofen aufbewahrt.
MW_W: 3582; PDI: 2,08
BEISPIEL II HERSTELLUNG VON KOMPONENTE "B"
1. Herstellung von Polyglykolid (PG)-Arzneimittelträger
Glykolsäure (0,46 g, 0,006 Mol), Glykolid (34,8 g, 0,30 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,4 M in Toluol; 150 μl, 0,06 Mol) wurden in einem trockenen Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gemischt. Die Reaktanten wurden langsam unter Durchmischen (ungefähr 20 Minuten lang) auf 170°C erhitzt. Zu dieser Zeit bildeten die Reaktanten eine opake Mischung, und die Temperatur wurde wieder auf 200°C erhöht. Als die Temperatur 176°C erreicht hatte, wurde das Material durchscheinend, und die Viskosität war sehr hoch. Der Kolben wurde dann von der Wärmequelle entfernt und etwa 2 Minuten lang mit flüssigem Stickstoff gequencht. Das Glas wurde zerbrochen und entfernt, und die Reaktanten wurden in den flüssigen Stickstoff fallen gelassen, um die Reaktion vollständig zu beenden. Der resultierende PG-Feststoff wurde über Nacht bei 35°C in einem Vakuumofen getrocknet. Unter Verwendung einer Wiley-Mühle mit einem 60 mesh-Sieb wurde das PG zu einem feinen Pulver gemahlen. Das eingeschlossene Monomer wurde unter Verwendung von wasserfreiem Aceton bei 35°C extrahiert, was zu porösen PG-Partikeln führte.
2. Zugabe von Chlorhexidindiacetat zu PG-Träger
Chlorhexidindiacetat (8,7 g) wurde in ungefähr 500 ml Isopropylalkohol in einem Rotationsverdampfer bei 38°C aufgelöst. Das extrahierte PG-Pulver (25,6 g) (Beispiel II-1) wurde zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter leichtem Vakuum bewegt. Die Temperatur wurde auf 40°C erhöht, und es wurde ein stärkeres Vakuum angelegt, um 2-Propanol und Essigsäure zu destillieren. Wenn alles 2-Propanol verdrängt worden war, wurde die Temperatur auf 35°C abgesenkt und das Bewegen weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Das resultierende weiße Pulver wurde aus dem enthaltenen Kolben abgeschabt und über Nacht bei 35°C in einen Vakuumofen gestellt. Das Pulver wurde dann mit Mineralöl (1 : 2) gemischt und in einer Dreiwalzenmühle etwa 5 Minuten lang behandelt. Das Öl wurde mit Heptan entfernt, und es wurde gezeigt, dass die trockenen Partikel einen durchschnittlichen Durchmesser von 16 um hatten.
3. Herstellung des Arzneimittelträgers B – Polyglykolid
Wie in Beispiel II-1, außer dass die folgende Polymerisationsbeschickung und das folgende Polymerisationsschema verwendet wurden:

Beschickung:

Glykolid 34,8 g (0,3 Mol)

Glykolsäure 2,28 g (0,03 Mol

Zinnoctoat 0,06 mmol
Schema: Die Polymerisationsbeschickung wurde auf 160°C erhitzt und auf dieser Temperatur 15 Minuten lang unter Rühren gehalten, als das Polymer kristallisierte. Das Produkt wurde abgekühlt, isoliert, in kleine Stücke gebrochen und mit einer Wiley-Mühle gemahlen.
Das gemahlene Polymer wurde mit etwa 2 Teilen Mineralöl gemischt und auf der Walzenmühle gemahlen, um die gewünschte Partikelgröße zu erhalten (etwa 5 Min lang). Die Partikel wurden aus dem Mineralöl wie in Beispiel 10 beschrieben isoliert, und es wurde gezeigt, dass sie einen durchschnittlichen Durchmesser von 50 um hatten. Das mikronisierte Polymer wurde dann wie in Beispiel II-1 beschrieben mit 2-Propanol extrahiert. Die Trockengewichtdaten zeigten einen Gewichtsverlust von 7%. Titration der zugänglichen Carbonsäuregruppe des Partikels gibt einen Wert von 0,3 mmol/g wieder.
4. Beladen von Träger B mit Chlorhexidin
Ein Gramm Träger B aus Beispiel II-3 wurde mit entionisiertem Wasser 20 Minuten lang gerührt, filtriert und luftgetrocknet. Die festen Partikel B wurden mit 150 mg Chlorhexidindiacetat in 80% wässrigem Aceton bei 25°C eine Stunde lang und bei 40°C eine Stunde lang gemischt, abgekühlt und dann filtriert. Analyse des Filtrats (unter Verwendung von W-Spektrophotometrie) zeigte, dass 80% des Arzneimittels durch den Träger zurückgehalten wird.
BEISPIEL III HERSTELLUNG VON KOMPONENTE "C"
1. Herstellung von 14/86 (bezogen auf das Gewicht) Blockcopolymer aus 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylenglykol 400
Polyethylenglykol (MW = 400; 20 g, 0,05 Mol), dl-Laktid (2,12 g, 0,015 Mol), Glykolid (1,14 g, 0,010 Mol) und Zinnoctoatkatalysator (0,4 M in Toluol; 25 μl, 0,05 mmol) wurden unter trockenen Bedingungen in einen Glasreaktor gegeben, der einen Magnetrührer enthielt. Der Reaktor wurde auf 130°C erhitzt, um die Reaktanten zu schmelzen, und wurde dann auf 170°C weitergeheizt, um die Reaktion zu starten. Nach 5 Stunden wurde das System abgekühlt und in einem Vaku umofen gelagert.
MW_W: 503; PDI: 1,23
2. Herstellung von 14/86 (bezogen auf das Gewicht) von Blockcopolymer von 60/40 dl-Laktid/Glykolid und Polyethylen 400, verkettet mit Oxalatfunktionalitäten
PEG 400 wurde vor der Zugabe von dl-Laktid und Glykolid mit Dimethyloxalat (wie in Beispiel 5 beschrieben) verkettet. Verkettetes PEG (85 g), dl-Laktid (9,0 g, 0,0625 Mol), Glykolid (4,83 g, 0,0417 Mol) und Zinn(II)octoatkatalysator (0,2 M in Toluol; 105 μl, 0,05 mmol) wurden in einen trockenen Glasreaktor gegeben und 1 Stunde lang auf 150°C erhitzt. Die Temperatur wurde 4 weitere Stunden lang auf 160°C erhöht, bevor die Reaktanten von der Wärmequelle entfernt wurden, und es wurde ein Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg angelegt, als das Material auf Raumtemperatur abkühlte. Das Polymer wurde isoliert und unter Vakuum aufbewahrt.-
BEISPIEL IV HERSTELLUNG DES CHLORHEXIDIN- (CHX)-ABGABESYSTEMS
Beispiel 1: Herstellung des Arzneimittelabgabesystems (1,0 : 0,09 : 0,31 : 0,01, A : B : C : CHX, bezogen auf das Gewicht)
Komponente C (1,20 g-Beispiel III[1]) und Komponente B (0,40 g-Beispiel II[2]) wurden zu 4,3 g Komponente A (Beispiel I[1]) gegeben. Die Materialien wurden bei etwas erhöhten Temperaturen (ungefähr 40°C) gemischt, um eine gleichförmige Verteilung zu erhalten. Chlorhexidin (0,04 g, bezogen auf das Diacetatsalz) wurde zu der Mischung gegeben, um eine fertige Zusammensetzung herzustellen, die aus 70,5% A, 6,5% B, 22 C und 1% Arzneimittel bestand.
Beispiel 2: Herstellung von Arzneimittelabgabesystem (1,0 : 0,1 : 0,25 : 0,01 A : B : C : CHX, bezogen auf das Gewicht)
Komponente C (1,67 g-Beispiel III[1]) und Komponente B (0,51 g-Beispiel II[2]) wurden zu 4,77 g Komponente A (Beispiel I[3]) gegeben und gemischt, um eine gleichförmige Vereilung zu erhalten. Chlorhexidin (0,05 g) wurden in das System gemischt, um die folgende Zusammensetzung zu bilden, bezogen auf das Gewicht: 68% A, 7% B, 24% C und 1% freies Arzneimittel
BEISPIEL 5 ARZNEIMITTELFREISETZUNGSFORMULIERUNG
Proben von Arzneimittelträger (Komponente B) wurden mit Chlorhexidin wie in Beispiel II[4] beschrieben beladen und mit Gelbildner Komponente A aus Beispielen I[4] und [5] gemischt. Ein weiterer Satz von Formulierungen wurde aus Arzneimittel tragendem B, Gelbildner A und Weichmacher C (Beispiel III[1]) hergestellt. Alle Formulierungen wurden 1 bis 3 Minuten lang auf der Walzenmühle gemahlen und in eine Nadel der Stärke 21 eingebracht. Die Formulierungen wurden dann zur subjektiven vergleichenden Bewertung ihrer Gelbildungsbeschaffenheitsrate und ihrer mechanischen Integrität in Wasser injiziert. Für diese Bewertung wurde eine Skala von 1 bis 5 erstellt, wobei 1 die rascheste war. Eine Zusammenfassung dieser Formulierungszusammensetzungen und -bewertungen wird in Tabelle 1 gegeben.
Tabelle 1 Zusammensetzung und Gelbildung von Arzneimittelabgabeformulierungen
Es sei darauf hingewiesen, dass die hier beschriebenen Beispiele nur der Veranschaulichung dienen und nicht einchränkend sind, und dass verschiedene Modifikationen und Veränderungen, die sich dem Fachmann von selbst ergeben, in den Geist dieser Anmeldung und in den Umfang der angefügten Ansprüche eingeschlossen sein sollen.
BEISPIEL VI HERSTELLUNG VON INTERFERON/ACICLOVIR-ABGABESYSTEM
Allgemeines Verfahren
Flüssige Polymere X, Y und Z wurden in einem Verhältnis von 61,9% X, 19,1% Y und 19,0% Z gemischt. Die Zusammensetzung dieser Polymere war wie folgt: Polyethylenglykol 400-60/40 dl-Laktid-Glykolid-Segmente (Gewichtsverhältnis).

Stufe 1: Flüssiges Polymer mit der obigen Zusammensetzung wurde mechanisch mit Interferon gemischt, um eine Zusammensetzung zu produzieren, die 50 000 U/ml flüssiges Polymer enthielt.
Stufe 2 : Die Mischung aus Stufe 1 (5, 6 g) wurde mit (1, 4 g) B (ein Polyglykolid mit Säureendgruppen) beladen, das zuvor mit Alkohol/Wasser-Lösung behandelt worden war, die 668,3 mg Aciclovir-Natrium umfasste, und dann unter Vakuum getrocknet.
Stufe 3: Das Verfahren von Stufe 2 wurde mit 77,6 mg Aciclovir-Natrium wiederholt.

Zusammensetzungen der Stufen 1, 2 und 3 wurden zur kontrollierten Freisetzung von Aciclovir und Interferon über einen Zeitraum von 1 bis 3 Wochen verwendet.

Claims

Hydrogel-bildendes, selbst-solvatisierendes, absorbierbares Polyestercopolymer, das bei Kontakt mit einer wässrigen Umgebung zur selektiven segmentweisen Assoziation zu einer nachgiebiger Hydrogelmasse in der Lage ist, wobei das Co-polymer einen hydrophoben Polyesterblock X umfasst, der sich von einer Ringöffnungspolymerisation cyclischer Lactone oder einer schrittweisen Bildung von Polyalkylenoxalaten ableitet, wobei der hydrophobe Polyesterblock X kovalent an einen hydrophilen Block Y gebunden ist, der sich von einem Polyalkylenglykol, einem Polypeptid, einem Polyalkylenoxamat, einem Polysaccharid oder Derivaten davon ableitet, wobei das Copolymer bei Raumtemperatur in Form eines viskosen extrudierbaren Materials mit einer Eigenviskosität bei 25°C in Chloroform im Bereich zwischen 0,03 und 0,80 dl/g vorliegt.
Copolymer nach Anspruch 1, das Carboxy-Endgruppen aufweist.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem die Blöcke X und Y kovalent in einer Anordnung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus X-Y-X, (X-Y)_n und verzweigten Strukturen derselben miteinander verbunden sind.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der hydrophile Block Y weniger als 50% der Masse des Copolymers umfasst.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem der hydrophile Block Y Oxyethylen- oder eine Kombination aus Oxyethylen- und Oxypropylensequenzen umfasst.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der hydrophobe Block X mehr als 50% der Masse des Copolymers umfasst.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die Hydrogelmasse reversibel zu einer Flüssigkeit werden kann.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem das Copolymer extrudierbar ist.
Copolymer nach Anspruch 8, bei dem das extrudierbare Copolymer eine Flüssigkeit ist, die in eine biologische Stelle injiziert werden kann.
Copolymer nach Anspruch 9, bei dem die Flüssigkeit durch Kombinieren einer hochmolekulargewichtigen Probe des Copolymers mit einer niedermolekulargewichtigen Komponente erhalten wird, die ein Weichmacher ist, der hydrophile und hydrophobe Blöcke umfasst, die ähnlich oder identisch mit jenen des Copolymers sind, mit der Maßgabe, dass das Verhältnis des hydrophilen Blocks Y zum hydrophoben Block X größer als 1 ist.
Zusammensetzung, die das Copolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und ein biologisch aktives Mittel oder eine Mischung von biologisch aktiven Mitteln umfasst, das bzw. die mit dem Copolymer assoziiert ist bzw. sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei der die Mittel therapeutische Mittel sind.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 11 oder 12, bei der das Mittel oder die Mischung von Mitteln an das Copolymer gebunden ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, bei dem das Mittel oder die Mischung von Mitteln mindestens teilweise auf einem absorbierbaren, mikropartikulären, festen Träger abgelagert ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, bei dem das Mittel oder die Mischung von Mitteln mittels des Trägers mit dem Copolymer assoziiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15, bei der der Träger ein mikroporöser Träger ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 16, wenn abhängig von den Ansprüchen 1 bis 10, bei der eine niedermolekulargewichtige Komponente mit dem Copolymer assoziiert ist, wobei die niedermolekulargewichtige Komponente ein Weichmacher ist, der hydrophile und hydrophobe Blöcke umfasst, die ähnlich oder identisch mit jenen des Copolymers sind, mit der Maßgabe, dass das Verhältnis des hydrophilen Blocks Y zu dem hydrophoben Block X größer als 1 ist.
Pharmazeutische Formulierung, die ein Copolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 und einen mikroporösen Träger umfasst.
Impfstoffformulierung, die die pharmazeutische Formulierung von Anspruch 18 umfasst.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung (1) als Schutzbarriere zur Verhinderung von Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen, (2) als Blockierungsmittel oder Dichtungsmittel für Defekte in Kanälen, (3) zur gesteuerten Freisetzung eines biologischen Mittels/Wirkstoffs zum Modulieren zellulärer Ereignisse, insbesondere Wundheilung und Geweberegeneration, und (4) beim Gewebe-Engineering durch Erleichterung des anhaltenden in vitro oder in vivo Wachstums von lebensfähigen Zellen und/oder lebensfähigem Gewebe, wobei die Formulierung das Copolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17 umfasst.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 17 in Form einer biomedizinischen Barriere, wobei die Barriere eine sterilisierte Barriere ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19 oder biomedizinische Barriere nach Anspruch 21, die zum Heilen eines Zustandes ausgewählt aus kutanen, transkutanen, intrakutanen und/oder perkutanen Erkrankungen und Infektionen; vaskulären, oralen, opthalmischen, orthopädischen oder Abdominalstellen, Adhäsion nach chirurgischen Eingriffen; Defekten in Kanälen wie Blutgefäßen; Gewebewunden, traumatisierten Geweben einschließlich Verbrennungen und Hautwunden, gefährdeten Wunden wie Ulcera und infizierten Wunden; Geweberegeneration und Erkrankungen des Periodontiums, trockener Zahnhöhle; und Knochen-, Haut-, Schleimhautmembraninfektionen einschließlich solcher vom Vaginaltyp, und Epilepsie formuliert ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19 oder biomedizinische Barriere nach Anspruch 21, die als anästhetisches Mittel formuliert ist.