JPH0757797B2 - 改良された加水分解性を有するポリ酸無水物 - Google Patents

改良された加水分解性を有するポリ酸無水物

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JPH0757797B2
JPH0757797B2 JP63506862A JP50686288A JPH0757797B2 JP H0757797 B2 JPH0757797 B2 JP H0757797B2 JP 63506862 A JP63506862 A JP 63506862A JP 50686288 A JP50686288 A JP 50686288A JP H0757797 B2 JPH0757797 B2 JP H0757797B2
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
    • C08G67/04—Polyanhydrides

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は，有機合成化学の分野におけるものであって，
特に，生物活性化合物の制御送達システムのための生物
腐食性の（bioerodible）マトリックス材料として使用
される，脂肪族残基および芳香族残基が均一に分布した
ポリ酸無水物ポリマーを調製する方法である。
生物活性化合物のための生物分解性制御放出システム
は，薬物が空になったデバイスを外科手術で取り除く必
要が回避できる点で，他の制御放出システムよりも利点
を有する。このデバイスは，皮膚の下に移植され，生物
活性化合物が放出される間に分解される。薬物が充填さ
れたデバイスは，一般に，ソルベルトキャスティング，
射出成形，または圧縮成形により製造される。射出成形
はポリマーの融点より高い温度で行われる。したがっ
て，薬物が分解し始める温度または薬物がマトリックス
と反応し始める温度より低い融点を有するポリマーを製
造することが，重要である。
薬物を適切に放出させるためには，ポリマーマトリック
ス材料における融点以外の性質が非常に重要である。生
物学的に活性な物質を，制御放出させるためのマトリッ
クスとして有用であるためには，上記のポリマー組成物
は，生体内環境下で，バルク腐食ではなく，表面腐食を
受けなければならない。表面腐食は，表面における加水
分解の速度が，このマトリックスのバルクの部分に水が
浸透する速度よりもかなり大きい場合に起こる。このた
め，薬物分子が環境へ大規模に浸透することが防止され
る。バルク腐食は，これらのポリマーがマトリックスの
中心に水を取り込んだ場合に起こり，ポリマー組成物全
体がスポンジ状になる。これによって，マトリックスが
分解され、チャネリング効果が発生して，生物活性化合
物がマトリックスから放出される。バルク腐食は，ポリ
マー組成物の加水分解に対する感受性と直接に関係す
る。マトリックスは，表面から腐食される場合には不均
一に分解され，表面および内部から一様に腐食される場
合には均一に分解される。バルク腐食（均一な分解）を
受けるポリマーは，ポリ乳酸，ポリグルタミン酸，ポリ
カプロラクトン，および乳酸−グリコール酸コポリマー
を包含する。
理想的なポリマーは，水に対して反応活性な結合を持つ
こと以外は疎水性の骨格を有する必要がある。多くの種
類のポリマー（例えば，ポリエステル，ポリアミド，ポ
リウレタン，ポリオルトエステル，ポリアクリロニトリ
ル，およびポリフォスファーゼン（polyphosphazene
s））が，制御送達用に研究されてきた。しかし，ポリ
オルトエステルを除いては、これまでこのような考慮の
もとにデザインされたものはほとんどない（Leong,K.
W.,Brott,B.C.およびLanger,R.,J.Biomed.Mater.Res.,1
9,941,942（1985））。ポリオルトエステルは，さら
に，マトリックス中に添加剤を含有させるだけで，表面
から腐食される。オルトエステルの開裂速度のpH依存性
を利用すれば，バルクにおける分解を抑制するために塩
基性物質を添加するか，あるいは表面における分解を促
進するために酸触媒を含有させることによって，表面で
の優先的な加水分解が得られる。ポリ酸無水物は生物分
解性のシステムとして非常に適している。なぜなら，そ
れらは，上記のような添加物を必要としないで不均一に
腐食されるからである。
ポリ酸無水物の分解生成物は，非突然変異誘発性かつ非
細胞毒性であって，さらに催奇形性を有する可能性も低
い（Leong,K.W.,D′Amore,P.D.,Marletta,M.,およびLan
ger,R.,J.Biomed.Mater.Res.20,51（1986）；ここに
は，これら化合物を生体内で使用する際の有用性がさら
に確認されている）。
ポリ酸無水物は,HillおよびCarothersにより,1930年代
に，織物用のポリエステルの代用品として最初に提案さ
れた（Hill,J.J.A.C.S.52,4110（1930）;Hill,J.および
Carothors,W.H.J.A.C.S.54,1569（1932））。この考え
は，後に，それらの加水分解に対する不安定性を理由と
して拒絶された。しかしながら，ポリ酸無水物が，制御
放出用に好適であるのは，この性質による。この親水性
の酸無水物結合は，生物分解性を確実にし，様々な骨格
を用いて合成され得る。典型的なポリ酸無水物であるポ
リ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタンアンハイ
ドライド］）が,37℃および60℃において，腐食および
放出に関するほぼ０次の速度論を示すことは，早くから
示されていた（Rosen,H.B.;Chang,J.;Wnek,G.E.;Linhar
dt,R.J.;Langer,R.,制御された薬物送達のための生物腐
食性ポリ酸無水物,Biomaterials 4,131（1983））。後
に，他の３種の関連化合物，すなわちポリ１、３−［ビ
ス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンアンハイドラ
イド］（すなわちｐ（CPP））,1,3−ビス（ｐ−カルボ
キシフェノキシ）プロパンとセバシン酸との共重合によ
り形成されるポリマー（ｐ（CPP−SA）），およびポリ
無水テレフタル酸が合成され，薬物マトリックスの性質
について試験された（Leong,K.W.;Brott,B.C.;Langer,
R.,薬物担体マトリックスとしての生物腐食性ポリ酸無
水物;J.Biomed.Mater.Res.19,941（1985））。ｐ（CP
P）およびｐ（CPP−SA）からなる疎水性ポリマー（配合
比は、85:15）は，数カ月にわたって，一定の腐食速度
を示した。外挿によれば,p（CPP）は３年以上かかって
完全に分解されると推定された。10-1〜10-4mg/h/cm2の
範囲内の分解速度が得られた。
分解速度は，より不安定な酸無水物結合を有する化合物
（例えば，セバシン酸）の添加によって，非常に増加す
る。しかしながら，より容易に加水分解する化合物は，
約60％が分解した段階において，チャネリングの問題を
有する傾向にある。
チャネリングは，マトリツクスの同一領域において，充
分な量の酸無水物結合が開裂した場合に起こり，生物活
性化合物が環境中へ大規模に浸透する。例えば,CPP−SA
コポリマーにおいては，脂肪族酸無水物結合が開列し
て，全ての薬物は10日で放出される（60％の分解）。し
かし，マトリックスの芳香族酸無水物の領域は，さらに
５カ月半残存する。第１図を参照されたい。
生物分解性マトリックスとしてポリ酸無水物コポリマー
を使用する際に，現在起こっている問題は，そのマトリ
ックスが非常に加水分解に対して感受性が高い場合，デ
バイスが水を吸収してマトリックス内部における分解
（均一な分解）を促進し，それがチャネリング効果を起
こすことである。これらのポリマー組成物中の脂肪族酸
無水物は，加水分解に対して，芳香族酸無水物よりも感
受性が高い。芳香族および脂肪族の二価酸がランダムに
共重合される場合，脂肪族的性質の領域を有する不均一
な鎖構造が得られ，このマトリックスは不均一に分解さ
れることになる。
生物活性化合物のチャネリングに関する従来の問題は，
ポリマーの分子量が小さいことによって，さらに悪化し
た。Abraham J.DombおよびRobert S.Langerによる，
「高分子量ポリ酸無水物の合成および応用」という表題
の同時係属特許出願第892,809号（1986年８月１日付で
出願）では，高分子量ポリ酸無水物が，高純度に単離さ
れたプレポリマーを，最適反応条件下で，触媒を最適に
含有させて融解重縮合させることにより形成された。こ
れらのより高分子量のポリ酸無水物は，改良された物理
学的および力学的な特性を有する。しかしながら，脂肪
族ポリ酸無水物の領域には，薬物を早く放出しすぎると
いう問題が依然として存在する。
ポリ酸無水物が芳香族である場合には,0次の加水分解プ
ロフィールを示すにもかかわらず，分解速度が非常に小
さいので，これらの化合物は長期間（年単位）の使用に
限定される。さらに，それらは，一般的な有機溶媒に対
する溶解性が低く，高い融点を有するため，溶液から微
球状またはフィルム状に製造され得ない（このことは，
制御放出デバイスの調製時に，薬物の破壊を生じさせ
る）。
それゆえ，本発明の目的は，水性媒体中で経時的に，生
物活性化合物の制御送達に有用な速度で，均一に分解す
るポリ酸無水物ポリマー組成物を調製する方法を提供す
ることである。
本発明の他の目的は，薬物の制御放出デバイスを，溶液
から微球状またはフイルム状に製造すること，あるいは
このような組成物を射出成形により調製することを可能
にするために，有機溶媒に可溶であり，かつ低い融点
（一般的には,40〜100℃の範囲内）を有するポリマーを
調製する方法を提供することである。
発明の要旨 本発明は，その鎖中に脂肪族残基および芳香族残基が均
一に分布したポリ酸無水物を調製する方法である。この
ような性質は，生物活性化合物の制御伝達デバイスにお
ける生物腐食性マトリックス材料として使用するための
ポリマーに有用な特徴を与える。
好ましい態様では，これらのポリ酸無水物は，以下の式
で表されるようなｐ−カルボキシフェノキシアルカン
酸： （ｎ＝２〜25およびＸ＝Ｏ）またはｐ−カルボキシフェ
ニルアルカン酸（Ｘ＝CH2,n＝２〜25）である。
脂肪族基および芳香族基がポリマーマトリックス中に細
かく分布するため，このマトリックスは均一に分解す
る。脂肪族の酸無水物は，芳香族の酸無水物に比べて，
より早く加水分解する。しかし，互いに結合している脂
肪族部分が２個以下であるため，この脂肪族の加水分解
によって，マトリックス中には，多くの微細な裂け目
（または，細孔）が生じ，後に芳香族無水物の結合が開
列されつつある間に，生物活性化合物の放出が制限され
る。これらのポリ酸無水物の加水分解は０次の速度論を
示し，これはマトリックスが表面腐食されることを表
す。マトリックスの完全性は，薬物の放出速度がポリマ
ーの分解速度に非常に近い値を示す事実から示されるよ
うに，加水分解の間，保持される。このマトリックス
は,60％の不均一な分解が起こる前には均一に分解せ
ず，多くの場合,90％より多くの不均一な分解が起こっ
て初めて均一に分解する。さらに，薬物の放出に要する
時間の枠（日単位〜月単位）の典型となる分解速度が得
られる。この分解の速度は，モノマーユニット中の脂肪
族残基の長さに依存する。例として，モノマー１個あた
り４個のアルキル炭素を有するポリ（ｐ−カルボキシフ
ェノキシ無水吉草酸）は,20日未満で完全に分解するけ
れども,7個のアルキル炭素を有するポリ（ｐ−カルボキ
シフェノキシ無水オクタン酸）は,120日未満で分解す
る。
これらポリ酸無水物の生物腐食性マトリックス材料とし
ての有用性は，それらの低い融点（40〜100℃の範囲
内）と，有機溶媒への溶解性とにより、さらに示され
る。
図面の簡単な説明 第１図は，代表的な薬物（ｐ−ニトロアニリン）の,p
（CPP−SA）（1:1）から構成されるマトリックス材料か
らの放出を，時間に対して示したグラフである。マトリ
ックス材料自体の経時的な対する分解率を共に示す。
第２図は,3種類のｐ−カルボキシフェノキシアルカン酸
のポリ酸無水物の,37℃のリン酸塩緩衝溶液（0.1M,pH7.
40）中における，経時的な加水分解率を示すグラフであ
る。
第３図は,p−ニトロアニリン（PNA）が，ポリｐ−カル
ボキシフェノキシ無水吉草酸［ｐ（CPV）］から構成さ
れるマトリックス材料からの放出を，時間に対して示し
たグラフである。マトリックス材料［Ｐ（CPV）］自体
の経時的な分解率を共に示す。
第４図は,p−ニトロアニリン（PNA）の，ポリｐ−カル
ボキシフェノキシ無水酢酸［ｐ（CPA）］から構成され
るマトリックス材料からの放出を，時間に対して示した
グラフである。マトリックス材料［Ｐ（CPA）］自体の
経時的な分解率を共に示す。
第５図は，コポリマー（ｐ（CPV/CPA）,p（CPO/CPA），
およびｐ（CPV/CPO））の分解を時間に対して示したグ
ラフである。
発明の詳細な説明 本発明は，脂肪族残基および芳香族残基が均一に分布し
ており，有機溶媒に可溶であり，低い融点（40〜100℃
の範囲内）を有し，かつ数日〜数カ月の期間で，バルク
腐食を受けることなく加水分解されるポリ酸無水物ポリ
マーを合成する方法である。これらの性質は，薬物の制
御送達デバイスに有用な生物腐食性マトリックス材料に
とって必須のものである。
このようなポリ酸無水物ポリマーを調製する方法は，以
下の一般的な化学構造を有するモノマーを選択すること
を包含する： ここで,XはＯまたはCH2であり,nは２と25との間の整数
である。
このようなモノマーが以下に述べる方法に従って（すな
わち，プレポリマーの融解縮重合または溶液重合によっ
て）重合される場合，脂肪族基および芳香族基が均一に
分布したポリマーが得られる。上記の脂肪族−芳香族二
価酸は，このポリマー中で，酸無水物結合 によって連結されている。これらのモノマーは，「頭」
（芳香環部分）と，「尾」（脂肪鎖部分）とを有するた
め,3種類の様式で結合してポリマーを形成する：すなわ
ち，尾と尾，頭と頭，および頭と尾（または，尾と頭）
である。このため，ポリマー中の,2個の芳香族残基の間
の最長の脂肪族鎖は,2個の単位からなり，モノマー単位
間の「尾と尾」の反応の結果，酸無水物が生じた際に生
成する。このことにより，これまでのコポリ酸無水物
（copolyanhydrides）を薬物の制御送達デバイスとして
使用する際に見い出された問題が制御される；すなわ
ち，加水分解に対してより感受性の高い脂肪部分の領域
のバルク腐食に起因する，マトリックスからの生物活性
化合物の，大規模なチャネリングが制御される。
重合体マトリックスは,2段階の工程で加水分解される。
脂肪族酸無水物は芳香族酸無水物よりも速く加水分解さ
れるので，第１段階は脂肪族結合の開裂からなる。互い
に結合している脂肪族部分が２個以下であるため，脂肪
族の加水分解によって，マトリックス中に多くの微細な
裂け目（または，細孔）が生じる。マトリックスの完全
性は保持され，このデバイスは，生物活性化合物の放出
を制限し続ける。第２段階では，芳香族酸無水物が加水
分解され，マトリックスの分解が生じる。
マトリックス中の，脂肪族酸無水物結合および芳香族酸
無水物結合の均一性が，マトリックスのチャネリングを
生じさせず，制御された放出送達デバイスが分解する間
に，生物活性化合物の放出を抑制するのは，この理由に
よる。
本発明の方法は，重合させると，低い融点（40〜100℃
の範囲内）を有し，かつ有機溶媒に可溶のポリ酸無水物
となるモノマーを選択することも包含する。これは，長
期間作用するポリマーは，その生成物の低い溶解性およ
び高い融点のために、微球状またはフィルム状に製造す
ることが不可能であるというこれまでの問題点を解決す
る。
均一な脂肪族領域および芳香族領域を有するポリマーを
調製するこの方法により，加水分解に対してより感受性
の低い化合物（例えば，芳香族ポリマー）を使用するこ
とによって得られる反応速度よりも，制御された放出送
達デバイスに適した分解速度が得られる。
上述のように，これらのポリ酸無水物組成物は生物活性
化合物の制御送達デバイスとして有用である。生物活性
化合物とは，直接的または間接的な生物学的作用を有す
る任意の化合物である。例としては，薬物，タンパク，
ホルモン，抗体，核酸，および糖類が挙げられる。生物
活性化合物は，ポリマー中に包埋され，次いで生体内で
の制御送達のために移植される。
I. モノマーの合成 上記の均一な脂肪族−芳香族ポリマーを合成する好まし
い方法を以下に示す。
これらのモノマーおよびポリマーの赤外吸収スペクトル
は,Perkin−Elmer 1430分光光度計を用いて測定され
た。ポリマーの試料は，そのクロロホルム溶液から,NaC
l板上にフィルム成形された。モノマーおよびプレポリ
マーの試料は、KBr錠剤に圧縮成形されるか，またはNaC
l板上のヌジョール中に分散された。
プレポリマーの融点は,Fisher Johns融点測定装置を用
いて測定された。
ポリマーおよびプレポリマーの分子量は，シリーズ10ポ
ンプと,LKB 214−迅速スペクトル検出器を備えた3600デ
ータステーションとから構成されるPerkin−Elmer GPC
システムを用いて,254nmの波長で測定された。試料は，
直列に連結した２本のPLゲルカラム（Polymer Laborato
ries;孔サイズ:100Aおよび1000A）に,1.5ml/minの流速
で通過させることにより，クロロホルムで溶出された。
ポイマーの分子量は,CHROM 2およびGPC 4コンピュータ
ープログラム（Perkin−Elmer,MA）を用いて，ポリスチ
レン標準（Polysciences;分子量が500〜1,500,000のポ
リ酸無水物）と比較して測定された。1 H−NMRスペクトルは,Varian 250 MHz分光光度計で，重
クロロホルムを溶媒として用い，テトラメチルシランを
内部標準として測定された。
紫外吸収スペクトルは,Parkin−Elmer 553 UV/VIS分光
光度計で測定された。
上記のメチルｐ−カルボキシフェノキシアルカノエート
モノマーは,Izard法（Izard,C.F.;Kworek,X.I.,J.Am.Ch
em.Soc.1951,73,1861,（1951））に従って以下のように
調製された： ｐ−カルボキシフェノキシアルカン酸の合成 新しく切ったナトリウム金属（5.98g,0.26mole）を，攪
拌機と乾燥管付きの還流冷却器とを備えた1000mlのフラ
スコ中の,150mlの乾燥メタノールに徐々に加えた。ナト
リウムの溶液が得られたら，まず100mlのメタノールに
溶解した39.56g（0.26mole）のメチルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエートを，次いで50.0g（0.26mole）のメチル５−
ブロモバレレートを，素早く加えた。この反応物を,78
時間還流させた。78時間の還流の後，沈澱した物質を，
濾過して除去した。ジエステルは，この溶液を氷水に注
ぐことにより，沈澱した。きれいな粉末状の白色沈澱物
が得られ，残りの溶液からこの沈澱物を濾過した。この
沈澱物を，一晩乾燥し，秤量した（58.35g,収率84
％）。メチルｐ−カルボキシフェノキシアセテート（CP
A）（収率85％），およびメチルｐ−カルボキシフェノ
キシオクタノエート（CPO）（収率75％）は，それぞれ
メチルブロモアセテートおよびメチル８−ブロモオクタ
ノエートを用いて，同様に調製された。これらのエステ
ルの分析値を表１に示す。これらのメチルエステルは，
次いで，以下に示すように，対応する二価酸に加水分解
された： 600mlの2N NaOH溶液を，還流冷却器および攪拌機を備え
た1000mlのフラスコ中の,58.35gのメチルｐ−カルボキ
シフェノキシバレレートに加える。この溶液を，攪拌し
ながら,10時間還流させる。この溶液を室温に冷却させ
る。濃硫酸を加えて，この溶液のpHを12から１未満に低
下させることにより，化合物を単離する。沈澱物を溶液
から濾別し，一晩乾燥させる（57.00g,収率93％）。CPA
およびCPOは，同様に，二価酸に加水分解された。分析
値を表１に示す。
II. モノマーの重合 これらのモノマーは，プレポリマーを融解縮重合法また
は溶液重合によって，重合され得る。
A. プレポリマーを融解縮重合させる方法は,Domb.A.
J.;Langer,R.,J.Poly Sci,1986（印刷中）に記載されて
いる。これらのプレポリマーは，二価酸と無水酢酸とを
加熱することによって得られる。例えば,600mlの無水酢
酸を，還流冷却器および撹拌機を備えたフラスコ中の,5
7.0gのｐ−カルボキシフェノキシ吉草酸（CPV）に加え
る。この反応物を，撹拌しながら,6時間還流させる。反
応混合物は蒸発乾固される。この残留物に，エーテル：
石油エーテルの1:1混合物を加えて，過剰の無水酢酸を
除去する。これを一晩放置し，この溶媒混合物をデカン
トする。石油エーテルを用いて，この手順を，繰り返
す。次いで，このプレポリマーを濾過して単離し，そし
て乾燥させる（50g,収率65％）。このプレポリマーの分
析値を表２に示す。
これらのプレポリマーは以下のように融解縮重合され
た：代表的な反応では,CPVプレポリマー（2.0g）を，窒
素導入キャピラリーを備え，側管を有する２×20cmのガ
ラス管（Kimax）に入れた。このガラス管を180℃の油浴
に浸した。プレポリマーが融解した後（１分），側管を
通じて排気し，高真空にした（0.1mmHg）。縮合物（無
水酢酸）は，アセトン／ドライアイストラップに集めら
れた。重合は90分間続けられた。粗製のポリマーを，ク
ロロホルム溶液から乾燥石油エーテル中に沈澱させて，
精製した。融点，赤外スペクトル分析，および分子量
は，表３を参照されたい。元素分析:p（CPA）（C9H
6O4）C 59.2,O 35.4,H 3.1（計算値:C 60.7,O 35.9,H
3.4）;p（CPV）（C12H12O4）C 63.7,O 28.5,H 5.1（計
算値:C 64.5,O 29.1,H 5.5）;p（CPO）（C15H18O4）C 6
8.2,O 24.1,H 6.5（計算値:C 68.7,O 24.4,H 6.9）。
B. ポリ酸無水物の溶液重合は,Domb,A.J.;Ron,E.,およ
びLanger,R.,Macromolecules 1987（出版のために提出
された）に教示されており;Dombらによって1987年７月3
1日付で出願された「ポリ酸無水物の一段階重合」とい
う表題の米国特許出願第080,332号に，さらに詳細に記
載されている。
これらのポリ酸無水物を溶液重合させる最適な手順は以
下の通りである： 20mlのクロロホルム中の,p−カルボキシフェノキシ吉草
酸（2g,1.0当量）とポリ（４−ビニルピリジン）（PV
P）（3.0g,2.5当量）との撹拌混合物に，ジホスゲン
（0.5g,0.5当量）を滴下する。
25℃において３時間後，不溶のPVP・HClを濾別する。濾
液を，濾過によって単離し，無水のエチルエーテルで洗
い,25℃で24時間，減圧乾燥機で乾燥させる。（好まし
い態様では，ポリ（ｐ−カルボキシフェノキシ）無水酢
酸を，トリメチルアミン（TEA）を用いて重合する。） 表４に，溶液中で重合された，均一な脂肪族残基および
芳香族残基を有する，数例のポリ酸無水物の分子量，ポ
リマー収率，および融点を示す。ポリ［ｐ−カルボキシ
フェノキシ無水酢酸］は,Ency.of Poly Sci and Tech,
（10）630,644（1969）に記載されている。
上述の方法にしたがって合成されたポリマーはNMR測定
により特徴付けられた。上述のように，脂肪族領域およ
び芳香族領域を有するモノマーが用いられるため，脂肪
族−芳香族二価酸は，ポリマー中に，酸無水物結合によ
って，以下のいずれかの様式で結合され得る:1.脂肪族
部分と脂肪族部分（「尾と尾」）;2.脂肪族部分と芳香
族部分（「尾と頭」または「頭と尾」）;3.芳香族部分
と脂肪族部分（「頭と頭」）。
これらの３種の可能性はIRおよび1H−NMRスペクトルに
反映される。脂肪族酸無水物（1720,1800cm-1）および
共役非環式酸無水物（1720,1780cm-1）に特徴的な,172
0,1780,および1800cm-1における酸無水物のカルボニル
伸縮の吸収が観察される。このことは，全ての可能性が
存在することを示す。ポリマー中における３種類の酸無
水物結合の分布がNMRで決定された。酸無水物結合と共
役している脂肪族残基のメチレンプロトンは,2つの三重
線（2.54ppm,J＝3Hz,および2.72ppm,J＝3Hz）に同様な
積分値で分離される。芳香族プロトン（カルボン酸置換
基に対してオルト位の2H）は,2つの二重線（7.99ppm,J
＝8Hz,および8.1ppm,J＝8Hz）に分離される。これらの
分離はプレポリマーには見られない。ポリマーに見られ
るこの分離は，酸無水物結合における，他方の置換基に
よって影響された化学シフトによると考えられる。脂肪
族の置換基（「尾と尾」）に対する化学シフトは2.54pp
mである。脂肪族−芳香族置換基（「頭と尾」または
「尾と頭」）に対する化学シフトは2.72である。芳香族
水素は同様に解釈され，脂肪族−芳香族（「頭と尾」）
は7.95ppmであり，芳香族−芳香族（「頭と頭」）は8.1
0ppmである。積分値から，この酸無水物には,2:1:1の割
合で，「頭と尾」，「頭と頭」，および「尾と尾」がそ
れぞれ存在するという結果が得られた。ポリ（CPO）に
ついて，同一の知見が得られた。
II. 融点および有機溶媒への溶解性 ここで述べられた方法に従って合成されたポリマーは，
表３に示すように，低い融点を示し，クロロホルムおよ
び塩化メチレンなどの有機溶媒に,40％w/vまで可溶であ
る。上記の脂肪族−芳香族重合体無水物は，これらの性
質により，溶液から微球状またはフィルム状に製造され
得る。
III. 加水分解 これらの脂肪族−芳香族ポリマーの加水分解は０次の速
度論的分解プロフィールを示す。０次の速度論的分解プ
ロフィールは，分解率と時間との間に線形的な関係を生
じる。リン酸塩緩衝液（0.1M,pH7.40）中において,37℃
で，ポリ（CPA），ポリ（CPV），およびポリ（CPO）は,
100％の分解まで線形的な関係を保持する。表２を参照
されたい。このことは，バルク腐食とは逆に，逆面腐食
が起こっていることを示している。
さらに，これらの化合物は，分解速度が薬物の放出速度
に関連して測定される場合には，時間に対するそれらの
完全性を示す。薬物を含有するマトリックスは，圧縮成
形によって処方された。代表的な薬物であるｐ−ニトロ
アニリン（PNA）を，同じサイズの範囲にふるい分け,20
0mgのポリマーと手で混合し，この混合物を，直径15mm
および1mm厚の円盤上で，カーベルテストシリンダー装
置（Carver Test Cylinder Outfit）中において,30Kpsi
に圧縮した。ｐ−ニトロアニリンは，近可視領域に強い
吸収を有し，かつマトリックス分解生成物のUV分析に，
最小の影響しか与えないことから，代表的な薬物として
用いられる。このポリマー腐食および薬物放出の速度論
は,Perkin−Elmer UV分光光度計で，定期的に交換した
緩衝溶液のUV吸収度を測定することにより，追跡した。
381nmにおける光学密度（ｐ−ニトロアニリンの吸収極
大）および250nmにおける光学密度（分解生成物の吸収
極大）を測定して，それぞれの結果を決定した。
第３図および第４図は,p−ニトロアニリンの放出がポリ
マーの分解に従うことを明確に示しており，このことは
完全なマトリックスが表面腐食されていることを表す。
本発明の明確な重要性は，ポリマーマトリックスが，薬
物が送達された後，生体内で長期間にわたって徐々に分
解し続けることがない点にある。これは，ポリマー中の
脂肪族残基および芳香族残基が細かく均一に分布してい
ることの結果である。
本発明の他の有用な性質は，必要とされる分解プロフィ
ールを有するポリマーが，適当な長さの脂肪族部分を選
択することにより得られることである。例えば,4個のメ
チレン基からなる脂肪鎖を有するｐ（CPV）が２週間後
には完全に分解するのに対し,7個のメチレン基を有する
ｐ（CPO）は約120日で分解した。
これらの芳香族−脂肪族のモノマー性二価酸の共重合体
は，同様に，選択されたモノマーに特徴的な時間枠を有
する０次の分解を示す。第５図を参照されたい。
本発明は，好ましい実施態様に関して記載されている。
均一な脂肪族残基およ芳香族残基を有しかつ０次の分解
プロフィールを示すポリマーを合成する方法およびその
ポリマーの変形および改変は，当業者に自明である。こ
れらの変形および改変のすべては，添付の請求の範囲に
包含されることを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−258924（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−91527（ＪＰ，Ａ) 米国特許4657543（ＵＳ，Ａ) 米国特許3986510（ＵＳ，Ａ) 米国特許3960150（ＵＳ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の一般式で表されるモノマー単位を有
    するポリ酸無水物： ここで,XはＯおよびCH2からなる群から選択され,nは２
    と25との間の整数であり， そして，該ポリ酸無水物は，有機溶媒に可溶であり,100
    ℃またはそれ以下の融点を有する。
  2. 【請求項２】ゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）での
    測定による重量平均分子量（Mw）が50,000以下である，
    請求項１のポリマー。
  3. 【請求項３】40℃と100℃との間の融点を有する，請求
    項１または請求項２のポリマー。
  4. 【請求項４】60％の分解を越えて,0次の速度論的分解プ
    ロフィールを示す，請求項１または請求項２のポリマ
    ー。
  5. 【請求項５】ｐ−カルボキシフェノキシ吉草酸およびｐ
    −カルボキシフェノキシオクタン酸からなる群から選択
    されるモノマーの重合により形成される，請求項１から
    請求項４までのいずれかのポリマー。
  6. 【請求項６】生物活性化合物の制御送達に用いるポリ酸
    無水物含有移植片を形成するための組成物であって，以
    下を含有する組成物： 請求項１から請求項５までのいずれかのポリマー；およ
    び 生物学的に有効な量の生物活性物質。
  7. 【請求項７】生物腐食性マトリックスを含有するポリ酸
    無水物含有移植片であって，該生物腐食性マトリックス
    は，以下の一般式で表されるモノマー単位を有するポリ
    酸無水物からなり： ここで,XはＯおよびCH2からなる群から選択され,nは２
    と25との間の整数であり， そして，該ポリ酸無水物は，有機溶媒に可溶であり,100
    ℃またはそれ以下の融点を有する。
  8. 【請求項８】生物学的に有効な量の生物活性物質をさら
    に含有し，該生物活性物質が，前記生物腐食性マトリッ
    クスの表面腐食によって制御送達される，請求項７の移
    植片。
  9. 【請求項９】生物活性物質の制御送達に用いるポリ酸無
    水物含有移植片を調製する方法であって，該方法は次の
    工程を包含する： 以下の式で表されるモノマーを重合して，ポリマー鎖に
    脂肪族残基および芳香族残基が均一に分布したポリ酸無
    水物からなる重合体マトリックスを形成すること： ここで,XはＯおよびCH2からなる群から選択され,nは２
    と25との間の整数であり，そして，該重合体マトリック
    スは，有機溶媒に可溶であり,100℃またはそれ以下の融
    点を有する；および 該重合体マトリックス中に，生物活性化合物を包埋する
    こと。
  10. 【請求項１０】生物活性物質の制御送達に用いるポリ酸
    無水物含有移植片を調製する方法であって，該方法は次
    の工程を包含する： 以下の式で表されるモノマーを，生物活性化合物の存在
    下に重合すること： ここで,XはＯおよびCH2からなる群から選択され,nは２
    と25との間の整数である。
  11. 【請求項１１】前記生物活性化合物が，タンパク，薬
    物，糖類，核酸配列，およびそれらの組合せからなる群
    から選択される，請求項９または請求項10の方法。
  12. 【請求項１２】前記モノマーが,p−カルボキシフェノキ
    シアルカン酸類からなる群から選択される，請求項９ま
    たは請求項10の方法。
  13. 【請求項１３】前記モノマーが,p−カルボキシフェノキ
    シ吉草酸およびｐ−カルボキシフェノキシオクタン酸か
    らなる群から選択される，請求項12の方法。
  14. 【請求項１４】前記ポリ酸無水物含有移植片を移植する
    ことをさらに包含する，請求項９または請求項10の方
    法。
  15. 【請求項１５】以下の一般式で表されるモノマー単位を
    有するポリ酸無水物： ここで、ＸはＯおよびCH2からなる群から選択され,Yは
    芳香族残基,Zは主鎖に２から25までの数の炭素を有する
    脂肪族残基であり， そして，該ポリ酸無水物は，有機溶媒に可溶であり,100
    ℃またはそれ以下の融点を有する。
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