JP3107514B2 - ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の吸収性ポリエステルコポリマー、およびそれを含有する組成物 - Google Patents

ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の吸収性ポリエステルコポリマー、およびそれを含有する組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、一般的に、吸収
性あるいは生分解性の重合性ヒドロゲルの生医学的およ
び/あるいは薬学的応用に関する。さらに詳細には、こ
の発明は、水性環境に接触すると、選択的かつセグメン
ト的に会合してヒドロゲルとなり得る、ヒドロゲル形成
性で自己溶媒和性の吸収性ポリエステルコポリマーに関
する。この発明は、また、外科手術後の癒着を予防する
ための保護バリア、生存細胞や生組織(living tissue)
のキャリヤ、血管のような導管における欠損の処置、お
よび創傷の治癒および組織の再生のような細胞的事象を
調節するため、あるいは歯周組織の感染、ドライソケッ
ト、骨、皮膚、膣、および爪の感染のような疾患の治療
処置のための生物学的活性試薬の制御放出を提供するた
めの、ヒトにおける本発明のポリエステルコポリマーの
使用方法を開示している。
【０００２】
【従来の技術】ヒドロゲルは、水のような溶媒を吸収
し、識別しうるほど溶解することなくすばやく膨潤し、
そして可逆的に変形しうる三次元網目を維持する材料で
ある（Parkら,Biodegradable Hydrogels for Drug Deli
very,Technomic Publishing Co.,Lancaster,PA,1993;W.
Shalabyら,J.Controlled Rel.,19,131,1992;およびSilb
erberg, Molecular Basis of Polymer Networks(Baumga
rtner,A. & Picot,C.E.編),Spring-Verlag,Berlin,198
9,p.147)。
【０００３】水溶性ポリマーを包含する親水性ポリマー
の共有結合で架橋した網目は、その水和状態において、
伝統的にヒドロゲル（あるいはアクアゲル）と呼ばれ
る。ヒドロゲルは、様々な長さのポリオキシエチレン側
鎖を有するメトキシポリ（エチレングリコール）モノメ
タクリレートの架橋したポリマー鎖に基づいて調製され
ており、そのヒドロゲルとしての血液成分との相互作用
が、研究されてきた（Nagaokaら, Polymers as Biomate
rials(Shalaby,S.W.ら編),Plenum Press,1983,p.381)。
たくさんの水性ヒドロゲル（アクアゲル）が、例えば、
ソフトコンタクトレンズ、創傷の治療、および薬の送達
のような様々な生医学的用途に用いられてきた。しかし
ながら、これらのヒドロゲルの調製に用いられる方法お
よびその有用な物品への変換は、その三次元熱硬化性構
造の性質に関連する制約を受け、そのため利用者は、架
橋していない熱可塑性材料の製造において用いられる容
易な加工技術を適用することができない。
【０００４】このこと、および水和した網目の低い機械
的強度のために、たくさんの研究者が、ブロック共重合
構造（Okanoら,J.Biomed.Mat.Research,15,393,1981)ま
たはグラフト共重合構造（Onishiら, Comtemporary Top
ics in Polymer Science,(W.J.Bailey & T.Tsuruta編)
Plenum Publ.Co.,New York,1984,p.149)、およびブレン
ド（Shah,Polymer,28,1212,1987;および米国特許第4,36
9,229号)において、親水性ポリマー成分と疎水性ポリマ
ー成分とを組み合わせて、熱可塑性加工に適した「疎水
性-親水性」ドメイン系を形成させるという概念を開拓
した（Shah,Water Soluble Polymers、第30章(S.W.Shal
abyら編）、Vol.467,ACS-Symp.Ser.,Amer.Chem.Soc.,Wa
shington,1991)。「疎水性-親水性」ドメイン系(HHDS)
は、親水性ドメインの水和および系の疎水性成分を通じ
た擬架橋の生成に関連してモルホロジー的に変化する(S
hah, 1991、上で引用)。そのようなモルホロジーは、共
有結合で架橋した親水性ポリマーのモルホロジーと比較
すると生体適合性の増加および二相HHDSの優れた機械的
強度の原因であると考えられる。本発明におけるゲル生
成の機構は、親水性-疎水性ドメイン系(HHDS)の非吸収
性ブレンドについて、上に引用された、1991年、Shahに
よって記載された機構に類似している。しかしながら、
本発明のコポリマー、より詳細には、成分「Ａ」とHHDS
との間には違いが存在している。この点に関しては、成
分Ａは、水溶性と非水溶性とのブロック構造(SIBS)に基
づいている。これは、上に引用された、1991年にShahに
よって記載されたブレンドのような二つのポリマーの単
なる物理的混合物ではない。さらに、SIBSのブロック間
の共有結合的連結のために、得られるヒドロゲルは、吸
収性である一方で、より高度な弾性コンプライアンスと
引張り強度を示す。実際、SIBS系は、ある点に関して
は、水和-脱水和平衡が系の変換を支配する、すなわ
ち、ゲル/液体平衡がSIBSの水の容量によって動くこと
を示す点において、熱可逆的ゲル(Shalaby, Water-Solu
ble Polymers,(Shalaby,S.W.ら編),Vol.467,第33章、AC
S Symp.Ser.,Amer.Chem.Soc.,Washington,DC,1991a)に
類似している。従って、水の不在下では、ポリオキシア
ルキレンブロックは、近くの疎水性ブロックと分子間セ
グメント的に混合して、粘性の液体を生成する。水の存
在下では、外的（extrinsic）溶媒としての水とポリエ
ステルブロックとの間のポリオキシアルキレン(POA)に
対する競合が、POAの水和、およびポリエステルブロッ
クの凝集あるいは会合を促進し、三次元的な一体性を維
持する擬架橋を確立する。ゲル形成は、水性環境中で起
こるため、POAブロックは、優先的にゲルの外部および
隣接する組織との界面に移動し、粘着性の結合部を確立
し、これは、目的とする部位からのゲルの移動を防げ、
意図する効力を維持する。例えば、歯周およびドライソ
ケットにおける適用、外科手術後の癒着の予防、ならび
に膣および骨の感染の処置、およびゲルの予期し得る部
位での滞留に関しては譲歩し得ない多くの他の適用につ
いてである。
【０００５】酵素的にあるいは加水分解的に不安定な成
分としてポリペプチドあるいはポリエステルを含む共有
結合的架橋網目に基づく吸収性あるいは生分解性のヒド
ロゲルの合成および生医学的および薬学的適用は、多く
の研究者たちが記載している(Jarretら,Trans.Soc.Biom
ater.,Vol.XVIII,182,1995;Pathakら,Macromolecules,2
6,581,1993;Parkら,Biodegradable Hydrogels for Drug
Delivery,TechnomicPublishing Co.,Lancaster,PA,199
3;Park, Biomaterials,9,435,1988,およびW.Shalabyら,
1992,前出参照）。文献に最も多く引用されたヒドロゲ
ルは、アルブミンに基づく成分のような天然由来の生分
解性の成分と架橋したポリビニルピロリドンのような水
溶性ポリマーから作られるヒドロゲルである(Parkら,19
93,前出参照;およびW.Shalabyら,1992,前出参照)。全体
的には、制御された薬剤の放出および外科手術後の癒着
の処置のための膜について研究されてきた合成ヒドロゲ
ルは、ポリエーテルdl-ポリアクチドブロックコポリマ
ーのアクリル末端を有する水溶性の鎖の付加重合によっ
て形成された共有結合網目に基づいている(Jarrettら,1
995,前出参照;およびPathakら,1993,前出参照)。
【０００６】ある温度(下限臨界共溶点（LCST))付近で
加熱あるいは冷却することにより可逆的にゲル化するポ
リマー溶液は、熱可逆的ゲルとして知られている。熱可
逆的ゲルの鍵となる形態の理論的および実用的局面は、
Shalaby,1991a,（前出）によって述べられている。Shal
abyによって議論された熱可逆的ゲルの中には、水中に
おける非晶性のＮ置換アクリルアミド、および有機溶媒
中における非晶性ポリスチレンおよび結晶性ポリ(４-メ
チルペンテン)のゲルがある。普及しているゲル形成機
構は、非晶性ポリマーの分子的クラスター化および混合
相の結晶性物質の選択的結晶化を包含する。LCSTの点で
ゲル生成を有利にする熱力学的パラメーター（エンタル
ピーおよびエントロピー)は、溶媒-ポリマー相互作用に
関してのみShalabyによって議論されている。しかしな
がら、Shalabyは、自己溶媒和（self-solvating)鎖を検
討していない。
【０００７】米国特許第4,911,926号は、外科手術後の
癒着を予防するために、生物学的環境においてゲルを形
成するポリオキシアルキレンコポリマーからなる水性お
よび非水性の組成物を開示している。外科手術後の癒着
を予防するために使用する、他のゲル生成組成物として
は、以下のものが挙げられる：(a)キチン誘導体(米国特
許第5,093,319号);(b)キサンタンガムの水溶性溶液(米
国特許第4,994,277号);(c)キトサン凝固物（coagulum)
(米国特許第4,532,134号);および(d)ヒアルロン酸(米国
特許第141,973号)。
【０００８】吸収性のポリマー、あるいはしばしば生分
解性のポリマーと称されるものは、縫合系および同類の
外科的増強デバイスにおいて、機能上等価な非吸収性デ
バイスの場合はそれを取り除くために必要とされる第二
の外科的過程の必要性を排除するために、臨床的に使用
されてきた（米国特許第3,991,766号,Schmittら;および
Shalaby,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology
(J.C.Boylan & J.Swarbrick編),Vol.1,Dekker,NewYork,
1988,p.465)。これらのデバイスは、軟組織を修復する
ために設計されているが、歯科および整形外科の適用に
おいて(生物学的活性成分を含むかあるいは含まずに)、
このような一時的な系を使用する興味は、過去数年間、
かなり増加してきた。このような適用は、Bhatiaら,J.B
iomater.Sci.,Polym.Ed.,6(5),435,1994;米国特許第5,1
98,220号,Damani;米国特許第5,198, 220号,Wasserman
ら;および米国特許第3,991,766号,Schmittら、において
開示されている。
【０００９】Schmittらの米国特許第3,991,766号は、ポ
リグリコリド酸から作製され、それ自身の機械的特性お
よび医薬の遅延放出システムの両方のために使用され得
る吸収性物品（例えば縫合系、クリップ、およびその中
に医薬がはいっている貯蔵パレット）を開示している。
Wassermanらの米国特許第5,171,148号は、p-ジオキサノ
ンまたはL-ラクチドおよびグリコリドからなる吸収性ポ
リマーの、歯周病の処置のための歯科挿入物としての使
用を開示している。ここでは、端が封止した半多孔性の
メッシュ材料が、歯と歯肉の間に置かれる。このインプ
ラントは、吸収性の結さつ材料によって歯に付着してい
る。Damaniの米国特許第5,198,220号は、生物活性試薬
を含有する持続放出組成物/デバイスの使用による、歯
周病の処置を開示している。組成物/デバイスは、歯周
ポケットの中あるいは周りに挿入するに適した液体、半
固体あるいは固体状態である。Damaniは、また、受容し
得る溶媒（例えばプロピレンカーボネート）中のポリ
(ラクチル-コ-グリコリド)（プロピレンおよび/あるい
はポリエチレングリコールを含むまたは含まず)、およ
びテトラサイクリン塩酸塩のような抗生物質からなる、
ゲル状またはペースト状の組成物の形成を教示してい
る。
【００１０】他のインサイチュで形成する生分解性のイ
ンプラントおよびそれらを形成する方法は、Dunnらの米
国特許第5,278,201号('201特許)および同第5,077,049号
('049特許)に記載されている。Dunnらの特許は、歯周ポ
ケットにおける歯周組織の修復を助けるための方法、お
よび歯根表面に沿う上皮細胞の移動を遅らせる方法を開
示している。前記'049特許は、インサイチュで形成する
生分解性バリヤを歯の表面に隣接して配置することを伴
う方法を開示している。このバリヤは微小多孔性であ
り、限定された大きさの孔を有し、そして生物学的活性
試薬を含み得る。バリヤの形成は、Ｎ-メチルピロリド
ンのような水と混和性の非毒性有機溶媒中に入れた(す
なわち、50%以下の典型的なポリマー濃度を達成するた
めに)、水で凝固し得る熱可塑性のポリ(dl-ラクチド-コ
-グリコリド)のような生分解性のポリマーの液状溶液
を、歯周ポケットの中に配置することによって達成され
る。前記有機溶媒は歯周液中へと消散し、生分解性の水
で凝固し得るポリマーは、インサイチュで固体生分解性
インプラントを形成する。溶媒の消散は、固体生分解性
インプラント内に孔を創り、細胞の内殖を促進する。前
記'859特許は、同様に、生分解性の硬化可能な熱硬化性
プレポリマー、硬化剤および塩、糖、および水溶性ポリ
マーのような水溶性物質の液体混合物からの生分解性バ
リヤの形成を伴う、同じ適応症のための方法を開示して
いる。前記の硬化可能な熱硬化性プレポリマーは、アク
リル酸エステルを末端に有する吸収性ポリマーとして述
べられている。
【００１１】前記'049と'859の特許、およびDunnらの米
国特許第4,938,763号は、有機溶媒に可溶な吸収性の熱
可塑性あるいは熱硬化性ポリマーから主としてなるポリ
マー組成物を開示している。これらの組成物は、また、
組織バリヤ(Fujitaら,Trans.Soc.Biomater.,Vol.XVII,3
84,1994)、組織生成の基質(Dunnら,Poly.Prepr.,35(2),
437,1994a)、あるいは薬剤の制御送達のためのキャリヤ
(Shermanら,Pharm.Res.,11(105-318,1994)として使用さ
れ得る固体を、水性環境で生成すると述べられている。
アクリレートで末端が封止されたポリ(カプロラクトン)
プレポリマーは、また、薬剤の制御放出に使用される可
能性のある、架橋系のインサイチュでの形成のための分
枝した前駆体として使用された(Mooreら,Trans.Soc.Bio
mater.,Vol.XVIII,186,1995)。
【００１２】歯周病の処置のための多くの制御送達シス
テムも、前記文献に述べられている。例えば、Bakerの
米国特許第4,919,939号は、歯周ポケット、歯肉溝、歯
槽、創傷あるいは口の中の他の腔に配置するための制御
放出送達システムを開示している。前記システムは、流
体媒体中に微粒子を含み、この使用環境で30日まで有効
である。薬剤は、10〜50ミクロンのポリマー粒子中にあ
り、ポリマーを通しての薬の拡散とポリマーの浸食との
組み合わせによって、制御された速度で放出される。
【００１３】Snipesの米国特許第5,135,752号は、口腔
中で溶けるが、輸送および貯蔵中に遭遇する、より高温
においては自発的に変形しないバッカル剤形を開示して
いる。この組成物は、二つのグレードのポリエチレング
ルコール、ポリエチレンオキシド、長鎖飽和脂肪酸、お
よびコロイド状シリカを含有している。
【００１４】Brizzolarsらの米国特許第5,366,733号
は、生体適合性および/あるいは生分解性性ポリマーを
含むマトリックス中に分散した、少なくとも一種の治療
剤を含有する、歯槽ポケットへの治療剤の局所投与のた
めの口腔組成物を開示している。前記の組成物は、複数
の乾燥した別々の微粒子として投与され、この微粒子は
相分離プロセスによって合成される。ポリマーがポリグ
リコリド、トリメチレンカーボネートおよびポリエチレ
ンオキシドのブロックコポリマーを含有している口腔組
成物もまた記載されている。乾燥微粒子を歯周ポケット
に施すための装置および方法もまた提供されており、長
期間の治療効果を誘導するように、歯周ポケットにおい
て微粒子が粘着性になり、入り組んだ組織に接着する。
【００１５】さらに、生物学的に活性な化合物の多様な
部位への制御された送達のための多くのシステムが、文
献に開示されている。例えば、Fujiokaらの米国特許第
5,011,692号は、薬を含有するポリマー物質層を含む、
持続的パルス状放出する薬学的製剤を開示している。ポ
リマー状物質の層は、少量の薬のみを含むか、または、
薬を含んでいない。表面全体は、層面に垂直な方向に伸
び、そして水に不溶なポリマー物質で被覆されている。
これらのタイプのパルス状放出する薬学的投薬形態は、
皮膚の下に埋め込むのに適している。
【００１６】Chesterfieldらの米国特許第5,366,756号
は、多孔性の生吸収性の外科インプラント材料を調製す
る方法を述べている。前記方法は、生吸収性インプラン
ト材料のある量の粒子を提供すること、および少なくと
も一種の生長因子でこの生吸収性インプラント材料を被
覆することを包含する。前記インプラントは、また、抗
菌剤を含み得る。
【００１７】Yamahiraらの米国特許第5,385,738号は、
活性成分および薬学的に許容し得る生分解性キャリヤ
(例えば、タンパク質、多糖類、および合成高分子量化
合物、好ましくは、コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼ
ラチン、およびそれらの混合物)からなる粉末を、粘性
溶媒(例えば、植物油、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、シリコーンオイル、および中程度の
鎖脂肪酸トリグリセライド)中に含む注入のための懸濁
液を包含する、持続放出注入システムを開示している。
薬学的処方物中の活性成分は、以下の状態で生分解性キ
ャリヤ中に取り込まれる：(ｉ)活性成分がキャリヤマト
リックスに化学的に結合している；(ii)活性成分が分子
間作用によってキャリヤマトリックスに結合している；
または(iii)活性成分がキャリヤマトリックス内に物理
的に包含されている。
【００１８】さらに、多くの外科医が抜歯後に直面する
一般的な併発症は、ドライソケットである。ドライソケ
ットは、通常の抜歯の３〜４パーセントで起こり(Field
ら,J.Oral Maxillofac.Surg.,23(6),419,1985)、その病
因は多因性であるらしい(Westerholm,Gen.Dent.,７-８
月号,306,1988)。長年、ドライソケットは、歯槽痛、歯
槽炎sicca dolorosa、無血管ソケット、局所的な骨炎、
フィブリン溶解性の歯槽炎、および局所的な急性の歯槽
骨髄炎として、言及されてきた(Shaferら,A Textbook o
f Oral Pathology,第４版,W.B.Saunders Co.,Philadelp
hia,1974,p.605,1974;およびBirn,Int.J.Oral Surg.,2,
211,1973)。多くの化学治療的予防手段あるいは処置が
追求されてきたが、いずれもドライソケットの発生を顕
著に減じなかった(Birn,1973,上で引用；Fieldら,1985,
上で引用)。限られた成功例しかない、ドライソケット
の治療処置へのそのようなアプローチの中には、抗生物
質の全身投与に基づくアプローチ(Westerholm,1988,上
で引用)あるいは粉末のスルファジアジンあるいはスル
ファチアゾールのソケットへの直接の配置(Elwell,J.Am
er.Dent.Assoc.,31,615,1944) がある。
【００１９】今まで、既知のHHDSおよび熱可逆的ゲル
は、非吸収性物質として分類され得、そして生物学的環
境中では鎖開離による吸収はされないことが予期されて
いる。その一方で、生吸収性の安全な副生成物へと分解
され、外科部位に残余のマスを残さない、吸収性の縫合
糸および同類の外科デバイス（一時的なインプラント）
を開発することに対する関心が増大しており、そしてし
ばしば引用される臨床上の利点(High Technology Fiber
s(M.Lewin &; J.Preston編),Dekker,New York,1985中の
Shalabyの第３章;Shalaby,1988,前出参照；Shalaby,Pol
ym.News,16,238,1991;Shaleby,J.Appl.Biomater.,3,73,
1992;Shalaby,Biomedical Polymers: Designed to Degr
ade Systems,Hanser Publ.,New York,1994;およびShala
byら編Polymers of Biological &; Biomedical Signifi
cance,Vol.520,ACS-Symp.Ser.,Amer.Chem.Soc.,Washing
ton,1993)は、新規の吸収性ヒドロゲルの処方物の必要
性を証明している。
【００２０】さらに、例えばDunnら(米国特許第4,938,7
63号)による文献などにおいて以前に述べられたような
システムは、Ｎ-メチル-２-ピロリジンのような有機溶
媒中でのポリマーの溶液の凝固による、生分解性で微小
多孔性の固体インプラントの、生体中でのインサイチュ
での形成を教示している。しかしながら、低分子有機溶
媒を含む溶媒の使用は、適用部位からの溶液の移動を促
進し、その結果細胞の脱水および壊死を含む生きた細胞
への損傷をもたらす。溶媒マスの喪失は、凝固物の縮小
および周囲の組織からの分離に至り得る。
【００２１】さらに、現在入手可能な薬剤送達システム
は、固体インプラントを扱っており、これは物理的不適
合および、それゆえ、患者の不快感を引き出し得る。本
発明は、以前に記載されたシステムとは対照的に、吸収
性で、溶媒の使用を必要とせず、周囲の組織に接着す
る、膨潤した、物理的に適合性のゲルである、新規なヒ
ドロゲル形成性コポリマーを提供する。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、吸収性で、
溶媒の使用を必要とせず、周囲の組織に接着する、膨潤
した、物理的に適合性のゲルである、新規なヒドロゲル
形成性コポリマーを提供することを目的とする。
【００２３】本発明の主要な目的は、水性環境に接触す
ると、選択的かつセグメント的に会合して、ヒドロゲル
マスを形成し得る、ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の
吸収性ポリエステルコポリマーを提供することである。
【００２４】本発明の他の目的は、生物学的活性試薬を
任意に含有するようなコポリマーを提供することであ
る。
【００２５】本発明のさらに他の目的は、低分子量成分
を任意に含有するようなコポリマーを提供することであ
る。
【００２６】本発明のさらなる目的は、創傷の治癒およ
び組織の再生のような細胞的事象を調節するための、生
物学的活性試薬/薬剤を、制御放出し得るようなコポリ
マーを提供することである。
【００２７】本発明のさらなる目的は、口腔感染、ドラ
イソケット、骨、皮膚、膣および爪の感染のような疾患
の治療的処置のための、生物学的活性試薬/薬剤を制御
放出し得るようなコポリマーを提供することである。
【００２８】本発明のさらなる目的は、外科手術後の癒
着のような症状を処置するための保護バリヤを提供する
ために、生組織の中へ、あるいは、その表面上に押し出
され、あるいは注入され得るようなコポリマーを提供す
ることである。
【００２９】この発明のさらなる目的は、インビトロお
よびインビボの両方で、生物学的機能を維持するため
の、ワクチン、生細胞、あるいは生組織のキャリヤの構
成または構築のためのコポリマーを提供することであ
る。
【００３０】本発明のさらなる目的は、導管の欠損を処
置するためのブロック剤あるいはシール剤として作用し
得るようなコポリマーを提供することである。
【００３１】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、水性環
境と接触すると選択的かつセグメント的に会合してヒド
ロゲルマスを形成し得る、ヒドロゲル形成性で自己溶媒
和性の吸収性ポリエステルコポリマーが提供される。好
適な実施態様において、前記コポリマーは、親水性ブロ
ックＹに共有結合した疎水性ポリエステルブロックＸを
含有する。好適な実施態様において、前記ブロックＸと
Ｙとは、Ｘ−Ｙ−Ｘ、(Ｘ−Ｙ)nおよびその分枝構造か
らなる群から選択される配列で共有結合している。好適
な実施態様において、前記親水性ブロックＹは、前記コ
ポリマーの質量の５０％未満を構成する。好適な実施態
様において、前記親水性ブロックＹは、オキシエチレン
またはオキシエチレンとオキシプロピレンとの組み合わ
せを含有する。好適な実施態様において、前記疎水性ブ
ロックＸは、前記コポリマーの質量の５０％より多くを
構成する。好適な実施態様において、前記疎水性ブロッ
クは、ラクトンの開環重合、あるいはシュウ酸アルケニ
ルの段階生長的生成から誘導される。他の好適な実施態
様において、前記コポリマーは、カルボキシ末端を有す
る。
【００３２】他の好適な実施態様において、前記コポリ
マーは押出し可能であり、さらに好適には、前記押出し
可能なコポリマーは液体である。好適には、前記液体
は、生物学的部位に注射可能である。好適な実施態様に
おいて、前記液体は、前記コポリマーの高分子量試料を
より低分子量の成分と組み合わせることによって得られ
る。好適には、前記低分子量成分は可塑剤である。好適
な実施態様において、前記可塑剤は、親水性ブロックＹ
の疎水性ブロックＸに対する比が１以上の前記ポリマー
を含有する。他の好適な実施態様において、前記ヒドロ
ゲルマスは可逆的に液体に戻り得る。
【００３３】さらに本発明によれば、上記コポリマー；
および該コポリマーと結びついた生物学的活性試薬また
は生物学的活性試薬混合物を含有する組成物が提供され
る。好適な実施態様において、前記試薬または試薬混合
物は、少なくとも部分的に吸収性の微粒子状固体キャリ
ヤ上に位置している。好適には、前記キャリヤは微小多
孔性キャリヤである。他の好適な実施態様において、前
記試薬あるいは試薬混合物は、前記コポリマーに結合し
ている。
【００３４】さらに本発明によれば、上記コポリマー；
および該コポリマーと結びついた吸収性の微粒子状固体
キャリヤを含有する組成物であって、該キャリヤがその
上に位置する生物学的活性試薬または生物学的活性試薬
混合物を有する、組成物が提供される。好適には、前記
試薬は治療剤である。
【００３５】さらに本発明によれば、上記コポリマー；
該コポリマーと結びついた低分子量成分；および該コポ
リマーおよび該成分と結びついた吸収性の微粒子状固体
キャリヤを含有する組成物であって、該キャリヤがその
上に位置する生物学的活性試薬または生物学的活性試薬
混合物を有する、組成物が提供される。好適には、前記
試薬は治療剤である。好適には、前記低分子量成分は可
塑剤であり、さらに好適には、前記可塑剤は、親水性ブ
ロックＹの疎水性ブロックＸに対する比が１以上である
前記ポリマーを含有する。
【００３６】さらに本発明によれば、上記コポリマーま
たは組成物、および薬学的に許容可能なキャリヤを含有
する、薬学的処方物が提供される。さらに本発明によれ
ば、上記薬学的処方物および薬学的に許容可能なキャリ
ヤを含有する、ワクチン処方物が提供される。
【００３７】本発明によれば、歯周病およびドライソケ
ットのような口腔疾患を処置するための治療用組成物で
あって、上記コポリマーまたは組成物を含有し、そのよ
うな疾患の患者の歯周ポケット中あるいは該ポケットの
周囲に該治療用組成物を配置する工程を包含する方法に
よって使用される、治療用組成物が提供される。
【００３８】さらに本発明によれば、外科手術後の癒着
を処置するための治療用組成物であって、上記コポリマ
ーまたは組成物を含有し、そのような症状の患者の外傷
部位に該治療用組成物を配置して該部位に該症状を処置
するためのバリアフィルムあるいは膜を生成する工程を
包含する方法によって使用される、治療用組成物が提供
される。
【００３９】さらに本発明によれば、熱傷および皮膚の
創傷を含む外傷組織を処置するための治療用組成物であ
って、上記コポリマーまたは組成物を含有し、そのよう
な症状の患者の該外傷部位に該治療用組成物を配置して
該部位に該症状を処置するためのバリアフィルムあるい
は膜を生成する工程を包含する方法によって使用され
る、治療用組成物が提供される。
【００４０】さらに本発明によれば、潰瘍および感染し
た創傷のような免疫反応が充分でない創傷を処置するた
めの組成物であって、上記コポリマーまたは組成物を含
有し、そのような症状の患者の該外傷部位に該治療用組
成物を配置して該部位に該症状を処置するためのバリア
フィルムまたは膜を生成する工程を包含する方法によっ
て使用される、治療用組成物が提供される。
【００４１】さらに本発明によれば、膣タイプの感染を
含む粘膜感染を処置するための治療用組成物であって、
上記コポリマーまたは組成物を含有し、そのような症状
の患者の感染部位に該治療用組成物を配置する工程を包
含する方法によって使用される、治療用組成物が提供さ
れる。
【００４２】さらに本発明によれば、経皮、皮内、眼、
脈管、口、整形外科的または腹部部位を被覆し、シール
し、閉塞し、および/または充填するための治療用組成
物であって、上記コポリマーまたは組成物を含有し、そ
のような症状の患者の該部位に該治療用組成物を配置す
る工程を包含する方法によって使用される、治療用組成
物が提供される。
【００４３】さらに本発明によれば、皮膚、経皮性、皮
内および/または経皮の疾患および感染を処置するため
の治療用組成物であって、上記コポリマーまたは組成物
を含有し、そのような症状の患者の疾患あるいは感染の
部位に該治療用組成物を配置する工程を包含する方法に
よって使用される、治療用組成物が提供される。
【００４４】本発明によれば、ある症状の患者を処置す
るために使用する生医学的バリアであって、上記コポリ
マーまたは組成物を含有する、バリアが提供される。好
適には、前記バリアが滅菌バリアである。
【００４５】好適な実施態様において、前記症状は、外
科手術後の癒着、血管のような導管における欠損、組織
の創傷、組織の再生、および歯周組織、ドライソケッ
ト、骨、皮膚、および膣感染の疾患からなる群から選択
される。
【００４６】従って、本発明は、水性環境に接触すると
選択的かつセグメント的に会合してヒドロゲルマスを形
成し得る、ヒドロゲル形成性で、自己溶媒和性の吸収性
ポリエステルコポリマーを提供する。本発明の好ましい
実施態様において、前記コポリマーは、本明細書中で
は、「成分Ａ」と表示される基本成分を含有する。本明
細書中では、「成分Ａ」と「コポリマー」とは互換可能
であり、本発明のコポリマーの基本構造を意味する。成
分Ａは、本明細書中で「Ｙ」と表示される親水性ブロッ
ク、および本明細書中で「Ｘ」と表示される比較的疎水
性のブロックを含有している。疎水性ブロックＸおよび
親水性ブロックＹは、より好ましくは、次式：Ｘ-Ｙ-Ｘ
あるいは（Ｘ-Ｙ)nを有する分子構造およびその分枝し
た構造を含んでいる。最も好ましくは、疎水性ブロック
Ｘは、グリコリド、ラクチド、ε-カプロラクトン、ｐ-
ジオキサノン、トリメチレンカーボネートあるいはその
組み合わせを、親水性ポリマー前駆体すなわちＹにグラ
フトすることによって形成されるポリエステルを含有す
る。親水性ブロックＹは、ポリオキシエチレン、ポリ
（オキシエチレン-ｂ-オキシプロピレン)、ポリペプチ
ドポリアルキレンオキサメート、多糖、およびその誘導
体；あるいは直線形あるいは分枝形でオキサレート官能
基あるいはスクシネート官能基と連結した、液状高分子
量ポリエーテルグリコールを含有する。
【００４７】成分Ａは、例えば、末端基のスクシニル化
のような、当該分野で公知の技術によって形成されるカ
ルボキシル末端基を任意に含有する。これは、薬の放出
が調節され得るように、成分Ａへの生物学的活性試薬ま
たは薬剤のイオン性結合を促進し、前記の生物学的活性
試薬または薬剤は、好ましくは以下のような不溶性形態
で、成分Ａ上に存在する：(１)微粒子状分散体、(２)吸
収性の微小多孔性微粒子の表面上のコーティング、およ
び/または(３)吸収性の微小多孔性微粒子の表面上にイ
オン性結合した分子。
【００４８】本発明の他の実施態様において、成分Ａ
は、それと結びついた吸収性キャリヤを任意に含有し、
ここでは「成分Ｂ」と表示される。本明細書中で使用さ
れたとき、「〜と結びついた」という用語は、成分同士
を結合させるための、当該分野において公知の任意の化
学的および/あるいは物理的手段を意味している。成分
Ｂの機能は、生物学的活性試薬を運ぶことである。これ
は、初期の薬剤の急激な放出およびその後の長期的な放
出、従って、生物学的部位での薬剤の高度に制御された
利用性（availability）を必要とする投薬には、好適に
所望される。
【００４９】本発明のさらなる実施態様において、成分
Ａ（成分Ｂおよび/あるいは生物学的活性試薬を含むま
たは含まない)は、それと結びついた、同様に構成され
た低分子量ブロックコポリエステル（copolyester）を
任意に含有している。低分子量のブロックコポリエステ
ルは、好ましくは可塑剤であり、より好ましくは、この
可塑剤は本明細書中では「成分Ｃ」と表示される。
【００５０】成分Ａ（生物学的活性試薬/薬剤を含むま
たは含まない)、および/あるいは成分Ａ、Ｂ、Ｃ、生物
学的活性試薬、およびそのバリエーションの組成物は、
歯科、整形外科および脈管での適用（これらに限定され
ない）を含む疾患の宿主の処置に広範な特性を提供し得
ることが理解される。例えば、本発明のコポリマーは、
(１)生組織の中へ、あるいは生組織の表面上へ押し出さ
れあるいは注入されて外科手術後の癒着を予防する保護
バリヤを提供し得；(２)血管のような導管の欠損の処置
のためのブロック剤またはシール剤として作用し得；
(３)創傷の治癒および組織の再生のような細胞的事象あ
るいは歯周病、ドライソケット、骨、皮膚、膣および爪
の感染のような疾患の治療的処置を調節するための生物
学的活性試薬/薬剤の制御放出を促進し得；そして(４)
組織工学のための、生存細胞および/あるいは生組織
の、インビボまたはインビトロでの増殖の維持を促進し
得る。
【００５１】
【発明の実施の形態】本明細書中で使用される用語「疎
水性ブロック」は、単離した形で存在し、25℃未満のＴ
gを有する実質的に非晶質（５％未満の結晶性）または
完全に非晶質の物質を生成し、そして好ましくは室温で
粘性液体である、種々の長さの吸収性ポリエステル鎖の
ブロックあるいはセグメントを意味している。疎水性ブ
ロックＸは、当該分野において公知の化学種の共重合性
セグメント（例えば環状ラクトン(例えば、グリコリ
ド、ｌ-ラクチド、dl-ラクチド、ε-カプロラクトン、
ｐ-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート)、ポリア
ルキレンオキサレートなどからのセグメント）を含有
し、これらは、Shalaby,1988,（前出）に記載されてお
り、その開示は、本明細書中に参考として援用される。
より好ましくは、疎水性セグメントあるいはブロックＸ
は、51〜80%のl-ラクチドあるいはdl-ラクチドを有する
ラクチド／グリコリドコポリマーを含有している。
【００５２】本明細書中に使用されている「親水性ブロ
ック」という用語は、重合性ブロックあるいはセグメン
トを意味し、単離した形で存在するならば、水溶性であ
る。親水性ブロックまたはセグメントＹは、ポリ（オキ
シプロピレン)-ポリペプチド、ポリアルキレンオキサレ
ートのような高分子量のホモログ成分を含むかあるいは
含まない、ポリ（オキシエチレン)(Shalabyら、1980,前
出参照、その開示は本明細書中に参考として援用され
る)、多糖、あるいはその誘導体を含有する。親水性ブ
ロックの長さおよびその重量分率は、ゲル形成速度、ゲ
ルのモジュラス、ゲルの含水率、生物活性薬剤のゲルを
通じての拡散率、周囲の組織へのゲルの接着性、および
生吸収性を調整するために変化し得る。
【００５３】本明細書中で用いられる「ヒドロゲル」あ
るいは「ヒドロゲルマス」という用語は、水の吸収およ
び/あるいは保持の傾向が高く、そして可逆的な物理的
架橋を通じて機械的一体性を維持する物質を意味してい
る。
【００５４】本明細書中で用いられる「物理的架橋」と
いう用語は、共有結合的架橋と比較して、物理的な擬似
（quasiまたはpseudo）の架橋、あるいはイオン結合に
よって互いに維持される三次元構造を意味している。こ
れらの物理的架橋は、ヒドロゲルの可逆性を促進する。
この可逆的特性は、溶媒あるいは熱のような外的要因に
よって影響され得る。
【００５５】本明細書中で用いられる「自己溶媒和性」
という用語は、外的要因、すなわち溶媒の不在下で、物
理的相互作用に対してより大きな親和性を有し、その成
分が事実上、一相系を形成し得るような鎖の成分を意味
している。
【００５６】
【００５７】本明細書中で用いられる「生物学的活性試
薬」という用語は、使用する選択された環境下で適用さ
れたとき、所定の有利かつ有用な結果を生じる物質のい
かなる組成物または化合物をも広く含んでいる。
【００５８】本明細書中で用いられる「薬剤」または
「試薬」という用語は、投与部位での局所的な効果ある
いは投与部位から離れた部位での全身的な効果を生じ
る、生理学的にあるいは薬学的に活性な物質を、広く含
んでいる。
【００５９】本明細書中で用いられる「可塑剤」という
用語は、成分Ａよりも成分Ｃにおいてより高い親水性/
疎水性比を有すること以外は、成分Ａの親水性および疎
水性成分と類似または同一の親水性および疎水性成分を
有する、吸収性ポリエステル組成物を意味している。
【００６０】本発明は、水和するとヒドロゲルマスを生
成する、新規な、ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の吸
収性ポリエステルコポリマーを開示している。ヒドロゲ
ルマスは、親水性成分（ポリエチレングリコール、ポリ
ペプチド、ポリアルキレンオキサレート(Shalabyらの米
国特許第4,209,607号および同4,226,243号、これらは本
明細書中に参考として援用される)、あるいは多糖およ
びその誘導体から誘導されるブロックからなる）に共有
結合で連結した疎水性ポリエステル成分（環状ラクト
ン、例えば、グリコリド、ｌ-ラクチド、dl-ラクチド、
ε-カプロラクトン、ｐ-ジオキサノン、トリメチレンカ
ーボネート、ポリアルキレンオキサレート、およびそれ
らの誘導体からのもの)によって提供される擬架橋によ
って安定化される。前記ポリエステルコポリマーは、改
質添加剤有またはなしで、生物学的環境下で水和して、
選択的セグメント的な会合に至り、その結果、適用部位
でヒドロゲルを形成する。
【００６１】これらのコポリマーは、生物学的活性試薬
/ 薬剤の局所的な制御送達、および損傷組織、免疫反応
が充分でない（compromised）組織、および/あるいは外
傷組織の保護または増強に特に有用である。本発明の新
規なコポリマーのより詳細な適用には、以下が包含され
る：（ａ)歯周病の処置。ここではテトラサイクリンあ
るいはクロルヘキシジンを含むヒドロゲル形成性材料を
歯周ポケットに注入して、２〜45日にわたってそのよう
な抗菌薬を制御放出する、接着性ゲルあるいは半固体の
マスをポケット内に形成する；(ｂ)成分Ａの処方物と同
様の処方物によるドライソケットの予防および処置；
(ｃ)外科手術後の癒着を予防するために、外傷組織上に
ヒドロゲルバリヤ（非ステロイド性の抗炎症薬を含むあ
るいは含まない）を提供すること；(ｄ)膣感染の処置の
ための抗菌ヒドロゲルとしての適用；（ｅ)ゲンタマイ
シンおよびバンコマイシンを包含する抗生物質を含有す
る注入可能な処方物による骨髄炎のような骨の疾患の処
置；(ｆ)成長因子あるいはそのオリゴマーアナログのよ
うな成長促進剤を含有する処方物を用いることによる、
骨折した骨、潰瘍、熱傷のような、軟組織および硬組織
における組織再生の加速；(ｇ)抗菌薬を含有する処方物
を用いる乾せんおよび感染した爪のような疾患の処置。
本発明のヒドロゲル形成性コポリマーの他の適用には、
（ａ)血管のシール剤；(ｂ)導管のブロック剤;(ｃ)結合
部疾患の処置のための注入可能な抗炎症性処方物のため
のキャリヤ；および(ｄ)生存細胞あるいは生組織の活性
なキャリヤが含まれる。
【００６２】本発明のコポリマーは、本明細書中で「成
分Ａ」と表示される主要なあるいは基本的な成分を含有
している。成分Ａは、本明細書中では「Ｙ」と表示され
る親水性のブロック、および本明細書中では「Ｘ」と表
示される比較的疎水性のポリエステルブロックを有する
分子鎖を包んでいる。疎水性ブロックＸおよび親水性ブ
ロックＹの分子構造は、好ましくは次式：Ｘ-Ｙ-Ｘある
いは（Ｘ-Ｙ）n、およびその分枝した構造のうちの一つ
を含有している。より好ましくは、疎水性ブロックＸ
は、親水性ポリマー前駆体すなわちＹのヒドロキシルあ
るいはアミノ末端基上に、グリコリド、ラクチド、ε-
カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカー
ボネートあるいはその組み合わせをグラフトすることに
よって形成されるポリエステルを含有している。親水性
ブロックＹは、オキサレートあるいはスクシネート官能
基で直線的あるいは分枝状形に相互連結したポリオキシ
エチレン、ポリ（オキシエチレン-b-オキシプロピレ
ン)、ポリペプチド、ポリアルキレンオキサメート、多
糖、あるいはその誘導体、あるいは液状高分子量ポリエ
ーテルグリコールを含有している。
【００６３】好ましい実施態様において、成分Ａは、親
水性ブロックの長さ、すなわちＡの分子量を、その結晶
化を有利にすることなく増大させるために、スクシネー
トまたはオキサレートで予め相互連結した約400ダルト
ンの分子量を有するポリエチレングリコールを含有して
いる。すなわち、ヒドロキシル末端基を有する親水性プ
レポリマー「Ｙ」は、60/40のdl-ラクチド／グリコリド
混合物で末端がグラフトされ、約0.25の親水性ブロック
「Ｙ」分率を有するブロックコポリマーを生成する。成
分Ａを塩基性の薬剤に対してより受容性にするため、そ
の末端基は、例えば、コハク酸無水物を用いるアシル化
によって任意にカルボキシル化され得る。成分Ａ（生物
学的活性試薬を含むまたは含まない）は、慣例の方法を
用いて生物学的な標的部位に導入され、その後、選択的
セグメント的に偏折して、周囲の組織に接着し、かつ部
位の形状を獲得する、可撓性の可逆性ゲルを形成する。
本発明の成分Ａは、クロロホルム中25℃で、0.03〜0.80
dL/gの固有粘度を好ましくは有し、そして室温で液体と
して存在するか、あるいはダイを通して押し出され得あ
るいはシリンジ針を通して投与し得る、25℃未満のＴg
を有する実質的に非晶質（5%未満の結晶性）の物質とし
て存在し得る。
【００６４】成分Ａは、自己溶媒和成分を有する共重合
鎖を含有し（二成分混合性ブレンドの相混合に類似）、
その結果、室温で粘性の、押出し可能な物質として存在
すること、および生物学的部位に投与すると、可撓性の
可逆的ヒドロゲルに変換することが可能となる。これら
のヒドロゲルは、隣接する組織に強く粘着し、そしてそ
の部位の形状を獲得する。本発明のコポリマーは、高度
に感受性の部位に機械的に適合し得、そして外部の機械
的な応力および衝撃を仲介し得る。そのように、本発明
のコポリマーは、投与の際の固体マスへのインサイチュ
での凝固を促進させるために、主に外部からの水溶性
で、潜在的に細胞毒性の有機溶媒を取り入れることな
く、容易に適用され得る。
【００６５】成分Ａ（非ステロイド性の抗炎症性薬(NSA
ID)あるいは活性ポリペプチドを含むまたは含まない）
は、保護バリヤ、針の穿刺によってもたらされた脈管の
欠損のブロック剤、外科手術後の癒着を予防するための
損傷表面のシール剤として、あるいは免疫賦活剤または
生存細胞のキャリヤとして使用され得る。成分Ａは、抗
菌剤/薬剤と混合されて、骨、軟骨、爪、皮膚、および
膣の感染の処置のために、適切な公知のアプリケーター
を用いて局所的に注入あるいは適用され得る。
【００６６】本発明の他の実施態様においては、成分Ａ
は、細胞的事象を制御するための、抗菌剤、麻酔剤、抗
生物質、および/あるいはペプチドまたはタンパク質の
ような、生物学的活性試薬/薬剤を任意に含んでいる。
前記生物学的活性試薬/薬剤には、例として、抗真菌
剤、抗細菌剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫
賦活剤、歯の密度増強剤（densitizer）、消臭剤、免疫
剤、麻酔薬、殺菌剤、栄養剤、抗酸化剤、リポ多糖、錯
体形成剤、パーオキシド、組織増殖因子、それらのいく
つかの混合物などが包含され得る。前記試薬/薬剤は、
全体的にまたは部分的に、成分Ａ（カルボキシ末端を有
するまたは有さない)上に位置し得る。別の実施態様に
おいては、前記の生物学的活性試薬/薬剤は、全体的に
または部分的に、本明細書中では「成分Ｂ」と表示され
る固体キャリヤ上に位置し得る。成分Ｂは、好ましくは
吸収性であり、成分Ａと混合する以前は粉末であり、よ
り好ましくは、成分Ｂは、高度に結晶性で実際的には成
分Ａに不溶な、吸収性の微小多孔性低分子量ポリエステ
ルである。
【００６７】成分Ａ/Ｂの好ましい処方物は、20/80のＢ
/Ａ混合物を含有し、ここでＢは0.70から0.95の固形分
分率を有し、0.5〜200ミクロンの平均粒子サイズおよび
カルボキシルを有する鎖を有する低分子量の微小多孔性
ポリグリコリドである。前記鎖上のカルボキシル基の高
い濃度は、成分Ｂをジあるいはポリカルボン酸を開始剤
として用いて合成することによって達せられ得る。成分
Ｂ上に位置する試薬は、多相であり得る放出のプロフィ
ール、すなわち、（ａ)ゲルＡを通じての、溶解しない
薬剤の単純で、速い拡散；(ｂ)Ｂの孔内にある溶解性し
ない薬剤の緩やかな拡散；(ｃ)イオン結合した分子のイ
オン交換による、Ｂの表面（外部および孔の両方）ある
いはカルボキシル化されたＡ鎖の末端での薬剤の放出を
示し得る。成分Ａ中の成分Ｂの濃度を変えることによっ
て、前記試薬の流れの性質および放出プロフィールは、
調整され得る。このことは重要である。ある種の適用に
おいて、成分Ａ/Ｂ処方物の流れの性質または特性は、
臨床上の効力を決定し得るからである。特に歯周病、爪
の感染および骨の感染の処置の場合であり、この場合、
ゲル複合体の高い粘弾性（微粒子状の分散相の高い重量
分率およびその粘性液体の連続相Ａとの物理機械的連動
（interlocking）による）が、標的部位での機械的安定
性の保証に関係する。
【００６８】成分Ａは、吸収性の低分子量成分を任意に
含んでいる。この成分は、標的部位での、成分Ａのレオ
ロジー特性、ゲル形成時間、および機械的性質を調整し
得る。低分子量成分は、好ましくは可塑剤であり、より
好ましくは、前記可塑剤は、本明細書では「成分Ｃ」と
表示される。成分Ｃは、（ａ)成分Ａ中の成分Ｂの分散
を助け；(ｂ)成分Ａ/Ｂ処方物の系全体としての粘性を
減少させ；(ｃ)それだけで用いられるかあるいは生物学
的に活性な化合物とともに用いられるとき、成分Ｂの粘
性を減少させ、注入可能性を容易にし；および/あるい
は(ｄ)水和またはゲル形成の速度を増大させ得る。成分
Ｃのような吸収性の可塑剤は、成分Ａ（成分Ｂを含むま
たは含まない）の粘性および/あるいはゲル形成速度を
調整し得、それによって、その適応性を広げ得る。成分
Ａの高度に粘性な形態は、成分Ａと同じ化学的実体から
なるが、異なった親水性重量分率の、0.03から0.15の固
有粘度の低分子量ポリエステルコポリマーである成分Ｃ
を用いて、容易に可塑化され得、容易に注入し得る液体
系を生成する。
【００６９】より好ましい実施態様においては、成分Ａ
は、約400から900ダルトンの分子量を有するポリエチレ
ングリコールを、触媒としてオクタン酸錫の存在下、グ
ルコリドとｌ-あるいはdl-ラクチドとの混合物で末端グ
ラフト化することによって形成され、次のような性質を
持つブロックコポリマーを生成する。（ａ)20〜49/80〜
51、好ましくは25〜40/75〜55および、最も好ましくは3
0〜40/70〜60のエーテル/エステルマスの比；(ｂ)クロ
ロホルム中、25℃で、約0.03から0.80、好ましくは約0.
1から0.6、より好ましくは約0.15〜0.5、最も好ましく
は約0.2から0.4dL/gの固有粘度を有する；および(ｃ)
押し出し可能な、25℃未満のTgを有する本質的に非晶質
の半固体、好ましくは37℃未満のTgを有する非晶質物
質、およびより好ましくはシリンジ針を通じて容易に投
与され得る、室温で粘性な液体の形である。
【００７０】いっそうさらに好ましい実施例において、
コポリマー成分Ａは、1200ダルトンより多い分子量を有
するオキサレートあるいはスクシネートで相互連結され
た液状ポリエチレングリコールを、触媒としてオクタン
酸錫の存在下、グリコリドおよびｌ-あるいはdl-ラクチ
ドでグラフト化することによって形成され、次のような
性質を持つブロックコポリマーを生成する。（ａ)20〜4
9/80〜51、および好ましくは25〜40/75〜55、しかし最
も好ましくは30〜40/70〜60のエーテル/エステルマスの
比；(ｂ)クロロホルム中、25℃で、約0.03から0.80、好
ましくは0.1から0.60、より好ましくは0.15から0.50、
最も好ましくは0.2から0.4dL/gの固有粘度を有する；お
よび(ｃ) 押し出し可能な、25℃未満のTgを有する本質
的に非晶質の半固体、および好ましくは25℃未満のTgを
有する非晶質物質、およびより好ましくは、シリンジ針
を通じて容易に投与され得る、室温で粘性の液体。
【００７１】本発明のポリエステルコポリマーからなる
処方物は、典型的な担持量（loading）0.02から20%の生
物学的活性試薬/薬剤の適切なキャリヤである。成分Ａ
または成分Ｃの鎖は、スクシニル化されて、試薬/薬剤
のイオン性結合のための酸性の末端基を提供し得る。成
分Ａまたは成分Ａ/Ｃからなる液体組成物（試薬/薬剤を
含むまたは含まない）は、液体環境と接触するとヒドロ
ゲルを形成し得る。これは、コポリマー鎖の親水性ブロ
ックの水和を通じて達成され、分子内コンフォメーショ
ンの変化、および可逆的な、親水性/疎水性ヒドロゲル
系における擬架橋としての疎水性ブロックの会合に至
る。
【００７２】試薬を含むコポリマー処方物について、そ
のようなモルホロジーは、試薬の制御放出のために適し
た環境を提供する。試薬は、可溶性または分散された形
で存在し得る。前記試薬は、好ましくは微小化された粉
末上、より好ましくは、微小多孔性の吸収性粉末上、最
も好ましくは、その放出を制御するために可溶性試薬の
一部をイオン結合で固定化するためのイオン結合性の、
高い表面積を提供する粉末（成分Ｂ）上に位置し、この
ようにして2日から45日間にわたる多相放出プロフィー
ルを有するコポリマーを生成する。
【００７３】より詳細には、生物学的活性試薬は、次の
ように存在し得る。（ａ)成分Ａ中の溶質；(ｂ)成分Ａ
中に分散した固体；(ｃ)成分Ｂ上のコーティング；(ｄ)
成分Ａおよび/あるいはＢ上にイオン結合した分子；お
よび／または(ｅ)成分Ｂの孔中に機械的に維持された
形。薬剤のこれらの形の各々は、それ自身の放出経路を
有し、そのため、部位での生物学的利用性を有してい
る。成分Ｂの濃度に依存して、ヒドロゲル形成性処方物
は、広い範囲の特性およびゲル生成速度論を有するよう
に作成され、多くの用途に使用することができる。
【００７４】生物学的活性試薬を含む成分Ａ、および／
または成分Ｂ、および／または成分Ｃは、歯周病、骨髄
炎、ドライソケットの処置に対して用いられる。歯周病
の処置のための本発明のコポリマーの使用について以
下、論じるが、この議論は単に例示を目的とするのみで
あり、限定を目的とせず、本発明のコポリマーは広い使
用用途を有する。本明細書で用いられる歯周病という語
は、歯周組織に影響するいくつかの疾患に対する一般的
な用語である。これらの疾患は炎症、出血、歯肉溝から
の膿の滲出、溝の深化による歯周ポケットの形成、組織
病変、結合組織の欠損、歯槽骨の欠損、最終的には歯の
ぐらつきおよび欠損を含む広範囲な症状によって特徴づ
けられる。歯周病の主要な原因は現在では、歯肉縁より
下の歯の表面で形成する歯垢の細菌性の感染であると考
えられている。本発明のコポリマー処方物は、以下にし
めすような広範囲の薬剤試薬の長期的な制御投与にとっ
て有用である。例えば、(a)カルシウムやフッ素イオン
のような無機質およびイオンの予防的長期適用;(b)クロ
ルヘキシジンおよびヨウ化チベゾニウムを包含する局所
防腐薬への長期的な制御曝露;(c)アミノグリコシド、エ
リスロマイシンのようなマクロライド、ペニシリン、セ
ファロスポリンなどのような抗生物質を含む制御された
抗生物質の送達;(d)またはリドカイン、メピバカイン、
ピロカイン、ブピバカイン、プリロカイン、エチドカイ
ンのようなアミドタイプの局所麻酔薬のような試薬を用
いた、手術前／後のまたは口内痛を処置するための、麻
酔薬／鎮痛薬送達；および(e)ケトロラク、ナプロキセ
ン、ジクロフェナクナトリウムおよびフルルビプロフェ
ンのような非ステロイド性の抗炎症薬の局所的制御送
達。ある療法形式において、同じ送達システム（すなわ
ち本発明のコポリマー）における試薬／薬剤の組み合わ
せは、最適の効果を得るために有用であり得ることが認
められる。それゆえ、たとえば抗菌剤および抗炎症剤は
単一のコポリマー内で組み合わされて、組み合わされた
効力を提供し得る。
【００７５】歯周結合組織の再成および修復は、ポリペ
プチド細胞分裂促進性成長因子の助けで促進され得るこ
ともまた、近年見いだされいる。例えば、本明細書中に
参考として援用されるV.P.Terranova ら.,Biochemicall
y Medicated Periodontal Regeneration, J.Periodont.
Res.,22, 248-251頁参照。本発明のコポリマーは、上
皮増殖因子、ヒト血小板由来のTGF-B、内皮細胞増殖因
子、胸腺活性化因子、血小板由来増殖因子、繊維芽細胞
増殖因子、フィブロネクチン、またはラミニンを包含す
る、カプセル化された、またはカプセル化されていない
適切な増殖因子を放出するために設計され得る。
【００７６】薬剤／試薬は、約0.1%から約70%までの程
度で、好ましくは約1%から約50%、もっとも好ましくは
約2%から約30%までの程度で用いられ得る。本発明のコ
ポリマーは、処置される歯周ポケットの歯肉溝液１ミリ
リットルあたり、約１μｇから約2000μｇ、好ましくは
約20μｇから約1200μｇまで、もっとも好ましくは約50
μｇから約800μｇまでの定常状態数平均濃度を与える
ように薬剤を放出するために設計され得る。その定常状
態放出速度は、コポリマー処方中の成分比を変えること
によって変化し得る。放出時において初期の急激な放出
および放出の遅れは説明されるので、好ましくはその定
常状態が用いられる。例えば10日間の療法の場合には、
定常状態に一般的に約１から２日で到達する。さらに好
ましくは、歯周病を処置する処方物は、クロルヘキシジ
ンまたはテトラサイクリンのような活性薬剤を1〜3%含
む、20／80の成分Ｂ／Ａを含有する。
【００７７】試薬／薬剤に加えて、本発明のコポリマー
処方物は様々な任意の成分を含み得る。そのような成分
は、界面活性剤、粘度調節剤、医薬、細胞増殖モジュレ
ーター、色素、錯化剤、酸化防止剤、カルボキシメチル
セルロースのような他のポリマー、グアーゴムのような
ゴム、ヒマシ油、グリセロール、ジブチルフタレート、
およびジ（２−エチルヘキシル）フタレートのようなワ
ックス／オイルおよび他のものを含むがこれらに限られ
ない。もし、使用されるならば、そのような任意の成分
は、全コポリマー処方物の約0.1％から約20％まで、好
ましくは約0.5%から約５％まで、含有される。
【００７８】本発明のコポリマーは、歯周ポケットまた
は歯肉領域に挿入され得、そして微粒子、フィルムまた
はシート（必要により支持体を使用して）投与され得
る。大きさ、形、および厚さは、処置される疾患の状態
に従って変化し得る。通常、大きさ、形、および厚さ
は、患者の歯周ポケットの大きさまたは歯肉の状態に従
って変化し得る。
【００７９】本発明の他の実施態様においては、本発明
のコポリマーを含有する薬学的処方物が意図される。例
えば、好ましい薬学的処方物は、約0.01％から10％の試
薬／薬剤、さらに好ましくは約0.2％から５％の試薬／
薬剤を含有する成分Ａ、成分Ａ／Ｂ、成分Ａ／Ｂ／Ｃお
よび／または成分Ａ／Ｃの注入可能な粘性流体を含有す
る。試薬／薬剤の放出は１〜45日間、好ましくは２〜30
日にわたる。試薬／薬剤は、例えばクロルヘキシジン、
テトラサイクリンおよびメトロニダゾールのような抗菌
薬や、ゲンタマイシンおよびバンコマイシンのような抗
生物質、創傷の治癒または組織再生を促進し、外科手術
後の癒着、新生物形成を防ぎ、そして血液凝固を防止ま
たは促進する化合物を含み得る。
【００８０】薬学的処方物の他の実施態様においては、
コポリマーは、たとえば低分子量の結晶性ポリグリコリ
ドまたはコポリグリコリドからなる粉末のような、微少
多孔性および／または微細に分割された吸収性粉末上に
位置する生物活性試薬の一部、または全部を含む。その
粉末はグリコリドまたは主としてグリコリドと少量の他
のラクトンとから作られる混合物の低〜中程度の転化率
(60%-95%）の開環重合によって形成される。重合は触媒
としてのオクタン酸錫およびマスを生産する開始剤とし
ての十分な濃度のグリコール酸の存在下、実行される。
不活性媒体中におけるクエンチ、磨砕、ロールミリン
グ、水および２−プロパノールでの抽出によって、(a)
直径１〜200ミクロン、さらにこのましくは10〜150ミク
ロン;(b)25℃でのヘキサフルオロ−２−プロパノールに
おいて、＜0.03から0.3dL/g、好ましくは＜0.05から0.2
dL/gの固有粘度;(c)2%未満の残余単量体;および(d)0.03
から0.35、さらに好ましくは0.05から0.25の孔の分率を
有する微少多孔性微粒子が生産される。
【００８１】当該分野の従来の処方物と本発明の新しい
コポリマーとの間の重要な違いは、本発明のコポリマー
は有機溶媒の使用を伴わないことである。水分の痕跡量
の存在下で鎖の開離に触媒作用を及ぼし得る、例えばＮ
−メチルピロリジンのような塩基性溶媒におけるポリエ
ステルの場合のように、そのような溶媒はポリマーの貯
蔵安定性を損なう。従来技術の処方物は、また、プロピ
レングリコール（アルコール分解を通じてポリエステル
鎖を分解する）またはトリメチレンカーボネート,ポリ
エステル鎖と共重合し得る）のような他の反応溶媒の使
用を教示する。さらに、従来技術の処方物が放射線殺菌
された場合、溶媒の存在は、その溶媒、およびその溶媒
と生物活性成分との組み合わせから生じる新しい化学種
の発生を導き得る。事実上、従来技術において述べられ
た有機溶媒は、薬剤（任意）およびポリマーの両者の純
度と効力を損じ、その結果、安全ではない使用へと結び
つく。
【００８２】本発明の新しいコポリマーの他の特徴は、
生物学的部位に投与されたときに、コポリマーが、水溶
性主要成分を浸出させることによってインサイチュで凝
固する従来技術の組成物の場合に生じるような、有機マ
スにおける認識可能な減少をしないことである。水溶性
主要成分を浸出させることは、縮小および周囲組織から
の分離に関連し、ある場合には、微少多孔性のマスの制
御されない形成に関連する。本発明のコポリマーは共重
合鎖を含有するので、コポリマーは容易に適合されて、
例えば有機溶媒のような新たな化学種の介入なしでその
粘性を調整し得る。
【００８３】本発明の新しいコポリマーのさらなる特徴
は、コポリマーが自己溶媒和する分子から構成されてい
るので、薬剤に関するヒドロゲルへの転化は、治療薬の
一様な分配、すなわちより再現性の高い放出プロフィー
ルを提供する。これは、浸出し得る溶媒の存在に起因す
る複雑な物理的事象が優勢であるような従来技術システ
ムと対照的である。
【００８４】
【実施例】以下の実施例は本発明のさらなる実例を提供
するが、そこから制限的に解釈するべきではない。
【００８５】実施例Ｉ 成分Ａの調製 １． 60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチ
レングリコール400の79/21（重量比）ブロックコポリマ
ーの調製 適当なフラスコを完全に清浄にし、炎で乾燥させ、乾燥
した状態で、ポリエチレングリコール(MW-400;5g,0.012
5mole)、dl-ラクチド(12g,0.083mole)、グリコリド(6.4
g,0.056mole)、オクタン酸錫触媒(0.4M,トルエン中;34.
7μＬ,0.014mmol）で満たし、そして窒素条件下、マグ
ネティックスターラーで撹拌した。反応器をオイルバス
の中に置き、16時間、窒素の陽圧下で170℃に加熱し
た。フラスコを取り外し、開けたまま真空オーブンの中
に保存した。その組成物の固有粘度(IV)をクロロホルム
中で0.1g/100mLの濃度で50毛管粘度計（オストワルドタ
イプ）を使用して測定した。30℃の一定の温度に設定さ
れたバスにおいて、IVは0.13dL/gと測定された。Du Pon
t 990 示差走査熱量計(DSC)を用いてこの物質のガラス
転移点(Tg)を測定した。窒素環境下、おおよそ4mgのサ
ンプルを10℃/分で-50℃から加熱した。Tg=-41℃であっ
た。
【００８６】２． オキサレート官能基によって相互連
結された60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエ
チレングリコール400の60/40（重量比）ブロックコポリ
マーの調製 ポリエチレングリコール(MW=400;4.1g,0.01mol)、シュ
ウ酸ジメチル(3.1g,0.025mole) オクタン酸錫触媒(0.4
M,トルエン中;883μＬ,0.035mmol）をマグネティックス
ターラーを入れた乾燥したガラス反応器で混合し、窒素
雰囲気下、４時間、150℃に加熱した。0.1mmHg未満に減
圧して、凝縮液（メタノール）と過剰なシュウ酸ジメチ
ルを取り除いた。反応器をおよそ50℃まで冷やし、PEG
(MW=400;8.3g,0.021mol)を加えた。反応成分を、150℃
で３時間加熱し、その後、減圧にして室温まで冷やし
た。 dl-ラクチド(13.3g,0.093mol)、グリコリド(7.2g,
0.062mol)、を反応器に乾燥条件下で加えた。フラスコ
を窒素陽圧下で12時間150℃に熱した。次に3.5時間、温
度を170℃に上げ、フラスコを室温まで冷やしながら２
時間減圧した。ポリマーを単離し、真空下で保存した。
ＣＨＣｌ3中で、IV=0.11dL/gであった。
【００８７】３． オキサレート官能基で相互連結され
た60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチレン
グリコール400の78/22（重量比）ブロックコポリマーの
調製 ポリエチレングリコール(MW=400;2.0g,0.005mol)、シュ
ウ酸ジメチル(1.77g,0.015mole) オクタン酸錫触媒(0.2
M,トルエン中;90.5μＬ,0.036mmol）をマグネティック
スターラーを入れた乾燥したガラス反応器中で混合し、
窒素雰囲気下、２時間、140℃に加熱した。0.1mmHg未満
に減圧し、凝縮液（メタノール）と過剰なジメチルシュ
ウ酸を取り除いた。反応器をおよそ50℃まで冷やし、PE
G(MW=400;4.2g,0.011mol)を加えた。わずかな減圧下、
反応成分を１時間、155℃に熱し、その後、強い減圧下
で、２時間、160℃で加熱した。 l-ラクチド(14.4g,0.1
mol)、グリコリド(7.7g,0.066mol)を反応器に乾燥条件
下で加えた。フラスコを窒素陽圧下で15時間150℃に熱
した。次いで、温度を130℃に下げ、そして減圧にし
た。この物質は激しく泡立ちモノマーの存在を示した。
物質を室温まで冷やしながら、強く減圧した。最終生成
物を過剰なモノマーを取り除くために約20分間40℃で２
−プロパノールで洗浄し、その後、真空下、室温で乾燥
した。
【００８８】この物質の重量平均分子量(MWw)および多
分散性指数(PDI)を、Watersゲルパーミエーションクロ
マトグラフィー(GPC)装置を使用して測定した。この装
置は600Eコントロールモジュールおよび溶媒送達システ
ム、U6Kインジェクター、連結した３本のSyragel HT直
線カラム、401示差屈折計検出器、および746データモジ
ュールからなる。クロロホルムを移動相として1mL/分の
流速で用い、ポリスチレン分子量標準をシステムの較正
のために使用した。MWw:5723,PDI:2.42であった。
【００８９】４． 60/40のdl-ラクチド/グリコリドお
よびポリエチレングリコール400の68/32（重量比）ブロ
ックコポリマーの調製 ポリエチレングリコール(MW=400;15g,0.0375mol)、dl-
ラクチド(21g,0.146mole)、グリコリド(11.3g,0.097mo
l)、オクタン酸錫触媒(0.2M,トルエン中;243μＬ,0.049
mmol）を乾燥下、マグネティックスターラーを入れたガ
ラス反応器に入れた。反応器をオイルバスの中に置き、
１時間、窒素陽圧下で150℃に熱し、それから、１６０
℃で６時間熱した。フラスコを0.1mmHg未満の減圧下で
冷やし、真空オーブンのなかに置いた。MWw:1670;PDI:
1.46であった。
【００９０】５． オキサレート官能基で相互連絡され
た60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチレン
グリコール400の68/32（重量比）ブロックコポリマーの
調製 ポリエチレングリコール(MW=400;160g,0.4mol)、シュウ
酸ジメチル(47.2g,0.4mol)、 オクタン酸錫触媒(0.2M,
トルエン中;200μＬ,0.04mmol）を乾燥窒素環境下で混
合し、１時間、150℃に熱した。２時間、温度を160℃に
あげ、その後1mmHgの減圧下で、およそ50℃まで冷やし
た。それから5gのPEG400を加え、反応を0.5時間、160度
で続けた。最後に、15gの相互連絡されたPEGを、dl-ラ
クチド(21g,0.146mol)、グリコリド(11.3g,0.097mol)、
およびオクタン酸錫触媒(0.2M,トルエン中;243μＬ,0.0
49mmol）と混合し、これを乾燥条件下、マグネティック
スターラーを入れたガラス反応器に入れた。反応器は窒
素陽圧下、１時間、150℃に熱され、それから160℃で６
時間熱した。フラスコを0.1mmHg未満の減圧下で冷や
し、真空オーブン中で保存した。MWw:4713;PDI:2.41で
あった。
【００９１】６． 60/40のdl-ラクチド/グリコリドお
よびポリエチレングリコール400の73/27（重量比）ブロ
ックコポリマーの調製 ポリエチレングリコール(MW=400;12.5g,)、dl-ラクチド
(22.5g,0.156mol)、グリコリド(12.1g,0.104mole)、オ
クタン酸錫触媒(0.2M,トルエン中,260μＬ,0.052mmol）
をマグネティックスターラーを入れた乾燥したガラス反
応器に加えた。反応器を18時間、窒素陽圧下で150℃に
熱した。フラスコを0.5時間、0.1mmHg未満の減圧下で冷
やし、そして真空オーブン中に保存した。MWw:2172;PD
I:1.53であった。
【００９２】７． オキサレート官能基で相互連結した
60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチレング
リコール400の73/27（重量比）ブロックコポリマーの調
製 相互連結したPEG(12.5g,例５にて記述）、dl-ラクチド
(22.5g,0.156mole)、グリコリド(12.1g,0.104mol)、オ
クタン酸錫触媒(0.2M,トルエン中 260μＬ,0.052mmol）
をマグネティックスターラーを入れた乾燥したガラス反
応器に加えた。反応器を18時間、窒素陽圧下で150℃に
熱した。フラスコを0.5時間、0.1mmHg未満の減圧下で冷
やし、真空オーブンの中で保存した。MWw:5723;PDI:2.4
1であった。
【００９３】８． オキサレート官能基で相互連結した
60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチレング
リコール400の68/32（重量比）ブロックコポリマーの調
製 相互連結されたPEG(15g、例５にて記述）、dl-ラクチド
(21g,0.146mol)、グリコリド(11.3g,0.097mol)、オクタ
ン酸錫触媒(0.2M,トルエン中, 243μＬ,0.049mmol）を
マグネティックスターラーを入れた乾燥したガラス反応
器に加えた。反応器を３時間、窒素陽圧下で150℃に熱
し、それから３時間、160℃で熱した。フラスコを0.5時
間0.1mmHg未満の減圧下で冷やし、そして真空オーブン
の中で保存した。MWw:3582;PDI:2.08であった。
【００９４】実施例II 成分Ｂの調製 １． ポリグリコリド(PG)薬剤キャリアの調製 グリコール酸(0.46g,0.006mol)、グリコリド(34.8g,0.3
0mol)およびオクタン酸錫触媒(0.4M トルエン中;150μ
Ｌ、0.06mmol）を乾燥窒素雰囲気下、マグネティックス
ターラーを備えた乾燥フラスコ中で混合した。反応成分
を撹拌しつつ170℃にゆっくり熱した（およそ２０
分）。このとき、反応成分は不透明な混合物を形成し、
温度を再び200℃に上げた。温度が176℃に到達したと
き、物質は半透明になり、粘性は非常に高くなった。次
いでフラスコを加熱から外し、液体窒素で２分間クエン
チした。ガラス容器を壊して、取り去り、反応成分を反
応を完全に止めるために液体窒素に滴下した。得られた
PG固体を一晩３５℃で真空オーブン中で乾燥した。60メ
ッシュふるいでWileyミルを使い、PGを磨砕微粉末にし
た。中に取り込まれたモノマーを、３５℃の無水アセト
ンを用いて抽出し、PGの多孔性微粒子を得た。
【００９５】２． クロルヘキシジンジアセテートのPG
キャリアへの添加 クロルヘキシジンジアセテート(8.7g)を３８℃で、ロー
タリーエバボレーターにいれた約500mLのイソプロピル
アルコールに溶かした。抽出されたPG粉末(25.6g)(実施
例II-1)をその溶液に加え、混合物をわずかな減圧下、
６時間撹拌した。温度を40℃に上げ、強く減圧して２−
プロパノールと酢酸を蒸留した。全ての２−プロパノー
ルが置換されたときに、温度を３５℃に下げ、撹拌をさ
らに２時間続けた。得られた白色粉末をそれが入ってい
たフラスコから掻き取り、真空オーブンで一晩３５℃に
置いた。それから粉末を鉱物油(1:2)とまぜ、約５分
間、３ロールミルで処理した。ヘプタンを用いて油を取
り除き、乾燥した微粒子は、１６ミクロンの平均直径を
有することが示された。
【００９６】３． 薬剤キャリアＢ−ポリグリコリドの
調製 次に示す重合チャージおよびスキーム以外は実施例ＩＩ
−１と同様である。チャージ ：グリコリド ３４．８ｇ（０．３
ｍｏｌ） グリコール酸 2.28g(0.03mol) オクタン酸錫 0.06mmolスキーム ：重合チャージを160℃に熱し、かき混ぜなが
らその温度で１５分間保つと、ポリマーは結晶化した。
生成物を冷やし、単離し、小片に砕き、Wileyミルを用
いて磨砕した。
【００９７】磨砕されたポリマーを、約２部の鉱物油に
混ぜ、ロールミルにかけて所望の粒子のサイズにした
（約５分間）。粒子を実施例10で述べられているよう
に、鉱物油から単離すると、平均直径50ミクロンを有す
ることが示された。ついで微粉にされたポリマーを、例
II−１で述べられたように、２−プロパノールで抽出し
た。乾燥重量データは７％の重量損失を示した。微粒子
の、利用できるカルボキシル基の滴定は0.3mmol/gとい
う値を表した。
【００９８】４． キャリアＢへのクロルヘキシジンの
担持 実施例II−３からの１ｇのキャリアＢを脱イオン水中で
20分間撹拌し、濾過し、そして空気乾燥した。固体Ｂ粒
子を80%水性アセトン中のクロルヘキシジンジアセテー
ト150mg、25℃で１時間、そして40℃で１時間混合し、
冷却し、それから濾過した。濾液の分析（UV分光光度法
を使用）によると、80％の薬剤がキャリアにより保持さ
れていた。
【００９９】実施例III 成分「Ｃ」の調製 １． 60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチ
レングリコール400の14/86（重量比）ブロックコポリマ
ーの調製 ポリエチレングリコール(MW=400;20g,0.05mole)、dl-ラ
クチド(2.12g,0.015mol)、グリコリド(1.14g,0.010mo
l)、オクタン酸錫触媒(0.4M,トルエン中;25μＬ,0.05mm
ol）を乾燥下、マグネティックスターラーを入れたガラ
ス反応器に加えた。反応器を130℃で熱して、反応成分
を溶かし、次いで、170℃に上げて反応を開始させた。
５時間後、系を冷却し、真空オーブンの中に保存した。
MWw:503;PDI:1.23であった。
【０１００】２． オキサレート官能基で相互連結され
た60/40のdl-ラクチド/グリコリドおよびポリエチレン
グリコール400の14/86（重量比）ブロックコポリマーの
調製 PEG400を、dl-ラクチドおよびグリコリドの付加の前
に、シュウ酸ジメチル(例５で述べられている)で相互連
結した。相互連結されたPEG(85g)、dl-ラクチド(9.0g,
0.0625mol)、グリコリド(4.83g,0.0417mol)、オクタン
酸錫触媒(0.2M,トルエン中；105μＬ,0.05mmol）を乾燥
したガラス反応器に加え150℃で１時間熱した。さらに
４時間、温度を160℃に上げ、それから反応成分を熱か
ら外し、この物質を室温まで冷やしながら0.1mmHg未満
に減圧して、ポリマーを単離し、真空下で保存した。
【０１０１】実施例ＩＶ クロルヘキシジン(CHX)送達
システムの調製 例１：薬剤送達システムの調製(1.0:0.09:0.31:0.01、
A:B:C:CHX 重量比）成分Ｃ(1.20g 実施例III−１）お
よび成分Ｂ(0.40g 実施例II−２）を4.3gの成分Ａ(実
施例Ｉ−１）に加えた。この物質を、わずかの加熱下
(およそ40℃)で混合し、一様な分配を得た。クロルヘキ
シジン(0.04g *)をこの混合物に加え、70.5%のＡ、6.5
%のＢ、22％のＣ、１％の遊離薬剤からなる最終的組成
物を作製した。[* ２酢酸塩の重量を基礎とする]。
【０１０２】例２：薬剤送達システムの調製(1.0:0.1:
0.25:0.01、A:B:C:CHX 重量比） 成分Ｃ(1.67g 実施例III−１）および成分Ｂ(0.51g
実施例II−２）を4.77gの成分Ａ(実施例Ｉ−３）に加
え、そして混合して一様な分配を得た。クロルヘキシジ
ン(0.05g)をこの系に混合し、重量：68%のＡ、７%の
Ｂ、24％のＣ、１％の遊離薬剤による組成物を作製し
た。
【０１０３】実施例Ｖ 薬剤放出処方物 薬剤キャリア(成分Ｂ)のサンプルを実施例II−４で述べ
たようにクロルヘキシジンに担持し、これを実施例Ｉ−
４および５からのゲル形成成分Ａに混ぜた。他のセット
の処方物を薬剤を含むＢ，ゲル形成成分Ａ、可塑剤Ｃ
(実施例III−１)から作られた。全ての処方物を１分か
ら３分間、ロールミルにかけ、注射器に移し、そして21
ゲージ針に入れた。それから、ゲル形成速度質感(textu
re)および機械的一体性の主観的比較評価のために処方
物を水中に注入した。この評価に対して１から５の等級
を適用し、１がもっとも速い。これらの処方組成および
等級の要約を表１に示した。
【０１０４】
【表１】薬剤送達処方物の組成およびゲル形成
【０１０５】本明細書で述べられた実施例は、例示の目
的のみのためであり、制限のためではない。また当業者
に示唆される多様な修正および／または変更は本出願の
意図および添付の請求項の範囲に含められるべきであ
る。
【０１０６】
【発明の効果】本発明によれば、吸収性で、溶媒の使用
を必要とせず、周囲の組織に接着する、膨潤した、物理
的に適合性のゲルである、新規なヒドロゲル形成性コポ
リマーが提供される。
【０１０７】本発明は、水性環境と接触すると選択的か
つセグメント的に会合してヒドロゲルマスを形成し得
る、ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の新規な吸収性ポ
リエステルコポリマーを提供する。外科手術後の癒着を
予防するための保護バリア、血管のような導管における
欠損の処置、および創傷の治癒および組織の再生のよう
な細胞的事象を調節するため、あるいは歯周組織の感
染、ドライソケット、補炎、皮膚、膣、および爪の感染
のような疾患の治療処置のための生物学的活性試薬の制
御放出を提供するための、ヒトにおける本発明の新規ポ
リエステルコポリマーの使用方法もまた開示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 596050964 6309 Ｈｉｇｈｗａｙ 187，Ａｎｄｅ ｒｓｏｎ Ｃｏｕｎｔｙ，Ａｎｄｅｒｓ ｏｎ， ＳＣ 29625 Ｕ．Ｓ．Ａ. (56)参考文献 特開 平７−216095（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 63/00 - 63/91

Claims (43)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水性環境と接触すると選択的かつセグメ
    ント的に会合してヒドロゲルマスを形成し得、親水性ブ
    ロックＹに共有結合した疎水性ポリエステルブロックＸ
    を含有する、ヒドロゲル形成性で自己溶媒和性の吸収性
    ポリエステルコポリマー。
  2. 【請求項２】 前記コポリマーが、カルボキシ末端を有
    する請求項１に記載のコポリマー。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のコポリマー；および該
    コポリマーと結びついた生物学的活性試薬または生物学
    的活性試薬混合物を含有する組成物。
  4. 【請求項４】 前記試薬または試薬混合物が、少なくと
    も部分的に吸収性の微粒子状固体キャリヤ上に位置して
    いる請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記試薬または試薬混合物が、前記コポ
    リマーに結合している請求項３の組成物。
  6. 【請求項６】 前記キャリヤが微小多孔性キャリヤであ
    る請求項４に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記ブロックＸとＹとが、Ｘ−Ｙ−Ｘ、
    (Ｘ−Ｙ)nおよびその分枝構造からなる群から選択され
    る配列で共有結合している請求項１に記載のコポリマ
    ー。
  8. 【請求項８】 前記親水性ブロックＹが、前記コポリマ
    ーの質量の５０％未満を構成する請求項７に記載のコポ
    リマー。
  9. 【請求項９】 前記親水性ブロックＹが、オキシエチレ
    ンまたはオキシエチレンとオキシプロピレンとの組み合
    わせを含有する請求項８に記載のコポリマー。
  10. 【請求項１０】 前記疎水性ブロックＸが、前記コポリ
    マーの質量の５０％より多くを構成する請求項７に記載
    のコポリマー。
  11. 【請求項１１】 前記疎水性ブロックが、ラクトンの開
    環重合、あるいはアルキレンオキサレートの段階生長的
    生成から誘導される請求項１０に記載のコポリマー。
  12. 【請求項１２】 前記コポリマーが押出し可能である請
    求項１に記載のコポリマー。
  13. 【請求項１３】 前記押出し可能なコポリマーが常温、
    常圧で液体である請求項１２に記載のコポリマー。
  14. 【請求項１４】 前記液体が、生物学的部位に注射可能
    である請求項１３に記載のコポリマー。
  15. 【請求項１５】 前記液体が、前記コポリマーの高分子
    量試料をより低分子量の成分と組み合わせることによっ
    て得られる請求項１３に記載のコポリマー。
  16. 【請求項１６】 前記低分子量成分が可塑剤である請求
    項１５に記載のコポリマー。
  17. 【請求項１７】 前記可塑剤が、親水性ブロックＹの疎
    水性ブロックＸに対する比が１以上の前記ポリマーを含
    有する請求項１６に記載のコポリマー。
  18. 【請求項１８】 請求項１６に記載のコポリマー；およ
    び該コポリマーと結びついた生物学的活性試薬または生
    物学的活性試薬混合物を含有する組成物。
  19. 【請求項１９】 前記コポリマーがカルボキシ末端を有
    する請求項１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記試薬または試薬の混合物が、吸収
    性の微粒子状固体キャリヤ上に位置している請求項１８
    に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記キャリヤが微小多孔性キャリヤで
    ある請求項２０に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載のコポリマー；および
    該コポリマーと結びついた吸収性の微粒子状固体キャリ
    ヤを含有する組成物であって、該キャリヤがその上に位
    置する生物学的活性試薬または生物学的活性試薬混合物
    を有する組成物。
  23. 【請求項２３】 前記親水性ブロックが、ポリ（オキシ
    プロピレン）のような高次ホモログ成分を有し又は有し
    ないポリ（オキシエチレン）、ポリペプチド、ポリアル
    キレンオキサメート、多糖およびこれらの誘導体の何れ
    かのブロックを含む請求項１記載のコポリマー。
  24. 【請求項２４】 親水性ポリエーテルブロックＹに共有
    結合した疎水性ポリエステルブロックＸを含有するポリ
    エーテルポリエステルブロックコポリマーである請求項
    １記載のコポリマー。
  25. 【請求項２５】 前記試薬が治療剤である請求項２２に
    記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 前記キャリヤが微小多孔性キャリヤで
    ある請求項２２に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載のコポリマー；該コポ
    リマーと結びついた低分子量成分；および該コポリマー
    および該成分と結びついた吸収性の微粒子状固体キャリ
    ヤを含有する組成物であって、該キャリヤがその上に位
    置する生物学的活性試薬または生物学的活性試薬混合物
    を有する組成物。
  28. 【請求項２８】 前記試薬が治療剤である請求項２７に
    記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 前記低分子量成分が可塑剤である請求
    項２７に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 前記可塑剤が、親水性ブロックＹの疎
    水性ブロックＸに対する比が１以上である前記ポリマー
    を含有する請求項２９に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 前記ヒドロゲルマスが可逆的に液体に
    戻り得る請求項１に記載のコポリマー。
  32. 【請求項３２】 請求項１、３、１６、１８、２２ある
    いは２７に記載のコポリマーまたは組成物、および薬学
    的に許容可能なキャリヤを含有する組成物。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の組成物および薬学
    的に許容可能なキャリヤを含有するワクチン組成物。
  34. 【請求項３４】 歯周病およびドライソケットのような
    口腔疾患を処置するための治療用組成物であって、請求
    項１、３、１６、１８、２２あるいは２７に記載のコポ
    リマーまたは組成物を含有し、そのような疾患の患者の
    歯周ポケット中あるいは該ポケットの周囲に該治療用組
    成物を配置する工程を包含する方法によって使用される
    治療用組成物。
  35. 【請求項３５】 外科手術後の癒着を処置するための治
    療用組成物であって、請求項１、３、１６、１８、２２
    あるいは２７に記載のコポリマーまたは組成物を含有
    し、そのような症状の患者の外傷部位に該治療用組成物
    を配置して該部位に該症状を処置するためのバリアフィ
    ルムあるいは膜を生成する工程を包含する方法によって
    使用される治療用組成物。
  36. 【請求項３６】 熱傷および皮膚の創傷を含む外傷組織
    を処置するための治療用組成物であって、請求項１、
    ３、１６、１８、２２あるいは２７に記載のコポリマー
    または組成物を含有し、そのような症状の患者の該外傷
    部位に該治療用組成物を配置して該部位に該症状を処置
    するためのバリアフィルムあるいは膜を生成する工程を
    包含する方法によって使用される治療用組成物。
  37. 【請求項３７】 潰瘍および感染した創傷のような免疫
    反応が充分でない創傷を処置するための組成物であっ
    て、請求項１、３、１６、１８、２２あるいは２７に記
    載のコポリマーまたは組成物を含有し、そのような症状
    の患者の該外傷部位に該治療用組成物を配置して該部位
    に該症状を処置するためのバリアフィルムまたは膜を生
    成する工程を包含する方法によって使用される治療用組
    成物。
  38. 【請求項３８】 膣タイプの感染を含む粘膜感染を処置
    するための治療用組成物であって、請求項１、３、１
    ６、１８、２２あるいは２７に記載のコポリマーまたは
    組成物を含有し、そのような症状の患者の感染部位に該
    治療用組成物を配置する工程を包含する方法によって使
    用される治療用組成物。
  39. 【請求項３９】 経皮、皮内、眼、脈管、口、整形外科
    的または腹部部位を被覆し、シールし、閉塞し、および
    /または充填するための治療用組成物であって、請求項
    １、３、１６、１８、２２あるいは２７に記載のコポリ
    マーまたは組成物を含有し、そのような症状の患者の該
    部位に該治療用組成物を配置する工程を包含する方法に
    よって使用される治療用組成物。
  40. 【請求項４０】 皮膚、経皮性、皮内および/または経
    皮の疾患および感染を処置するための治療用組成物であ
    って、請求項１、３、１６、１８、２２あるいは２７に
    記載のコポリマーまたは組成物を含有し、そのような症
    状の患者の疾患あるいは感染の部位に該治療用組成物を
    配置する工程を包含する方法によって使用される治療用
    組成物。
  41. 【請求項４１】 ある症状の患者を処置するために使用
    する生医学的患部保護材であって、請求項１、３、１
    ６、１８、２２あるいは２７に記載のコポリマーまたは
    組成物を含有する生医学的患部保護材。
  42. 【請求項４２】 前記患部保護材が滅菌された患部保護
    材である請求項４１に記載の生医学的患部保護材。
  43. 【請求項４３】 前記症状が、外科手術後の癒着、血管
    のような導管における欠損、組織の創傷、組織の再生、
    および歯周組織、ドライソケット、骨、皮膚、および膣
    感染の疾患からなる群から選択される請求項４１に記載
    の生医学的患部保護材。
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