JPS63258924A - 高分子ポリ酸無水物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機合成の分野に係り、特に高分子ポリ酸無水
物の合成方法に関する。

芳香族のポリ酸無水物の合成は最初１９０９年に報告さ
れた。１９３０年代にカロザス（Ｃａ　ｒｏｔｈｅｒｓ
）とヒル（Ｈｉｌｌ）は紡織用のポリエステルの代わり
として一連の脂肪族系ポリ酸無水物を作った。これはＪ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ２、５２．４１１０　（１９
３０年）およびＪ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ２、５４．１５６９　（１９３
２年）に報告されている。その後１９５０年代にエイ、
コニックス（Ａ、Ｃｏｎ　ｉｘ）は耐加水解性が非常に
改良されただけでなく優れたフィルムおよび繊維形成性
を有するポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェニル）アルカ
ン　アンハイドライド］を、マクロモル、ケム（Ｍａ　
ｃ　ｒ　ｏｍｏ　Ｉ　。

Ｃｈｅｍ、）２４．７６　（１９５７年）及びＪ。

Ｐａ　ｌｙｍ、Ｓｃ　ｉ２、２９，３４３　（１９５８
年）で発表した。これらの重合体は普通の有機溶媒には
溶けないが、そのため、溶媒流延することはできない。

以後の研究では数多くの芳香族系及び複素環式のポリ酸
無水物ガ試験された。百を超えるポリ酸無水物が、共重
合体をも含めて１９６５年までに作られた。しかしなが
ら、これらのポリ酸無水物は全く商品化されておらない
が、これはおそらく加水分解非安定性の問題のためであ
ろうと思われる。

高分子ポリ酸無水物は、フィルム形成性、高い引っ張り
強度、破壊及び衝撃の降伏値を含む物理的、機械的性質
が要求される生体医学上の用途にとって重要である。ポ
リ酸無水物の合成はしばしば文献化されているけれども
、平均分子量が！５゜０００〜２０，０００を超え、有
機溶媒での極限粘度が０．３ｄＱ／９より大きいポリ酸
無水物は公知のいずれの方法を用゛いて６合成されない
。高分子量を有するポリ酸無水物の先の報告は分子量を
推定したものに基づいている。これらの報告がなされた
時点では得られなかった装置等を用いた精細な研究によ
れば、溶液重合及び溶融重合により得たポリ酸無水物は
数千ないしせいぜい２０，０００の平均分子量を示して
いる。低い分子量のポリ酸無水物重合体は、低い分子量
（一般に１２．５００ｍｗ）と相応する低い溶液極限粘
度（室温有機溶媒で約０．１〜０．３ｄ１２／９）に限
られる。

ポリ酸無水物は加水分解非安定性であり、分解して単量
体の二酸となり、これは組織応答や毒性掌上の研究で示
されているように、非常に生体適゛合性があるため、薬
を制御放出して投与するシステムにおいて有用であるけ
れども、分解速度が多くの用途にとって速すぎるのであ
る。

更に、制御放出デバイスの製造は制限されている。即左
、そのデバイスは低分子量のポリ酸無水物を含み２つの
方法でしか製造できない。粉末のポリ酸無水物を生体活
性のある物質と混合し、次いで、得られた混合物をデバ
イス内に押し込むが、あるいはポリ酸無水物と生体活性
物質を比較的高い温度で溶融することである。最初の方
法では、しばしば不均質な混合物となるか放出速度が悪
くなる。第２の方法では、含まれている薬の分解を起こ
し、あるいは薬とポリ酸無水物との反応を起こさせてし
まう。

ポリ酸無水物を溶媒流延して生体医学用デバイスを製造
するためのフィルムを形成できることが望ましい。これ
らのポリ酸無水物の芳香族を含む量及び／又は分子量を
増やせば、重合体にフィルム形成性を与えることになる
だろう。フィルムは多くの利点を有する。即ち、生体活
性物質のより均質な分配、所望の大きさ及び形状に切り
出せるシートとしての周辺温度での流延可能性、また、
生体活性物質を制御しながら放出する所望の放出速度な
どである。

近年、生物学的に活性のある剤、特に医学を一定のきま
った時間内にプログラムに従って放出するための高分子
組成物及び投与システムを開発すべく鋭意研究がなされ
てきた。このようなプログラムに従った放出システムの
意図するところは、息苦の生体内に入れた後に、生物学
的に活性のある物質を、調節した、好ましくは一定の速
度で、与えることにある。このシステムの１つの応用と
して改良された治療法がある。すなわち、医薬的に活発
な薬剤を、有効かつ信頼の置ける方法で、最適の投薬の
複雑性あるいは失敗のおそれを最小に止どめて、投与す
るというものである。

生物学的に活性のある物質を制御下に放出させることは
、いくつかの方法で達成されているけれども、好ましい
メカニズムは生体内で溶解性の減成生成物に減成する埋
め込み高分子マトリックスを利用することである。この
方法の明らかな利点は後日外科的に除去する必要がない
ということである。しかしながら、そのようなメカニズ
ムが望ましいにもかかわらず、活性剤を調節的に放出さ
せるために生物学的浸食性の重合体を用いる高分子マト
リックスシステムを開発することは遅々として進んでい
なかった。実際、生物学的浸食性の重合体は生体内での
使用のためには殆ど僅かしか開発がなされていなかった
。このうち、いくつかの高分子配合物が特に生物学的活
性物質について作られた。有用なポリカーボネート及び
ポリオルソエステル高分子組成物の例が米国特許第４０
７０３４７号明細書に記載されている。ポリ乳酸及びポ
リ乳酸／グリコール酸の共重合体が市販され、生物学的
活性物質を制御放出するのに用いられている。

重合体が生物学的活性物質を制御放出するためのマトリ
ックスとして有用であるためには、重合体の表面浸食が
、取り込まれた物質を放出させるための決定因子でなけ
ればならない。更に生体内で有効であるためには、高分
子マトリックス組成物が低分子量で非毒性のものに分解
するものでなければならない。理想的には高分子マトリ
ックスは予定された一定の速度で崩壊し、生物学的活性
物質は他の化学成分の濃度とは無関係にゼロオーダーの
速度で放出されるものよい。マトリックスから活性物質
ゼロオーダーで放出する反応を得るには、表面域におい
て実質的に時間の関数とじて変化しないマトリックスジ
オメトリ−を利用する必要がある。

生物学的に活性のある物質を制御して放出させるための
マトリックスとして有用であるためには、組成は、重合
体の組成全体をスポンジ状にしたり、マトリックスの崩
壊を来すような、表面浸食に加えて、あるいはその代わ
りにしばしば生ずるバルク浸食を受けるようなものであ
ってはならない。

重合体は不均質に浸食するには疎水性であるべきだが、
水に不安定な結合手を含んでいるべきである。バルク浸
食は、殆どの生物崩壊性高分子組成物が親水性であるた
めに起る。親水性の生物崩壊性重合体は水を含んでおり
、その水はマトリックスの中央に入っている。バルク浸
食を受ける重合体はポリ乳酸、ポリグルタミン酸、ポリ
カプロラクトン及♂乳酸／グリコール酸共重合体を含ん
でいる。

生物学的に活性のある物質の投与に有用な１つの疎水性
組成物はポリオルソエステルである。これを使用する利
点は、オルソエステルの加水分解がｐＩ−１に敏感であ
り、それ故ｐＩ−１は活性物質の放出を制御するのに用
いることができる点である。

しかしながら現在までに合成された全てのポリオルソエ
ステルは、しばしばマトリックス内に酸触媒を包含する
ことがなく、制御放出システムに用いるには加水分解的
にあまりに安定しすぎて生物による浸食を促進すること
ができない。結局、ポリオルソエステル重合体−添加剤
の系は、マトリックスの内部における分解を抑えようと
すると実質的に膨張を起こし、この膨張の速度がしばし
ば浸食の速度そのものよりも大きく、活性物質の放出速
度を支配し、影響を与えることになるのである。

同時出願の米国特許出願第８２０２９０号明細書［１９
８６年１月２１日出願、発明の名称＝１薬を制御投与す
るための生物浸食性ポリ酸無水物」、出願人工ロバート
、ニス、ランガー（Ｒｏ　ｂ　ｅ　ｒｔ　　Ｓ、Ｌａｎ
ｇｅｒ）、ハワード、ローゼン（Ｉ−１ｏｌ−１ｏ　　
Ｒｏｓｅｎ）、ロバート、ジエー、ロンハルト（Ｒｏｂ
ｅｒｔ　　Ｊ、ＬｏｎｈａｒｄＬ）及びカム　レオン（
Ｋ　ａ　ｍ　　Ｌ　ｅ　ｏ　ｎ　ｇ　）　］に記載され
ているように、他の組成物、即ち生物学的活性物質を投
入した後制御放出するための疎水性高分子マトリックス
として有用な組成物としてはＭａｃｒｏ　　５ｙｎｔｈ
、２．９５−９８（１９６６年）に記載のコニックス（
Ｃｏ　ｎ　ｉ　ｘ）の溶融重縮合合成法の変法によって
得られたポリ酸無水物重合体がある。上記合成法におい
ては、プレポリマーを再結晶化して重合用に、より純粋
でより高分子量の単位を与えるものである。選ばれたポ
リ酸無水物は薬を投与するのに有用な速度の物理条件下
で完全にその単量体に分解する。分解速度はセバシン酸
の重合体または共重合体において高い。浸食速度はメチ
レン基の数に依存している。他に報告されたポリ酸無水
物についてみると、これらの重合体も低分子量（１５，
０００以下）で低極限粘度（ｏ　、　３　ｄｆｆ／ｙ）
である。結果として、それらの物性及び放出速度は所望
りものよりも低い。

従って、本発明の目的は高分子量のポリ酸無水物正合体
を合成する方法を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は生体医学の用途、特に生体内
で生物学的に活性のある物質を制御放出するのに有用な
疎水性の低い、高分子ポリ酸無水物重合体を提供するこ
とにある。

本発明は高分子ポリ酸無水物を合成する方法であり、こ
の方法において高分子ポリ酸無水物は２ｏ、ｏｏｏを超
える平均分子填を持つものとして定義され、極限粘度が
室温有機溶媒中で０．３ｄＱ／ｇよりも大きいことを特
徴とするものである。

高分子ポリ酸無水物は、 式ＨＯＯＣ−Ｈ、Ｃ−Ｒ−ＣＨ、−ＣＯ０１−１により
定義される脂肪族ジカルボン酸、により定義される芳香
族ジカルボン酸、により定義される芳容族−脂肪族ジカ
ルボン酸、芳香族系、脂肪族系及び芳香族−脂肪族系の
ノカルボン酸類の組み合わせ、 （式中、Ｘ＝Ｏ，Ｎ　　又は５ ｎ＝１〜３） により定義される芳香族及び脂肪族複素環式ジカルボン
酸、 及び脂肪族ジカルボン酸、１個以上のフェニル基の芳香
族ジカルボン酸と併用の芳香族及び脂肪族の複素環式ジ
カルボン酸、 から得た高純度単離プレポリマーから合成する。

上記式はジカルボン酸の芳香族基上に置換基を含むもの
と解釈すべきである。

好ましい方法として高分子ポリ酸無水物は次のように合
成される。即ち、還流により無水酢酸の混合無水物とな
る高純度ジカルボン酸単量体を１５〜３０分間溶融縮重
合し、再結晶化により単離プレポリマーを単離精製し、
１４０℃〜２５０℃、より好ましくは１８０℃の温度で
、１０〜３００分、より好ましくは９０分の時間、ドラ
イアイス／アセトン　トラップで低圧力（１０−ｊｎｍ
）で溶融重合することにより合成される。より高い分子
ｂｋは無水物の鉛量交換の速度を増大する触媒を入れる
ことにより得られる。有用な触媒としてはエステル交換
、開環重合及び同類の重合において活性なあらゆる触媒
がある。好ましい触媒はＣｄ　（ＣＨ３ＣＯＯ）、のよ
うな不均質系配位触媒、Ｃａｂ。

Ｉ（ａＯ及びＣａ　Ｃ０３のような土類金属酸化物、及
びＺ　ｎ　Ｅ　Ｌ　を及びヒドロキシ分子の錯化物であ
る。

実施例において、より高分子のポリ酸無水物がセバシン
酸（ＳＡ）　、ビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プ
ロパン（ＣＰＰ）　、イソフタール酸（■ｐｈ）及びド
デカン二酸（ＤＤ）のような単量体から生成される。

本発明は高分子ポリ酸無水物を合成する方法であり、こ
こで高分子ポリ酸無水物（ＨＭＷ　　ＰＡ）とは分子量
が２０，０００を超え、室温有機溶媒における極限粘度
が０．３ｄＱｈを超えるポリ酸無水物をいう。このＩ−
Ｉ　Ｍ　Ｗ　　Ｐ　Ａは、生体医薬の用途、特に薬を制
御しながら放出させて投与するンステムにおいて有用で
ある。

ＨＭＷ　　ＰＡを合成する方法は、 高純度のジカルボン酸から得た混合酸無水物、即ち、無
水酢酸、無水プロピオン酸または他の短い脂肪族系の無
水物中で二酸を還流するかあるいは二酸を塩化アセチル
または他の短い脂肪族系の酸塩化物とトリメチルアミン
のような有機塩基の存在Ｆで反応させることで得た混合
酸無水物からなる高純度プレポリマーを選び、 この高純度プレポリマーを、高分子ポリ酸無水物を生成
させるような温度と時間、一般には好ましい単量体につ
いて１４０℃〜２５０℃の範囲で１０〜３００分の期間
で重合させ、 重合により得た縮合生成物を、好ましくは真空上冷却ト
ラップにより取り出し、次いで、反応を、ＨＭＷ　　Ｐ
Ａが分解を始める而あるいは不溶性のゲルを生成する前
の時点で止めることからなる。

重合の時間と温度は協同して作用しＨＭ　Ｗ化合物を与
える。重合体組成も重要である。以下の例において、プ
レポリマーを１５０〜２２０℃の温度で、最も好ましく
は１８０℃で６０〜１２０分、最も好ましくは９０分間
重合させると、セバシン酸、ビス（Ｐ−カルボキシフェ
ニル）プロパン、イソフタール酸及びドデカン二酸から
なる重合体について最も大きい分子量を与えることが見
・い出された。

重合体は 式　１−１　０　０　　Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ−ＣＨ、−ＣＯ
ＯＨで表わされる脂肪族ジカルボン酸、 で表わされる芳香族ジカルボン酸、 で表わされる芳香族−脂肪族ジカルボン酸、芳香族系、
脂肪族系及び芳香族−脂肪族系ジカルボン酸の組み合わ
せ、 （式中、Ｘ＝Ｏ，Ｎ　又は５ ｎ＝１〜３） で表わされる芳香族及び脂肪族複素環式ジカルボン酸、 及び脂肪族ジカルボン酸、芳香族−脂肪族ジカルボン酸
、及び１個より多くのフェニル基の芳香族ジカルボン酸
と併用する芳香族及び脂肪族複素環式ジカルボン酸から
得た単離した高純度のプレポリマーから合成される。上
記各式はジカルボン酸の芳香族基上に置換基を含むと解
釈してもよい。

実施例において単量体を用いて共重合体を生成すること
に加えて、次の単量体が生体医薬用途として共重合体を
合成するのに好ましい。即ち、ビス（ｐ−カルボキシフ
ェノキシ）アルカン、ハイドロキノン−ｏ、ｏ’二酢酸
、１．４−ビス−カルボキシメチルベンゼン、２．２−
ビス（４−カルボキシフェニル）プロパン−〇、０°−
二酢酸、２．２−ビス（４−カルボキシフェニル）プロ
パン、テレフタール酸、ビス（４−カルボキシフェニル
）アルカン、！、４フェニレンジプロピオン酸、及びシ
クロヘキサンジカルボン酸。

重合体の分子量は溶融重合においてプレポリマーと共に
触媒を含めることにより有意に増加する二とができる。

エステル交換、開環重合、及び同類の重合反応に用いる
いかなる触媒も有用である。

開示する実施例ではＣｄ　（Ｇ　Ｈ２ＯＯＯ）　２、Ｃ
ａＯ１ＢａＯ及びＣａ　ＣＯｓを含む土類金属酸化物及
びＺｎＥ２、−Ｈ，Ｏのような酸、塩基及び酸位触媒が
用いられる。不均質の配位触媒は生体医療用の重合体か
ら容易に除くことができるから、より好ましいものであ
る。

高分子ポリ酸無水物は溶融重縮合により合成され、２つ
の重要な変形法がある。純粋な単離されたプレポリマー
を重合反応において用い、反応条件を注意深く制御する
。

より好ましい方法においては、ジカルボン酸型Ｍ体を無
水酢酸中で全還流により混合無水物に転化する。過剰反
応を避けるように注意しなければならない。

’？’−ｆｉｔ体、即し、セバシン酸（ＳΔ）、ビス（
ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ＣＰＰ）、イソ
フタール酸（ＩＰｈ）及びドデカン二酸（ＤＤ）から構
成されるポリ酸無水物が以下の実施例で使用される。

セバンシン酸、ドデカン二酸（９９％　アルドリッチケ
ミカル　カンパニー、ワイオミング州ミルウォーキー）
はエタノールから３回再結晶化された。ビス（Ｐ−カル
ボキシフェニル）プロパンはコニックス、Ｍａｒｃｏ　
　５ｙｎｔｈ、２゜９５−９８　（１９６６年）の方法
により合成された。イソフタール酸（９９％　アルドリ
ッチ）はエタノールから２度再結晶化された。全溶媒は
分析用のものであった。

酸化カルシウム、炭酸カルシウム、ジエチル亜鉛（１５
重量％トルエン溶液）、水和酢酸カドミウム、酸化バリ
ウム（ＥＭサイエンス、ニューシャーシー）の触媒は使
用前に５０ミクロン以下の粒径となるようにした。

重合体及びプレポリマーは赤外分光、熱分析、融点、粘
度、応カー歪及びＧＰＣに特徴があった。

赤外分光はパーキンエルマーの分光光度計モデル１４３
０で行った。重合体の試料は重合体のクロ【Ｉホルム溶
液からＮａＣｌのプレートＥに流延（ｃａｓ　Ｌ）した
フィルムであった。プレポリマーの試料はＫＢｒベレッ
トにプレスしたしのか、ＮａＣｌプレート上にヌージョ
ル状＠（ヌメヌメした状態）で分散させたものである。

重合体の熱分析はパーキンエルマーＤＳＣ−２示差走査
型カロリーメータで加熱速度を２０°／分として行われ
た。プレポリマーの融点はフィッシャージジーンズの融
点測定装置で測定された。

重合体及びプレポリマーの分子量は１０個のシリーズポ
ンプ、３６００データステーシヨン及びＬＫＢ２１４か
らなるパーキンエルマー〇ＰＣシステム−２５４ｎｍに
おける迅速スペクトル検出器で測定された。試料は２つ
の直列のＰＬゲルカラム（ポリマーラボラトリーズ製、
孔径：１００Ａ及び１００ＯＡ）により流速１．５ｍｌ
／分でり（７Ｃｌホルムに溶出した。較正基皇としてポ
リスチレン（ポリサイエンス製　ＰＡ）を用いた。ｉｒ
ｆ合体の粘度はウッペロード粘度計（Ｕｂｂｅｌｏｈｄ
ｅ　　Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ、Ｃａｎｎｏｎ　　７５）
で重合体の１，０．ｓ及び０．２５重量／容積％クロロ
ホルム溶液を用いて２３℃で測定した。

’ＩＩ−ＮＭＲ分先はプルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−
２５０分光計によりＣＤＣｌ　３で実施した。

ＣＰ’Ｐ：ＳＡ共重合体（下記参照）からなるフィルム
の物理的性質はインストロン　インストロント（Ｉｎｓ
ｔｒｏｎ　　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）モデルＩ！２２応
カー歪テスターにより初期歪０６０５ｍｍ／分で測定し
、次いでこの薄いプラスチックシートの引っ張り特性に
ついてＡＳＴＭのＤ８８２−８１で測定した。

０．８ｍｍ厚さの重合体フィルムを以下の溶媒流延法に
より作った。ＣＰＰ　：　ＳＡ共重合体のジクロロメタ
ンの溶液（２０重ｍ７容積％）をガラスのベトリ皿に流
延した。この皿をドライアイス上に置くか、溶媒蒸発で
一２０℃に保った。強く柔軟なフィルム（０，８ｍｍ厚
）を得た。フィルムは真空下ＣａＣ１，デシケーター中
で保存した。

ＣＣｒ’　：　ＳＡ共重合体の組成は　’Ｈ−ＮＭＲに
よりピークの積算比、５’−１，３ＰＰＭ（８Ｎ、セバ
シン酸）及びδ−６，９〜８　、２　Ｐ　Ｐ　Ｍ　（８
１−１、ｃｐｓ）から決定された。プレポリマーのオリ
ゴマー化の程度は繰返し単位の代表的ピークと混合無水
酢酸末端基のメチルターミナルビークの積算から決定さ
れた。

ポリ酸無水物は、ヒル（Ｈｉｌｌ）及びカロザス（Ｃａ
ｒｏｔｈｅｒｓ）がＪ、Δｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ２、５４．１５６９（１９３２年）及び５５．５
０２３（１９３３年）に発表した方法を変形して、高純
度の単離プレポリマーを用い、かつμＪ尼条件（温度、
時間、縮合生成物の除去）を最適にして熔融重縮合によ
り合成した。

脂肪族プレポリマーを、ジカルボン酸単量体（４０ｇ）
を無水酢酸（５００ｍ１２）中で２０分間還流させるこ
とにより作った。過剰の無水酢酸を真空下５０℃で除去
し乾燥した。粗プレポリマーをドライトルエンから再結
晶化した。次いで結晶をドライベトロールエーテルとエ
チルエーテルのｌ：ｌ混合物に一晩浸漬して無水酢酸と
トルエンの痕跡量を抽出した。純粋な結晶を真空下塩化
カルシウム上で乾燥した（７５〜８８％の収率）。芳香
族単量体を１５分間還流し、次いで未反応二酸（１０〜
２０％）をろ過除去した。溶液を１５０ｍＱに濃縮し、
０℃で一晩かけて結晶化させた。

次いで結晶をドライエーテル（５００ｍ（２）に−晩撹
拌しながら浸漬し痕跡量の無水酢酸を抽出した。ＣＰＰ
プレポリマーをＤＭＦとエチルエーテルの１＝ＩＯ混合
物から次のようにして再結晶化した。プレポリマー（ｌ
ｏｇ）を温めたドライＤＭＦ（３０ｍ１２）に溶解した
。次いで２７０ｍｆｆのドライエーテルを撹拌しながら
溶液に添加した。

次いで溶液を０℃で３日間結晶化させた。精製したプレ
ポリマーをドライエーテル（３Ｘ１００ｍＱ）で洗浄し
、真空下塩化カルシウム上で乾燥した（４２〜５９％収
率）。プレポリマーはＧＰＣ，、”ＨＮＭＲ及びＩＲ分
析によって特徴づけられた。

プレポリマーの熔融重縮合は次の典型的反応に従った。

ＣＰＰプレポリマー（２，０ｇ、５ミリモル）を、毛細
管の窒素入口を備えた側腕をもつ２ｘ２０　ｃｍのガラ
ス管（Ｋ　ｉ　ｍ　ａ　ｘ　）の中でセバシン酸プレポ
リマー（１，１５ｇ、５ミリモル）と混合した。この管
を１８０℃油浴に浸漬した。

プレポリマーを熔融した（１分）後、側腕を通して高真
空（１０−’ｍｍＨｇ　）にした。縮合生成物（無水酢
酸）をアセトン／ドライアイス　トラップに集めた。重
合中熔融物を激しく撹拌しながら、１５分毎に３０秒間
強く窒素で掃いた。

組型合体を乾燥石油エーテル中でシ゛クロロメタン溶液
から沈澱により精製した。次いで沈澱物を室温で数時間
無水エーテルで抽出した。

触媒を使用したときは、２モル％の触媒を重合能にプレ
ポリマーと混合した。不溶性で不均質の触媒を重合体の
溶液からろ過して除去した。

本発明の方法を用いて合成したポリ酸無水物の平均分子
量、粘度及び融点を第１表に示す。重合体の平均分子量
は８７，９００〜１２２．８００の範囲であった。得ら
れた数平均分子量は２０゜０００〜３５，０００の範囲
であった。

第１ａ図は本発明の方法を用いたときのＣＰＰ：５Ａ（
２０：８０）重合体のＭｗ分布を重合の時間関数として
示す。重合方法において２つの期間を定義することがで
きる。即ち、その第１は４５分までであり、第２は９０
分以下である。第２の期間においては分子量は主たる両
分を移すことなく増加する。このことは比較的均質な分
子量分布が生じ、次いで結合し、部分的に高い分子量の
両分を与えるということによって説明できる。第１６図
はＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）のＭｗを重合時間の関数
として示す。

第２図は種々の温度、１５０℃、１８０℃及び２２０℃
におけるＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）の平均分子量を重
合時間（分）の関数として示したグラフである。このグ
ラフから分かるように各重合体組成について時間及び温
度を最良にして分子量を最大にすることができる。

度」情］−ザＩＪ　！Ｌブ」１１Ａ分−子旦隻遍−重合
体　　　　　分子ｔ１ｔ■２　粘度ｏ３　融点Ｍｗ　　
　　［ｎｌ（ｄり／ｇ）　　’ＣポリＳＡ　　　　　　
　　　　＋０４，８００　　　０．８４　　　　８２ボ
’Ｊ（ＣＰＰ：５Ａ）（２０：８０）　　１１６，８０
０　　　０．９２　　７２７４ボ＋Ｊ　（ＣＰＰ：５Ａ
）（３５：６５）　　　８７，９００　　　０．８６　
　　１２６ポリ（ｌＰｈ：ＳＡ）　　　　　　＋２１．
１００　　　０．９３　　　７２ポリ（ＤＤ）　　　　
　　　　１２２，８００　　　１．１１　　　９４ボ’
Ｊ（ＣＰＰ：ＤＤ）（２０：８０）　　１２０，３００
　　　１．０５　　　７５■１１８０℃、９０分重合 ■２　　ＧＰＣ−ボリスヂレン基準で較正■３　クロロ
ホルム、２３℃ 高分子ポリ酸無水物の平均分子量は、触媒をプレポリマ
ーに混合し、次いで最良の条件下で熔融重合することに
より有意に増加できる。触媒は数Ｙｉ均均分用量対して
の影響が少ないことが分った。

第２表は２モル％の配位触媒を用いて＋８０’Ｃで熔融
重合したＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）重合体について粘
度と・ｋ均分子Ｍを比較している。Ｃｄ（ＣＨｓＣ００
）＊、土類金属酸化物、炭酸カルシウム、及びＺ　ｎＥ
　ｔｔＨ−０に関してより短い時間でより大きい分子量
が有意に得られた。触媒なしで１１６，８００のＭｗに
比較して、触媒を用いた場合２４０．１３３にまで増加
した。これらの触媒は、反応のタイプが不均質の結果、
生体内あるいは他の医療目的における要件である触媒の
分離が簡単であるから、好ましいものである。

第２表　配位触媒を用いるＣＰＰ−５Ａ−（２壜８０）
の熔融重釦灸１ 重合時間　粘度■２　　分子量ｏ３ 触　媒　　　（分）　　　［ｎｌ（ｄ１２／ｇ）　　　
Ｍ　ｗ触媒なし　　　　　　９０　　０．９２　　　１
１６．８００酸化バリウム　　　　３０　　　Ｇ、９６
　　　１８５．２２６’−酢酸カドミウム　　　３１　
　１．１５　　　２４０．１３３酸化カルシウム　　　
２０　　０．８８　　　１４０．９３５炭酸カルシウム
　　　２８　　０．８１　　　１２ｇ、７６３２ｎｌＥ
Ｌｔ−１１ｔｏ（１：１）　　　　ｓｏ　　　１．１ｇ
　　　　１９９，０６０ｏ１２モル％ ■２　クロロホルム、２３℃ ■３　　ＧＰＣ−ボリスヂレン基準で較正２モル％の触
媒で重合したＣＰＰ　：　ＳＡ　（２０：８０）の分子
量は重合時間（分）の関数として第３図に表示した。触
媒として酸化力バリウム、酸化バリウム、炭酸カルシウ
ム及び酢酸カルシウムを用いた。酢酸カドミウム触媒（
酢酸カドミウム２モル％：ＩＯミリモル　プレポリマー
）を用いて１８０℃でポリ酸無水物のＭｗ及び重合時間
を第３表に示す。

第３表　触媒として酢酸カドミウム を用いるポリ酸無水物の重合 重合体　　　　　　重合時間（分）　　　　Ｍｗ！’（
ＩＰｈ：５Ａ）（２０：８０）　　　　　４０　　　　
　　１７８．１００Ｐ（ＩＰｈ：５Ａ）（５０：５Ｇ）
　　　　　３５　　　　　　８７，８５０Ｐ（ＣＰＰ：
ＤＤ）（２０：８０）　　　　　３５　　　　　　１８
４．９００Ｐ（ＣＰＰ：ＤＤ）（５０：５０）　　　　
　４０　　　　　　６１．０５０ＤＤ　　　　　　　　
　　　　６０　　　　　　１３４．２００ＳＡ　　　　
　　　　　　　　６０　　　　　　１３８，５００これ
らの結果は、純粋な単離されたプレポリマーを最良の条
件下で熔融縮合すれば、高分子ポリ酸無水物を合成でき
ることを示している。実施例において、この条件は１５
０℃〜２２０℃の狭い範囲、好ましくは１８０℃で、時
間としては６０分〜１２０分、好ましくは９０分であっ
た。この重合体の分子量は触媒、好ましくは酢酸カドミ
ウムのような配位触媒、土類金属酸化物、炭酸カルシウ
ム、あるいはＺ　ｎ　Ｅ　ｔ　ｔ−ヒドロキシ化合物の
ような錯化物を入れることにより有意に増加させること
ができる。セバシン酸、ドデカン二酸、ビス（１）−カ
ルボキシフェノキシ）プロパン、イソフタール酸、およ
びこれらの組み合わせから得られた重合体を含む上記方
法で作られた重合体は、２４０．１３３までの分子量を
有し、１．１８ｄ１２／ｇまでの極限粘度を有した。

高分子ポリ酸無水物は第４図に示すような改良された物
理的−機械的性質を有した。第４図はＣＰＰ共重合体か
ら作られたフィルムの引っ張り強度をＣＰ　Ｐ割合（％
）の関数および分子量の関数として表したグラフであり
、ＣＰＰの割合が分子量を増加して引っ張り強度を増加
している。

これらの重合体は多くの有用な用途を有しており、特に
生物医薬の領域で有用である。例えば、栄養剤、医薬お
よび農業用の用途を有する化合物のような生物活性のあ
る化合物を制御放出させるための生物的に侵食可能なマ
トリックスを作るのに用いられる。また縫合糸や保護用
覆いを製造するのに、例えばやけどした思考の皮膚を代
替したり、傷口を守ったりする外科用パッチとして、ま
た吸収能力ある骨の代用としても有用である。

次の実施例は本発明の方法により合成した１１ＭＷ　　
ＰＡの使用例を示している。

実施例１：　５％コルヒチンを担持させたポリＣＰＰ　
：　ＳＡ（３０ニア０）フィルムからのコルヒチンの生
体外放出 代表的医薬としてのコルヒチン（４００ｍｗ）の、ポリ
ＣＰＰ：５Ａ（３０ニア０）フィルムからの生体外放出
速度をｐＨ２，０と７．４を有する緩衝溶液中での３７
℃における放出割合（％）対時間（時間）として第５図
に示しである。ｌ■厚のフィルムが、５％コルヒチン−
ポリＣＰＰ　：ＳＡ　（３０：　７０）溶液混合物を溶
媒流延することによって形成された。

その結果は、重合体の表面侵食に起因してｐＨ７，４で
少なくとも６日間に亙り御放出が起きることを示してい
る。重合体はｐＨ２，０で比較的に安定しているから、
コルヒチンは他の因子によってはフィルム外に浸出する
ことはない。

実施例２：　　３００ミクロンのポリＣＰＰ　：　５Ａ
（２０：８０）マイクロカプセルからのインシュリンの
生体内放出 ３００ミクロンのポリＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）マイ
クロカプセルからの、はぼ６０００の分子量のポリペプ
チドホルモンであるインシュリンの生体内放出率が第６
図に示されている。０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐ　Ｈ７，
４）中に３７℃で放出されるインシュリンの放出割合（
％）は、約２週間に屍ってゼロオーダーの放出が起って
いるごとを明確に示している。

ポリＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）は、９２．０００の平
均分子量を有する。

実施例３：　　３００ミクロンのポリＣＰＰ　：　５Ａ
（２０：８０）マイクロカプセルからの肚ヰおけるイン
Ｉ副２の生Ｋ　Ｉ”＋　７＆肌５％のインシュリンが入
れられた３００ミクロンのポリＣＰＰ：５Ａ（２０：８
０）マイクロカプセルからラット（平均２００９）への
生体内インシュリン放出した場合の有効性について第７
ａ図および第７ｂ図に示されている。第７ａ図は８日間
に亙る尿中のグルコース（ｍｌＦ／ｄ１２）のグラフで
あり、第７ｂ図は８日間に亙る血中のグルコース（ｆｆ
１ｇ／ｄＱ）のグラフである。インシュリンは、この大
きさ、この組成での微小球への負荷では４〜５０の有効
性をもって数日間に亙って放出される。

微小球は７０後には全く消えてしまう。

注入できる微小球３００ミクロンを形成するポリＣＰＰ
　：　ＳＡ　（２０：　８０）の重合体は、９２゜００
０の分子量を有する。従来の技術を用いて形成したポリ
ＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）重合体は分子量が１２，０
００である。直接比較はできないけれども、径が約８０
０ミクロンの低分子量のポリＣＰＰ二５Ａ（２０：８０
）から形成された太き目の注入不能なサイズの微小球で
あって、５％のインシュリンが負荷されたものが、３日
間に亙る何効な放出を得るのに必要である。

実施例４：０．５ｍｍ厚のポリＣＰＰ　：　５Ａ（２０
：　８０）フィルムからラットへのイノ２２謀ン生体内
放出　− 第８図は５％のインシュリンを負荷したポリＣＰＰ　：
ＳＡ　（２０：　８０）フィルムからラットへの数日間
に亙るインシュリンの生体内放出の有効性を示す。０．
５ｍｍ厚のフィルムは、重合体に入ったインシュリンを
クロロホルムに懸濁し流延することにより作る。溶媒を
除去して２００ｍｇのフィルムをラット（平均２００ｇ
）の皮膚下に外科的に移植する。

フィルムからのインシュリン放出は、はぼ５日間血中の
グルコースレベルを制御するのに有効であり、実施例３
の５％インシュリン負荷の３００ミクロン微小球から放
出するよりは若干長い。しかしながら、フィルムは、も
し薬の放出に問題があれば外科的に除去できる点で、注
入可能な微小球からの放出に比べ極めて重要な利点を有
する。

微小球の特質、また微小球は散在するため、微小球の除
去は極めて困難なのである。

本発明をその好ましい態様に関連させて説明してきたが
、その種々の変法や、それより得られる高分子ポリ酸無
水物は当業者によって自明であろう。これら総ての変法
も本発明の範囲に入る。

【図面の簡単な説明】

第１　（ａ）図はＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）重合体の
分子量分布の測定値を示す。 第１　（ｂ）図はＣＩ”Ｐ：５Ａ（２０：８０）の分７
’！、１　（Ｘ　Ｉ　Ｏ−’）を１８０℃ニオける重合
時間（分）の関数として表したグラフである（　Ｍ　ｗ
は平均分子量）。 第２図はＣＰＰ：５Ａ（２０：８０）の分子量（ｘｌｏ
−３）を温度（１５０℃、１８０℃、２２０℃）関数と
して表したグラフである。 第３図は触媒なし、あるいは２モル％触媒（酸化カルシ
ウム、酸化バリウム、炭酸カルシウムおよび酢酸カドミ
ウム）の存在下で熔融重縮合により重合したＣＰＰ　：
　ＳＡ　（２０＋　８０）の分子量（ｘｓｏ−”）を重
合時間（分）の関数として表したグラフである。 第４図はポリ（ＣＰＰ　：　ＳＡ）フィルムの引っ張り
強度（ｋｇ／ｃｍ’）をＣＰＰの％と分子量の関数とし
て表したグラフである。 第５図はｉｎ＋＋ｓ厚さのポリＣＰＰ　：　ＳＡ　（３
０ニア０）フィルムからｐＨ７，４およびｐＨ２，０で
生体内放出したコルヒチンの％を時間（時間）に対して
表したグラフである。 第６図は３００ミクロンのポリＣＰＰ二ＳＡ　（２０：
８０）の微小球からｐＨ７，４の緩衝液中で３７℃で生
体外放出したインシュリンの％を時間（時間）に対して
表したグラフである。 第７ａ図は５％のインシュリンを負荷したポリＣＰＰ：
５Ａ（２０：８０）から作った３００ミクロンの微小球
からのラットのインシュリン生体内放出の効果を示す尿
中のグルコース（ｍ９／ｄσ）の時間（日）に対するグ
ラフである。 第７ｂ図は５％のインシュリンを負荷したポリＣＰＰ：
５Ａ（２０：８０）から作った３００ミクロンの微小球
からのラットのインシュリン生体内放出の効果を示す血
中のグルコースＣｆｆ１９／ｄＱ）の時間（日）に対す
るグラフである。 第８図は５％のインシュリンを負荷したポリＣＰＰ：５
Ａ（２０：８０）から作った０、５ｍｍ厚さのフィルム
からのラットのインシュリン生体内放出の効果を示す血
中のグルコース（ｆｆ１ｙ／ｄＮ）の時間（日）に対す
るグラフである。 Ｍｗ　（ｘ　１０’） ｍＶＯＬＴＳ Ｇｌｕｃｏｓｅ　（ｍｇ／ｄｌ） Ｇｌｕｃｏｓｅ　（ｍｇ／ｄｌｌ 手粘にｈ打正書（方式） 昭和６２年９月１７日 特許庁長官　　　小　川　邦　夫　　殿皿、事件の表示 昭和６２年特許願第１９２５４２号 ２、発明の名称 高分子ポリ酸無水物 ３、補正をする物 事件との関係　　特許出願人 住所　アメリカ合衆国、マサヂューセッッ州、ケンブリ
ッジ、マサチューセッツ　アヴエニュ−７７番名称　マ
サチューセッツ　ィンスティチュート　オブ　テクノロ
ジー 代表者　ジョン　ティ、ブレストン 国籍　アメリカ合衆国 ４、代理人 住所　＋１７０東京都豊島区東池袋１丁目４８番１０号
５、補正命令の日付 自発 ６、補正の対象 （１）願書の特許出願人の欄 （２）委任状 （３）図面 ７、補正の内容 （１）願書および委任状は別紙の通り （２）図面は浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録 （り願書　　　　　　　　１通

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）平均分子量が２０，０００より大きい高分子ポリ
   酸無水物。
2. （２）極限粘度が室温の有機溶媒中で０．３ｄｌ／ｇで
   あり、 式）ＨＯＯＣ−Ｈ＿２Ｃ−Ｒ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨを有
   する脂肪族ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有す る芳香族ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有する芳香族ジ カルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有 する脂肪族−芳香族ジカルボン酸、および 式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する芳香族および脂肪族複素環式ジカルボン酸、 （式中、Ｘは酸素、窒素および硫黄からなる群から選ば
   れ、ｎは１〜３である） からなる群から選ばれたジカルボン酸を包含し、上記式
   の芳香族および脂肪族複素環式ジカルボン酸は、脂肪族
   ジカルボン酸、芳香族−脂肪族ジカルボン酸および１個
   以上のフェニル基を有する芳香族ジカルボン酸と併用す
   ることを特徴とする、高分子ポリ酸無水物。
3. （３）高純度のジカルボン酸から得た混合酸無水物から
   なる高純度のプレポリマーを選び、 上記高純度のプレポリマーを、協同して作用するある温
   度と反応時間で重合させて、平均分子量が２０，０００
   以上であるポリ酸無水物を形成し、上記重合反応により
   得られた縮合生成物を取り出し、そして 上記ポリ酸無水物の分子量が減少する前に重合反応を止
   める ことにより合成された高分子ポリ酸無水物。
4. （４）上記ジカルボン酸をセバシン酸、ビス（ｐ−カル
   ボキシフェノキシ）アルカン、イソフタール酸、ドデカ
   ン二酸、ハイドロキノン−０，０′二酢酸、１，４−ビ
   ス−（カルボキシメチル）ベンゼン、２，２−ビス（４
   −ヒドロキシフェニル）プロパン−０，０′二酢酸、２
   ，２−ビス（４−カルボキシフェニル）プロパン、テレ
   フタール酸、１，４フェニレンジプロピオン酸、ビス（
   ４−カルボキシフェニル）アルカン、およびシクロヘキ
   サンジカルボン酸からなる群から選んだ単量体から生成
   する、特許請求の範囲第３項に記載の高分子ポリ酸無水
   物。
5. （５）高純度のプレポリマーを触媒で重合することによ
   り合成する、特許請求の範囲第３項に記載の高分子ポリ
   酸無水物。
6. （６）触媒は酸、塩基および配位触媒からなる群から選
   ばれる、特許請求の範囲第５項に記載の高分子ポリ酸無
   水物。
7. （７）触媒はＣｄ（ＣＨ＿３ＣＯＯ）＿２、土類金属酸
   化物、炭酸カルシウム、およびＺｎＥｔ＿２とヒドロキ
   シ化合物の錯化物からなる群から選ばれる、特許請求の
   範囲第６項に記載の高分子ポリ酸無水物。
8. （８）平均分子量が２０，０００より大きい高分子ポリ
   酸無水物を含む組成物。
9. （９）高純度のジカルボン酸から得た混合無水物からな
   る高純度のプレポリマーを選び、 上記高純度のプレポリマーを、協同して作用するある温
   度と反応時間で重合させて、平均分子量が２０，０００
   を超える重合体を形成し、 上記重合反応により得られた縮合生成物を取り出し、そ
   して 上記ポリ無水物の分子量が減少する前に重合反応を止め
   る ことにより合成された高分子ポリ酸無水物を含む組成物
   。
10. （１０）極限粘度が室温の有機溶媒中で０．３ｄｌ／ｇ
    であり、 式ＨＯＯＣ−Ｈ＿２Ｃ−Ｒ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨを有す
    る脂肪族ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有 する芳香族ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有する芳香族ジ カルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有 する脂肪族−芳香族ジカルボン酸、および 式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する芳香族および脂肪族複素環式ジカルボン酸（式
    中、Ｘは酸素、窒素および硫黄からなる群から選ばれ、
    ｎは１〜３である） からなる群から選ばれたジカルボン酸を包含し、上記式
    の芳香族および脂肪族複素環式ジカルボン酸は、脂肪族
    ジカルボン酸、芳香族−脂肪族ジカルボン酸および１個
    以上のフェニル基を有する芳香族ジカルボン酸と併用す
    る、高分子ポリ酸無水物を含む組成物。
11. （１１）高純度のジカルボン酸から得た混合無水物から
    なる高純度のプレポリマーを選び、 上記高純度のプレポリマーを、協同して作用するある温
    度と反応時間で重合させて、平均分子量が２０，０００
    以上であるポリ酸無水物を形成し、上記重合反応により
    得られた縮合生成物を取り出し、そして 上記ポリ酸無水物の分子量が減少する前に重合反応を止
    める ことを特徴とする、高分子ポリ酸無水物を合成する方法
    。
12. （１２）さらに、プレポリマーと共に触媒を含む、特許
    請求の範囲第１１項に記載の方法。
13. （１３）さらに、触媒を酸、塩基および配位触媒からな
    る群から選ぶ、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
14. （１４）触媒を、Ｃｄ（ＣＨ＿３ＣＯＯ）＿２、土類金
    属酸化物、炭酸カルシウム、およびＺｎＥｔ＿２とヒド
    ロキシ化合物の錯化合物からなる群から選ぶ、特許請求
    の範囲第１３項に記載の方法。
15. （１５）さらに、プレポリマーを、高純度のジカルボン
    酸を短い脂肪族無水物を還流することにより生成する、
    特許請求の範囲第１１項に記載の方法。
16. （１６）さらに、プレポリマーを、高純度のジカルボン
    酸を短い脂肪族酸塩化物と、有機塩基の存在下で反応さ
    せることにより生成する、特許請求の範囲第１１項に記
    載の方法。
17. （１７）上記温度は１４０℃〜２５０℃であり、上記反
    応時間は１０〜３００分である、特許請求の範囲第１１
    項に記載の方法。
18. （１８）重合反応を、上記ポリ酸無水物が不溶性ゲルと
    なる前に止める、特許請求の範囲第１１項に記載の方法
    。
19. （１９）上記温度は約１８０℃であり、上記反応時間は
    約９０分である、特許請求の範囲第１１項に記載の方法
    。
20. （２０）上記ジカルボン酸を、 式ＨＯＯＣ−Ｈ＿２Ｃ−Ｒ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨを有す
    る脂肪族ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有 する芳香族ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を有する芳香族 ジカルボン酸、 式▲数式、化学式、表等があります▼を 有する脂肪族−芳香族ジカルボン酸、および式▲数式、
    化学式、表等があります▼ を有する芳香族および脂肪族複素環式ジカルボン酸 （式中、Ｘは酸素、窒素および硫黄からなる群から選ば
    れ、ｎは１〜３である） からなる群から選ばれ、上記式の芳香族および脂肪族複
    素環式ジカルボン酸は、脂肪族ジカルボン酸、芳香族−
    脂肪族ジカルボン酸および１個以上のフェニル基を有す
    る芳香族ジカルボン酸と併用する、特許請求の範囲第１
    １項に記載の方法。
21. （２１）上記ジカルボン酸は、セバシン酸、ビス（ｐ−
    カルボキシフェノキシ）アルカン、イソフタール酸、ド
    デカン二酸、ハイドロキノン−０，０′二酢酸、１，４
    −ビス−（カルボキシメチル）ベンゼン、２，２−ビス
    （４−ヒドロキシフェニル）プロパン−０，０′−二酢
    酸、２，２−ビス（４−カルボキシフェニル）プロパン
    、テレフタール酸、１，４フェニレンジプロピオン酸、
    ビス（４−カルボキシフェニル）アルカンおよびシクロ
    ヘキサンジカルボン酸からなる群から選ばれる、特許請
    求の範囲第２０項に記載の方法。