DE69006216T2

DE69006216T2 - Biodegradierbares system zur regeneration des perodontiums.

Info

Publication number: DE69006216T2
Application number: DE90911264T
Authority: DE
Inventors: Richard Dunn; Jack Rogers; George Southard; Arthur Tipton
Original assignee: Vipont Pharmaceutical Inc
Current assignee: Tolmar Therapeutics Inc
Priority date: 1989-07-24
Filing date: 1990-06-20
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-06-21
Also published as: NO920302D0; WO1991001126A1; JPH05504941A; HK1005426A1; NO920302L; AU6071890A; US5368859A; EP0484387A1; CA2063729C; AU653498B2; CA2063729A1; JP2685353B2; ES2062540T3; ATE100308T1; DE69006216D1; EP0484387B1; FI920293A0; US5077049A; DK0484387T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Periodontal-Erkrankung (Zahnwurzelerkrankung) ist eine weit verbreitete Erkrankung, von der 90 % der Bevölkerung befallen sind. Einer der hauptsächlichen Therapiewege ist die chirurgische (operative) Behandlung. Sie unterstützt den Patienten bei der häuslichen Behandlung der Erkrankung, führt jedoch nicht zu einer Wiederherstellung des verlorenen Periodontiums. Wenn die chirurgische Therapie verbessert werden könnte zur Wiederherstellung des Periodontiums würde der Patient von diesem Verfahren mehr profitieren.
Die erfolgreiche Wiederherstellung des Periodontiums tritt bekanntlich auf, wenn man Periodontium-Ligament-Zellen an den Wurzeloberflächen, vorzugsweise über den Zahnfleisch-Epithelzellen, den Zahnfleisch-Fibroblasten oder Osteoblasten, ansiedelt. Es wurden mehrere Untersuchungen durchgeführt, die diesen grundlegenden Mechanismus aufgeklärt haben und seine Bedeutung bei der erfolgreichen Wiederherstellung des Periodontiums erläutern.
Es wurde gezeigt, daß mikroporöse Membranen, die während der chirurgischen Behandlung unterhalb der Periodontium- Lappen aufgebracht werden, die Epithelzellen daran hindern, entlang der Wurzeloberfläche zur Spitze zu wandern. Die nachfolgende Wiederbesiedlung der Wurzeloberfläche durch Zahnfleisch-Fibroblaste führt zu einer selektiveren Population der Wurzeloberfläche durch Periodontium-Ligament-Zellen.
Es wurde bereits eine Reihe von Membranen untersucht, z.B. ein Millipore -Filter und eine Teflon-Membran. Die Teflon-Membran ist auf dem Markt erhältlich unter dem Warenzeichen GORE-TEX. Ein Nachteil der Millipore und GORE- TEX -Membranen ist der, daß zur Entfernung der Membran ein zweiter chirurgischer Eingriff erforderlich ist. Eine Membran für die Wiederherstellung des Periodontiums, die im Körper biologisch abbaubar ist, würde die Notwendigkeit eines zweiten chirurgischen Eingriffs eliminieren und wäre für den Patienten und für den Chirurgen sowohl vom Standpunkt der Kosten als auch vom Standpunkt der Morbidität aus betrachtet vorteilhaft.
Die Verwendung von biologisch absorbierbaren Membranen ist bereits bekannt. Dazu gehören mikrofibrillares Kollagen, ein Polygalactin (Vicryl )-Maschengewebe (Geflecht) und eine Polymilchsäure-Membran. Die mit diesen biologisch abbaubaren Membranen sowie mit den Millipore - und GORE- TEX -Materialien erzlelten Ergebnisse in bezug auf die Induktion der gezielten (gesteuerten) Geweberegenerierung waren unterschiedlich. Das genaue Zuschneiden der Membranen und die Anordnung über der Behandlungsstelle können schwierig, zeitraubend und in bezug auf das therapeutische Ergebnis unvorhersehbar sein. Auch wurde über das häufigere Auftreten einer Infektion bei Verwendung von nicht biologisch abbaubaren Membranen berichtet. Den Kollagen- Membranen wurden variable Abbauzeiten bei ihrer Verwendung zugeschrieben und bei diesem Material besteht die Gefahr einer immunologischen Antwort auf ein Fremdprotein.
Bisher gibt es keine Sperrschicht-Membran (Abdeckmembran) für die Geweberegenerierung aus einem vollständig synthetischen, biologisch abbaubaren Material, die an die Reparaturstelle gebracht werden kann, unter Ausbildung einer Membran mit der genauen Geometrie, die für diese stelle benötigt wird und der optimalen Porosität, um ein Wachsen des Epithelgewebes nach unten zu verhindern.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von biologisch abbaubaren Polymeren zur Förderung einer gezielten (gesteuerten) Geweberegenerierung. Diese Polymeren können einzeln in flüssiger Form verabreicht werden, beispielsweise mit einer Spritze und einer Nadel, einer Bürste oder einer Druckauftragseinrichtung auf eine Periodontium-Tasche oder eine chirurgische Behandlungsstelle. Nach der Verabreichung koaguliert das Flüssigkeitssystem oder härtet aus (vernetzt) innerhalb eines kurzen Zeitraums unter Ausbildung eines festen oder gelatineartigen Implantats. Bevor das Flüssigkeitssystem abbindet, kann der Zahnarzt das System manipulieren, um ihm eine optimale Anpassung an die Behandlungsstelle zu verleihen und Plazierungsschwierigkeiten, die bei nicht-flüssigen Systemen auftreten, zu überwinden.
Das biologisch abbaubare flüssige System ist auch dazu bestimmt, nach dem Koagulieren oder Aushärten zu der Sperrschicht-Membran eine poröse Struktur zu erzeugen. In dieser Hinsicht ist die Membran ähnlich den Millipore - und GORE-TEX -Membranen, die, wie gezeigt wurde, beim Menschen funktionieren. Es ist auch ähnlich der Vicryl -Maschengewebe-Membran mit Ausnahme der Größe der Poren. Im Hinblick auf die Literaturhinweise und die Untersuchung der GORE-TEX -Membran ist eine minimale Porengröße von etwa 3 µm und eine maximale Porengröße von etwa 500 µm für ein wirksames Gewobe-Sperrschicht-Produkt erforderlich. Wenn die Porengröße zu gering ist, wachsen die Epithelzellen einfach um die Sperrschicht herum; wenn die Poren zu groß sind, wachsen die Epithelzellen durch die Membran hindurch und füllen den Defekt (Fehlstelle) mit dem falschen Gewebe-Typ. Nur mit der richtigen Porengröße wachsen die Zellen bis zu einem gewissen Punkt in die Struktur hinein, an dem sie daran gehindert werden, durch die Sperrschicht hindurch oder um diese herum zu wachsen. Die Bindegewebszellen wachsen ebenfalls in die mikroporöse Membran hinein und blockieren jede Tendenz der Epithelzellen, nach unten zu wandern. Außerdem erlaubt die poröse Sperrschicht die Diffusion der essentiellen Nährstoffe und Wachstumsfaktoren in den reparierten Bereich.
Die Anzahl der Poren oder der Prozentsatz der Porosität der Membran hat sich ebenfalls als kritisch für den Erfolg der Sperrschicht bei der Regenerierung eines neuen Gewebes erwiesen. Wenn nur einige wenige Poren vorhanden sind, sind die Zellen, die in die Membran hineinwachsen, nicht in der Lage, die Epithelzellen-Wanderung und die Invagination der Membran zu verhindern. Wenn zu viele Poren vorhanden sind, weist die Membran eine geringe Strukturintegrität auf und zerbricht bei der Verwendung. Wenn dies auftritt, stellt die Membran keine Sperrschicht für die Zellwanderung dar. Daher ist die in der vorliegenden Erfindung beschriebene poröse Struktur wesentlich für die richtige Geweberegenerierung und unterscheidet sich beträchtlich von den in der Literatur beschriebenen Polymilchsäure-Membranen. Das membranbildende biologisch abbaubare flüssige Polymersystem und die poröse Struktur der biologisch abbaubaren Polymermembran stellen ein neues und verbessertes System gegenüber demjenigen der bisherigen synthetischen biologisch abbaubaren Polymermembranen für die Periodontium-Geweberegenerierung dar.
Die membranbildenden flüssigen Polymersysteme bestehen aus biologisch abbaubaren Polymeren und Copolymeren, die thermoplastische und wärmehärtbare Polymersysteme umfassen. Ein thermoplastisches System ist ein solches, in dem ein festes biologisch abbaubares Polymer oder Copolymer in einem Lösungsmittel gelöst ist, das nicht-toxisch und mit Wasser mischbar ist, unter Bildung einer flüssigen Lösung. Wenn die Polymerlösung einmal in den Körper eingeführt worden ist, in dem sich genügend Wasser befindet, verteilt sich das Lösungsmittel oder diffundiert weg von dem Polymer, wobei das Polymer zurückbleibt, das zu einer festen Struktur koaguliert oder erstarrt, die als Sperrschichtmembran dienen kann. Alternativ kann die Flüssigkeit außerhalb des Körpers so zum Abbinden gebracht werden, daß der Zahnarzt das Material formen kann, so daß es an die Auftragsstelle paßt. Um die für optimale Sperrschichteigenschaften benötigte poröse Struktur zu erzielen, werden wasserlösliche Materialien der Polymerlösung einverleibt. Diese wasserlöslichen Materialien können sein feste Teilchen, wie Zucker- oder Salzkristalle, Polymere, die in dem biologisch abbaubaren Polymeren oder in seinem Trägerlösungsmittel nicht löslich sind, oder Polymere, die auch in dem Lösungsmittel für das biologisch abbaubare Polymere löslich sind.
Es können auch biologisch aktive Agentien dem Polymer einverleibt werden, um eine poröse Struktur sowie einen biologischen Effekt zu erzielen. Bei diesen Systemen wird das biologisch aktive Agens der Polymerlösung zugesetzt, in der es entweder gelöst wird unter Bildung einer homogenen Lösung, oder dispergiert wird unter Bildung einer Suspension oder Dispersion des Arzneimittels innerhalb der Polymer-Lösung. Wenn die Polymerlösung Körperflüssigkeiten oder Wasser ausgesetzt wird, diffundiert das Lösungsmittel von dem Polymer-Arzneimittel-Gemisch weg und das Wasser diffundiert in das Gemisch hinein, in dem es das Polymer koaguliert, wodurch das Arzneimittel innerhalb der Polymermatrix eingefangen oder eingekapselt wird, wenn das Implantat erstarrt. Die anschließende Freisetzung des Arzneimittels folgt der allgemeinen Regel für die Diffusion oder Auflösung eines Arzneimittels, das innerhalb der polymeren Matrix angeordnet ist. Durch die Auflösung des biologisch aktiven Agens entstehen in der Polymermembran Poren, in welche die Zellen eindringen können. Die Größe der erzeugten Poren hängt von der Teilchengröße des Arzneimittels oder des wasserlöslichen Teilchens ab, wenn das Material innerhalb der Polymermatrix dispergiert ist. Wenn das Arzneimittel oder Material in der Polymerlösung löslich ist, dann bestimmen die Menge und die Einheitlichkeit der Verteilung des Materials innerhalb der Polymermatrix, wenn das Polymer koaguliert, die Größe der Poren, wenn das Agens oder Material freigesetzt oder herausgelöst wird aus der festen Polymermatrix.
Das andere flüssige Polymersystein, das zur Erzeugung der Sperrschichtmembran in situ angewendet werden kann, ist ein wärmehärtbares System, das reaktionsfähige, flüssige, oligomere Polymere umfaßt, die keine Lösungsmittel enthalten und an Ort und Stelle aushärten (vernetzen) unter Bildung von Feststoffen, in der Regel unter Zugabe eines Härtungskatalysators. Die in dem wärmehärtbaren System verwendbaren flüssigen oligomeren Polymeren werden zuerst über eine Copolymerisation entweder eines DL-Lactids oder eines L-Lactids mit &epsi;-Caprolacton copolymerisiert unter Verwendung eines multifunktionellen Polyol-Initiators und eines Katalysators zur Bildung von Polyol-terminierten Prepolymeren. Die Polyol-terminierten Prepolymeren werden dann in Acrylester-terminierte Prepolymere umgewandelt, vorzugsweise durch Acylierung des Alkohol-Terminus mit Acryloylchlorid über ein Schotten-Baumann-artiges Verfahren, d.h. durch Umsetzung von Acylhalogeniden mit Alkoholen. Die Acrylester-terminierten Prepolymeren können auch auf verschiedenen anderen Wegen synthetisiert werden, beispielsweise, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt ist, durch Umsetzung von Carbonsäuren, d.h. Acryl- oder Methacrylsäure, mit Alkoholen, durch Umsetzung von Carbonsäureestern, d.h. Methacrylat oder Methylmethacrylat, mit Alkoholen, durch Umesterung und durch Umsetzung von Isocyanatoalkylacrylaten, d. h. von Isocyanatoethylmethacrylat, mit Alkoholen.
Das flüssige Acryl-terminierte Prepolymer wird ausgehärtet (vernetzt), vorzugsweise durch Zugabe von Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril, zu einer festeren Struktur. Zur Herstellung einer Sperrschicht-Membran, in der diese vernetzbaren Polymeren verwendet werden, werden die Katalysatoren dem flüssigen Acryl-terminierten Prepolymer unmittelbar vor dem Einspritzen in den Körper zugesetzt. Wenn sie einmal an der Reparatur-Stelle sind, schreitet die Vernetzungsreaktion fort, bis ein ausreichendes Molekulargewicht erzielt worden ist, wodurch bewirkt wird, daß das Polymer erstarrt und die Sperrschichtmembran bildet. Das flüssige Prepolymer kann auch außerhalb der Gewebe-Reparaturstelle hergestellt und ausgehärtet (vernetzt) werden unter Ausbildung einer Membran mit den genauen Dimensionen, die für diese Stelle benötigt werden. Die wärmehärtbaren Polymeren können durch die gleichen Verfahren, wie sie oben für die thermoplastischen Polymeren beschrieben worden sind, porös gemacht werden. Es können wasserlösliche Komponenten, wie Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Zucker, Zitronensäure und Polymere, wie Poly(vinylpyrrolidon) und Poly(ethylenglycol) dem flüssigen Prepolymer einverleibt werden, bevor es ausgehärtet (vernetzt) wird. Zur Erzeugung einer porösen Struktur sowie eines biologischen Effekts können auch biologisch aktive Agentien, die aus der festen Polymermatrix freigesetzt oder herausgelöst werden, verwendet werden.
Sowohl bei den thermoplastischen Systemen als auch bei den wärmehärtbaren Systemen werden die Vorteile eines Flüssigkeitsauftrags erzielt. So kann das Polymer beispielsweise mittels einer Spritze und einer Nadel in die Periodontium- Tasche oder in die chirurgisch behandelte Stelle injiziert werden, während es in flüssiger Form vorliegt, und dann kann man es in situ sich selbst überlassen zur Ausbildung einer festen, mikroporösen, biologisch abbaubaren Sperrschichtmembran oder Implantat-Struktur. Alternativ kann das flüssige System auch außerhalb des Körpers zum Abbinden gebracht werden, so daß es an Ort und Stelle geformt werden kann. Zusätzlich zur Herstellung einer porösen Sperrschichtmembran können solche flüssigen Polymeren, die biologisch aktive Agentien enthalten, zur Stimulierung oder Beschleunigung der Gewebereparatur verwendet werden, wobei sie auch als Arzneimittel-Zuführungs-Vehiculum dienen. Das flüssige Polymer kann als solches direkt in den Gewebebereich injiziert werden, der repariert werden muß. Die Freisetzung der aktiven Agentien stimuliert die Zellaktivität und die poröse Struktur des Implantats erlaubt das Einwachsen des Gewebes und die nachfolgende Gewebereparatur, wenn das Polymer biologisch abgebaut wird.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "biologisch aktives Agens" ist ein Arzneimittel oder irgendeine andere Substanz zu verstehen, die in der Lage ist, einen physiologischen Effekt auf einen Körper auszuüben. Arzneimittel, die für die Zwecke der Wiederherstellung des Periodontiums geeignet sind, sind solche synthetischen und natürlichen Ursprungs. Diese Arzneimittel werden als Gewebereparatur-Mediatoren bezeichnet und sie umfassen, ohne daß die Erfindung darauf bechränkt ist, Fibronectin (FN), den Endothelzellen-Wachstuinsfaktor (ECGF), Cementum-Befestigungs-Extrakte (CAE), Ketanserin, das Human-Wachstumshormon (HGH), Tier-Wachstumshormone, den Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF), den Blutplättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), den Epidermis-Wachstumsfaktor (EGF), Interleucin-1 (IN-1), den Tranformations-Wachstumsfaktor (TGFß-2), den Insulin-artigen Wachstumsfaktor II (ILGF-II), Human-α-thrombin (HAT), den Osteoinduktions-Faktor (OIF), das knochenmorphogenetische Protein (BMP) und die Freisetzungsfaktoren für jede der obengenannten Substanzen. Die Wechselwirkung zwischen diesen biochemischen Mediatoren und den Zellextrakten mit regenerativen Zellen ist in der Literatur bereits diskutiert. Es können auch andere Arzneimittel, wie Antibiotika oder antimikrobielle Agentien, dem flüssigen Polymer Zugesetzt werden zur Bildung von Membranen oder Implantaten, die eine Infektion verhindern.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren anzugeben, das die Wiederherstellung des Periodontiums durch eine gezielte (gesteuerte) Geweberegenerierung mittels einer physikalischen Sperrschichteinrichtung unterstüzt.
Ein Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren anzugeben, das die Wiederherstellung des Periodontiums untersützt, wobei es als kontrolliertes Freisetzungs-Zuführungssystem für Mediatoren dient, welche die Periodontium- Gewebereparatur stimulieren.
Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren anzugeben, das die Wiederherstellung des Periodontiums und die gleichzeitige gezielte (gesteuerte) Geweberegenerierung mittels einer Sperrschichteinrichtung und die kontrollierte Freisetzung von Mediatoren, welche die Periodontium-Gewebereparatur stimulieren, unterstützt.
Ziel der Erfindung ist es außerdem, ein sich in situ bildendes mikroporöses Implantat zur Verfügung zu stellen, das als physikalische Sperrschicht oder Zuführungssystem für Gewebereparatur-Mediatoren dient.
Ziel der Erfindung ist es außerdem, ein Verfahren zur Verhinderung der Infektion durch die Einarbeitung von antimikrobiellen Agentien in das System bei gleichzeitiger Unterstützung der Wiederherstellung des Periodontiums durch eine physikalische Sperrschichteinrichtung und/oder die Zufuhr von Gewebereparatur-Mediatoren zu schaffen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die in situ- Bildung von biologisch abbaubaren mikroporösen Membranen oder Implantaten, die angewendet werden kann zur Unterstützung der Wiederherstellung des Periodontiums durch das Prinzip einer gezielten (gesteuerten) Geweberegenerierung und/oder die Zufuhr von biochemischen Mediatoren zur Wiederherstellung des Periodontiums. Zwei Typen von biologisch abbaubaren Polymeren, die für diese Zwecke beschrieben sind, sind thermoplastische Polymere, die in einem biokompatiblen Lösungsmittel gelöst sind, und wärmehärtbare Polymere, die Flüssigkeiten sind, ohne daß Lösungsmittel verwendet werden.

A. Thermoplastisches System

Es wird ein thermoplastisches System bereitgestellt, in dem ein festes, geradkettiges, biologisch abbaubares Polymer in einem biokompatiblen Lösungsmittel gelöst wird unter Bildung einer Flüssigkeit, die dann mittels einer Spritze und Nadel verabreicht werden kann. Beispiele für biologisch abbaubare Polymere, die bei dieser Anwendung verwendet werden können, sind Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxane, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(apfelsäure), Poly(aminosäuren), Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Polyhydroxycellulose, Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen der obengenannten Materialien. Die bevorzugten Polymeren sind solche, die einen niedrigen Kristallisationsgrad haben und hydrophober sind. Diese Polymeren und Copolymeren sind in den biokompatiblen Lösungsmitteln besser löslich als die hochkristallinen Polymeren, wie Polyglycolit und Chitin, die auch einen hohen Grad an Wasserstoffbindung aufweisen. Bevorzugte Materialien mit den erwünschen Löslichkeitsparametern sind die Polylactide, Polycaprolactone und Copolymeren derselben untereinander und Glycolid, in denen amorphere Bereiche vorliegen zur Verbesserung der Löslichkeit.
Es ist auch bevorzugt, daß das Lösungsmittel für das biologisch abbaubare Polymer nicht-toxisch, mit Wasser mischbar und im übrigen biokompatibel ist. Lösungsmittel, die toxisch sind, sollten nicht verwendet werden, um ein solches Material nicht in einen lebenden Körper einzuführen. Die Lösungsmittel müssen auch biokompatibel sein, so daß sie keine schwere Gewebereizung oder -nekrose an der Implantationsstelle hervorrufen. Außerdem sollte das Lösungsmittel mit Wasser mischbar sein, so daß es in den Körperflüssigkeiten schnell diffundiert und das Eindringen des Wassers in die Polymerlösung erlaubt, wodurch diese koaguliert oder verfestigt wird. Zu Beispielen für solche Lösungsmittel gehören N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Ethanol, Propylenglycol, Aceton, Methylacetat, Ethylacetat, Ethyllactat, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, N,N-Diethyl-m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on. Die bevorzugten Lösungsmittel sind N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Aceton wegen ihres Solvatisierungsvermögens und ihrer Kompatibilität.
Die Löslichkeit der biologisch abbaubaren Polymeren in den verschiedenen Lösungsmitteln variiert in Abhängigkeit von ihrer Kristallinität, ihren hydrophilen Eigenschaften, ihrar Wasserstoffbindung und ihrem Molekulargewicht. Es sind somit nicht alle biologisch abbaubaren Polymeren in dem gleichen Lösungsmittel löslich, sondern jedes Polymer oder Copolymer sollte sein optimales Lösungsmittel haben. Polymere mit einem niedrigen Molekulargewicht lösen sich normalerweise leichter in den Lösungsmitteln als Polymere mit einem hohen Molekulargewicht. Als Folge davon variiert die Konzentration des in den verschiedenen Lösungsmitteln gelösten Polymers in Abhängigkeit vom Typ des Polymers und seinem Molekulargewicht. Umgekehrt haben die Polymeren mit höherem Molekulargewicht normalerweise die Neigung, schneller zu koagulieren oder sich schneller zu verfestigen als die Polymeren mit sehr niedrigem Molekulargewicht. Darüber hinaus haben die Polymeren mit höherem Molekulargewicht die Neigung, höhere Lösungsviskositäten zu ergeben als die Materialien mit niedrigem Molekulargewicht. Zur Erzielung eines optimalen Injektionswirkungsgrades müssen daher das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel kontrolliert (gesteuert) werden.
Für die Polymeren, die dazu neigen, langsam zu koagulieren, kann ein Lösungsmittelgemisch zur Erhöhung der Koagulationsgeschwindigkeit verwendet werden. Eine flüssige Komponente des Gemisches ist somit ein gutes Lösungsmittel für das Polymer und die andere Komponente ist ein schlechteres Lösungsmittel oder ein Nicht-Lösungsmittel. Die beiden Flüssigkeiten werden in einem solchen Verhältnis miteinander gemischt, daß das Polymer noch löslich ist, jedoch in der geringster physiologischen Umgebung ausfällt. Das Lösungsmittelsystem muß notwendigerweise sowohl mit dem Polymer als auch mit dem Wasser mischbar sein.
Bei einer beabsichtigten Verwendung des thermoplastischen Systems wird die Polymerlösung in eine Spritze eingeführt und durch eine Nadel in die Periodontium-Stelle eingespritzt. Wenn sie einmal an Ort und Stelle ist, verteilt sich das Lösungsmittel, das zurückbleibende Polymer wird fest und es wird eine feste Struktur, beispielsweise eine Membran oder ein Implantat, gebildet. Das Polymer haftet an dem umgebenden Gewebe oder Knochen mittels mechanischer Kräfte und kann die Gestalt der Periodontium-Tasche oder der chirurgischen Eingriffsstelle annehmen. Im Gegensatz zu Kollagen-Implantaten kann die Abbauzeit des Polymers variiert werden von einigen Wochen bis zu einigen Jahren, je nach dem ausgewählten Polymer und seinem Molekulargewicht. Das injizierbare System kann auch dazu verwendet werden, an dem Zahnfleischgewebe, an einem anderen Gewebe oder an anderen Implantaten, oder Geweben zu haften aufgrund seiner mechanischen Bindung.
Eine andere in Betracht gezogene Verwendung des flüssigen Polymersystems ist die Bereitstellung eines Arzneimittel-Zuführungs-Systems. Bei dieser Verwendung wird ein bioaktives Agens der Polymerlösung vor der Injektion zugesetzt und dann wird das Polymer/Lösungsmittel/Agens-Gemisch in den Körper injiziert. In einigen Fällen ist das Arzneimittel auch in dem Lösungsmittel löslich und für die Injektion steht eine homogene Lösung des Polymers und Arzneimittels zur Verfügung. In anderen Fällen ist das Arzneimittel in dem Lösungsmittel nicht löslich und man erhält eine Suspension oder Dispersion des Arzneimittels in der Polymerlösung. Diese Suspension oder Dispersion kann ebenfalls in den Körper injiziert werden. In jedem Falle verteilt sich das Lösungsmittel und das Polymer wird fest und schließt das Arzneimittel innerhalb der Feststoffmatrix ein oder kapselt es ein. Die Freisetzung des Arzneimittels aus diesen festen Implantaten folgt den allgemeinen Regeln für die Freisetzung eines Arzneimittels aus einer monolithischen polymeren Einrichtung. Die Freisetzung des Arzneimittels kann durch die Größe und Gestalt des Implantats, die Beladung (Konzentration) des Arzneimittels innerhalb des Implantats, die Permeabilitätsfaktoren, die das Arzneimittel und das jeweilige Polymer betreffen, die Porosität des Polymer-Implantats oder der Polymer-Membran und den Abbau des Polymers beeinflußt werden. Je nach dem für die Zuführung ausgewählten bioaktiven Agens können die obengenannten Parameter vom Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittel-Zuführung so eingestellt werden, daß die gewünschte Rate (Geschwindigkeit) und Dauer der Freisetzung erzielt wird.
Der hier verwendete Ausdruck "Arzneimittel" oder "bioaktives (biologisch aktives) Agens" umfaßt physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die lokal oder systemisch auf eine Periodontium-Stelle einwirken. Zu repräsentativen Arzneimitteln und biologisch aktiven Agentien, die innerhalb der einspritzbaren, in situ ein festes mikroporöses Implantat bildenden Systeme verwendet werden können, gehören FN, ECGF, CAE, Ketanserin, HGH, Tier-Wachstumshormone, FGF, PDGF, EGF, IL-1, TGFß-2, ILGF-II, HAT, OIF, BMP und Freisetzungsfaktoren für jede der obengenannten Substanzen. Es können auch antimikrobielle Agentien und Antibiotika verwendet werden. Dem Fachmann auf diesem Gebiet sind auch andere Arzneimittel oder biologisch aktive Agentien bekannt, die in einer wäßrigen Umgebung freigesetzt werden können, die in dem vorstehend beschriebenen injizierbaren Zuführungssystem eingesetzt werden können. Es können auch verschiedene Formen der Arzneimittel oder biologisch aktiven Agentien verwendet werden. Dazu gehören Formen, wie ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, Salze, Äther, Ester, Amide und dgl., die biologisch aktivert werden, wenn sie in den Körper injiziert werden.
Die Menge des Arzneimittels oder des biologisch aktiven Agens, die dem injizierbaren, in situ einen Feststoff bildenden Implantat einverleibt werden kann, hängt ab von dem gewünschten Freisetzungsprofil, der Konzentration des Arzneimittels, die für eine biologische Wirkung erforderlich ist, und der Zeitdauer, während der das Arzneimittel für die Behandlung freigesetzt werden muß. Es besteht keine kritische obere Grenze in bezug auf die Menge des der Polymerlösung einverleibten Arzneimittels mit Ausnahme derjenigen, daß eine akzeptable Lösungs- oder Dispersionsviskosität vorliegen muß. Die untere Grenze der Menge des dem Zuführungssystem einverleibten Arzneimittels hängt einfach von der Aktivität des Arzneimittels und der für die Behandlung erforderlichen Zeitdauer ab.
Das dem System einverleibte Arzneimittel kann nicht nur zur Erzeugung eines biolgischen Effekts verwendet werden, sondern es kann auch zur Erzeugung der mikroporösen Struktur verwendet werden, die für das Einwachsen des Bindegewebes und für die Sperrschicht für die Epithel-Wanderung erforderlich ist. Wenn das Arzneimittel gut wasserlöslich ist, wird es von der Polymermatrix schnell gelöst oder freigesetzt und erzeugt die für das Einwachsen des Gewebes erforderlichen Poren. Wenn das Arzneimittel langsam freigesetzt oder gelöst wird, können die Poren mit einer Geschwindigkeit erzeugt werden, die derjenigen für die Zellwanderung in die neu gebildeten Poren entspricht. Die Größe der Poren hängt von der Größe der Arzneimittel-Teilchen in der Polymermatrix ab. Wenn das Arzneimittel in der Po1ymer-Formulierung unlöslich ist, dann können diskrete Teilchen des Arzneimittels vor der Einarbeitung in die Polymerlösung in bezug auf ihre Größe in geeigneter Weise eingestellt oder gesiebt werden, um die gewünschte Porengröße zu ergeben. Wenn das Arzneimittel auch in der Polymerlösung löslich ist, dann bestimmen die Verteilung oder das Mischen des Arzneimittels innerhalb der Formulierung und das Verfahren, nach dem das Arzneimittel beim Kontakt mit dem Wasser der Körperflüssigkeiten ausfällt, die Porengrößen, wenn die ausgefallenen Teilchen später gelöst werden. Die Porengrößen können bestimmt werden durch Prüfung der Querschnitte der koagulierten Polymermatrix mit dem Abtast-Elektronenmikroskop. Eine durchschnittliche Porengröße und -verteilung kann aus diesen Untersuchungen errechnet werden. Für eine wirksame Gewebe-Sperrschicht sollten die PorengrößE.n mindestens 3 µm und weniger als 500 µm betragen. Die bevorzugten Porengrößen sollten in dem Bereich von etwa 20 bis 200 µm liegen.
Die Anzahl der Poren oder der Prozentsatz der Porosität hängen von der Menge des wasserlöslichen Arzneimittels oder der anderen wasserlöslichen Ingredientien, die der Formulierung einverleibt worden sind, ab. Je größer die Mengen dieser Materialien sind, um so mehr Poren werden erzeugt und um so höher ist der Prozentsatz der Porosität. Der Prozentsatz der Porosität sollte zwischen 5 % und 95 % liegen bei einem bevorzugten Bereich von 25 bis 85 % für das optimale Einwachsen des Gewebes und die optimale Strukturintegrität. Der Prozentsatz der Porosität kann bestimmt werden durch eine Reihe von unterschiedlichen Verfahren, z.B. die Quecksilber-Intrusions-Porosimetrie, die Vergleiche von spezifischem Gewicht oder spezifischer Dichte und durch Berechnungen aus Abtast-Elektronenmikroskop-Photographien. Um die Bestimmung der Porosität im erfindungsgemäßen System zu vereinfachen, ist hier der Prozentsatz der Porosität definiert als der Prozentsatz des in der Formulierung vorhandenen wasserlöslichen Materials. Diese Berechnung ist geeignet, weil das Polymer eine Membran bildet, sobald es mit der Körperflüssigkeit oder Wasser in Kontakt kommt, und die Auflösung der wasserlöslichen Materialien einschließlich des Lösungsmittels erzeugt Poren. Auf diese Weise ergibt eine Formulierung, die 30 % Polymer und 70 % Lösungsmittel oder ein anderes wasserlösliches Material enthält, eine feste Polymermatrix mit einer Porosität von 70 %.
In der Polymermatrix können auch Poren erzeugt werden durch Verwendung von wasserlöslichen Verbindungen, die keine Arzneimittel sind. Es kann nahezu jedes beliebige biokompatible wasserlösliche Material verwendet werden. Diese Materialien können entweder in der Polymerlösung löslich sein oder sie können einfach innerhalb der Formulierung dispergiert sein. Die gleichen Parameter, wie sie oben für die Arzneimittel beschrieben worden sind, bestimmen auch die Porengröße und den Prozentsatz der Porosität, der mit diesen Nicht-Arzneimittel-Materialien erzielt wird. So bestimmt die Größe der innerhalb der Polymer-Formulierung dispergierten Teilchen die Größe der resultierenden Polymeren in der erstarrten Polymermatrix und die Menge des Materials bestimmt den Prozentsatz der Porosität. Wenn das Material in der Polymer-Formulierung löslich ist, dann bestimmen das Mischen oder die Verteilung des Materials in der Polymerlösung und die Aggregation, wenn das Polymer koaguliert, die Größe der resultierenden Poren, wenn das Material aus der Polymermatrix herausgelöst wird. Es kann eine Reihe von unterschiedlichen wasserlöslichen Materialien in der Polymer-Formulierung dispergiert oder gelöst werden zur Bildung von Poren, wenn sie in dem Körper langsam gelöst werden. Dazu gehören beispielsweise Zucker, Salze und Polymere. Beispiele sind Saccharose, Dextrose, Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol und Polyvinylpyrrolidon.
In allen Fällen wird das mit der injizierbaren Polymerlösung gebildete mikroporöse feste Implantat innerhalb der Periodontium-Stelle langsam biologisch abgebaut und es erlaubt das Wachsen von natürlichem Gewebe und den Ersatz des Implantats, wenn es verschwindet. Wenn das Material in einen Weichgewebe-Defekt eingespritzt wird, füllt es somit diesen Defekt und ergibt ein Gerüst für das Einwachsen von natürlichem Kollagengewebe. Dieses Kollagengewebe ersetzt allmählich das biologisch abbaubare Polymer. Bei harten Geweben, wie Knochen, unterstützt das biologisch abbaubare Polymer das Wachstum der neuen Knochenzellen, die ebenfalls allmählich das sich abbauende Polymer ersetzen.
Für Arzneimittel-Zuführungs-Systeme, setzt das feste mikroporöse Implantat, das aus dem injizierbaren System gebildet wird, das Arzneimittel, das innerhalb seiner Matrix enthalten ist, mit einer kontrollierten Geschwindigkeit (Rate) frei, bis das Arzneimittel verbraucht ist. Bei bestimmten Arzneimitteln wird das Polymer abgebaut, nachdem das Arzneimittel vollständig freigesetzt worden ist. Bei anderen Arzneimitteln, wie z.B. Peptiden oder Proteinen, wird das Arzneimittel erst vollständig freigesetzt, nachdem das Polymer bis zu einem Punkt abgbaut worden ist, an dem das nicht-diffusionsfähige Arzneimittel den Körperflüssigkeiten ausgesetzt worden ist.

B. Wärmehärtbares System

Die injizierbaren, in situ sich bildenden biologisch abbaubaren mikroporösen Impfplantate können auch erzeugt werden durch Vernetzung von in geeigneter Weise funktionalisierten, biologisch abbaubaren Polymeren. Das wärmehärtbare System umfaßt reaktionsfähige, flüssige, oligomere Polymere, die an Ort und Stelle aushärten (vernetzen) unter Bildung von Feststoffen, in der Regel unter Zugabe eines Härtungskatalysators. Obgleich jedes beliebige, vorstehend für das thermoplastische System angegebene biologisch abbaubare Polymere verwendet werden kann, sind die beschränkenden Kriterien die, daß die Oligomeren dieser Polymeren oder Copolymeren mit niedrigem Molekulargewicht Flüssigkeiten sein müssen und daß sie funktionelle Gruppen an den Enden des Prepolymers aufweisen müssen, die mit Acryloylchlorid reagieren können unter Bildung von Prepolymeren mit Acrylester-Endkappen.
Das bevorzugte biologisch abbaubare System ist dasjenige, das aus Poly(DL-lactid-co-caprolacton) oder "DL-PLC" gebildet wird. Polymere oder Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, die aus diesen Materialien gebildet werden, sind bei Raumtemperatur fließfähige Flüssigkeiten. PLC-Prepolymere mit Hydroxy-Endgruppen können über die Copolymerisierung von DL-Lactid oder L-Lactid und &epsi;-Caprolacton mit einem multifunktionellen Polyol-Initiator und einem Katalysator synthetisiert werden. Katalysatoren, die für die Herstellung dieser Prepolymeren geeignet sind, sind vorzugsweise basische oder neutrale Esteraustausch(Umesterungs)-Katalysatoren. Als derartige Katalysatoren werden normalerweise Metallester von Carbonsäuren, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie Ameisensäure, Essigsäure, Laurinsäure, Stearinsäure und Benzoesäure, verwendet. Aus Gründen der FDA-Verträglichkeit und der Leistungsfähigkeit sind die bevorzugten Katalysatoren Zinn(II)octoat und Zinn(II)chlorid.
Wenn ein bifunktioneller Polyester erwünscht ist, wird ein bifunktioneller Ketteninitiator, wie Ethylenglycol, verwendet. Ein trifunktioneller Initiator, wie Trimethylolpropan, ergibt ein trifunktionelles Polymer und dgl. Die verwendete Menge des Ketteninitiators bestimmt das resultierende Molekulargewicht des Polymers oder Copolymers. Bei hohen Konzentrationen des Ketteninitiators wird angenommen, daß ein bifunktionelles Initiatormolekül nur eine Polymerkette initiiert. Andererseits kann dann, wenn die Konzentration des bifunktionellen Initiators sehr niedrig ist, jedes Initiatormolekül zwei Polymerketten initiieren. In jedem Falle sind die Polymerketten durch Hydroxylgruppen abgeschlossen. In diesem Beispiel wird angenommen, daß nur eine Polymerkette pro bifunktionellem Initiatormolekül initiiert wird. Diese Annahme erlaubt die Berechnung des theoretischen Molekulargewichtes der Prepolymeren.
Die Diol-Prepolymeren werden durch eine Reaktion mit Acryloylchlorid unter Schotten-Baumann-artigen Bedingungen in Prepolymere mit Acrylesterendkappen umgewandelt. Es können auch andere Verfahren zur Umwandlung der Diol-Prepolymeren in Prepolymere mit Acrylester-Endkappen angewendet werden.
Dann werden die Acryl-Prepolymeren und Diol-Prepolymeren gehärtet (vernetzt). Das allgemeine Verfahren zum Aushärten der Prepolymeren wird nachstehend beschrieben:
Zu 5,0 g Acryl-Prepolymer, das in einem kleinen Becher enthalten ist, wird eine Lösung von Benzoylperoxid (BP) in etwa 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. In einigen Fällen können den Prepolymeren vor der Einführung der BP-Lösung Füllstoffe oder zusätzliche Acryl-Monomere zugesetzt werden. Die Mischungen werden gründlich gerührt und dann in kleine Petrischalen gegossen, in denen sie bei Raumtemperatur an der Luft oder in einem vorgeheizten Vakuumofen ausgehärtet (vernetzt) werden.
Dieses wärmehärtbare System kann immer dort angewendet werden, wo ein biologisch abbaubares Implantat erwünscht ist. Da das Prepolymer für eine kurze Zeitspanne nach der Zugabe des Härters eine Flüssigkeit bleibt, kann beispielsweise die flüssige Prepolymer/Härter-Mischung in eine Spritze eingeführt und in einen Körper injiziert werden. Die Mischung erstarrt dann in situ, wodurch ein Implantat erzeugt wird ohne einen Einschnitt. Die Mischung kann auch in einen Einschnitt plaziert werden ohne Verwendung einer Spritze unter Bildung einer Membran oder eines Implantats. Außerdem kann ein Arzneimittel-Zuführungssytem geschaffen werden durch Zugabe eines biologisch aktiven Agens zu dem Prepolymer vor der Injektion. Wenn es sich an Ort und Stelle befindet, häretet das System aus zu einem Feststoff; gegebenenfalls wird es biologisch abgebaut und dann wird das Agens allmählich freigesetzt. Eine mmikroporöse Struktur kann erzeugt werden durch Auflösung oder Freisetzung des biologisch aktiven Agens oder wasserlösliche Materialien können dem flüssigen Prepolymer einverleibt werden, bevor es in den Körper injiziert und ausgehärtet (vernetzt) wird. Die gleichen Parameter, wie sie für das thermoplastische System beschrieben worden sind, bestimmen auch die Größe der Poren, die in dem Implantat gebildet werden, und den Prozentsatz der Porosität.

Detaillierte Beschreibung von Beispielen

Die folgenden Beispiele sind repräsentativ für die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Eine Formulierung, bestehend aus 5 % einer äquimolaren Mischung von Natriumcarbonat und Zitronensäure, 34,8 % Poly(DL-lactid) (DL-PLA) und 60,2 % N-Methylpyrrolidon (NMP) wurde hergestellt durch Suspendieren von Teilchen des Natriumcarbonats und der Zitronensäure in der Polymerlösung. Das DL-PLA-Polymer hatte ein Molekulargewicht von etwa 30 000 Dalton (Eigenviskosität 0,38 dl/g). Ein Tropfen der Formulierung wurde in eine Phiole eingegeben, die eine Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS) oder Wasser enthielt. Die Phiole wurde in ein Schüttlerbad von 37ºC gegeben. Nachdem sie mindestens 48 h lang bi 37ºC gehalten worden war, wurde die Probe aus der Flüssigkeit herausgenommen und im Vakuum getrocknet, bevor sie durch SEM untersucht wurde. Die erhaltene poröse Struktur wies 5 µm- Poren und eine Porosität von 65,2 % auf.

Beispiel 2

Eine Formulierung, bestehend aus 5 % Saccharose, 34,8 % DL-PLA und 60,2 % NMP, wurde wie in Beispiel behandelt. Es wurde eine poröse Struktur mit einer großen Anzahl von 3 µm-Poren und einer Porosität von 65,2 % erhalten.

Beispiel 3

Eine Formulierung, bestehend aus 5 % Poly(vinylpyrrolidon) (PVP), 34,8 % DL-PLA und 60,2 % NMP, wurde wie in Beispiel 1 behandelt. Es wurde eine poröse Struktur erhalten mit Porengrößen von 5 bis 10 µm und einer Porosität von 65,2 %.

Beispiel 4

Eine Formulierung, bestehend aus 10 % PVP, 33,0 % DL-PLA und 57,0 % NMP, wurde wie in Beispiel 1 behandelt. Es wurde eine poröse Struktur erhalten mit Porengrößen von 5 bis 20 µm und einer Porosität von 67,0 %.

Beispiel 5

Es wurde eine Formulierung hergestellt, die bestand aus 50 % DL-PLA und 50 % NMP mit zwei unterschiedlichen Molekulargewichten des Polymers. Ein wasserlösliches DL-PLA mit einem niedrigen Molekulargewicht von 2000 Dalton wurde mit einem DL-PLA mit einem höheren Molekulargewicht mit einer Eigenviskosität von 0,38 dl/g und einem ungefähren Molekulargewicht von 30 000 Dalton und gelöstem NMP gemischt unter Bildung einer Lösung mit einer Zusammensetzung aus 38 % DL-PLA mit niedrigem Molekulargewicht, 12 % DL-PLA mit einem höheren Molekulargewicht und 50 % NMP. Diese Formulierung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man eine poröse Struktur mit Poren von 10 bis 50 µm und einer Porosität von 50 % erhielt.

Beispiel 6

Eine Formulierung, bestehend aus 5 % Ethoxydihydrosanguinarin (SaOEt), 27,5 % DL-PLA und 67,5 % NMP, wurde wie in Beispiel 1 behandelt. SaOEt ist ein antimikrobielles Agens, das von den Benzophenanthridin-Alkaloiden abgeleitet ist. Man erhielt eine poröse Struktur mit Porengrößen von 15 bis 30 µm und einer Porosität von 72,5 %.

Beispiel 7

Eine Formulierung- bestehend aus 5 % SaOEt, 27,5 % DL-PLA und 67,5 % NMP, wurde wie in Beispiel 1 behandelt. Der Unterschied war der, daß das in dieser Probe verwendete DL- PLA ein niedrigeres Molekulargewicht von etwa 10 000 Dalton hatte. Man erhielt eine poröse Struktur mit einer Porengröße von 4 bis 8 µm. Diese Probe wurde auch durch Röntgen-Tomographie mit einer nassen Probe untersucht. Bei der Abtastung in Abständen von 0,25 mm wiesen die Proben eine durchgehende Porosität mit einem Prozentsatz von 72,5 % auf.

Beispiel 8

Eine Formulierung, bestehend aus 5,0 % Sanguinarinchlorid (SaCl), 47,5 % DL-PLA und 47,5 % NMP, wurde in die Periodontium-Tasche eines Menschen eingeführt. SaCl ist ein antimikrobielles und antiinflammatorisches Agens, das von den Benzophenanthridin-Alkaloiden abgeleitet ist. Nach 28 Tagen wurden die Proben entfernt, im Vakuum getrocknet und durch SEM untersucht. Es zeigten sich kleine Poren von 1 bis 2 µm und größere Poren von 10 bis 20 µm mit einem Prozentsatz der Porosität von 52,5 %. Etwa 50 % der Poren waren 10 bis 20 µm groß.

Beispiel 9

Eine Formulierung, bestehend aus 33 % PVP, 33 % eines DL- Lactid/Glycolid (50/50)-Copolymers (DL-PLG) und 34 % NMP, wurde wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt eine poröse Struktur mit Porengrößen von 3 bis 10 µm. Die weitere Untersuchung zeigte, daß die Poren in einer verbindenden Netzwerkstruktur vorlagen mit einer Porosität von 67 %.

Beispiel 10

Eine lyophilisierte Probe von Fibronectin, einem Wachstumsgewebe und einem Zellenbindungsfaktor wurde zu einer Lösung von DL-PLA in NMP zugegeben unter Bildung einer Dispersion, bestehend aus 13,2 Gew.-% des lyophilisierten Fibronectin-Produkts, 30,4 % DL-PLA und 56,4 % NMP. Da das Fibronection-Produkt verschiedene Salze als Folge des Lyophilisierungsverfahrens enthielt, betrug der Gehalt der Formulierung an aktivem Arzneimittel nur 0,89 %. Diese Formulierung wurde zu einer Phosphat-gepufferten Aufnahmeflüssigkeit zugegebn, in der sie zu einer festen Masse koagulierte. Die Aufnahmeflüssigkeit wurde unter Rühren bei 37ºC gehalten und häufig geändert, um eine hohe Konzentration des Arzneimittels in der Flüssigkeit zu verhindern. Die Aufnahmeflüssigkeit wurde unter Anwendung des Pierce BCA-Protein-Assays auf die Gesamtproteinkonzentration analysiert und der cumulative Prozentsatz des freigesetzten Arzneimittels wurde errechnet. Nach einem Tag waren etwa 12 % des Arzneimittels freigesetzt, 25 % nach 2 Tagen, 26 % nach 3 Tagen, 28 % nach 4 Tagen, 30 % nach 5 Tagen und 33 % nach 7 Tagen. Der Prozentsatz der Porosität des anfänglichen Implantats betrug 56,4 %, wobei der Wert anstieg, wenn das Arzneimittel freigesetzt wurde. Die gebildeten Poren waren größer als 3 µm.

Beispiel 11

Ketanserintartrat, ein Serotonin-Antagonist und Wundheilungsfaktor, wurde zu einer Lösung von DL-PLA in NMP zugegeben unter Bildung einer klaren Lösung, die 10 Gew.-% Ketanserin, 33 % DL-PLA und 57 % NMP enthielt. Wenn diese Formulierung einer Phosphat-gepufferten Salzlösung (pH 7,1) zugesetzt wurde, koagulierte sie zu einer festen Masse. Die Aufnahmeflüssigkeit wurde unter Rühren bei 37ºC gehalten und häufig ausgetauscht. Es wurde festgestellt, daß das Ketanserin, das aus dem Polymer freigesetzt wurde, in der gepufferten Salzlösung ausfiel. Das ausgefallene Arzneimittel wurde abfiltriert und in Dimethylformamid gelöst zur Durchführung einer HPLC-Analyse. Die Freisetzung von Ketanserin war im wesentlichen konstant über den Beobachtungszeitraum und sie betrug nach einem Tag etwa 0,8 %, nach 6 Tagen 3,2 % und nach 16 Tagen 7,3 %. Der Prozentsatz der Porosität des anfänglichen Implantats betrug 57 % und die Porengröße betrug 5 bis 15 µm. Der Prozentsatz der Porosität nahm zu, wenn ds Arzneimittel aus der Polymermatrix freigesetzt wurde.

Claims

1. In situ sich bildendes, biologisch abbaubares Implantat zur Unterstützung der Wiederherstellung des Periodontium-Gewebes (Zahnwurzelgewebes) in einer Periodontium-Tasche, das umfaßt

ein biologisch abbaubares Polymer mit einer Porosität in dem Bereich von 5 bis 95 %, wobei die Porosität gebildet wird durch Poren mit einer Größe in dem Bereich von 3 bis 500 µm.

2. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1, das Poren mit einer Größe in dem Bereich von 20 bis 200 µm aufweist.

3. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1, worin das Polymer thermoplastisch ist und in einem mit Wasser mischbaren flüssigen Lösungsmittel gelöst ist unter Bildung einer Lösung, wobei dann, wenn die Lösung in die Tasche eingeführt wird, das Polymer in der Lage ist, in der Tasche durch Verteilung des Lösungsmittels ein festes Implantat zu bilden.

4. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 3, worin die Lösung außerdem ein wasserlösliches Material enthält.

5. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 4, worin das wasserlösliche Material ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Zuckern, Salzen und wasserlöslichen Polymeren.

6. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 4, worin das wasserlösliche Material in einer Menge von 5 bis 85 Gew.-% vorliegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers.

7. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 3, worin das Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Polyanhydriden, Polyamiden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyorthoestern, Polydioxanonen, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyorthocarbonaten, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, Polyalkylensuccinaten, Poly(apfelsäure), Poly(aminosäuren), Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Polyhydroxycellulose, Chitin, Chitosan und Copolymeren, Terpolymeren und beliebigen Kombinationen davon.

8. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 3, worin das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Ethanol, Propylenglycol, Aceton, Ethylacetat, Ethyllactat, Methylacetat, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, N,N-Diethyl-m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und einer beliebigen Kombination und Mischung davon.

9. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1, worin das Polymer in einem flüssigen Zustand vorliegt, wärmehärtbar ist und, wenn es in die Taschen eingeführt wird, in situ gehärtet (vernetzt) werden kann unter Bildung des Implantats.

10. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 9, worin das flüssige Polymer ein Prepolymer mit endständigem Acrylsäureester ist, das, wenn es mit einem Härter kombiniert und in eine Tasche eingeführt wird, in situ ausgehärtet (vernetzt) werden kann.

11. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 10, worin das Prepolymer umfaßt Poly(DL-lactid-co-caprolacton).

12. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1, das außerdem ein biologisch aktives Agens enthält.

13. In situ sich bildende, biologisch abbaubare Sperrschicht zur Verzögerung der Wanderung von Epithelzellen entlang der Wurzeloberfläche eines Zahn an die Spitze, das umfaßt

14. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 13, die Poren mit einer Größe in dem Bereich von 20 bis 200 µm aufweist.

15. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 13, worin das Polymer thermoplastisch und in einem mit Wasser mischbaren flüssigen Lösungsmittel gelöst ist unter Bildung einer Lösung, wobei dann, wenn die Lösung benachbart zur Wurzeloberfläche angeordnet ist, das Polymer in der Lage ist, nach der Verteilung des Lösungsmittels benachbart zu der Wurzeloberfläche ein festes Implantat zu bilden.

16. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 15, worin die Lösung außerdem ein wasserlösliches Material enthält.

17. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 16, worin das wasserlösliche Material ausgewählt wird aus einer Gruppe, die besteht aus Zuckern1 Salzen und wasserlöslichen Polymeren.

18. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 16, worin das wasserlösliche Material in einer Menge von 5 bis 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers, vorliegt.

19. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 15, worin das Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Polyanhydriden, Polyamiden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyorthoestern, Polydioxanonen, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyorthocarbonaten, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, Polyalkylensuccinaten, Poly(apfelsäure), Poly(aminosäuren), Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Polyhydroxycellulose, Chitin, Chitosan und Copolymeren, Terpolymeren und irgendeine beliebige Kombination und Mischung davon.

20. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 15, worin das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Ethanol, Propylenglycol, Aceton, Ethylacetat, Ethyllactat, Methylacetat, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, N,N-Diethyl-m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Kombinationen und Mischungen davon.

21. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 13, worin das Polymer in einem flüssigen Zustand vorliegt, wärmehärtbar ist und, wenn es benachbart zu der Wurzeloberfläche angeordnet wird, in der Lage ist, in situ auszuhärten (zu vernetzen) unter Bildung der Sperrschicht.

22. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 21, worin das flüssige Polymer ein Prepolymer mit endständigem Acrylester ist, das dann, wenn es mit einem Härter kombiniert ist und benachbart zu der Wurzeloberfläche angeordnet ist, in der Lage ist, in situ ausgehärtet (vernetzt) zu werden.

23. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 22, worin das Prepolymer umfaßt Poly(DL-lactid-co-caprolaton).

24. Biologisch abbaubare Sperrschicht nach Anspruch 13, die außerdem ein biologisch aktives Agens enthält.

25. In situ sich bildendes biologisch abbaubares Implantat zur Förderung der gezielten (gesteuerten) Geweberegenerierung in einer Periodontium-Tasche, das umfaßt

26. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 25, das Poren mit einer Größe in dem Bereich von 20 bis 200 µm aufweist.

27. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 25, worin das Polymer thermoplastisch und in einem mit Wasser mischbaren flüssigen Lösungsmittel gelöst ist unter Bildung einer Lösung, wobei dann, wenn die Lösung in die Tasche eingeführt wird, das Polymer in der Lage ist, nach der Verteilung des Lösungsmittels in der Tasche ein festes Implantat zu bilden.

28. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 27, worin die Lösung außerdem ein wasserlösliches Material enthält.

29. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 28, worin das wasserlösliche Material ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Zuckern, Salzen und wasserlöslichen Polymeren.

30. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 28, worin das wasserlösliche Material in einer Menge von 5 bis 85 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polymers, vorliegt.

31. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 27, worin das Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Polyanhydriden, Polyamiden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyorthoestern, Polydioxanonen, Polyacetalen, Polycarbonaten, Polyorthocarbonaten, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, Polyalkylensuccinaten, Poly(apfelsäure), Poly(aminosäuren), Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Polyhydroxycellulose, Chitin, Chitosan und Copolymeren, Terpolymeren und irgendeine beliebige Kombination und Mischung davon.

32. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 27, worin das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Ethanol, Propylenglycol, Aceton, Ethylacetat, Ethyllactat, Methylacetat, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, ölsäure, N,N-Diethyl-m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Kombinationen und Mischungen davon.

33. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 25, worin das Polymer in einem flüssigen Zustand vorliegt, wärmehärtbar ist und, wenn es in der Tasche angeordnet wird, in der Lage ist, in situ auszuhärten (zu vernetzen) unter Bildung der Sperrschicht.

34. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 33, worin das flüsige Polymer ein Prepolymer mit endständigem Acrylester ist, das dann, wenn es mit einem Härter kombiniert ist und benachbart zu der Wurzeloberfläche angeordnet ist, in der Lage ist, in situ ausgehärtet (vernetzt) zu werden.

35. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 34, worin das Prepolymer umfaßt Poly(DL-lactid-co-caprolacton).

36. Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 25, das außerdem ein biologisch aktives Agens enthält.