JPS6291527A - 新規ポリジカルボン酸無水物とその製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規ポリジカルボン酸無水物、およびその
製造方法と、薬理学釣活性薬のデポ１化７トリツクス材
料及び外科用補助材料としてのその用途に関するもので
ある。

［背景技術〕 ポリジカルボン酸無水物（以下、「ポリ酸無水・物」と
略称する）は１例えば力ロザースおよびヒル［ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー
（Ｊ、　　　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　。

５４巻、１５６９頁および１５７９頁（１９３２年）、
同誌、５５巻、５０２３頁（１９３３年）］の記載によ
ってよ（知られている。

脂肪族ジカルボン酸ＨＯＯＣ（ＣＨ＊）ｎ−Ｃ０ＯＨ（
ｎ＝４〜１６）、とくにセバシン酸（ｎ＝８）から得ら
れたポリ酸無水物が記載されているが、それらは、すぐ
に加水分解され易い点およびその融点が低い点から、実
用上の意義はない。

また、純粋な芳香族ポリ酸無水物が公知であり例えばテ
レフタル酸（ＰＴＡ）から成るポリ酸無水物がクンスト
スト−／友・プラスチックス（Ｋｕ−ｎｓｔｓｔｏｆｆ
ｅｒ’１ａｓｔｉｃｓ）、　６巻、５／１９５９年、お
よびツーベン・ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、
　１４、２巻、６３１頁（１９６３年）に記載されてい
る。

これらの芳香族ポリマーは加水分解に対して著しく安定
である。然し、これらは有機溶媒に全く溶解しないから
、成形加工品を作る場合に問題がある。

英国特許第８４０８４６号に、コニツクスはこれら２つ
の極端なポリマーから成るポリ酸無水物を提供し１例え
ば、下式 で示される構造単位から成るポリ酸無水物を記載し、具
体的には、例えばｎ＝１および３の生成物を示した。ま
た、下式 （式中、ｎ＝１または２である） で示される構造単位を有する生成物も開示した。

これらの生成物はすべて、加水分解作用剤に対して脂肪
族酸無水物より強い抵抗性を示す。

これらの生成物は、例えば写真のフィルムおよび薄層の
製造に使用される。上述したポリ酸無水物卯はすべてホ
モポリマー性の配列羊位を有している。

共重合体の配列単位から成るポリ酸無水物類もま′た、
同様に知られている。

ランガーは、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）
プロパン］類（ＰＣＰＰ）をセバシン酸と反応させ、得
られた重合体の性質を検討した。

［ボリマー−プレプリンツ［ジ・アメリカン・ケミカル
・ンサイヱテ４　（Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒｅｐｒｉｎｔ
ｓ　（Ａｍ。

ＣＩ＋ｅｍ、　Ｓａｃ、））　、　２５巻、２０１〜２
０２頁（１９８４年）、およびバイオマテリアルズ（Ｂ
ｉｏｍａ−ｔｅｒｉａｌｓ　、　４／２．１３１〜１３
３頁（１９８３年）〕。

脂肪族成分に対する芳香族成分のモル比によって、その
加水分解に対する抵抗性ならびにその融点を調節し得る
ことが解明された。

これらの共重合体ばかりでなくポリ［ビス（ｐ−カルボ
キシフェノキシ）メタン］　（ＰＣＰＭ）および前記の
ＰＣＰＰおよびポリテレフタール酸無水物（ＰＴＡ）の
ようなホモポリマーも検討された。

検討した生成物のすべてにおいて、それらを圧縮成形し
た形の試料は、哺乳動物の体内に埋め込むことによって
著しく良好な生体適合性を示すことが判明した。Ｊな、
試料に薬理学的モデル物質を含有させた場合、ぷの　活
性物質−マトリックス系に応じて異なるが　　、マトリ
ックス浸食と活性物質の放出との間に試験管内（インビ
トロ）ばかりでなく、生体内（インビボ）においてさえ
ら有意の相関が得られることが指摘された。ときには活
性物質の放出について、イ〉ビトロとインビボとの間に
有意の相関を認めることができるこれまで検討されたポ
リ酸無水物のすべてに言える１ｍ１ｌ１点は、体内埋め
込みに適しているのはそれらを圧縮成形品とした場合に
限るということ、およびそれらを噴霧乾燥外Ｆ！！また
は乳化処理することにより、マイクロカプセルを調製で
きる可能性がないという点である。

マイクロカプセルを調製するには、溶媒が必要である。

然し従来のポリ酸無水物においては、それを溶解する適
当な溶媒が見当たらない。

それだけでなく、溶解性に欠けているということは、こ
れらの生成物を用いて行なう化学的製造段階においても
、その作業範囲を狭めることとなる。

［発明の開示］ この発明は、ＣＨ、ＣＩ、またはテトラヒドロフランの
ような好適な溶媒に溶解でき、また熱およびＩＩｌ械的
荷重にも安定性を示す新規ポリ酸無水物類に関する。こ
の発明の重合体によって、７１−リ・ｌクス浸食と活性
物質放出との間および７′または活性物質のインビトロ
およびイ〉ビボの放出との間に直線的な相開関係を得る
ことができる。

この発明は、下式（１） ［式中、Ａはフェニル環のすル１〜、メタ、または／く
う位の直接の結合手、または（Ｃ１−＋２）アルキレ〉
鎖。

ｒ１ハ、１．ｌ＋＝−ＣＨｚ−（：Ｈ，−０−（Ｈ’、
＞２）。

−ＣＩ４、−ＣＩ　、−ＣＩ−１ｘ−０−またはまたは １４・’＝　　−ＣＨ２′＋−ＣＨ２７）−ＣＨ２−０
−ｍ と８０ （ここで、＋＋＝１．＋ロＦ１．２．３または４であり
。

Ｒ−Ｃ−０が１またはそれ以上の、同一・または異なっ
たヒドロキシルカルボン酸単位を含む　コポリエステル
基である） Ｄは上記のフェニル環のオルト、メタ、またはパラ位に
あるＨ−ＣＩ、またはＯＣＨｓを表わす］で示される構
造単位と好ましく°は少なくとも２０モル％含んでいる
分子量２０００〜１４００００のポリジカルボン酸無水
物を提供するものであって、ここで該重合体は、式（１
）の椙遣羊位をそのホモポリマーまたはコポリマー配列
に含み、その末端はモノカルボン酸無水物残基、好まし
くはＣＣ＋−＋−）アルキルカルボン酸無水物残基、ま
たは！！離カルボン酸基である。

ホモポリマー配列の一例は、式（１）においてＡ、Ｂ、
Ｄおよびｎが何れも同一である縁り返し単位を有する配
列である。

コポリマー配列では少なくともＡ、Ｂ、Ｄまたはｎの何
れか１つが異なり、またもし、Ｂ　＝Ｂ　＊であれば、
ｍとＲとは異なっている。

とくにこの発明は、少なくともその５０モル％が１式（
り ［式中、Ａは直接の結合手、または（Ｃ＋−３）アルキ
レン鎖であり、Ｄおよび、ＢがＢ、である場合は前記と
同意義であり、Ｂが８２である場合は。

ε５゜ −Ｃ−０ ４）アルベルカルボ〉酸無水物残基まなは遊斗カルボン
６ｔｉ−店を有する） である］ で示される繰り返し中４位から成る分子量２０００・〜
１０００　（ｌ　Ｏのポリジカルボ〉酸無水物を提供す
る。

その単位Ａがメチレン基のような（Ｃ＋〜１２）アルキ
レンであるポリ酸無水物類は、大部分ＣＨｘＣ１２のよ
うな有機溶媒に不溶性である。一方、Ａが直接の結答手
であるポリ酸無水物は易溶性であり、したがってこの発
明に好ましいものである。

式（１）の構造４を位？有するポリ酸無水物は。

そのカルボン酸基によって他の公知の、例えばジカルボ
ン酸型ポリマー（例えば、前記したような公知の型）と
結合することが、できる、そのような誘導体は、とくに
マイクロカプセルとして使用しようとする場合、有（尺
溶媒に対して溶解性があまり良くない。

したが−１て、この発明の新規ポリ酸無水物類はとくに
°？マイクロカプセルして使用する場合、実用ト完全に
、８体的には仇・なくとも９０モル′°≦。

とくに９５モル９３．以、Ｅ１式（１）で示されるｔＸ
造ｔｐ位から成っていることが好ましい、式（！）の構
造単位から成る生成物は、とくにフェニル環上のカルボ
ニル基の位置、分子内に含まノ（るＢ　ｌ（ｒ＋を有す
る）またはＢｘ（ｍおよび「ごを有する）の種類、およ
び分子量によって、そのガラス転移点に影響を受けるこ
とが判明した。

同・分子量含有するポリ酸無水物では、ａ）バ″パ数字
が大きく成るほど・また・ｃ　）ＡＢ・の場合は）７が
大きいほど、ガラス転移点は低下する。同・・構造単位
を有する化合物分子では、分子量が小さいほどガラス転
移点は低下する。

ガラス転移点はマイクロカプセルの製造にとくに重要で
あって、Ｎなった基Ｂ　ｔ　（口を有する）才】よびＨ
ｚ　（ｍおよびＲを有する）を好適に組合わせること１
式（１）の範囲内で重量比を変えること、および分子量
を変えることによって、はぼ正確に二４節することがで
きる。

この発明はとくに５式（１）の要素の中のコーリマー配
列から成るポリ酸無水物を提供する。

このように、例えば −Ａ　＝直接結合鎖、バラ位、Ｄ＝水素、（Ｂ＋）　ｎ
−；（−ＣＨ２−ＣＨｉ−０）４と−Ａ　＝直接結合鎖
、バラ位、Ｄ＝水素、ｃ−。

ＣＨ３ から成る式（！）の横道単位を好適に組合わせた場合は
、ガラス転移点は第１図に図示したようになり、また、
例えば −Ａ　＝直接結合鎖、バラ位、Ｄ；水素。

（Ｂ＋）　ｒｌ−＝　（−Ｃ）（＊−ＣＨ５−０）ａと
−Ａ　＝直接結合鎖、メタ位、゛Ｄ＝水素。

−（Ｂ　ｚ　）　ｒｒ　−＝−ＣＨｚ−Ｃｊ−Ｃ％−０
−さ。Ｏ ＣＨ３ から成る構造単位を好ンに２組合わせた場合は、ガラス
転移点は第２１２Ｉに図示したようになる（この両者に
おいて、分子量はそれぞれ相等しく、同じ酢酸無水物末
端基を有している）　（第１および２図の詳細に関して
は実施例３．２２および３．２３を参照せよ）。

また、式（＋＋の範囲内で構造的に変化させることによ
り、また分子量を変えることによって。

加水分解に対する抵抗性は著しく影響を受ける。

Ｂ、およびＢ、を好適に組合わせることにより・て、生
体内で分解し易いマトリックス材料または薬理学的活性
物質を含有する埋め込み材料としてポリ酸無水物を使用
する際に重要な、分子の加水分解速度を調節することが
できる。

８１基は親水性であり、８２基は疎水性であるから、該
１合体の加水分解速度ぼ、それらの基のｉ！択およびそ
の重量比の調節によって影響される。

したがって、コポリマー性ポリ酸無水物は、式（１）に
おいて、ＢがＢ、と８２との組合わせである式（１）の
単位から成ることが好ましい。

ガラス転移点！・よび加水分解速度は、横道の変Ｊｆヒ
に伴って共に変化する。したがってガラス転移点分前水
分解速度の指標とすることができる。

実施例４〜６に記載したように、インビトロおよびイン
ビボの試験から、とくに式（＋）において、Ｂ＝Ｂ＋＝
−ＣＨｚ−ＣＨｚ−○−（ｎ≧３）、ま、たはＢ　”’
　Ｂ　ｚ　［Ｆｉ　＝　（Ｃ１−ｔ）アルキル（ｍ＝ｌ
）１で示されるポリジカルボン酸無水物および、／また
は末１４（ＣＩ−ｓ）アルキルカルボン酸無水物基を有
するポリジカルボン酸無水物が好ましいことが判明した
。

この発明のポリ酸無水物は、たとえば　下記の公知方法
によって製造される。即ち、好ましくは少なくともその
２０モル％が下式（ｎ）（式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびＤは
前記と同意義である） から成るジカルボン酸と （１ａ）官能性モノカルボン酸誘導体、とくに（（’：
＋−８．）アルキ°ルカルボン′酸誘導体の影響ドに１
１（合させて、末端モノカルボン酸無水物残基、とくに
（ＣＩ−＋ｖ）γルキルカルボン酸無水物残居をイ「す
るポリジカルボン酸無水物を”ＪＪ３ユするが、または
＜ＩＬ＋）式（１１）のｆヒ合物のジカルボン酸ハロゲ
ン化物のＩＦ５の化合物の等モル酸と重合させて遊層の
末端カルボン酸基を有するポリジカルボ〉酸無水物を”
１３Ｈすることによって得ることができる。

〈１ａ）および（ｌＬ＋）に挙げた重ご反応は例えばヒ
エミッシェス・ウイークブラッＩ−（Ｃｈｒｍｉｓｃｌ
＋ｒｓ　ｋ−ｅｋｂｌｒ＋ｄ）　、　６３巻、１１３〜
１１４ｊＴ（＋９６７１「）の総説に記載されている通
常の反応である。

（１ａ）の方法は、好ましくは酸ハロゲン化物、または
とくに酸無水物のような（Ｃ＋〜５．）アルキルカルボ
ンｌＩ！２誘導木を使用し、脱水反応によ−）て重合反
応に導くものである。この方法では、出発物て１の２個
のカルボン酸基が（Ｃ＋〜６．）アル・キルカルボン曲
無＋鞠基へとＩＲ換される０重合反応にょうて、ジ（Ｃ
＋〜、、）７”ルキルカルボン酸無水物は分解するが、
ｒ終生成掬の末端基は（Ｃ７〜、１）アルキルカルボン
酸無水物残基として残る９このｔｖ３合、炭素原子数１
３１１１までのアルキル基Ｚ、。

また（Ｉｌｌ）の方法では、まず出発物質の半量を酸ハ
ロゲン化物、例えばＰ　Ｃ１，ｓを使用してジカルボン
酸ハロゲン化物ｌ＼と変換させ、ついで得られたジカル
ボン酸ハロゲン化物を、同量の未変化の出発物質と重合
させることが好ましい。

出発物１ｔ（ｎ）　（ＢがＢ、である場合）は１例えば
（Ｂ　＋　）　ｎ　−Ｈａ　ｌ　（ここでＨａｌはハロ
ゲン原子を表わし、とくにＣＬまたはＢｒである）１モ
ルと反応させる公知の方法によって得ることができる。

生成物（Ｉ）（ここでＢはＢ、）は新規であり、この発
明の１部でｌ）る。

反応９３＋素は公知であり、既知￥＠質から公知の方ン
去によりＨ３２ｔする。

また出発物（１（Ｉｆ）　［Ｒが８２（とくに１ｎが１
または３）である場合］は、例えば２式（響）［式中、
Ａおよび［）は前記と同Ｘ義であり、Ｂ。

自 は４．とくに１または３）である］ て′示されるシ゛力！レボン酸のヒドロキシル菟をか、
または所望により置換基を有するメエニルカルボンｌｉ
１話導体でアシル化するか、または（２ｂ）ヒドロキシ
カルボン酸またはその官能性誘導体でアシル化するよう
な公知の方法によって得ることができる。

これらの方法は、既知の方法で同様に実施することがで
き、　（２ａ）の場合、例えば酸ハロゲン化物または酸
無水物を使用して行なうことができる。

混合ジカルボン酸無水物を！Ｑｌ製し、ついでこれを加
水分解することによって式（罵）の遊離ジカルボン酸へ
誘導する。

（２ａ）の方法によって、化合物（璽）を、低級アルキ
ル基を含むアルキルカルボン酸誘導体、例えば末端アル
キルカルボン酸無水物残基の生成が１段階で達成される
。

（２ｂ）法の場合は、出発物質（璽）を、ラクトン類（
例えばジラクチド）またはジラクチドと共に他のヒドロ
キシカルボン酸（例えばグリコール酸）のラクトン類（
例えばジグリコライド）を加え、さらに好ましくは、こ
れに触媒（例えばオクタン酸Ｓｎ）を用いる周知方法に
よって反応せしめることにより、好まし〈実施すること
ができる（例ＩＶ えば、米国特許第３８３−９２９７号を参照せよ）。

この場合、化合物（扉）は、他の反応成分量を勘案し−
てその量を選ぶことにより、周知の如く、コポリエステ
ル基の分子１１１１ｍ剤として使用される（例えば、グ
リコール酸またはドデカノールを分子量調節剤として使
用する米国特許第３８３９２９７号および同第３４４２
８７１号を讐照せよ）。

出発物質（１）はまた１例えば化合物 υ ２モルを、化合物Ｈａｌ−Ｂｓ−Ｈａｌ　　１モルと反
応させる既知方法によって得ることができる。

出発物質（璽）は新規であり、この発明の１部を成す。

式）１ａｌ−Ｂ、−Ｈａｌ　（ここで、ｍ＝１）で示さ
れるハロゲン含有化合物の１つとして、Ｍえばハロゲン
化水素酸を付加する周知の方法によって得られるエビハ
ロヒドリンを挙げることができる。

他のハロゲン含有化合物の例としては、例えばポリオー
ルの臭素化により１例えばキシリットを１（Ｂ１−で臭
素化する既知方法によって得られる生成物を挙げること
ができる（ベルギー特許第８７６１６６号を参照せよ）
。

この発明σ）ポリ酸無水物類の構造は、薬理学的活性物
質を吸収させるのに極めて好適であり、生体内に注射ま
たは埋め込みによって徐放効果を挙げることができる。

活性物質の放出速度およびマトリ・ソクスの浸食速度で
は、疎水性と親水性との間のバランスが重要な要素とな
っており、カルボキシカルボニル部分、エトキシ部分お
よび１０ポキシ部分は親水性要素であり、一方、フェニ
ル部分、アシル部分、アルカノイル部分およびコポリエ
ステル部分は疎水性要素である０重合体を合成する際に
、これらの要素の割き、アルキル部分の鎖の長さ、およ
びコポリエステル部分に含まれている特異的なヒドロキ
シカルボン酸単位の特徴とその相対量を変えること、二
よって、このバランスをｍｅｔすることができる。

主鎖（酸無水物１ｐ、位）お−！び側鎖［（Ｃ１−ｚ。

）アルキルカルボン酸残基またはコポリエステル残基］
の両名の分解性は予期し得ないことである。

したがって、この発明のポリａ無水物は、薬理Ｔ的活性
物質のデボ−型置薬品を製造するのにとくに有用である
６そのようなデポ−型は、活性物質を大有するポリ酸無
水物から成るマトリックスから製造することができる。

好ましいデボ−型は皮下埋め込み剤（例えば、皮下投与
用）およびマイクロカプセル剤（例えば、経口用、また
はとくに非経口用、例えば筋肉内投与用）である。

したがって、この発明の目的は、さらに、薬理学的活性
物質を含有しているこの発明の生成物から成るマトリッ
クスを含んだデポ−型置薬剤形を提供することを含む。

このデポ−型は新規であり、この発明の１部分成す。

このデポ−型は、この発明によって得られた熱および機
械的な荷重に安定なポリ酸無水物から間知の方法によっ
て製造することができ、活性物質を高４度に含有させる
ことができる。

マイクロカプセルの製造は、活性物質をメチレンジクロ
リドのような揮発性溶媒に溶解または懸濁し、例えばこ
れと同じ溶媒に溶解したポリ酸無水物溶）＾を添加する
ことによって行なうことができる、温度を注意深く調節
しながら、得られた混合物を空気中に噴霧し、ついでマ
イクロカプセルの形に乾燥する。

別法としては、活性物質を例えばメチレンジクロリドに
溶解または懸濁し、ポリ酸無水物を水と混合性でない揮
発性溶媒、例えばメチレンジクロリドに溶解した後、こ
の有機層を、榎街液で例えばｐＨ７に調節し、所望によ
り乳化剤として、例えばゼラチンを含有している水溶液
と攪拌しながら潰しく混合し、得られた乳化液から有機
溶媒を分離した後、生成したマイクロカプセルを一過ま
たは遠心することによって分離する。ついでマイクロカ
プセルを洗滌しく例えば、榎街液で）、乾燥する。

皮下埋め込み剤を製造するには、活性物質をポリ酸無水
物と混合し、芸−金物が充分よく分散しな形であれば、
これをプレスする。混合物が溶解性であれば揮発性溶媒
に溶解する。溶媒を蒸発させた後、その残渣を粉砕する
ことができる。これを周知方法で押出成形し、例えば２
０〜８０　ｍ　ｇ、具体的には２０〜２５ｍｇのマトリ
ックス材料を１例えば７５℃、８０バールで１０〜２０
分間プレスして、約５〜１５ｍｍ、例えば７ｍｍの直径
の錠剤として埋め込み剤を作ることができる。

活性物質によって、マイクロカプセル剤は、その６０（
重量）％までを含有することができる。

埋め込み剤は、好ましくは、活性物質を６０（重量）％
２例えば１〜２０（重量）％まで含有するように調製さ
れる。

マイクロカプセルは数μｍ〜数ｍｍの直径を有する。医
薬用マイクロカプセルとしては、注射針を容易に通過し
得るよう最大直径が約２５０μｍ、例えば１０〜６０μ
ｍとなるようにすべきである。

この発明において、このデポ−剤は非常に多種ｌＩの活
性物質と投与するのに使用できる０例えば避妊薬、鎮静
藁、ステロイド−、スルホンアミド頷、ワクチン律、ビ
タミン類、偏頭痛治療薬、蛋白質、ベアチド類、酵素類
、気管支拡張薬、心血管系ｆヤ用物質、鎮痛薬、抗生物
質、抗原、抗けいれん薬、抗炎症薬、抗パーキンソン薬
、プロラクチン分泌抑制項、老人病用薬、および抗マラ
リャ１等のような生物学的活性化合物の投与に使用する
ことができる。

医藁組成物のデボ−剤は、それぞれ含有されている活性
成分の既知適応症に使用することができる。

活性物質およびデボ−剤の投与量は、種々の要素５例え
ば処置すべき状態、所望の持続時間、活性物質の放出速
度およびマトリックスの生物学的分解性等の要素によっ
て変わる。

所望の組成物は、周知の方法によって調製できる。イン
と１・口またはとくにインビボの手技を用い１例えば活
性物質の血漿白濃度が何時面位許容水準を持続し得るか
を検討することによって、必要な活性物ａ、＋ｉ！およ
びＩ私速度を決定することができる。

同様に、マトリックスの分へマ性は、イ〉ビトロまたは
とくにインビボの手技を使用し、例えばある時１５１ｆ
４に組織内に残留している７トリツクス材料の重量を測
定することによって追跡することができる。

この発明のデボ−削１ま、好ましくは好適な液体キャリ
ヤーに懸濁してマイクロカプセルの形で。

例えば皮下、筋肉内、または経口で投与し、または々下
履め込み剤の形で皮下に投与することができる。

該デボ−剤は、ポリ酸無水物マトリックスが。

例えば１重３ケ月後に光分分解した場合は、再度投与す
ることができる。

また、この発明のポリジカルボン酸無水物は、フィルム
およびフィラメント形成性を有する。該フィラメントは
、油浴高温延伸（Ｔ＝１８０℃）処理を施したホモポリ
マーおよびコポリマー・ジカルボン酸無水物のＲＥＭ測
定によって明らかなように、非常に規則正しい横道を有
する。また、フィラメント類に重要な、例えば４０〜１
００℃のガラス転移点、１００００〜１０００００の分
子量、高いたわみ性、ガラス転移点以下の温度における
良好な弾性限度、フィラメントを冷延伸すると、さらに
良好な引張り強さが得られる性質等、他の必要条件にも
よく適合することができる。

これらのポリ酸無水物は溶融紡糸、熱式紡糸および乾式
紡糸加工によって得ることができる。

そ！ｔらは、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリル
ニトリル等の周知の合成フィラメント類とほぼ同様の機
械的特性を有し、組織の製造に使用できる。

この発明のポリジカルボン酸無水物は、その生物学的分
解性によって、外科の縫合材料、または所望により薬理
学的活性物質を含有することも可能な吸収性被覆材料、
例えば手術後の、例えば内部損傷被覆材料として使用す
るのに好適である。

［実施例］ 作成した重合体化合物類の分子量は、ＧＰＣ（ゲルパー
ミェーションクロマトグラフィー）により、ＣＨ，Ｃｌ
３またはＴＨＦを溶媒とし、２５０または２７５　ｎ　
ｍの波長により測定した。

溶離容積はデュポン・インスッルメンツ（Ｄｕｐ−ｏｎ
ｔ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のアニオン高分子カリブ
レーション・スチレンを使用して較正した。

カラム材料は、ジビニルベンゼンで橋架けしたポリスチ
レン樹脂から成る。

ＰＬｇ−カラム（７，５Ｘ３００ｍｍ）　　に使用した
ポリマー・ラボラトリーズ（Ｕ、Ｋ、）の２つの樹脂は
、５００人および１０４人の小孔直径を有する。

ガラス転移点（Ｔｇ）はＤＳＣ（示差走査熱量測定）に
よって測定した。

’ＨＮＭＡでは、下記の記号を用いた。

ｓ　−−−１重・線　　　　ｑｕａｄ−−−４重線ｄｕ
−−−２重線　　　ｑ　ｕ　ｉ　ｎ　ｔ−−−５重線ｔ
　ｒ　１−−−３重線　　ｍｕｌｔｌ−−一多重線実施
例１ 式（ＩＩ）の生成物 １１．１］　　１．８−シフエノキ：ｊ−３，６−シオ
キシトリエタンーｐ、ｐ−ジカルボン酸 ８．０８００ｆｆｉ１．ＮａＯＨ（固体）１６０ｇ（４
モル）およびρ−ヒドロキシ安息香酸２７６ｇ（２モル
）を２．５Ｌのフラスコに加え、この溶液を９５℃に加
熱した。三臭化トリエチレングリコール２７６ｇ　＜１
モル）を１時閉かけて滴下し、さらに１時間９５℃で攪
拌した。ついでＮａ０Ｈ（固体＞４０ｇ（１モル）をこ
れに加え、９５℃で２０時間撹拌した。３０％Ｈ，ＳＯ
４で反応混合物をｐＨ２〜３にｌｌ［、熱時（８０℃）
濾過Ｌ、中性となるまで温水で洗滌した後、ｐ過残渣を
減圧下に９０℃で乾燥した。

二゛ロベンゼンから２回再結晶することによりτ、１製
した。

ｒｒｌｒｌ　　：　　２３３〜２３５℃。

滴定結果：　９９．４／９９．７％。

３．７５　ｐｐｍ　（ｔｒｉ　、４Ｈ）　　−６−Ｏ−
ＣＨ２−Ｃ５−４，１５ｐｐｍ　　（ｔｒ＋’、４Ｈ）
　　　　−の−０−ＣＨｚ−ＣＨ２−以下に示した芳香
族ジカルボン酸類［１，２〜１．５］は実施例１．１と
同様の方法で製造した。

１１．２］　　１．８−ジフェノキシ−３，６−シオキ
シトリエタンー０．ｏ゛−ジカルボン酸 ＋ｎｐ：１１６〜１１８℃。

滴定結果：９９．５％。

４．３−４．４　ｐｐｍ　（ｔＳ、４）４）　　−ｅ−
０−ジーｃＨ２−［１，３１１，８−ジフェノキシ−３
，６−シオキシトリ、エタン−ｍ、ｍ’−ジカルボン酸
ｍｐ：１８０〜１８２℃、　　゛ 滴定結果７９８．８／９９．０％ ３Ｊ　Ｉ）Ｐｍ　（ｓ、４Ｍ　）　　ニー〜１２．６　
ｐｐｍ　　（５，広い）　　　　　−ＣｏｏＨＮ、４］
　　１．１１−ジフェノキシ−３、６、９−１−リオキ
シテトラエタンーｐ、ｐ’−ジカルボン酸ＯＯ ｍｐ：１８５・−１８７℃。

滴定結果：　９９．６／１００．１％。

ｐＫ　　　−７，５（ＤＭＳＯ／［２０−）５／２５）
ＩＨ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）＋　　　　
８７５４１２’、６　　　　（ｓ、広い）　　　　ＨＯ
ＯＣ−ｆ＋、５１　１．８−ジフェノキシ−３，６・ジ
オキシトリエタン・Ｐ　＋　Ｐ゛　−ジ酢酸 ｍｐ　：　１２７〜１３１’Ｃ。

滴定結果：９９．８％／１００．２％。

ｐ　ｋ’　＝　７．４　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ／水＝７５．
／２５）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭ９０＞。

実施例１１．１］の化合物のＩＨ−ＮＭＲと類似してい
るが、δ＝３．５ｐｐｍ　（ｓ、４Ｈ）な。

実施例２ 式（ＩＩｌ）の生成物 ［２，１，１］　　１．３−ジフェノキシアロパン（２
）オール−ｐ、ｐ’−ジカルボン酸 Ｈ ｒ＋−ヒＦｔｔ４シ安、ｒ、ｌＪ２７６　ｇ　（２モル
）、ＮａＯＨ（Ｈ２ｏ　９０　Ｕ　ｍｌ−に溶解１８０
ｇ　（２モル）を２．５Ｌのフラスコに加え、ｌ、３　
ジクロルγロバン（２）オール１２９＄Ｃ（１モル）を
加えた。Ｎａ０１１（Ｈｔｏ　２２４ｄに溶解）９６ｇ
（２，４モル）をこの溶液に１時間かけて滴下した後１
反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。ついで反応混
合物をｙ’３Ｍし、ＰＨを１５９ｆ；　ＨＣＬ　ｃ１ｍ
性にした。析出した沈澱物を６５℃の温度で一取し、こ
れを温水（６０℃）で洗滌した。−過残渣をｌＯ％Ｎａ
ＨＣＯ）１．５Ｌに溶解し、５０℃に加温して。

１５５％ＨＣＬで酸性（ｐＨ１〜２）にする操作を２回
繰り返した。析出した沈澱物を８５℃の温度でｒ取し、
中性となるまで温水で洗滌した後。

１１１１品を１００℃で真空乾燥した。

これを精製するため、粗製品５ｇをニトロベンゼン１０
０端しに懸濁し、加熱連流し、１８０℃で一過する操作
を２回繰り返した。残渣をＣＨ冨ＣＬ＊で洗滌し、１０
０℃で真空乾燥した。

ｍｐ：〜２９５℃（分解）。

滴定結果：９９．３％。

ｐ　Ｋ　＝　７　、２　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ゛／　）Ｉ　
２ｏ　＝　７５．、’　２５　）　。

１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　：■：記
の芳香族ジカルボンｆｉ［２，１，２および２．１．３
］は実施例［２，１，１１と同様の方法で製ｊａした。

［２，］、２］　　１，３−ジフェノキシアロパン（２
）オール−ｍ　、　ｒｎ　’−ジカルボン酸ｍｐ：１９
２〜１９６℃４ 滴定結果：９５．７％。

ｐＫ＝６．６　（ＤＭＳＯ／水＝７５／２５）。

［２゜１．３］　　１，３−ジフエノ−キシプロパン（
２）オール−ρ　、、＋、、ジ酢酸 ｕ 町’　：　１５７−１　（’＋　ｏ＆。

滴定結’Ｒ：：　９８．９／’９９．４：ｌ≦。

）ＩＫ＝７．３　＜ＤＭＳＯ，／水−７５／’２５　）
　。

’Ｉ−ｌ−１−Ｎ　＋９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）化合物［
２，１，１］の１トド−Ｎ　Ｍ　＋’？と闇似している
が、δｇ−３、５Ｐ　Ｐ　ｍ　（ｓ　、　４　Ｈ）た。

［２，１，４］　　１．５−ジフェノキシペンタン゛−
（２゜３、ｌ　　１−リオールーｐ、ｐ’−ジカルボン
酸ｐ−ヒドロキシ安息！６２０．７ｇ　（０，１５モル
）を７５０ｍＬのフラスコに加えて、］ＮＮａＯ）１３
００ｍＬ　（０，３モル）に溶解し、７５℃に加温した
。

これに、１．５−ジブロム−１，５−ジデスオキジキシ
１月・−ル（ベルギー特許第８７６１６６号によりヨＩ
ＩＪ製した＋　２　（１，８Ｍ　（（１，０７’ｔモル
）を加え、７５’Ｃで−・皮バ１社を続けた。

さらにＩ−Ｎ　　Ｎ＋＋ＵＩｉ５Ｕｍ１．（０，’０５
モル）を追加し、混合１ζを７５℃で２時間攪１「シた
。

反応混合物を酸性にし、析出した沈澱を悲時Ｖ遇してＩ
Ｑ取し、８０℃の熱湯で洗ぬした。ＪＩ過残１ｎをＮ　
ｔｔ　Ｉｔ　ＣＯｓＬ：　Ｗｌ　８１　Ｌ　、　濾過し
、　５Ｎ　　ＩＩｃＩ。

で沈澱させる１ｍ作を２回繰り返すことによって精製し
た。生成物をエタノールおよびジエナルエーデルで洗ｆ
ｌＬ、＋１０“Ｃで１°ｔ、空乾燥した。

＋＋Ｂ＋：２７４−２７５’Ｃ。

ｐＫ＝７．４　　（Ｌ）ＭＳＯ／　水−雷　７５／２５
　）１２．６０　ｐｐｍ　　（ｓ、広い）！！ｏｏｃ−
［２，２］　　式（ｎ　）（［３＝　Ｅｌ、の場合）の
生成１ｈ［２，２，１］　　１．３−ジフェノキシプロ
パン（２）ずリボ−Ｌ−（−）−ラクチド−＋＋、ｐ°
−ジカルボ〉・酸 １″Ｉ Ｈ−ＣＨ３ 晶 分子員、約７６４゜ １．３−ジフェノキシプロパン（２）オール−ＩＴ、Ｉ
＋’−ジカルボ〉′酸１．０ｙ（０，００３モル）をビ
リジ’１５．０ｍｌに溶解し、この溶液をＶ過した。

し−（−）−ジラクチド１．３ｙ（０，００９モル）お
よびジオクタン１ＩＪｊｓｎｏ、７ｇを添加し、反応混
合物を１１５℃で１０分間ｍ拌した。ピリジン１０、Ｏ
ｘｇを追加し、ＨＣＩｔ′酸性にした６反応生成物を水
２００ｄに沈澱させた。

水溶液を除去し、麹法を水２００ｚ１に沈澱さぜた。ｍ
ｒｔ品をアセトンに溶解し、Ｎ　ａ　＊　Ｓ　Ｏ４で乾
燥後、Ｖ過し、ｒ液を濃縮した。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：〔主鎖配列
〕 ４ｊ−４，５ｐｐｍ　（ｍｕｌｔｌ、４）１）　　　−
０−Ｃ）１２−Ｃ）ｌ−Ｃ）＋２−５−５５　ｐｐｍ　
　（ｍｕｌ　ｔｉ　、１）１）　　　−ｏ−ｃＨ２−ｉ
７１−ｃＨ２−ｏ−〜１２．７　ｐｐｍ　　　　　　　
　　　−ＣＯＯＨ［側ｊｊ’ｉ］ ［２，２，２］　　１．３−ジフェノキシプロパン（２
）オリゴ−Ｄ、Ｌ−ラクチド−９，９’−ジカルボン酸
（実施例［２，２，１］に示したｔＩＩ造を有し、Ｘ二
１２）ＩＲ：化合物［２゜２．１］と同じであるが、エ
ステル基の吸収はそれよりも強い。

’Ｈ−ＮＭＲ：化合物［２，１，１］と須似しているが
、信号強度は一層強く、Ｍとユ１６００゜［２，２，３
］　　１．３−ジフェノキシプロパン（２）−アセテ−
）−１１１，ｐ’−ジカルボン酸−Ｃ Ｈ３ １．３−ジフェノキシプロパン（２）オール−ｐ、ｐｏ
−ジカルボン酸２．０ｇ（０，００６モル）および酢酸
無水物６．７ｇ＜０．６６モル）を、１００ｄフラスコ
中で加熱還流下に３０分間撹拌した。

透明な溶液を水５０１１で希釈し、還流下に３時間加熱
撹拌した。

Ｐ通し、熱湯で洗滌した。濾過残渣を１１０℃で真空乾
燥した。繭ｐ：２０１〜２０３℃。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）２、ＯＬ　　ｐ
ｐｍ　（ｓ、　　３１１）　　　　　　−０−Ｃ−ＣＬ
３　（側鎖）４．３８　ｐｐｍ　（ｔｒ、ｉ、　４１１
）　　−０−ＣＬｔ−ＣＩ−Ｃ）Ｉｚ−Ｏ−５，００ｐ
ｐｍ　（ｑｕｉｎＬ、ＬＨ）　　−ｏ−ｃｌｔｚ−ｃｌ
（−ａｌｌ、−ｏ’−１２，６０ｐｐｍ　　（ｓ、　２
Ｍ）　　　！！０ＯＣ−［２，２，４１１，３−ジフェ
ノキシプロパン（２）ブチレート−ｐ、ｐ’−ジカルボ
ン酸 訃コ この化合物は、化合物［２，２，３１と同様の方法によ
って製造した。

ｍｐ：１５０〜１５２℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）（化合物［２
゜２．３］と類似した一Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒを示す）０．８
６０９１１　　（ｔｒｉ、３ｊ（）　　　　−０−Ｃ−
ＣＨ２−Ｃ１ｌｚ−Ｃｉ！　（（ｌ１１５Ｎ）１．５４
ｐｐｓ＋　（ｑｕｉｎｔ、２１１）　−０−Ｃ−ＣＬ−
Ｃ）ｊｔ−Ｃ）＋３　（側鎖）２．３０ｐｐ＋＊　（ｔ
ｒｉ、２Ｈ）　　−０−Ｃ−Ｃｉｔ−ＣＩ、−Ｃ１ｌａ
　（（ｌｌｉ）４．３５ｐｐｍ　（ｔｒｉ、４Ｈ）　　
−０−Ｃｌｉｚ−ＣＩ−Ｃｉｚ−０−（側鎖）ボ ５．５２ｐｐ＋ｍ　（ｑｕｉｎｔ、１１）　−０−Ｃ１
ｌｔ−ＣＨ−ＣＨ２−０−（側鎖）一 ［２，２，５１１３−ジフェノキシプロパン（２）カブ
リノエートーｐ、ｐ’−ジカルボン酸（５８２）　ａ ＣＨ３ この化合物は、１，３−ジフェノキシプロｔ５ン２−オ
ール−ｐ、ｐ’−ジカルボン＊１０ｙ（０，０３リン酸
クロリド３６．６ｚ１（０，１８モル）か°ら製造し、
反応生成物を加水分解することによって作成した。

ｍｐ：１７７〜１７９℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ｆｌ／ｆＨｚ、ＤＭＳＯ）（化合
物［２゜２．３］のＩＨ−ＮＭＲと類似している）Ｌ、
２０ｐｐａ＋　（ｓ、１２Ｈ）　−Ｃ−ＣＩｌ、−Ｃ１
ｌｔ−（Ｃし）、−ＣＩｌｊ（側ｊｌｉ）１．５０ｐｐ
ｍ　（ｑｕｉｎＬ、２８）　−Ｃ−Ｃ１１ｚ−ＣＨ１２
−（Ｃ）１２）＠−ＣＩ５（側鎖） ４．３５ｐｐｍ　（ｔｒｉ、４１１）　　−０−ＣＩｌ
−ＣＨ−Ｃ１１２−０−５，５０ｐｐｍ　（ｑｕｉｎｔ
、ＩＩＩ）　−０−ＣＭｚ−ＣＨ−Ｃ）Ｉｚ−０−一 実施例３ 弐〇）の生成物 （一般的合成方法） ［３，１］　　１．８−ジフェノキシ−３，６−シオキ
シトリエタンーｐ、ｐ’−ジカルボン酸と１．３−ジフ
ェノキシ１０パン（２）−オール−ｐ、ｐ’−ジカルボ
ン酸および＃酸無水物との共重合反応生成物５００ｘｌ
の３重フラスコでアルゴン気流中、１゜８−ジフェノキ
シ−３，６−シオキシトリエタンーｐ、ｐ’−ジカルボ
ン酸２５ｙ（０，０６モル）および１．３−ジフェノキ
シプロパン（２）オール−ｐ、ｐ’−ジカルボン！！２
１．２８ｙ（０，０６４モル）を酢ｔ１無水物（ｐ、ａ
、）　３７５　ｘｌ＜　４−ｒニル）に溶解し、１４０
℃で２時間還流させた。

ついで溶液と一過し、Ｐ１？！を減圧（４０トルまたは
それ以上の減圧）で８０〜９０℃で濃縮した。

０．５トルまたはそれ以上の減圧で温度を２３０℃に上
昇する（１０〜３０分間）ことによって重合反応が起こ
る。

得られた生成物はＣＨ，Ｃｆ、に溶解性である。

その分析的特徴に関しては、実施例［３，１８］（生成
物番号−４）に記叙する。

実施１１Ｎ［３，１１の方法によって、以下に示すホモ
ポリマーＭ（そのうち、ＣＨｚＣｌｚに易溶のものは［
：３．２１〜［３，１３］、Ｃｔ（ｚｃｅｚに難溶また
は不溶のらのは［３，１４］〜［３，１７］）およびコ
ポリマー頚（そのうち、ＣＨ，ＣＩＮに易溶のらのは［
３，１８］〜［３，２３］、ｃＨｚｃｇｚに不溶のもの
は［３，２４］および［３，２５］）を製造することが
できる。

［３，２］　　１，８−ジフェノキシ−３，６−シオキ
シトリエタンーｏ、ｏ’−ジカルボン酸と酢酸無水物と
の反応生成物 ＩＲ（フィルム法）： １７１４．１７．７５ｃｚ−’（酸無水物）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５”）モノマー
［ｆ、２］と同様、−ＣＯ○Ｈを含んでいない。

［３，３］　　１，８−ジフェノキシ−３，６−シオキ
シトリエタンー鴎−゛−ジカルボン酸と酢酸無水物との
重合反応生成物 ＩＲ（フィルム法）： １７１４．１７７５０ｍ−’（酸無水物）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！ｉ）：モノマ
ー［１，３１と同じ値を得たが、僅かにジグ・ナルリ移
動（δ±０　、２　ｐｐｍ）を認めた。−Ｃ○ＯＨのシ
グナルはない。

［３，４］　　１．８−ジフェノキシ−３，６−シオキ
シトリエタンーｐ、ｐ’−ジカルボン酸と酢酸無水物と
の重合反応生成物 生成物Ｎｏ、１０：　　ＩＲ（フィルム法）：１５１０
．１５８０．１６０５ｃｚ−’（芳香環）。

１７１４．１７７５ｃａ−’（酸無水物）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０Ｍ）（ｚ、　　ＣＤ（Ｊ！コ）；
４１２　ｐｐｍ　　（ｔｒｉ　、４Ｈ）　　−９−ｏ−
チーＣＨ２−［３，５１１，１１−ジフェノキシ−３，
６，９−ジオキシテ１〜ラエタンー〇、ｐ’−ジカルボ
ン酸と酢酸無水物との重合反応生成物 生成物Ｎｏ、６： ’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ”）：［３，
６１１，３−ジフェノキシプロパン（２）オール−ｍ、
ｍ’−ジカルボン酸と酢酸無水物との重合反応生成物 ５．５　ｐｐｍ　　（ｑｕｉｎＬ、１１（）　−Ｃ−Ｃ
Ｈ２−Ｃ８−ＣＨＩ−０［３，９コ　１，３−ジフェノ
キシプロパン（２）オール−Ｇ１．Ｇ＋’−ジカルボン
酸と酪酸無水物との重合反応生成物 ＣＨ３ ＣＨ２ ＣＨ２ ム、。

０．９５ｐｐｍ　（ｔｒｉ、３１１）　　−Ｃ−ＣＬ−
ＣＬ−Ｃ１ｈ　　（［ＩＮ）２．３５ｐｐｍ　（ｍｕｉ
ｎｔ、２１１）　−Ｃ−Ｃ１１ｇ−ＣＨ２−ＣＬ　（（
Ｉｌｌｌ）４．３５ｐｐｍ　（ｂｕ、４１１）　　　−
０−ＣＨｚ−ＣＨ−ＣＨ，−０−５，５５ｐｐｍ　　（
ｑｕｉｎｔ、１１）　　−０−Ｃ！１ｔ−ＣＨ−Ｃ１ｌ
ｔ−０−［３，１０］　　１．３−ジフェノキシプロパ
ン（２）カブリノエートーｐ、ｐ”−ジカルボン酸と酢
酸無水物との重合反応生成物 （？Ｈ２）８ ＣＨ３ ＩＲ（フィルム法）： １５１０．１５８２．１６０５ｃｒ’（芳香環）、１７
１８．１７８０ｃｔ−’（酸無水物）、１７４１ｃｍ−
’（エステル）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤｃｌｓ）：０．８３
ｐｐ、　（ｔｒｉ　、３Ｈ）　　　−Ｃ’−（ＣＬ）ｓ
−Ｃ！ｂ　　（ＩＩ）１．２５ｐｐｍ　（ｓ、１２１１
）　−Ｃ−ＣＨ，−Ｃ１ｌｚ−（Ｃｊｊｚ）ｓ−ＣＨ，
（側ａ）１．６５ｐｐｍ　（ｑｕｉｎＬ’、２１り　−
ｃ−ｃＬ−ｃｌ（、−（ｃｌｌ、）、−ｃ）Ｉ。

（Ｉ鎖） ２．４０ｐｐｍ（ｔｒｉ、２１１）　−Ｃ−ＣＨ２−Ｃ
Ｌ−（Ｃ１ｌｚ）ｓ−ＣＬ（側鎖）４．３５ｐｕ　（ｔ
ｒｉ、４１１）　　−０−Ｃｊｊ、−Ｃｌｌ−ＣＬｔ−
０−Ｃ３，１１］　　Ｃ３−ジフェノキシプロパン（２
）オリゴ−Ｌ−（−）−ラクチド−ｐ、ｐ’−ジカルボ
ン酸と酢酸無水物との重合反応生成物 ０・亡“ ０；Ｃ Ｃｌ４−ＣＨ３ 【 ＩＩＯ とＨ３ 同様の方法により、これと同一の式（×＝１〜４ＩＲ（
フィルム法）： １５１２．１５８２．１６０６ｃｍ−’（芳香環）、１
７２０．１７５７（ショルダー）（酸無水物）、１７５
７ｃｚ−’（エステル）、２９４０．２９７０．２９９
４ｃａ−’（ＣＨｚ、ＣＨ２、ＣＨ）。

’）（−ＮＭＲ（３６０λクトｈ、、ＣＤＣＴｏ＞：「
主鎖配列］ ５６ｐａｎ　　（ｑｕｉｎｔ、ｌ１１）　−Ｃ１１２−
ＣＩｌ−Ｃ１１２−「側鎖］ １’：３．１２１　１．３−ジフェノキシプロパン（２
）オリゴ−Ｄ［、、−ラクチド−ｐ、ｐ”ジカルボン酸
と酢酸無水物との重合反応生成物 ０コＣ と８３ 同様の方法により、これと同一の式（ｘ；１〜４ＴＲ：
　ｒ３．１１ｉと同じであるが、エステル基のシグナル
は一層強い。

１ｆｌ−ＮＭＲ：　ｒ３．１１１と同じであるが、ＩＩ
ＩＩ錆基のシグナル強度はさらに強い。

ｒ３．１３１　１．５−ジフェノキシベンタン−（２゜
３．４＞−）リオールーｐ、ｐ’−ジカルボン酸と酪酸
無水物との反応生成物 ３Ｈ７ ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣＬ）：’Ｈ−Ｎ
Ｍｒｔ（３ＦｒＯＭＨｚ、ＤＭＳＯ＞（（と合物［２゜
２．３１の’　＋（−Ｎ　Ｍ　Ｒと頂似している）「３
．ｔ４１　１．’ｉミージフェノキシベンタン−２゜３
．４）−トリオ−ルー〇、ｎ’−シカｌレボ〉′酸と酢
酸無水物との１を含反応生成物 Ｈ３ ’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）］１ ２、Ｏ５ｐｐｍ　（ｓ、　９１１）　　　−０−Ｃ−ｑ
ｚ　　　　（１！ｌｌ１１１）［３，１５１１，８−ジ
フェノキシ−３，６−シオキシトリエタンーｐ、ｐ’−
ジ酢酸と酢酸無水物との重合反応生成物 ’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）化合物［３，
４１の’）（−ＮＭＲと類似してｌＡる力（、シグナル
は僅かに移動しており、 ６＝３・４５°°“３“・４Ｈ）Ｃ：″　０１１−〇−
〇−りよ一φ−〇− の新しいシグナルを認めた。

［３，１６１１３−ジフェノキシプロ）（ン（２）オー
ル−ｐ、ｐ’−ジ酢酸と酢酸無水物との重合反応生成物 Ｈ３ ＤＳＣ：　Ｔｇｚ４７．８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：化合物［３
，８］の’Ｈ−ＮＭＲと類似しているが、？ブナ〃は僅
かに移動しており、 σ　“ δ＝３．５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）に　　　　　。Ｈ２−Ｃ
−０−の新しいシグナルを認めた。

［３，１７］　　１．３−ジフェノキシプロパン（２）
オール−ｐ、ｐ’−ジ酢酸と酪酸無水物との重合反応生
成物 ト （１Ｈ２ Ｈ３ ＤＳＣ：　Ｔｔｔ−３６℃。

Ｃ３，１８１１，８−ジフェノキシ−３，６−シオキシ
エタンーｐ、ｐ’−ジカルボン酸と１．３−ジフェノキ
シプロパン（２）オール−ｐ、ｐ’−ジカルボン酸およ
び酢酸無水物との共重合反応生成物生成物Ｎｏ、４　（
合成法は実施例［３，１］に記Ｒ）ＩＲ（フィルム法）
： １５１０．１５８０．１６０５ｃｍ−’（芳香環）、１
７１４．１７７８ｃｍ−’（１！無水物）、１７４６ｃ
ｍ”（エステル〉、（エステルモノマー要素の含量増加
に件って吸収帯の強さが増加する）’Ｈ−ＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）ニスベクトルは、その強度の変
化によってホモポリマー同志の重複度を表わす、したが
、って、スペクトル強度の変化から、その組成を測定す
ることができる０例えば、 であれば となり、したがって。

ｎ：簡の比＝１．０−２：１ である。

［３，１９］　　１，８−ジフェノキシ−３゜６−シオ
キシトリエタンーｐ、ｐ’−ジカルボン酸と１．３−−
ジフエノキシブロパ＞′（２）オール−鴫、−”−ジカ
ルボン酸および酢酸無水物との共重合反応生成物生成物
Ｎｏ、　３ ＩＲ（フィルム法）： １４８８（メタ）、１５１０（バラ）、１５８３．１６
０５ｃｍ−’（芳香環）、１７１９．１７８１ｃｍ−’
（酸無水物）、１７４２ｃｍ−’（エステル）。

その組成によって、強度比は１４８８〜１５１０ｃｍ″
１に変化する。

［３，２０］　　１．８−ジフェノキシ−３，６−シオ
キシトリエタンー（ｍ’−ジカルボン酸と１．３−ジフ
ェノキシプロパン、（２）オール−ｐ、ｐ’−ジカルボ
ン酸および酢酸無水物との共重合反応生成物［３，２１
］　　１．８−ジフェノキシ−３，６−シオキシトリエ
タンーｍ、ｍ“−ジカルボン酸と１．３−ジフェノキシ
プロパン（２）オール−ｗ、Ｉｌ”−ジカルボン酸およ
び酢酸無水物との共重合反応生成物［３，２２］　　１
．１１−ジフェノキシ−３，６，９−トリオキシテトラ
エタン−ｐ、ｐ’−ジカルボン酸と１．３−ジフェノキ
シプロパン（２）オール−ｐ、ｐ’−ジカルボン酸およ
び酢酸無水物との共重合反応生成物 生成物Ｎ０１３ ＩＲ（フィルム法）： １５１０．１５８１．１６０５ｃｚ−’（芳香環）、１
７１４．１７７７ｃｚ−’（酸無水物）、１７４６ｃｘ
−１（エステル）、（エステルモノマー要素の含量増加
に伴って吸収帯の強さが増加する）’ＨＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ、　ＣＤＣ１＊）ニスベクトルは、その強度の変
化によってホモポリマー同志の重複度を表わす、したが
って、スペクトル強度の変化から、その組成を測定する
ことができる９例えば、 であれば となり、したがって、 ｎ；信の比＝１：１．０１ である。

［３，２３］　　１．１１−ジフェノキシ−３，６，９
−トリオキシテトラエタン−ｐ、ｐ″−ジカルボン酸と
１．３−ジフェノキシプロパン（２）オール−ｍ、ｍ’
−ジカルボン酸および酢酸無水物との共重合反応キシト
リエタン−ｐ、ｐ’−ジカルボン酸と七ノ〈シン酸およ
び酢酸無水物との共重合反応生成物生成物Ｎｏ、１ ’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）（芳香環部分
）　　　　　　　（脂肪族鎖部分）（組成の測定） ＝　□ ２．２ ［３，２５］　　１．８−ジフェノキシ−３，６−シオ
キシトリエタンーｐ、ｐ’−ジカルボン酸と１．８−ジ
フェノキシ−３，６−シオキシトリエタンーｐ、ｐ°−
ジ酢酸および酢酸無水物との共重合反応生成物 一中 −ＣＨコ ＤＳＣ：　　Ｔｇ＝４２．３℃。

［インビトロにおける分解性］ 実施例４ 実施例［３，４１の生成物Ｎｏ、４．８および１０のイ
ンビトロにおける分解性をｐＨ７の水で３７℃で測定し
た。

これらの生成物を各３００１１Ｆづつとり微粉化した形
で水に加え゛て放置し、徐々に分解させた。

一定時間経過後、試料を分離し、緩衝液でｐＨ７，４に
調節した水で洗滌することにより水溶性のモノマーを除
去した。

残留した塊りを乾燥し、その重量を秤Ｉした。

分解結果を第３図に示した［残留物質重量（％）７時間
（日数）］。

９０日後、残留分は約２５（重量）％に減少した。

このことから、この種類の物質は、適当な時間で的゛ 加水分；−牡分解することが判明した。残留分は、ｐＨ
７，４の水中で、約６０日間以内に２５％に分解するこ
とができる（第３図）。

実施例５ 実施例４の対象として、下記の生成物を実施例４の方法
にしたがいｐＨ７，４のりん酸ＭｇＥ液中、３７℃の温
度でインヒ・トロの分解時間を測定した。

実施例［３，８］　　　Ｎｏ’、１（第１図）Ｎｏ、４
（第４図） ［３，９］　　　Ｎｏ３６＜第４図） ［３，１８］　　Ｎｏ、３（第５図） Ｎｏ、５（第５図） Ｎｏ、　７　（第５図） ［インビボにおける分解性Ｊ 実方拒ｅ彊６ 実施例［３，８］の生成物Ｎｏ、１、Ｎｏ、４、実施例
［３，９］の生成物Ｎｏ、５、実施例［３，１８］のＮ
ｏ、５、Ｎｏ、３およびＮｏ、７から、それぞれ直径５
ｚｚの円形プレス加工品（３２剤形）を作成し、これら
をラットの腹腔内に埋め込み検討した。

重量分析的手法によって質量減少を測定し、実施例［３
，８］および［３，９］の生成物を第６図に、実施例［
３，１８１の生成物を第７図に示した［質量の減少＝（
ｉｉ量）％／時量子（日数）］。

第６図から 一構造が等しい゛実施例［３，８，１１および［３，８
゜４］の生成物では、質量の分解は分子量の増加によっ
て遅延する。

一分子量がほぼ同等である実施例［３，８，４］および
［３，９，６］の生成物では、ガラス転移点の低下によ
って質量の分解は促進的に影響を受ける。

ことが判明した。このことは側鎖の鎖長を増大するほど
親水性の生成物が得られ、した力５で分解が一層遅延す
るという事実と矛盾している。

また、実施例［３，８１および［３，９］の生成物の第
６図と第４図とを比較すると、加水分解性に関して、イ
ンビトロとインビボとの間に充分な相関関係があること
が明らかでｙＪ。

また第７図から、実施例［３，１８，５１および〔３，
１８，７］のコポリマーにおいて、その分子量がほぼ同
等である（２００００＞場合は、式（＋）における各記
号の内容を変えることによって、インビボの分解時間ｐ
１節できるということが判明した。

［発明方法によって製造したポリジカルボン酸無水物か
らの薬理学的物質の放出］ 実施例７ 実施例［３，１８，８］の生成物を加工して、ブロモク
リプチンを含有しているマイクロカプセルを製造した。

ポリ酸無水物重量に対して活性物質を１０％含有してい
るポリ酸無水物のＣＨ，ＣＮ、７．５％溶液を調製した
。二口、（、Ｎ、Ｉ艮Ｃ１！ｌｊｉ霧乾媛装置１で、温
度５０℃、流速１５ｚ１／分、圧間隔２〜５気圧（通気
圧）で、この溶液を噴霧乾燥した。

得られたマイクロカプセルは、活性物質１０（重ｉ）％
を含有していた。

実施例８ 実施例７の記載と同様の方法により、ブロモクリプチン
を活性物質として含有しているマイクロカプセルを製造
した。

（噴霧乾燥条件） 温度（導入口）　　　　　５２℃ （噴出口）　　　　　４２℃ ノズルにおける圧力　　　２．５バール流速　　　　　
　　　　２８ｚｌ／分 噴霧時間　　　　　　　３２分間 マイクロカプセルは、３０℃で４８時間、真空乾燥した
。該カプセルは活性物質を２４．８％含薬。

有していた。米シ方ＸＸＩ版惇記載されているパドル法
により、２５℃、ｐＨ４の水で活性物質の放出を測定し
た。

＊活性物質の放出率は、マイクロカプセルの活性物質含
有量を基準にしている。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例［３，２２］の共重合体のガラス転移点
、第２図は実施例［３，２３］の共重合体のガラス転移
点、第３図は実施例［３，４１のＮ００４、Ｎｏ、８、
Ｎｏ、１０のインビトロにおける分解性、第４図は実施
例［３，８１のＮｏ、１およびＮ０９４、実施例［３，
９］のＮｏ、６のインビトロにおける分解性、第５図は
実施例［３，１８］のＮ０１３、Ｎｏ。 ５、Ｎｏ、７のインビトロにおける分解性、第６図は実
施例［３，８］のＮ０１１、Ｎｏ、４、実施例［３゜９
］のＮｏ、６のインビボにおける分解性、第７図は実施
例［３，１８］のＮｏ、３、Ｎ０１５およびＮｏ。 ７のインビボにおける分解性を示す。 特許出願人　サンド・７クチ工ンデゼルシヤフト代理　
人　弁理出前　山　葆　はか１名ＦＩＧ、３ ％Ｈ ム　Ｍ、、ｌ０ＸＩＯＰ−施例　（３，４，４）０〜２
６　ｘ　１０３　　　実施例　（３，４８１Ｘ　　Ｍｙ
　　４３ｘ１０３実施例　（３，４，１０１Ｆ旧、１ ＡＣ パラ　　　　　　　　　　　パラ ＦＩＧ、２ ［Ｂ１１ｎ　＝［０ＣＨ２ＣＨｚ１４　　［８２］ｏ＝
　（ＸＨ２−（：Ｈ−ＣＨ２００へＣ パラ　　　　　　　　　メタ

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａはフェニル環のオルト、メタ、またはパラ位
   の直接の結合手、または（Ｃ＿１＿〜＿１＿３）アルキ
   レン鎖、 ＢはＢ＿１＝ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−（ｎ＞２）、Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−または▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｎ≧２） または、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎ＝ｌ、ｍ＝１、２、３または４、Ｒは（Ｃ
   ＿１＿〜＿２＿０）アルキル、または所望により置換基
   を有することもあるフェニル、または▲数式、化学式、
   表等があります▼基が１またはそれ以上の同一または異
   なつたヒドロキシカルボン酸単位を含むコポリエステル
   基である）Ｄは上記のフェニル環のオルト、メタ、また
   はパラ位にあるＨ、ＣＨ＿３またはＯＣＨ＿３である］
   で示される式（ I ）の構造単位をホモポリマーまたは
   コポリマー配列の形で含んでおり、末端にモノカルボン
   酸無水物残基、または遊離のカルボン酸基を有する分子
   量２０００〜１４００００のポリジカルボン酸無水物。
2. （２）少なくともその５０モル％が、式（ I ）［式中
   、Ａは直接の結合手または（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキレ
   ン、ＤおよびＢ（Ｂ＿１の場合）は特許請求の範囲第１
   項の記載と同意義であり、ＢがＢ＿２である場合は、▲
   数式、化学式、表等があります▼（ｎ＝１） （ここで、ｍは１または３、 Ｒは（Ｃ＿１＿〜＿２＿０）アルキル、または特許請求
   の範囲第１項の記載と同意義である▲数式、化学式、表
   等があります▼基である）で示される構造単位から成り
   、末端に（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルカルボン酸無水物
   残基、または遊離のカルボン 酸基を有する分子量２０００〜１０００００の特許請求
   の範囲第１項記載のポリジカルボン酸無水物。
3. （３）式（ I ）でＡが直接の結合手であることから成
   る特許請求の範囲第１または２項の何れか１項記載のポ
   リジカルボン酸無水物。
4. （４）ほとんど全体が式（ I ）の構造単位から成って
   いる特許請求の範囲１、２または３項の何れか１項記載
   のポリジカルボン酸無水物。
5. （５）式（ I ）の構造単位から成るコポリマー配列を
   有する特許請求の範囲第１〜４項の何れか１項記載のポ
   リジカルボン酸無水物。
6. （６）Ｂ＿１基およびＢ＿３基をともに含んでいる配列
   を有する特許請求の範囲第５項記載のポリジカルボン酸
   無水物。
7. （７）式（ I ）においてＢが Ｂ＿１＝−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ− である特許請求の範囲第１〜６項の何れか１項記載のポ
   リジカルボン酸無水物。
8. （８）式（ I ）において、ｎが３またはそれ以上であ
   ることから成る特許請求の範囲第１〜７項の何れか１項
   記載のポリジカルボン酸無水物。
9. （９）式（ I ）においてＢはＢ＿２であり、ここで、
   Ｒ＝（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキルであることから成る特
   許請求の範囲第１〜８項の何れか１項記載のポリジカル
   ボン酸無水物。
10. （１０）式（ I ）においてＢはＢ＿２であり、ここで
    、ｍ＝１であることから成る特許請求の範囲第１〜９項
    の何れか１項記載のポリジカルボン酸無水物。
11. （１１）末端に（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキルカルボン酸
    無水物基を有する特許請求の範囲第１〜１０項の何れか
    １項記載のポリジカルボン酸無水物。
12. （１２）実施例［３、４］に示した式の化合物。
13. （１３）実施例［３、８］に示した式の化合物。
14. （１４）実施例［３、９］に示した式の化合物。
15. （１５）実施例［３、１０］に示した式の化合物。
16. （１６）実施例［３、１１］に示した式（式中、ｘ＝１
    〜４００）の化合物。
17. （１７）実施例［３、１２］に示した式（式中、ｘ＝１
    〜４００）の化合物。
18. （１８）実施例［３、１８］に示した式の化合物。
19. （１９）少なくともその２０％が、下式（II）▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびＤは特許請求の範囲第１項の
    記載と同意義である） から成るジカルボン酸を （ａ）官能性モノカルボン酸誘導体の共存下に重合させ
    て、末端モノカルボン酸無水物残基を有するポリジカル
    ボン酸無水物を製造するか、または（ｂ）式（II）の化
    合物のジカルボン酸ハロゲン化物の形の化合物等モル量
    と重合させて遊離の末端カルボン酸基を有するポリジカ
    ルボン酸無水物を製造すること から成る特許請求の範囲第１〜１８項の何れか１項記載
    のポリジカルボン酸無水物の製造方法。
20. （２０）下式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ＡおよびＤは前記と同意義であり、Ｂ＿３は▲
    数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍ＝１、２、３または４） である］ で示されるジカルボン酸のヒドロキシル基を（ａ）官能
    性（Ｃ＿１＿〜＿２＿０）アルキルカルボン酸誘導体ま
    たは、所望により置換基を有することもあるフェニルカ
    ルボン酸誘導体でアシル化するか、または （ｂ）ヒドロキシルカルボン酸またはその官能性誘導体
    でアシル化することによる 特許請求の範囲第１９項記載の式（II）（ここでＢはＢ
    ＿２）のジカルボン酸の製造方法。
21. （２１）Ｂ＿３において、ｍ＝１または３である式（I
    II）のジカルボン酸を使用することによつて特許請求の
    範囲第１９項記載の式（II）［ここで、ＢはＢ＿２（ｍ
    ＝１または３）である］のジカルボン酸を製造する特許
    請求の範囲第２０項記載の製造方法。
22. （２２）特許請求の範囲第１〜１８項の何れか１項記載
    のポリジカルボン酸無水物および薬理学的活性物質を含
    有したデポー型マトリックス材料。
23. （２３）手術後の生体内に使用し得る特許請求の範囲第
    １〜１８項および２２項の何れか１項記載の外科用補助
    材料。
24. （２４）特許請求の範囲第１〜１８項および２２項、２
    ３項の何れか１項記載の生成物から成るフィラメント、
    ホイルまたは織物。
25. （２５）特許請求の範囲第１９項記載の式（II）の化合
    物またはその官能性誘導体。
26. （２６）特許請求の範囲第２０または２１項記載の式（
    III）の化合物。
27. （２７）実施例の何れかで実質上説明した生成物または
    製剤。